KR20130002292A

KR20130002292A - 다중 타겟팅의 상승 효과를 유발하는 유효물질의 조합 및 그 용도

Info

Publication number: KR20130002292A
Application number: KR1020120070149A
Authority: KR
Inventors: 이두현; 조선영
Original assignee: 주식회사 비보존
Priority date: 2011-06-28
Filing date: 2012-06-28
Publication date: 2013-01-07
Also published as: JP2014520799A; WO2013002584A2; US20150290181A1; KR101728449B1; US9526718B2; WO2013002584A3; EP2727473A2; EP2727473A4; JP5893135B2; KR20160150626A

Abstract

본 발명은 다중 타겟팅에 의한 상승 효과를 유발하는 유효물질의 조합 및 그 용도 에 관한 것으로, 보다 상세하게는 (a) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체에 대한 안타고니스트; (b) P2X 수용체에 대한 안타고니스트; 및 (c) Glycine 수용체의 아고니스트, GlyT(Glycine Transporter) 안타고니스트, GABA(gamma-aminobutyric acid) 수용체의 아고니스트, 및 GAT1(GABA transporter 1)의 안타고니스트 중 어느 하나;로 구성된 군으로부터 선택되는 2 이상의 물질을 유효성분으로 함유하는 건강 기능성 식품 조성물, 화장료 조성물, 통증 억제, 소양증 또는 아토피 피부염의 치료/예방용 조성물에 관한 것이다.
이러한 다중 수용체를 타겟(multi-targeting)으로 하는 복합 조성물 (특히, 천연물 복합 조성물)의 상승적 효과에 의하여, 개별 물질의 처리시보다 조합하여 처리시에, 상기 개별물질이 관여하는 메커니즘에 의한 생물학적 효과를 증진시킬 수 있어, 예컨대, 통증을 더 뛰어나게 억제할 수 있을 뿐만 아니라, 소양증과 아토피성 피부염과 같은 피부질환의 증상 완화, 우울증 예방 또는 개선, 기분 전환, 모공 축소, 주름 개선, 피부 재생, 피부 건강, 피부 상태 회복, 미백, 무좀 예방 또는 개선, 두피 건강 회복 및 재생, 발모 촉진, 새치 방지, 치아, 치주질환 개선 등과 같은 효능이 증대되는 효과가 있다.

Description

다중 타겟팅의 상승 효과를 유발하는 유효물질의 조합 및 그 용도 {Combination of active components inducing synergy effects of multi-targeting}

본 발명은 다중 타겟팅에 의한 상승 효과를 유발하는 유효물질의 조합 및 그 용도 에 관한 것으로, 보다 상세하게는 (a) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체에 대한 안타고니스트; (b) P2X 수용체에 대한 안타고니스트; 및 (c) Glycine 수용체의 아고니스트, GlyT(Glycine Transporter) 안타고니스트, GABA(gamma-aminobutyric acid) 수용체의 아고니스트, 및 GAT1(GABA transporter 1)의 안타고니스트 중 어느 하나;로 구성된 군으로부터 선택되는 2 이상의 물질을 유효성분으로 함유하는 건강 기능성 식품 조성물, 화장료 조성물, 통증 억제, 소양증 또는 아토피 피부염의 치료/예방용 조성물에 관한 것이다.

종래의 각종 질병 치료 및 예방은 특정 호르몬을 조절하거나, 단일 수용체를 타겟팅하는 "하나의 표적-하나의 질환" 접근법을 이용해왔다. 그러나 이러한 접근법으로는 많은 질환들이 여전히 충분히 치료 및 예방되지 않고 있으며, 예상치 못한 부작용을 초래할 수 있다.

일 예로, 현재 항우울증 약물의 작용 메커니즘은 인체 신경전달물질 5-HT의 양을 늘림으로써 우울증 증상을 감소시키고 완화시키는 방식이며, 이러한 항우울증 약물은 자살률의 증가, 두통, 설사, 다리통증, 피부발진, 떨림, 반복성 경련, 다한증, 부종, 성욕(sexual appetite), 발기부전 등 심각함을 수반하는 여러 부작용을 가지고 있다. 또한, 아토피성 피부염의 치료에는 부신피질 호르몬 등의 약제가 사용되고 있는데, 부신피질 호르몬제의 사용 중지에 의하여 리바운드(약물의 사용정지 후에 일어나는 극적인 환부의 병세악화)가 생길 위험이 있어, 부신피질 호르몬 등의 호르몬을 포함하지 않는 비스테로이드성 항염증제 또는 항히스타민제 등이 사용되고 있으나 효능이 약해 완치가 어려운 문제가 있다.

이러한 문제점의 해소를 위해, 새로운 신약 개발 방향의 제시로써, Multi-target(다중 타겟)에 관한 연구가 시도되고 있으나, 현재로써는 대부분 항암치료 등에서 두 세가지 약물의 combination drug 정도에 그치고 있으며, 어떠한 타겟들을 조합해야 하는지 등에 관하여 알려진 바가 극히 국한되어 있는 실정이다.

한편, 이러한 질병의 치료나 예방을 위해, 최근 건강 기능 식품들이 활력 증진, 비만 예방 뿐만 아니라, 아토피, 피부건강, 두피 건강, 통증 감소, 기분 전환 등의 목적으로, 건강 기능식품이나 음료 등 다양한 형태로 연구, 생산되고 있으며, 이러한 건강 기능식품 이외에도, 피부 미백, 주름 방지, 탄력에서부터, 모발, 두피에 이르기까지 미적, 치료적, 예방적 목적을 달성하기 위해 화장료 조성물에 관한 연구는 계속해서 발전되고 있다. 다만, 대부분 각종 유형의 화학 성분을 제제화하여 화장품에 그러한 성분의 대응하는 작용을 부여하거나 또는 독창적으로 기본 성분을 가공함으로써 각종 유형의 제제를 창조하는 방식인데, 이것 또한, 보다 다양하고 높은 효능을 갖는 화장료 조성물 개발이 필요하며, 피부 내 안전성을 위한 독성 문제 해결 등이 과제로 남아 있다.

이러한 관점에서, 최근 질병에 대해 효능을 지니는 천연물에 대한 연구가 활발해지고 있다. 일 예로, 연자육 추출물을 우울증 치료제로써 이용하거나, 통증, 항염증 치료를 위해 씨놀을 원료로 한 크림을 제조하는 기술 등이 알려져 있으며, 또한, 피부 염증 예방 및 치료를 위해 소금, 오죽 추출물 등을 제공하고 있고 (한국특허공개 10-2009-0113462), 아토피 피부 개선을 위하여 호장근 추출물, 지유 추출물, 황련 추출물 등을 제공하고 있으며 (한국특허공개 10-2007-0079497), 치주 질환 예방을 위하여, 감초, 녹차, 세신 추출물 등을 키토산과 함께 적용한 사례도 있다. 이러한 천연물은 기존 화합물 함유 조성물이 가지는 독성 문제 등을 해결할 수 있을 뿐만 아니라, 건강 기능 식품, 화장품, 의약품 등에 쉽게 적용이 가능하여, 최근에는 천연물을 약제, 화장품, 건강기능식품으로 다양하게 적용하고자 한다.

하지만, 종래에는 오래된 문헌에 기재된 내용이나 경험에 근거한 정보를 토대로 건강 기능 식품 조성물을 제조하거나, 알려진 메커니즘에 근거하여 조성물을 제조하여 임상시험을 적용하는 것이 일반적이었을 뿐, 본 발명에서처럼 특정 수용체 관련 메커니즘을 기반으로 하여 천연물 또는 화합물의 상승 효과를 유발하는 특정 조합을 연구한 사례는 거의 없다 .

한편, 통증이란 우리 몸에 이상이 생긴 것을 알려주는 일종의 경고장치로 정상적인 생명을 유지하기 위해서 꼭 필요한 증상으로 대표적으로 급성 통증 및 만성 통증으로 구분될 수 있다.

통증의 신경병리학에 대한 연구가 활발하게 진행되고 치료법에 대한 다양한 연구가 이루어져 왔으나, 현재까지도 통증 치료의 대부분을 과거에 이미 개발된 마약성 진통제에 의존하고 있는 실정이다.

통증을 담당하는 신경계는 상당히 복잡하고 병렬적인 구조로서, 단일 타겟에 대하여 선택적이고(selective) 결합력이 높은(potent) 약물은 애초 예상했던만큼 효능을 보이지 않을 수 있고 오히려 심한 부작용을 일으킬 가능성이 크다. 따라서 다수의 타겟을 조절하여 통증 신호 처리나 중추 민감화 기제를 동시다발적으로 조정하는 다중-타겟 약물의 개발이 요구된다.

지금까지 개발된 통증 완화제는 말초 신경 또는 중추신경에 작용하여 통증을 완화하는 작용을 하며, 대표적으로 비스테로이드성 항염제(NSAID), COX-2 저해제, 오피에이트(Opiate) 및 모르핀유사작용제(morphinomimetics), 플루필틴(flupirtin) 등으로 구분될 수 있으나, 이들 통증 완화제의 경우 여러가지 부작용 및 중독성의 문제가 보고되고 있다.

이에 상기 통상의 통증 완화제가 가진 여러 가지 부작용 및 중독성의 문제를 해결하고, 통증 특이적으로 증상을 완화시킬 수 있는 약제의 개발이 시급한 상황이다.

통증의 분자생물학적 기전과 그에 근거한 약물 타겟들의 기능은 비교적 명확히 밝혀져 왔으나, 소양증(가려움증)을 야기하는 기전에 대한 이해는 아직까지 많이 부족한 실정이다. 말초 조직과 척수 수준에서 통증과 가려움증을 담당하는 기전에 있어서 상당히 유사한 양상이 관찰되면서, 통증에서 확립된 기전과 치료 개념이 가려움증에 적용되고 있다.

통증과 가려움증 간에는 복잡한 상호작용이 존재한다. 우리는 흔히 가려운 부위를 세게 긁음으로써 가려움증을 없애려고 하는데 이와 같이 통증자극으로 가려움을 억제한다거나 오피오이드 진통제가 가려움증을 유발하는 등 길항적 상호작용이 알려져 있다. 이에 더하여 통증과 가려움증을 담당하는 기전 (중추/말초 민감화(sensitization), 이질감각, 과민감각 등)과 이를 매개하는 신경조절자 (NGF (nerve growth factor), TRPV1 (transient receptor potential vanilloid receptor 1), PARs (protease-activated receptors) 등) 간에 상당히 일치함이 밝혀지면서, 이를 치료 개념에 적용하고 있다. 두 감각간의 말초기제가 긴밀히 관련되어 있음을 이용하여 anti-NGF와 같이 진통효능과 항소염 효능을 나타내는 치료제가 개발되고 있으며, 또한 이미 신경병증성 통증 치료제로 널리 사용되는 가바펜틴(gabapentin)을 만성 가려움증 치료제로 적용하여 성공한 예들이 있다.

아토피 피부염은 발병원인이 명확치 않아 유전적, 환경적, 면역학적 요인 등이 관여한다고 보고되고 있다. 현재 사용되고 있는 아토피 치료제는 주로 증상을 완화하기 위한 치료제로써, 근본적이며 획기적인 치료제의 개발이 절실한 실정이다. 아토피 피부염의 발병은 가려움=> 긁기=> 더 가려움의 주기를 그리면서 초기의 가려움을 치료하거나 참지 못하고 긁게 되면 더 가려운 상태로 계속 악화되어, 결과적으로 소양증(국한성 또는 전신성 가려움) 이외의 발진, 만성적 재발 등과 같은 아토피 피부염의 다른 특징들이 나타난다. 따라서 초기 가려움 단계를 억제, 치료하여 긁기 단계 이후의 피부 손상이나 염증반응을 막을 수 있는 약물을 개발하는 것이 아토피를 근본적으로 치료할 수 있는 방법이 될 수 있다.

이러한 연구를 기초로, 본 발명자들은 적은 양을 사용하더라도 물질들 간의 상승효과에 의하여 효능이 증폭될 수 있는 복합 조성물 및 멀티-타겟팅 기전을 이용하여 약물들 간의 상승효과에 의한 진통효능에 더불어 항소양 효능 및 아토피성 피부염 치료 효능을 가지는 약학 조성물을 제공하고자 예의 노력한 결과, 시너지 효과가 입증된 세가지 타겟에 작용하는 각각의 물질들을 조합하여 (특히, 이러한 수용체에 아고니스트 또는 안타고니스트로 작용할 수 있는 천연물의 적절한 조합) 다중 타겟팅에 의한 상승 효과에 의해, 통증 억제, 소양증, 아토피 피부염과 같은 피부질환 완화, 우울증 예방 또는 개선, 기분 전환, 주름 개선, 미백, 무좀 예방 또는 개선, 발모 촉진 등과 같은 효능이 증대됨을 확인하고 본 발명을 완성하였다.

본 배경기술 부분에 기재된 상기 정보는 오직 본 발명의 배경에 대한 이해를 향상시키기 위한 것이며, 이에 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가지는 자에게 있어 이미 알려진 선행기술을 형성하는 정보를 포함하지 않을 수 있다.

본 발명의 목적은 다중 타겟팅의 상승 효과를 유발하는 유효물질의 조합 및 그 용도를 제공하는데 있다.

본 발명의 목적은 다양한 수용체에 작용하는 물질의 조합을 유효성분으로 함유하는 건강 기능성 식품 조성물을 제공하는데 있다.

본 발명의 다른 목적은 다양한 수용체에 작용하는 물질의 조합을 유효성분으로 함유하는 화장료 조성물을 제공하는데 있다.

본 발명의 다른 목적은 다양한 수용체에 작용하는 물질의 조합을 유효성분으로 함유하는 통증 억제, 소양증 또는 아토피 피부염의 치료/예방용 조성물을 제공하는데 있다.

상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 크게는 다중 타겟팅의 상승 효과를 유발하는 유효물질의 조합 및 그 용도를 제공한다.

구체적으로, 본 발명은 (a) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체에 대한 안타고니스트; (b) P2X 수용체에 대한 안타고니스트; 및 (c) Glycine 수용체의 아고니스트, GlyT(Glycine Transporter) 안타고니스트, GABA(gamma-aminobutyric acid) 수용체의 아고니스트, 및 GAT1(GABA transporter 1)의 안타고니스트 중 어느 하나;로 구성된 군으로부터 선택된 2 이상의 안타고니스트 또는 아고니스트를 유효성분으로 함유하는 건강 기능성 식품 조성물, 화장료 조성물, 통증 억제, 소양증 또는 아토피 피부염의 치료/예방용 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한, (1) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 P2X 수용체에 동시에 작용하는 안타고니스트; (2) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체의 안타고니스트이면서, 동시에 Glycine 수용체의 아고니스트; (3) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 GlyT(Glycine Transporter)에 동시에 작용하는 안타고니스트; (4) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체의 안타고니스트이면서, 동시에 GABA(gamma-aminobutyric acid) 수용체의 아고니스트; (5) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 GAT1(GABA transporter 1)에 동시에 작용하는 안타고니스트; (6) P2X 수용체의 안타고니스트이면서, 동시에 Glycine 수용체의 아고니스트; (7) P2X 수용체와 GlyT(Glycine Transporter)에 동시에 작용하는 안타고니스트; (8) P2X 수용체의 안타고니스트이면서, 동시에 GABA(gamma-aminobutyric acid) 수용체의 아고니스트; (9) P2X 수용체와 GAT1(GABA transporter 1)에 동시에 작용하는 안타고니스트; (10) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 P2X 수용체에 동시에 작용하는 안타고니스트이면서, 동시에 Glycine 수용체의 아고니스트; (11) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 P2X 수용체 및 GlyT(Glycine Transporter)에 동시에 작용하는 안타고니스트; (12) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 P2X 수용체에 동시에 작용하는 안타고니스트이면서, 동시에 GABA(gamma-aminobutyric acid)의 아고니스트; 및 (13) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 P2X 수용체 및 GAT1(GABA transporter 1)에 동시에 작용하는 안타고니스트로 구성된 군에서 선택되는 물질을 유효성분으로 건강 기능성 식품 조성물, 화장료 조성물, 통증 억제, 소양증 또는 아토피 피부염의 치료/예방용 조성물을 제공한다.

본 발명의 복합 조성물에 따르면, 각 물질의 개별 처리시보다 조합하여 처리시 다중 타겟팅에 의한 상승적 효과에 의해, 통증 억제, 소양증과 아토피성 피부염과 같은 피부질환의 증상 완화, 우울증 예방 또는 개선, 기분 전환, 모공 축소, 주름 개선, 피부 재생, 피부 건강, 피부 상태 회복, 미백, 무좀 예방 또는 개선, 두피 건강 회복 및 재생, 발모 촉진, 새치 방지, 치아, 치주질환 개선 등 각 물질들이 개별적으로 타겟하고 있는 메커니즘이 관여하는 모든 생물학적 효과에 대한 효능이 증대되는 특징이 있다.

도 1은 신경병증성 통증 흰쥐 모델 (SNL)에서 5HT2A의 선택적인 안타고니스트인 MDL 11,939과 GlyT2의 선택적인 안타고니스트인 ORG-25543의 개별 처치에 따른 효과와 두 약물의 조합처치에 의한 통증억제 효능의 시너지 효과를 나타낸다(각 집단 n=8).
도 2는 포르말린을 흰쥐의 발바닥에 주사하여 통증을 유발시킨 포르말린 모델에서 5HT2A 안타고니스트인 MDL 11,939와 P2X3 안타고니스트인 RO-3를 개별 처치한 경우에 비하여 두 약물을 조합 처치한 경우 포르말린에 의해 유도된 통증 억제 효능이 증대됨을 보여주는 그래프이다 (각 집단 n=2~6).
도 3은 신경병증성 통증 흰쥐 모델 (SNL)에서 5HT2A의 선택적인 안타고니스트로 천연물인 "망고스틴" 추출물, P2X에 대한 안타고니스트인 "팔미지황환(HMJG)" 및 Glycine 아고니스트 "글라이신"을 조합 처치한 경우 통증억제 효능에 있어서 시너지 효과가 나타남을 보여준다 (n=8, 도 3a). 이와 대조적으로, 망고스틴 단독 처리시(n=4, 도 3b), 혹은 팔미지황환 단독 처리시(n=5, 도 3c)에는 통증 억제 효능이 발견되지 않았다. 매 실험마다 positive control인 Gabapentin (60mpk, i.p.) 결과와 비교하였다.
도 4는 신경병증성 통증 흰쥐 모델 (SNL)에서 5HT2A의 선택적인 안타고니스트로 천연물인 "치자"추출물, "원지"추출물 혹은 "망고스틴"추출물 중 한 가지, P2X에 대한 안타고니스트인 "산수유 및 택사" 추출물 및 Glycine 아고니스트 "글라이신"을 조합 처치한 경우 통증억제 효능에 대한 시너지 효과가 나타남을 보여준다(n=3~4). 매 실험마다 positive control인 Gabapentin (60mpk, i.p.) 결과와 비교하였다.
도 5는 가려움증 흰쥐 모델에서 5HT2A 안타고니스트인 MDL 11,939와 P2X3 안타고니스트인 RO-3를 조합 처치한 경우 RO-3 개별처치에 비하여 가려움증이 현저히 줄어듦을 보여준다(n=7~8).
도 6은 가려움증 흰쥐 모델에서 5HT2A 안타고니스트로 천연물인 "망고스틴"추출물, P2X에 대한 안타고니스트인 "팔미지황환(HMJG)"을 조합 처치한 경우 가려움증 완화 효과에 대하여 시너지 효과가 나타남을 확인할 수 있었다(n=3~4).

다른 식으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 본 명세서에서 사용된 명명법은 본 기술분야에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다.

본 발명의 상세한 설명 등에서 사용되는 주요 용어의 정의는 다음과 같다.

본 발명의 '물질' 또는 '유효물질'은 (a) 특정 화학식으로 한정된 화합물, 천연 추출물, 또는 지표성분; (b) 화학적 특성은 규명되지 않은 천연물 유래의 추출물, (c) 단백질 또는 펩티드, (d) 항체일 수 있으며, 각 수용체에 대해 안타고니스트 또는 아고니스트의 활성을 나타낸다.

본 발명에서 '물질의 조합' 또는 '유효물질의 조합'이라는 것은 (i) 상기와 같은 특정 화학식으로 한정되거나, 화학적 특성이 규명된 화합물, 천연 추출물 또는 천연 추출물 내의 유효성분 또는 지표성분, (ii) 화학적 특성이 규명되지 않은 천연 유래의 추출물, (iii) 단백질, 펩티드, 항체, 또는 각 수용체에 대한 안타고니스트 또는 아고니스트들 간의 조합(combination)에 의해 이들의 개별 물질들이 타겟하는 수용체가 관여하는 메커니즘에 상승 효과를 발휘하도록 하는 조합을 의미한다. 이러한 조합은 화학적, 물리적 결합 반응을 통한 단순 혼합, 또는 다양한 링커 등을 이용하거나, 화학적 변환을 통하여 새롭게 얻어지는 복합체 등 다양한 형태의 조합을 모두 포함한다.

본 발명에서, 상기 천연물 유래 추출물은 냉침, 온침, 열탕 추출 등 예로부터 전통적으로 전해 내려오거나 한의서에 기재되어 있는 통상적인 추출방법; 초음파추출, 초임계유체추출 등 교과서에 기재되어 있는 추출방법; 물 또는 알코올 추출물을 헥산, 클로로포름, 에틸아세테이트, 부탄올 등의 유기용매를 사용한 추출추출방법; 또는 목적으로 하는 대상성분 추출방법으로서, 알칼로이드성분 추출을 위한 Stass Otto 추출법, 정유성분 추출을 위한 수증기증류법 등의 방법을 통하여 수득할 수 있으며, 이에 한정된 것은 아니다.

본 발명의 '동시에 작용'은 본 발명의 물질이 복수의 수용체에 공통적으로 작용하여, 안타고니스트(antagonist) 또는 아고니스트(agnoist)로서의 활성을 나타내는 것이다.

본 발명에서 '다중 수용체를 타겟으로 함 (멀티-타겟팅, multi-targeting)'은 5HT2a, P2X3, GlyT2 등의 수용체에 동시에 작용하여 시너지 효과(상승 효과)를 유발함을 의미하는 것으로, 다중 수용체에 안타고니스트 또는 아고니스트로 기능함에 따라 상호작용으로 인해 효능이 증폭될 뿐만 아니라, 조성물의 용량을 줄여 부작용을 감소시킬 수 있다. 이러한 멀티-타겟팅 기전은 천연물 복합체에도 적용되어, 단일 생약으로는 효능이 크지 않으나, 복합 제제로서 이용시 질병이나 기능증진에 효능을 발휘하고 부작용이 적은 천연물 복합체로 이용가능하다.

본 발명에서의 용어 '통증'은 급성 통증과 만성 통증, 염증성 통증, 신경병증성 통증, 편두통과 관련된 통증을 포함하여, 침해성 통증이거나 신경병증성 통증일 수 있다. 본 발명의 조성물을 필요로 하는 질병이나 상황은 외상, 절단, 신경통, 섬유통(fibromyalgia), 화상, 찰과상, 감염, 열상, 절개 등과 관련된 통증과 당뇨병, 대상포진, 후천성 면역 결핍증, 암환자의 화학요법 치료 등의 결과로 발생하는 통증을 포함하지만, 이에 한정된 것은 아니다.

본 발명에서의 용어 '소양증'은 전신적 또는 국소적 소양증을 포함하며, 그 원인은 당뇨병, 담도폐쇄증, 황달이 동반된 간질환, 신장염, 만성신부전을 동반한 신장질환, 백혈병, 갑상선기능항진증, 갑상선기능 저하증, 철결핍성 빈혈, 루프스(전신홍반성 낭창) 등의 자가면역질환, 호지킨병이나 다발성 골수종과 같은 암질환, 갱년기 장애, 에이즈, 기생충 질환, 심인성 장애, 신경성 피부염, 외이염, 알레르기성 피부염을 포함할 수 있으며, 이에 한정된 것은 아니다.

본 발명에서의 용어 '아토피성 피부염'은 유전적인 요인으로 인한 것으로서, 습진, 건조피부 등의 증상으로 나타날 수 있으며, 만성적 소양성의 특징을 나타낸다.

본 발명에서의 용어 '피부 건강' 및 '피부 회복'이란 피부 보습, 혈행촉진, 항균, 여드름, 기미, 주근깨의 제거 및 구진, 농포는 물론 눈가의 잔주름 제거, 알레르기성 피부질환의 치료뿐만 아니라, 피부 미백, 피부 재생, 흉터 예방 또는 개선, 피부 탄력 강화, 피부 노화 예방 또는 개선을 모두 포함하는 개념이다.

이하, 구체적으로 본 발명을 설명한다.

본 발명은 일 관점에서, (a) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체에 대한 안타고니스트; (b) P2X 수용체에 대한 안타고니스트; 및 (c) Glycine 수용체의 아고니스트, GlyT(Glycine Transporter) 안타고니스트, GABA(gamma-aminobutyric acid) 수용체의 아고니스트 및 GAT1(GABA transporter 1)의 안타고니스트 중 어느 하나;로 구성된 군으로부터 선택되는 2 이상의 물질을 유효성분으로 함유하는 건강 기능성 식품 조성물을 제공한다.

본 발명의 건강 기능성 식품 조성물은 상기 안타고니스트 또는 아고니스트의 복합적 길항 또는 활성화 작용 및 천연물들이 갖는 효능의 시너지 효과에 의해, 통증 억제, 소양증과 아토피성 피부염과 같은 피부질환의 증상 완화, 우울증 예방 또는 개선, 기분 전환, 모공 축소, 주름 개선, 피부 재생, 피부 건강, 피부 상태 회복, 미백, 무좀 예방 또는 개선, 두피 건강 회복 및 재생, 발모 촉진, 새치 방지, 치아, 치주질환 개선 등 각 물질들이 개별적으로 타겟하고 있는 메커니즘이 관여하는 모든 질환에 대한 치료/예방, 신진대사 재생, 회복 등을 비롯한 모든 생물학적 효과에 대한 효능이 증대되는 특징이 있다.

본 발명은 다른 관점에서, (a) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체에 대한 안타고니스트; (b) P2X 수용체에 대한 안타고니스트; (c) Glycine 수용체의 아고니스트, GlyT(Glycine Transporter) 안타고니스트, GABA(gamma-aminobutyric acid) 수용체의 아고니스트 및 GAT1(GABA transporter 1)의 안타고니스트 중 어느 하나;로 구성된 군으로부터 선택되는 2 이상의 물질을 유효성분으로 함유하는 화장료 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 화장료 조성물은 상기 안타고니스트 또는 아고니스트의 복합적 길항 또는 활성화 작용 및 천연물들이 갖는 효능의 시너지 효과로 통증을 감소시킬 뿐만 아니라, 소양증과 아토피성 피부염과 같은 피부질환의 증상 완화, 우울증 예방 또는 개선, 기분 전환, 모공 축소, 주름 개선, 피부 재생, 피부 건강, 피부 상태 회복, 미백, 무좀 예방 또는 개선, 두피 건강 회복 및 재생, 발모 촉진, 새치 방지, 치아, 치주질환 개선 등 각 물질들이 개별적으로 타겟하고 있는 메커니즘이 관여하는 모든 질환에 대한 치료/예방, 신진대사 재생, 회복 등을 비롯한 모든 생물학적 효과를 증진 시킬 수 있다.

본 발명은 또 다른 관점에서, (a) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체에 대한 안타고니스트; (b) P2X 수용체에 대한 안타고니스트; 및 (c) Glycine 수용체의 아고니스트, GlyT(Glycine Transporter) 안타고니스트, GABA(gamma-aminobutyric acid) 수용체의 아고니스트 및 GAT1(GABA transporter 1)의 안타고니스트 중 어느 하나;로 구성된 군으로부터 선택되는 2 이상의 물질을 유효성분으로 함유하는 예방/치료용 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 예방/치료용 조성물은 상기 안타고니스트 또는 아고니스트의 복합적 길항 또는 활성화 작용 및 천연물들이 갖는 효능의 시너지 효과로 통증을 감소시킬 뿐만 아니라, 소양증과 아토피성 피부염과 같은 피부질환의 증상 완화, 우울증 예방 또는 개선, 기분 전환, 모공 축소, 주름 개선, 피부 재생, 피부 건강, 피부 상태 회복, 미백, 무좀 예방 또는 개선, 두피 건강 회복 및 재생, 발모 촉진, 새치 방지, 치아, 치주질환 개선 등 각 물질들이 개별적으로 타겟하고 있는 메커니즘이 관여하는 모든 질환에 대한 예방/치료용 조성물일 수 있다. 특히, 본 발명에 있어서, 상기 예방/치료용 조성물은 통증 억제용 조성물임을 특징으로 할 수 있다. 또한, 상기 예방/치료용 조성물은 소양증 또는 아토피 피부염의 치료 또는 예방용 조성물일 수 있다.

이때, 상기 건강 기능성 식품 조성물, 화장료 조성물 및 예방/치료용 조성물은 상기 (c) 항목의 아고니스트 또는 안타고니스트 중 어느 하나 이상의 물질을 추가로 함유하는 것을 특징으로 할 수 있다.

본 발명은 또 다른 관점에서, 두 개 이상의 타겟에 동시에 작용하는 아고니스트 또는 안타고니스트를 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다. 본 발명은 (1) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 P2X 수용체에 동시에 작용하는 안타고니스트; (2) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체의 안타고니스트이면서, 동시에 Glycine 수용체의 아고니스트; (3) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 GlyT(Glycine Transporter)에 동시에 작용하는 안타고니스트; (4) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체의 안타고니스트이면서, 동시에 GABA(gamma-aminobutyric acid) 수용체의 아고니스트; (5) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 GAT1(GABA transporter 1)에 동시에 작용하는 안타고니스트; (6) P2X 수용체의 안타고니스트이면서, 동시에 Glycine 수용체의 아고니스트; (7) P2X 수용체와 GlyT(Glycine Transporter)에 동시에 작용하는 안타고니스트; (8) P2X 수용체의 안타고니스트이면서, 동시에 GABA(gamma-aminobutyric acid) 수용체의 아고니스트; (9) P2X 수용체와 GAT1(GABA transporter 1)에 동시에 작용하는 안타고니스트; (10) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 P2X 수용체에 동시에 작용하는 안타고니스트이면서, 동시에 Glycine 수용체의 아고니스트; (11) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 P2X 수용체 및 GlyT(Glycine Transporter)에 동시에 작용하는 안타고니스트; (12) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 P2X 수용체에 동시에 작용하는 안타고니스트이면서, 동시에 GABA(gamma-aminobutyric acid)의 아고니스트; 및 (13) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 P2X 수용체 및 GAT1(GABA transporter 1)에 동시에 작용하는 안타고니스트로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 물질을 유효성분으로 하는 건강 기능성 식품 조성물, 화장료 조성물 및 통증 억제, 소양증 또는 아토피 피부염의 예방/치료용 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 있어서, 두 개 이상의 타겟에 동시에 작용하는 아고니스트 또는 안타고니스트로는, 예시적으로 5HT 안타고니스트 및 GABA 아고니스트로 작용하는 육계, 5HT 안타고니스트 및 GABA 아고니스트로 작용하는 천마, P2X3 안타고니스 및 글라이신 아고니스트로 작용하는 택사를 들 수 있다.

또한, 상기 조성물들에 더하여 (a) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체에 대한 안타고니스트; (b) P2X 수용체에 대한 안타고니스트; 및 (c) Glycine 수용체의 아고니스트, GlyT(Glycine Transporter) 안타고니스트, GABA(gamma-aminobutyric acid) 수용체의 아고니스트 및 GAT1(GABA transporter 1)의 안타고니스트 중 어느 하나;로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 물질을 추가로 함유하는 것을 특징으로 할 수 있다.

본 발명은 또 다른 관점에서, 시너지 효과가 입증된 세가지 타겟에 각각 작용하는 천연물을 조합하여, 이러한 멀티-타겟팅 작용 기전에 의해 시너지 효과를 갖는 유효물질의 조합, 또는 천연물 복합체를 제공할 수 있다.

본 발명에 있어서, 5-HT(5-hydroxtryptamine)는 세로토닌 수용체로서, 중추신경 및 말초신경계에 존재하는 수용체로서, 글루타메이트(glutamate), GABA, 도파민(dopamine), 에피네프린/노르에피네프린(epinephrine/norepinephrine), 아세틸콜린(acetylcholine), 코르티코트로핀(corticotropin), 옥시토신(oxytocin), 프로락틴(prolactin) 및 기질 P(substance P) 등의 신경전달물질의 분비조절에 관여하여 호전성, 불안, 식욕, 인지능, 학습능력, 기억, 체온조절 등의 생물학적 및 신경학적 과정에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 특히, 5-HT2는 5HT2A, 5HT2B 및 5HT2C로 분류되며, 그 중에서 5-HT2A는 혈관, 중추신경계, 소화장관계, 혈소판, 평활근 등에 존재하여, 중독증상, 불안, 식욕, 인지능, 상상력, 학습력, 기억, 기분변화, 체온조절 등에 관여한다. 또한 5-HT2A는 유전자의 polymorphism이 통증 반응과 관련되어 있다고 알려져 있다.

5HT2A는 말단 감각신경세포에 널리 분포하는데 대부분은 펩타이드성 신경원(peptidergic neuron)과 비펩타이드성 신경원 (non- peptidergic neuron) 양자를 포함하여 통각 신경원 (nociceptive neuron)에서 발현되며, 침해성 자극이나 염증반응에 의해서 방출된 세로토닌에 대해 반응한다. 5HT2A는 중뇌의 하행경로 흥분성 투사신경원 (descending facilitatory projection neuron)의 말단에도 발현되며 이는 척수 배측각 세포의 통증 신호의 증폭과 관련이 있다.

5HT2A 수용체에 대한 억제 효과는 폭넓은 약리학적인 프로파일을 갖는 항정신병약이나 우울증 치료 약물에 있어서 중요한 역할을 한다. 이는 부정적인 생각이나 불안감, 우울한 증상을 완화시키고 통증을 억제하고, 부작용을 감소시키는데 효과적이다. 뇌 전반에 걸쳐 흥분성 신경전달물질과 억제성 신경전달물질 간의 미세한 균형을 유지하는 세로토닌 수용체의 복잡한 기능과 이러한 균형이 다른 수용체에 의해 조절된다는 사실은 선택적으로 potent한 약물의 효과가 제한적일 수 있으며 심각한 부작용의 원인이 될 수 있다는 것을 말해준다.

5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체에 대한 안타고니스트로 작용하는 화합물 및 천연물의 예는 하기와 같다.

5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체에 대한 안타고니스트 기능을 하는 화합물

알탄세린 하이드로클로라이드(Altanserin hydrochloride); 클로자펜(Clozapine); 4F 4PP 옥살레이트 (4F 4PP oxalate); 파난세린(Fananserin); 케탄세린 탈트레이트(Ketanserin tartrate); MDL 11,939; 멜페론 하이드로클로라이드(Melperone hydrochloride); 메술레르진 하이드로클로라이드(Mesulergine hydrochloride); 네파조돈 하이드로클로라이드(Nefazodone hydrochloride); PNU 96415E; R-96544 하이드로클로라이드(R-96544 hydrochloride); 리스퍼리돈(Risperidone); 사르포글레이트 하이드로클로라이드(Sarpogrelate hydrochloride); 스피세론 하이드로클로라이드(Spiperone hydrochloride); 지프라시돈 클로라이드(Ziprasidone hydrochloride); 조테핀(Zotepine); ORG 50081; ACP-103; LY 2624803; 로나센(Lonasen(Blonanserin)); Lu-31-130; TS-032; SLV 313; 올란자핀(Olanzapine); 퀴티아핀(Quetiapine); 리스퍼리돈(Risperidone); 지프라시돈(Ziprasidone); 아리피프라졸(Aripiprazole); 아세나핀(Asenapine); 아미트립틸린(Amitriptyline); 클로미프라민(Clomipramine); 시프로헵타딘(Cyproheptadine); 에프리반세린(Eplivanserin); 에토페리돈(Etoperidone); 일로페리돈(Iloperidone); 케탄세린(Ketanserin); 메틸세르지드(Methysergide); 미안세린(Mianserin); 미르타자핀(Mirtazapine); 네파조돈(Nefazodone); 피마반세린(Pimavanserin); 피조티펜(Pizotifen); 트라조돈(Trazodone); ATC 0175 하이드로클로라이드(ATC 0175 hydrochloride); LY 272015 하이드로클로라이드(LY 272015 hydrochloride); RS 127445 하이드로클로라이드(RS 127445 hydrochloride); SB200646 하이드로클로라이드(SB 200646 hydrochloride); SB 204741; SB 206553 하이드로클로라이드(SB 206553 hydrochloride); SB 221284; SB 228357; SDZ SER 082 푸마레이트(SDZ SER 082 fumarate); 아고멜라틴(Agomelatine); 아세나핀(Asenapine); BZP; 테가세로드(Tegaserod), 요힘빈(Yohimbine); N-데스메틸클라자핀(N-Desmethylclozapine); RS 102221 하이드로클로라이드(RS 102221 hydrochloride); SB 242084; 디메보린(Dimebolin); 엘토프라진(Eltoprazine); 플록세틴(Fluoxetine); 리술라이드(Lisuride)

5-HT2
(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체에 대한 안타고니스트 기능을 하는 천연물

망고스틴(Mangosteen); 감마-망고스틴(γ-Mangostin); 사이콜라딘(psychollatine); 꼭두선이과(Psychotria umbellata); 조등구(Uncaria rhynchophylla); 린코필린(rhynchophylline); 이소린코필린(isorhynchophylline); 코리녹세인(corynoxeine); 히르수틴(hirsutine); 팔테노리드(Parthenolide); 조구등(釣藤)(Uncaria sinensis (Oliv.) Havil.); 합환피(合皮)(Albizia julibrissin Durazz.); 치자(梔子)(Gardenia jasminoides J. Ellis); 원지(遠志)(Polygala tenuifolia Willd.); 백화사설초(白花蛇舌草)(Oldenlandia diffusa (Willd.) Roxb.); 현호색(玄胡索)(Corydalis ternata Nakai); 길초근(Valeriana fauriei Briq.); 산조인(酸棗仁)(Zizyphus jujuba Mill), 백강잠(Bombyx mori L.); 천마(天麻)(Gastrodia elata Bl.); 천초근(Rubia akane Nakai); 청피(皮)(Citrus unshiu Markovich); 영지(芝)(Ganoderma lucidum (Leyss. ex Fr.) Karst.); 연자(蓮子)(Nelumbo nucifera Gaertner)

본 발명의 5-HT2 수용체에 대한 안타고니스트로 작용하는 천연물 중 대표적인 것으로 '망고스틴'을 들 수 있다. 망고스틴은 고추나무과의 상록교목으로 "과일의 여왕"이라고 불리우는 열대과일이다. 원산지는 말레이시아이고 그 외 인도네시아, 타이완, 필리핀, 인도, 스리랑카 등지에 분포한다. 자생하는 곳에서는 주로 망고스틴 껍질을 오래전부터 설사, 이질, 습진, 화상, 열, 장질환, 가려움 및 피부질환 등을 치료하는 민간요법의 재료로 사용해왔다. 최근 망고스틴 껍질 추출물은 약용비누와 항노화 화장품 등의 원료로 개발이 시도되고 있다. 망고스틴 추출물이 각종 항산화 성분들을 다량 함유하고 있는 데다 취급이 용이하다는 장점이 있기 때문이다.

망고스틴에는 40여종이 넘는 크산톤/잔톤(xanthones) 성분이 포함되어있는데, 대부분 다양한 약리작용을 보이는 생물학적 활성물질이다. 이중 α-mangostin과 γ-mangostin에 대한 연구가 활발히 진행되어 항산화, 항균, 항바이러스, 항염, 항종양, 항암 기능 등에 대한 자료가 축적되어 있다. 크산톤 이외에도 카테킨, 폴리페놀, 폴리사카라이드 등 항산화, 항균 기능을 지닌 성분들과 다당류, 미네랄성분, 비타민이 포함되어있다. 이중 γ-mangostin의 경우, 5-HT2A 수용체에 대한 길항작용이 여러 논문을 통해 입증되었다(Chairungsrilerd et. al, γ-Mangostin, a novel type of 5-hydroxytryptamine 2A receptor antagonist, Naunyn-Schmiedebergs Archives of Pharmacology, 357: 25-31, 1998).

조구등은 화구등(華鉤藤) Uncaria sinensis (Oli.) Havil 또는 기타 동속 근연식물(꼭두서니과 Rubiaceae)의 가시가 달린 어린가지이다. 조등(釣藤), 조등구(釣藤鉤)으로도 불린다. 원산지는 중국이며 우리나라에서는 경북 영천 지방에서 약재로 재배된다. 조구등은 중추신경을 억제하며 혈압을 떨어뜨리고, 말초혈관을 확장시키는 작용을 하며, 동의보감(東醫寶鑑)에 고혈압과 두통 등을 치료하는 약재로 등재되어 있다. 주요 성분으로는 아쿠아미긴, 3알파-다이하이드로카다민, 카다민, 코리난테인, 코리녹세인, 히르수테인, 히르수틴, 이소코리녹세인, 이소미트라필산, 이소발레시아코타민, 미트라필산 베타 D 글루코피라노실 에스테르, 리노필린, 스트릭토시딘, 빈코사이드 등이 포함되어 있다. 조구등은 in vitro에서 5-HT 흡수 억제효과가 보고되었다(Hyun Mi Cho et. al, Inhibitory Effects of Extracts from Traditional Herbal drugs on 5 - Hydroxytryptamine Uptake in Primary Cultured Rat Brainstem Neurons, Kor. J. Pharmacogn, 26(4):349-354, 1995).

합환피(合皮)(Albizia julibrissin Durazz.)는 자귀나무 (Albizzia julibrissin)의 껍질이며, 야합피(夜合皮) 및 야합수피(夜合樹皮)라고도 불린다. 효능으로 통증억제와 심신안정 등이 동의보감(東醫寶鑑)에 등재되어 있다. 또한 합환피가 5-HT 작용을 통하여 항불안효과를 가지는 것으로 보고되었다(Won-Ki Kim et. al, Anxiolytic-like effects of extracts from Albizzia julibrissin bark in the elevated plus-maze in rats, Life Sciences, 75: 2787-2795, 2004).

치자(梔子)(Gardenia jasminoides J. Ellis)는 치자나무(Gardenia jasminoides Ellis) 또는 기타 동속식물 (꼭두서니과 Rubiaceae)의 열매이다. 일본, 오키나와, 타이완 및 중국에서 자라며 우리나라에서는 남쪽에서 자란다. 동의보감(東醫寶鑑)에서 이 약은 찬 성질로 이뇨작용과 해독작용을 가지고 있는 것으로 기록되어 있다. 주성분은 색소인 crocin과 iridoid배당체인 genipin, geniposide, gardenoside이다. 또한 치자추출물은 세로토닌의 생합성을 조절하는 효소인 Monoamine oxidase (MAO) 저해활성을 가지고 있는 것으로 보고되었다(Hwang K.H., Park T.K., Inhibitory Activity of the Fruit Extract of Gardenia jasminoides on Monoamine Oxidase, Kor. J. Pharmacogn, 38:108-112, 2007).

원지(遠志)(Polygala tenuifolia Willd.)는 원지 Polygala tenuifolia Willdenow (원지과 Polygalaceae)의 뿌리이다. 주요 산지는 만주, 몽고, 아무르, 우수리, 시베리아 등이다. 원지에는 polygalitol, tenuigenin, polygalasaponin, xanthone derivatives가 포함되어 있다. 동의보감(東醫寶鑑)에서 이 약은 심신의 안정, 건망증, 불면증 및 피부질환개선 등의 효능을 가진 것으로 등재되어 있다. 원지가 실험을 통해 5-HT2 수용체를 억제하는 효과가 있다고 보고되었다(Chung IW et al, Behavioural pharmacology of polygalasaponins indicates potential antipsychotic efficacy, Pharmacol Biochem Behav, 71:191-195, 2002). 또한 in vitro에서 5-HT 흡수 억제효과가 보고되었다(Hyun Mi Cho et. al, Inhibitory Effects of Extracts from Traditional Herbal drugs on 5 - Hydroxytryptamine Uptake in Primary Cultured Rat Brainstem Neurons, Kor. J. Pharmacogn, 26(4):349-354, 1995).

백화사설초(白花蛇舌草)(Oldenlandia diffusa (Willd.) Roxb.)는 백운풀 Oldenlandia diffusa (Willd.) Roxburgh (꼭두서니과 Rubiaceae)의 전초이다. 분포지는 한국 , 중국 , 일본, 대만, 말레이지아, 인도 등이며, 운곡본초학(耘谷本草學)에서는 해독, 항균, 소염 효능을 가진 것으로 기록되어 있다.

현호색(玄胡索)(Corydalis ternata Nakai)은 들현호색 Corydalis ternata Nakai 또는 기타 동속근연식물 (양귀비과 Papaveraceae)의 덩이줄기이다. 동의보감(東醫寶鑑)에 통증억제의 효능으로 등재되어 있으며 성분으로는 corydaline, dl-tetrahydropalmatine, corybulmine, coptisine, l-coryclamine, conadine, protopine, l-tetrahydrocoptisine, dl-tetrahydrocoptisine, l-isocorypalmine, dehydrocorydalmine 등을 포함하고 있다. 이 중 dl-tetrahydropalmatine이 serotonin 방출 억제를 중재하는 것으로 밝혀졌다(Chueh FY et al, Hypotensive and bradycardic effects of dl-tetrahydropalmatine mediated by decrease in hypothalamic serotonin release in the rat, Jpn J Pharmacol, 69(2):177-80, 1995). 또한 in vitro에서 5-HT 흡수 억제효과가 보고되었다(Hyun Mi Cho et. al, Inhibitory Effects of Extracts from Traditional Herbal drugs on 5 - Hydroxytryptamine Uptake in Primary Cultured Rat Brainstem Neurons, Kor. J. Pharmacogn, 26(4):349-354, 1995).

길초근(Valeriana fauriei Briq.)은 쥐오줌풀 Valeriana fauriei Briquet 또는 기타 동속 근연식물 (마타리과 Valerianaceae)의 뿌리 및 뿌리줄기이다. 힐초근(草根)으로도 불리며 일본, 중국, 대만에 분포하고 통증억제, 심신안정 등의 효능을 가진 것으로 운곡본초학(耘谷本草學)에 기록되어 있다.

산조인(酸棗仁)(Zizyphus jujuba Mill)은 묏대추 Zizyphus jujuba Miller (갈매나무과 Rhamnaceae)의 씨이다. 중국, 몽고 및 우리나라 전국 각처의 산지 대개 건조한 곳에서 자생한다. 정신을 안정시키며, 불면증에 효과가 있는 것으로 동의보감(東醫寶鑑)에 기록되어 있다. 주성분은 betuline, betulic acid, jujuboside, jojobogenin, sajoinine A-K, canaverine, methylasimilobine, Vit C 등이다.

백강잠(Bombyx mori L.)은 누에 Bombyx mori (Linne) (누에과 Bombycidae)의 유충이 백강병균 Beauveria bassiana (Bals.) Vuill.의 감염에 의한 백강병으로 경직사한 충체이다. 일본, 중국, 프랑스,이탈리아에서 많이 사육된다. 동의보감(東醫寶鑑)에는 해독작용과 두통 등에 효능이 있는 것으로 기록되어 있다. 또한 누에고치의 섬유를 구성하는 섬유상 단백질인 Fibroin은 Serotonin의 생합성을 조절하는 효소인 Monoamine oxidase (MAO) 저해활성을 가지고 있는 것으로 보고되었다(J. H. Choi et al, Effects of Silk Fibroin Powder on Lipofuscin, Acetylcholine and Its Related Enzyme Activities in Brain of SD Rats, Korean J. Seric. Sci, 42(2): 20-125, 2000).

천마 (또는 수자해좃(Gastrodia elata Bl.) 추출물)는 천마 Gastrodia elata Blume (난초과 Orchidaceae)의 덩이줄기이다. 한국, 일본, 중국 등에 서식하며, 동의보감(東醫寶鑑)에는 경련, 두통 등에 효능이 있는 것으로 기록되어 있다. 주성분은 gastrodin이고, 그 밖에 vanillyl alcogol, 4-ethoxymethyl phenol, phydroxybenzyl alcohol, 3,4-dihydroxybenzaldehyde 등이 함유되어 있다. 중추신경계와 관련하여 천마의 유효성분인 p-hydroxybenzyl alcohol, vanillin, gastrodin 등이 serotonergic receptor antagonist 작용, GABA agonist 작용이 있다고 발표되었다(Huang NK et al, Gastrodiaelata prevents rat pheochromocytoma cells from serum-deprived apoptosis: the role of the MAPK family, Life Sci. 75(13):1649-57, 2004), (Xu X et al, Protective effects of gastrodin on hypoxia-induced toxicity in primary cultures of rat cortical neurons, Planta Med, 73(7):650-4, 2007).

천초근(Rubia akane Nakai)은 꼭두서니 Rubia akane Nakai 또는 기타 동속 근연식물 (꼭두서니과 Rubiaceae)의 뿌리이다. 운곡본초학(耘谷本草學)에서는 혈액순환과 통증에 효능이 있는 것으로 기록되어 있다.

청피(皮)(Citrus unshiu Markovich)는 귤나무 Citrus unshiu Markovich 또는 기타 동속 근연식물 (운향과 Rutaceae)의 덜익은 과피이다. 동의보감(東醫寶鑑)에서는 가슴의 통증 및 유방염 등에 효능이 있는 것으로 기록되어 있다. 청피는 in vitro에서 5-HT 흡수 억제효과가 보고되었다(Hyun Mi Cho et. al, Inhibitory Effects of Extracts from Traditional Herbal drugs on 5 - Hydroxytryptamine Uptake in Primary Cultured Rat Brainstem Neurons, Kor. J. Pharmacogn, 26(4):349-354, 1995).

영지(靈芝)(Ganoderma lucidum (Leyss. ex Fr.) Karst.)는 영지 Ganoderma lucidum Karsten 또는 기타 근연종 (잔나비걸상과 Polyporaceae)의 자실체이다. 불로초과로 한국, 일본 등 북반구 온대이북에 분포하며, 동의보감(東醫寶鑑)에 심신안정, 건망증, 불면증 및 고혈압에 효과가 있는 것으로 기록되어 있다. 또한 영지추출물은 Serotonin의 생합성을 조절하는 효소인 Monoamine oxidase (MAO) 저해활성을 가지고 있는 것으로 보고되었다(Hwang K.H. et. al, Screening of Inhibitory Activity of Edible Mushrooms on the Monoamine Oxidase, Kor. J. Food sci. Technol, 29;156-160, 1997).

연자(蓮子)(Nelumbo nucifera Gaertner)는 연꽃 Nelumbo nucifera Gaertner (수련과 Nymphaeaceae)의 씨로서 종피를 벗긴 것이다. 주성분으로는 Anonaine, Armepavine, Asimilobine, Liensinine, Linalool, Lirinidine, Liriodenine, Lotusine, Phytol, Pronuciferine, Quercetin 등이 포함되어 있다. 동의보감(東醫寶鑑)에는 심신안정과 불면증에 효과가 있는 것으로 기록되어 있다. 5-HT의 자극은 MAPK의 활동을 증가시키는데 연자는 이 MAPK 활동을 증가시켜 신졍자극을 증가시키는 것으로 보고되었다(Lee Jin woo et al, Comparison of Nelumbinis Semen Extract with Hypericum Perforatum and Fluoxetine in Animal Model of Depression, Korean J. Oriental Physiology & Pathology, 20(4):830-843, 2006).

본 발명에 있어서, P2X 수용체는 P2X3, P2X2/3, P2X2 및 P2X7으로 분류되는 리간드 게이트 이온 채널(cation-permeable ligand gated ion channels)로서, 외부에 존재하는 adenosine 5'-triphosphate(ATP)와의 결합에 의하여, 심장박동 변화, 통각(nociception) 등에 관여하는 것으로 알려져 있다. P2X 수용체에 대한 안타고니스트로 작용하는 화합물 및 천연물의 예는 하기와 같다.

P2X 수용체에 대한 안타고니스트 기능을 하는 화합물

RO-3; NF 449; TNP-ATP 트리에틸암모니움(TNP-ATP triethylammonium); A 317491; RO-85; NF 110; NF 023; NF 279; NF 449; PPADS 테트라소이둠 솔트(PPADS tetrasodium salt); 스피노르핀(Spinorpin); AF 219; AF 220, AF 792; AZ 004; INS-48506; 에보텍 AG(Evotec AG); A 438079 하이드로클로라이드(A 438079 hydrochloride); A 740004; AZ 10606120 디하이드로클로라이드(AZ 10606120 dihydrochloride); 5-BDBD; GW 791343 하이드로클로라이드(GW 791343 hydrochloride); KN 62; 수라민(Suramin)

P2X 수용체에 대한 안타고니스트 기능을 하는 천연물

팔미지황환; 모로니시드(morroniside); 로가닌(loganin); 패오니플로린(Paeoniflorin); 산수유(Corni fructus); 택사(Alisma orientalis); 패장(뚝갈)(Patrinia villosa (Thunb.) Juss) ; 마전자(Strychnos nux-vomica); 수채(Menyanthes trifoliata L.); 인동(Lonicera japonica Thunb.); 작약(Paeonia lactiflora Pall.); 백작약(Paeonia japonica (Makino) Miyabe & Takeda); 목단피(Paeonia suffruticosa Andr.); 참작약(Paeonia albiflora Pallas var. trichocarpa Bunge); 우질두(산딸기)(Rubus crataegifolius Bunge); 백과(은행나무)(Ginkgo biloba L.); 장미근(찔레꽃)(Rosa multiflora Thunb.); 양두(복분자딸기)(Rubus coreanus Miq.); 파고지(개암풀)(Psoralea corylifolia L.); 보골지(개암풀)(Psoralea corylifolia L.); 연수(연꽃)(Nelumbo nucifera Gaertner); 야관(비수리)(Lespedeza cuneata G. Don)

상기 P2X 수용체에 대한 안타고니스트로 작용하는 천연물 중 대표적인 것으로, 팔미지황환을 들 수 있는데, 이러한 팔미지황환이 P2X 수용체에 작용한다는 내용은 Tetsuya Imamura et al., Neurourology and Urodynamics, 28:529,534, 2009 등에 기재되어 있다. 팔미지황환의 주요 성분은 산수유 추출물과 택사 추출물이다.

산수유는 층층나무과의 낙엽교목인 산수유나무의 과육 (果肉)으로 씨를 될 수 있는 대로 제거한 것이다. 주요 기능성분은 morroniside와 loganin인데, morroniside는 7α체와 7β체의 혼합물로 존재하며 이들 성분의 분리가 어렵기 때문에 loganin을 산수유의 지표성분으로 정량하는 것이 일반적이다. 동의보감(東醫寶鑑)에는 허리와 무릎이 아프고 시린 증상과 요실금을 치료하는 약재로 기록되어 있다. 또한 산수유를 포함하는 생약복합 추출물이 P2X의 발현을 감소한다는 보고가 있다(Yakugaku Zasshi, Pharmacological effects of Hachi-mi-jio-gan extract (Harncare) on the contractile response and on pharmacologically relevant receptors in the rat bladder, The pharmaceutical society of japan, Aug;129(8):957-64, 2009.).

택사는 택사과(Alismataceae) 식물로서 신농본초경에는 이명으로 수사, 망간, 곡사 등으로 수록되어 있으며 대한약전에도 수록된 중요한 생약이다. 택사는 질경이 택사(Alisma orientale (Sam.) Juz.)를 기원식물로 하며, 택사 구경(corm)의 성분으로 알리솔 A와 B, 알리솔 A 모노아세트이트, 알리솔 B 모노아세테이트, 에피알리솔 A, 제르마크렌 C와 D 등이 보고되었으며 그 외 정유성분과 소량의 알카로이드, 아스파라긴, 지방산, 단백질 및 다량의 전분(25%) 등이 함유되어 있다. 동의보감(東醫寶鑑)에는 열을 내리며 소변을 나오게 하는 효능이 기록되어 있다. 또한 택사를 포함하는 생약복합 추출물이 P2X의 발현을 감소한다는 보고가 있다(Yakugaku Zasshi, Pharmacological effects of Hachi-mi-jio-gan extract (Harncare) on the contractile response and on pharmacologically relevant receptors in the rat bladder, The pharmaceutical society of japan, Aug;129(8):957-64, 2009.).

패장(敗醬), 뚝갈, 녹장근이라고도 불리며, 뚝깔 Patrinia villosa Jussieu, 마타리 Patrinia scabiosaefolia Fischer ex Link (마타리과 Valerianaceae)의 뿌리이다. 동의보감(東醫寶鑑)에는 통증억제와 해독작용이 효능으로 기록되어 있다. 주요성분으로는 Villosol, Villosolside, Oleanolic acid, Tetrapanax papyriferum saponin R-3, Loganin 등이 포함되어 있다.

마전자(Strychnos nux-vomica)는 마전(馬錢) Strychnos nux-vomica Linn(마전과 Loganiaceae)의 잘익은 씨이다. 관절염 및 통증억제 등에 효능이 있는 것으로 운곡본초학(耘谷本草學)에 기록되어 있다. 주요성분은 Strychnine, Loganin, Vomicine, Brucine 등이 포함되어 있다.

수채(Menyanthes trifoliata L.)은 쌍떡잎식물 용담목 용담과의 여러해살이풀로 조름나물이라고도 부르며, 운곡본초학(耘谷本草學)에서는 심신의 안정, 이뇨 효능, 위염, 불면증 등을 치료하는 것으로 기록되어 있다.

인동(Lonicera japonica Thunb.)은 인동덩굴 Lonicera japonica Thunberg (인동과 Caprifoliaceae)의 줄기와 가지이다. 동의보감(東醫寶鑑)에는 열을 내림으로 피부의 가려움 등에 효능이 있는 것으로 기록되어 있다.

작약(Paeonia lactiflora Pall.)은 동속 근연식물 (작약과 Paeoniaceae)의 뿌리이다. 동의보감(東醫寶鑑)에 통증을 그치게 하는 효능이 기록되어 있다. 백작약은 작약보다 찬 성질을 지녀 해열 효능이 더 강하다. Albiflorin, Paeoniflorin 등을 주요성분으로 포함하고 있다.

모란 또는 목단피(Paeonia suffruticosa Andr.)는 목단(작약과 Paeoniaceae)의 뿌리껍질이다. 동의보감(東醫寶鑑)에는 통증을 억제하고 혈액순환 개선 효능이 기록되어 있다. 성분으로는 Paeoniflorin, Oxypaeoniflorin, Paeonol, Paeonoside, Paeonolide, Tannin 등이 함유되어 있다. 또한 목단피를 포함하는 생약복합 추출물이 P2X의 발현을 감소한다는 보고가 있다(Yakugaku Zasshi, Pharmacological effects of Hachi-mi-jio-gan extract (Harncare) on the contractile response and on pharmacologically relevant receptors in the rat bladder, The pharmaceutical society of japan, Aug;129(8):957-64, 2009.).

우질두(산딸기)(Rubus crataegifolius Bunge)는 복분자딸기 Rubus crataegifolius Bunge (장미과 Rosaceae)의 채 익지 않은 열매이다. 운곡본초학(耘谷本草學)에는 소변의 양을 줄여주고, 불임 등의 효능이 기록되어 있다.

백과(은행나무)(Ginkgo biloba L.)는 은행나무 Gingko biloba Linne (은행나무과 Ginkgoaceae)의 열매의 속씨이다. 동의보감(東醫寶鑑)에는 살충과 소독 및 얼굴과 손을 윤택하게 하는 효능이 기록되어 있다.

장미근(찔레꽃)(Rosa multiflora Thunb.)은 찔레꽃 Rosa multiflora Thunberg (장미과 Rosaceae)의 뿌리이다. 동의보감(東醫寶鑑)에는 살충 효늘과 각종 통증 및 출혈을 치료하는 약재로 기록되어 있다.

복분자(복분자딸기)(Rubus coreanus Miq.)는 복분자 딸기나무 Rubus coreanus Miq.의 뿌리이다. 운곡본초학(耘谷本草學)에는 통증과 출혈을 치료하는 약제로 기록되어 있다.

보골지 (개암풀)(Psoralea corylifolia L.)는 보골지(補骨脂) Psoralea corylifolia Linne (콩과 Leguminosae)의 씨이다. 파고지(破故紙), 호고자(胡故子) 등으로도 불린다. 동의보감(東醫寶鑑)에는 설사를 멈추고 정신을 추스르는 효능이 기록되어 있고, 허리와 무릎이 차고 아픈 증상을 치료하는 약재로 기록되어 있다.

연수(연꽃)(Nelumbo nucifera Gaertner)는 연꽃 Nelumbo nucifera Gaertner (수련과 Nymphaceae)의 수술이다. 동의보감(東醫寶鑑)에는 습진이나 피부의 가려움증을 치료하는 약재로 기록되어 있다.

야관문(비수리)(Lespedeza cuneata G. Don)은 비수리 Lespedeza cuneata G. Don (콩과Leguminosae)의 지상부이다. 운곡본초학(耘谷本草學)에는 부종, 설사 및 외상으로 인한 온갖 병증을 치료하는 약재로 기록되어 있다.

본 발명에 있어서, Glycine 수용체(GlyR)는 아미노산의 신경전달물질인 Glycine에 대한 결합능이 있으며, 중추신경계의 대표적인 저해성 수용체로 알려져 있다. Glycine 수용체에 대한 아고니스트로 작용하는 화합물 및 천연물의 예는 하기와 같다.

Glycine 수용체에 대한 아고니스트 기능을 하는 화합물	β-알라닌(β-Alanine); D-알라닌(D-alanine); L-알라닌(L-alanine); 히포 타우린(hypotaurine); 글라이신(Glycine); D-시클로세린(D-cycloserine); DMG(Dimethylglycine); 사르코신(Sarcosine); 세린(Serine); TMG(Trimethylglycine);
Glycine 수용체에 대한 아고니스트 기능을 하는 천연물	타우린(Taurine); 택사(Alisma orientalis (Sam) Juzep); 콩(Glycine max (L.) Merr.); 대두(Glycine max); 소맥(Triticum aestivum L.); 산약(Dioscorea japonica Thunb.); 야우(Colocasia esculenta (L.) Schott); 밀라세마이드(Milacemide); 산조인(묏대추)(Zizyphus jujuba Mill); 백강잠(누에나방)(Bombyx mori L.);감초(Glycyrrhiza uralensis Fisch)

택사(Alisma orientalis (Sam) Juzep)는 질경이택사 Alisma orientale Juzepczuk 또는 기타 동속 근연식물 (택사과 Alismataceae)의 덩이줄기로서 잔뿌리 및 주피를 제거한 것이다. 동의보감(東醫寶鑑)에는 열을 내리며 소변을 나오게 하는 효능이 기록되어 있다. 택사에는 Glycine이 높게 함유된 것으로 보고되고 있다. (Hwang JB, Yang MO, Shin HK. 1998. Survey for amino acid of medicinal herbs. Korean J Food Sci Technol 30: 35-41.)

상기 콩 또는 대두에 해당하는 콩과 식물로는 대두황권(Glycine max Merr.), 흑소두B(Glycine soja S. et Z.), 흑소두A(Glycine max Merr.), 황두(Glycine max Merr.), 대두(Glycine max Merr.), 흑두(Glycine max Merr.), 두시(Glycine max Merr.), 장청(Glycine max Merr.), 청장(Glycine max Merr.), 향시(Glycine max Merr.), 담두시(Glycine max Merr.)(중국약전), 시(Glycine max Merr.)가 있다. 이때, 대두황권은 신장을 다스리고 습과 열기를 분산시키며, 흑두는 해독과 이뇨, 대두는 당뇨 치료와 암 예방 등에 효능이 있다. 콩과의 식물에는 Glycine이 높게 함유된 것으로 보고되고 있다. (M. J. Kim, K. S. Kim, Functional and Chemical Composition of Hwanggumkong, Yakong and Huktae, Korean J. Food Coofery SCI. 2005, 21(6);844-850).

대두(Glycine max)는 콩 Glycine max Merrill (콩과 Leguminosae)의 열매이다. 동의보감(東醫寶鑑)에는 해독으로 피부의 상처에 효능이 있는 약재로 기록되어 있다.

소맥(Triticum aestivum L.) 은 밀 Triticum aestivum Linne (벼과 Gramineae)의 씨이다. 동의보감(東醫寶鑑)에는 통증을 그치게 하며 국부적인 종창을 치료하는 약재로 기록되어 있다. 또한 밀은 다른 곡류보다 Glycine의 함량이 높은 것으로 보고되었다(JS Choe, JY Youn, The Chemical Composition of Barley and Wheat Varieties, J. Korean soc Food Sci Nutr, 34(2):223-229, 2005)

산약(Dioscorea japonica Thunb.)은 마 Dioscorea batatas Decaisne 또는 참마 Dioscorea japonica Thunberg (마과 Dioscoreaceae)의 주피를 제거한 뿌리줄기 (담근체)로서 그대로 또는 쪄서 말린 것이다. 동의보감(東醫寶鑑)에는 식욕부진, 설사를 치료하는 약재로 기록되어 있다. 주요성분으로는 Saponin, Mucin, Arginine, Allantoin, Amylase, Choline 등이 포함되어 있다.

야우(Colocasia esculenta (L.) Schott)는 토란 Colocasia esculenta (L.) Schott (천남성과 Araceae)의 뿌리 줄기이다. 동의보감(東醫寶鑑)에는 해독 및 항염증 작용이 기록되어 있다. 토란에는 아미노산 중 Glycine이 높게 함유된 것으로 보고되고 있다. (J. H. Moon et al, Nutrient Composition and Physicochemical Properties of Korean Taro Flours According to Cultivars, Korean J Food Sci Technol, 42(5):613~619, 2010).

산조인(묏대추)(Zizyphus jujuba Mill)은 묏대추 Zizyphus jujuba Miller (갈매나무과 Rhamnaceae)의 씨이다. 중국, 몽고 및 우리나라 전국 각처의 산지 대개 건조한 곳에서 자생한다. 정신을 안정시키며, 불면증에 효과가 있는 것으로 동의보감(東醫寶鑑)에 기록되어 있다. 주성분은 betuline, betulic acid, jujuboside, jojobogenin, sajoinine A-K, canaverine, methylasimilobine, Vit C 등이다. 산조인에는 Glycine이 높게 함유된 것으로 보고되고 있다(Hwang JB, Yang MO, Shin HK, Survey for amino acid of medicinal herbs, Korean J Food Sci Technol, 30: 35-41, 1998).

백강잠(누에나방)(Bombyx mori L.)은 누에 Bombyx mori (Linne) (누에과 Bombycidae)의 유충이 백강병균 Beauveria bassiana (Bals.) Vuill.의 감염에 의한 백강병으로 경직사한 충체이다. 일본, 중국, 프랑스,이탈리아에서 많이 사육된다. 동의보감(東醫寶鑑)에는 해독작용과 두통 등에 효능이 있는 것으로 기록되어 있다. 또한 누에고치의 섬유를 구성하는 섬유상 단백질인 Fibroin에는 Glycine의 함량이 매우 높은 것으로 보고된다.(Lee KG et al, Studies on industrial utilization of silk protein, Kor J Food Sci Ind, 36:25-37, 2003).

감초(Glycyrrhiza uralensis Fisch)는 감초 Glycyrrhiza uralensis Fischer, 광과감초 (光果甘草) Glycyrrhiza glabra Linné 또는 창과감초 (脹果甘草) Glycyrrhiza inflata Batal. (콩과 Leguminosae)의 뿌리 및 뿌리줄기로서 그대로 또는 주피를 제거한 것이다. 동의보감(東醫寶鑑)에는 통증을 그치게 하며 건망증을 치료하는 약재로 기록되어 있다.

GlyT(Glycine Transporter)는 뇌, 척수 및 뇌간(brainstem)에 존재하고, 위치와 기능에 따라 GlyT1 및 GlyT2로 분류되며, 간극(synaptic cleft)의 저해성 신경전달물질인 Glycine 농도를 유지능을 가지고 있고, 비정상적인 활성에 의하여 hyperekplexia를 유발한다. GlyT 수용체에 대한 안타고니스트로 작용하는 화합물 및 천연물의 예는 하기와 같다.

GlyT(Glycine Transporter) 안타고니스트 기능을 하는 화합물

LY 294002; ALX 5407; FPPSBPAA; Lu AA20465; Merck 7C; MTHMPNMglycine; ORG 24461; OEF 24598; ORG 25935; 사르코신(Sarcosine); SSR 504734; SSR 103800; CP 802079; ALX 1393; ALX 1405; 아모자핀(Amoxapine); 에모딘(Emodin); ORG 25543; 프로피오닐프로마진(Propionylpromazine); 트립포틴 AG528(Tyrphostin AG528); 아미트리틸린(Amitrityline); 클로프로마진(Chlorpromazine); 클로자핀(Clozapine); 독세핀(Doxepin); 할로페리돌(Haloperidol); 노르트립틸린(Nortriptyline); 티올리다진(Thioridazine); 및 LY 2365109

GlyT(Glycine Transporter) 안타고니스트 기능을 하는 천연물

N-아라키도닐 글라이신(N-arachidonyl glycine, NAGly)

GABA(γ-aminobutyric acid) 수용체는 중추신경계에 작용하는 대표적인 저해성 신경전달물질인 γ-aminobutyric acid(GABA)를 리간드로하며, 리간드 게이트 이온 채널(ligand gated ion channels)인 GABA_A 및 대사성 수용체(metabotropic receptor)인 GABA_B로 분류된다. GABA 수용체에 대한 아고니스트는 항불안, 발작억제, 안정제로 사용되며, 일부 아고니스트에 있어서는 진행성 기억상실(anterograde amnesia) 및 후진성 기억상실(reterograde amnesia)을 유발하는 문제점이 알려져 있다. GABA 수용체에 대한 아고니스트로 작용하는 화합물 및 천연물의 예는 하기와 같다.

GABA(gamma-aminobutyric acid) 수용체의 아고니스트 기능을 하는 화합물

가바펜틴(Gabapentin); (RS)-바클로펜((RS)-Baclofen); 프리가발린(Pregabalin); 아캄프로세이트 칼슘(Acamprosate Calcium); 알로프리그나놀린( Allopregnanolone); rac BHFF; CGP 13501; CGP 7930; 가낙솔론(Ganaxolone); GS 39783; 인디플론(Indiplon); 이소구바신 하이드로클로라이드(Isoguvacine hydrochloride); L-655708; L-838417; 무스시몰(Muscimol); ORG 20599; ZAPA 설페이트(ZAPA sulfate); THIP 하이드로클로라이드(THIP hydrochloride); TPMPA; U98943A; 발레린산(Valerenic acid); SKF 97541; TACA; TCS 1105; TCS 1205; 프리미돈(Primidone); 알콜(alcohol); 바비튜레이트(barbiturate); 벤조디아제핀(benzodiazepine); 카리소프로돌(carisoprodol); 클로랄 하이드레이트(chloral hydrate); 에토미데이트(etomidate); 글루에티민(glutethimide); L-티아닌(L-theanine); KAVA; 메타쿠알린(methaqualone); 프로포폴(propofol); 바클로펜(Baclofen); 페니부트(phenibut); 피카밀론(Picamilon); GHB(-hydroxybutyric acid); 티아가빈(Tiababine)

GABA(gamma-aminobutyric acid) 수용체의 아고니스트 기능을 하는 천연물

프리그놀린(Pregnanolone); 길초근(Valeriana fauriei Briquet); 산조인(묏대추)(Zizyphus jujuba Mill); 황금(Scutellaria baicalensis Georgi) ; 육계(계피나무)(Cinnamomum cassia Blume); 천마 또는 수자해좃(Gastrodia elata Bl.)

길초근(Valeriana fauriei Briquet)은 쥐오줌풀 Valeriana fauriei Briquet 또는 기타 동속 근연식물 (마타리과 Valerianaceae)의 뿌리 및 뿌리줄기이다. 힐초근(草根)으로도 불리며 일본, 중국, 대만에 분포하고 통증억제, 심신안정 등의 효능을 가진 것으로 운곡본초학(耘谷本草學)에 기록되어 있다. 길초근의 GABAergic mechanism에 의한 진정효과가 보고되었다(Cavadas C et al, In vitro study on the interaction of Valeriana officinalis L. extracts and their amino acids on GABA_A receptor in rat brain, Arzneimittelforschung, 45:753-755, 1995).

산조인(묏대추)(Zizyphus jujuba Mill)은 묏대추 Zizyphus jujuba Miller (갈매나무과 Rhamnaceae)의 씨이다. 중국, 몽고 및 우리나라 전국 각처의 산지 대개 건조한 곳에서 자생한다. 정신을 안정시키며, 불면증에 효과가 있는 것으로 동의보감(東醫寶鑑)에 기록되어 있다. 주성분은 betuline, betulic acid, jujuboside, jojobogenin, sajoinine A-K, canaverine, methylasimilobine, Vit C 등이다. 산조인은 GABA의 생합성 관련 효소인 Glutamate dehydrogenase(GDH) , 의 활성을 증가시키는 것으로 보고되었다(E. M. Ahn et al, Effects of Several Medicinal Plants on the Activity of GABA-metabolizing Enzymes, Kor. J. Pharmacogn, 31:23-27, 2000).

황금(Scutellaria baicalensis Georgi)은 속썩은풀 Scutellaria baicalensis Georgi (꿀풀과 Labiatae)의 주피를 벗긴 뿌리이다. 동의보감(東醫寶鑑)에는 태기를 안정시키며, 지혈작용이 기록되어 있다. 주요 성분으로는 Baicalin, Baicalein, Woogonin, Woogonoside, Neobaicalein, -Sistosterol 등이 포함되어 있다. 또한 황금이 GABA_A 신경계를 경유하여 항불안 작용을 나타낸다는 보고가 있다(Jung. J. W. et al, The Anxiolytic-like Effects of Scutellaria baicalensis Using Elevated Plus-Maze in Rats, Kor. J. Pharmacogn, 35(1):22-27, 2004).

육계(계피나무)(Cinnamomum cassia Blume)는 이 약은 육계(肉桂) Cinnamomum cassia Blume (녹나무과 Lauraceae)의 수간피이다. 동의보감(東醫寶鑑)에는 허리와 무릎이 차고 아픈 증상과 자궁의 냉통 등을 치료하는 약재로 기록되어 있다. 또한 육계는 GABA_A 수용체와 작용함으로써 항불안효과를 나타낼 가능성이 있음이 보고되었다(Yu HS, Lee SY, Jang CG, Involvement of 5-HT1A and GABAA receptors in the anxiolytic-like effects of Cinnamomum cassia in mice, Pharmacol Biochem Behav, May;87(1):164-70, 2007).

천마 또는 수자해좃(Gastrodia elata Bl.)은 천마 Gastrodia elata Blume (난초과 Orchidaceae)의 덩이줄기이다. 한국, 일본, 중국 등에 서식하며, 동의보감(東醫寶鑑)에는 경련, 두통 등에 효능이 있는 것으로 기록되어 있다. 주성분은 gastrodin이고, 그 밖에 vanillyl alcogol, 4-ethoxymethyl phenol, phydroxybenzyl alcohol, 3,4-dihydroxybenzaldehyde 등이 함유되어 있다. 중추신경계와 관련하여 天麻의 유효성분인 p-hydroxybenzyl alcohol, vanillin, gastrodin 등이 5HT 안타고니스트 작용, GABA 아고니스트 작용이 있다고 발표되었다(Huang NK et al, Gastrodiaelata prevents rat pheochromocytoma cells from serum-deprived apoptosis: the role of the MAPK family, Life Sci. 75(13):1649-57, 2004), (Xu X et al, Protective effects of gastrodin on hypoxia-induced toxicity in primary cultures of rat cortical neurons, Planta Med, 73(7):650-4, 2007).

GABA 수용체에 대한 아고니스트와 더불어 GAT1(GABA transporter 1)은 Na 및 Cl 의존성 GBAB transporter 1로서, 시냅스 간극(synaptic cleft)로부터 GABA를 제거하는 역할을 한다. GAT1의 안타고니스트로 작용하는 화합물의 예는 하기와 같다.

GAT1(GABA transporter 1)의 안타고니스트 기능을 하는 화합물

비가바트린(Vigabatrin); NNC711; (S)-SNAP5114; -알라닌(-Alanine); CI966 하이드로클로라이드(CI966 hydrochloride); ()-니페코틴산(()-Nipecotic acid); NNC05-2090 하이드로클로라이드(NNC05-2090 hydrochloride); NNC711; 릴루졸 하이드로클로라이드(Riluzole hydrochloride); SKF89976A 하이드로클로라이드(SKF89976A hydrochloride); (S)-SNAP5114; TACA

중추신경계 (뇌와 척수)에 존재하는 대부분의 억제성 신경세포는 Glycine과 GABA를 동시에 신경전달 물질로 사용하고 있으며 이 둘의 기능은 유사하다 (Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, et al., editors. Neuroscience. 2nd edition. Sunderland (MA): Sinauer Associates; 2001. GABA and Glycine. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK11084/). 따라서 상기 Glycine 수용체 아고니스트, GlyT 안타고니스트, GABA 수용체 아고니스트, GAT1 안타고니스트는 유사한 작용을 하는 같은 집단으로 분류하였다.

본 발명의 일 실시예에서는 5HT2A 수용체에 대한 작용과 GlyT2 수용체에 대한 작용의 시너지 효과를 확인하기 위하여, 5-HT2A 안타고니스트인 MDL11939와 더불어 GlyT2 안타고니스트인 ORG2553을 단독으로 또는 병용하여 통증 동물모델에 처리하였다. 그 결과, 5-HT2A 안타고니스트 또는 GlyT2 안타고니스트를 단독으로 처리한 경우에는 통증완화 효과가 거의 없거나 미미함에 비하여, 두 가지를 병용 처리하였을 때에는 통증 완화 효과가 크게 향상됨을 확인하였다(도 1).

본 발명의 다른 실시예에서는, 5-HT2A 안타고니스트인 MDL11939와 P2X3 안타고니스트인 RO-3를 각각 단독으로 또는 병용하여 통증 동물모델에 처리한 결과, 단독 처리한 경우에 비하여 병용 처리한 경우에 통증 완화 효과가 더 큼을 확인하였다(도 2).

본 발명의 일 실시예에서는, 5-HT2 수용체에 대한 안타고니스트로 작용하는 천연물인 "망고스틴" 추출물과, P2X 수용체에 대한 안타고니스트로 작용하는 천연물인 "팔미지황환"과 Glycine 수용체에 대한 아고니스트로 작용하는 "글라이신"을 조합하여 신경병증성 통증 모델에 처리한 결과, 천연물간의 다중 타겟팅에 의한 상승효과로 통증이 현저히 완화되는 것을 확인하였다(도 3(a)). 이때 망고스틴 단독이나 팔미지황환 단독 처치 시에는 통증억제 효능이 거의 나타나지 않았다(도 3(b), (c)).

본 발명의 또 다른 실시예에서는, 5-HT2 수용체에 대한 안타고니스트로 작용하는 천연물인 "치자", "원지" 혹은 "망고스틴" 추출물과, P2X 수용체에 대한 안타고니스트로 작용하는 천연물인 "산수유/택사" 추출물 및 Glycine 아고니스트인 "글라이신"을 조합하여 처치한 경우에도 통증억제 시너지 효능을 확인할 수 있었다. (도 4). 이에 본 발명의 치료/예방용 조성물은 통증 억제용 조성물임을 특징으로 할 수 있다.

본 발명의 일 실시예에서는 5-HT2A 안타고니스트인 MDL11939와 P2X3 안타고니스트인 RO-3를 각각 단독으로 또는 병용하여 가려움증 동물모델에 처리한 결과, 단독 처리한 경우에 비하여 병용 처리한 경우에 가려움증 완화 효과가 상승됨을 확인하였다(도 5).

본 발명의 다른 실시예에서는, 5-HT2 수용체에 대한 안타고니스트로 작용하는 천연물인 "망고스틴" 추출물과, P2X 수용체에 대한 안타고니스트로 작용하는 천연물인 "팔미지황환"을 조합하여 가려움증 동물모델에 처리한 결과, 망고스틴 단독이나 팔미지황환 단독 처치 시와 비교하여 조합처치시 다중 타겟팅에 의한 상승효과로 가려움증이 현저히 완화되는 것을 확인하였다(도 6).

이에 본 발명의 치료/예방용 조성물은 소양증 또는 아토피 피부염의 치료/예방 조성물임을 특징으로 할 수 있다.

본 발명의 실시예는 본 발명에 따른 안타고니스트 또는 아고니스트의 단독 처리에 비하여 병용 처리한 경우, 통증 억제 효과 및 소양증 또는 아토피 피부염의 치료 및 예방 효과가 우수함을 제시하는바, 이러한 결과는 본 발명에 따른 두 개 이상의 타겟에 동시에 작용하는 아고니스트 또는 안타고니스트를 사용하여서도 동일한 통증 억제 효과와, 소양증 또는 아토피 피부염의 치료 및 예방 효과가 우수할 것임을 제시한다.

본 발명의 건강 기능성 식품 조성물은 약제, 식품 및 음료 등을 포함할 수 있으며, 구체적으로는 각종 식품류, 캔디, 초콜릿, 음료, 껌, 차, 비타민복합체, 건강보조 식품류 등이 있고, 분말, 과립,정제, 캡슐 또는 음료의 형태로 사용될 수 있다. 또한, 상기 식품 또는 음료에 첨가되는 상기 조성물의 양은 특별히 제한되는 것은 아니나, 전체 식품 중량의 1 내지 80 중량%, 바람직하게는 10 내지 30 중량%로 사용할 수 있고, 건강 음료의 경우, 100ml 당 1 내지 10g, 바람직하게는 4 내지 8g의 비율로 사용할 수 있다.

이때, 상기 건강 기능성 식품 조성물은 본 발명의 조성물과 함께 식품학적으로 허용가능한 식품보조 첨가제를 추가적으로 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물을 포함하는 건강 음료에 사용되는 액체 성분은 특별히 제한되는 것은 아니며, 통상적인 음료와 같이 여러 가지의 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가적인 성분으로 함유할 수 있다. 이때, 상기 천연 탄수화물의 예로는 포도당, 과당 등의 모노사카라이드; 말토오스, 수크로오스 등의 디사카라이드; 덱스트린, 시클로덱스트린 등의 폴리사카라이드 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알코올 등이 있다. 또한, 상기 향미제로는 천연 향미제[타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들면, 바우디오시드 A, 글리시르히진(glycyrrhizin) 등] 또는 합성 향미제(사카린, 아스프르탐 등)를 사용할 수 있다. 이때, 상기 천연 탄수화물의 비율은 건강음료 조성물 100ml 당 1 내지 20g, 바람직하게는 5 내지 12g이다.

아울러, 상기 건강 기능성 식품 조성물은 여러 가지의 영양제, 비타민, 광물(전해질), 천연 또는 합성 풍미제, 착색제 또는 충진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 또는 그의 염, 알긴산 또는 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올 또는 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있으며, 이외에도 천연과일 또는 야채 음료를 제조하기 위해 과육을 함유할 수도 있다. 이때, 상기 성분들은 단독 또는 조합하여 사용될 수 있다. 또한, 상기 첨가제의 비율은 특별히 제한되는 것은 아니나, 건강 기능성 식품에 대하여 1 내지 50 중량%의 범위에서 선택할 수 있다.

본 발명의 화장료 조성물은 pH 조절제, 향료, 유화제, 방부제 등을 필요에 따라 부가하여 통상의 화장료 제조 방법으로 화장수, 젤, 수용성 파우더, 지용성 파우더, 수용성 리퀴드, 크림 또는 에센스 등으로 제형화할 수 있다.

본 발명의 화장료 조성물은 피부 외용 조성물로도 이용될 수 있는데, 본 발명의 조성물을 유효성분으로 하는 도포제는 통상적인 제조방법에 따라 어떤 형태로든 용이하게 제조할 수 있다. 일례로서 크림형 도포제를 제조함에 있어서는 일반적인 수중유형(O/W) 또는 유중수형(W/O)의 크림 베이스에 본 발명의 천연물 조성물을 함유시키고 여기에 향료, 킬레이트제, 색소, 산화방지제, 방부제 등을 필요에 따라 사용하는 한편, 물성개선을 목적으로 단백질, 미네랄, 비타민 등 합성 또는 천연소재를 병용할 수 있다. 이러한 피부 외용 조성물은 얼굴뿐만 아니라, 두피, 발 등을 포함하는 신체 여러 부위에 적용될 수 있다.

또한, 본 발명의 화장료 조성물은 스킨 겔, 크림, 로션, 파우더, 파운데이션, 에센스, 젤, 팩, 폼 클렌징, 클린싱, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 또는 왁스 파운데이션 제형일 수 있다. 상기 화장료 조성물은 비누, 샴푸, 린즈, 바디로션, 바디클린저, 치약, 경구용 스프레이 등의 의약외품을 포함한다.

본 발명의 화장료 조성물에 포함되는 성분은 유효성분으로서 상기 물질 이외에 화장료 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들을 포함할 수 있으며, 예를 들면, 비타민, 아미노산, 단백질, 계면활성제, 유화제, 안정제, 증점제, 방부제, 보습제, 항산화제, 향료, 색소, 안정화제 및 방부제로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 치료/예방용 조성물은 상기 안타고니스트 또는 아고니스트는 단독으로 투여될 수 있으나, 부형제, 결합제, 활택제, 붕해제, 코팅 물질, 유화제, 현탁제, 용매, 안정화제, 흡수 촉진제 및/또는 연고 기재를 혼합함으로써 특정 사용 및 바람직한 목적에 적당하도록 제형화된 약제학적 혼합물의 형태로 일반적으로 투여될 수 있다. 상기 혼합물은 경구용, 주사용, 직장용 또는 외용 투여용으로 사용될 수 있다.

상기 경구 투여용의 제형인 경우, 예를 들어, 정제, 코팅 정제, 드라지(dragees), 경질 또는 연질젤라틴 캡슐제, 액제, 유화제 또는 현탁제 같은 제형일 수 있다. 투여는 또한 직장으로 투여, 예를 들어, 좌제를 사용하여 투여될 수 있으며; 국소적 또는 경피적으로 투여, 예를 들어, 연고, 크림, 겔 또는 액제로 사용하여 투여될 수 있으며; 또는 비경구적으로 투여, 예를 들어, 전신투여 또는 척수투여용의 주사용 용액을 사용하여 투여될 수 있다.

정제, 코팅 정제, 드라지(dragees), 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐제의 제조를 위해, 본 발명의 길항체는 약제학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제(약제학적으로 허용되는 담체)와 함께 혼합될 수 있다. 정제, 코팅 정제, 드라지(dragees), 경질 젤라틴 캡슐제에 적당한 부형제의 예에는 락토오즈, 메이즈(maize) 전분 또는 그들의 유도체, 탈크 또는 스테아르산 또는 그들의 염들이 포함된다. 연질 젤라틴 캡슐제에 사용되는 적당한 부형제에는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고형(semi-solid) 또는 액체 폴리올 등이 포함된다. 그러나 활성 성분의 성질에 따라 연질 젤라틴 캡슐제에 어떠한 부형제도 필요하지 않는 경우가 있을 수 있다. 액제 및 시럽제의 제조를 위해, 사용될 수 있는 부형제에는 예를 들어, 물, 폴리올, 사카로오즈, 전화당(invert sugar) 및 글루코오즈가 포함된 다. 주사용 용액의 제조를 위해, 사용될 수 있는 부형제는 예를 들어,물 알코올, 폴리올, 글리세린 및 식물성 오일이 포함된다. 좌제 및 국소 또는 경피 적용용의 제조를 위해, 사용될 수 있는 부형제에는 예를 들어, 천연 오일 또는 경화유, 왁스, 지방 및 반-고형 또는 액체 폴리올이 포함된다.

본 발명의 조성물은 또한 보존제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 색소, 방향제, 삼투압 조절용 염, 완충제, 코팅제, 긴장력 완화제, 등장 조절제 또는 항산화제를 포함할 수 있고, 그들은 또한 다른 치료학적으로 가치있는 약제를 포함할 수도 있다.

결과적으로, 경구 투여용 약제학적 제형은 과립제, 정제, 당 코팅 정제, 캡슐제, 환제(pill), 현탁제 또는 유화제일 수 있으며, 비경구용 제형으로 예를 들어, 정맥내, 근육내 또는 피하 제형용으로는 멸균 수용액의 제형이 사용될 수 있으며 이는 등장성 용액을 만들기 위하여 다른 물질 예를 들어, 염들 또는 글루코오즈를 포함할 수 있다. 또한 좌제 또는 페서리(pessary)의 제형으로 투여될 수 있으며, 또는 로션, 용액, 크림, 연고 또는 더스팅 파우더(dusting powder)의 형태로 외용적으로 적용될 수 있다.

본 발명의 조성물의 적절한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 성별 및 체중, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성 등의 여러 관련 인자에 비추어 결정되어야 하는 것으로 이해되어야 할 것이며, 따라서, 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하지 않는다.

실시예

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.

특히, 하기 실시예에서는 5HT2A의 안타고니스트로 MDL 11,939와, GlyT2 안타고니스트로 ORG-25543, P2X의 안타고니스트로 RO-3, Glycine 아고니스트로 glycine을 예시하고, 천연물로는, 망고스틴, 치자, 원지 추출물과 팔미지황환, 산수유 및 택사 추출물을 이용하였으나, 기타 다른 화합물 및 천연물을 제공한 경우에도 동일한 결과를 얻을 수 있다는 것은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명한 사항이라 할 것이다.

본 발명의 복합조성물의 통증 억제 효과의 확인 (1)

5HT2A의 안타고니스트 (MDL 11,939)와 GlyT2 안타고니스트 (ORG-25543)의 병용 처리가 신경병증성 통증 흰쥐모델 (SNL)에서 보이는 진통 효과에 있어서 상승효과를 확인하고자 하였다.

신경병증성 통증 모델(spinal nerve ligation, SNL)을 제조하기 위해, adult Sprague-Dawley 수컷 레트를 isoflurane으로 마취한 다음 L5 척수 신경을 단단하게 묶어 주었다 (Kim and Chung, An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat. Pain, 50: 355-363, 1992). 수술 후, 1주일이 경과한 후에, MDL 11,939과 ORG-25543의 단독 또는 혼합물을 투여하여, 통증완화 효과를 관찰하였다.

MDL 11,939(Tocris Bioscience, USA)와 ORG-25543(CBvest inc, Korea)는 2:8 DMA/PG에 용해시켜, 상기 동물모델에 MDL 11,939은 피하 주사하여 투여한 다음, 즉각적으로 ORG-25543를 다른 쪽에 피하주사하여 투여하고, 투여 이후, 30분과 60분에 각각통증 완화상태를 동물모델에 대한 행동을 통해 분석하였다.

행동실험은 임상시험의 표준 절차인 무작위 배정, 맹검, 대조군 사용 기준을 엄격히 준수하여 실시하였다. 왼 발바닥에 기계적인 자극을 가하여 이에 대해 발이 움츠려드는 반응을 측정하였다. 이 측정치는 von Frey monofilament를 이용하여 업다운 방식에 의해 결정되었다 (Baik et al., 2003 E.J. Baik, J.M. Chung and K. Chung, Peripheral norepinephrine exacerbates neuritis-induced hyperalgesia, J Pain 4 (2003), pp. 212-221; Chaplan et al., 1994 S.R. Chaplan, F.W. Bach, J.W. Pogrel, J.M. Chung and T.L. Yaksh, Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw, J Neurosci Methods 53 (1994), pp. 55-63; Dixon, 1980 W.J. Dixon, Efficient analysis of experimental observations, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 20 (1980), pp. 441-462).

그 결과, 도 1에 나타난 바와 같이, 신경병증성 통증 흰쥐모델에서 5HT2A 안타고니스트인 MDL 11,939 (2 or 5 mg/kg, s.c)와 GlyT2 안타고니스트인 ORG-25543 (10 or 20 mg/kg, s.c.)의 조합에 의한 시너지 효과가 나타남을 확인하였다. ORG-25543이 10, 20mg/kg (도 1의 하단)에서 효과를 보이지 않았지만 적은 용량은 MDL 11,939와의 조합에 의해서 용량 의존적으로 신경병증성 통증 흰쥐모델에 의해 유도된 기계적인 이질통을 완화시키는 진통효과를 보였다(*p < 0.05; **p < 0.01; 막대 = 평균)(도 1의 상단).

본 발명의 복합조성물의 통증 억제 효과의 확인 (2)

5HT2A의 안타고니스트(MDL 11,939, Tocris Bioscience, USA)와 P2X3 안타고니스트(RO-3, Tocris Bioscience, USA)의 병용 처리가 포르말린으로 유도된 통증 동물모델에서 보이는 진통 효과에 있어서 상승효과를 확인하고자 하였다.

수컷의 Sprague-Dawley 레트(230 ~ 260g)에 대해 포르말린(~35%, Samchun, Korea)을 5% 식염수에 희석하여 intra plantar (i.pl) injection 으로 투여하여 통증 모델을 제조하였다. 포르말린을 동물의 발에 투여하면, 초기에는 구심성 신경이 자극되며, 이후에는 배각(dorsal horn)의 중추적 감작이 함께 반응하기 때문에, 포르말린투여된 발을 흔들거나, 핥는 행동을 반복적으로 하게 되며, 이러한 행동을 관찰하여 통증 상태를 파악하였다. 행동관찰은 포르말린 투여 전 30분부터 개시하였으며, 27-게이지의 바늘을 사용하여 레트의 왼쪽 뒷발바닥에 50 의 포르말린 투여 후(n=2~6) 10분이 경과된 다음, 통증완화 물질을 14% DSMO에 용해한 2mM MDL 11,939, 10mM RO-3를 단독 또는 혼합하여, 쥐에 투여하고 60분간 행동을 관찰하였다.

그 결과, 도 2에 나타난 바와 같이, 5HT2A 안타고니스트인 MDL 11,939와 P2X3 안타고니스트인 RO-3의 조합에 의하여, 단독으로 투여했을 때보다, 신속하게 완화되는 것으로 확인하였다(*p < 0.05; **p < 0.01; 막대 = 평균).

본 발명의 복합조성물의 통증 억제 효과의 확인 (3)

본 발명의 다중 타겟간 상승효과를 천연물 복합 조성에서 확인하고자 5HT2A 안타고니스트인 망고스틴, P2X3 안타고니스트인 팔미지황환, Glycine 아고니스트인 글라이신의 조합을 이용하여, 이들의 병용 처리가 실시예 1과 동일한 신경병증성 통증 흰쥐모델 (SNL)에서 보이는 진통효과에 있어서 상승효과를 보이는지 실험하였다.

실시예 1에서와 같이, adult Sprague-Dawley 수컷 레트를 isoflurane으로 마취한 다음 L5 척수 신경을 단단하게 묶고 수술 후, 1주일이 경과한 후에, 하기와 같이 제조한 망고스틴 추출물 및 팔미지황환 및 글라이신 혼합물을 각각 또는 병용 투여하여, 통증완화 효과를 관찰하였다.

세 물질의 조합을 한 차례 또는 두 차례 (15분 간격으로 2회, 마지막 투여 이후 30분, 60분, 120분에 test) 병용투여한 경우(도 3a)의 데이타를, 망고스틴(50%/100%, 2.5ml/animal) 단독투여 경우(도 3b)와, 팔미지황환 (0.5g/1g/2g) 단독투여 경우(도 3c)의 데이타와 비교하였다. 각각의 시험을 실시할 때마다 SNL 모델의 정적 대조물질로 사용되는 가바펜틴(GBP) 그룹을 추가하여 실험의 타당성을 검증하였다.

그 결과, 도 3에 나타난 바와 같이, 망고스틴이나 팔미지황환 단독투여 시에는 통증 완화 효과가 유의미하지 않았으나, 세 가지 물질을 병용하여 두차례 투여한 경우에는 통증 완화 효과가 유의미하게 증가하였다 (*p < 0.05; 막대 = 평균).

망고스틴 추출물 제조 과정

망고스틴의 과육과 과피 100 중량% 건조분말을 99.9% 에탄올에 첨가하여 3시간 동안 50-60℃에서 2회 추출하였다. 1mm의 pore size fliter로 여과한뒤, 1/10 부피로 농축하였다. 그 뒤 80-90℃에서 열풍건조로 건조시킨뒤 100mesh 분쇄기를 이용해 분쇄하였다.

본 발명의 복합조성물의 통증 억제 효과의 확인 (4)

본 발명의 다중 타겟간 상승효과를 천연물 복합 조성에서 확인하고자 5HT2A 안타고니스트인 치자, 원지 또는 망고스틴, 그리고 P2X3 안타고니스트인 산수유/택사 추출물, Glycine 아고니스트인 글라이신의 조합을 이용하여, 이들의 병용 처리가 실시예 1과 동일한 신경병증성 통증 흰쥐모델 (SNL)에서 보이는 진통효과에 있어서 상승효과를 보이는지 실험하였다.

실시예 1에서와 같이, adult Sprague-Dawley 수컷 레트를 isoflurane으로 마취한 다음 L5 척수 신경을 단단하게 묶고 수술 후, 1주일이 경과한 후에, 하기와 같이 제조한 치자 추출물(3.75ml/10ml/kg), 원지 추출물(2.81ml/10ml/kg), 또는 망고스틴 건조분말(2g/kg)중 한가지와 산수유/택사 혼합추출물(2ml/10ml/kg) 및 글라이신(2g/kg) 혼합물을 두차례 반복투여 (15분 간격으로 2회, 마지막 투여 이후 30분, 60분, 120분에 test)하여, 통증완화 효과를 관찰하였다.

그 결과, 도 4에 나타난 바와 같이, 이 경우에도 세 가지 종류의 물질을 병용하여 투여한 경우 통증완화 효과를 확인하였다.

치자 및 원지, 산수유/택사 추출물 제조 과정

건조 생약에 10배의 증류수를 첨가하고 3시간 동안 50~60℃에서 2회 추출하였다. 1mm의 pore size fliter로 여과한뒤, 1/10 부피로 농축하였다. .

산수유 50 중량%와 택사 50 중량%의 혼합 건조 생약을 70% 에탄올에 첨가하고 3시간 동안 50-60℃에서 2회 추출하였다. 1mm의 pore size fliter로 여과한뒤, 1/10 부피로 농축하였다. 그 다음 80-90℃에서 열풍건조로 건조시킨뒤, 100mesh 분쇄기를 이용해 분쇄하였다.

본 발명의 복합조성물의 가려움증 완화 효과의 확인 (1)

가려움증 흰쥐모델 (Rat itching model)에서 5HT2A의 안타고니스트 (MDL 11,939, Tocris Bioscience, USA)와 P2X3 안타고니스트 (RO-3, Tocris Bioscience, USA)의 병용 처리가 가려움증 완화에 상승효과를 보이는지 확인하고자 실험을 진행하였다.

가려움증 모델을 제조하기 위해, 세로토닌 (serotonin hydrocholoride, Sigma, H9523)을 25㎍/㎕의 농도로 adult Sprague-Dawley 수컷 흰쥐의 오른쪽 견갑골 아래 부위의 피부층 내에 주입하였다. 세로토닌을 주입한 이후 30분 동안 흰쥐의 긁는 행동 (scratching behavior)을 관찰하여 가려움증의 유발 여부를 확인하였다.

MDL 11,939와 RO-3는 2:8 DMA/PG에 용해시킨 다음, 상기 동물모델에 세로토닌을 주입하기 30분 전에 단독으로 또는 혼합물을 피하 주사하여 가려움증 완화 효과를 관찰하였다.

그 결과, 도 5에 나타난 바와 같이, 가려움증 흰쥐모델에서 P2X3 안타고니스트인 RO-3를 3mg/kg의 농도로 단독으로 투여하거나 5HT2A 안타고니스트인 MDL 11,939 0.5mg/kg를 단독으로 투여하였을 때에 비하여, MDL 11,939 0.5mg/kg와 RO-3 3mg/kg을 병행 투여하였을 때에는 긁는 행동의 기간이 현저하게 줄어들어 가려움증이 완화되었음을 확인할 수 있었다.

본 발명의 복합조성물의 가려움증 완화 효과의 확인 (2)

본 발명의 다중 타겟간 상승효과를 천연물 복합 조성에서 확인하고자 5HT2A 안타고니스트인 망고스틴과 P2X3 안타고니스트인 팔미지황환의 조합을 이용하여, 이들의 병용 처리가 실시예 5의 가려움증 흰쥐모델에서 가려움증 완화 효과에 있어서 상승효과를 보이는지 실험하였다.

망고스틴의 제조 과정은 실시예 3과 동일하며, 가려움증 흰쥐모델을 유발시키는 방법은 실시예 5에서 설명한 바와 동일하다. 세로토닌으로 유발시킨 가려움증 흰쥐 모델에 망고스틴 (100%, 2ml/animal)과 팔미지황환(1g)의 조합물을 하루 4회 병용투여한 경우 수돗물을 먹인 쥐에 비해 가려움증이 완화되는 경향을 확인할 수 있었다 (도 6a). 그러나 팔미지황환을 (0.5, 1g) 단독으로 투여하였을 때는 가려움증이 완화되는 경향이 나타나지 않았다 (도 6b).

이상으로 본 발명의 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

부호 없음

Claims

(a) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체에 대한 안타고니스트; (b) P2X 수용체에 대한 안타고니스트; 및 (c) Glycine 수용체의 아고니스트, GlyT(Glycine Transporter) 안타고니스트, GABA(gamma-aminobutyric acid) 수용체의 아고니스트 및 GAT1(GABA transporter 1)의 안타고니스트 중 어느 하나;로 구성된 군으로부터 선택되는 2 이상의 물질을 유효성분으로 함유하는 통증 억제용 조성물.
(1) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 P2X 수용체에 동시에 작용하는 안타고니스트;
(2) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체의 안타고니스트이면서, 동시에 Glycine 수용체의 아고니스트;
(3) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 GlyT(Glycine Transporter)에 동시에 작용하는 안타고니스트;
(4) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체의 안타고니스트이면서, 동시에 GABA(gamma-aminobutyric acid) 수용체의 아고니스트;
(5) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 GAT1(GABA transporter 1)에 동시에 작용하는 안타고니스트;
(6) P2X 수용체의 안타고니스트이면서, 동시에 Glycine 수용체의 아고니스트;
(7) P2X 수용체와 GlyT(Glycine Transporter)에 동시에 작용하는 안타고니스트;
(8) P2X 수용체의 안타고니스트이면서, 동시에 GABA(gamma-aminobutyric acid) 수용체의 아고니스트;
(9) P2X 수용체와 GAT1(GABA transporter 1)에 동시에 작용하는 안타고니스트;
(10) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 P2X 수용체에 동시에 작용하는 안타고니스트이면서, 동시에 Glycine 수용체의 아고니스트;
(11) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 P2X 수용체 및 GlyT(Glycine Transporter)에 동시에 작용하는 안타고니스트;
(12) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 P2X 수용체에 동시에 작용하는 안타고니스트이면서, 동시에 GABA(gamma-aminobutyric acid)의 아고니스트; 및
(13) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 P2X 수용체 및 GAT1(GABA transporter 1)에 동시에 작용하는 안타고니스트로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 물질을 유효성분으로 하는 통증 억제용 조성물.
제2항에 있어서, (a) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체에 대한 안타고니스트; (b) P2X 수용체에 대한 안타고니스트; 및 (c) Glycine 수용체의 아고니스트, GlyT(Glycine Transporter) 안타고니스트, GABA(gamma-aminobutyric acid) 수용체의 아고니스트 및 GAT1(GABA transporter 1)의 안타고니스트 중 어느 하나;로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 물질을 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 통증 억제용 조성물.
제1항에 있어서, 상기 (c)의 아고니스트 또는 안타고니스트 중 어느 하나 이상의 물질을 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 통증 억제용 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체는 5-HT2A, 5-HT2B 및 5-HT2C로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 통증 억제용 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 P2X 수용체는 P2X3, P2X2/3, P2X2 및 P2X7으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 통증 억제용 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GlyT(Glycine Transporter)는 GlyT1 및 GlyT2로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 통증 억제용 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GABA(gamma-aminobutyric acid) 수용체는 GABA_A및 GABA_B로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 통증 억제용 조성물.
제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체에 대한 안타고니스트는 알탄세린 하이드로클로라이드(Altanserin hydrochloride); 클로자펜(Clozapine); 4F 4PP 옥살레이트 (4F 4PP oxalate); 파난세린(Fananserin); 케탄세린 탈트레이트(Ketanserin tartrate); MDL 11,939; 멜페론 하이드로클로라이드(Melperone hydrochloride); 메술레르진 하이드로클로라이드(Mesulergine hydrochloride); 네파조돈 하이드로클로라이드(Nefazodone hydrochloride); PNU 96415E; R-96544 하이드로클로라이드(R-96544 hydrochloride); 리스퍼리돈(Risperidone); 사르포글레이트 하이드로클로라이드(Sarpogrelate hydrochloride); 스피세론 하이드로클로라이드(Spiperone hydrochloride); 지프라시돈 클로라이드(Ziprasidone hydrochloride); 조테핀(Zotepine); ORG 50081; ACP-103; LY 2624803; 로나센(Lonasen(Blonanserin)); Lu-31-130; TS-032; SLV 313; 올란자핀(Olanzapine); 퀴티아핀(Quetiapine); 리스퍼리돈(Risperidone); 지프라시돈(Ziprasidone); 아리피프라졸(Aripiprazole); 아세나핀(Asenapine); 아미트립틸린(Amitriptyline); 클로미프라민(Clomipramine); 시프로헵타딘(Cyproheptadine); 에프리반세린(Eplivanserin); 에토페리돈(Etoperidone); 일로페리돈(Iloperidone); 케탄세린(Ketanserin); 메틸세르지드(Methysergide); 미안세린(Mianserin); 미르타자핀(Mirtazapine); 네파조돈(Nefazodone); 피마반세린(Pimavanserin); 피조티펜(Pizotifen); 트라조돈(Trazodone); ATC 0175 하이드로클로라이드(ATC 0175 hydrochloride); LY 272015 하이드로클로라이드(LY 272015 hydrochloride); RS 127445 하이드로클로라이드(RS 127445 hydrochloride); SB200646 하이드로클로라이드(SB 200646 hydrochloride); SB 204741; SB 206553 하이드로클로라이드(SB 206553 hydrochloride); SB 221284; SB 228357; SDZ SER 082 푸마레이트(SDZ SER 082 fumarate); 아고멜라틴(Agomelatine); 아세나핀(Asenapine); BZP; 테가세로드(Tegaserod), 요힘빈(Yohimbine); N-데스메틸클라자핀(N-Desmethylclozapine); RS 102221 하이드로클로라이드(RS 102221 hydrochloride); SB 242084; 디메보린(Dimebolin); 엘토프라진(Eltoprazine); 플록세틴(Fluoxetine); 리술라이드(Lisuride); 망고스틴(Mangosteen) 추출물; 감마-망고스틴(γ-Mangostin) 추출물; 사이콜라딘(psychollatine); 꼭두선이과(Psychotria umbellata) 추출물; 조등구(Uncaria rhynchophylla) 추출물; 린코필린(rhynchophylline); 이소린코필린(isorhynchophylline); 코리녹세인(corynoxeine); 히르수틴(hirsutine); 팔테노리드(Parthenolide); 조구등(釣鉤藤)(Uncaria sinensis (Oliv.) Havil.); 합환피(合歡皮)(Albizia julibrissin Durazz.); 치자(梔子)(Gardenia jasminoides J. Ellis); 원지(遠志)(Polygala tenuifolia Willd.); 백화사설초(白花蛇舌草)(Oldenlandia diffusa (Willd.) Roxb.); 현호색(玄胡索)(Corydalis ternata Nakai); 길초근(Valeriana fauriei Briq.); 산조인(酸棗仁)(Zizyphus jujuba Mill); 백강잠(Bombyx mori L.); 천마(天麻)(Gastrodia elata Bl.); 천초근(Rubia akane Nakai); 청피(靑皮)(Citrus unshiu Markovich); 영지(靈芝)(Ganoderma lucidum (Leyss. ex Fr.) Karst.) 및 연자(蓮子)(Nelumbo nucifera Gaertner)로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 통증 억제용 조성물.
제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 P2X 수용체에 대한 안타고니스트는 RO-3; NF 449; TNP-ATP 트리에틸암모니움(TNP-ATP triethylammonium); A 317491; RO-85; NF 110; NF 023; NF 279; NF 449; PPADS 테트라소이둠 솔트(PPADS tetrasodium salt); 스피노르핀(Spinorpin); AF 219; AF 220, AF 792; AZ 004; INS-48506; 에보텍 AG(Evotec AG); A 438079 하이드로클로라이드(A 438079 hydrochloride); A 740004; AZ 10606120 디하이드로클로라이드(AZ 10606120 dihydrochloride); 5-BDBD; GW 791343 하이드로클로라이드(GW 791343 hydrochloride); KN 62; 수라민(Suramin); 팔미지황환; 모로니시드(morroniside); 로가닌(loganin); 패오니플로린(Paeoniflorin); 산수유(Corni fructus) ; 뚜깔(Uncaria rhynchophylla) ; 마전자나무(Strychnos nux-vomica) ; 조름나물(Menyanthes trifoliata L.) ; 인동덩굴(Lonicera japonica Thunb.); 작약(Paeonia lactiflora Pall.); 백작약(Paeonia japonica (Makino) Miyabe & Takeda); 모란 또는 목단피(Paeonia suffruticosa Andr.); 및 택사(Alismatis rhizoma); 패장(Patrinia villosa (Thunb.) Juss); 참작약(Paeonia albiflora Pallas var. trichocarpa Bunge); 우질두(Rubus crataegifolius Bunge); 백과(Ginkgo biloba L.); 장미근(Rosa multiflora Thunb.); 복분자(Rubus coreanus Miq.); 파고지(Psoralea corylifolia L.); 보골지(Psoralea corylifolia L.); 연수(Nelumbo nucifera Gaertner); 및 야관문(Lespedeza cuneata G. Don)로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 통증 억제용 조성물.
제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 Glycine 수용체의 아고니스트(agonist)는 β-알라닌(β-Alanine); D-알라닌(D-alanine); L-알라닌(L-alanine); 히포타우린(hypotaurine); 글라이신(Glycine); D-시클로세린(D-cycloserine); DMG(Dimethylglycine); 사르코신(Sarcosine); 세린(Serine); TMG(Trimethylglycine); 타우린(Taurine); 택사(Alisma orientalis (Sam) Juzep) ; 콩(Glycine max (L.) Merr.); 대두(Glycine max); 밀(Triticum aestivum L.); 참마(Dioscorea japonica Thunb.); 토란(Colocasia esculenta (L.) Schott); 밀라세마이드(Milacemide); 산조인(Zizyphus jujuba Mill); 백강잠(Bombyx mori L.) 및 감초(Glycyrrhiza uralensis Fisch)로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 통증 억제용 조성물.
제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 GlyT(Glycine Transporter) 안타고니스트는 아라키돈산(Arachidonic acid); LY 294002; ALX 5407; FPPSBPAA; Lu AA20465; Merck 7C; MTHMPNMglycine; ORG 24461; OEF 24598; ORG 25935; 사르코신(Sarcosine); SSR 504734; SSR 103800; CP 802079; ALX 1393; ALX 1405; 아모자핀(Amoxapine); 에모딘(Emodin); ORG 25543; 프로피오닐프로마진(Propionylpromazine); 트립포틴 AG528(Tyrphostin AG528); 아미트리틸린(Amitrityline); 클로프로마진(Chlorpromazine); 클로자핀(Clozapine); 독세핀(Doxepin); 할로페리돌(Haloperidol); 노르트립틸린(Nortriptyline); 티올리다진(Thioridazine); N-아라키도닐 글라이신(N-arachidonyl glycine, NAGly); 및 LY 2365109로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 통증 억제용 조성물.
제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 GABA(gamma-aminobutyric acid) 수용체의 아고니스트는 가바펜틴(Gabapentin); (RS)-바클로펜((RS)-Baclofen); 프리가발린(Pregabalin); 아캄프로세이트 칼슘(Acamprosate Calcium); 알로프리그나놀린( Allopregnanolone); rac BHFF; CGP 13501; CGP 7930; 가낙솔론(Ganaxolone); GS 39783; 인디플론(Indiplon); 이소구바신 하이드로클로라이드(Isoguvacine hydrochloride); L-655708; L-838417; 무스시몰(Muscimol); ORG 20599; ZAPA 설페이트(ZAPA sulfate); THIP 하이드로클로라이드(THIP hydrochloride); TPMPA; U98943A; 발레린산(Valerenic acid); SKF 97541; TACA; TCS 1105; TCS 1205; 프리미돈(Primidone); 알콜(alcohol); 바비튜레이트(barbiturate); 벤조디아제핀(benzodiazepine); 카리소프로돌(carisoprodol); 클로랄 하이드레이트(chloral hydrate); 에토미데이트(etomidate); 글루에티민(glutethimide); L-티아닌(L-theanine); KAVA; 메타쿠알린(methaqualone); 프로포폴(propofol); 바클로펜(Baclofen); 페니부트(phenibut); 피카밀론(Picamilon); GHB(-hydroxybutyric acid); 티아가빈(Tiababine); 프리그놀린(Pregnanolone); 길초근(Valeriana fauriei Briquet); 산조인(Zizyphus jujuba Mill); 황금(Scutellaria baicalensis Georgi) ; 육계(Cinnamomum cassia Blume); 및 천마(Gastrodia elata Bl.)로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 통증 억제용 조성물.
제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 GAT1(GABA transporter 1)의 안타고니스트는 비가바트린(Vigabatrin), NNC711, (S)-SNAP5114, β-알라닌(β-Alanine), CI966 하이드로클로라이드(CI966 hydrochloride), (±)-니페코틴산(((±)-Nipecotic acid), NNC05-2090 하이드로클로라이드(NNC05-2090 hydrochloride), NNC711, 릴루졸 하이드로클로라이드(Riluzole hydrochloride), SKF89976A 하이드로클로라이드(SKF89976A hydrochloride), (S)-SNAP5114 및 TACA로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 통증 억제용 조성물.
(a) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체에 대한 안타고니스트; (b) P2X 수용체에 대한 안타고니스트; 및 (c) Glycine 수용체의 아고니스트, GlyT(Glycine Transporter) 안타고니스트, GABA(gamma-aminobutyric acid) 수용체의 아고니스트 및 GAT1(GABA transporter 1)의 안타고니스트 중 어느 하나;로 구성된 군으로부터 선택되는 2 이상의 물질을 유효성분으로 함유하는 소양증 또는 아토피성 피부염의 치료 또는 예방용 조성물.
(1) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 P2X 수용체에 동시에 작용하는 안타고니스트;
(2) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체의 안타고니스트이면서, 동시에 Glycine 수용체의 아고니스트;
(3) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 GlyT(Glycine Transporter)에 동시에 작용하는 안타고니스트;
(4) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체의 안타고니스트이면서, 동시에 GABA(gamma-aminobutyric acid) 수용체의 아고니스트;
(5) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 GAT1(GABA transporter 1)에 동시에 작용하는 안타고니스트;
(6) P2X 수용체의 안타고니스트이면서, 동시에 Glycine 수용체의 아고니스트;
(7) P2X 수용체와 GlyT(Glycine Transporter)에 동시에 작용하는 안타고니스트;
(8) P2X 수용체의 안타고니스트이면서, 동시에 GABA(gamma-aminobutyric acid) 수용체의 아고니스트;
(9) P2X 수용체와 GAT1(GABA transporter 1)에 동시에 작용하는 안타고니스트;
(10) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 P2X 수용체에 동시에 작용하는 안타고니스트이면서, 동시에 Glycine 수용체의 아고니스트;
(11) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 P2X 수용체 및 GlyT(Glycine Transporter)에 동시에 작용하는 안타고니스트;
(12) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 P2X 수용체에 동시에 작용하는 안타고니스트이면서, 동시에 GABA(gamma-aminobutyric acid)의 아고니스트; 및
(13) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 P2X 수용체 및 GAT1(GABA transporter 1)에 동시에 작용하는 안타고니스트로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 물질을 유효성분으로 하는 소양증 또는 아토피성 피부염의 치료 또는 예방용 조성물.
제16항에 있어서, (a) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체에 대한 안타고니스트; (b) P2X 수용체에 대한 안타고니스트; 및 (c) Glycine 수용체의 아고니스트, GlyT(Glycine Transporter) 안타고니스트, GABA(gamma-aminobutyric acid) 수용체의 아고니스트 및 GAT1(GABA transporter 1)의 안타고니스트 중 어느 하나;로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 물질을 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 소양증 또는 아토피성 피부염의 치료 또는 예방용 조성물.
제15항에 있어서, 상기 (c)의 아고니스트 또는 안타고니스트 중 어느 하나 이상의 물질을 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 소양증 또는 아토피성 피부염의 치료 또는 예방용 조성물.
(a) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체에 대한 안타고니스트; (b) P2X 수용체에 대한 안타고니스트; 및 (c) Glycine 수용체의 아고니스트, GlyT(Glycine Transporter) 안타고니스트, GABA(gamma-aminobutyric acid) 수용체의 아고니스트 및 GAT1(GABA transporter 1)의 안타고니스트 중 어느 하나;로 구성된 군으로부터 선택되는 2 이상의 물질을 유효성분으로 함유하는 건강 기능성 식품 조성물.
(1) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 P2X 수용체에 동시에 작용하는 안타고니스트;
(2) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체의 안타고니스트이면서, 동시에 Glycine 수용체의 아고니스트;
(3) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 GlyT(Glycine Transporter)에 동시에 작용하는 안타고니스트;
(4) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체의 안타고니스트이면서, 동시에 GABA(gamma-aminobutyric acid) 수용체의 아고니스트;
(5) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 GAT1(GABA transporter 1)에 동시에 작용하는 안타고니스트;
(6) P2X 수용체의 안타고니스트이면서, 동시에 Glycine 수용체의 아고니스트;
(7) P2X 수용체와 GlyT(Glycine Transporter)에 동시에 작용하는 안타고니스트;
(8) P2X 수용체의 안타고니스트이면서, 동시에 GABA(gamma-aminobutyric acid) 수용체의 아고니스트;
(9) P2X 수용체와 GAT1(GABA transporter 1)에 동시에 작용하는 안타고니스트;
(10) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 P2X 수용체에 동시에 작용하는 안타고니스트이면서, 동시에 Glycine 수용체의 아고니스트;
(11) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 P2X 수용체 및 GlyT(Glycine Transporter)에 동시에 작용하는 안타고니스트;
(12) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 P2X 수용체에 동시에 작용하는 안타고니스트이면서, 동시에 GABA(gamma-aminobutyric acid)의 아고니스트; 및
(13) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 P2X 수용체 및 GAT1(GABA transporter 1)에 동시에 작용하는 안타고니스트로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 물질을 유효성분으로 하는 건강 기능성 식품 조성물.
제20항에 있어서, (a) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체에 대한 안타고니스트; (b) P2X 수용체에 대한 안타고니스트; 및 (c) Glycine 수용체의 아고니스트, GlyT(Glycine Transporter) 안타고니스트, GABA(gamma-aminobutyric acid) 수용체의 아고니스트 및 GAT1(GABA transporter 1)의 안타고니스트 중 어느 하나;로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 물질을 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 건강 기능성 식품 조성물.
제19항에 있어서, 상기 (c)의 아고니스트 또는 안타고니스트 중 어느 하나 이상의 물질을 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 건강 기능성 식품 조성물.
제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 통증 억제, 소양증 개선 또는 아토피 피부염 개선용인 것을 특징으로 하는 건강 기능성 식품 조성물.
(a) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체에 대한 안타고니스트; (b) P2X 수용체에 대한 안타고니스트; 및 (c) Glycine 수용체의 아고니스트, GlyT(Glycine Transporter) 안타고니스트, GABA(gamma-aminobutyric acid) 수용체의 아고니스트 및 GAT1(GABA transporter 1)의 안타고니스트 중 어느 하나;로 구성된 군으로부터 선택되는 2 이상의 물질을 유효성분으로 함유하는 화장료 조성물.
(1) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 P2X 수용체에 동시에 작용하는 안타고니스트;
(2) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체의 안타고니스트이면서, 동시에 Glycine 수용체의 아고니스트;
(3) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 GlyT(Glycine Transporter)에 동시에 작용하는 안타고니스트;
(4) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체의 안타고니스트이면서, 동시에 GABA(gamma-aminobutyric acid) 수용체의 아고니스트;
(5) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 GAT1(GABA transporter 1)에 동시에 작용하는 안타고니스트;
(6) P2X 수용체의 안타고니스트이면서, 동시에 Glycine 수용체의 아고니스트;
(7) P2X 수용체와 GlyT(Glycine Transporter)에 동시에 작용하는 안타고니스트;
(8) P2X 수용체의 안타고니스트이면서, 동시에 GABA(gamma-aminobutyric acid) 수용체의 아고니스트;
(9) P2X 수용체와 GAT1(GABA transporter 1)에 동시에 작용하는 안타고니스트;
(10) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 P2X 수용체에 동시에 작용하는 안타고니스트이면서, 동시에 Glycine 수용체의 아고니스트;
(11) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 P2X 수용체 및 GlyT(Glycine Transporter)에 동시에 작용하는 안타고니스트;
(12) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 P2X 수용체에 동시에 작용하는 안타고니스트이면서, 동시에 GABA(gamma-aminobutyric acid)의 아고니스트; 및
(13) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체와 P2X 수용체 및 GAT1(GABA transporter 1)에 동시에 작용하는 안타고니스트로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 물질을 유효성분으로 하는 화장료 조성물.
제25항에 있어서, (a) 5-HT2(5-hydroxtryptamine subtype 2) 수용체에 대한 안타고니스트; (b) P2X 수용체에 대한 안타고니스트; 및 (c) Glycine 수용체의 아고니스트, GlyT(Glycine Transporter) 안타고니스트, GABA(gamma-aminobutyric acid) 수용체의 아고니스트 및 GAT1(GABA transporter 1)의 안타고니스트 중 어느 하나;로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 물질을 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 화장료 조성물.
제24항에 있어서, 상기 (c)의 아고니스트 또는 안타고니스트 중 어느 하나 이상의 물질을 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 화장료 조성물.
제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 통증 억제, 소양증 개선 또는 아토피 피부염 개선용인 것을 특징으로 하는 화장료 조성물.