EA021321B1 - Новые композиции 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина - Google Patents

Новые композиции 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина Download PDF

Info

Publication number
EA021321B1
EA021321B1 EA201290116A EA201290116A EA021321B1 EA 021321 B1 EA021321 B1 EA 021321B1 EA 201290116 A EA201290116 A EA 201290116A EA 201290116 A EA201290116 A EA 201290116A EA 021321 B1 EA021321 B1 EA 021321B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
composition
disorder
dimethylphenylsulfanyl
release
Prior art date
Application number
EA201290116A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201290116A1 (ru
Inventor
Астрид-Мария Хейер
Пернилле Гундорф Древес
Йенс Катеб
Original Assignee
Х. Лундбекк А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43628463&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA021321(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Х. Лундбекк А/С filed Critical Х. Лундбекк А/С
Publication of EA201290116A1 publication Critical patent/EA201290116A1/ru
Publication of EA021321B1 publication Critical patent/EA021321B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Описаны фармацевтические композиции 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина и/или фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, созданные с тем условием, что высвобождение не происходит в желудке.

Description

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим 1-[2-(2,4диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин и его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
Уровень техники
Соединение 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин было впервые раскрыто в международной патентной заявке, опубликованной как \νϋ 03/029232. Последующие публикации \νϋ 2007/144005, νθ 2008/113359 и νθ 2009/062517 раскрывают дополнительные применения, фармацевтические композиции и способы получения. Здесь и далее 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин и его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли именуются как соединение I или соединение I XX, если желательна ссылка на конкретную ХХ-соль соединения I. Показано, что соединение I имеет уникальный фармакологический профиль, являясь 5НТ-усилителем с действием антагониста в отношении 5НТ3-рецепторов (К1: 4,5 нМ), действием агониста в отношении 5ΗΤιΑрецепторов (ЕС50: 200 нМ) и ингибирующим действием в отношении транспортера серотонина (Ю»: 5,4 нМ). [§ос. ΒίοΙ. РкусЬ. 64'1' аппиа1 теейид, Мау 14-16, 2009 Уаисоиует, Саиаба, Рок1ег #260]. Дополнительно в неклинических исследованиях ίη νίνο показано, что соединение I вызывает значительное возрастание концентраций ацетилхолина, норэпинефрина, допамина и серотонина в областях мозга, связанных с регуляцией настроения [νοτ1ά Ребетайои οί Зос1с11с5 οί Вю1одюа1 РкусЫайу, 9* νοτ1ά Соидгекк οί Вю1одюа1 РкусПайу, 28 1иие - 2 1и1у, 2009, Рапк, Ртаисе, Рок1ет Р-29-005]. Основываясь на фармакологическом профиле, полагают, что соединение I эффективно в лечении расстройств настроения, таких как депрессии, тревога, а также подходит для лечения когнитивного нарушения и боли. Данное мнение, повидимому, подтверждается первым клиническим испытанием, представленным для соединения I, которое показывает, что соединение I, вводимое в дозах 5 и 10 мг, безопасно и хорошо переносится и эффективно при лечении большого депрессивного расстройства [Атепсаи РкусЫайтс Аккоаайои, 162ηά Аиииа1 Меейид, 16-21 Мау, 2009, §аи Ртаишксо, υδΑ, Ройет ΝΚ4-024].
Лечение антидепрессантами пациентов с депрессией, такими как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (δδΡΙ) или ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (δΝΜ), обычно связано с нежелательными явлениями, такими как тошнота, нарушения сна, сексуальная дисфункция, увеличение массы тела, головная боль и сухость во рту [ШР 1. Ркусй. С1ш. РтасР, 10, 31-37, 2006]. Уменьшение числа или тяжести нежелательных явлений, связанных с лечением антидепрессантами, является, безусловно, желательным, поскольку оно будет приводить к большему комфорту пациента, способствовать большей уступчивости пациента в отношении терапии и, таким образом, в конечном счете, улучшать исход лечения.
Сопоставлено лечение депрессии пароксетином, представляющим собой δδΜ, вводимым в виде таблетки с немедленным высвобождением (ГК.) и в виде таблетки, покрытой энтеросолюбильной оболочкой, с замедленным высвобождением [1. Сйи. РкусЬ., 63, 577-584, 2002]. Лечение покрытыми энтеросолюбильной оболочкой таблетками сопровождалось меньшей тошнотой. Другие типы нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного (ЖК) тракта, такие как диарея, однако, по-видимому, усиливались, так же как число сообщаемых патологических эякуляций, расстройств женских половых органов и головокружений.
Сущность изобретения
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что введение 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина и/или его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей (соединение I) исключает высвобождение соединения I в желудке, уменьшает число нежелательных явлений и, в частности, число нежелательных явлений со стороны ЖК тракта. Соответственно, в одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции для перорального введения, включающей 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин и его фармацевтически приемлемые кислотноаддитивные соли в качестве активного соединения, где указанная композиция исключает высвобождение указанного активного соединения в желудке.
В одном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения заболевания, причем указанный способ включает введение фармацевтической композиции настоящего изобретения пациенту, нуждающемуся в нем.
В одном варианте осуществления изобретение относится к применению соединения 1-[2-(2,4диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей для получения лекарственного средства для перорального введения для лечения заболевания, где указанное лекарственное средство исключает высвобождение указанного соединения в желудке.
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению 1-[2-(2,4диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина и его фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям для применения для лечения заболевания, где указанное соединение находится в фармацевтической композиции для перорального введения, исключающей высвобождение указанного соединения в желудке.
На чертеже представлены профили концентрация в плазме - время, полученные при введении со- 1 021321 единения I НВг. В: 20 мг соединения I НВг ΙΚ; С: 9 мг соединения I НВг ίν; Ό: 20 мг соединения I НВг, высвобожденного в проксимальном отделе кишечника; Е: 20 мг соединения I НВг, высвобожденного в дистальном отделе кишечника.
Подробное описание изобретения
В одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции для перорального введения, включающей 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин и/или его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли в качестве активного соединения, где указанная композиция исключает высвобождение указанного активного соединения в желудке. В частности, соединение I высвобождается в кишечнике и, в частности, в тонкой кишке.
В настоящем контексте выражение исключает высвобождение в желудке предназначено указывать на то, что соединение I при введении субъекту, по существу, не присутствует в желудке в растворенной форме.
Присутствие соединения I в желудке в растворенной форме, в принципе, может быть определено ίη νίνο с использованием таких методов, как рентгеновская оценка, ЯМР-визуализация, гаммасцинтиграфия или, безусловно, непосредственный отбор пробы из желудка. Данные тесты, однако, трудноосуществимы на людях. Более удобным тестом для определения присутствия соединения I в желудке является двухстадийный ίη νίίτο тест на растворение, который включает первую фазу, в которой фармацевтическую композицию подвергают действию низких значений рН, имитирующих среду в желудке, за которой следует вторая стадия с воздействием более высоких значений рН, имитирующих среду в тонкой кишке. Критерии анализа определяются рН в различных частях ЖК тракта и временем, которое требуется, например, таблетке или капсуле для того, чтобы пройти через желудок и попасть в кишечник, как описано ниже.
Подходящий двухстадийный ίη νίίτο тест на растворение заключается в следующем.
Оборудование. Стандартный по И8Р (Фармакопея США) аппарат с вращающимися лопастями; скорость вращения лопастей 75 об/мин; 37°С. Первая стадия: стандартную дозу подвергают действию 600 мл 0,1М НС1 в течение 2 ч; вторая стадия: стандартную дозу переносят в 900 мл ΤΜδ-буфер (0,6М), рН 6,8. Стандартная доза обычно включает 1-50 мг соединения I, как, например, 10, 20 или 30 мг соединения I. В тексте данного изобретения ссылку на определенное количество соединения I (например, 1-50 мг) следует понимать как ссылку на количество соединения I, соответствующее указанному определенному количеству свободного основания.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция для перорального введения, включающая соединение I, определяется как созданная с тем условием, что исключает высвобождение соединения I в желудке, если менее 30%, как, например, менее 20%, как, например, менее 10% соединения I высвобождается на стадии I, определение которой дано выше. В дополнительном варианте осуществления фармацевтическая композиция для перорального введения определяется как созданная с тем условием, что исключает высвобождение соединения I в желудке, если она, в дополнение к вышеуказанному критерию, высвобождает по меньшей мере 20%, как, например, по меньшей мере 30%, как, например, по меньшей мере 50% на стадии 2, определение которой дано выше, спустя 3 ч. В дополнительном варианте осуществления фармацевтическая композиция для перорального введения, включающая соединение I, определяется как созданная с тем условием, что исключает высвобождение соединения I в желудке, если она в дополнение к вышеуказанным критериям высвобождает по меньшей мере 60%, как, например, по меньшей мере 70%, как, например, по меньшей мере 80% соединения I на стадии 2, определение которой дано выше, спустя 5 ч. В дополнительном варианте осуществления фармацевтическая композиция для перорального введения, включающая соединение I, определяется как созданная с тем условием, что исключает высвобождение соединения I в желудке, если она, в дополнение к вышеуказанным критериям, высвобождает по меньшей мере 80%, как, например, по меньшей мере 90%, как, например, по меньшей мере 95% соединения I на стадии 2, определение которой дано выше, спустя 8 ч.
В одном конкретном варианте осуществления фармацевтическая композиция для перорального введения, включающая соединение I, определяется как созданная с тем условием, что исключает высвобождение соединения I в желудке, если менее 30% соединения I высвобождается на стадии 1, определение которой дано выше, и по меньшей мере 20% высвобождается на стадии 2, определение которой дано выше, спустя 3 ч и по меньшей мере 60% соединения I высвобождается на стадии 2, определение которой дано выше, спустя 5 ч, и по меньшей мере 80% соединения I высвобождается на стадии 2, определение которой дано выше, спустя 8 ч.
В конкретном варианте осуществления фармацевтическая композиция для перорального введения, включающая соединение I, определяется как созданная с тем условием, что исключает высвобождение соединения I в желудке, если менее 10% соединения I высвобождается на стадии 1, определение которой дано выше, и по меньшей мере 60% высвобождается на стадии 2, определение которой дано выше, спустя 1 ч, и по меньшей мере 80% соединения I высвобождается на стадии 2, определение которой дано выше, спустя 2 ч, и по меньшей мере 95% соединения I высвобождается на стадии 2, определение которой дано выше, спустя 3 ч. Время растворения и количество, высвобожденное на стадии 1, включены во время растворения и количество, высвобожденное на стадии 2, в вышеприведенных критериях анализа.
- 2 021321
Примеры дают описание испытания для анализа соединения I.
У человека ЖК тракт включает, в частности, желудок, тонкую кишку и толстую кишку. Желудок связан с глоткой посредством пищевода, и в желудке пища перемешивается перед тем, как она переместится в тонкую кишку. Желудок может вмещать 1-1,5 л пищи. В настоящем контексте важно, что рН в желудке является низкой, то есть составляет около 1-2. Тонкая кишка включает три отдела, то есть двенадцатиперстную кишку, тощую кишку и подвздошную кишку, в совокупности имеющих длину вплоть до 7 м при диаметре 2,5-3 см. Большая часть химического переваривания пищи имеет место в тонкой кишке. Пищеварительные ферменты, такие как протеазы, липазы и амилазы, гидролизуют пищу до аминокислот, жирных кислот и глицерина и моносахаридов (например, глюкозы). Данные питательные вещества затем поступают через стенку тонкой кишки в кровь. Большая часть питательных веществ из пищи абсорбируется из тонкой кишки. В тонкой кишке рН заметно выше, чем в желудке, то есть составляет около 5,5 или выше. Толстая кишка имеет длину примерно 1,5 м, и здесь вода абсорбируется из пищи, и фекалии уплотняются и остаются в прямой кишке до удаления через задний проход. Бактерии, присутствующие в толстой кишке, продуцируют витамины, например витамин В и К, которые также абсорбируются. В толстой кишке рН увеличивается от около 5,5 до 7.
Натощак неперевариваемые нераспадающиеся твердые компоненты выводятся из желудка в ходе фазы III пищеварительного мигрирующего миоэлектрического комплекса (1ММС), который у человека происходит приблизительно каждые 2 ч. В зависимости от стадии ГММС во время введения дозы натощак таблетка или капсула может покинуть желудок почти немедленно после введения дозы или в течение времени 2 ч после введения дозы. После приема пищи малая таблетка или капсула будет медленно покидать желудок с содержимым принятой пищи. Таблетки или капсулы большего размера будут задерживаться в желудке на протяжении переваривания принятой пищи и будут поступать в двенадцатиперстную кишку в ходе фазы III ГММС после того, как вся принятая пища будет переварена и покинет желудок.
Структура соединения I изображена ниже
В одном варианте осуществления указанные фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли представляют собой соли кислот, которые являются нетоксичными. Указанные соли включают соли, полученные из органических кислот, таких как малеиновая, фумаровая, бензойная, аскорбиновая, янтарная, щавелевая, бис-метиленсалициловая, метансульфоновая, этандисульфоновая, уксусная, пропионовая, винная, салициловая, лимонная, глюконовая, молочная, яблочная, миндальная, коричная, цитраконовая, аспарагиновая, стеариновая, пальмитиновая, итаконовая, гликолевая, п-аминобензойная, глутаминовая, бензолсульфоновая, теофиллинуксусная кислоты, а также 8-галогентеофиллины, например 8бромтеофиллин. Указанные соли могут быть получены также из неорганических кислот, таких как хлористо-водородная, бромисто-водородная, серная, сульфаминовая, фосфорная и азотная кислоты. Особо следует упомянуть соли, полученные из метансульфоновой кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, мезо-винной кислоты, (+)-винной кислоты, (-)-винной кислоты, хлористо-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и азотной кислоты. Отдельно следует упомянуть гидробромидную соль.
Способы получения соединения I известны в данной области. Например, в \УО 03/032292 и \УО 2007/144005 раскрыты подходящие синтетические пути. Фармацевтические композиции, включающие соединение I, известны в данной области. В \УО 2007/144005 (стр. 16) раскрыто, что соединение I может быть введено перорально в форме таблеток или парентерально в форме растворов для инъекций. Однако ничего не раскрыто относительно взаимосвязи между формой для введения и профилем нежелательных явлений.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция настоящего изобретения представляет собой композицию замедленного высвобождения. В настоящем контексте подразумевается, что замедленное высвобождение указывает на то, что соединение I медленно высвобождается из указанной композиции.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция настоящего изобретения представляет собой композицию отсроченного высвобождения. В настоящем контексте подразумевается, что
- 3 021321 отсроченное высвобождение указывает на то, что соединение I незначительно или совсем не высвобождается из указанной композиции в течение заданного времени, по истечении которого соединение I высвобождается либо быстро (немедленное высвобождение, ГР), либо замедленным образом.
Композиции замедленного высвобождения известны в данной области, и в нижеследующем описании даны примеры того, как получить композицию замедленного высвобождения, включающую соединение I. Конкретные примеры также представлены в части с описанием примеров.
В одном варианте осуществления композиция замедленного высвобождения достигается посредством матричной композиции, в которой соединение I внедрено или распределено в матрице, которая замедляет высвобождение соединения I в водную среду, например жидкость ЖК тракта. Соединение I высвобождается главным образом с поверхности указанной матрицы после диффузии через матрицу. Альтернативно, матрица медленно эродирует, обнажая свежую поверхность, с которой высвобождается соединение I. В некоторых матрицах одновременно действуют оба механизма. Скорость высвобождения из матрицы зависит, среди прочего, от размера частиц матрицы. Малые частицы будут приводить к быстрому высвобождению соединения I, тогда как большие частицы будут приводить к медленному высвобождению соединения I. Скорость высвобождения также зависит от материала матрицы, то есть коэффициента диффузии соединения I в материале указанной матрицы. В общем, полимеры, такие как ацетат целлюлозы, имеют низкие коэффициенты диффузии, тогда как гидрогели имеют высокие коэффициенты диффузии. Таким образом, выбором материала матрицы и регулированием размера частиц матрицы возможно контролировать скорость высвобождения соединения I. Кроме того, пластификаторы, поры и добавки, приводящие к образованию пор, могут быть использованы для управления скоростями высвобождения.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция настоящего изобретения представляет собой содержащую множество частиц матричную композицию, то есть композицию, включающую множество частиц, включающих соединение I в матрице, которая замедляет высвобождение соединения I. Частицы в содержащей множество частиц композиции типично имеют диаметры в диапазоне от 50 мкм до 3 мм. Материал матрицы, подходящий для данного варианта осуществления, включает микрокристаллическую целлюлозу, такую как Ауюе1, включая сорта микрокристаллической целлюлозы, к которой добавлены связующие, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, воски, такие как парафин, модифицированные растительные масла, карнаубский воск, гидрированное касторовое масло, пчелиный воск, поливинилхлорид, поливинилацетат, сополимеры винилацетата и этилена и полистирол. Водорастворимые связующие или модифицирующие высвобождение агенты, которые необязательно могут быть введены в состав матрицы, включают водорастворимые полимеры, такие как гидроксипропилцеллюлоза (НРС), гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), метилцеллюлоза, РУР, поли(этиленоксид) (РЕО), РУА, ксантановая камедь, каррагенан. Кроме того, материалы, которые функционируют как модифицирующие высвобождение агенты, включают водорастворимые материалы, такие как сахара или соли.
Содержащие множество частиц матричные композиции могут быть получены экструзией/сферонизацией, при которой соединение I смешивают в массе влажным способом со связующим, экструдируют через пластину с отверстиями и, в заключение, помещают на вращающийся диск, который разламывает экструдаты на округлые сферы. Альтернативно, указанная композиция представляет собой продукт гранулирования на основе воска. Продукт гранулирования на основе воска может быть получен растворением соединения I в жидком воске, который при охлаждении (и затвердевании) пропускают через экран, чтобы сформировать гранулы. Подходящие воски включают гидрированное касторовое масло, карнаубский воск и стеариловый спирт. Если точка плавления воска слишком высока, воск и соединение I могут быть смешаны в органическом растворителе с формированием пасты, которую пропускают через экран, чтобы сформировать гранулы. После формирования частицы, содержащей множество частиц матричной композиции, могут быть смешаны, например, с лактозой, микрокристаллической целлюлозой или дикальцийфосфатом и спрессованы в таблетки. Также могут применяться разрыхлители. При введении такой таблетки она распадается под действием водной среды, такой как среда в ЖК тракте, обнажая содержащую множество частиц матричную композицию, включающую соединение I, которое затем медленно высвобождается. Альтернативно, частицы содержащей множество частиц матричной композиции могут быть введены в капсуле, в саше или в виде порошка.
В одном варианте осуществления указанная матричная композиция включает соединение I и гидрофильный полимер. Данный вариант осуществления также включает содержащие множество частиц матричные композиции. Подходящие полимеры включают гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), гидроксипропилцеллюлозу (НРС), поли(этиленоксид), РУА, ксантановую камедь, карбомер, каррагенан и зооглан. При введении гидрофильный полимер набухает под действием водной среды, например в ЖК тракте, и, в конечном счете, растворяется в ней. Соединение I высвобождается как за счет диффузии из матрицы, так и за счет эрозии матрицы. Скорость высвобождения соединения I можно регулировать количеством и молекулярной массой использованного гидрофильного полимера. В общем, применение большего количества гидрофильного полимера уменьшает скорость растворения, так же как и применение полимера с более высокой молекулярной массой. Применение полимера с меньшей молекулярной массой увеличивает скорость растворения. Скорость растворения можно также регулировать, используя
- 4 021321 водорастворимые добавки, такие как сахара, соли или растворимые полимеры. Примерами данных добавок являются сахара, такие как лактоза, сахароза или маннит, соли, такие как №С1. КС1, ЫаНСОз, и водорастворимые полимеры, такие как ΡΝΥΡ или РУР, низкомолекулярные НРС или НМРС или метилцеллюлоза.
В одном варианте осуществления матричная композиция включает соединение I, диспергированное в гидрогеле. Гидрогели представляют собой набухающие в воде сетчатые полимеры. Как обсуждено выше, гидрогели отличаются относительно высокими коэффициентами диффузии, что допускает возможность получения относительно крупных дозировочных форм, например таблеток, а не содержащих множество частиц матриц. Таблетки на основе гидрогелей могут быть получены и могут продаваться в виде набухших гелей или, альтернативно, могут быть получены и могут продаваться в сухой, ненабухшей форме.
В одном варианте осуществления и в качестве альтернативы матричным композициям изобретение предоставляет композицию замедленного высвобождения, которая представляет собой композицию с мембранной регулировкой, в которой резервуар соединения I покрыт мембраной, где данная мембрана замедляет высвобождение соединения I. Такая форма композиции может быть крупной, например, представляя собой покрытые мембраной таблетки, или малой, например, представляя собой покрытые мембраной частицы, присутствующие, например, в капсуле, в виде порошка или в саше, или спрессованные в таблетки. Покрытия для замедленного высвобождения включают полимерные покрытия, такие как этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы и ацетат-бутират целлюлозы. Полимер может быть нанесен в виде раствора в органическом растворителе или в виде водной дисперсии или латекса. Операция нанесения покрытия может быть проведена в стандартном оборудовании, таком как устройство нанесения покрытия в псевдоожиженном слое, устройство нанесения покрытия Вурстера или устройство нанесения покрытия во вращающемся слое.
В одном варианте осуществления композиция настоящего изобретения представляет собой капсулу, включающую соединение I, причем указанная капсула имеет оболочку, включающую мембрану, где данная мембрана замедляет высвобождение соединения I.
В одном варианте осуществления содержащая множество частиц композиция настоящего изобретения получена нанесением соединения I на инертное ядро технологией наслоения лекарственного средства, такой как нанесение порошкового покрытия, или распылением раствора соединения I и подходящего связующего на ядро, например, в устройстве нанесения покрытия в псевдоожиженном слое или в роторном смесителе. Альтернативно, ядра, включающие соединение I, могут быть получены способом экструзии/сферонизации, описанным выше, или гранулированием, например, в псевдоожиженном слое. Дополнительные подробности касательно получения таблеток (или ядер) даны ниже. Полученные частицы впоследствии покрывают подходящей мембраной, которая замедляет высвобождение соединения I.
Композиция замедленного высвобождения настоящего изобретения может также достигаться с использованием осмотических систем доставки. Такая система включает ядро, содержащее осмотически эффективную композицию и соединение I, окруженное (полностью или частично) полупроницаемой мембраной. Через полупроницаемую мембрану может проходить вода, но не вещества, растворенные в воде. При помещении в водную среду (например, в ЖК тракт) ядро абсорбирует воду, что порождает повышенное давление внутри системы доставки. Данное повышенное давление будет вытеснять соединение I из системы доставки, например через предварительно созданное отверстие.
Альтернативно, система доставки может разрываться, когда давление достигнет определенного уровня. Подходящие осмотически эффективные соединения включают соли, сахара и набухающие в воде полимеры. Материалы, подходящие для получения полупроницаемых мембран, включают полиамиды, сложные полиэфиры и производные целлюлозы, такие как ацетат целлюлозы, ацетат-бутират целлюлозы и этилцеллюлоза.
Как упомянуто выше, фармацевтическая композиция настоящего изобретения может также достигаться посредством композиции отсроченного высвобождения. Следующее описание дает примеры того, как могут быть получены композиции отсроченного высвобождения. Конкретные примеры даны в части с описанием примеров.
В одном варианте осуществления отсрочка достигается посредством рН-чувствительного покрытия. В частности, указанное покрытие, по существу, остается незатронутым, например не растворяется или не разрушается, при рН, обнаруживаемом в желудке, тем самым, по существу, предотвращая высвобождение соединения I. Более того, указанное покрытие разрушается или растворяется (или претерпевает подобные названным изменения) при более высоком рН, обнаруживаемом в кишечнике, таком как тонкая кишка, допуская высвобождение соединения I.
В одном варианте осуществления композиция настоящего изобретения покрыта рНчувствительным покрытием, которое, по существу, допускает высвобождение соединения I лишь в тонкой кишке. Такая композиция часто именуется энтеросолюбильной композицией, и подобно этому покрытие именуется энтеросолюбильным покрытием.
рН-чувствительные покрытия включают рН-чувствительные полимеры, такие как полиакриламиды, фталатные производные, такие как кислые фталаты углеводов, фталат ацетата амилозы, фталат ацетата
- 5 021321 целлюлозы, другие фталаты сложных эфиров целлюлозы, фталаты простых эфиров целлюлозы, фталат гидроксипропилцеллюлозы, фталат гидроксипропилэтилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат метилцеллюлозы, фталат поливинилацетата, гидрофталат поливинилацетата, фталат ацетата натрийцеллюлозы, кислый фталат крахмала, сополимер стирол-дибутилфталат малеиновой кислоты, сополимер стирол-поливинилацетат-фталат малеиновой кислоты, сополимеры стирола и малеиновой кислоты, производные полиакриловой кислоты, такие как сополимеры акриловой кислоты и сложных эфиров акриловой кислоты, полиметакриловая кислота и ее сложные эфиры, сополимеры полиакриловой и полиметакриловой кислоты, щеллак и сополимеры винилацетата и кротоновой кислоты.
Анионные акриловые сополимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата представляют собой особенно подходящие рН-зависимые материалы для нанесения покрытия. Энтеросолюбильные покрытия данного типа доступны от Оедикка под торговым наименованием Еийтадй. В особенности подходящими являются продукты Еийгадй Ь, которые включают сополимер (1:1) метакриловой кислоты-этилакрилата, и Еийгадй 8, который включает сополимер (1:2) метакриловой кислоты-этилакрилата. ЕийгадИ Ь растворяется при рН около 5,5, а ЕийгадИ 8 растворяется при рН около 7. Таким образом, применяя полимеры Еийгадй либо в чистой форме, либо в виде их смесей, можно контролировать то, в каком отделе кишечника имеет место высвобождение.
В одном варианте осуществления изобретение предоставляет содержащую множество частиц композицию, в которой каждая частица покрыта рН-чувствительным покрытием, таким как энтеросолюбильное покрытие. Данные частицы могут быть получены нанесением соединения I на инертное ядро технологией наслоения лекарственного средства, такой как нанесение порошкового покрытия, или распылением раствора соединения I и подходящего связующего на ядро, например, в устройстве нанесения покрытия в псевдоожиженном слое или в роторном смесителе. Альтернативно, частицы с диспергированным в них соединением I могут быть получены, как описано выше. Полученные частицы впоследствии покрывают подходящим рН-чувствительным покрытием, например энтеросолюбильным покрытием. Данные частицы могут быть спрессованы в таблетки, как описано выше, или могут присутствовать в капсулах в виде порошка или в саше.
В одном варианте осуществления изобретение предоставляет таблетку, покрытую рНчувствительным покрытием, например энтеросолюбильным покрытием. Таблетка может быть получена рядом способов, доступных специалисту. Таблетки могут быть получены смешением соединения I с обычными вспомогательными компонентами и/или разбавителями и впоследствии прессованием смеси в обычной таблетировочной машине. Примеры вспомогательных компонентов или разбавителей включают РУР, сополимеры РУР-УА, микрокристаллическую целлюлозу, натрий-крахмал гликолят, кукурузный крахмал, маннит, картофельный крахмал, тальк, стеарат магния, желатин, лактозу, камеди и тому подобное. Любые другие вспомогательные компоненты или добавки, обычно используемые для соответствующих целей, такие как красители, ароматизаторы, консерванты и так далее, могут быть использованы, при условии, что они совместимы с активными ингредиентами.
Альтернативно, таблетки, включающие соединение I, могут быть легко получены влажным гранулированием. Применяя данный способ, твердые компоненты (активные ингредиенты, наполнитель, связующее и так далее) смешивают и увлажняют водой или другим увлажняющим агентом (например, спиртом), и агломераты или гранулы формируются из увлажненных частиц. Влажное смешение массы продолжают до достижения желаемого однородного размера частиц, после чего гранулированный продукт сушат. Соединение I типично смешивают вместе с водой с моногидратом лактозы, кукурузным крахмалом и коповидоном в смесителе с большими сдвиговыми усилиями. Вслед за формированием продукта гранулирования данный продукт гранулирования может быть просеян в сите с подходящим размером отверстий и высушен. Полученный высушенный продукт гранулирования затем смешивают, например, с микрокристаллической целлюлозой, кроскармеллозой натрия и стеаратом магния, вслед за тем таблетки прессуют. Альтернативно, таблетки могут быть изготовлены смешением и гранулированием соединения I в псевдоожиженном слое вместе с подходящими вспомогательными добавками, такими как маннит, микрокристаллическая целлюлоза, натрий-крахмал гликолят, гидроксипропилцеллюлоза и стеарат магния. Полученный продукт гранулирования затем прессуют в таблетки.
Полученные таблетки впоследствии покрывают подходящим рН-чувствительным покрытием, например энтеросолюбильным покрытием, например распылением раствора, включающего материал для нанесения покрытия, на таблетки.
В одном варианте осуществления изобретение предоставляет композицию отсроченного высвобождения, включающую соединение I, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, натрий-крахмал гликолят, гидроксипропилцеллюлозу и стеарат магния, в таблетке, где данная таблетка покрыта полимером метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1), например с М„ около 250000.
Может быть желательно нанести подслой между ядром, включающим соединение I, и рНчувствительным покрытием, например энтеросолюбильным покрытием. Такой подслой может быть желательным в том случае, если соединение I и соединения в рН-чувствительном покрытии реагируют, тем самым угрожая стабильности фармацевтической композиции. Примеры материала подслоя включают полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, гидроксипропилцеллюлозу и гидро- 6 021321 ксиметилцеллюлозу.
В качестве альтернативы рН-чувствительному покрытию может быть использована осмотическая система доставки, описанная выше. Выбором мембраны, геометрии системы и осмотически активного соединения возможно отсрочить осмотический разрыв до того момента, как система минует желудок.
Альтернативно, композиция отсроченного высвобождения может достигаться с использованием ядра, включающего соединение I и способный к набуханию материал, такой как гидрогель, где данное ядро покрыто полупроницаемой мембраной. Подходящие мембраны и гидрогели обсуждены выше. При введении в водную среду (например, в ЖК тракт) вода проходит через мембрану, вызывая набухание гидрогеля. Подходящим выбором материала мембраны, гидрогеля и геометрии возможно отсрочить разрыв до того момента, как ядро минует желудок.
Профиль концентрация в плазме - время, полученный при введении соединения I в ΙΚкомпозиции, отличается относительно поздним Гтах и наличием плато концентрации в плазме вблизи Гтах. Полагают, что такой профиль является благоприятным, поскольку приводит к меньшим флуктуациям концентрации в плазме в стационарной, многодозовой ситуации, то есть ситуации, в которой находятся пациенты. Многие нежелательные явления обусловлены Стах, и низкий уровень, в частности нежелательных явлений, связанных со сном и сексуальной сферой, наблюдаемый в клинических испытаниях соединения I (см. ниже), как полагают, связан с данным профилем. Терапевтический эффект соединения также зависит от профиля концентрация в плазме - время, который оно дает. Таким образом, можно было бы ожидать, что две формы для введения, дающие одинаковый профиль концентрация в плазме время, дают одинаковый терапевтический эффект. Неожиданно то, что соединение I при высвобождении в тонкой кишке и, в действительности, введенное ίν, сохраняет благоприятные характеристики профиля концентрация в плазме - время ГК-композиции. Полагают, что благодаря сохраненному профилю концентрация в плазме - время введение фармацевтической композиции настоящего изобретения будет приводить к низкому уровню нежелательных явлений со стороны ЖК тракта при сохранении низкого уровня нежелательных явлений, связанных со сном и сексуальной сферой, и сохранении благоприятного терапевтического эффекта. Таким образом, если доза соединения I сохраняется (в сравнении с введением в IК-таблетке), ожидается, что фармацевтическая композиция настоящего изобретения обеспечит те же терапевтические преимущества, однако при заметно более низком уровне нежелательных явлений. С другой стороны, доза может быть увеличена, что, как можно было бы ожидать, обеспечит большее терапевтическое преимущество при сохранении приемлемого уровня нежелательных явлений. Другими словами, фармацевтическая композиция настоящего изобретения расширяет терапевтическое окно (то есть позволяет увеличить дозу лекарственного средства между количеством, которое дает терапевтический эффект, и количеством, которое дает неприемлемый уровень нежелательных явлений) для соединения I.
В случае большинства фармацевтических разработок в начальных испытаниях и экспериментах применяются Ж-композиции по причинам удобства и простоты. С позиций регламентации дополнительным преимуществом композиций настоящего изобретения является то, что они сохраняют профиль концентрация в плазме - время Ж-композиций. Благодаря данной биоэквивалентности возможно использовать данные, полученные в ранних исследованиях, использующих Ж-композицию, в поддержку заявки на одобрение сбыта композиции настоящего изобретения.
Как обсуждено выше, показано, что соединение I имеет уникальный фармакологический профиль, являясь 5НТ-усилителем, ингибитором серотонинового рецептора 3 (5НТ3-ангагонист), агонистом серотонинового рецептора 1А (5НТ1А-агонист) и ингибитором обратного захвата серотонина. Кроме того, соединение I вызывает увеличение внеклеточных концентраций серотонина, норадреналина, допамина и ацетилхолина в мозге крыс. Международная заявка νθ 2008/113359 также раскрывает результаты клинических испытаний в случае пациентов с депрессией с использованием соединения I, которое показывает неожиданно низкий уровень нежелательных явлений, связанных со сном и сексуальной сферой.
Учитывая данные факты, ожидается, что соединение I будет полезным в лечении расстройств настроения, таких как большое депрессивное расстройство, генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, и депрессии, связанной с тревогой, то есть сосуществующих депрессии и тревоги. Ожидается, что влияние на внеклеточные концентрации ацетилхолина будет передаваться на эффект, оказываемый на познавательную способность, что можно сравнить с применением ингибиторов ацетилхолинэстеразы для лечения болезни Альцгеймера. Таким образом, соединение I может быть также использовано для лечения депрессии, связанной с когнитивным нарушением и болезнью Альцгеймера.
Часть пациентов с большим депрессивным расстройством будет отвечать на лечение, например селективным ингибитором транспорта серотонина, в том смысле, что они будут показывать улучшение в клиническом масштабе, оцениваемое по шкале Г амильтона (НАМА) или Монтгомери-Асберга для оценки депрессии (МАЭК8), но другие симптомы, такие как когнитивные и/или связанные с нарушением сна симптомы, остаются. В настоящем контексте данные пациенты именуются страдающими депрессией с остаточными симптомами. Ожидается, что соединение I будет подходить для лечения таких пациентов.
Данные доклинических испытаний, представленные, например, в νθ 2008/113359, подтверждают замечание о том, что соединение I может быть использовано для лечения боли. В одном варианте осуще- 7 021321 ствления боль представляет собой хроническую боль, включающую фантомную боль в конечности, невропатическую боль, диабетическую невропатию, постгерпетическую невралгию (ΡΗΝ), синдром запястного канала (СТ§), ВИЧ невропатию, комплексный регионарный болевой синдром (СРК8), тригеминальную невралгию, тик тройничного нерва, хирургическое вмешательство (например, послеоперационные анальгетики), диабетическая васкулопатия, резистентность капилляров, диабетические симптомы, связанные с инсулитом, боль, связанную с менструациями, боль, связанную с раком, зубную боль, головную боль, мигрень, головную боль напряжения, невралгию тройничного нерва, височно-нижнечелюстной синдром, миофасциальную боль, мышечное повреждение, фибромиалгийный синдром, боль в костях и суставах (остеоартрит), ревматоидный артрит, ревматоидный артрит и отек, возникший в результате травмы, связанной с ожогами, напряженность или вызванную переломом кости боль, обусловленные остеоартритом, остеопороз, костные метастазы или невыявленные причины, подагру, фиброзит, моифасциальную боль, синдром сдавления плечевого нервного сплетения, боль в верхней части спины или боль в нижней части спины (где боль в спине возникает по причине общего, регионарного или первичного заболевания позвоночника (радикулопатия), тазовую боль, сердечную боль в груди, не связанную с сердцем боль в груди, боль, связанную с повреждением спинного мозга (8С1), центральную постинсультную боль, раковую невропатию, боль, обусловленную СПИД, боль при серповидноклеточной анемии или гериатрическую боль. В одном варианте осуществления боль представляет собой синдром раздраженной кишки (ΙΒδ) или фибромиалгию.
Основываясь на фармакологическом профиле, ожидается также, что соединение I может подходить для лечения расстройств питания, таких как ожирение, булимия, анорексия и нейрогенная булимия, и злоупотреблений психоактивными веществами, такими как алкоголь, никотин, и злоупотребление наркотиками.
Следовательно, в одном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения заболевания, выбранного из расстройств настроения; большого депрессивного расстройства; генерализованного тревожного расстройства; панического расстройства; посттравматического стрессового расстройства; депрессии, связанной с когнитивными нарушениями, болезнью Альцгеймера или тревогой; депрессии с остаточными симптомами; хронической боли; расстройства пищевого поведения или чрезмерного потребления пищи, причем указанный способ включает введение терапевтически эффективного количества композиции настоящего изобретения пациенту, нуждающемуся в нем. В одном варианте осуществления указанная композиция представляет собой таблетку или содержащую множество частиц композицию, покрытую рН-чувствительным покрытием, таким как энтеросолюбильное покрытие. В одном варианте осуществления указанная композиция и, в частности, указанная таблетка или содержащая множество частиц композиция создана с тем условием, что высвобождение соединения I имеет место в тонкой кишке.
Благодаря весьма низкому уровню нежелательных явлений, связанных со сном, сексуальной сферой и со стороны ЖК тракта, наблюдаемых при лечении с применением соединения I, композиция настоящего изобретения также может подходить в качестве терапии второй линии в случае пациентов, которые не могут использовать другие лекарственные средства, такие как другие антидепрессанты, такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (88ΚΙ), селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (ΝΚΙ), ингибиторы обратного захвата норадреналина/серотонина (8ΝΚΙ) или трициклические антидепрессанты (ТСА), вследствие нежелательных явлений, связанных со сном, сексуальной сферой или со стороны ЖК тракта. В данном варианте осуществления подлежащий лечению пациент получал другое лекарственное лечение (или еще продолжает получать его), где такое лекарственное лечение прекращено или уменьшено (или подлежит прекращению или уменьшению) вследствие нежелательных явлений, связанных со сном, сексуальной сферой или со стороны ЖК тракта.
В одном варианте осуществления у подлежащего лечению пациента диагностировано заболевание, от которого указанный пациент получает лечение.
Типичная пероральная дозировка находится в диапазоне от примерно 0,01 до примерно 5 мг/кг массы тела в сутки, предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 1 мг/кг массы тела в сутки, при введении в виде одной или более дозировок, таких как от 1 до 3 дозировок. Точная дозировка будет зависеть от частоты и способа введения, пола, возраста, массы и общего состояния подвергаемого лечению субъекта, природы и тяжести подвергаемого лечению состояния и любых сопутствующих заболеваний, подлежащих лечению, и других факторов, очевидных специалистам в данной области.
Благодаря низкому уровню нежелательных явлений со стороны ЖК тракта при использовании композиции настоящего изобретения пациент может принимать увеличенное количество соединения I, что тем самым усиливает терапевтический эффект при сохранении уровня нежелательных явлений на приемлемом уровне. Типичная пероральная дозировка для взрослых находится в диапазоне 5-50 мг/сутки соединения I, как, например, 5-40 мг/сутки. Она может быть достигнута, типично, введением 5-50 мг, как, например, 10-30 мг, как, например, 5, 10, 15, 20, 25, 30 или 40 мг соединения I однократно или дважды в сутки. В случае педиатрического лечения доза может быть уменьшена согласно возрасту и/или массе тела.
Терапевтически эффективное количество соединения в использованном здесь значении означает количество, достаточное для лечения, облегчения или частичного торможения клинических проявлений
- 8 021321 данного заболевания и его осложнений при терапевтическом вмешательстве, включающем введение указанного соединения. Количество, соответствующее задаче достижения данной цели, определяется как терапевтически эффективное количество. Данный термин также включает количества, достаточные для лечения, облегчения или частичного торможения клинических проявлений данного заболевания и его осложнений при лечении, включающем введение указанного соединения. Эффективные количества для каждой цели будут зависеть от тяжести заболевания или повреждения, а также массы и общего состояния субъекта. Будет понятно, что определение подходящей дозировки может быть достигнуто с использованием рутинного экспериментирования, построением матрицы значений и проверкой различных точек в матрице, что все входит в обычную квалификацию подготовленного врача.
Термины лечение и терапия, использованные здесь, означают ведение и уход за пациентом с целью борьбы с состоянием, таким как заболевание или расстройство. Подразумевается, что термин включает полный спектр способов лечения данного состояния, которым страдает пациент, таких как введение активного соединения, чтобы облегчить симптомы или осложнения, отсрочить прогрессирование заболевания, расстройства или состояния, чтобы облегчить или уменьшить симптомы и осложнения и/или чтобы подвергнуть лечению или устранить заболевание, расстройство или состояние, а также предотвратить состояние, где предотвращение следует понимать как ведение и уход за пациентом с целью борьбы с заболеванием, состоянием или расстройством, и оно включает введение активного соединения, чтобы предотвратить наступление симптомов или осложнений. Однако профилактическое (предотвращающее) и терапевтическое (направленное на исцеление) лечение представляют собой два отдельных аспекта изобретения. Пациент, подлежащий лечению, представляет собой предпочтительно млекопитающее, в частности человека.
В одном варианте осуществления изобретение относится к применению соединения I для получения композиции для перорального введения для лечения заболевания, выбранного из расстройств настроения; большого депрессивного расстройства; генерализованного тревожного расстройства; панического расстройства; посттравматического стрессового расстройства; депрессии, связанной с когнитивными нарушениями, болезнью Альцгеймера или тревогой; депрессии с остаточными симптомами; хронической боли; расстройства пищевого поведения или чрезмерного потребления пищи, где указанная композиция создана с тем условием, что исключает высвобождение соединения I в желудке. В одном варианте осуществления указанная композиция представляет собой таблетку или содержащую множество частиц композицию, покрытую рН-чувствительным покрытием, таким как энтеросолюбильное покрытие. В одном варианте осуществления указанная композиция и, в частности, указанная таблетка или содержащая множество частиц композиция, создана с тем условием, что высвобождение соединения I имеет место в тонкой кишке.
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению I для применения в лечении заболевания, выбранного из расстройств настроения; большого депрессивного расстройства; генерализованного тревожного расстройства; панического расстройства; посттравматического стрессового расстройства; депрессии, связанной с когнитивными нарушениями, болезнью Альцгеймера или тревогой; депрессии с остаточными симптомами; хронической боли; расстройства пищевого поведения или чрезмерного потребления пищи, где соединение I находится в фармацевтической композиции для перорального введения, которая исключает высвобождение соединения I в желудке. В одном варианте осуществления указанная композиция и, в частности, указанная таблетка или содержащая множество частиц композиция представляет собой таблетку содержащей множество частиц композиции, покрытой рНчувствительным покрытием, таким как энтеросолюбильное покрытие. В одном варианте осуществления указанная композиция и, в частности, указанная таблетка или содержащая множество частиц композиция создана с тем условием, что высвобождение соединения I имеет место в тонкой кишке.
Все ссылки, включая публикации, заявки на патенты и патенты, процитированные здесь, включены тем самым путем ссылки во всей своей полноте и в той же степени, как если бы каждая ссылка была отдельно и конкретным образом обозначена как включенная путем ссылки и была бы изложена во всей своей полноте в данной заявке (в максимальной степени, допускаемой законом), независимо от любого отдельно осуществленного включения отдельных документов, произведенного где-либо в данной заявке.
Использование терминов в единственном и во множественном числе и схожие ссылки в контексте описания изобретения должны истолковываться как покрывающие как формы единственного, так и множественного числа, если иное не указано здесь или явно не опровергается контекстом. Например, термин соединение должен пониматься как относящийся к различным соединениям изобретения или к конкретно описанному аспекту, если иное не указано.
Если иное не указано, все точные значения, представленные здесь, являются представлениями соответствующих приблизительных значений (например, все точные иллюстративные значения, представленные в отношении конкретного фактора или измерения, могут быть рассмотрены, как представляющие также соответствующее приблизительное измерение, модифицированное словом примерно, где это уместно).
Данное здесь описание любого аспекта или аспекта изобретения с использованием терминов, таких как включающий, имеющий, заключающий в себе или содержащий со ссылкой на элемент или
- 9 021321 элементы предназначено предоставить обоснование для схожего аспекта или аспекта изобретения, который состоит из, состоит по существу из или по существу включает упомянутый конкретный элемент или элементы, если иное не установлено или явно не опровергается контекстом (например, композиция, описанная здесь как включающая конкретный элемент, должна пониматься как также описывающая композицию, состоящую из данного элемента, если иное не установлено или явно не опровергается контекстом).
Пример 1. Формы для введения, профиль концентрация в плазме - время и нежелательные явления.
Гидробромид 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина (соединение I НВг) вводили здоровым добровольцам в 5-этапном перекрестном исследовании для изучения профиля абсорбции и типа и тяжести нежелательных явлений.
В испытании участвовало 23 субъекта (12 мужчин и 11 женщин); вследствие наличия выпавших субъектов, однако, не все 23 субъекта приняли все пять этапов лечения - см. ниже подробности.
Режим
А Меченная вмТс-ОТРА вода при Р=0 часов и меченная
1П1п-ОТРА вода при р=6 часов
В 20 мг соединения I НВг, введенных в виде единственной пероральной дозы из двух 1В-таблеток по 10 мг с меченной 99πιΤο-βΤΡΑ водой (р=0 часов) со следующей через 6 часов пост-дозой <С=6 часов), меченной 'Ήη-ϋΤΡΑ водой
С 9 мг соединения I НВг в виде ίν инфузии в течение 6 часов
β Раствор 20 мг соединения I НВг, введенный посредством капсулы Епреглоп™ в проксимальный отдел тонкой кишки с меченным 94ι”Το-ϋΤΡΑ напитком
Е Раствор 20 мг соединения I НВг, введенный посредством капсулы Епдеггоп™ в дистальный отдел тонкой кишки с меченным ίίιΓΤο-ΡΤΡΑ напитком
Проксимальный отдел тонкой кишки представляет собой приблизительно первый метр тощей кишки, а дистальный отдел тонкой кишки представляет собой приблизительно последний метр подвздошной кишки, включая терминальную подвздошную кишку вплоть до илеоцекального соединения.
Капсула Ейегюи™ позволяет осуществить нацеленную доставку активного вещества в любую область ЖК тракта. Капсула содержит резервуар лекарственного средства и отдельный отсек для радиоактивного индикатора. Дно резервуара действует как клапан, который удерживается у пружины полимерной нитью. Посредством гамма-сцинтиграфии (технология визуализации) в реальном времени может быть определено точное расположение капсулы в ЖК тракте. Когда капсула достигла желаемого расположения в ЖК тракте, прикладывают магнитное поле, которое вызывает неуклонное нагревание антенны в капсуле. Нагретая антенна находится в контакте с полимерной нитью, которая размягчается и, в конечном счете, разрывается, что освобождает поршень (дно резервуара) и быстро высвобождает лекарственное средство. Капсула Ейегюи™ доступна от Райиег Теей, Великобритания.
Образцы крови получали через равные промежутки времени в 240 ч после введения дозы ГКтаблетки, после начала инфузии и после активации капсулы ЕЩепоп™. Данные образцы впоследствии анализировали для получения профиля концентрация в плазме - время для соединения I НВг. Кроме того, регистрировали нежелательные явления. Пищу (суп) давали спустя 4 ч после введения дозы, а ужин спустя 10 ч после введения дозы.
Все 23 субъекта получали лечение А и В; 22 субъекта получали лечение С; 20 субъектов получали лечение Б и 19 получали лечение Е.
В приведенной ниже таблице обобщены нежелательные явления, зарегистрированные в ходе проведения данного испытания.
- 10 021321
Нежелательное явление Режим В (число субъектов) Режим С (число субъектов) Режим О (число субъектов) Режим Е (число субъектов)
Тошнота 9 1 3 2
Рвота 2 1
Позывы к рвоте 1
Жидкий стул/диарея 6 1 2 3
Боль в животе 2 1 1
Головокружение/ постуральное головокружение (без падения АД) 5 1
Постуральная гипотензия 2 1 3
Головная боль 3 2 1
Утомление 2
Сыпь 1
Зуд 1
Тесты, указывающие на нарушение функции печени 1
Приведенные выше данные ясно указывают, что число нежелательных явлений и, в частности, нежелательных явлений со стороны ЖК тракта зависит от лекарственной формы для введения и конкретнее от того, где высвобождается соединение I. Большинство нежелательных явлений происходит в режиме В, то есть при введении соединения I в ΣΚ-таблетке. Заметно меньшее число нежелательных явлений происходит в режимах С, И и Е, то есть когда соединение I введено ίν инфузией и высвобождено в проксимальном или дистальном отделах тонкой кишки соответственно. Из этих данных можно с очевидностью заключить, что введение соединения I, при котором избегается высвобождение в желудке, такое как ίν введение или с высвобождением соединения I в тонкой кишке (например, с использованием таблетки с энтеросолюбильным покрытием или содержащей множество частиц композиции с энтеросолюбильным покрытием), связано с меньшими нежелательными явлениями.
Профили концентрация в плазме - время изображены на чертеже. Из этих данных ясно, что плазменный профиль соединения I фактически не зависит от того, введено соединение в ГК-таблетке или высвобождается в тонкой кишке. Внутривенная инфузия соединения I также дает схожий плазменный профиль.
Пример 2. Таблетка с набухающей матрицей с модифицированным высвобождением на основе гидроколлоидной матрицы НРМС (гидроксипропилметилцеллюлозы).
Вещество мг %
Соединение I 30 12, 0
Ανίσβΐ РН200 (микрокристаллическая 1
целлюлоза) 118,7 47, 5
Мебо1озе 905Н1005К
(гидроксипропилметилцеллюлоза) 70 28,0
Маннит 30 12, 0
Стеарат магния 1,3 0, 5
250 100
Соединение I в количестве 240 г смешивают с 950 г Л\асс1 РН200 (микрокристаллическая целлюлоза), 560 г Мс(о1о5С 908Н100БК и 240 г маннита в течение 3 мин в смесителе ТигЬи1а. После этого примешивают в течение 0,5 мин 10,4 г стеарата магния в смесителе ТигЬи1а. Таблетки диаметром 8 мм с компаундной формой прессуют в одноштамповой таблетировочной машине Когксй ЕК0. Твердость таблеток
- 11 021321
Н.
Пример 3. Таблетка с набухающей матрицей с модифицированным высвобождением на основе гидроколлоидной матрицы НРМС (гидроксипропилметилцеллюлозы), включающая энтеросолюбильное покрытие (акриловый полимер).
Таблетки примера 2 покрыты энтеросолюбильным покрытием на основе рецептуры для нанесения покрытия согласно следующей композиции.
Вещество %
ЕийгадлЪ ЬЗОО-55 (сополимер метакриловой кислоты - этилакрилата (1:1) в водной суспензии латекса) 40
Очищенная вода 52
Триэтилцитрат 1,8
Симетиконовая пеногасящая эмульсия 0,2
Тальк (мелкоизмельченный) б
Суспензию для нанесения покрытия получают смешением триэтилцитрата, пеногасящей эмульсии и очищенной воды в аппарате И11га Тиггах при 9500 об/мин в течение 10 мин. Спустя 1 мин прибавляют тальк. Суспензию Еибгадй прибавляют впоследствии при легком перемешивании и в конце суспензию пропускают через сито 0,3 мм. Во вращающемся сосуде с отверстиями (СотЬиЬаЬ) наносят покрытие на 1,2 кг таблеток. Температура входящего воздуха: 40°С, 500 м3/ч. Температура выходящего воздуха: 33°С. Скорость распыления 8-10 г/мин. Давление распыления: 2 бар. Нанесение покрытия продолжают до тех пор, пока увеличение массы не достигнет 8% спустя приблизительно 1 ч.
Пример 4. Содержащая множество частиц композиция на основе имеющих энтеросолюбильное покрытие гранул.
Соединение I наслаивают на гранулы плацебо (сферы МСС, Сс1рНсгс СР-203) в виде суспензии лекарственного средства. Композиция гранул, покрытых слоем лекарственного средства, представляет собой следующее.
Вещество мг %
Соединение I 30 8, 8
Се1рЬеге-203 (гранулы, образованные
микрокристаллической целлюлозой, диаметр 250 мкм) 300 88,2
РУР 30 (поливинилпирролидон) 10 2, 9
340 100
Водную суспензию соединения I с РУР 30 в качестве связующего при соотношении вода/лекарственное средство/РУР, составляющем 85/11,25/3,75, распыляют на 1,76 кг гранул в аппарате с псевдоожиженным слоем АсготаОс МР-1, используя вставку Вурстера. Температура входящего воздуха: 60-70°С, 80 м3/ч. Температура выходящего воздуха: 35-45°С. Скорость распыления 10-15 г/мин в течение 2 ч. Давление распыления: 1 бар.
На гранулы, покрытые слоем лекарственного средства, впоследствии наносят энтеросолюбильное покрытие примера 3. В аппарат с псевдоожиженным слоем АсготаОс МР-1 загружают 2 кг гранул, используя вставку Вурстера. Температура входящего воздуха: 60°С, 90 м3/ч. Температура выходящего воздуха: 30°С. Скорость распыления 10-15 г/мин. Давление распыления: 1 бар. Нанесение покрытия продолжают до тех пор, пока увеличение массы не достигнет 20% спустя приблизительно 2,5 ч. Гранулами, покрытыми энтеросолюбильным покрытием, наполняют твердые желатиновые капсулы.
Пример 5. Композиция отсроченного высвобождения 30 мг на основе таблеток с ядрами, покрытыми энтеросолюбильным покрытием.
Сначала изготавливали гранулы путем смешения, гранулирования и высушивания в аппарате с псевдоожиженным слоем Аеготайс МР-1. Водную суспензию 6% мас./мас. К1исе1 ЕХР распыляли на 26500 г смеси (соединение I НВг, маннит 50с, Ауюе1 РН 101 и натрий-крахмал гликолят (тип А)).
- 12 021321
Вещество мг %
Соединение I НВг 38,13 12,71
Маннит 50с 195,87 65,29
Ανίοεί РН 101 (микрокристаллическая
целлюлоза, размер частиц ~70 мкм) 45,00 15
Ρτίιπο^βΐ (натрий-крахмал гликолят) 9 3
К1исе1 ЕХР (гидроксипропилцеллюлоза) 9 3
Стеарат магния 3 1
Температура входящего воздуха: 60°С, 500 м3/ч. Температура выходящего воздуха: 26°С. Скорость распыления 500-700 г/мин. Давление распыления: 3 бар. После этого гранулы высушивали до получения относительной влажности продукта гранулирования 25-55% КН: температура входящего воздуха: 60°С, 500 м3/ч. Затем полученные гранулы пропускали через экран 1,5748 мм и смешивали с 1500 г Ау1се1 РН 101 и 900 г К1исе1 ЕХР в смесителе ВоЬ1е (8 мин, 7 вращений/мин). Затем прибавляли 300 г стеарата магния и смесь перемешивали в течение 3 мин со скоростью 7 вращений/мин. Используя пресс Котксй, оборудованный пуассонами 9 мм, смесь прессовали в ядра таблеток. Затем на таблетки наносили энтеросолюбильное покрытие с использованием рецептуры для нанесения пленочного покрытия согласно следующей композиции.
Вещество %
Асгу1-ЕгЕ (сополимер метакриловой кислоты этилакрилата (1;1) в водной суспензии латекса) 40
Очищенная вода 52
Триэтилцитрат 1,8
Симетиконовая пеногасящая эмульсия 0,2
Суспензию для нанесения покрытия получали смешением триэтилцитрата, пеногасящей эмульсии и очищенной воды в смесительном сосуде. После этого прибавляли суспензию Асгу'1-ΕΖΕ при легком перемешивании и в конце суспензию пропускали через сито 0,3 мм. Во вращающемся сосуде с отверстиями (СотЬиЬаЬ) наносили покрытие на 1,2 кг таблеток. Температура входящего воздуха: 40°С, 500 м3/ч. Температура выходящего воздуха: 33°С. Скорость распыления 8-12 г/мин. Давление распыления: 2 бар. Нанесение покрытия продолжали до тех пор, пока увеличение массы не достигало 12% спустя приблизительно 90 мин.
При проведении вышеописанного теста на растворение покрытые таблетки имели следующий профиль растворения.
Стадия 1 Стадия 2
Время 2 часа + 10 мин +20 мин + 30 мин + 45 мин + 60 мин
ϋ. высвобождения 0 0 47 77 88 91
Соединение I анализировали с использованием системы НЬРС, оборудованной Зуттейу §Ые14 КР18, колонкой 2,1x20 мм ГО, 3,5 мкм. Подвижная фаза представляла собой 20 мМ ацетатный буфер с рН 4,8/ацетонитрил (72/25). Скорость потока 2,0 мл/мин, детектирование в УФ-детекторе при 226 нм.

Claims (7)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция для перорального введения, включающая соединение 1-[2-(2,4диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин и/или его фармацевтически приемлемые кислотноаддитивные соли (соединение I), где указанная композиция представляет собой таблетку с энтеросолюбильным покрытием.
  2. 2. Композиция по п.1, где данная композиция представляет собой содержащую множество частиц композицию, в которой, по существу, каждая частица покрыта энтеросолюбильным покрытием.
  3. 3. Композиция по п.1, где данная композиция представляет собой таблетку, включающую соединение I, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, натрий-крахмал гликолят, гидроксипропилцеллюлозу и стеарат магния, где данная таблетка покрыта сополимером метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1).
  4. 4. Композиция по любому из пп.1-3, в которой соединение I представляет собой 1-[2-(2,4диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин НВг в количестве 1-50 мг.
  5. 5. Способ лечения заболевания, выбранного из расстройств настроения; большого депрессивного расстройства; генерализованного тревожного расстройства; панического расстройства; посттравматиче- 13 021321 ского стрессового расстройства; депрессии, связанной с когнитивными нарушениями, болезнью Альцгеймера или тревогой; депрессии с остаточными симптомами; хронической боли; расстройства пищевого поведения или чрезмерного потребления пищи, причем указанный способ включает введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп.1-4 пациенту, нуждающемуся в нем.
  6. 6. Применение 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина и/или его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей для получения фармацевтической композиции для перорального введения для лечения заболевания, выбранного из расстройств настроения; большого депрессивного расстройства; генерализованного тревожного расстройства; панического расстройства; посттравматического стрессового расстройства; депрессии, связанной с когнитивными нарушениями, болезнью Альцгеймера или тревогой; депрессии с остаточными симптомами; хронической боли; расстройства пищевого поведения или чрезмерного потребления пищи, где указанная композиция покрыта энтеросолюбильным покрытием.
  7. 7. Применение по п.6, где указанная композиция включает 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин НВг I в количестве 1-50 мг.
EA201290116A 2009-08-24 2010-08-23 Новые композиции 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина EA021321B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200900950 2009-08-24
PCT/DK2010/050216 WO2011023194A2 (en) 2009-08-24 2010-08-23 New compositions of 1-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]piperazine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201290116A1 EA201290116A1 (ru) 2012-06-29
EA021321B1 true EA021321B1 (ru) 2015-05-29

Family

ID=43628463

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201290116A EA021321B1 (ru) 2009-08-24 2010-08-23 Новые композиции 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина

Country Status (32)

Country Link
US (3) US20120189697A1 (ru)
EP (1) EP2470166B1 (ru)
JP (1) JP2013502446A (ru)
KR (1) KR20120065328A (ru)
CN (1) CN102639117A (ru)
AU (1) AU2010289022B2 (ru)
BR (1) BR112012003280A2 (ru)
CA (1) CA2769872A1 (ru)
CL (1) CL2012000457A1 (ru)
CO (1) CO6612204A2 (ru)
CR (1) CR20120058A (ru)
DK (1) DK2470166T3 (ru)
DO (1) DOP2012000050A (ru)
EA (1) EA021321B1 (ru)
ES (1) ES2427628T3 (ru)
GE (1) GEP20135950B (ru)
HR (1) HRP20130819T1 (ru)
IL (1) IL217914A0 (ru)
MA (1) MA33598B1 (ru)
ME (1) ME01602B (ru)
MX (1) MX2012002199A (ru)
NZ (1) NZ598083A (ru)
PL (1) PL2470166T3 (ru)
PT (1) PT2470166E (ru)
RS (1) RS52959B (ru)
SG (1) SG178325A1 (ru)
SI (1) SI2470166T1 (ru)
SM (1) SMT201300108B (ru)
TN (1) TN2012000038A1 (ru)
UA (1) UA105057C2 (ru)
WO (1) WO2011023194A2 (ru)
ZA (1) ZA201201360B (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200932233A (en) 2007-11-13 2009-08-01 Lundbeck & Co As H Therapeutic uses of compounds having combined SERT, 5-HT3 and 5-HT1a activity
BR112012027794A2 (pt) * 2010-04-30 2016-08-02 Takeda Pharmaceutical tablete entérico
US8920840B2 (en) 2010-04-30 2014-12-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Enteric tablet
CN104146953A (zh) * 2014-07-24 2014-11-19 李雪梅 一种氢溴酸沃替西汀注射液
CN104610195B (zh) * 2015-01-30 2017-06-27 上虞京新药业有限公司 沃替西汀的天冬氨酸盐或其水合物及其制备方法和用途
JO3456B1 (ar) 2015-05-13 2020-07-05 H Lundbeck As فيروتيوكسيتين بيروجلوتامات
EP3184102A1 (en) 2015-12-23 2017-06-28 Hexal AG Pharmaceutical composition of vortioxetine hydrobromide comprising an inert core formed of an acidic reacting compound
EP3184104B1 (en) * 2015-12-23 2018-09-12 Hexal AG Pharmaceutical composition of vortioxetine hydrobromide comprising vortioxetine hydrobromide in a polyethylene oxide matrix
KR20190025556A (ko) 2016-07-01 2019-03-11 하. 룬드벡 아크티에셀스카브 항우울 효과의 신속한 개시를 위한 보티옥세틴 투여 요법
WO2018065348A1 (en) 2016-10-05 2018-04-12 Hexal Ag Novel enteric-coated tablet comprising vortioxetine
CN112006995A (zh) * 2020-08-14 2020-12-01 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种氢溴酸伏硫西汀片的制备方法
CN113398131B (zh) * 2020-11-05 2022-03-01 东南大学 1-二苯甲基-4-甲基哌嗪类化合物在制备改善肠道菌群紊乱药物中的应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007144005A1 (en) * 2006-06-16 2007-12-21 H. Lundbeck A/S 1- [2- (2, 4-dimethylphenylsulfanyl) -phenyl] piperazine as a compound with combined serotonin reuptake, 5-ht3 and 5-ht1a activity for the treatment of cognitive impairment

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9514842D0 (en) * 1995-07-20 1995-09-20 Smithkline Beecham Plc Novel formulation
UA81749C2 (ru) 2001-10-04 2008-02-11 Х. Луннбек А/С производные фенилпиперазина как ингибиторы обратного захвата серотонинА
US6866146B2 (en) 2001-10-09 2005-03-15 Christian M. Heesch Protective case for string instruments
AU2005319367B2 (en) * 2004-12-20 2012-05-24 Collegium Pharmaceutical, Inc. Pharmaceutical compositions for sleep disorders
WO2007040650A2 (en) * 2005-05-12 2007-04-12 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
AU2006274565B2 (en) * 2005-08-02 2012-05-17 Lupin Limited Novel controlled release compositions of selective serotonin reuptake inhibitors
TW200848411A (en) 2007-03-20 2008-12-16 Lundbeck & Co As H Novel therapeutic uses of 1-[2-(2, 4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]-piperazine
TW200932233A (en) 2007-11-13 2009-08-01 Lundbeck & Co As H Therapeutic uses of compounds having combined SERT, 5-HT3 and 5-HT1a activity

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007144005A1 (en) * 2006-06-16 2007-12-21 H. Lundbeck A/S 1- [2- (2, 4-dimethylphenylsulfanyl) -phenyl] piperazine as a compound with combined serotonin reuptake, 5-ht3 and 5-ht1a activity for the treatment of cognitive impairment

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GOLDEN R.N. ET AL.: "Efficacy and tolerability of controlled-release and immediate-release paroxetine in the treatment of depression", THE JOURNAL OF CLINICAL PSYCHIATRY UNITED STATES, vol. 63, no. 7, July 2002 (2002-07), pages 577-584, XP009152606, page 581 - page 582; table 2 *
HELLSTROM W.J.G.: "Emerging treatments for premature ejaculation: focus on dapoxetine", NEUROPSYCHIATRIC DISEASE AND TREATMENT, vol. 5, 8 April 2009 (2009-04-08), pages 37-46, XP002660112, table 2 *

Also Published As

Publication number Publication date
MA33598B1 (fr) 2012-09-01
KR20120065328A (ko) 2012-06-20
EP2470166B1 (en) 2013-08-14
ES2427628T3 (es) 2013-10-31
ME01602B (me) 2014-09-20
CN102639117A (zh) 2012-08-15
WO2011023194A2 (en) 2011-03-03
ZA201201360B (en) 2013-05-29
DK2470166T3 (da) 2013-09-08
SMT201300108B (it) 2013-11-08
CR20120058A (es) 2012-04-26
JP2013502446A (ja) 2013-01-24
IL217914A0 (en) 2012-03-29
UA105057C2 (ru) 2014-04-10
US20150150867A1 (en) 2015-06-04
BR112012003280A2 (pt) 2017-05-23
PT2470166E (pt) 2013-10-02
AU2010289022A1 (en) 2012-03-08
SI2470166T1 (sl) 2014-03-31
CL2012000457A1 (es) 2013-01-25
EA201290116A1 (ru) 2012-06-29
CO6612204A2 (es) 2013-02-01
US20120189697A1 (en) 2012-07-26
NZ598083A (en) 2013-08-30
RS52959B (en) 2014-02-28
DOP2012000050A (es) 2012-07-31
CA2769872A1 (en) 2011-03-03
US20160256398A1 (en) 2016-09-08
WO2011023194A3 (en) 2011-12-01
TN2012000038A1 (en) 2013-09-19
EP2470166A2 (en) 2012-07-04
HRP20130819T1 (en) 2013-09-30
MX2012002199A (es) 2012-03-16
SG178325A1 (en) 2012-03-29
PL2470166T3 (pl) 2013-11-29
GEP20135950B (en) 2013-10-25
AU2010289022B2 (en) 2013-03-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA021321B1 (ru) Новые композиции 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина
TWI241188B (en) Sertraline salts and sustained-release dosage forms of sertraline
KR101890450B1 (ko) Ｃｎｓ 장애의 치료에 사용되는 브렉스피프라졸 또는 이의 염 및 2 차 약물을 포함하는 조합물
CN104958282B (zh) 他喷他多组合物
JP2011515400A (ja) ワックスを含有する持続放出性製剤
US20050158383A1 (en) Quetiapine formulations
KR100882707B1 (ko) 라모트리진을 포함하는 서방형 제제
JP5052602B2 (ja) 制御用量薬物送達システム
US20040052844A1 (en) Time-controlled, sustained release, pharmaceutical composition containing water-soluble resins
US20060263427A1 (en) Quinine formulations
AU2004312059A1 (en) Atomoxetine formulations
NO334233B1 (no) Farmasøytisk sammensetning omfattende milnacipran for behandling av irritabel tarmsyndrom
JP2013522373A (ja) 高用量、水溶性及び吸湿性薬剤基質用の制御放出性剤形
JP2005526739A (ja) コレステロール濃度を低下させる活性成分を含み、活性成分が遅延放出される薬剤
JP2000502066A (ja) 徐放性シサプリド
JP2015515971A (ja) うつ病を治療するためのトラマドール
US20140322313A1 (en) Pharmaceutical compositions of ibuprofen and an h2 receptor antagonist
JP2002518330A (ja) 処置方法
WO2023244591A1 (en) Phloroglucinol formulations and methods of use

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU