NO334233B1 - Farmasøytisk sammensetning omfattende milnacipran for behandling av irritabel tarmsyndrom - Google Patents

Farmasøytisk sammensetning omfattende milnacipran for behandling av irritabel tarmsyndrom Download PDF

Info

Publication number
NO334233B1
NO334233B1 NO20044345A NO20044345A NO334233B1 NO 334233 B1 NO334233 B1 NO 334233B1 NO 20044345 A NO20044345 A NO 20044345A NO 20044345 A NO20044345 A NO 20044345A NO 334233 B1 NO334233 B1 NO 334233B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
active ingredient
release
approx
preparations
milnacipran
Prior art date
Application number
NO20044345A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20044345L (no
Inventor
Srinivas G Rao
Jay D Kranzler
Original Assignee
Cypress Bioscience Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cypress Bioscience Inc filed Critical Cypress Bioscience Inc
Publication of NO20044345L publication Critical patent/NO20044345L/no
Publication of NO334233B1 publication Critical patent/NO334233B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7012—Compounds having a free or esterified carboxyl group attached, directly or through a carbon chain, to a carbon atom of the saccharide radical, e.g. glucuronic acid, neuraminic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7008—Compounds having an amino group directly attached to a carbon atom of the saccharide radical, e.g. D-galactosamine, ranimustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en farmasøytisk sammensetning som omfatter milnacipran for behandling av irritabel tarm-syndrom (IBS).
En vanlig form for smertesyndrom som observeres innenfor den kliniske ramme, er det viscerale smertesyndrom. Eksempler på viscerale smertesyndromer (VPS) innbefatter irritabel tarm-syndrom (IBS), ikke-kardial brystsmerte (NCCP), funksjonell dyspepsi, interstitiell cystitt, essensiell vulvodyni og uretrasyndrom. Et fellestrekk ved de viscerale smertesyndromer er smerte eller ubehag som oppstår fra organene og vevene i toraks, abdomen og pelvis.
Smerten og ubehaget som føles ved ovennevnte syndromer, er alminnelig antatt å være resultatet av visceral hypersensitivitet. Én vanlig form for visceral hypersensitivitet er visceral hyperalgesi, dvs. øket sensitivitet i viscerale organer og/eller vev overfor smertefulle stimuli. Visceral hyperalgesi er blitt påvist ved flere VPS, innbefattende funksjonelle gastrointestinale forstyrrelser, så som IBS, NCCP og funksjonell dyspepsi. Visceral hyperalgesi antas også å bidra til andre ikke-gastrointestinale VPS, innbefattende interstitiell cystitt, essensiell vulvodyni og orchialgi.
Hyperalgesi antas å være forårsaket av "sensibilisering" av nervesystemet. Slik sensibilisering kan være et resultat av forandringer som finner sted perifert (dvs. på grunn av inflammasjon lokalt i hud, muskel, blære eller i organene i gastrointestinalsystemet), sentralt (på ryggmarg-, hjernestamme-, thalamus- eller cortex-nivået) eller på begge steder. Videre kan akutt perifer sensibilisering til slutt føre til en tilstand av kronisk sentral sensibilisering. Mekanismene som ligger bak sentrale sensibiliseringer, er komplekse og kan innbefatte forandringer i mange forskjellige nevrotransmitter-systemer. Spesielt kan forandring i NMDA-mediert glutamatergisk nevrotransmisjon, eller forandringer i nedadgående "inhiberende" smerteveier hvis virkninger formidles av norepinefrin og serotonin, resultere i sentralt medierte hyperalgesiske tilstander.
Skjønt det har vært betydelige gjennombrudd i forståelsen av VPS' patofysiologi, representerer behandlingen av disse syndromer en spesielt utfordrende oppgave for klinikere. Noen av de vanlige medikamenter som for tiden anvendes til behandling av VPS, innbefatter, men er ikke begrenset til, analgetika, hypnotika, immunsuppressive midler, antidepressiva, forskjellige andre foreskrevne medikamenter samt en rekke reseptfrie medikamenter.
Blant alle de terapeutiske midler er de mest alminnelig anvendte midler for VPS antidepressivene. Antidepressiver anvendes i stor utstrekning på grunn av den antakelse at disse midler både har analgetiske og psykotropiske egenskaper som er fordelaktige for behandling av VPS. Imidlertid er den lange rekke medikamenter som anvendes for VPS-pasienter, innbefattende antidepressivene, enten ikke spesielt effektive ved behandling av disse syndromer, eller anvendelsen av dem er begrenset på grunn av bivirkninger. Det er følgelig behov for å utvikle effektive behandlinger for VPS. De ideelle midler vil redusere bevisstheten om visceral smerte, frembringe analgesi over et vidt område av smertetyper, virke tilfredsstillende enten de gis oralt eller parenteralt, gi minimale eller ingen bivirkninger og være fri for tendensen til å gi toleranse og medikamentavhengighet.
Forbindelser som inhiberer reopptak av både NE og 5-HT, så som venlafaxin, duloxetin og visse TCA-forbindelser kan være effektive for behandling av viscerale smertesyndromer (f.eks. irritabel tarm-syndrom), administrert i kombinasjon med nevrotransmitter-forløpere så som fenylalanin, tyrosin og/eller tryptofan. Se WO 01/26623 og US-patent nr. 6 441 038. Disse referanser beskriver imidlertid at en forbindelse som inhiberer reopptak av både NE og 5-HT, bare var effektiv ved administrering i kombinasjon med en nevrotransmitter-forløper.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer et farmasøytisk preparat som omfatter
milnacipran, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer for bruk ved behandling av et pattedyr som lider av irritabel tarm-syndrom (IBS), hvori den farmasøytiske sammensetning ikke omfatter en neurotransmitterforløper valgt fra gruppen bestående av fenylalanin, tyrosin, tryptofan eller en kombinasjon derav.
Spesifikke verdier, områder, substituenter og utførelsesformer angitt nedenfor er kun for illustrasjonsformål og begrenser ikke på annen måte oppfinnelsens ramme, som er definert i kravene. Anvendt her i dokumentet har følgende betegnelser og uttrykk de angitte betydninger. Det vil være klart at forbindelsene som er anvendelige ved foreliggende oppfinnelse, kan inneholde asymmetrisk substituerte karbonatomer og kan være isolert i optisk aktive eller racemiske former. Det er velkjent på området hvordan optisk aktive former fremstilles, så som ved spalting av racemiske former eller ved syntese, ut fra optisk aktive utgangsmaterialer.
Alle kirale, diastereomere, racemiske former og alle geometrisk isomere former av en struktur er påtenkt, dersom ikke den spesifikke stereokjemi eller isomere form er spesifikt angitt. Når det spesifikt gjelder forbindelsen med formel (I), kan senteret som bærer både den eventuelt substituerte fenylring og C(=0)NRiR2-gruppen være enten (R)- eller (S)-; og senteret som bærer hydrogenet og CH2NR3R4-gruppen, kan være enten (R) - eller (S)-. Når det gjelder milnacipran, kan likeledes senteret som bærer både fenylringen og C(=0)N(CH2)CH2-gruppen, være enten (R) - eller (S) -; og senteret som bærer hydrogenet og CH2NH2-gruppen, kan være enten (R)- eller (S)-.
Fremgangsmåtene for tilbereding eller fremstilling av forbindelser som er anvendelige ved foreliggende oppfinnelse, er påtenkt å bli utført i det minste i multigram-målestokk, kilogram-målestokk, multikilogram-målestokk eller industriell målestokk. Multigram-målestokk anvendt her i dokumentet er fortrinnsvis målestokken hvor minst ett utgangsmateriale er til stede i 10 gram eller mer, mer foretrukket minst 50 gram eller mer, enda mer foretrukket minst 100 gram eller mer. Multikilogram-målestokk anvendt her i dokumentet er ment å angi målestokken hvor mer enn ett kilogram av minst ett utgangsmateriale anvendes. Industriell målestokk anvendt her i dokumentet er ment å angi en målestokk som ikke er en laboratoriemålestokk og som er tilstrekkelig til å tilveiebringe et produkt som er tilstrekkelig for enten kliniske tester eller distribusjon til forbrukere.
"Irritabel tarm-syndrom" (IBS) er kjennetegnet ved abdominalsmerte, oppblåsthet og ugrei avføring. Forskjellige diagnostiske kriterier er blitt utviklet for IBS. Se Fass et al., 2001 Arch Intern Med, 161:2081-2088. De diagnostiske Rome II-kriterier innbefatter minst 12 uker, som ikke behøver følge etter hverandre, i de forutgående 12 måneder, med abdominalt ubehag eller smerte som har to av følgende tre karakteristiske trekk: (i) lindres ved avføring; og/eller (ii) inntreden forbundet med en forandring i hyppigheten av avføring; og/eller (iii) inntreden forbundet med en forandring i form (utseende) av avføring. Se Thompson et al., 2000, i: Drossman et al., red. Rome II: The functional Gastrointestinal Disorders. McLean, Va: Degnon Associates, 351-432.
Anvendt her i dokumentet innbefater "behandling" eller "behandle" (i) forebygging av at det oppstår en patologisk tilstand (f.eks. profylakse); (ii) inhibering av den patologiske tilstand eller stansing av utviklingen av den; og/eller (iii) lindring av den patologiske tilstand.
Anvendt her i dokumentet angir "farmasøytisk akseptable salter" derivater av de beskrevne forbindelser hvor opphavsforbindelsen er modifisert ved at det er laget syre-eller basesalter av den. Eksempler på farmasøytisk akseptable salter innbefatter, men er ikke begrenset til, mineralsalter eller organiske syresalter av basiske rester så som aminer; alkali- eller organiske salter av syrerester så som karboksylsyrer; og liknende. De farmasøytisk akseptable salter innbefatter de konvensjonelle ikke-toksiske salter eller de kvaternære ammoniumsalter av opphavsforbindelsen, dannet for eksempel av ikke-toksiske uorganiske eller organiske syrer. Slike konvensjonelle ikke-toksiske salter innbefatter for eksempel salter som stammer fra uorganiske syrer så som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, sulfaminsyre, fosforsyre, salpetersyre og liknende; og saltene laget av organiske syrer så som eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, stearinsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, citronsyre, askorbinsyre, pamoinsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, fenyleddiksyre, glutaminsyre, benzosyre, salicylsyre, sulfanilsyre, 2-acetoksybenzosyre, fumarsyre, toluensulfonsyre, metansulfonsyre, etan-disulfonsyre, oksalsyre, isetionsyre og liknende.
De farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene som er anvendelige ved foreliggende oppfinnelse, kan være syntetisert ut fra opphavsforbindelsen, som inneholder en basisk eller sur del, ved konvensjonelle kjemiske metoder. Slike salter kan vanligvis fremstilles ved omsetting av den frie syre- eller baseform av disse forbindelser med en støkiometrisk mengde av den passende base eller syre i vann eller i et organisk løsningsmiddel, eller i en blanding av de to; generelt er ikke-vandige medier så som eter, etylacetat, etanol, isopropanol eller acetonitril foretrukket. Lister over egnede salter kan finnes i Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. utg., Mack Publishing Company, Easton,PA, 1985 s. 1418.
Uttrykket "farmasøytisk akseptabel" er anvendt her i dokumentet for å angi de forbindelser, materialer, preparater og/eller doseringsformer som, innenfor rammen for sunn medisinsk bedømmelse, er egnet for anvendelse i kontakt med vevene hos mennesker og dyr uten for stor toksisitet, irritasjon, allergisk respons ellere annet problem eller komplikasjon som er i samsvar med et rimelig fordels/risiko-forhold.
"Stabil forbindelse" og "stabil struktur" er ment å angi en forbindelse som er tilstrekkelig robust til å overleve isolasjon til en anvendelig renhetsgrad fra en reaksjonsblanding og utforming til et effektivt terapeutisk middel. Bare stabile forbindelser er påtenkt ved foreliggende oppfinnelse.
"Substituert" er ment å angi at ett eller flere hydrogenatomer på atomet angitt i uttrykket hvor "substituert" er anvendt, er erstattet med et utvalg fra den (de) angitte gruppe(r),
under forutsetning av at det angitte atoms normale valens ikke er overskredet og at substitusjonen resulterer i en stabil forbindelse. Egnede angitte grupper innbefatter f.eks. alkyl, alkoksy, halogen, halogenalkyl, hydroksy, hydroksyalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklus, cykloalkyl, alkanoyl, alkoksykarbonyl, amino, alkylamino, acylamino, nitro, trifluormetyl, trifluormetoksy, karboksy, karboksyalkyl, keto, tiokso, alkyltio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl og cyano. Når en substituent er en keto- (dvs. =0) eller tiokso- (dvs. =S) gruppe, er 2 hydrogenatomer på atomet erstattet.
"Terapeutisk effektiv mengde" er ment å innbefatte en mengde av en forbindelse som er anvendelig ved foreliggende oppfinnelse eller en mengde av kombinasjonen av forbindelser som f.eks. hevdes å behandle viscerale smertesyndromer. Kombinasjonen av forbindelser er fortrinnsvis en synergistisk kombinasjon. Synergi, som beskrevet for eksempel av Chou og Talalay, Adv. Enzyme Regul. 22:27-55 (1984), oppstår når effekten (i dette tilfelle behandling av irritabel tarm-syndrom) av forbindelsene administrert i kombinasjon er større enn den additive effekt av forbindelsene administrert alene som et enkelt middel. Generelt vises en synergistisk effekt mest tydelig ved suboptimale konsentrasjoner av forbindelsene. Synergi kan være som lavere cytotoksisitet, øket aktivitet, eller en annen gunstig effekt av kombinasjonen sammenliknet med de individuelle komponenter.
"Pattedyr" angir et dyr i klassen Mammalia og innbefatter mennesker.
"Prodroger" er ment å innbefatte hvilke som helst kovalent bundne substanser som frigjør det aktive opphavsmedikament eller andre utformninger eller forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse in vivo når en slik prodroge administreres til et pattedyrindivid. Prodroger for en forbindelse som er anvendelig ved foreliggende oppfinnelse, for eksempel milnacipran, fremstilles ved modifisering av funksjonelle grupper som finnes i forbindelsen, på en slik måte at modifikasjonene spaltes, ved rutinemanipulering in vivo, til opphavsforbindelsen. Prodroger innbefatter forbindelser som er anvendelige ved foreliggende oppfinnelse hvor hydroksy- eller aminogruppen er bundet til hvilken som helst gruppe som, når prodrogen administreres til et pattedyrindivid, spaltes under dannelse av henholdsvis et fritt hydroksyl eller fritt amino. Eksempler på prodroger innbefatter, men er ikke begrenset til, acetat-, formiat-og benzoatderivater av alkohol- og aminfunksjonelle grupper i forbindelsene som er anvendelige ved foreliggende oppfinnelse, og liknende.
"Metabolitt" angir hvilken som helst substans som er et resultat av biokjemiske prosesser ved hvilke levende celler interagerer med det aktive opphavsmedikament eller andre utformninger eller forbindelser som er anvendelige ved foreliggende oppfinnelse in vivo, når et slikt aktivt opphavsmedikament eller andre utformninger eller forbindelser som er anvendelige ved foreliggende oppfinnelse, administreres til et pattedyrindivid. Metabolitter innbefatter produkter eller mellomprodukter fra en hver metabolsk vei.
"Metabolsk vei" angir en sekvens av enzym-medierte reaksjoner som omdanner én forbindelse til en annen og gir mellomprodukter og energi for cellefunksjoner. Den metabolske vei kan være lineær eller syklisk. En spesifikk metabolsk vei innbefatter glukuronidkonjugering.
Betegnelsen "alkyl" angir en forgrenet eller uforgrenet mettet monoradikal-hydrokarbonkjede som fortrinnsvis har fra 1 til 40 karbonatomer, mer foretrukket 1 til 10 karbonatomer, og enda mer foretrukket 1 til 6 karbonatomer. Denne betegnelse er eksemplifisert by grupper så som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, n-heksyl, n-dekyl, tetradekyl og liknende.
Alkylet kan eventuelt være substituert med ett eller flere av alkoksy, halogen, halogenalkyl, hydroksy, hydroksy alkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklus, cykloalkyl, alkanoyl, alkoksykarbonyl, amino, alkylamino, acylamino, nitro, trifluormetyl, trifluormetoksy, karboksy, karboksyalkyl, keto, tiokso, alkyltio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl og cyano.
Betegnelsen "alkylen" angir en forgrenet eller uforgrenet mettet diradikal-hydrokarbonkjede som fortrinnsvis har fra 1 til 40 karbonatomer, mer foretrukket 1 til 10 karbonatomer, og enda mer foretrukket 1 til 6 karbonatomer. Denne betegnelse er eksemplifisert ved grupper så som metylen, etylen, n-propylen, isopropylen, n-butylen, isobutylen, sek.-butylen, n-heksylen, n-dekylen, tetradekylen og liknende.
Alkylenet kan eventuelt være substituert med én eller flere av alkoksy, halogen, halogenalkyl, hydroksy, hydroksyalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklus, cykloalkyl, alkanoyl, alkoksykarbonyl, amino, alkylamino, acylamino, nitro, trifluormetyl, trifluormetoksy, karboksy, karboksyalkyl, keto, tiokso, alkyltio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl og cyano.
Betegnelsen "alkoksy" angir gruppene alkyl-O-, hvor alkyl er definert her i dokumentet. Foretrukne alkoksygrupper innbefatter f.eks. metoksy, etoksy, n-propoksy, iso-propoksy, n-butoksy, tert-butoksy, sek.-butoksy, n-pentoksy, n-heksoksy, 1,2-dimetylbutoksy og liknende.
Alkoksydelen kan eventuelt være substituert med én eller flere av alkyl, halogen, halogenalkyl, hydroksy, hydroksyalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklus, cykloalkyl, alkanoyl, alkoksykarbonyl, amino, alkylamino, acylamino, nitro, trifluormetyl, trifluormetoksy, karboksy, karboksyalkyl, keto, tiokso, alkyltio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl og cyano.
Betegnelsen "aryl" angir en umettet aromatisk karbocyklisk gruppe med fra 6 til 20 karbonatomer med en enkelt ring (f.eks. fenyl) eller multiple kondenserte ringer, hvor minst én ring er aromatisk (f.eks. naftyl, dihydrofenantrenyl, fluorenyl eller antryl). Foretrukne aryldeler innbefatter fenyl, naftyl og liknende.
Arylet kan eventuelt være substituert med én eller flere av alkyl, alkoksy, halogen,, halogenalkyl, hydroksy, hydroksyalkyl, heteroaryl, heterocyklus, cykloalkyl, alkanoyl, alkoksykarbonyl, amino, alkylamino, acylamino, nitro, trifluormetyl, trifluormetoksy, karboksy, karboksyalkyl, keto, tiokso, alkyltio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl og cyano.
Betegnelsen "cykloalkyl" angir cykliske alkylgrupper med fra 3 til 20 karbonatomer med en enkelt cyclisk ring eller multiple kondenserte ringere. Slike cykloalkylgrupper innbefatter, som eksempel, enkeltringstrukturer, så som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklooktyl og liknende, eller multiple ringstrukturer så som adamantanyl og liknende.
Cykloalkylet kan eventuelt være substituert med én eller flere av alkyl, alkoksy, halogen, halogenalkyl, hydroksy, hydroksyalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklus, alkanoyl, alkoksykarbonyl, amino, alkylamino, acylamino, nitro, trifluormetyl, trifluormetoksy, karboksy, karboksyalkyl, keto, tiokso, alkyltio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl og cyano.
Betegnelsen "halogen" angir fluor, klor, brom og jod. Likeldes angir betegnelsen "halogen" fluor, klor, brom og jod.
"Halogenalkyl" angir alkyl som definert her i dokumentet, substituert med 1-4 halogengrupper som definert her i dokumentet, som kan være like eller forskjellige. Representative halogenalkylgrupper innbefatter, som eksempel, trifluormetyl, 3-fluordodekyl, 12,12,12-trifluordodekyl, 2-bromoktyl, 3-brom-6-klorheptyl og liknende.
Betegnelsen "heteroaryl" er definert her i dokumentet som et monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk ringsystem som inneholder én, to eller tre aromatiske ringer og som inneholder minst ett nitrogen-, oksygen- eller svovelatom i en aromatisk ring, og som for eksempel kan være usubstituert eller substituert med én eller flere, og spesielt én til tre, substituenter, så som halogen, alkyl, hydroksy, hydroksyalkyl, alkoksy, alkoksyalkyl, halogenalkyl, nitro, amino, alkylamino, acylamino, alkyltio, alkylsulfinyl og alkylsulfonyl. Eksempler på heteroarylgrupper innbefatter, men er ikke begrenset til, 2H-pyrrolyl, 3H-indolyl, 4H-kinolizinyl, 4H-karbazolyl, akridinyl, benzo[b]tienyl, benzotiazolyl, (3-karbolinyl, karbazolyl, kromenyl, cinnaolinyl, dibenzo[b,d]furanyl, furazanyl, furyl, imidazolyl, imidizolyl, indazolyl, indolisinyl, indolyl, isobenzofuranyl, isoindolyl, isokinolyl, isotiazolyl, isoksazolyl, naftyridinyl, nafto[2,3-b], oksazolyl, perimidinyl, fenantridinyl, fenantrolinyl, fenarsazinyl, fenazinyl, fenotiazinyl, fenoksatiinyl, fenoksazinyl, ftalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, kinazolinyl, kinolyl, kinoksalinyl, tiadiazolyl, tiantrenyl, tiazolyl, tienyl, triazolyl og xantenyl. Ved én utførelsesform angir betegnelsen "heteroaryl" en monocyklisk aromatisk ring inneholdende fem eller seks ringatomer inneholdende karbon og 1, 2, 3, eller 4 heteroatomer uavhengig valgt fra gruppen bestående av ikke-peroksid-oksygen, svovel og N(Z) hvor Z er fraværende eller er H, O, alkyl, fenyl eller benzyl. Ved en annen utførelsesform angir heteroaryl en orto-kondensert bicyklisk heterocyklisk gruppe med ca. åtte til ti ringatomer som stammer herfra, spesielt et benz-derivat eller ett som fås ved tilkopling av et propylen- eller tetrametylen-diradikal til denne.
Heteroaryldelen kan eventuelt være substituert med én eller flere av alkyl, alkoksy, halogen, halogenalkyl, hydroksy, hydroksyalkyl, aryl, heterocyklus, cykloalkyl, alkanoyl, alkoksykarbonyl, amino, alkylamino, acylamino, nitro, trifluormetyl, trifluormetoksy, karboksy, karboksyalkyl, keto, tiokso, alkyltio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl og cyano.
Betegnelsen "heterocyklus" angir et mettet eller delvis umettet ringsystem, inneholdende minst ett heteroatom valgt fra gruppen bestående av oksygen, nitrogen og svovel, og eventuelt substituert med alkyl eller C(=0)OR<b>, hvor R<b>er hydrogen eller alkyl. En typisk heterocyklus er en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk gruppe inneholdende ett eller flere heteroatomer valgt fra gruppen bestående av oksygen, nitrogen og svovel. En heterocyklisk gruppe kan også inneholde en oksogruppe (=0) knyttet til ringen. Ikke-begrensende eksempler på heterocykliske grupper innbefatter 1,3-dihydrobenzofuran, 1,3-dioksolan, 1,4-dioksan, 1,4-ditian, 2H-pyran, 2-pyrazolin, 4H-pyran, kromanyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, indolinyl, isokromanyl, isoindolinyl, morfolin, piperazinyl, piperidin, piperidyl, pyrazolidin, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrrolidin, pyrrolin, kinuklidin og tiomorfolin.
Heterocyklusen kan eventuelt være substituert med én eller flere av alkyl, alkoksy, halogen, halogenalkyl, hydroksy, hydroksyalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl, alkanoyl, alkoksykarbonyl, amino, alkylamino, acylamino, nitro, trifluormetyl, trifluormetoksy, karboksy, karboksyalkyl, keto, tiokso, alkyltio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl og cyano.
Eksempler på nitrogen-heterocykluser og -heteroaryler innbefatter, men er ikke begrenset til, pyrrol, imidazol, pyrazol, pyridin, pyrazin, pyrimidin, pyridazin, indolizin, isoindol, indol, indazol, purin, kinolizin, isokinolin, kinolin, ftalazin, naftylpyridin, kinoksalin, kinazolin, cinnolin, pteridin, karbazol, karbolin, fenantridin, akridin, fenantrolin, isotiazol, fenazin, isoksazol, fenoksazin, fenotiazin, imidazolidin, imidazolin, piperidin, piperazin, indolin, morfolino, piperidinyl, tetrahydrofuranyl og liknende samt N-alkoksynitrogen-holdige heterocykluser.
En annen klasse av heterocykliske forbindelser er kjent som "kroneforbindelser", som angir en spesifikk klasse heterocykliske forbindelser med én eller flere gjentatte enheter med formelen [-(CH2-)aA-] hvor a er lik eller større enn 2 og A ved hver atskilte forekomst kan være O, N, S eller P. Eksempler på kroneforbindelser innbefatter, kun som eksempel, [-(CH2)3NH-]3;[-((CH2)2-0)4-((CH2)2-NH)2]og liknende. Slike kroneforbindelser kan typisk ha fra 4 til 10 heteroatomer og fra 8 til 40 karbonatomer.
Betegnelsen "alkanoyl" angir C(=0)R, hvor R er en alkylgruppe som tidligere definert.
Betegnelsen "alkoksykarbonyl" angir C(=0)OR, hvor R er an alkylgruppe som tidligere definert.
Betegnelsen "amino" angir -NH2, og betegnelsen "alkylamino" angir -NR2, hvor minst én R er alkyl og den andre R er alkyl eller hydrogen. Betegnelsen "acylamino" angir RC(=0)N, hvor R er alkyl eller aryl.
Betegnelsen "nitro" angir -NO2.
Betegnelsen "trifluormetyl" angir -CF3.
Betegnelsen "trifluormetoksy" angir -OCF3.
Betegnelsen "cyano" angir -CN.
Betegnelsen "hydroksy" angir -OH.
Når det gjelder hvilken som helst av ovennevnte grupper, som inneholder én eller flere substituenter, er det selvfølgelig underforstått at slike grupper ikke inneholder noen substitusjon eller substitusjonsrnønstre som er sterisk upraktiske og/eller syntetisk umulige. Dessuten innbefatter forbindelsene ifølge denne oppfinnelse alle stereokjemiske isomerer som fremkommer ved substitusjon av disse forbindelser.
Én diastereomer av en forbindelse beskrevet her i dokumentet kan vise overlegen aktivitet sammenliknet med den andre. Ved behov kan separering av det racemiske materiale oppnås ved HPLC under anvendelse av en kiral kolonne eller ved spalting under anvendelse av et spaltingsmiddel så som kamfonklorid, som i Thomas J . Tucker et al., J. Med. Chem. 1994 37, 2437-2444. En kiral forbindelse som er anvendelig ved foreliggende oppfinnelse, kan også syntetiseres direkte under anvendelse av en kiral katalysator eller en kiral ligand, f.eks. Mark A. Huffman et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 1590-1594.
Selektive serotonin-( 5- HT")- norepinefrin- rNE")- reopptaksinhibitorer ( SNRI") Betegnelsene "serotonin-(5-HT)-reopptak" og "norepinefrin-(NE)-reopptak" angir opptak av 5-HT eller NE fra den synaptiske spalte ved et presynaptisk nevron etter frigjøring av nevrotransmitteren ved det samme nevron ved synaptisk overføring. Den opprinnelige frigjøring av nevrotransmitteren i den synaptiske spalte ved det presynaptiske nevron trigger et aksjonspotensial i det postsynaptiske nevron. Reopptak av nevrotransmitteren muliggjør at hvilepotensialet for det postsynaptiske nevron kan gjenopprettes, idet veien for det ryddes for mottak av en annen overføring.
Forbindelser som kan virke som selektive norepinefrin (NE) - serotonin (5-HT) - reopptaksinhibitorer (NSRI), innbefatter forbindelser med formel (Ia):
eller sterioisomere former, blandinger av sterioisomere former, eller farmasøytisk akseptable salter derav, hvor
R uavhengig er hydrogen, halogen, alkyl, substituert alkyl, alkoksy, substituert alkoksy, hydroksy, nitro, amino eller substituert amino;
n er 1 eller 2;
hver av Ri og R2uavhengig er hydrogen, alkyl, substituert alkyl, aryl, substituert aryl, cykloalkyl, substituert cykloalkyl, alkaryl, substituert alkaryl, heteroaryl, substituert heteroaryl, heterocyklus eller substituert heterocyklus; eller
Ri og R2kan danne en heterocyklus, substituert heterocyklus, heteroaryl, eller substituert heteroaryl med nabo-nitrogenatomet;
hver av R3og R4er uavhengig hydrogen, alkyl eller substituert alkyl; eller
R3og R4kan danne en heterocyklus, substituert heterocyklus, heteroaryl eller substituert heteroaryl med nabo-nitrogenatomet.
Ytterligere forbindelser som kan virke som selektive norepinefrin (NE) - serotonin (5-HT) - reopptaksinhibitorer (NSRI), innbefatter forbindelser med formel (V):
hvor
Ra er hydrogen, alkyl, substituert alkyl, COOReeller NReRe; hvor hver Re uavhengig er hydrogen, alkyl eller substituert alkyl;
Rber hydrogen, alkyl, substituert alkyl, COOReeller NR^R,.; hvor hver Re uavhengig er hydrogen, alkyl eller substituert alkyl; eller Rbsammen med Rcdanner en alkylenkjede eller en substituert alkylenkjede;
Rcer hydrogen, alkyl, substituert alkyl, COOReeller NReRe; hvor hver Re uavhengig er hydrogen, alkyl eller substituert alkyl; eller Rcdanner sammen med Rben alkylenkjede eller en substituert alkylenkjede;
Rd er hydrogen, halogen, hydroksy, alkoksy, nitro, COOReeller NReRe; hvor hver Re uavhengig er hydrogen, alkyl eller substituert alkyl;
n er 1, 2, 3,4 eller 5;
eller sterioisomere former, blandinger av sterioisomere former, eller farmasøytisk akseptable salter derav.
Ytterligere forbindelser som kan virke som selektive norepinefrin (NE) - serotonin (5-HT) - reopptaksinhibitorer (NSRI), innbefatter forbindelser med formel (VI)-(XV):
eller stereoisomere former, blandinger av stereoisomere former, eller farmasøytisk akseptable salter derav.
Betegnelsen "selektiv serotonin-(5-HT)-reopptaksinhibitor" angir en forbindelse som har en IC50for natriumavhengig 5-HT-reopptak i cerebrale kortikale synaptosomer hos rotter på 200 nM eller mindre, og en IC50for natriumavhengig dopaminopptak i striatumsynaptosomer hos rotter på minst 1000 nM, ifølge analyse i D. Mochizuki et al., Psychopharmacology 162:323-332 (2002). Analyser med henblikk på 5-HT-reopptaksinhiberingsaktivitet kan også utføres med rekombinant human 5-HT-transporter uttrykt i en cellelinje in vitro, så som LLC-PKl-celllinjen, som beskrevet i Gu et al, J. Biol. Chem. 269:7124-7130 (1994).
Spesifikt er IC50for 5-HT-reopptak 100 nM eller lavere ,og for dopamin-reopptak 5 uM eller høyere.
Betegnelsen "selektiv norepinefrin-(NE)-reopptaksinhibitor" angir en forbindelse som har en IC50for natriumavhengig NE-reopptak i cerebrale kortikalsymaptosomer hos rotter på 200 nM eller mindre, og en IC50for natriumavhengig dopaminopptak i striatum-synaptosomer hos rotter på minst 1000 nM, ifølge analyse i D. Mochizuki et al, Psychopharmacology 162:323-332 (2002). Spesifikt er IC50for NE-reopptak 100 nM eller lavere, og for dopamin-reopptak 5 uM eller høyere.
Spesielt har den selektiv NE-reopptaksinhibitor også en IC5ofor natriumavhengig 5-HT-reopptak på 300 nM eller høyere, eller 1000 nM eller høyere.
Betegnelsen "selektiv norepinefrin (NE) - serotonin (5-HT) - reopptaksinhibitor (NSRI)" angir en forbindelse som både er en selektiv NE-reopptaksinhibitor og en selektiv 5-HT-reopptaksinhibitor. Spesifikt har en NSRI en IC50for 5-HT-reopptak på 200 nM eller lavere, en IC50for NE-reopptak på 200 nM eller lavere og en IC50for dopamin-reopptak på minst 1000 nM. NSRI vil ha et NE:5HT-reopptaksinhiberings-forhold på minst ca. 1:1. NE:5-HT-reopptaksinhiberingsforholdet beregnes ved dividering av IC50for 5-HT-reopptak med IC50for NE-reopptak. Hvis for eksempel en forbindelse har en IC50for NE-reopptak på 10 nM og en IC50for 5-HT-reopptak på 20 nM, har den et NE:5-HT-reopptaksinhiberingsforhold på 2:1. Spesifikt vil NSRI ha et NE:5-HT-reopptaksinhiberingsforholdpå ca. 1:1 til ca. 20:1, ca. 1,1:1 til ca. 20:1, ca. 1:1 til 5:1, ca. 1,1:1 til ca. 5:1, ca. 1:1 til ca. 3:1 eller ca. 1,1:1 til ca. 3:1.
Anvendt her i dokumentet innbefatter ikke selektive NSRI tricykliske antidepressiva
(TC A).
Spesifikt har NSRI en IC50for natriumavhengig dopamin-reopptak på minst 5 uM.
Ytterligere norepinefrin (NE) - serotonin (5-HT) - reopptaksinhibitorer (NSRI) innbefatter f.eks. aminocyklopropan- derivater, sibutramin, venlafaxin og duloxetin.
"Sibutramin" angir cyklobutanemetanamin eller l-(4-klorfenyl)-N,N-dimetyl-a-(2-metylpropyl)-, hydrokloridmonohydrat. CAS-registreringsnumrene er 125494-59-9 [monohydrat], 84485-00-7 [vannfritt]; og 106650-56-0 [sibutramin].
Betegnelsen "aminocyklopropanderivat" angir hvilken som helst aminocyklopropan-forbindelse som har egnet selektiv norepinefrin (NE) - serotonin (5-HT) - reopptaksinhibering. Egnede aminocyklopropanderivater er beskrevet f.eks. i US-patent nr. 5 621 142; W095/22521; Shuto et al, J. Med. Chem., 38:2964-2968, 1995; Shuto et al., 7. Med. Chem., 39:4844-4852,1996; Shuto et al, J. Med. Chem., 41:3507-3514, 1998; og Shuto et al, J. Med. Chem.,85:207-213, 2001; og Jpn. J. Pharmacol. 85:207-213.
"Venlafaxin" angir (±)-1 -[a-(dimetylamino)metyl]-p-metoksybenzyl]-cykloheksanol-hydroklorid. CAS-registreringsnumrene er 99300-78-4; 93413-69-5. Venlafaxin og syntetiske preparater for dette er f.eks. beskrevet i US-patent nr. 4 535 186; 4 761 501; og referanser angitt i disse. Venlafaxin og fremgangsmåter for syntetisering av det er beskrevet i US-patent 4 535 186 og US-patent 4 761 501. Ytterligere informasjon angående venlafaxin kan finnes i Merck Index, 12. utgave, oppslagsnummer 10079. Det er underforstått at "venlafaxin" angir venlafaxins frie base, dens farmasøytisk akseptable salter, dens racemat og dens individuelle enantiomerer og venlafaxin-analoger, både som racemater og som deres individuelle enantiomerer. Det er rapportert
at hovedmetabolitten av venlafaxin er O-demetylvenlafaxin. Se Sanchez et al., 1999, Cellular and Molecular Neurobiology 19(4):467-489. Følgelig er anvendelsen av O-demetylvenlafaxin også innenfor denne oppfinnelses ramme.
"Duloxetin" angir 2-tiofenpropanamin, N-metyl-y-(l-naftalenyloksy)-hydroklorid. CAS-registreringsnummeret er 116539-59-4. Duloxetin og syntetiske preparater for dette er f.eks. beskrevet i US-patent nr. 4 956 388; og referanser angitt i dette. Duloxetin administreres typisk til mennesker som hydrokloridsaltet. Duloxetin og fremgangsmåter for syntetisering av det er beskrevet i US-patent 4 956 388. Ytterligere informasjon angående milnacipran kan finnes i Merck Index, 12. utgave, oppslagsnummer 3518.
Milnacipran ( MIL")
"Milnacipran" eller "MIL" angir ^tj-cw-i-Caminomety^-NjN-dietyl-l-fenylcyklopropan-karboksamid. CAS-registreringsnummeret er 92623-85-3. Metoder for fremstilling av milnacipran er f.eks. beskrevet i US-patent nr. 4 478 836 og referanser angitt i dette. Hos mennesker finnes milnacipran og dets para-hydroksylerte derivat i urin (Caccia, 1998, Clin Pharmacokinet 34(4):281-302). Følgelig er det para-hydroksylerte derivat av milnacipran spesielt anvendelig ved utøvelse av foreliggende oppfinnelse.
Det antas at den dekstrogyrale enantiomer av milnacipran er omtrent dobbelt så aktiv med hensyn til inhibering av norepinefrin- og serotonin-reopptak som den racemiske blanding, og at den levogyrale enantiomer er mye mindre potent. Se f.eks. Viazzo et al, 1996 Tetrahedron Lett. 37(26):4519-4522; Deprez et al, 1998 Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 23(2): 166-171). Følgelig kan milnacipran administreres i enantiomerisk ren form (f.eks. den rene dekstrogyrale enantiomer) eller som en blanding av dextrogyrale og levogyrale enantiomerer, så som en racemisk blanding.
NE:5-HT for milnacipran er ca. 2:1. Se C. Moret, M. Charveron et al. (1985). "Biochemical profile of milnacipran (F 2207), l-phenyl-l-diethyl-aminocarbonyl-2-aminomethyl-cyclopropane (Z) hydrochloride, a potential fourth generation antidepressant drug". Neuropharmacology 24(12): 1211-9.) C. Palmier, C. Puozzo, et al. (1989). "Monoamine uptake inhibition by plasma from healthy volunteers after single oral doses of the antidepressant milnacipran". Eur J Clin Pharmacol 37(3): 235-8. Milnacipran og syntetiske preparater av dette er beskrevet i US-patent 4 478 836 og referanser angitt i dette. Ytterligere informasjon angående milnacipran kan finnes i Merck Index, 12. utgave, oppslagsnummer 6281.
Milnacipran administreres typisk til voksne i en dose på 50 mg BID (tatt sammen med måltider). Milnacipran kan administreres til barn i lavere doser, f.eks. opp til ca. 40 mg BID (tatt sammen med måltider), opp til ca. 30 mg BID (tatt sammen med måltider), opp til ca. 20 mg BID (tatt sammen med måltider), eller opp til ca. 10 mg BID (tatt sammen med måltider).
Mens milnacipran typisk administreres til voksne i en dose på ca. 100 mg/70 kg kroppsvekt, kan det i tillegg administreres til barn i en dose på opp til ca. 60 mg/50 kg kroppsvekt, opp til ca. 50 mg/50 kg kroppsvekt, opp til ca. 30 mg/50 kg kroppsvekt eller opp til ca. 20 mg/50 kg kroppsvekt. Spesifikt kan milnacipran administreres til barn i en dose på fra ca. 1 mg/50 kg kroppsvekt til ca. 60 mg/50 kg kroppsvekt, fra ca. 5 mg/50 kg kroppsvekt til ca. 50 mg/50 kg kroppsvekt, fra ca. 5 mg/50 kg kroppsvekt til ca. 30 mg/50 kg kroppsvekt, eller fra ca. 5 mg/50 kg kroppsvekt til ca. 20 mg/50 kg kroppsvekt.
Kombinasjonsterapi
Milnacipran kan administreres som tillegg til andre aktive forbindelser så som et medikament for behandling av dysfagi, dyspepsi, aerofagi, irritabel tarm-syndrom, abdominal oppblåsthet, konstipasjon, diaré, abdominalsmerte, abdominal migréne, galleblære-dysfunksjon, sfinkter Oddi-dysfunksjon, fekal inkontinens, anorektal smerte, proctalgia fugax, dyssynergi, dyschezi, vulvodyni, orchialgi, uretrasyndrom, penis-smerte, prostatodyni, coccygodyni, perineal smerte, rektal smerte eller en kombinasjon av disse.
Den anorektale smerte kan innbefatte iskemi, inflammatorisk tarmsykdom, cryptitt, intramuskulær abscess, fissur, hemorrhoider, prostatitt, solitær rektal ulcus eller en kombinasjon av disse.
Vulvodynien kan innbefatte vulva-dermatoser, cyklisk vulvovaginitt, vulva-vestibulitt, vulva-papillomatose, dysestetisk vulvodyni eller en kombinasjon av disse.
Spesifikt kan milnacipran administreres som tillegg til et antidepressivum, et antidiarémiddel, et smertestillende middel, et antispasmoid middel, et anti-tretthetsmiddel, et anorektisk middel, et oppkvikkende middel, et antiepileptisk medikament, et sedativerende middel/sovemiddel, et avføringsmiddel, en 5-HTi-agonist, en alfa-adrenergisk agonist, eller en kombinasjon av disse.
Mer spesifikt kan milnacipran administreres som tillegg til en serotonin-reopptaksinhibitor, et heterocyklisk antidepressivum, en monoaminoksidaseinhibitor, et serotonergisk-noradrenergisk middel, en 5-HT2-antagonist, et katekolaminergisk middel, et antikolinergisk middel, en 5-HT3 reseptorantagonist, et smertestillende middel, glukose-elektrolytt-oppløsning, et opiat, en opiod-agonist, et NSAID, en indol, et naftylalkanon, oxicam, et para-aminofenol-derivat, propionsyre, salicylat, fenamat, en pyrazol, et salicylat, et tarm-analgetikum, et belladonna-alkaloid, nitroglycerin, et antikolinergisk middel, en kalsiumkanalblokker, et kortikosteroid, et glukokortikoid, acetazolamid, karbamazepin, clonazepam, etosuksimid, fosfenytoin, gabapentin, lamotrigin, fenobarbital, fenytoin, primidon, topiramat, valproat, et barbiturat, benzodiazepin, imidazopyridin, ikke-depolariserende nevromuskulært blokkerings-middel, et avførings-bløtgjøringsmiddel, et massedannelsesmiddel ("bulk forming agent"), alosetron, amfetamin, atropin, buprenorfin, buspiron, karbamazepin, klonidin, kodein, dicyklomin, 1-DOPA, hyoscyamin, laktose, lidokain, loperamid, mineralolje, modafinil, morfin, nevrotonin, octreotid, opiater, fenolptyalin, pramipexol, pregabalin, psyllium, sibutramin, tegaserod, tizanidin, tramadol, trazodon, tropisetron, valium, zolpidem, zopiclon, eller en kombinasjon av disse.
Spesifikke utførelsesformer:
1. En farmasøytisk sammensetning som omfatter milnacipran, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer for bruk ved behandling av et pattedyr som lider av irritabel tarm-syndrom (IBS), hvori den farmasøytiske sammensetning ikke omfatter en neurotransmitterforløper valgt fra gruppen bestående av fenylalanin, tyrosin, tryptofan eller en kombinasjon derav. 2. Den farmasøytiske sammensetningen for bruk ifølge punkt 1, som ytterligere omfatter et antidepressiva, et antidiarémiddel, et analgetikum, et antispasmodisk middel, et anti-tretthetsmiddel, et anorektisk middel, et antiepileptisk medikament, et beroligende/hypnotisk middel, et avføringsmiddel eller en kombinasjon derav. 3. Den farmasøytiske sammensetningen for bruk ifølge punkt 1, som ytterligere omfatter pramipexol. 4. Den farmasøytiske sammensetningen for bruk ifølge punkt 1, som ytterligere omfatter pregabalin. 5. Den farmasøytiske sammensetningen for bruk ifølge punkt 1, som ytterligere omfatter neurotonin. 6. Den farmasøytiske sammensetningen for bruk ifølge punkt 1, hvori nevnte milnacipran blir administrert opp til 400 mg/dag. 7. Den farmasøytiske sammensetningen for bruk ifølge punkt 1, hvori nevnte milnacipran blir administrert ved 25 mg/dag til 250 mg/dag.
Anvendbarhet
Forbindelsene beskrevet her i dokumentet, (dvs. slike som er anvendelige ved foreliggende oppfinnelse) har egnet anti-visceralt smertesyndrom-aktivitet og er derfor anvendelige som midler for behandling av irritabel tarm-syndrom.
Forbindelsene beskrevet her i dokumentet er også anvendelige som standard- eller referanseforbindelser for anvendelse ved tester eller analyser for bestemmelse av et middels evne til å behandle, forebygge eller redusere tilstandene eller symptomene forbundet med irritabel tarm-syndrom, for eksempel ved et farmasøytisk forskningsprogram. Således kan forbindelsene beskrevet her i dokumentet anvendes som kontroll- eller referanseforbindelse i slike analyser og som kvalitetskontroll-standard. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan tilveiebringes i et kommersielt utstyrssett eller i en beholder for anvendelse som slik standard- eller referanseforbindelse.
Anvendt her i dokumentet angir "fig" mikrogram, "mg" angir milligram, "g" angir gram, fil angir mikroliter, "ml" angir milliliter, "1" angir liter, "nM" angir nanomolar, "fiM" angir mikromolar, "mM" angir millimolar, "M" angir molar og "nm" angir nanometer. "Sigma" står for Sigma-Aldrich Corp., St. Louis MO.
Dosering og utforming
Forbindelsene kan administreres som behandling for irritabel tarm-syndrom, på hvilken som helst måte som gir kontakt mellom det aktive middel og midlets virkested i en pattedyrkropp. De kan administreres på hvilken som helst vanlig måte som er tilgjengelig for anvendelse sammen med farmasøytiske preparater, enten som individuelle terapeutiske midler eller i en kombinasjon av terapeutiske midler. De kan administreres alene, men blir fortrinnsvis administrert med en farmasøytisk bærer valgt på basis av den valgte administreringsmåte og farmasøytisk standardpraksis.
Dosen som administreres, vil selvfølgelig variere avhengig av kjente faktorer, så som de farmakodynamiske egenskaper hos det spesielle middel og dets administreringsmåte og -vei; mottakerens alder, helse og vekt; symptomenes beskaffenhet og omfang; typen samtidig behandling; hyppigheten av behandlingen; og den ønskede effekt. En daglig dose av aktiv bestanddel kan ventes å være fra ca. 0,001 til ca. 1000 milligram pr. kg kroppsvekt, og den foretrukne dose er fra ca. 0,1 til ca. 100 mg/kg, fortrinnsvis administrert flere ganger pr. dag.
Doseringsformer av preparater som er egnet for administrering, inneholder fra ca. 20 mg til ca. 500 mg aktiv bestanddel pr. enhet. I disse farmasøytiske preparater vil den aktive bestanddel vanligvis være til stede i en mengde på ca. 0.5-95 vekt% basert på den totale vekt av preparatet. Den aktive bestanddel kan administreres oralt i faste doseringsformer, så som kapsler, tabletter og pulvere, eller i flytende doseringsformer, så som eliksirer, sirup og suspensjoner. Den kan også administreres parenteralt, i sterile flytende doseringsformer. Additiver kan også innarbeides i preparatet for forbedring av dets fysiske utseende, forbedring av stabiliteten og understøttelse av nedbrytingen etter administrering. For eksempel kan flytende doseringsformer for oral administrering inneholde fargestoffer og smaks stoffer for øket godtakbarhet hos pasienten.
Gelatinkapsler inneholder den aktive bestanddel og pulverformige bærere, så som laktose, stivelse, cellulosederivater, magnesiumstearat, stearinsyre og liknende. Liknende fortynningsmidler kan anvendes til fremstilling av komprimerte tabletter. Både tabletter og kapsler kan fremstilles som produkter med langvarig frigjøring for tilveiebringelse av kontinuerlig frigjøring av medikamenter over et tidsrom på timer eller dager. Produkter med vedvarende frigjøring kan også utformes for implantasjon eller transdermal/transmukosal avgivelse. Slike preparater vil typisk innbefatte en polymer som bionedbrytes eller bioeroderes under frigjøring av en del av den aktive bestanddel. Preparatene kan ha form av mikrokapsler, liposomer, faste monolittiske implantater, geler, viskøse fluider, lameller eller vedhengende filmer.
Komprimerte tabletter kan være sukkerbelagte eller filmbelagte for å maskere eventuell ubehagelig smak og beskytte tabletten mot atmosfæren, eller enterisk belagte for selektiv nedbryting i gastrointestinalsystemet.
Filmbelagte tabletter er komprimerte tabletter som er dekket med et tynt lag av film eller vannløselig materiale. En rekke polymeriske substanser med filmdannende egenskaper kan anvendes. Filmbelegging gir de samme generelle egenskaper som sukkerbelegg med den ytterligere fordel at tidsrommet som trenges for beleggingsoperasjonen, blir sterkt redusert.
Enterisk belagte tabletter er komprimerte tabletter belagt med substanser som motstår oppløsing i magesyren, men nedbrytes i tynntarmen. Enteriske belegg kan anvendes for
tabletter inneholdende medikamentsubstanser som inaktiveres eller ødelegges i magesekken, og for slike som irriterer slimhinnen, eller som hjelpemiddel for forsinket frigjøring av medikamentene.
Multiple komprimerte tabletter er komprimerte tabletter fremstilt ved mer enn én kompresjonssyklus.
Laglagte tabletter fremstilles ved komprimering av ytterligere tablettgranulasjon på en tidligere komprimert granulasjon. Operasjonen kan gjentas for fremstilling av multi-laglagte tabletter med to eller tre lag. Spesielle tablettpresser er nødvendige for fremstilling av laglagte tabletter.
Pressbelagte tabletter, som også omtales som tørrbelagte, fremstilles ved innføring av på forhånd komprimerte tabletter i en spesiell tablettfremstillingsmaskin og komprimering av et ytterligere granulasjonslag rundt de for-dannede tabletter. De har alle fordelene som for komprimerte tabletter, dvs. spordannelse, monogramdannelse, nedbrytings-hastighet, osv., mens egenskapene hos sukkerbelagte tabletter til maskering av smaken av medikamentsubstansen i kjernetablettene bibeholdes. Trykkbelagte tabletter kan også anvendes til å separere inkompatible medikamentsubstanser; dessuten kan de tilveiebringe et middel til å gi et enterisk belegg på kjernetablettene. Begge typer multippel-komprimerte tabletter er blitt anvendt i stor utstrekning ved utforming av doseringsformer med forlenget virkning.
Komprimerte tabletter kan utformes slik at de frigjør medikamentsubstansen på en måte slik at det tilveiebringes medisinering over et tidsrom. Det finnes en rekke typer som innbefatter tabletter med forsinket virkning, hvor frigjøringen av medikamentsubstansen forhindres i et tidsrom etter administrering til det finnes visse fysiologiske tilstander; tabletter med gjentatt virkning som periodisk frigjør en fullstendig dose av medikament substansen til gastrointestinalfluidene; og tablettene med forlenget frigjøring som kontinuerlig frigjør inkrementer av medikamentsubstansen de inneholder, til gastrointestinalfluidene.
Den ikke-vandige bærer, eller eksipiensen, kan være hvilken som helst substans som er biokompatibel og flytende eller myk nok ved pattedyrets kroppstemperatur til at den aktive bestanddel frigjøres til dyrets blodstrøm med ønsket hastighet. Bæreren er vanligvis hydrofob og i alminnelighet organisk, f.eks. en olje eller fett med vegetabilsk, animalsk, mineralisk eller syntetisk opprinnelse eller opphav. Fortrinnsvis, men ikke nødvendigvis, innbefatter bæreren minst én kjemisk del av den type som er et typisk eksempel på "fett"-forbindelser, f.eks. fettsyrer, alkoholer, estere, osv., dvs. en hydrokarbonkjede, en esterbinding, eller begge. "Fett"-syrer i denne forbindelse innbefatter fra eddiksyre, propionsyre og smørsyre opp til rettkjedede eller forgrenede organiske syrer inneholdende opp til 30 karbonatomer eller flere. Bæreren er fortrinnsvis ikke blandbar med vann og/eller løselig i substansene som er vanlig kjent som fettløsningsmidler. Bæreren kan svare til et reaksjonsprodukt mellom en slik "fettholdig" forbindelse eller forbindelser og en hydroksyforbindelse, f.eks. en énverdig, toverdig, treverdig eller annen flerverdig alkohol, f.eks. glycerol, propandiol, laurylalkohol, polyetylen- eller propylenglykol, osv. Disse forbindelser innbefatter de fettløselige vitaminer, f.eks. tokoferoler og deres estere, f.eks. acetater som noen ganger fremstilles for stabilisering av tokoferoler. Noen ganger kan bæreren av økonomiske grunner fortrinnsvis omfatte en naturlig, umodifisert vegetabilsk olje så som sesamolje, soyaolje, jordnøttolje, palmeolje eller et umodifisert fett. Alternativt kan den vegetabilske olje eller fett være modifisert ved hydrogenering eller på annen kjemisk måte som er kompatibel med foreliggende oppfinnelse. Den passende anvendelse av hydrofobe substanser fremstilt på syntetisk måte er også forutsett.
Vann, egnet olje, saltoppløsning, vandig dekstrose (glukose) og beslektede sukker-oppløsninger og glykoler så som propylenglykol eller polyetylenglykoler er typisk egnede bærere for parenteraloppløsninger. Oppløsninger for parenteral administrering inneholder fortrinnsvis et vannløselig salt av den aktive bestanddel, egnede stabiliseirngsmidler og hvis nødvendig buffersubstanser. Antioksidasjonsmidler så som natriumbisulfitt, natriumsulfitt eller askorbinsyre, alene eller kombinert, er egnede stabiliseirngsmidler. Citronsyre og dens salter og natrium-EDTA anvendes også. Dessuten kan parenteraloppløsninger inneholde konserveringsmidler, så som benzalkoniumklorid, metyl- eller propylparaben og klorbutanol. Egnede farmasøytiske bærere er beskrevet i Remington' s Pharmaceutical Sciences, som ovenfor, en standard-referansetekst på dette område.
I tillegg til den aktive eller terapeutiske bestanddel, inneholder tabletter en rekke inerte materialer. Sistnevnte er kjent som additiver eller "adder." De kan klassifiseres i henhold til den rolle de spiller i den ferdige tablett. Den første gruppe inneholder slike som hjelper til med å gi preparatet tilfredsstillende kompresjonsegenskaper. Disse innbefatter (1) fortynningsmidler, (2) bindemidler og (3) smøremidler. Den andre gruppe av tilleggssubstanser hjelper til med å gi den ferdige tablett ytterligere ønskede fysiske egenskaper. I denne gruppe inngår (1) nedbrytingsmidler, (2) fargestoffer og, når det gjelder tyggbare tabletter, (3) smaksstoffer og (4) søtningsstoffer.
Enkeltdosen av den aktive bestanddel er ofte liten, og det tilsettes en inert substans for øking av massen for å gi tabletten en praktisk størrelse for komprimering. Fortynningsmidler som anvendes for dette formål, innbefatter dikalsiumfosfat, kalsiumsulfat, laktose, kaolin, mannitol, natriumklorid, tørr stivelse og pulverformig sukker.
De fleste som utformer tabletter, har tendens til konsekvent å anvende bare ett eller to
fortynningsmidler valgt fra ovennevnte gruppe ved utforming av tabletter. Vanligvis er disse utvalgt på basis av erfaring og kostnadsfaktorer. Imidlertid må fortynningsmidlets kompatibilitet med medikamentet tas i betraktning. Når medikamentsubstanser har lav vannløselighet, anbefales det at vannløselige fortynningsmidler anvendes for å unngå mulige biotilgj engelighetsproblemer.
Midler som anvendes til å gi det pulverformige materiale kohesive egenskaper, omtales som bindemidler eller granulatorer. De gir tablettpreparatet en kohesivitet som sikrer at
tabletten forblir intakt etter komprimering, og forbedrer de frittflytende egenskaper hos preparatet av granuler med ønsket hardhet og størrelse. Materialer som vanligvis
anvendes som bindemidler, innbefatter stivelse, gelatin og sukkerarter så som sakkarose, glukose, dekstrose, melasse og laktose. Naturlige og syntetiske gummiarter som er anvendt, innbefatter akasie, natriumalginat, ekstrakt av kruskaragen, "panwar"-gummi, "ghatti"-gummi, slim av "isapol husks", karboksymetylcellulose, metylcellulose, polyvinylpyrrolidon, Beegum og lerke-arabogalaktan. Andre midler som kan overveies som bindemidler under visse forhold, er polyetylenglykol, etylcellulose, voksarter, vann og alkohol.
Kvaliteten av det anvendte bindemiddel har betydelig innvirkning på de komprimerte
tabletters egenskaper. Anvendelse av for mye bindemiddel eller et for sterkt bindemiddel vil gi en hard tablett som ikke lett nedbrytes. Alkohol og vann er ikke bindemidler i ordets virkelige betydning; men på grunn av deres løsningsmiddel-virkning på noen bestanddeler så som laktose og stivelse, forandrer de det pulverformige materiale til granuler, og den tilbakeholdte restfuktighet gjør at materialene kan henge sammen ved komprimering.
Smøremidler har en rekke funksjoner ved tablettfremstilling. De forbedrer tablettgranulasjonens strømmingshastighet, hindrer tilhefting av tablettmaterialet til overflaten av stansene og senkene, reduserer interpartikkelfriksjon og gjør utstøtelsen av tablettene fra senkefordypningen lettere. Vanlig anvendte smøremidler innbefatter talk, magnesiumstearat, kalsiumstearat, stearinsyre og hydrogenerte vegetabilske oljer. De fleste smøremidler med unntak av talk anvendes i konsentrasjoner på under 1%. Smøremidler er i de fleste tilfeller hydrofobe materialer. Dårlig seleksjon eller for store mengder kan resultere i at tablettene blir "vanntette", resultere i dårlig tablettnedbryting og oppløsing av medikamentetsubstansen.
Et nedbrytingsmiddel er en substans eller en blanding av substanser tilsatt til en tablett for å gjøre oppbryting eller nedbryting av den etter administrering lettere. Den aktive bestanddel må frigjøres fra tablettmatriksen så effektivt som mulig for å muliggjøre hurtig oppløsing av den. Materialer som tjener som nedbrytingsmidler, er blitt kjemisk klassifisert som stivelsesmaterialer, leirarter, celluloser, "aligns" eller gummimaterialer.
De mest populære nedbrytingsmidler er mais- og potetstivelse som er blitt grundig tørket og dannet til pulvere. Stivelse har stor affinitet for vann og sveller når det fuktes, noe som gjør at tablettmatriksen lettere sprekker. Imidlertid har andre antydet at dets nedbrytingsvirkning i tabletter skyldes kapillærvirkning snarere enn svelling; stivelseskornenes sfæriske form øker tablettens porøsitet, noe som befordrer kapillærvirkningen.
I tillegg til stivelsen er det blitt anvendt mange forskjellige materialer, som er blitt rapportert å være effektive som nedbrytingsmidler. Denne gruppe innbefatter Veegum HV, metylcellulose, agar, bentonitt, cellulose og trevareprodukter, naturlig svamp, kationebytterharpikser, alginsyre, guargummi, citrusmasse og karboksymetylcellulose. Natriumlaurylsulfat i kombinasjon med stivelse er også blitt vist å være et effektivt nedbrytingsmiddel.
Fargestoffer i komprimerte tabletter har andre funksjoner enn å gi doseringsformen et mer estetisk utseende. Hvilket som helst av de godkjente sertifiserte vannløselige FD&C-fargestoffer, blandinger av disse eller deres tilsvarende lakkfarger kan anvendes til farging av tabletter.
I tillegg til søtheten som fortynningsmidlet i den tyggbare tablett kan gi, f.eks.. mannitol eller laktose, kan det innlemmes kunstige søtningsstoffer. Blant de mest lovende er to derivater av glycyrrhizin, glykosidet som fas fra lakris.
Komprimerte tabletter kan karakteriseres eller beskrives ved en rekke spesifikasjoner. Disse innbefatter diameterstørrelsen, formen, tykkelsen, vekten, hardheten og nedbrytingstiden.
Anvendelige farmasøytiske doseringsformer for administrering av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse kan illustreres som følger:
Kapsler
Et stort antall enhetskapsler kan fremstilles ved fylling av hver av todelers harde standard-gelatinkapsler med 100 mg pulverformig aktiv bestanddel, 150 mg laktose, 50 mg cellulose og 6 mg magnesiumstearin.
Myke gelatinkapsler
En blanding av aktiv bestanddel i fordøybar olje så som soyaolje, bomullsfrøolje eller olivenolje kan tilberedes og injiseres ved hjelp av en positiv forskyvningspumpe i gelatin under dannelse av myke gelatinkapsler inneholdende 100 mg av den aktive bestanddel. Kapslene bør så vaskes og tørkes.
Tabletter
Et stort antall tabletter kan fremstilles ved hjelp av vanlige metoder slik at doserings-enheten inneholder 100 mg aktiv bestanddel, 0,2 mg kolloidalt silisiumdioksid, 5 milligram magnesiumstearat, 275 mg mikrokrystallinsk cellulose, 11 mg stivelse og 98,8 mg laktose.
Suspensjon
En vandig suspensjon kan fremstilles for oral administrering slik at hver 5 ml inneholder 25 mg findelt aktiv bestanddel, 200 mg natriumkarboksymetylcellulose, 5 mg natriumbenzoat, 1,0 g sorbitoloppløsning, U.S.P., og 0,025 mg vanillin.
Injiserbart preparat
Et parenteralt preparat egnet for administrering ved injeksjon kan fremstilles ved omrøring av 1,5 vekt% aktiv bestanddel i 10 volum% propylenglykol og vann. Oppløsningen steriliseres ved vanlig anvendte teknikker.
Kombinasjon av komponentene ( a) og ( b)
Hver komponent i det terapeutiske middel som er anvendelig ved foreliggende oppfinnelse, kan uavhengig være i hvilken som helst doseringsform, så som dem som er beskrevet ovenfor, og kan også administreres på forskjellige måter, som beskrevet ovenfor. I følgende beskrivelse skal komponent (b) forstås som å representere ett eller flere midler som beskrevet tidligere. Hvis således komponentene (a) og (b) skal behandles likt eller uavhengig, kan hvert middel i komponent (b) også behandles likt eller uavhengig. Komponentene (a) og (b) ifølge foreliggende oppfinnelse kan utformes sammen, i en enkeltdose-enhet (det vil si kombinert sammen i én kapsel, tablett, pulver eller væske, osv.) som kombinasjons-produkt. Når komponent (a) og (b) ikke utformes sammen i en enkeltdose-enhet, kan komponenten (a) administreres på sammme tid som komponent (b) eller i hvilken som helst rekkefølge; for eksempel kan komponent (a) ifølge denne oppfinnelse administreres først, fulgt av administrering av komponent (b), eller de kan administreres i omvendt rekkefølge. Hvis komponent (b) inneholder mer enn ett middel, f.eks. ett antidepressivum og ett muskelavslappende middel, kan disse midler administreres sammen eller separat i hvilken som helst rekkefølge. Når de ikke administreres på samme tid, skjer administrering av komponent (a) og (b) fortrinnsvis med mindre enn ca. én times mellomrom. Administreringsmåten for komponent (a) og (b) er fortrinnsvis oral.
Betegnelsene oralt middel, oral forbindelse eller liknende anvendt her i dokumentet angir forbindelser som kan administreres oralt. Skjønt det er foretrukket at komponent (a) og komponent (b) begge administreres på samme måte (det vil si, for eksempel, begge oralt) eller i samme doseringsform, kan hver av dem, hvis ønskelig, administreres på forskjellige måter (det vil si, for eksempel, at én komponent i kombinasjonsproduktet kan administreres oralt og en annen komponent kan administreres intravenøst) eller i forskjellige doseringsformer.
Som en lege med kunnskap på området vil forstå, kan doseringen av kombinasjons-terapien ifølge oppfinnelsen variere avhengig av forskjellige faktorer så som de farmakodynamiske egenskaper hos det spesielle middel og dets administreringsmåte og -vei, mottakerens alder, helse og vekt, symtomenes beskaffenhet og omfang, typen samtidig behandling, hyppigheten av behandlingen og den ønskede effekt, som beskrevet ovenfor. En lege med kunnskap på området vil lett kunne forsikre seg om den passende dose av komponentene (a) og (b) ifølge foreliggende oppfinnelse, basert på foreliggende beskrivelse. Som en generell rettesnor kan en typisk daglig dose være fra ca. 100 milligram til ca. 1,5 gram av hver komponent. Hvis komponent (b) representerer mer enn én forbindelse, kan en typisk daglig dose være fra ca. 100 milligram til ca. 1,5 gram av hvert middel i komponent (b). Når forbindelsene i komponent (a) og komponent (b) administreres i kombinasjon, kan doseringsmengden av hver komponent, som en generell rettesnor, reduseres med ca. 70-80% i forhold til den vanlige dose av komponenten når den administreres alene som et enkelt middel for behandling av irritabel tarm-syndrom, på bakgrunn av den synergistiske effekt av kombinasjonen.
Kombinasjonsproduktene ifølge denne oppfinnelse kan utformes slik at den fysiske kontakt mellom de aktive bestanddeler blir minimalisert selv om de aktive bestanddeler er kombinert i en enkeltdose-enhet. For minimalisering kontakt, for eksempel hvor produktet administreres oralt, kan én aktiv bestanddel være enterisk belagt. Ved enterisk belegging av én av de aktive bestanddeler er det mulig ikke bare å minimalisere kontakten mellom de kombinerte aktive bestanddeler, men det er også mulig å regulere frigjøringen av én av disse komponenter i gastrointestinalsystemet slik at én av disse komponenter ikke frigjøres i magesekken, men heller frigjøres i tynntarmen. En annen utførelsesform av denne oppfinnelse, hvor oral administrering er ønskelig, tilveiebringer et kombinasjonsprodukt hvor én av de aktive bestanddeler er belagt med et materiale som gir langvarig frigjøring, og som bevirker en langvarig frigjøring i hele gastrointestinalsystemet og også tjener til å minimalisere fysisk kontakt mellom de kombinerte aktive bestanddeler. Videre kan langvarig frigjørings-komponenten i tillegg være enterisk belagt slik at frigjøringen av denne komponent først skjer i tynntarmen. Enda en annen fremgangsmåte vil innebære dannelse av et kombinasjonsprodukt hvor den ene komponent er belagt med en polymer som gir langvarig og/eller enterisk frigjøring, og den andre komponent er også belagt med en polymer så som hydrokso-propylmetylcellulose av lav-viskositets-typen eller andre passsende materialer kjent på området, for ytterligere separering av de aktive komponenter. Polymerbelegget tjener til å danne en ytterligere barriere mot interaksjon med den andre komponent. I hver utformning hvor kontakt forhindres mellom komponentene (a) og (b) ved hjelp av et belegg eller et annet materiale, kan kontakt også forhindres mellom de individuelle midler i komponent (b).
Doseringsformer av kombinasjonsproduktene ifølge foreliggende oppfinnelse hvor én aktiv bestanddel er enterisk belagt, kan være i form av tabletter slik at den enterisk belagte komponent og den andre aktive bestanddel blandes sammen og så blir komprimert til en tablett, eller slik at den enterisk belagte komponent komprimeres til ett tablettlag og den andre aktive bestanddel komprimeres til et ytterligere lag. For ytterligere separasjon av de to lag kan eventuelt ett eller flere placebolag være til stede, slik at placebolaget er mellom lagene av aktivebestanddeler. Dessuten kan doseringsformer ifølge foreliggende oppfinnelse være i form av kapsler hvor én aktiv bestanddel er komprimert til en tablett eller i form av et stort antall mikrotabletter, partikler, granuler eller "non-perils", som så er enterisk belagt. Disse enterisk belagte mikrotabletter, partikler, granuler eller "non-perils" blir så anbrakt i en kapsel eller komprimert til en kapsel sammen med en granulasjon av den andre aktive bestanddel.
Disse samt andre måter til å minimalisere kontakt mellom komponentene i kombinasjonsprodukter ifølge foreliggende oppfinnelse vil, enten de administreres i en enkeltdoseform eller i separate former, men på samme tid eller samtidig på samme måte, lett forstås av fagfolk på området, basert på foreliggende beskrivelse.
Farmasøytiske utstyrssett som er anvendelige for behandling av viscerale smertesyndromer og beslektede sykdommer og symptomer, innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av et farmasøytisk preparat som innbefatter en forbindelse i komponent (a) og én eller flere forbindelser i komponent (b), i én eller flere sterile beholdere. Sterilisering av beholderen kan utføres under anvendelse av vanlig steriliseringsmetodikk som er velkjent for fagfolk på området. Komponent (a) og komponent (b) kan være i samme sterile beholder eller i separate sterile beholdere. De sterile beholdere av materialer kan omfatte separate beholdere, eller én eller flere flerdelsbeholdere, etter ønske. Komponent (a) og komponent (b) kan være atskilte eller kombinert fysisk i en enkeltdoseform eller -enhet som beskrevet ovenfor. Slike utstyrssett kan videre, hvis ønskelig, innbefatte én eller flere forskjellige konvensjonelle farmasøytiske utstyrssettkomponenter, så som for eksempel én eller flere farmasøytisk akseptable bærere, ytterligere medisinglass for blanding av komponentene, osv., noe som lett vil forstås av fagfolk på området. Instruksjoner, enten som innlegg eller merkelapper, som angir mengder av komponentene som skal administreres, retningslinjer for administrering og/eller retningslinjer for blanding av komponentene, kan også inngå i settet.
Det er kjent forskjellige teknikker for bestemmelse av norepinefrin (NE) - serotonin (5-HT) - reopptaksinhiberingen med en spesiell NSRI. Ved én utførelsesform kan forholdet beregnes ut fra IC5o-data for NE- og 5-HT-reopptaksinhibering. Det er for eksempel rapportert at når det gjelder milnacipran, er IC50for norepinefrin-reopptak 100 nM, mens ICso-serotonin-reopptaksinhiberingen er 200 nM. Se Moret et al, Neuropharmacology, 24(12):1211-1219,1985; Palmier, C, C. Puozzo, et al. (1989). "Monoamine uptake inhibition by plasma from healthy volunteers after single oral doses of the antidepressant milnacipran." Eur J Clin Pharmacol 37(3): 235-8.
NE:5-HT-reopptaksinhiberingsforholdet for milnacipran basert på disse data er 2:1. Andre IC-verdier så som IC25, IC75 osv. kan anvendes, under forutsetning av at den samme IC-verdi sammenliknes for både norepinefrin og serotonin. Konsentrasjonene som er nødvendige for oppnåelse av den ønskede inhiberingsgrad (dvs. IC-verdi), kan beregnes under anvendelse av kjente teknikker enten in vivo eller in vitro. Se Sanchez, C. og J. Hyttel (1999). "Comparison of the effects of antidepressants and their metabolites on reuptake of biogenic amines and on receptor binding". Cell Mol Neurobiol 19(4): 467-89; Turcotte, J. E., G. Debonnel, et al. (2001). "Assessment of the serotonin and norepinephrine reuptake blocking properties of duloxetine in healthy subjects". Neuropsychopharmacology 24(5): 511-21; Moret, C, M. Charveron, et al.
(1985). "Biochemical profile of midalcipran (F 2207), 1-phenyl-l-diethyl-aminocarbonyl-2-aminomethyl-cyklopropane (Z) hydrochloride, a potential fourth generation antidepressant drug". Neuropharmacology 24(12): 1211-9; Moret, C. og M. Briley (1997). "Effects of milnacipran and pindolol on extracellular noradrenaline and serotonin levels in guinea pig hypothalamus". J Neurochem 69(2): 815-22; Bel, N. og F. Artigas (1999). "Modulation of the extracellular 5-hydroxytryptamine brain concentrations by the serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor, milnacipran. Microdialysis studies in rats". Neuropsychopharmacology 21(6): 745-54; og Palmier, C, C. Puozzo, et al. (1989). "Monoamine uptake inhibition by plasma from healthy volunteers after single oral doses of the antidepressant milnacipran". Eur J Clin Pharmacol 37(3): 235-8.
Følgende eksempler er er medtatt for at oppfinnelsen lettere kan forstås.
Eksempler
Eksempel 1. Effektivitet av milnacipran ved behandling av irritabel tarm-syndrom
METODER:
Et 12-ukers dose-eskalerings-monoterapiforsøk ble utført for evaluering av milnaciprans effektivitet for pasienter med diagnosen irritabel tarm-syndrom (IBS) kombinert med fibromyalgi. Pasientene ble strøket fra forskjellige medisineringer - innbefattende sentralt virkende stimulanser, antidepressiva og beroligende midler/sovemidler i løpet av et tidsrom på 2-4 uker; dette ble fulgt av et toukers basislinjetidsrom. Etter vellykket fullførelse av basislinjetidsrommet, ble pasientene startet på milnacipran. Alle pasienter startet med en dose på 25 mg daglig og fikk ukentlig eskalerende doser i løpet av et 4-ukers tidsrom til 50,100 og til slutt 200 mg daglig, eller til dosebegrensende toksisitet (DLT) var lydelig. I det tilfelle hvor DLT kunne sees ble pasienten stabilisert ved den tidligere dose som ble godt tolerert, og forble på denne dose i åtte uker med stabil doseterapi.
Pasientens globale inntrykk av forandring (PGIC) ble administrert ved klinikkbesøk berammet i løpet av den 4., 8. og 12. behandlingsuke. PGIC er et meget klinisk relevant instrument som er anvendelig for måling av pasientenes bedring i løpet av kontrollerte kliniske forsøk. (Faktisk var dette instrument grunnlaget ved hvilket alosetron (Lotronex™) ble godkjent av Food and Drug Administration for IBS-indikasjonen).
PGIC er et konseptuelt enkelt instrument som fastsetter pasientens totale tilfredshet med et medikamentterapiforløp. Dette utføres ved at pasienten må oppgi: "Siden starten av undersøkelsen er min totale status:" idet pasienten velger fra de 7 valg angitt i tabell 1.
For de foreliggende formål ble responser mellom 1-3 og 5-7 sammenslått til henholdsvis "forbedret" og "verre".
RESULTATER:
11 individer oppfylte kriteriene for en historie med IBS i forbindelse med fibromyalgi, og fullførte forsøket. Fig. 1 oppsummerer PGIC-verdiene for disse 11 pasienter oppsamlet ved deres 12 ukers klinikkbesøk.
Det skal bemerkes at det ikke var noen alvorlig uheldige tilfeller i løpet av forsøket. Alle milnacipran-tilknyttede uheldige tilfeller i denne gruppe var av forbigående beskaffenhet, idet den mest alminnelige var periodevis kvalme. Denne gruppe hadde også en lav konstipasjonsverdi med bare én rapportert AE.
KONKLUSJON:
Dette forsøk viser at milnacipran er en sikker og effektiv terapi for IBS.
Følgende opplysende eksempler illustrerer oralt administrerte fastdosepreparater som kan tilberedes slik at de innbefatter den aktive bestanddel.
Eksempel 2
Den aktive bestanddel kan fremstilles som et farmasøytisk preparat med regulert frigjøring, som beskrevet i US-patent nr. 6 491 950, hvor den aktive bestanddel beskrevet her i dokumentet erstatter den aktive bestanddel beskrevet i nevnte US-patent. Preparatet kan innbefatte en matriks av et materiale som innbefatter en fettsyre-ester med høyt smeltepunkt, en olje, et polymert cellulosederivat eller en kombinasjon av disse. Den aktive bestanddel kan eventuelt være forbundet med matriksen. Preparatet kan eventuelt innbefatte et overflateaktivt middel (f.eks. polysorbat 80).
Egnede fettsyreestere med høyt smeltepunkt innbefatter f.eks. glycerylbehenat, glycerylpalmitostearat og glycerylstearat. Egnede oljer innbefatter f.eks. maisolje, bomullsfrøolje, menhadenolje, saflorolje, sesamolje, haileverolje, soyaolje, olivenolje og hvetekimolje. Egnede cellulosepolymerer innbefatter f.eks. en lavsubstituert hydroksypropyletercellulosepolymer og en cellulosepolymer med metyletersubstitusjon. Egnede høytsmeltende fettsyreestere innbefatter f.eks. glycerylbehenat, glycerylpalmitostearat og glycerylstearat.
Ytterligere substanser som kan innlemmes i de ovennevnte farmasøytiske preparater, samt metoder for fremstilling av de farmasøytisk preparater, er beskrevet i US-patent nr. 6 491 950.
Eksempel 3
Den aktive bestanddel kan fremstilles som et tofasisk farmasøytisk preparat med regulert frigjøring, som beskrevet i US-patent nr. 6 475 521, hvor den aktive bestanddel beskrevet her i dokumentet erstatter den aktive bestanddel beskrevet i nevnte US-patent. Et slikt system kan gi en doseringsform som har langvarig gastrisk opphold, slik at den aktive bestanddel kan administreres én gang daglig for opprettholdelse av en kontinuerlig plasmakonsentrasjon av den aktive bestanddel.
Det farmasøytiske preparat med regulert frigjøring innbefatter en indre fast partikkelformig fase dannet av hovedsakelig ensartede granuler inneholdende den aktive bestanddel, én eller flere hydrofile polymerer og én eller flere hydrofobe polymerer. Avgivelsessystemet kan også innbefatte ett eller flere hydrofobe materialer, så som én eller flere voksarter, fettalkoholer og/eller fettsyreestere. Det farmasøytiske preparat med regulert frigjøring har en ytre fast kontinuerlig fase hvor ovennevnte granuler av indre fast partikkelformig fase er innleiret og dispergert i hele preparatet. Denne ytre faste kontinuerlige fase innbefatter én eller flere hydrofile polymerer, én eller flere hydrofobe polymerer og/eller ett eller flere hydrofobe materialer så som én eller flere voksarter, fettalkoholer og/eller fettsyreestere. Det farmasøytiske preparat med regulert frigjøring kan komprimeres til tabletter eller fylles i kapsler.
Partiklene i den indre faste partikkelformige fase kan innbefatte den aktive bestanddel og et materiale med forlenget frigjøring. Den ytre faste kontinuerlige fase kan innbefatte et materiale med forlenget frigjøring.
Ytterligere substanser som kan inngå i ovennevnte farmasøytiske preparater, samt metoder for fremstilling av de farmasøytiske preparater, er beskrevet i US-patent nr. 6 475 521.
Eksempel 4
Den aktive bestanddel kan fremstilles som en tablettform med regulert frigjøring, med en hydrofil matriks som er egnet for administrering én gang daglig, som beskrevet i US-patent nr. 6 419,953, hvor den aktive bestanddel ifølge foreliggende oppfinnelse erstatter den aktive bestanddel beskrevet i nevnte US-patent. Tabletten kan innbefatte fra ca. 50 vekt% til ca. 55 vekt% av den aktive bestanddel, fra ca. 20 vekt% til ca. 40 vekt% hydroksypropylmetylcellulose, fra ca. 5 vekt% til ca. 15 vekt% laktose, fra ca. 4 vekt% til ca. 6 vekt% mikrokrystallinsk cellulose og fra ca. 1 vekt% til ca. 5 vekt% silisiumdioksid. Alle vektprosentandelene er basert på den totale vekt av tablett-doseringsformen.
Mer spesifikt kan tabletten med regulert frigjøring utformes fra en ensartet blanding av ca. 54 vekt% av den aktive bestanddel, ca. 30 vekt% hydroksypropylmetylcellulose, ca. 8 vekt% laktose, ca. 5 vekt% mikrokrystallinsk cellulose og ca. 3 vekt% silisiumdioksid.
Mer spesifikt kan tabletten med regulert frigjøring også utformes fra en ensartet blanding av ca. 54 vekt% av den aktive bestanddel, ca. 30 vekt% hydroksypropylmetylcellulose, ca. 8% laktose, ca. 5 vekt% mikrokrystallinsk cellulose og ca. 3 vekt% silisiumdioksid.
Ytterligere substanser som kan innarbeides i de ovennevnte tabletter med regulert frigjøring, samt metoder for fremstilling av tablettene med regulert frigjøring, er beskrevet i US-patent nr. 6 419 953.
Eksempel 5
Den aktive bestanddel kan fremstilles som en gelatinkapsel med regulert frigjøring utformet med en komposittvegg som inneholder en væske, den aktive bestanddel-utformning, som beskrevet i US-patent nr. 6 419 952, hvor den aktive bestanddel beskrevet her i dokumentet erstatter den aktive bestanddel beskrevet i nevnte US-patent. Komposittveggen innbefatter et barrierelag dannet over gelatinkapselens ytre overflate, et ekspanderbart lag dannet over barrierelaget og et semipermeabelt lag dannet over det ekspanderbare lag.
Gelatinkapselen med regulert frigjøring innbefatter en gelatinkapsel inneholdende en væske, det aktive bestanddel-preparat; og en flerlagsvegg som er anbrakt utenpå gelatinkapselen. Flerlagsveggen innbefatter et deformerbart barrierelag, et ekspanderbart lag, et semipermeabelt lag; og en åpning som er dannet eller som kan dannes gjennom veggen.
Ytterligere substanser som kan innlemmes i de ovennevnte gelatinkapsler med regulert frigjøring, samt metoder for fremstilling av gelatinkapslene med regulert frigjøring, er beskrevet i US-patent nr. 6 419 952.
Eksempel 6
Den aktive bestanddel kan fremstilles som en doseringsform med langvarig frigjøring, med den aktive bestanddel omgitt av en indre og en ytre vegg, med en utgang som muliggjør administrering av den aktive bestanddel til en pasient, som beskrevet i US-patent nr. 6 245 357, hvor den aktive bestanddel beskrevet her i dokumentet erstatter den aktive bestanddel beskrevet i nevnte US-patent.
Doseringsformen med langvarig frigjøring kan innbefatte den aktive bestanddel og en farmasøytisk akseptabel polyetylenoksidbærer, som er belagt med en vegg omfattende etylcellulose og hydroksypropylcellulose.
Mer spesifikt kan doseringsformen med langvarig frigjøring også innbefatte den aktive bestanddel og en farmasøytisk akseptabel polyetylenoksidbærer, som er belagt med en indre vegg omfattende etylcellulose og hydroksypropylcellulose og en ytre vegg inneholdende celluloseacetat.
Doseringsformen med langvarig frigjøring kan også fremstilles som en doseringsform for avgivelse av den aktive bestanddel ved en langvarig frigjørings-hastighet til et
gastrointestinal-lipid-fluidmiljø. Doseringsformen innbefatter et preparat inneholdende en dose av den aktive bestanddel og et belegg som inneslutter preparatet inneholdende den aktive bestanddel. Belegget innbefatter et passasjedannende middel som etterlater belegget i nærvær av fluid, samt en vegg som omgir belegget og forhindrer at lipid i gastrointestinalsystemet kommer inn i doseringsformen.
Ytterligere substanser som kan inngå i ovennevnte doseringsformer med langvarig frigjøring, samt metoder for fremstilling av doseringsformene med langvarig frigjøring, er beskrevet i US-patent nr. 6 245 357.
Eksempel 7
Den aktive bestanddel kan fremstilles som en tablett for regulert frigjøring, som beskrevet i US-patent nr. 6 033 685, hvor den aktive bestanddel beskrevet her i dokumentet erstatter den aktive bestanddel beskrevet i nevnte US-patent. Tabletten innbefatter et matrikslag med den aktive bestanddel innleiret i en ikke-svellende, ikke-geldannende hydrofob matriks; et første barrierelag laminert til en enkelt overflate av matrikslaget; og et eventuelt andre barrierelag laminert til den motsatte overflate av matrikslaget og anbrakt midt imot det første barrierelag. Matriksen inneholder opp til ca. 80% av den aktive bestanddel og fra ca. 5 til ca. 80 vekt% av ikke-svellbare voksarter eller polymert materiale som er uløselig i vandig medium. Det første og andre barrierelag innbefatter uavhengig polymermateriale som oppviser en høy grad av svelling og geldannelse i vandig medium, eller en ikke-svellbar voks eller polymermateriale som er uløselig i vandig medium.
Ytterligere substanser som kan innlemmes i ovennevnte tabletter med regulert frigjøring, samt metoder for fremstilling av tablettene med regulert frigjøring, er beskrevet i US-patent nr. 6 033 685.
Eksempel 8
Den aktive bestanddel kan fremstilles som et farmasøytisk preparat for forlenget frigjøring av den aktive bestanddel i et gastrointestinalt miljø, som beskrevet i US-patent nr. 6 010 718, hvor den aktive bestanddel beskrevet her i dokumentet erstatter den aktive bestanddel beskrevet i nevnte US-patent. Preparatet innbefatter den aktive bestanddel og en farmasøytisk akseptabel polymer slik at preparatet ved oralt inntak induserer statistisk signifikant lavere Cmak&i plasma enn et preparat med umiddelbar frigjøring av den aktive bestanddel. Det farmasøytiske preparat opprettholder biotilgjengelighet og minimal konsentrasjon som i det vesentlige er ekvivalent med konsentrasjonen i et preparat med umiddelbar frigjøring av den aktive bestanddel oppnådd ved multippel dosering.
Ytterligere substanser som kan inngå i ovennevnte farmasøytiske preparater med forlenget frigjøring, samt metoder for fremstilling av de farmasøytiske preparater med forlenget frigjøring, er beskrevet i US-patent nr. 6 010 718.
Eksempel 9
Den aktive bestanddel kan fremstilles som oralt administrerbare farmasøytiske preparater med regulert frigjøring av den aktive bestanddel, som beskrevet i US-patent nr. 5 900 425, hvor den aktive bestanddel beskrevet her i dokumentet erstatter den aktive bestanddel beskrevet i nevnte US-patent. Slike farmasøytiske preparater med regulert frigjøring kan innbefatte den aktive bestanddel i amorf form som et kopresipitat i en polyvinylpyrrolidon-homo- eller -kopolymer med en vektmidlere molekylvekt på ca. 15 000 - 1 000 000 og en frigjøringsforsinkende komponent inneholdende en geldannende polymer med en viskositet på minst 15 mPa målt ved en 2% konsentrasjon ved 20°C.
Ytterligere substanser som kan innlemmes i de oralt administrerbare farmasøytiske preparater med forlenget frigjøring, samt metoder for fremstilling av de oralt administrerbare farmasøytiske preparater med forlenget frigjøring, er beskrevet i US-patent nr. 5 900 425.
Eksempel 10
Den aktive bestanddel kan fremstilles i tablettform for regulert frigjøring av den aktive bestanddel i en dispersion som beskrevet i US-patent nr. 5 882 682, hvor den aktive bestanddel beskrevet her i dokumentet erstatter den aktive bestanddel beskrevet i nevnte US-patent. Tabletten har en komprimert kjerne som inneholder det aktive middel, en polymer som danner geléaktige mikroskopiske partikler ved hydratisering, og om ønsket, et middel til modulering av hydratiseringen; og et vann-uløselig belegg som kleber til og omgir kjernen og inneholder åpninger som tilveiebringer et område for hydratisering og frigjøring av dispersjonen. Frigjøringshastigheten for den aktive bestanddel er en funksjon av antallet og størrelsen av åpningene i belegget på tabletten.
Den aktive bestanddel kan fremstilles for regulert frigjøring fra en tablett som dispersjon ved fremstilling av en komprimert kjerne fra en blanding inneholdende en terapeutisk effektiv mengde av den aktive bestanddel, en polymer som ved hydratisering danner geléaktige mikroskopiske partikler, og et vann-uløselig, vann-ugjennomtrengelig polymerbelegg.
Det vann-uløselige, vann-ugjennomtrengelige polymerbelegg kan inneholde en polymer og et mykningsmiddel, som omgir og kleber til kjernen. Polymeren kan innbefatte f.eks. celluloseacetat, celluloseacetatbutyrat, etylcellulose, polyvinylacetat, polyvinylklorid, polymerer av akryl, metakrylsyre-estere, eller en kombinasjon av disse. Myknings-midlet kan f.eks. innbefatte dibutylsebacat, dietylftalat, trietylcitrat, polyetylenglykol, eller en kombinasjon av disse. Polymeren som ved hydratisering danner geléaktige mikroskopiske partikler, kan f.eks. innbefatte natriumpolyakrylat, karboksypoly-metylener, de farmasøytisk akseptable salter derav, eller en kombinasjon av disse. Karboksypolymetylenene kan være laget av akrylsyre kryssbundet med allyletere av sakkarose eller pentaerytritol. Belegget på tabletten kan ha et stort antall dannede åpninger som eksponerer mellom ca. 1 og ca. 75% av kjerneoverflaten.
Ytterligere substanser som kan inngå i de oralt administrerbare tabletter for regulert frigjøring av den aktive bestanddel i en dispersjon, samt metoder for fremstilling av de oralt administrerbare tabletter for regulert frigjøring av den aktive bestanddel i en dispersjon, er beskrevet i US-patent nr. 5 882 682.
Eksempel 11
Den aktive bestanddel kan fremstilles som en tablett for regulert frigjøring av den aktive bestanddel ved anvendelse av et vannløselig alginatsalt, et komplekst salt av alginsyre og en organisk karboksylsyre i blanding med den aktive bestanddel, som beskrevet i US-patent nr. 5 705 190, hvor den aktive bestanddel beskrevet her i dokumentet erstatter den aktive bestanddel beskrevet i nevnte US-patent.
Det kan fremstilles en tablett for dosering én gang daglig av den aktive bestanddel inneholdende en terapeutisk effektiv mengde av den aktive bestanddel, et vannløselig alginatsalt, et komplekst salt av alginsyre, og en organisk karboksylsyre. Kationet i alginsyren kan være kalsium, strontium, jern eller barium.
Ytterligere substanser som kan innlemmes i de oralt administrerbare tabletter med regulert frigjøring, samt metoder for fremstilling av de oralt administrerbare tabletter med regulert frigjøring, er beskrevet i US-patent nr. 5 705 190.
Eksempel 12
Et oralpreparat av den aktive bestanddel kan fremstilles for målsøkt langsom frigjøring av den aktive bestanddel i tynntarmen, som beskrevet i US-patent nr. 5 643 602, hvor den aktive bestanddel beskrevet her i dokumentet erstatter den aktive bestanddel beskrevet i nevnte US-patent.
Det kan fremstilles oralpreparater som inneholder den aktive bestanddel i en pellet som inneholder en kjerne, et lag som omgir kjernen og en membran som omgir laget og kjernen. Kjernen kan inneholde den aktive bestanddel alene eller i kombinasjon med andre farmasøytisk akseptable materialer. Laget som omgir kjernen, kan være en farmasøytisk akseptabel filmdannende, vann-uløselig eller vannløselig polymer; en farmasøytisk akseptabel blanding av filmdannende, vann-uløselige polymerer; eller en farmasøytisk akseptabel blanding av filmdannende vannløselige og filmdannende vann-uløselige polymerer.
Membranen som omgir både kjernen og laget som omgir kjernen, kan inneholde en farmasøytisk akseptabel, filmdannende anionisk karboksylsyrepolymer som er vanskelig å oppløse ved lav pH, men som er løselig ved en høyere pH på ca. 4-7,5. Polymeren i membranen kan være enten alene eller i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel filmdannende vann-uløselig polymer. Tykkelsen eller forholdet mellom den anioniske karboksylsyrepolymer og den vann-uløselige polymer er effektiv til å forhindre frigjøring av den aktive bestanddel fra pelleten i magesaften, men muliggjør frigjøring av den aktive bestanddel fra pelleten i intestinalfluider med en hastighet som muliggjør behandling av en del av intestinalsystemet.
Ytterligere substanser som kan innlemmes i de oralt administrerbare tabletter med regulert frigjøring som kan ha tynntarmen som mål, samt metoder for fremstilling av de oralt administrerbare tabletter med regulert frigjøring som kan ha tynntarmen som mål, er beskrevet i US-patent nr. 5 643 602.
Eksempel 13
Det kan fremstilles et oralpreparat med langvarig frigjøring for administrering én gang daglig av den aktive bestanddel, som inneholder en terapeutisk effektiv mengde av den aktive bestanddel og en ikke-vandig halvfast matriks for å gi den aktive bestanddel langvarig frigjørings-egenskaper, som beskrevet i US-patent nr. 5 433 951, hvor den aktive bestanddel beskrevet her i dokumentet erstatter den aktive bestanddel beskrevet i nevnte US-patent. Den ikke-vandige halvfaste matriks er et fettsyreglycerid og/eller en polyetylenglykolester av en fettsyre. Den halvfaste matriks kan være et langkjedet fettsyreglycerid og/eller én eller en blanding av polyetylenglykolestere av langkjedede fettsyrer, og blandinger derav.
Ytterligere substanser som kan innlemmes i de oralt administrerbare tabletter med langvarig frigjøring, samt metoder for fremstilling av de oralt administrerbare tabletter med langvarig frigjøring, er beskrevet i US-patent nr. 5 433 951.
Eksempel 14
Den aktive bestanddel kan fremstilles som et oralt administrerbart preparat som inneholder den aktive bestanddel og en gjennomtrengings-økende blanding av natriumsalicylat og en olje, for tilveiebringelse av forøket absorpsjon av den aktive bestanddel gjennom veggen i gastrointestinalsystemet, som beskrevet i US-patent nr. 5 424 289, hvor den aktive bestanddel beskrevet her i dokumentet erstatter den aktive bestanddel beskrevet i nevnte US-patent. Preparatet er kjennetegnet som et faststoff som gir et hensiktsmessig og forbedret format for håndtering og lagring og for fremstilling av oraldoseringsformer (så som piller, kapsler og avgivelsesbeholdere) inneholdende en homogen blanding av bestanddeler.
Den aktive bestanddel kan fremstilles som en doseringsform med en oralt administrerbar, enterisk belagt kapsel som inneholder en terapeutisk effektiv mengde av den aktive bestanddel, 70-90 vekt% natriumsalicylat og 10-30 vekt% av en olje.
Ytterligere substanser som kan innlemmes i de oralt administrerbare tabletter, samt metoder for fremstilling av de oralt administrerbare tabletter, er beskrevet i US-patent nr. 5 424 289.
Eksempel 15
Den aktive bestanddel kan fremstilles som orale doseringsenheter med regulert frigjøring, som inneholder hydroksypropylmetylcellulose, som beskrevet i US-patent nr. 5 419 918, hvor den aktive bestanddel beskrevet her i dokumentet erstatter den aktive bestanddel beskrevet i nevnte US-patent. Den vandige granulering i doseringsenhetene utføres i nærvær av ett eller flere oppløste materialer som inhiberer geldannelse under granuleringen, men muliggjør dannelse av en gel ved oral administrering.
Ytterligere substanser som kan innlemmes i de oralt administrerbare doseringsenheter, samt metoder for fremstilling av de oralt administrerbare doseringsenheter, er beskrevet i US-patent nr. 5 419 918.
Eksempel 16
Den aktive bestanddel kan fremstilles som en blanding av et alginat og et polyakrylat i et forhold på fra 15:1 til 1:2, som beskrevet i US-patent nr. 5 230 901, hvor den aktive bestanddel beskrevet her i dokumentet erstatter den aktive bestanddel beskrevet i nevnte US-patent. Slike blandinger er egnet for fremstilling av depotmedikamentformer.
Den aktive bestanddel kan fremstilles som en tablett for langvarig frigjøring som innbefatter en blanding av en enhetsdose av den aktive bestanddel med en blanding av alginat og et polyakrylat i et forhold på fra 15:1 til 2:1. Polyakrylatet kan være en kopolymer of nøytrale (met)akrylsyre-estere av metanol, etanol og trimetylammonium-etanolklorid. Dessuten kan forholdet mellom ammoniumgruppen inneholdende esterenhet og de gjenværende nøytrale (met)akrylsyreester-enheter være ca. 1:40.
Ytterligere substanser som kan inngå i tablettene, samt metoder for fremstilling av
tablettene, er beskrevet i US-patent nr. 5 230 901.
Eksempel 17
Den aktive bestanddel kan fremstilles som en pellet med regulert frigjøring inneholdende en kjerne som innbefatter den aktive bestanddel, et intensivt nedbrytingsmiddel, et fuktemiddel og et bindemiddel; og et dobbelt lag som regulerer frigjøring av det aktive middel, som beskrevet i US-patent nr. 5 204 121, hvor den aktive bestanddel beskrevet her i dokumentet erstatter den aktive bestanddel beskrevet i nevnte US-patent. Dobbeltlaget innbefatter et akrylbasert ytre ikke-fordøybart vanngjennomtrengelig glasurlag og et indre skall-lag som inneholder et hydrofobt additiv og hydroksypropylcellulose. Det intensive nedbrytingsmiddel kan være kryssbundet natriumkarboksymetylcellulose eller natriumstivelsesglykolat. Fuktemidlet kan innbefatte natriumlaurylsulfat. Bindemidlet kan innbefatte PVP. Det ytre ikke-fordøybare vanngjennomtrengelige glasurlag kan innbefatte an akrylharpiks basert på en poly(met)-akrylsyreester med nøytral karakter eller med et lavt innhold av av kvaternære ammoniumgrupper. En slik syreester kan innbefatte en kopoly(met)-akrylsyreester eller en etylcellulose. Det indre skall regulerer vandring av vannet i retning av kjernen. Det indre skall kan inneholde hydroksypropylcellulose og et hydrofobt additiv som er kalsiumstearat eller hydrogenen ricinusolje.
Ytterligere substanser som kan innlemmes i tablettene, samt metoder for fremstilling av
tablettene, er beskrevet i US-patent nr. 5 204 121.
Eksempel 18
Den aktive bestanddel kan fremstilles som et preparat med langvarig frigjøring inneholdende den aktive bestanddel og en høy- og lawiskositets-HPMC, som beskrevet i US-patent nr. 5 009 895, hvor den aktive bestanddel beskrevet her i dokumentet erstatter den aktive bestanddel beskrevet i nevnte US-patent. Preparatet med langvarig frigjøring vil vise en nulte ordens frigjøringsprofil.
Et bærer-basismateriale kan kombineres med den aktive bestanddel og formes og komprimeres til en fast farmasøytisk doseringsform med langvarig frigjøring og med en nulte ordens frigjøringsprofil ved administrering. Bærer-basismaterialet kan inneholde en høyviskositets-hydroksymetylpropylcellulose (HPMC) med en molekylvekt på 60 000 eller høyere; og en lawiskositets-HPMC, med en molekylvekt på 50 000 eller lavere. Høy- og lawiskositets-HPMC er i et forhold som gir en nulte ordens frigjøringsprofil.
Ytterligere substanser som kan innlemmes i preparatene med langvarig frigjøring, samt metoder for fremstilling av preparatene med langvarig frigjøring, er beskrevet i US-patent nr. 5 009 895.
Eksempel 19
Den aktive bestanddel kan fremstilles som et preparat med regulert og langvarig frigjøring inneholdende et bærer-basismateriale kombinert med den aktive bestanddel, som beskrevet i US-patent nr. 4 983 398, hvor den aktive bestanddel beskrevet her i dokumentet erstatter den aktive bestanddel beskrevet i nevnte US-patent. Bærer-basismaterialet kan inneholde en blanding av én eller flere ikke-ioniske celluloseetere og et alkalimetallkarboksylat. Minst én av celluloseeterne kan innbefatte hydroksypropylmetylcellulose med en antallsmidlere molekylvekt på minst 50 000.
Ytterligere substanser som kan innlemmees i preparatene med langvarig frigjøring, samt metoder for fremstilling av preparatene med langvarig frigjøring, er beskrevet i US-patent nr. 4 983 398.
Eksempel 20
Den aktive bestanddel kan fremstilles som et preparat med regulert frigjøring, for regulert frigjøring av den aktive bestanddel, som beskrevet i US-patent nr. 4 946 686, hvor den aktive bestanddel beskrevet her i dokumentet erstatter den aktive bestanddel beskrevet i nevnte US-patent. Preparatet innbefatter et kjernemateriale inneholdende et stort antall solubilitetsmodulerende enheter med regulert frigjøring, som innbefatter solubilitetsmodulerende midler. Hvert solubilitetsmodulerende middel er et kompleksdannende middel eller et overflateaktivt middel og er enten omgitt av et vann-uløselig belegg inneholdende minst ett poredannende additiv dispergert gjennom hele belegget, eller dispergert i et individuelt matrikssubstrat. Hver enhet innbefatter også den aktive bestanddel og en vann-uløselig mikroporøs vegg som omgir kjernematerialet. Den vann-uløselige mikroporøse vegg inneholder et polymermateriale som er gjennomtrengelig for vann, men i det vesentlige ugjennomtrengelig for oppløst materiale, og minst ett vann-utvaskende poredannende additiv dispergert i hele veggen.
Ytterligere substanser som kan innlemmes i preparatene med regulert frigjøring, samt metoder for fremstilling av preparatene med regulert frigjøring, er beskrevet i US-patent nr. 4 946 686.
Eksempel 21
Den aktive bestanddel kan fremstilles som en oraltablett med langvarig frigjøring, med en kjerne og et belegglag, som beskrevet i US-patent nr. 4 919 938, hvor den aktive bestanddel beskrevet her i dokumentet erstatter den aktive bestanddel beskrevet i nevnte US-patent. Kjernematriksen kan inneholde fra 20 til 60 vekt% av et hydroksypropylmetylcellulose-geldannelsesmiddel, fra 0,41 til 20 vekt% (+)-trans-la,2,3 ,4a,5,6-heksahydro-9-hydroksy-4-(lpropyl)-4H-naft[l,2-b]-l,4-oksazin- hydroklorid og fra 2,08 til 12,5 vekt% bufringsmiddel homogent dispergert i dette. Kjernen kan også innbefatte egnede farmasøytisk akseptable eksipienser. Belegglaget som omgir kjernematriksen, kan innbefatte en langsomt oppløselig, vannpermeable etylcellulosepolymer.
Ytterligere substanser som kan innlemmes i tablettene med regulert frigjøring, samt metoder for fremstilling av tablettene med regulert frigjøring, er beskrevet i US-patent nr. 4 919 938.
Eksempel 22
Den aktive bestanddel kan fremstilles som en fast enhetsdoseform med et regulert og langvarig frigjørings-mønster ved administrering, som beskrevet i US-patent nr.
4 849 229, hvor den aktive bestanddel beskrevet her i dokumentet erstatter den aktive bestanddel beskrevet i nevnte US-patent. Doseringsformen kan inneholde en blanding av en høyviskositets-metylcellulose eller -hydroksypropylmetylcellulose, et alkalimetall-sulfat eller -sulfonate og den aktive bestanddel.
En terapeutisk aktiv fast enhetsdoseform med et regulert og langvarig frigjørings-mønster ved administrering kan inneholde en blanding av en vannløselig ikke-ionisk høyviskositets-celluloseeter med en antallsmidlere molekylvekt på minst 50 000 og et metoksylinnhold på 16,5-31,5 vekt%. Celluloseeteren kan innbefatte metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose eller blandinger derav. Doseringsformen kan også innbefatte et alkalimetallsulfonat av alifatiske og aromatiske hydrokarboner og ravsyreestere, og den aktive bestanddel.
Ytterligere substanser som kan innlemmes i doseringsformen, samt metoder for fremstilling av doseringsformen, er beskrevet i US-patent nr. 4 849 229.
Eksempel 23
Den aktive bestanddel kan fremstilles som et fast farmasøytisk preparat med regulert, langsom frigjøring, som innbefatter den aktive bestanddel og en blanding av natriumalginat og natriumkalsiumalginat beskrevet i US-patent nr. 4 842 866, hvor den aktive bestanddel beskrevet her i dokumentet erstatter den aktive bestanddel beskrevet i nevnte US-patent.
Ytterligere substanser som kan innlemmes i doseringsformen, samt metoder for fremstilling av doseringsformen, er beskrevet i US-patent nr. 4 842 866.
Eksempel 24
Den aktive bestanddel kan fremstilles som et preparat med regulert og forlenget frigjøring, med et bærer-basismateriale som er kombinert med den aktive bestanddel og formet og komprimert til en fast enhetsdoseform, som beskrevet i US-patent nr. 4 795 327, hvor den aktive bestanddel beskrevet her i dokumentet erstatter den aktive bestanddel beskrevet i nevnte US-patent. Bærer-basismaterialet er en blanding av én eller flere ikke-ioniske celluloseetere og et anionisk overflateaktivt middel. Minst ett av celluloseeterne er metylcellulose eller hydroksypropylmetylcellulose med en antallsmidlere molekylvekt på minst 50 000 og et metoksylinnhold på 16,5-31,5 vekt%.
Ytterligere substanser som kan innlemmes i doseringsformen, samt metoder for fremstilling av doseringsformen, er beskrevet i US-patent nr. 4 795 327.
Eksempel 25
Den aktive bestanddel kan fremstilles som et hydrogelreservoar inneholdende piller som gir regulert avgivelse av den aktive bestanddel, som beskrevet i US-patent nr. 4 649,043, hvor den aktive bestanddel beskrevet her i dokumentet erstatter den aktive bestanddel beskrevet i nevnte US-patent. Pillene innbefatter en vegg som omgir en kjerne av den aktive bestanddel.
Hydrogel-reservoaret innbefatter en matriks som inneholder et farmasøytisk akseptabelt ikketoksisk, ikke-hydratisert polyetylenoksid som viser evne til å holde tilkbake fluid i sin polyetylenoksidstruktur, absorbere fluid fra gastrointestinalsystemet og utvides med en økning på minst 2 ganger volumet for tilbakeholdelse av hydrogelreservoaret i magesekken i et langvarig tidsrom. Hydrogelreservoaret innbefatter et stort antall piller fordelt i matriksen i reservoaret. Pillene inneholder en doseringsmengde av den aktive bestanddel og en vegg inneholdende et materiale som regulerer frigjøringshastigheten og som inneholder en cellulosepolymer som omgir doseringsmengden av den aktive bestanddel. Matriksen kan inneholde en farmasøytisk akseptabel ikke-toksisk, ikke-hydratisert karboksypolymer som viser evne til å holde tilbake fluid i sin karboksy - polymerstruktur, absorbere fluid fra gastrointestinalsystemet og utvides med minst en dobbelt volumøkning for tilbakeholdelse av fordelingsinnretningen i magesekken i et langvarig tidsrom.
Ytterligere substanser som kan innlemmes i hydrogel-reservoarene, samt metoder
for fremstilling av hydrogel-reservoarene, er beskrevet i US-patent nr. 4 649 043.
Eksempel 26
Den aktive bestanddel kan fremstilles som et preparat med langvarig frigjøring som er laget av et stort antall pelleter, som beskrevet i US-patent nr. 4 634 587, hvor den aktive bestanddel beskrevet her i dokumentet erstatter den aktive bestanddel beskrevet i nevnte US-patent. Hver pellet kan innbefatte belegget som inneholder den aktive bestanddel, over en "nonpareil"-kjerne, med et ytterligere belegg på fra ca. 5 til ca. 15 vekt% av en blanding av fra ca. 1,5 til ca. 9 vektdeler etylcellulose og ca. 1 vektdel hydroksypropylcellulose.
Ytterligere substanser som kan innlemmes i preparatene med langvarig frigjøring, samt metoder for fremstilling av preparatene med langvarig frigjøring, er beskrevet i US-patent nr. 4 634 587.
Eksempel 27
Den aktive bestanddel kan fremstilles som et oralpreparat med langvarig frigjøring, inneholdende en kapsel som innbefatter øvre og nedre deler som er sammenknyttbare og lett kan skilles fra hverandre, og et stort antall mikropelleter i kapselen, som beskrevet i U.S.-patent nr. 4 587 118, hvor den aktive bestanddel beskrevet her i dokumentet erstatter den aktive bestanddel beskrevet i nevnte US-patent. Mikropelletene gir langvarig frigjøring av den aktive bestanddel når en pasient inntar dem. Mikropelletene inneholder indre kjerner belagt med en blanding av teofyllin og polyvinylpyrrolidon som er videre belagt med en blanding av etylcellulose og hydroksypropylcellulose.
Ytterligere substanser som kan innlemmes i preparatene med langvarig frigjøring, samt metoder for fremstilling av preparatene med langvarig frigjøring, er beskrevet i US-patent nr. 4 587 118.
Eksempel 28
Den aktive bestanddel kan fremstilles som en tablett med langvarig frigjøring for oral administrering, som beskrevet i US-patent nr. 4 556 678, hvor den aktive bestanddel beskrevet her i dokumentet erstatter den aktive bestanddel beskrevet i nevnte US-patent. Tabletten inneholder komprimerte granuler som innbefatter den aktive bestanddel, fra ca. 0,1 til ca. 10 vektdeler hydroksypropylmetylcellulose, ca. én vektdel hydroksypropylcellulose og et smøremiddel. Hydroksypropylmetylcellulosen vil ha en molekylvekt på fra ca. 20 000 til ca. 140 000. Hydroksypropylcellulosen vil ha en molekylvekt på fra ca. 60 000 til ca. 300 000.
Ytterligere substanser som kan inngå i preparatene med langvarig frigjøring, samt metoder for fremstilling av preparatene med langvarig frigjøring, er beskrevet i US-patent nr. 4 556 678.
Eksempel 29
Den aktive bestanddel kan fremstilles som en oralenhetsdose inneholdende et bærer-basismateriale og den aktive bestanddel for regulert og langvarig frigjøring, som beskrevet i US-patent nr. 4 540 566, hvor den aktive bestanddel beskrevet her i dokumentet erstatter den aktive bestanddel beskrevet i nevnte US-patent. Bærer-basismaterialet kan være en blanding av én eller flere ikke-ioniske celluloseetere og et anionisk overflateaktivt middel. Minst én av celluloseeterne kan være en modifisert hydroksypropylmetylcellulose med en antallsmidlere molekylvekt som er lavere enn 50 000, som er blitt modifisert ved suksessiv ellere samtidig eksponering for fuktighet og luft.
Ytterligere substanser som kan innlemmes i preparatene med langvarig frigjøring, samt metoder for fremstilling av preparatene med langvarig frigjøring, er beskrevet i US-patent nr. 4 540 566.
Eksempel 30
Den aktive bestanddel kan fremstilles som et preparat med langvarig frigjøring som inneholder et stort antall polymerbelagte kjerner av den aktive bestanddel, som beskrevet i US-patent nr. 4 508 702, hvor den aktive bestanddel beskrevet her i dokumentet erstatter den aktive bestanddel beskrevet i nevnte US-patent. Hver av kjernene kan være individuelt belagt med en polymerblanding som inneholder fra ca. 1,5 til ca. 15 vektdeler etylcellulose og ca. én vektdel hydroksypropylcellulose.
Ytterligere substanser som kan innlemmes i preparatene med langvarig frigjøring, samt metoder for fremstilling av preparatene med langvarig frigjøring, er beskrevet i US-patent nr. 4 508 702.
Eksempel 31
Den aktive bestanddel kan fremstilles som en selvbærende polymer diffusjonsmatriks som gir vedvarende frigjøring av den aktive bestanddel, som beskrevet i US-patent nr. 4 482 533, hvor den aktive bestanddel beskrevet her i dokumentet erstatter den aktive bestanddel beskrevet i nevnte US-patent. Matriksen kan inneholde fra ca. 1 til ca. 60 vekt% av et polart mykningsmiddel; fra ca. 5 til ca. 20 vekt% polyvinylalkohol med en molekylvekt fra ca. 50 000 til ca. 150 000; fra ca. 10 til ca. 25 vekt% polyvinylalkohol med en molekylvekt fra ca. 4 000 til ca. 15 000; fra ca. 2 til ca. 30 vekt% polyvinylpyrrolidon; en farmasøytisk effektiv mengde av den aktive bestanddel for tilveiebringelse av langvarig frigjøring av den aktive bestanddel over et langvarig tidsrom; og fra ca. 5 til ca. 20 vekt% dietanolmyristoylamid. Dietanolmyirstoylamidet kan virke til å bringe komponentene i oppløsning.
Ytterligere substanser som kan innlemmes i matriksene for langvarig frigjøring, samt metoder for fremstilling av matriksene for langvarig frigjøring, er beskrevet i US-patent nr. 4 482 533.
Eksempel 32
Den aktive bestanddel kan fremstilles som en oraldoseringsform med langvarig frigjøring, som en tablett med en kjerne som inneholder en farmasøytisk effektiv mengde av den aktive bestanddel, som beskrevet i US-patent nr. 4 432 965, hvor den aktive bestanddel beskrevet her i dokumentet erstatter den aktive bestanddel beskrevet i nevnte US-patent. Tablettkjernen kan være belagt med et polymerbelegg som gir langvarig frigjøring og som inneholder fra ca. 5 til ca. 20 vekt% av en polyetylen-glykolkomponent med en molekylvekt på fra ca. 500 til ca. 2000 og ca. 80-95 vekt% polyvinylalkoholkomponent. Polyvinylalkoholkomponenten kan inneholde fra ca. én til ca. ti vektdeler av en delvis hydrolysert polyvinylalkohol-subkomponent med en molekylvekt på fra ca. 50 000 til ca. 110 000 og med en hydrolysegrad på fra ca. 75 til ca. 92%. Polyvinylalkoholkomponenten kan også inneholde ca. 1 vektdel av en praktisk talt fullstendig hydrolysert polyvinylalkohol-subkomponent med en molekylvekt på fra ca. 90 000 til ca. 150 000 og med en hydrolysegrad på over 95%.
Ytterligere substanser som kan innlemmes i oraldoseringsformene med langvarig frigjøring, samt metoder for fremstilling av oraldosereingsformene med langvarig frigjøring, er beskrevet i US-patent nr. 4 432 965.
Eksempel 33
Den aktive bestanddel kan fremstilles som farmasøytiske tabletter, pastiller, stikkpiller og andre faste doseringsenhetsformer som har et mønster med langvarig og regelmessig frigjøring av den aktive bestanddel, som beskrevet i US-patent nr. 4 226 849, hvor den aktive bestanddel beskrevet her i dokumentet erstatter den aktive bestanddel beskrevet i nevnte US-patent. Den formede doseringsenhet kan inneholde et bærer-basismateriale av hydroksypropylmetylcellulose eller en blanding av denne med opp til 30% etylcellulose og/eller opp til 30% natriumkarboksymetylcellulose. Bærer-basismaterialet kan underkastes hydrolyse og oksidasjon for frembringelse av en ønsket minimums-konsentrasjon av karbonyl- og karboksylgrupper, og deretter blandes og formes med den aktive bestanddel ifølge oppfinnelsen.
Ytterligere substanser som kan innlemmes i doseringsformene med langvarig frigjøring, samt metoder for fremstilling av doseringsformene med langvarig frigjøring, er beskrevet i US-patent nr. 4 226 849.
Eksempel 34
Den aktive bestanddel kan fremstilles som et preparat med langvarig frigjøring som anvender et pelletpreparat innkapslet i en hard gelatinkapsel, som beskrevet i US-patent nr. 4 173 626, hvor den aktive bestanddel beskrevet her i dokumentet erstatter den aktive bestanddel beskrevet i nevnte US-patent. En del av pelletene kan være ubelagte for umiddelbar og hurtig frigjøring av den aktive bestanddel for øking av plasmanivået av den aktive bestanddel. Resten av pelletene kan være belagt med en polymer for opprettholdelse av plasmanivået av den aktive bestanddel. De ubelagte og belagte pelleter kan blandes med pelleter uten medikament som kapselfyllstoff.
Ytterligere substanser som kan innlemmes i preparatene med langvarig frigjøring,
samt metoder for fremstilling av preparatene med langvarig frigjøring, er beskrevet i US-patent nr. 4 173 626.
Eksempel 35
Den aktive bestanddel kan fremstilles som et fast doseringspreparat med regulert frigjøring, som beskrevet i US-patent nr. 6 365 196; hvor det aktive bestanddel beskrevet her i dokumentet erstatter den aktive bestanddel beskrevet i nevnte US-patent. Preparatet kan innbefatte et oppløsingshastighets-stabiliserende middel og et hydrofobt voksaktig materiale. Preparatet kan inneholde ca. 40-90 vekt% av den aktive bestanddel, ca. 5-30 vekt% av et hydrofobt voksaktig materiale, et oppløsingshastighets-stabiliserende middel i en mengde på mer enn fra 1% til ca. 15 vekt%; og eventuelle farmasøytisk akseptable eksipienser.
Ytterligere substanser som kan innlemmes i ovennevnte preparater samt metoder for fremstilling av preparatene er beskrevet i US-patent nr. 6 365 196.
Eksempel 36
Den aktive bestanddel kan fremstilles som en stabilisert fast doseringsform med regulert frigjøring, som beskrevet i US-patent nr. 6 316 031, hvor den aktive bestanddel beskrevet her i dokumentet erstatter den aktive bestanddel beskrevet i nevnte US-patent. Doseringsformen med regulert frigjøring kan ha en inert kule belagt med den aktive bestanddel, et barrierelag over kulen som er belagt med den aktive bestanddel, og et lag med regulert frigjøring som påføres over barrierelaget.
Barrierelaget kan innbefatte hydroksypropylmetylcellulose. Barrierelaget kan være belagt med et lag for regulert frigjøring avledet fra en vandig dispersjon av plastifisert etylcellulose i en mengde tilstrekkelig til å oppnå regulert frigjøring av den aktive bestanddel når kulen eksponeres for et gastrointestinalfluid. Den belagte kule vil bli herdet ved en temperatur som er høyere enn den plastifiserte etylcelluloses glasstemperatur i minst ca. 24 timer. Dette vil gjøre at individuelle etylcellulose-partikler i belegget flyter sammen og gradvis sinker frigjøringen av den aktive bestanddel når kulen eksponeres for vandig fluid, til endepunktet er nådd. Når endepunktet er nådd, vil den aktive bestanddel bli frigjort i mengder som ikke signifikant varierer på noe tidspunkt langs oppløsingskurven med mer enn ca. 20% av den totale mengde av den aktive bestanddel som er frigjort, sammenliknet med in vitro-oppløsingen av den belagte kule før herding.
Ytterligere substanser som kan innlemmes i ovennevnte preparater samt metoder for fremstilling av preparatene, er beskrevet i US-patent nr. 6 316 031.
Eksempel 37
Den aktive bestanddel kan fremstilles som et stabilt fast preparat med regulert frigjøring, som beskrevet i US-patent nr. 6 143 353, hvor den aktive bestanddel beskrevet her i dokumentet erstatter den aktive bestanddel beskrevet i nevnte US-patent. Det stabile faste preparat med regulert frigjøring vil ha et belegg som stammer fira en vandig dispersion av en hydrofob akrylpolymer som innbefatter et substrat inneholdende den aktive bestanddel som er overlagt med en vandig dispersjon av en plastifisert vann-uløselig akrylpolymer. Preparatet vil gi stabil oppløsing av den aktive bestanddel som er uforandret etter eksponering for akselererte lagringstilstander.
Den plastifiserte vann-uløselige akrylpolymer inneholder monomerer som for eksempel kan være en ester av akrylsyre, en ester av metakrylsyre, en alkylester av akrylsyre, en alkylester av metakrylsyre og blandinger av hvilke som helst av disse. Preparatene kan innbefatte et ytterligere materiale som er et polymeriserbart permeabilitets-økende middel, en vannløselig akrylpolymer, et poredannelsesmiddel og blandinger av hvilke som helst av disse. Dette vil gi regulert frigjøring av den aktive bestanddel når det belagte substrat eksponeres for et omgivende fluid.
Ytterligere substanser som kan innlemmes i ovennevnte preparater, samt metoder for fremstilling av preparatene, er beskrevet i US-patent nr. 6 143 353.
Eksempel 38
Den aktive bestanddel kan fremstilles som et preparat med regulert frigjøring, med mikropartikler som inneholder den aktive bestanddel i en polymermatriks, som beskrevet i US-patent nr. 5 688 530, hvor den aktive bestanddel beskrevet her i dokumentet erstatter den aktive bestanddel beskrevet i nevnte US-patent.
Polymermatriksen er en bionedbrytbar, biokompatibel polymermatriks av en 40/60 til 60/40 polylaktid-koglykolidester av en polyol. Polyolen er en (C3-6-) karbonkjede inneholdende alkohol med fra 3 til 6 hydroksylgrupper, eller et monosakkarid og et disakkarid. Den forestrede polyol vil ha minst 3 polylaktid-koglykolidkjeder.
Ytterligere substanser som kan innlemmes i ovennevnte preparater, samt metoder for fremstilling av preparatene, er beskrevet i US-patent nr. 5 688 530.
Eksempel 39
Den aktive bestanddel kan fremstilles som en kapsel som inneholder et stort antall belagte partikler inneholdende en terapeutisk effektiv mengde av den aktive bestanddel, som beskrevet i US-patent nr. 5 656 291, hvor den aktive bestanddel beskrevet her i dokumentet erstatter den aktive bestanddel beskrevet i nevnte US-patent.
Partiklene er belagt med en barrieremembran som gir regulert, fortrinnsvis pH-uavhengig, frigjøring av den aktive bestanddel. Partiklene vil inneholde minst én vann-uløselig komponent (f.eks. etylcellulose, kopolymerer av akryl- og metakrylestere, eller naturlige eller syntetiske voksarter). Den vann-uløselige komponent vil gi en pH-uavhengig medikamentfrigjøring.
Ytterligere substanser som kan innlemmes i ovennevnte preparater, samt metoder for fremstilling av preparatene, er beskrevet i US-patent nr. 5 656 291.
Eksempel 40
Den aktive bestanddel kan fremstilles som et multi-laglagt farmasøytisk doseringspreparat med regulert frigjøring, som beskrevet i US-patent nr. 5 645 858, hvor den aktive bestanddel beskrevet her i dokumentet erstatter den aktive bestanddel beskrevet i nevnte US-patent.
Det multi-laglagte farmasøytiske doseringspreparat med regulert frigjøring inneholder et stort antall belagte partikler. Hver partikkel inneholder en kjerne som vil inneholde den aktive bestanddel og en blanding av hydroksypropylmetylcellulose, polyetylenglykol og propylenglykol. Kjernen vil være overlagt med et barrierelag for regulert frigjøring som vil inneholde etylcellulose. Barrieren for regulert frigjøring som er belagt på kjernen, vil være overlagt med et annet lag som inneholder den aktive bestanddel og en blanding av hydroksypropylmetylcellulose, polyetylenglykol og propylenglykol. Det andre lag som inneholder den aktive bestanddel, vil være overlagt med et annet barrierelag for regulert frigjøring som vil inneholde etylcellulose.
Ytterligere substanser som kan innlemmes i ovennevnte preparater, samt metoder for fremstilling av preparatene, er beskrevet i US-patent nr. 5 645 858.
Eksempel 41
Den aktive bestanddel kan fremstilles som en homogen tablett eller et homogent tablettlag med langvarig frigjøring, som beskrevet i US-patent nr. 5 462 747, hvor den aktive bestanddel beskrevet her i dokumentet erstatter den aktive bestanddel beskrevet i nevnte US-patent. Tabletten eller tablettlaget kan dannes ved at det lages en våtgranulasjon ved anvendelse av povidon (PVP) i alkohol som granuleringsfluid. Våtgranulasjonen kan så tørkes, males og blandes med et tørt pulverformig erosjonsbefordrende middel, et vekevirkningsmiddel, et smøremiddel og et glidemiddel. Blandingen kan komprimeres under dannelse av en tablett eller et tablettbelegg som ved administrering til en pasient resulterer i en lengevirkende langsom og relativt regelmessig inkrementell frigjøring av den aktive bestanddel. Blandingen kan anvendes til fremstilling av flerlagstabletter for umiddelbar frigjøring og langvarig frigjøring av den aktive bestanddel. Et eksempel på et vekevirkningsmiddel er mikrokrystallinsk cellulose. Et eksempel på et erosjonsbefordrende middel er for-gelatinert stivelse. Et eksempel på et smøremiddel er magnesiumstearat. Et eksempel på et glidemiddel er silisiumdioksid.
Ytterligere substanser som kan innlemmes i ovennevnte preparater, samt metoder for fremstilling av preparatene, er beskrevet i US-patent nr. 5 462 747.
Eksempel 42
Den aktive bestanddel kan fremstilles som en homogen tablett eller et homogent
tablettlag for langvarig frigjøring, som beskrevet i US-patent nr. 5 393 765, hvor den aktive bestanddel beskrevet her i dokumentet erstatter den aktive bestanddel beskrevet i nevnte US-patent.
Den aktive bestanddel ifølge oppfinnelsen kan fremstilles som et eroderbart farmasøytisk preparat som gir en unik regulert nulte ordens frigjøringsprofil. Det eroderbare preparat kan inneholde mellom ca. 5 og ca. 60 vekt% av den aktive bestanddel som har en løselighet på mindre enn ca. 80 mg/ml. Preparatet kan også inneholde fra ca. 5 til ca. 50 vekt% hydroksypropylmetylcellulose med en viskositet på fra ca. 50 til ca. 100 centipoise. Resten av preparatet vil bestå av inerte bærere.
Ytterligere substanser som kan innlemmes i ovennevnte preparater, samt metoder for fremstilling av preparatene, er beskrevet i US-patent nr. 5 393 765.
Eksempel 43
Den aktive bestanddel kan fremstilles som et preparat for langvarig frigjøring av den aktive bestanddel, som beskrevet i US-patent nr. 5 356 635, hvor den aktive bestanddel beskrevet her i dokumentet erstatter den aktive bestanddel beskrevet i nevnte US-patent.
Preparatet innbefatter en amorf karbohydrat-glassmatriks inneholdende et egnet karbohydrat og den aktive bestanddel som bremser rekrystalliseringen av karbohydratet og den aktive bestanddel. Matriksen vil også ha en vann-uløselig voks dispergert i hele matriksen.
Ytterligere substanser som kan innlemmes i ovennevnte preparater, samt metoder for fremstilling av preparatene, er beskrevet i US-patent nr. 5 356 635.
Eksempel 44
Den aktive bestanddel kan fremstilles som et preparat for langvarig frigjøring av den aktive bestanddel, som beskrevet i US-patent nr. 5 328 697, hvor den aktive bestanddel beskrevet her i dokumentet erstatter den aktive bestanddel beskrevet i nevnte US-patent.
Preparatet vil ha den aktive bestanddel laglagt på "non-pareil"-kjerner som er sprøytet med en glycinoppløsning. Deretter påføres et belegg av en voksblanding
Ytterligere substanser som kan innlemmes i ovennevnte preparater, samt metoder for fremstilling av preparatene, er beskrevet i US-patent nr. 5 328 697.
Eksempel 45
Den aktive bestanddel kan fremstilles som et stabilt harpikspreparat med langvarig frigjøring av den aktive bestanddel, for anvendelse i flytende bærer for oral administrering, som beskrevet i US-patent nr. 5 186 930, hvor den aktive bestanddel beskrevet her i dokumentet erstatter den aktive bestanddel beskrevet i nevnte US-patent.
Preparatet inneholder harpikspartikkelen med den aktive bestanddel som er belagt med et første indre belegg av en vann-uløselig farmasøytisk akseptabel voks som smelter ved høy temperatur, og et andre ytre belegg av en farmasøytisk akseptabel vann-uløselig polymer. Harpikspartikkelen med den aktive bestanddel inneholder den aktive bestanddel ionisk bundet til en farmasøytisk akseptabel ionebytterharpikspartikkel. Mengden av det første indre belegg er tilstrekkelig til å hindre harpiksen i harpikspartikkelen med den aktive bestanddel i å svelle og sprenge det andre ytre belegg. Den aktive bestanddel frigjøres når komplekset anbringes i en flytende bærer.
Ytterligere substanser som kan innlemmes i ovennevnte preparater, samt metoder for fremstilling av preparatene, er beskrevet i US-patent nr. 5 186 930.
Eksempel 46
Den aktive bestanddel kan fremstilles som et stabilt harpikspreparat med langvarig frigjøring av den aktive bestanddel for anvendelse i en flytende bærer for oral administrering, som beskrevet i US-patent nr. 4 892 742, hvor den aktive bestanddel beskrevet her i dokumentet erstatter den aktive bestanddel beskrevet i nevnte US-patent.
Preparatet i tablettform med regulert frigjøring inneholder et kjerne-element som innbefatter ca. 65-95 vekt% av en vannløselig aktiv bestanddel, 5-35 vekt% av en vann-uløselig polymermatriks; og et membranbelegg omfattende 5-10 vekt% av tabletten. Membranen inneholder en hastighetsregulerende polymer. Den uløselige polymermatriks kan inneholde etylcellulose eller zein. Den uløselige polymermatriks kan også inneholde et olje- eller voksliknende materiale (f.eks. stearinsyre, stearyl-alkohol, cetylalkohol, fettsyrer, langkjedede fettalkoholer, karnaubavoks, bivoks, hvitvoks, vegetabilsk olje og fettsyreglycerider av C6-is-fettsyrer). Membranbelegget kan være av cellulose (f.eks. etylcellulose, blandinger av etylcellulose og hydroksypropylmetylcellulose eller hydroksypropylcellulose). Membranbelegget kan videre inneholde et mykningsmiddel (f.eks. triacetin, propylenglykol, polyetylenglykol med en molekylvekt på 200-800, dibutylftalat, dibutylsebacat, fettsyre, vegetabilske oljer og glycerider of C6-i8-fettsyrer).
Ytterligere substanser som kan innlemmes i ovennevnte preparater, samt metoder for fremstilling av preparatene, er beskrevet i US-patent nr. 4 892 742.
Eksempel 47
Den aktive bestanddel kan fremstilles som et stabilt doseringspreparat med langvarig frigjøring for anvendelse i en flytende bærer for oral administrering, som beskrevet i US-patent nr. 4 781 919, hvor den aktive bestanddel beskrevet her i dokumentet erstatter den aktive bestanddel beskrevet i nevnte US-patent.
Doseringspreparatene er laget av forsåpet stivelsesakrylnitril-pode-kopolymerer og den aktive bestanddel. De injiserbare doseringsformer med langvarig frigjøring kan inneholde en effektiv mengde av den aktive bestanddel og en effektiv mengde av en vann-uløselig, vann-svellbar, forsåpet stivelsesakrylnitril-pode-kopolymer for tilveiebringelse av langvarig frigjøring av den aktive bestanddel ved injeksjon til en pasient som har behov for slik behandling.
Ytterligere substanser som kan innlemmes i ovennevnte preparater, samt metoder for fremstilling av preparatene, er beskrevet i US-patent nr. 4 781 919.
Eksempel 48
Den aktive bestanddel kan fremstilles som et doseringspreparat med regulert frigjøring inneholdende den aktive bestanddel i kombinasjon med hydroksypropylmetylcellulose USP 2910, som beskrevet i US-patent nr. 4 695 591, hvor den aktive bestanddel beskrevet her i dokumentet erstatter den aktive bestanddel beskrevet i nevnte US-patent.
Hydroksypropylmetylcellulose USP 2910 kan være mindre enn ca. én tredjedel av den totale doseringsformvekt av hydroksypropylmetylcellulose USP 2910.
Ytterligere substanser som kan inngå i de ovennevnte preparater, samt metoder for fremstilling av preparatene, er beskrevet i US-patent nr. 4 695 591.
Eksempel 49
Den aktive bestanddel kan fremstilles som et doseringspreparat med regulert frigjøring, inneholdende et stort antall mikroniserte pelleter, som beskrevet i US-patent nr. 4 524 060, hvor den aktive bestanddel beskrevet her i dokumentet erstatter den aktive bestanddel beskrevet i nevnte US-patent.
De mikroniserte pelleter vil inneholde den aktive bestanddel, et vannkanaldannelses-middel, et fuktemiddel og et nedbrytingsmiddel. Blandingen kan være i form av en ikke-komprimert pellet med et enterisk belegg eller et belegg for langvarig frigjøring som er gjennomtrengelig for gastrointestinale væsker. De mikroniserte pelleter kan være anbrakt i kapsler for langvarig frigjøring.
Ytterligere substanser som kan innlemmes i ovennevnte preparater, samt metoder for fremstilling av preparatene, er beskrevet i US-patent nr. 4 524 060.
Ytterligere preparater som kan fremstilles for å inneholde den aktive bestanddel, samt metoder for fremstilling av preparatene, er beskrevet f.eks. i US-patenter nr. 6 419 953; 6 251 432; 6 197 344; 6 150 410; 6 033 685; 6 010 718; 5 705 190; 5 268 182; 5 169,642; 6 419 952; 6 395 292; 6 375 978; 6 368 626; 6 342,249; 6 245 357; 6 174 547; 6 077,538; 5 650 170; 5 540 912; 5 512 293; 4 871 548; 4 740 198; 4 692 144; 6 270 799; 5 900 425; 5 707 655; 5 204 121; 5 368 862; 5 366 738; 5 009 895; 4 983 400; 4 919 938; 4 900 755; 4 832 957; 4 639 458; 4 173 626; 5 690 960; 5 660 837; 5 419 918; 4 863 743; 4 634 587; 4 587,118; 4 556 678; 4 508 702; 4 432 965; 4 428 926; 4 428 925; 6 500 454; 6 495 162; 6 492 488; 6 437 000; 6 426 091; 6 419 958; 6 419 953; 6 419 952; 6 416 786; 6 403 120; 6 387 404; 6 372 252; 6 337 091; 6 303 144; 6 284 275; 6 274 171; 6 261 601; 6 254 891; 6 221 395; 6 210 714; 6 197 339; 6 162 466; 6 162 463; 6 156 343; 6 150 410; 6 149 940; 6 136 343; 6 126 967; 6 106 863; 6 099 862; 6 099 859; 6 093 387; 6 090 411; 6 083 533; 6 074 669; 6 056 977; 6 046 177; 6 033 686; 6 033 685; 6 030 642; 6 030 641; 6 027 748; 6 024 982; 5 980 942; 5 945 125; 5 885 615; 5 879 707; 5 874 107; 5 869 100; 5 849 330; 5 846 563; 5 783 212; 5 776 489; 5 736 159; 5 681 583; 5 681 582; 5 667 801; 5 656 291; 5 654 005; 5 645 848; 5 626 874; 5 624 683; 5 614 218; 5 603 956; 5 601 842; 5 593 694; 5 582 837; 5 578 321; 5 576 021; 5 562 915; 5 558 879; 5 554 387; 5 543 155; 5 512 297; 5 508 041; 5 505 962; 5 500 227; 5 498 422; 5 492 700; 5 484 607; 5 466 460; 5 462 747; 5 455 046; 5 433 951; 5 427 799; 5 427 798; 5 407 686; 5 397 574; 5 368 862; 5 362 424; 5 358 723; 5 334 393; 5 334 392; 5 292 534; 5 292 533; 5 283 065; 5 277 912; 5 219 572; 5 200 193; 5 164 193; 5 162 117; 5 126 145; 5 091 189; 5 085 865; 5 075 114; 5 073 380; 5 055 306; 5 051 261; 5 019 398; 5 015 479; 5 007 790; 5 004 613; 5 002 774; 4 983 401; 4 968 509; 4 966 768; 4 933 185; 4 925 676; 4 892 742; 4 882 167; 4 861 590; 4 837 032; 4 824 678; 4 822 619; 4 820 522; 4 816 262; 4 806 359; 4 803 079; 4 803 076; 4 800 083; 4 798 725; 4 795 645; 4 795 642; 4 792 448; 4 784 858; 4 775 535; 4 756 911; 4 734 285; 4 710 384; 4 708 834; 4 695 467; 4 692 337; 4 690 824; 4 666 705; 4 629 620; 4 629 619; 4 610 870; 4 587 118; 4 571 333; 4 557 925; 4 556 678; 4 520 009; 4 505 890; 4 503 031; 4 432 965; 4 415 547; 4 353 887; 4 322 311; 4 308 251; 4 264 573; 4 252 786; 4 173 626; 4 138 475; 4 122 157; 4 002 458; og 3 977 992.
Den aktive bestanddel kan alternativt administreres i et preparat som vil danne et bionedbrytbart eller bioeroderbart implantat, enten ex vivo eller in vivo. Det bionedbrytbare eller bioeroderbare implantat vil ved nedbryting in vivo frigjøre den aktive bestanddel over et egnet tidsrom. Slike preparater som vil danne et bionedbrytbart implantat, enten ex vivo eller in vivo, er beskrevet f.eks. i US-patent nr. RE37 950; 6 461 631; 6 395 293; 6 261 583; 6 180 129; 6 143 314; 6 120 789; 6 113 938; 6 071 530; 5 990 194; 5 945 115; 5 888 533; 5 861 166; 5 780 044; 5 759 563; 5 744 153; 5 739 176; 5 736 152; 5 733 950; 5 702 716; RE35 601; 5 630 808; 5 599 552; 5 487 897; 5 413 572; 5 368 859; 5 340 849; 5 324 519; 5 320 616; 5 278 202; 5 278 201; 5 238 687; 5 234 693; 5 234 692; 5 137 727; 5 112 614; 5 057 318; 4 996 060; 4 455 144; 4 367 741; 4 346 709; 4 340 054; 4 304 232; 4 249 531; 4 142 526; 4 093 709; 4 069 307; og 3 948 254.
Det er klart at tallrike modifikasjoner og variasjoner ifølge foreliggende oppfinnelse er mulige i lys av ovenstående lære. Det er derfor underforstått at innenfor rammen for de tilknyttede krav kan oppfinnelsen praktiseres på annen måte enn slik det er spesifikt beskrevet her i dokumentet.

Claims (7)

1. Farmasøytisk sammensetning som omfatter milnacipran, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer for bruk ved behandling av et pattedyr som lider av irritabel tarm-syndrom (IBS), hvori den farmasøytiske sammensetning ikke omfatter en neurotransmitterforløper valgt fra gruppen bestående av fenylalanin, tyrosin, tryptofan eller en kombinasjon derav.
2. Farmasøytisk sammensetning for bruk ifølge krav 1, ytterligere omfattende et antidepressiva, et antidiarémiddel, et analgetikum, et antispasmodisk middel, et anti-tretthetsmiddel, et anorektisk middel, et antiepileptisk medikament, et beroligende/hypnotisk middel, et avføringsmiddel eller en kombinasjon derav.
3. Farmasøytisk sammensetning for bruk ifølge krav 1, ytterligere omfattende pramipexol.
4. Farmasøytisk sammensetning for bruk ifølge krav 1, ytterligere omfattende pregabalin.
5. Farmasøytisk sammensetning for bruk ifølge krav 1, ytterligere omfattende neurotonin.
6. Farmasøytisk sammensetning for bruk ifølge krav 1, hvori nevnte milnacipran blir administrert opp til 400 mg/dag.
7. Farmasøytisk sammensetning for bruk ifølge krav 1, hvori nevnte milnacipran blir administrert ved 25 mg/dag til 250 mg/dag.
NO20044345A 2002-03-15 2004-10-13 Farmasøytisk sammensetning omfattende milnacipran for behandling av irritabel tarmsyndrom NO334233B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36453102P 2002-03-15 2002-03-15
PCT/US2003/008155 WO2003077897A1 (en) 2002-03-15 2003-03-17 Ne and 5-ht reuptake inhibitors for treating visceral pain syndromes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20044345L NO20044345L (no) 2004-12-03
NO334233B1 true NO334233B1 (no) 2014-01-13

Family

ID=28041933

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20044345A NO334233B1 (no) 2002-03-15 2004-10-13 Farmasøytisk sammensetning omfattende milnacipran for behandling av irritabel tarmsyndrom

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20030203055A1 (no)
EP (1) EP1485078B1 (no)
JP (1) JP2005526079A (no)
AU (1) AU2003225837B2 (no)
CA (1) CA2479350A1 (no)
ES (1) ES2399880T3 (no)
NO (1) NO334233B1 (no)
PL (1) PL223471B1 (no)
PT (1) PT1485078E (no)
WO (1) WO2003077897A1 (no)

Families Citing this family (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040122090A1 (en) * 2001-12-07 2004-06-24 Lipton Stuart A. Methods for treating neuropsychiatric disorders with nmda receptor antagonists
GB0216027D0 (en) 2002-07-10 2002-08-21 Arachnova Therapeutics Ltd New therapeutic use
US20040048874A1 (en) * 2001-05-22 2004-03-11 Bardsley Hazel Judith New therapeutic use of 4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2-(1-piperazinyl)thieno[2,3-D]pyrimidine
EP2957281A1 (en) * 2001-09-21 2015-12-23 Egalet Ltd. Polymer release system
US20040253310A1 (en) * 2001-09-21 2004-12-16 Gina Fischer Morphine polymer release system
US6602911B2 (en) * 2001-11-05 2003-08-05 Cypress Bioscience, Inc. Methods of treating fibromyalgia
US20060281797A1 (en) * 2001-12-11 2006-12-14 University Of Virginia Patent Foundation Neurorestoration with R(+) Pramipexole
MXPA05003550A (es) * 2002-10-03 2006-01-24 Cypress Bioscience Inc Incremento de dosificacion y dosis diaria dividida de anti-depresivos para tratar padecimientos neurologicos.
US7345096B2 (en) 2002-10-15 2008-03-18 Wyeth Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms
US20040180879A1 (en) * 2002-10-15 2004-09-16 Deecher Darlene Coleman Novel method of treating vasomotor symptoms
US7704527B2 (en) * 2002-10-25 2010-04-27 Collegium Pharmaceutical, Inc. Modified release compositions of milnacipran
CN100353946C (zh) * 2003-01-13 2007-12-12 戴诺吉药品有限公司 治疗功能性肠病的方法
MXPA05007379A (es) * 2003-01-13 2006-02-10 Dynogen Pharmaceuticals Inc Metodo para tratar nauseas, vomito, esfuerzo por vomitar o cualquier combinacion de los mismos.
SI1594517T1 (sl) 2003-01-28 2007-10-31 Microbia Inc Sestavki za zdravljenje gastrointestinalnih motenj
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
FR2851163B1 (fr) * 2003-02-14 2007-04-27 Utilisation de l'enantiomere dextrogyre du milnacipran pour la preparation d'un medicament
MXPA05008652A (es) * 2003-02-14 2005-10-18 Pf Medicament Uso del enantiomero (1s,2r) de milnacipran para la preparacion de un medicamento.
ATE399538T1 (de) * 2003-03-26 2008-07-15 Egalet As Matrixzubereitungen für die kontrollierte darreichung von arzneistoffen
WO2004084868A1 (en) * 2003-03-26 2004-10-07 Egalet A/S Morphine controlled release system
EP1539181B1 (en) * 2003-04-04 2007-06-27 Dynogen Pharmaceuticals Inc. Method of treating lower urinary tract disorders
US20040202717A1 (en) 2003-04-08 2004-10-14 Mehta Atul M. Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof
EP1491188A1 (en) * 2003-06-25 2004-12-29 G2M Cancer Drugs AG Topical use of valproic acid for the prevention or treatment of skin disorders
PL1663197T3 (pl) 2003-09-09 2008-09-30 Biogen Idec Int Gmbh Zastosowanie pochodnych kwasu fumarowego do leczenia niewydolności serca oraz astmy
US7524846B2 (en) 2003-10-14 2009-04-28 Wyeth Arylalkyl- and cycloalkylalkyl-piperazine derivatives and methods of their use
US7365076B2 (en) 2003-10-14 2008-04-29 Wyeth Substituted aryl cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7419980B2 (en) 2003-10-14 2008-09-02 Wyeth Fused-aryl and heteroaryl derivatives and methods of their use
US7491723B2 (en) 2003-10-14 2009-02-17 Wyeth Alkanol and cycloalkanol-amine derivatives and methods of their use
US7402698B2 (en) 2003-10-14 2008-07-22 Wyeth Secondary amino-and cycloamino-cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7531543B2 (en) 2003-10-14 2009-05-12 Wyeth Phenylpiperazine cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7550485B2 (en) 2003-10-14 2009-06-23 Wyeth Substituted N-heterocycle derivatives and methods of their use
US8883204B2 (en) * 2003-12-09 2014-11-11 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant co-extruded dosage form containing an active agent and an adverse agent and process of making same
WO2005063248A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Sepracor Inc. Modafinil combination therapy for improving sleep quality
WO2005072705A1 (en) * 2004-01-29 2005-08-11 Neuromolecular, Inc. Combination of a nmda receptor antagonist and a mao-inhibitor or a gadpf-inhibitor for the treatment of central nervous system-related conditions
US7517899B2 (en) 2004-03-30 2009-04-14 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
US7414052B2 (en) 2004-03-30 2008-08-19 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
US20050226923A1 (en) * 2004-04-07 2005-10-13 Gassert Chad M Venlafaxine compositions in the form of microtablets
GB0409744D0 (en) * 2004-04-30 2004-06-09 Pfizer Ltd Novel compounds
AU2005238296A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-10 Warner-Lambert Company Llc Substituted morpholine compounds for the treatment of central nervous system disorders
EP2801354B1 (en) 2004-10-08 2017-02-08 Forward Pharma A/S Controlled release pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester
US7619007B2 (en) 2004-11-23 2009-11-17 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Method and composition for administering an NMDA receptor antagonist to a subject
DE05852057T1 (de) * 2004-11-23 2007-11-29 Neuromolecular Pharmaceuticals Inc., Emeryville Zusammensetzung aus einer beschichtung oder matrix mit verzögerter freisetzung und einem nmda-rezeptorantagonisten sowie verfahren zur verabreichung eines solchen nmda-rezeptorantagonisten an ein subjekt
WO2006058236A2 (en) 2004-11-24 2006-06-01 Neuromolecular Pharmaceuticals, Inc. Composition comprising an nmda receptor antagonist and levodopa and use thereof for treating neurological disease
US20060189698A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-24 Check Jerome H Treatment of interstitial cystitis
US20060293309A1 (en) * 2005-03-28 2006-12-28 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Method of treating disorders and conditions using peripherally-restricted antagonists and inhibitors
DE602006016934D1 (de) * 2005-04-06 2010-10-28 Adamas Pharmaceuticals Inc Verfahren und zusammensetzungen zur behandlung von zns-erkrankungen
PL1883451T3 (pl) * 2005-04-13 2011-05-31 Neuraxon Inc Podstawione związki indolowe mające aktywność hamowania NOS
CA2611081C (en) * 2005-06-03 2016-05-31 Egalet A/S A drug delivery system for delivering active substances dispersed in a dispersion medium
WO2007022182A1 (en) * 2005-08-15 2007-02-22 University Of Virginia Patent Foundation Neurorestoration with r(+) pramipexole
US7994220B2 (en) 2005-09-28 2011-08-09 Cypress Bioscience, Inc. Milnacipran for the long-term treatment of fibromyalgia syndrome
US20070078417A1 (en) * 2005-10-04 2007-04-05 Bohan J Stephen Method and system for systematically treating hemorrhoids
JP2009529057A (ja) * 2006-03-08 2009-08-13 コートリア・コーポレーシヨン Ｃｏｘ−関連胃損傷を予防するための非−選択的ｃｏｘ阻害剤との組み合わせ療法
US8518926B2 (en) 2006-04-10 2013-08-27 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods of using (R)-pramipexole
ZA200809659B (en) * 2006-04-13 2010-03-31 Neuraxon Inc 1,5 and 3,6-substituted indole compounds having NOS inhibitory activity
DK2026803T3 (da) 2006-05-16 2012-04-16 Knopp Neurosciences Inc Sammensætninger af R(+) og S(-) pramipexol og fremgangsmåder til anvendelse heraf
US8524695B2 (en) 2006-12-14 2013-09-03 Knopp Neurosciences, Inc. Modified release formulations of (6R)-4,5,6,7-tetrahydro-N6-propyl-2,6-benzothiazole-diamine and methods of using the same
AU2008207200B2 (en) * 2007-01-16 2011-02-17 Egalet Ltd Use of i) a polyglycol and ii) an active drug substance for the preparation of a pharmaceutical composition for i) mitigating the risk of alcohol induced dose dumping and/or ii) reducing the risk of drug abuse
AU2008224844B2 (en) 2007-03-14 2012-08-09 Knopp Neurosciences, Inc. Synthesis of chirally purified substituted benzothiazole diamines
CA2687192C (en) 2007-06-04 2015-11-24 Egalet A/S Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2170930B3 (en) 2007-06-04 2013-10-02 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2009062318A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-22 Neuraxon, Inc. 3,5-substituted indole compounds having nos and norepinephrine reuptake inhibitory activity
MX356032B (es) * 2007-11-16 2018-04-11 Neuraxon Inc Compuestos indola y métodos para tratar el dolor visceral.
CA2705422A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-22 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Methods for treating visceral pain
US9616070B2 (en) 2008-03-12 2017-04-11 Emory University Use of GABAA receptor antagonists for the treatment of excessive sleepiness and disorders associated with excessive sleepiness
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
CN102186350A (zh) 2008-08-19 2011-09-14 诺普神经科学股份有限公司 使用(r)-普拉克索的组合物与方法
ES2657938T3 (es) 2008-12-31 2018-03-07 Ardelyx, Inc. Compuestos y métodos para inhibir el antipuerto mediado por NHE en el tratamiento de trastornos asociados a la retención de líquidos o a la sobrecarga de sales y trastornos del tracto gastrointestinal
WO2018129556A1 (en) 2017-01-09 2018-07-12 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
CA2751667C (en) 2009-02-06 2016-12-13 Egalet Ltd. Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol
NZ597283A (en) 2009-06-24 2013-07-26 Egalet Ltd Controlled release formulations
CA2775091A1 (en) * 2009-08-05 2011-02-10 Lupin Limited Controlled release pharmaceutical compositions of milnacipran
US8865937B2 (en) * 2009-11-06 2014-10-21 Mahendra G. Dedhiya Crystalline forms of (1S,2R)-2-(amino methyl)-N,N-diethyl-1-phenyl cyclopropane carboxamide
AU2010325960C1 (en) 2009-12-02 2015-08-06 Adamas Pharma, Llc Amantadine compositions and methods of use
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2680832B1 (en) * 2011-03-04 2019-09-04 Grünenthal GmbH Aqueous pharmaceutical formulation of tapentadol for oral administration
EP2680834B1 (en) 2011-03-04 2017-10-18 Grünenthal GmbH Semisolid aqueous pharmaceutical composition containing tapentadol
KR20130002292A (ko) 2011-06-28 2013-01-07 주식회사 비보존 다중 타겟팅의 상승 효과를 유발하는 유효물질의 조합 및 그 용도
FR2978350B1 (fr) 2011-07-28 2013-11-08 Pf Medicament Medicament a base de levomilnacipran pour la rehabilitation fonctionnelle apres accident neurologique aigu
US9512096B2 (en) 2011-12-22 2016-12-06 Knopp Biosciences, LLP Synthesis of amine substituted 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole compounds
EA201590165A1 (ru) 2012-07-06 2015-08-31 Эгалет Лтд. Сдерживающие злоупотребление фармацевтические композиции для контролируемого высвобождения
BR112015003527A2 (pt) 2012-08-21 2017-07-04 Ardelyx Inc compostos e métodos para inibição de antiporte mediado por nhe no tratamento de desordens associadas à retenção de fluido ou sobrecarga de sal e desordens do trato gastrointestinal
US9662313B2 (en) 2013-02-28 2017-05-30 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis in responders
US8652527B1 (en) 2013-03-13 2014-02-18 Upsher-Smith Laboratories, Inc Extended-release topiramate capsules
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
US9101545B2 (en) 2013-03-15 2015-08-11 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Extended-release topiramate capsules
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP3004138B1 (en) 2013-06-05 2024-03-13 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
US10154971B2 (en) 2013-06-17 2018-12-18 Adamas Pharma, Llc Methods of administering amantadine
ES2858500T3 (es) 2013-07-12 2021-09-30 Knopp Biosciences Llc Tratamiento de niveles elevados de eosinófilos y/o basófilos
US9468630B2 (en) 2013-07-12 2016-10-18 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating conditions related to increased eosinophils
AU2014306683B2 (en) 2013-08-13 2017-10-12 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating plasma cell disorders and B-cell prolymphocytic disorders
HUE055850T2 (hu) 2013-08-13 2022-01-28 Knopp Biosciences Llc Készítmények és módszerek a krónikus urticaria (csalánkiütés) kezelésére
MX2017012312A (es) 2015-03-27 2018-01-18 Gruenenthal Gmbh Formulacion estable para administracion parenteral de tapentadol.
KR20190057349A (ko) 2016-09-23 2019-05-28 그뤼넨탈 게엠베하 타펜타돌의 비경구 투여용 안정한 제제
MX2019008170A (es) 2017-01-09 2020-02-07 Ardelyx Inc Compuestos útiles para tratar transtornos del tracto gastrointestinal.
MA47203A (fr) 2017-01-09 2019-11-13 Ardelyx Inc Inhibiteurs d'antiport à médiation par nhe

Family Cites Families (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4069307A (en) * 1970-10-01 1978-01-17 Alza Corporation Drug-delivery device comprising certain polymeric materials for controlled release of drug
US3948254A (en) * 1971-11-08 1976-04-06 Alza Corporation Novel drug delivery device
US4142526A (en) * 1974-12-23 1979-03-06 Alza Corporation Osmotic releasing system with means for changing release therefrom
GB1561204A (en) * 1977-06-01 1980-02-13 Ici Ltd Sustained release pharmaceutical composition
US4322311A (en) * 1978-08-04 1982-03-30 Damon Corporation Process for producing controlled porosity microcapsules
US4264573A (en) * 1979-05-21 1981-04-28 Rowell Laboratories, Inc. Pharmaceutical formulation for slow release via controlled surface erosion
US4249531A (en) * 1979-07-05 1981-02-10 Alza Corporation Bioerodible system for delivering drug manufactured from poly(carboxylic acid)
US4252786A (en) * 1979-11-16 1981-02-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Controlled release tablet
US4367741A (en) * 1980-12-22 1983-01-11 Alza Corporation Dispenser powered by cross-linked hydrophilic polymer grafted to hydrophilic polymer
US4740198A (en) * 1981-10-09 1988-04-26 Alza Corporation Method of administering intravenous drug using rate-controlled dosage form
US4428925A (en) * 1981-12-18 1984-01-31 Key Pharmaceuticals, Inc. Sustained release glycerol trinitrate
US4428926A (en) * 1981-12-18 1984-01-31 Key Pharmaceuticals, Inc. Sustained release propranolol system
US4649043A (en) * 1982-03-22 1987-03-10 Alza Corporation Drug delivery system for delivering a plurality of tiny pills in the gastrointestinal tract
US4508702A (en) * 1982-06-14 1985-04-02 Key Pharmaceuticals, Inc. Sustained release aspirin
US4634587A (en) * 1982-07-09 1987-01-06 Key Pharmaceuticals, Inc. Sustained release quinidine dosage form
US4432965A (en) * 1982-07-09 1984-02-21 Key Pharmaceuticals, Inc. Quinidine sustained release dosage formulation
US4503031A (en) * 1982-12-17 1985-03-05 Glassman Jacob A Super-fast-starting-sustained release tablet
US4571333A (en) * 1983-06-14 1986-02-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Controlled release naproxen and naproxen sodium tablets
US4505890A (en) * 1983-06-30 1985-03-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Controlled release formulation and method
US4795327A (en) * 1984-03-26 1989-01-03 Forest Laboratories, Inc. Controlled release solid drug dosage forms based on mixtures of water soluble nonionic cellulose ethers and anionic surfactants
SE8404467D0 (sv) * 1984-09-06 1984-09-06 Ferrosan Ab Controlled-release medical preparations
US4639458A (en) * 1985-01-22 1987-01-27 Merck & Co., Inc. Tablet and formulation
US4734285A (en) * 1985-10-28 1988-03-29 The Dow Chemical Company Sustained release compositions
US4892742A (en) * 1985-11-18 1990-01-09 Hoffmann-La Roche Inc. Controlled release compositions with zero order release
IL78017A (en) * 1986-03-03 1989-06-30 Yissum Res Dev Co Sustained release tablets of theophylline
US4795642A (en) * 1986-05-01 1989-01-03 Pharmacaps, Inc. Gelatin-encapsulated controlled-release composition
ZA889189B (en) * 1986-06-16 1989-08-30 Merck & Co Inc Controlled release combination of carbidopa/levodopa
US4983400A (en) * 1986-06-16 1991-01-08 Merck & Co., Inc. Controlled release combination of carbidopa/levodopa
US4798725A (en) * 1986-06-16 1989-01-17 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Sustained release capsule
GB8616669D0 (en) * 1986-07-09 1986-08-13 Merk Sharpe & Dohme Ltd Pharmaceutical compositions
US4816262A (en) * 1986-08-28 1989-03-28 Universite De Montreal Controlled release tablet
US4803076A (en) * 1986-09-04 1989-02-07 Pfizer Inc. Controlled release device for an active substance
US4800083A (en) * 1986-10-20 1989-01-24 R. P. Scherer Corporation Sustained release method and product
US4822619A (en) * 1987-02-18 1989-04-18 Ionor, Inc. Controlled release pharmaceutical preparation containing a gastrointestinal irritant drug
US4806359A (en) * 1987-04-22 1989-02-21 Mcneilab, Inc. Iburprofen sustained release matrix and process
US5004613A (en) * 1987-07-27 1991-04-02 Mcneil-Ppc, Inc. Oral sustained release pharmaceutical formulation and process
US4820522A (en) * 1987-07-27 1989-04-11 Mcneilab, Inc. Oral sustained release acetaminophen formulation and process
US4983398A (en) * 1987-12-21 1991-01-08 Forest Laboratories, Inc. Sustained release drug dosage forms containing hydroxypropylmethylcellulose and alkali metal carboxylates
US4996060A (en) * 1988-03-25 1991-02-26 Alza Corporation Device comprising liner for protecting fluid sensitive medicament
GB8813064D0 (en) * 1988-06-02 1988-07-06 Euro Celtique Sa Controlled release dosage forms having defined water content
US4938763B1 (en) * 1988-10-03 1995-07-04 Atrix Lab Inc Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same
US5186930A (en) * 1988-11-14 1993-02-16 Schering Corporation Sustained release oral suspensions
US5034229A (en) * 1988-12-13 1991-07-23 Alza Corporation Dispenser for increasing feed conversion of hog
US5007790A (en) * 1989-04-11 1991-04-16 Depomed Systems, Inc. Sustained-release oral drug dosage form
US5085865A (en) * 1989-04-12 1992-02-04 Warner-Lambert Company Sustained release pharmaceutical preparations containing an analgesic and a decongestant
US5002774A (en) * 1989-06-08 1991-03-26 Erbamont, Inc. Sustained release pharmaceutical tablet
US5487897A (en) * 1989-07-24 1996-01-30 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable implant precursor
US5324519A (en) * 1989-07-24 1994-06-28 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable polymer composition
EP0418596A3 (en) * 1989-09-21 1991-10-23 American Cyanamid Company Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form
US5009895A (en) * 1990-02-02 1991-04-23 Merck & Co., Inc. Sustained release with high and low viscosity HPMC
US5603956A (en) * 1990-11-27 1997-02-18 Labopharm Inc. Cross-linked enzymatically controlled drug release
US5861166A (en) * 1991-03-12 1999-01-19 Alza Corporation Delivery device providing beneficial agent stability
AU650113B2 (en) * 1991-04-05 1994-06-09 Eli Lilly And Company Sustained release capsule and formulations
CA2107678A1 (en) * 1991-04-08 1992-10-09 Kouichi Nakamichi Capsule
DE69229881T2 (de) * 1991-10-04 1999-12-09 Yoshitomi Pharmaceutical Tablette mit verzögerter freisetzung
US5492700A (en) * 1991-11-26 1996-02-20 Warner-Lambert Company Process and composition for the development of controlled release gemfibrozil dosage form
US5543154A (en) * 1991-12-27 1996-08-06 Merck & Co., Inc. Controlled release nifedipine delivery device
US5292534A (en) * 1992-03-25 1994-03-08 Valentine Enterprises, Inc. Sustained release composition and method utilizing xanthan gum and an active ingredient
US5292533A (en) * 1992-03-27 1994-03-08 Micro Flo Co. Controlled release microcapsules
US20020006963A1 (en) * 1992-06-23 2002-01-17 Young James W. Method of using and compositions comprising (-) sibutramine optionally in combination with other pharmacologically active compounds
SE9301057L (sv) * 1993-03-30 1994-10-01 Pharmacia Ab Beredning med kontrollerad frisättning
DE4329794C2 (de) * 1993-09-03 1997-09-18 Gruenenthal Gmbh Tramadolsalz enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
US5397574A (en) * 1993-10-04 1995-03-14 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release potassium dosage form
US5484607A (en) * 1993-10-13 1996-01-16 Horacek; H. Joseph Extended release clonidine formulation
US5500227A (en) * 1993-11-23 1996-03-19 Euro-Celtique, S.A. Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating
US5393765A (en) * 1993-12-13 1995-02-28 Hoffmann-La Roche Inc. Pharmaceutical compositions with constant erosion volume for zero order controlled release
DE4408326A1 (de) * 1994-03-11 1995-09-14 Hexal Pharma Gmbh Retardtablette mit einem Gehalt an Diclofenac-Na
DE19531684A1 (de) * 1995-08-29 1997-03-06 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelzubereitungen mit kontrollierter Freisetzung
US5736152A (en) * 1995-10-27 1998-04-07 Atrix Laboratories, Inc. Non-polymeric sustained release delivery system
US5705190A (en) * 1995-12-19 1998-01-06 Abbott Laboratories Controlled release formulation for poorly soluble basic drugs
CZ287798A3 (cs) * 1996-03-11 1999-05-12 Eli Lilly And Company Použití duloxetinu pro výrobu léčiva, duloxetin k použití v léčbě nebo prevenci a farmaceutický přípravek s jeho obsahem
CA2173818A1 (fr) * 1996-04-10 1997-10-11 Francois Chouinard Comprime pharmaceutique a liberation controlee contenant un support a base d'amylose reticule et d'hydroxypropylmethylcellulose
US5879707A (en) * 1996-10-30 1999-03-09 Universite De Montreal Substituted amylose as a matrix for sustained drug release
IT1289160B1 (it) * 1997-01-08 1998-09-29 Jagotec Ag Compressa farmaceutica completamente rivestita per il rilascio controllato di principi attivi che presentano problemi di
EP0951279A1 (en) * 1997-01-10 1999-10-27 Abbott Laboratories Tablet for the controlled release of active agents
US6150396A (en) * 1997-03-07 2000-11-21 Eli Lilly And Company Methods of treating or preventing interstitial cystitis
US6010718A (en) * 1997-04-11 2000-01-04 Abbott Laboratories Extended release formulations of erythromycin derivatives
US6030641A (en) * 1997-06-03 2000-02-29 Uni Colloid Kabushiki Kaisha Sustained release capsule and method for preparing the same
US5885616A (en) * 1997-08-18 1999-03-23 Impax Pharmaceuticals, Inc. Sustained release drug delivery system suitable for oral administration
UA56257C2 (uk) * 1997-09-23 2003-05-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб лікування неадекватної визивної поведінки
UA57107C2 (uk) * 1997-09-23 2003-06-16 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб лікування розладу поведінки
US6197339B1 (en) * 1997-09-30 2001-03-06 Pharmacia & Upjohn Company Sustained release tablet formulation to treat Parkinson's disease
US6337091B1 (en) * 1997-10-27 2002-01-08 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Matrix for controlled delivery of highly soluble pharmaceutical agents
WO1999043300A1 (en) * 1998-02-25 1999-09-02 Abbott Laboratories Butorphanol sustained release formulations
US6174547B1 (en) * 1999-07-14 2001-01-16 Alza Corporation Dosage form comprising liquid formulation
US6033686A (en) * 1998-10-30 2000-03-07 Pharma Pass Llc Controlled release tablet of bupropion hydrochloride
ATE234090T1 (de) * 1998-11-13 2003-03-15 Lilly Co Eli Kombination von duloxetin mit nichtsteroid- entzündungshemmern für die behandlung von schmerz
US6342249B1 (en) * 1998-12-23 2002-01-29 Alza Corporation Controlled release liquid active agent formulation dosage forms
CA2383522C (en) * 1999-08-16 2011-12-06 Revaax Pharmaceuticals, Llc Neurotherapeutic composition and method
GB2355191A (en) * 1999-10-12 2001-04-18 Laxdale Ltd Combination formulations for fatigue, head injury and strokes
MXPA02008183A (es) * 2000-02-24 2002-11-29 Upjohn Co Combinaciones de farmacos novedosos.
US6602911B2 (en) * 2001-11-05 2003-08-05 Cypress Bioscience, Inc. Methods of treating fibromyalgia
US20040034101A1 (en) * 2001-11-05 2004-02-19 Cypress Bioscience, Inc. Treatment and prevention of depression secondary to pain (DSP)
US20060024366A1 (en) * 2002-10-25 2006-02-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Modified release compositions of milnacipran
WO2004105690A2 (en) * 2003-05-23 2004-12-09 Cypress Bioscience, Inc. Treatment of chronic pain associated with drug or radiation therapy
US7994220B2 (en) * 2005-09-28 2011-08-09 Cypress Bioscience, Inc. Milnacipran for the long-term treatment of fibromyalgia syndrome

Also Published As

Publication number Publication date
WO2003077897A1 (en) 2003-09-25
AU2003225837A1 (en) 2003-09-29
ES2399880T3 (es) 2013-04-04
JP2005526079A (ja) 2005-09-02
PL223471B1 (pl) 2016-10-31
PT1485078E (pt) 2013-01-14
NO20044345L (no) 2004-12-03
US20030203055A1 (en) 2003-10-30
CA2479350A1 (en) 2003-09-25
EP1485078B1 (en) 2012-09-26
AU2003225837B2 (en) 2008-11-06
EP1485078A1 (en) 2004-12-15
PL372372A1 (en) 2005-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1485078B1 (en) Milnacipran for the treatment of irritable bowel syndrome
KR101890450B1 (ko) Ｃｎｓ 장애의 치료에 사용되는 브렉스피프라졸 또는 이의 염 및 2 차 약물을 포함하는 조합물
KR101784777B1 (ko) 타펜타돌 조성물
AU2008241013B2 (en) Titration of tapentadol
ES2377253T3 (es) Neramexano para uso en el tratamiento de tinitus subagudo
JP2010530422A (ja) うつ病のための組合せ治療
AU2010289022B2 (en) New compositions of 1-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]piperazine
AU2004312059A1 (en) Atomoxetine formulations
KR20090123860A (ko) 실로스타졸을 함유하는 제어방출 제제 및 이의 제조방법
US20100196473A1 (en) Pharmaceutical Composition Containing 6-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexane-1,3-diol with Delayed Active Ingredient Release
JP2011515400A (ja) ワックスを含有する持続放出性製剤
AU2014299447B2 (en) Pharmaceutical capsule composite formulation comprising tadalafil and tamsulosin
JP2022529189A (ja) 持続放出製剤
KR20180016651A (ko) 통증 및 오피오이드 장 기능장애 증후군의 치료를 위한 히드로모르폰 및 날록손
CA3103477A1 (en) Formulations of 5-hydroxy tryptophan (5-htp) for better bioavailability for various indications
JP2005537221A (ja) トラマドールの徐放性製剤
US7803842B2 (en) Choline esters useful for the treatment of cognitive dysfunctions and enhancement of memory, learning and cognition
WO2013186311A1 (en) Extended release formulations
CN108969498B (zh) 一种盐酸替扎尼定缓释制剂及其制备工艺和用途
CA2823655A1 (en) Methods for treating prostatitis
WO2005019157A1 (en) Choline esters useful for the treatment of cognitive dysfunctions and enhancement of memory, learning and cognition
HU225779B1 (en) Pharmaceutical composition containing paracetamol and drotaverine and process for producing it
US20210393553A1 (en) Pharmaceutical combinations for the treatment of pain
TWI589292B (zh) 用於控管噁心及嘔吐之組合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees