KR20200056504A - 황련소독산을 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
황련소독산을 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 황련소독산을 포함하는 암 예방, 치료 또는 개선용 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 황련, 강활, 황금, 황백, 고본, 방기, 길경, 생지황, 지모, 독활, 방풍, 연교, 당귀미, 인삼, 감초, 소목, 진피, 택사 및 황기를 혼합하여 제조된 황련소독산 추출물은 대장암 세포에서 활성산소종 생성을 유도하여 암세포 성장 억제와 세포자멸 및 자가 소화 세포 사멸을 유도하는 효과를 나타냄으로써, 암 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 황련소독산을 포함하는 암 예방, 치료 또는 개선용 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 황련, 강활, 황금, 황백, 고본, 방기, 길경, 생지황, 지모, 독활, 방풍, 연교, 당귀미, 인삼, 감초, 소목, 진피, 택사 및 황기를 혼합하여 제조된 황련소독산 추출물의 항암 용도에 관한 것이다.
암은 인류가 해결해야 할 난치병 중의 하나로서, 전 세계적으로 암을 치유하기 위한 개발에 막대한 자본이 투자되고 있고, 의학 기술 또한 혁신적으로 발전하고 있지만, 그럼에도 불구하고 암에 의한 사망은 지속적으로 증가하는 추세이다. 통계청 발표에 의하면, 우리나라 암환자의 경우에는 2012년 기준으로 약 22만여 명의 신규 암환자가 발생했다고 보고하였으며, 이러한 수치는 2002년도 발생한 신규 암환자 수에 비해 약 2배 더 증가한 것으로서, 매년 빠르게 암환자 수가 증가하고 있음을 알 수 있고, 또한, 22만여 명의 암환자 중 7만여 명이 암에 의해 사망하고 있어, 암 치료에 대한 치료제 개발이 시급한 실정이다.
신체를 구성하는 가장 작은 단위인 세포(cell)는 정상 조건의 경우, 세포 자체의 조절 기능에 의해 분열 및 성장하고, 수명이 다하거나 손상되면 스스로 사멸하여 전반적인 수의 균형을 유지한다. 그러나 여러 가지 원인에 의해 세포 자체의 조절 기능에 문제가 생기면 정상적으로 사멸해야 할 비정상 세포들이 과다 증식하게 되며, 경우에 따라 주위 조직 및 장기에 침입하여 종괴(덩어리)를 형성하고 기존의 구조를 파괴하거나 변형시키는데, 이러한 상태를 암(cancer)으로 정의할 수 있다.
대장암(Colorectal cancer)은 대장의 말단인 colon과 colon의 끝 부분인 rectum에 발생하는 암으로서, 미국에서는 3번째로 잘 발생하는 암이로 2016년에만 10만명 이상의 환자가 발생하였고, 환자의 사망률 역시 3번째로 높은 암이다.
우리나라 역시 음식문화의 서구화로 인해서 발병율이 높아지고 있는 암에 속한다. 치료 방법은 수술, 방사선요법, 항암제치료 등이 있는데 이들의 병행치료가 효과적이기 때문에 대장암에 효과가 좋은 항암제를 개발하고자 많은 연구자들이 노력 중이다.
현재 대장암에 효과적인 항암제로는 5-에프유, 유에프티, 카페시타빈(상품명: 젤로다)과 같은 플루오로피리미딘계 약물, 이리노테칸(상품명: 갬푸토) 및 옥살리플라틴과 같은 약물이 널리 이용되고 있으나, 이러한 약물의 지속적인 사용은 내성의 증가 및 부작용을 나타낼 수 있다는 문제점을 항상 지니고 있어, 새로운 치료제의 개발 및 진단에 대한 연구가 필요한 시점이다.
한편, 한방제제는 오랜 세월 동안 다양한 질병의 예방 및 치료를 목적으로 사용되어 왔다. 한방제제는 상대적으로 인체 내 부작용이 적으며 구성 생약재 성분의 복합적 상호작용에 의해 다양한 효능을 나타내는 장점이 있어 최근 한방제제에 대한 관심과 수요가 크게 증가하고 있다. 그러나 아직까지 안전하면서도 암 예방 또는 치료에 효과가 우수한 한방제제에 대한 연구는 많이 부족한 실정이다.
이에, 본 발명자들은 항암 효과가 있는 한방제제를 연구하던 중, 황련, 강활, 황금, 황백, 고본, 방기, 길경, 생지황, 지모, 독활, 방풍, 연교, 당귀미, 인삼, 감초, 소목, 진피, 택사 및 황기를 혼합한 황련소독산의 추출물이 대장암 세포의 증식을 억제하는 우수한 항암 효과가 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 황련, 강활, 황금, 황백, 고본, 방기, 길경, 생지황, 지모, 독활, 방풍, 연교, 당귀미, 인삼, 감초, 소목, 진피, 택사 및 황기 추출물을 유효성분으로 포함하는 암 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물, 건강기능식품 조성물 및 건강식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 황련, 강활, 황금, 황백, 고본, 방기, 길경, 생지황, 지모, 독활, 방풍, 연교, 당귀미, 인삼, 감초, 소목, 진피, 택사 및 황기 추출물을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 황련, 강활, 황금, 황백, 고본, 방기, 길경, 생지황, 지모, 독활, 방풍, 연교, 당귀미, 인삼, 감초, 소목, 진피, 택사 및 황기 추출물을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
아울러, 본 발명은 황련, 강활, 황금, 황백, 고본, 방기, 길경, 생지황, 지모, 독활, 방풍, 연교, 당귀미, 인삼, 감초, 소목, 진피, 택사 및 황기 추출물을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따르면, 황련, 강활, 황금, 황백, 고본, 방기, 길경, 생지황, 지모, 독활, 방풍, 연교, 당귀미, 인삼, 감초, 소목, 진피, 택사 및 황기를 혼합하여 제조된 황련소독산 추출물은 대장암 세포에서 활성산소종 생성을 유도하여 암세포 성장 억제와 세포자멸 및 자가 소화 세포 사멸을 유도하는 효과를 나타냄으로써, 암 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 황련소독산(Hwanglyeonsodogsan, HSS) 50% 주정 추출물의 처리 농도(200, 400, 600, 800 및 1,000㎍/mL)에 따른 HCT-116 대장암 세포에 대한 세포 독성을 측정한 결과이다; (A) HCT-116 대장암 세포의 생존율(cell viability, %)을 나타낸 그래프, (B) 광학현미경으로 세포 수 및 형태를 관찰한 이미지.
도 2는 황련소독산(HSS) 50% 주정 추출물의 처리 시간(6, 12 및 24h)에 따른 HCT-116 대장암 세포에 대한 세포 독성을 측정한 결과이다; (A) HCT-116 대장암 세포의 생존율(cell viability, %)을 나타낸 그래프, (B) 광학현미경으로 세포 수 및 형태를 관찰한 이미지, (C) DAPI staining 결과 이미지 및 (D) PI 염색을 통해 유세포분석기로 측정한 세포주기 변화 스펙트럼.
도 3은 황련소독산(HSS) 50% 주정 추출물의 처리 시간(0-24h)에 따른 HCT-116 대장암 세포의 세포 자멸 유도 경로 관여 인자에 미치는 영향을 확인한 결과이다; (A) JC-1 염색을 통해 유세포분석기로 측정한 미토콘드리아 막전위 변화를 나타낸 스펙트럼, (B) pro-caspase-8, pro-caspase-9, pro-caspase 3 및 active-caspase 3의 단백질 발현에 대한 웨스턴 블랏 결과 이미지, (C) DR4, DR6, Bid 및 Bcl-2의 단백질 발현에 대한 웨스턴 블랏 결과 이미지.
도 4는 황련소독산(HSS) 50% 주정 추출물 처리 시간(0-24h)에 따른 HCT-116 대장암 세포의 자가 소화에 미치는 영향을 확인한 결과이다; (A) Cyto-ID®Green autophagy dye 및 Hoechst 33342 염색을 통해 세포의 형태 변화를 관찰한 이미지, (B) Atg5, beclin-1 및 LC3의 단백질 발현에 대한 웨스턴 블랏 결과 이미지.
도 5는 bafilomycin A1 및 황련소독산(HSS) 50% 주정 추출물 처리에 따른 HCT-116 대장암 세포의 세포 자멸 및 세포 성장 변화를 확인한 결과이다; (A) 광학현미경 및 유세포분석기로 측정한 sub-G1기에 해당하는 세포의 양을 관찰한 이미지, (B) HCT-116 세포 생존율(cell viability, %)을 나타낸 그래프 및 (C) PARP, pro-caspase-3 및 acitve caspase-3의 단백질 발현에 대한 웨스턴 블랏 결과 이미지.
도 6은 HCT-116 대장암 세포에서 bafilomycin A1 및 황련소독산(HSS) 50% 주정 추출물이 MAPK 신호 기전에 미치는 영향을 확인한 결과이다; (A) 추출물(HSS) 처리 시간(0-24h)에 따른 ERK, p-ERK, p38 및 pp38 의 단백질 발현에 대한 웨스턴 블랏 결과 이미지, (B) 추출물(HSS) 및 SB203580 처리에 따른 HCT-116 세포 생존율(cell viability, %)을 나타낸 그래프.
도 7은 황련소독산(HSS) 50% 주정 추출물 처리에 따른 HCT-116 대장암 세포의 활성산소종(ROS) 형성에 미치는 영향을 확인한 결과이다; (A) 유세포분석기로 추출물(HSS) 처리 시간(0-24h)에 따른 활성산소종이 형성된 세포의 양 변화를 나타낸 스펙트럼, (B) SOD(superoxide dismutase)와 NAC(N-acetylcysteine)이 선처리된 HCT-116 세포 생존율(cell viability, %)을 나타낸 그래프 및 (C) Cyto-ID®Green autophagy dye 및 Hoechst 33342 염색을 통해 세포의 형태 변화를 관찰한 이미지.
도 2는 황련소독산(HSS) 50% 주정 추출물의 처리 시간(6, 12 및 24h)에 따른 HCT-116 대장암 세포에 대한 세포 독성을 측정한 결과이다; (A) HCT-116 대장암 세포의 생존율(cell viability, %)을 나타낸 그래프, (B) 광학현미경으로 세포 수 및 형태를 관찰한 이미지, (C) DAPI staining 결과 이미지 및 (D) PI 염색을 통해 유세포분석기로 측정한 세포주기 변화 스펙트럼.
도 3은 황련소독산(HSS) 50% 주정 추출물의 처리 시간(0-24h)에 따른 HCT-116 대장암 세포의 세포 자멸 유도 경로 관여 인자에 미치는 영향을 확인한 결과이다; (A) JC-1 염색을 통해 유세포분석기로 측정한 미토콘드리아 막전위 변화를 나타낸 스펙트럼, (B) pro-caspase-8, pro-caspase-9, pro-caspase 3 및 active-caspase 3의 단백질 발현에 대한 웨스턴 블랏 결과 이미지, (C) DR4, DR6, Bid 및 Bcl-2의 단백질 발현에 대한 웨스턴 블랏 결과 이미지.
도 4는 황련소독산(HSS) 50% 주정 추출물 처리 시간(0-24h)에 따른 HCT-116 대장암 세포의 자가 소화에 미치는 영향을 확인한 결과이다; (A) Cyto-ID®Green autophagy dye 및 Hoechst 33342 염색을 통해 세포의 형태 변화를 관찰한 이미지, (B) Atg5, beclin-1 및 LC3의 단백질 발현에 대한 웨스턴 블랏 결과 이미지.
도 5는 bafilomycin A1 및 황련소독산(HSS) 50% 주정 추출물 처리에 따른 HCT-116 대장암 세포의 세포 자멸 및 세포 성장 변화를 확인한 결과이다; (A) 광학현미경 및 유세포분석기로 측정한 sub-G1기에 해당하는 세포의 양을 관찰한 이미지, (B) HCT-116 세포 생존율(cell viability, %)을 나타낸 그래프 및 (C) PARP, pro-caspase-3 및 acitve caspase-3의 단백질 발현에 대한 웨스턴 블랏 결과 이미지.
도 6은 HCT-116 대장암 세포에서 bafilomycin A1 및 황련소독산(HSS) 50% 주정 추출물이 MAPK 신호 기전에 미치는 영향을 확인한 결과이다; (A) 추출물(HSS) 처리 시간(0-24h)에 따른 ERK, p-ERK, p38 및 pp38 의 단백질 발현에 대한 웨스턴 블랏 결과 이미지, (B) 추출물(HSS) 및 SB203580 처리에 따른 HCT-116 세포 생존율(cell viability, %)을 나타낸 그래프.
도 7은 황련소독산(HSS) 50% 주정 추출물 처리에 따른 HCT-116 대장암 세포의 활성산소종(ROS) 형성에 미치는 영향을 확인한 결과이다; (A) 유세포분석기로 추출물(HSS) 처리 시간(0-24h)에 따른 활성산소종이 형성된 세포의 양 변화를 나타낸 스펙트럼, (B) SOD(superoxide dismutase)와 NAC(N-acetylcysteine)이 선처리된 HCT-116 세포 생존율(cell viability, %)을 나타낸 그래프 및 (C) Cyto-ID®Green autophagy dye 및 Hoechst 33342 염색을 통해 세포의 형태 변화를 관찰한 이미지.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
암 예방 또는 치료용 약학적 조성물
본 발명은 황련, 강활, 황금, 황백, 고본, 방기, 길경, 생지황, 지모, 독활, 방풍, 연교, 당귀미, 인삼, 감초, 소목, 진피, 택사 및 황기 추출물을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 상기 황련(黃連, Coptidis Rhizoma)은 미나리아재비과(Ranunculaceae) 식물인 황련(Coptis japonica Makino), 중국황련(Coptis chinensis Franchet), 삼각엽황련(Coptis deltoidea C. Y. Cheng et Hsiao) 또는 운련(Coptis teeta Wallich)의 뿌리줄기를 말린 것으로서 뿌리를 제거한 것이다. 맛은 쓰고 성질은 차며, 건위, 진정, 소염 및 항균의 효능이 있어 소화불량, 위염, 장염, 복통, 구토, 이질, 심계, 번열, 정신불안, 인후종통, 토혈, 코피, 하혈, 화상 등의 치료에 처방한다.
본 발명의 상기 강활(羌活, Osterici seu Notopterygii Radix et Rhizoma)은 산형과(Umbelliferae) 식물인 강활(Ostericum koreanum Maximowicz)의 뿌리 또는 중국강활(Notopterygium incisum Ting) 또는 관엽강활(Notopterygium forbesii Boissier)의 뿌리줄기 및 뿌리로서, 맛은 쓰고 성질은 따뜻하며, 거풍, 산한, 제습 및 지통의 효능이 있어 감기, 두통, 신경통, 류머티즘, 관절염, 중풍 등의 치료에 사용한다.
본 발명의 상기 황금(黃芩, Scutellariae Radix)은 꿀풀과(Labiatae)에 속하는 속썩은풀(Scutellaria baicalensis Georgi)의 뿌리로서 그대로 또는 주피를 제거한 것이다. 맛은 쓰고 성질은 차며, 해열, 이뇨, 지사, 이담, 소염, 사화해독, 안태, 지혈 및 청열조습의 효능이 있어, 번갈, 폐열해수, 황달, 자궁출혈, 목적종통, 태동불안, 불면증, 위장염, 대/소장염, 간염, 방광염, 요도염, 천식 등에 쓰는 것으로 알려져 있다.
본 발명의 상기 황백(黃柏, Phellodendri Cortex)은 운향과(Rutaceae)에 속하는 황벽나무(Phellodendron amurense Ruprecht) 또는 황피수(Phellodendron chinense Schneider)의 줄기껍질로서 주피를 제거한 것이다. 맛은 쓰고 성질은 차며, 사화해독, 청열조습, 퇴허열의 효능이 있어 유행성 뇌막염, 세균성이질, 폐렴, 폐결핵, 간경변, 급성 결막염, 해열, 해독, 설사, 당뇨병, 황달, 비만증, 관절통, 근육통 등에 쓰인다.
본 발명의 상기 고본(藁本, Ligustici Tenuissimi Rhizoma et Radix)은 산형과(Umbelliferae) 식물인 고본(Ligusticum tenuissimum Kitagawa), 중국고본(Ligusticum sinense Oliv.) 또는 요고본(Ligusticum jeholense Nakai et Kitagawa)의 뿌리줄기 및 뿌리로서, 맛은 맵고 성질은 따뜻하며, 산한지통, 산한제습 및 거풍승습의 효능이 있어 두통, 관절통, 치통, 복통, 설사, 습진 등에 처방한다
본 발명의 상기 방기(防己, Sinomeni Caulis et Rhizoma)는 새모래덩굴과(Menispermaceae)에 속하는 방기(Sinomenium acutum Rehder et Wilson)의 덩굴성줄기 및 뿌리줄기로서, 맛은 맵고 쓰며 성질은 차다. 거풍지통 및 이수소종의 효능이 있어 풍습성 사지관절 동통과 수족경련, 중풍, 구안와사, 부종, 각기병 및 복수가 찰 때에 사용한다.
본 발명의 상기 길경(桔梗, Platycodonis Radix)은 초롱꽃과(Campanulaceae)에 속하는 도라지(Platycodon grandiflorum A. De Candolle)의 뿌리로서 그대로 또는 주피를 제거한 것이다. 맛은 맵고 쓰며, 성질은 평하고, 거담배농 및 선폐이인의 효능이 있어 인후통, 감기로 인한 기침, 가래, 코막힘, 천식, 기관지염증, 흉막염, 두통, 오한, 편도선염 등에 사용한다.
본 발명의 상기 생지황(生地黃, Rehmanniae Radix Recens)은 현삼과(Scrophulariaceae) 식물인 지황(Rehmannia glutinosa (Gaertner) Liboschitz ex Steudel)의 신선한 뿌리이다. 맛은 달고 성질은 차며, 청열생진 및 양혈지혈의 효능이 있어, 열이 나고 가슴이 답답하며 갈증이 나는 데, 인후종통, 혈열로 인한 출혈, 코피, 토혈, 발반, 타박상 등에 사용한다.
본 발명의 상기 지모(知母, Anemarrhenae Rhizoma)는 백합과(Liliaceae)에 속하는 지모(Anemarrhena asphodeloides Bunge)의 뿌리줄기로, 맛은 쓰고 달며, 성질은 차다. 청열사화 및 생진윤조의 효능이 있어 열을 내리고 갈증과 가슴이 답답하고 팔다리를 가만히 두지 못하는 증상에 쓰이며 해수, 마른기침, 뼛골이 쑤시고 조열이 나며 식은땀이 나는 증상에 진액을 생성하여 치료하는 효과가 있다.
본 발명의 상기 독활(獨活, Araliae Continentalis Radix)은 두릅나무과(Araliaceae)에 속하는 식물인 독활(Aralia continentalis Kitagawa)의 뿌리로서, 맛은 쓰고 달며, 성질은 따뜻하다. 거풍제습 및 해표지통의 효능이 있어 근육통, 하반신마비, 두통, 중풍의 반신불수 등에 많이 쓰인다.
본 발명의 상기 방풍(防風, Saposhnikoviae Radix)은 산형과(Umbelliferae)의 방풍(Saposhnikovia divaricata Schischkin)의 뿌리이다. 맛은 맵고 달며, 성질은 따뜻하고, 방습, 지경 및 해표거풍의 효능이 있어 감기와 두통, 발한과 거담에 처방한다.
본 발명의 상기 연교(連翹, Forsythiae Fructus)는 물푸레나무과(Oleaceae) 식물인 의성개나리(Forsythia viridissima Lindley) 또는 연교(Forsythia suspensa Vahl)의 열매로서, 맛은 쓰며 성질은 약간 차다. 청열해독 및 소종산결의 효능이 있어 온열병 초기에 열을 내려서 고열과 정신이 혼몽한 것을 가라앉히거나 종기, 림프절염, 인후염 등에 사용한다.
본 발명의 상기 당귀미(當歸尾, Angelicae Gigantis Radix Palva)는 당귀(當歸)의 꼬리부분(잔뿌리)만 잘라낸 것을 말하며, 주로 혈을 잘 돌게 한다고 알려져 있다. 상기 당귀(當歸, Angelicae Gigantis Radix)는 산형과(Umbelliferae)에 속하는 참당귀(Angelica gigas Nakai)의 뿌리로서, 맛은 달고 매우며, 성질은 따뜻하고, 보혈화혈, 윤조활장 및 조경지통의 효능이 있어 빈혈, 타박상, 두통, 관절염, 혈전성동맥염, 만성 화농증, 변비 등에 사용한다.
본 발명의 상기 인삼(人蔘, Ginseng Radix)은 두릅나무과(Araliaceae) 식물인 인삼(Panax ginseng C. A. Meyer)의 뿌리로서 그대로 또는 가는 뿌리와 코르크층을 제거한 것이다. 맛은 달고 약간 쓰며, 성질은 약간 따뜻하고, 고탈생진, 대보원기 및 안신의 효능이 있어 신체허약, 권태, 피로, 식욕부진, 구토, 설사에 쓰이며, 폐기능 및 신기능을 높여준다.
본 발명의 상기 감초(甘草, Glycyrrhizae Radix et Rhizoma)는 콩과(Leguminosae)에 속하는 감초(Glycyrrhiza uralensis Fischer), 광과감초(Glycyrrhiza glabra Linne) 또는 창과감초(Glycyrrhiza inflata Batal.)의 뿌리 및 뿌리줄기로서 그대로 또는 주피를 제거한 것이다. 맛은 달고 성질은 평하며, 윤폐, 조화제약, 해독 및 화중완급의 효능이 있어 간염, 두드러기, 피부염, 습진 등에 효과적이고, 진해·거담, 근육이완, 이뇨작용, 항염작용이 있으며 소화성궤양을 억제한다.
본 발명의 상기 소목(蘇木, Sappan Lignum)은 콩과(Leguminosae)의 소목(Caesalpinia sappan Linne)의 심재로서, 맛은 달고 짜며, 성질은 평하다. 소종지통 및 활혈파어의 효능이 있어 부인들의 심복통, 무월경, 산후 어혈로 배가 아픈 데, 이질, 파상풍, 부스럼 등에 사용한다.
본 발명의 상기 진피(陳皮, Citri Unshius Pericarpium)는 귤피(橘皮)라고도 하며, 운향과(Rutaceae)에 속하는 귤나무(Citrus unshiu Markovich 또는 Citrus reticulata Blanco)의 잘 익은 열매껍질로서, 맛은 맵고 쓰며 성질은 따뜻하다. 조습화담 및 이기건비의 효능이 있어 복부창만, 트림, 구토, 메스꺼움, 소화불량, 헛배가 부르고 나른한 증상, 대변이 묽은 증상을 치료하는데 쓰이며, 해수 또는 가래를 없애주며 이뇨작용을 한다.
본 발명의 상기 택사(澤瀉, Alismatis Rhizoma)는 택사과(Alismataceae)의 질경이택사(Alisma orientale Juzepzuk)의 덩이줄기로서 잔뿌리 및 주피를 제거한 것이다. 맛은 달고 성질은 차며, 이소변 및 청습열의 효과가 있어 배뇨 장애, 임증, 심장성 및 신장성 부종, 임신부의 부종, 복수, 방광염, 요도염, 설사, 각기 등에 사용한다.
본 발명의 상기 황기(黃耆, Astragali Radix)는 콩과(Leguminosae)에 속하는 식물인 황기(Astragalus membranaceus Bunge) 또는 몽골황기(Astragalus membranaceus Bunge var. mongholicus Hsiao)의 뿌리로서 그대로 또는 주피를 제거한 것이다. 맛은 달고 성질은 따뜻하며, 생기, 이수소종, 익위고표 및 탁독의 효능이 있어 식은땀, 기허증, 비기허증, 폐농양, 소갈, 부종, 옹종, 창양, 혈허증, 내장하수증 등에 쓰인다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 있어서, 상기 추출물은 황련 9.6 중량부를 기준으로 강활 5.0 내지 14.0 중량부, 황금, 황백, 고본, 방기 및 길경 각 3.0 내지 10.0 중량부, 생지황, 지모, 독활, 방풍, 연교 및 당귀미 각 2.0 내지 7.0 중량부, 인삼 및 감초 각 1.0 내지 8.0 중량부 및 소목, 진피, 택사 및 황기 0.5 내지 7.0 중량부를 혼합한 혼합물을 추출한 것일 수 있다. 바람직하게는, 황련 9.6 중량부를 기준으로 강활 9.1 내지 10.1 중량부, 황금, 황백, 고본, 방기 및 길경 각 5.1 내지 6.1 중량부, 생지황, 지모, 독활, 방풍, 연교 및 당귀미 각 4.3 내지 5.3 중량부, 인삼 및 감초 각 3.5 내지 4.5 중량부 및 소목, 진피, 택사 및 황기 2.7 내지 3.7 중량부를 혼합한 혼합물을 추출한 것일 수 있고, 보다 바람직하게는, 황련 9.6 중량부를 기준으로 강활 9.5 내지 9.7 중량부, 황금, 황백, 고본, 방기 및 길경 각 5.5 내지 5.7 중량부, 생지황, 지모, 독활, 방풍, 연교 및 당귀미 각 4.7 내지 4.9 중량부, 인삼 및 감초 각 3.9 내지 4.1 중량부 및 소목, 진피, 택사 및 황기 3.1 내지 3.3 중량부를 혼합한 혼합물을 추출한 것일 수 있다. 본 발명의 일실시예에서는, 황련 9.6 중량부를 기준으로 강활 9.6 중량부, 황금, 황백, 고본, 방기 및 길경 각 5.6 중량부, 생지황, 지모, 독활, 방풍, 연교 및 당귀미 각 4.8 중량부, 인삼 및 감초 각 4.0 중량부 및 소목, 진피, 택사 및 황기 3.2 중량부를 혼합한 혼합물, 즉 '황련소독산(Hwanglyeonsodogsan, HSS)'로부터 '황련소독산 추출물'을 제조하였다.
본 발명의 상기 '황련소독산(Hwanglyeonsodogsan, HSS; 黃連消毒散)'은 황련소독음(黃連消毒飮)이라고도 하며, 황련 및 강활 각 4.8g, 황금, 황백, 고본, 방기 및 길경 각 2.8g, 생지황, 지모, 독활, 방풍, 연교 및 당귀미 각 2.4g, 인삼 및 감초 각 2.0g 및 소목, 진피, 택사 및 황기 1.6g을 혼합한 것을 1첩으로 하여 물에 달여 먹는 처방을 의미한다. '동의보감(東醫寶鑑)'에 따르면, 황련소독산은 옹저(癰疽), 뇌저(腦疽), 등창 등 때 종독(腫毒)으로 벌겋게 붓고 후끈후끈 달아오르면서 열이 나고 감각이 지둔해지며 갈증이 심하고 입이 마르는 데 쓰는 처방으로서, 거풍제습(祛風除濕), 대보기혈(大補氣血)의 효능이 있는 것으로 알려져있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "추출물(extract)"은 생약을 적절한 침출액으로 짜내고 침출액을 증발시켜 농축한 제제를 의미하는 것으로, 이에 제한되지는 않으나, 추출처리에 의해 얻어지는 추출액, 추출액의 희석액 또는 농축액, 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 이들의 조정제물 또는 정제물일 수 있다. 상기 추출물은 통상의 기술분야에 공지된 일반적인 추출방법, 분리 및 정제방법을 이용하여 제조할 수 있다. 상기 추출방법으로는, 이에 제한되지는 않으나, 바람직하게 열탕 추출, 열수 추출, 냉침 추출, 환류 냉각 추출 또는 초음파 추출 등의 방법을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 있어서, 상기 추출용매는 물, 유기용매 또는 이들의 혼합용매 등을 사용할 수 있으며, 상기 유기용매는 탄소수 1 내지 4의 알코올이나, 에틸아세테이트 또는 아세톤 등의 극성용매, 헥산 또는 디크로로메탄의 비극성용매 또는 이들의 혼합용매를 사용할 수 있다. 또한, 바람직하게는 물, 탄소수 1 내지 탄소수 4의 알코올 또는 이들의 혼합용매를 사용할 수 있으며, 보다 바람직하게는 에탄올(주정)을 사용할 수 있다. 본 발명의 일실시예에서는 상기 용매로서 25% 주정 및 50% 주정을 이용하여 추출한 뒤 감압 농축한 추출물을 제조하였다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 있어서, 상기 추출물은 활성산소종(reactive oxygen species, ROS)을 생성하여 암세포의 성장을 억제시키는 것일 수 있고, 암세포의 세포자멸(apoptosis) 또는 자가 소화 세포 사멸(auotophagic cell death)를 유도하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는 본 발명에 따른 황련소독산(HSS) 50% 주정 추출물이 HCT-116 대장암 세포에서 세포 자멸(apoptosis) 및 자가 소화 세포 사멸(autophagic cell death)을 유도하고, ROS(활성산소종)을 유도하여 대장암 세포의 성장을 억제함을 확인함으로써 암을 예방 또는 치료할 수 있음을 확인하였다.
본 발명의 용어 "암"이란 세포의 정상적인 분열, 분화 및 사멸의 조절 기능에 문제가 발생하여 비정상적으로 과다 증식하여 주위 조직 및 장기에 침윤하여 덩어리를 형성하고 기존의 구조를 파괴하거나 변형시키는 상태를 의미한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 있어서, 상기 암은 대장암, 유방암, 자궁암, 자궁경부암, 난소암, 전립선암, 뇌종양, 두경부암종, 흑색종, 골수종, 백혈병, 림프종, 위암, 폐암, 췌장암, 비소세포성폐암, 간암, 식도암, 소장암, 항문부근암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병, 방광암, 신장암, 수뇨관암, 신장세포암종, 신장골반암종, 골암, 피부암, 두부암, 경부암, 피부흑색종, 안구내흑색종, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직육종, 요도암, 음경암, 중추신경계(central nervous system; CNS) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수종양, 뇌간신경교종 및 뇌하수체선종으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것일 수 있으며, 바람직하게는 대장암일 수 있다. 이때, 상기 대장암은 결장암 및 직장암을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "예방"이란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 암의 발생, 확산 및 재발을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"란 상기 약학적 조성물의 투여에 의해 암의 의심 및 발병 개체의 증상이 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다. 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면, 대한의학협회 등에서 제시된 자료를 참조하여 본원의 조성물이 효과가 있는 질환의 정확한 기준을 알고, 개선, 향상 및 치료된 정도를 판단할 수 있을 것이다.
본 발명의 추출물은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
상기 경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환자, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
상기 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 추출물의 인체에 대한 효과적인 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로 약 0.001-100 mg/kg/일이며, 바람직하게는 0.01-35 mg/kg/일이다. 몸무게가 70㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.07-7000 mg/일이며, 바람직하게는 0.7-2500 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 암의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 항암제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 항암제의 비제한적인 예는 DNA 알킬화제(DNA alkylating agents), 항암항생제(anti-cancer antibiotics) 또는 식물 알카로이드(plant alkaloids)일 수 있으며, 구체적으로 상기 항암제는 메클로에타민(mechloethamine), 클로람부칠(chlorambucil), 페닐알라닌(phenylalanine), 무스타드(mustard), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 이포스파미드(ifosfamide), 카르무스틴(carmustine; BCNU), 로무스틴(lomustine; CCNU), 스트렙토조토신(streptozotocin), 부설판(busulfan), 티오테파(thiotepa), 시스플라틴(cisplatin), 카보플라틴(carboplatin), 닥티노마이신(dactinomycin; actinomycin D), 독소루비신(doxorubicin; adriamycin), 다우노루비신(daunorubicin), 이다루비신(idarubicin), 미토크산트론(mitoxantrone), 플리카마이신(plicamycin), 마이토마이신 C(mitomycin C), 블레오마이신(bleomycin), 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine), 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 에토포시드(etoposide), 테니포시드(teniposide), 토포테칸(topotecan) 또는 이리도테칸(iridotecan) 등일 수 있다.
암 예방 또는 개선용 건강기능식품 및 건강식품 조성물
본 발명은 황련, 강활, 황금, 황백, 고본, 방기, 길경, 생지황, 지모, 독활, 방풍, 연교, 당귀미, 인삼, 감초, 소목, 진피, 택사 및 황기 추출물을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 사용되는 용어 "건강기능식품"이란 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상 및 환 등의 형태로 제조 및 가공한 식품을 말한다. 여기서 '기능성'이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 건강기능식품은 통상의 기술분야에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조시에는 통상의 기술분야에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한, 상기 건강기능식품의 제형은 건강기능식품으로 인정되는 제형이면 제한 없이 제조될 수 있다. 본 발명의 식품용 조성물은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나, 본 발명의 건강기능식품은 암 치료제의 효과를 증진시키기 위한 보조제로 섭취가 가능하다.
본 발명의 조성물을 건강기능식품 조성물 또는 건강식품 조성물로 사용하는 경우, 상기 추출물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상의 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 상기 조성물은 유효성분 이외에 식품학적으로 허용 가능한 식품보조첨가제를 포함할 수 있으며, 유효성분의 혼합량은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "식품보조첨가제"란 식품에 보조적으로 첨가될 수 있는 구성요소를 의미하며, 각 제형의 건강기능식품 또는 건강식품을 제조하는데 첨가되는 것으로서 당업자가 적절히 선택하여 사용할 수 있다. 식품보조첨가제의 예로는 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등이 포함되지만, 상기 예들에 의해 본 발명의 식품보조첨가제의 종류가 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 조성물이 사용될 수 있는 건강기능식품 또는 건강식품의 종류에는 제한이 없다. 아울러 본 발명의 추출물을 활성성분으로 포함하는 조성물은 당업자의 선택에 따라 건강기능식품에 함유될 수 있는 적절한 기타 보조 성분과 공지의 첨가제를 혼합하여 제조할 수 있다. 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림 류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 본 발명에 따른 추출물을 주성분으로 하여 제조한 즙, 차, 젤리 및 주스 등에 첨가하여 제조할 수 있다.
본 발명의 상기 추출물은 천연 식물을 원료로 하므로 약학적 조성물 또는 식품 조성물로 사용할 경우에도 일반적인 합성 화합물에 비하여 부작용이 덜할 수 있으므로, 안전하게 약학적 조성물, 건강기능식품 및 건강식품에 포함되어 유용하게 사용될 수 있다.
하기의 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명의 내용을 구체화하기 위한 것일 뿐 이에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
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실시예
1>
황련소독산
50% 주정 추출물의 제조
황련 및 강활 각 9.6g, 황금, 황백, 고본, 방기 및 길경 각 5.6g, 생지황, 지모, 독활, 방풀, 연교 및 당귀미 각 4.8g, 인삼 및 감초 각 4g, 소목, 진피, 택사 및 황기 각 3.2g을 혼합하여 흐르는 물에 여러 번 세척한 후 그늘에서 24시간 동안 건조시켰다. 상기 혼합물의 에탄올 추출물을 얻기 위하여 혼합물에 50% 주정을 용매로 이용하여 30분간 초음파 추출 및 15분 휴지기 과정을 8회 반복하는 과정을 총 5회 시행하였다. 필터를 사용하여 상층액만 분리하여 건조하고, 동결건조시켜 남아있는 주정을 모두 제거하여 분말 형태의 황련소독산(HSS) 50% 주정 추출물을 수득하였다.
획득된 상기 분말은 100mg/ml 농도로 dimethylsulfoxide (DMSO)에 용해시킨 후 이를 적정 농도로 배지에 희석하여 처리하였다.
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실시예
2>
황련소독산
25% 주정 추출물의 제조
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 추출하되, 50% 주정 대신 25% 주정을 용매로 이용하여, 황련소독산(HSS) 25% 주정 추출물을 제조하였다.
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실험예
1>
황련소독산
주정 추출물의
추출용매에
따른 HCT-116 세포에 대한 세포 독성 확인
상기 실시예 1 및 실시예 2에서 제조한 황련소독산 50% 주정 추출물 및 25% 주정 추출물의 대장암 세포에 대한 독성 및 세포 사멸에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 대장암 세포주인 HCT-116 세포를 세포 배양용 6 well plate에 1.5×105 개/㎖로 세포를 분주하고 24시간동안 안정화시켰다. 그 다음, 상기 실시예 1 및 실시예 2에서 제조한 황련소독산 50% 및 25% 주정 추출물 각각을 200, 400, 600, 800 및 1,000㎍/mL 농도로 처리하고, 24시간 동안 인큐베이션 하였다. 추출물 처리에 따른 세포 생존율을 측정하기 위하여, 약물 처리 24시간 후 tetrazolium bromide salt(MTT, Ameresco, Solon, Ohio, USA)를 0.5㎎/㎖ 농도로 희석하여 200㎕씩 분주하고 37℃에서 2시간 동안 다시 배양하였다. 배양이 끝난 다음 MTT 시약을 제거하고 DMSO를 2㎖씩 각 well에 분주하여 생성된 formazan을 모두 녹인 후 96 well plate에 200㎕씩 옮겨서 ELISA reader로 540nm에서 흡광도를 측정하였다.
도 1은 황련소독산(Hwanglyeonsodogsan, HSS) 50% 주정 추출물의 처리 농도(200, 400, 600, 800 및 1,000㎍/mL)에 따른 HCT-116 대장암 세포에 대한 세포 독성을 측정한 결과이다; (A) HCT-116 대장암 세포의 생존율(cell viability, %)을 나타낸 그래프, (B) 광학현미경으로 세포 수 및 형태를 관찰한 이미지.
그 결과, 황련소독산(HSS) 50% 또는 25% 주정 추출물의 처리에 의해 농도의존적으로 HCT-116 대장암 세포주의 성장이 억제되는 것을 확인하였다. 황련소독산(HSS) 50% 주정 추출물의 세포 성장 억제 효과는 25% 주정 추출물보다 확연히 뛰어나, 1,000 ㎍/mL을 처리하였을 때 세포 성장이 40% 수준으로 억제되었다.
따라서, 황련소독산(HSS) 50% 주정 추출물 및 25% 주정 추출물 가운데 50% 주정 추출물의 효과가 더 우수함을 확인하였으며, 이에 하기 실험예에서는 황련소독산(HSS) 50% 주정 추출물을 사용하여 HCT-116 대장암 세포에 대한 항암 효과를 확인하였다.
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실험예
2>
황련소독산
주정 추출물의 처리 시간에 따른 HCT-116 세포에 대한 세포 독성 확인
황련소독산(HSS) 50% 주정 추출물의 시간에 따른 HCT-116 대장암 세포에 대한 독성을 확인하기 위하여 세포 배양용 6 well plate에 1.5×105개/㎖로 분주한 HCT-116 세포를 24시간 동안 안정화시켰다. 황련소독산(HSS) 50% 주정 추출물 1mg/mL을 6, 12 및 24시간 동안 처리하여 세포독성을 확인하였다. 세포독성을 확인하기 위하여, MTT assay를 통해 HCT-116 대장암 세포의 생존율(%)을 측정하였으며, 광학현미경을 통하여 세포 수 및 형태를 관찰하고, DAPI staining 및 PI 염색 분석을 실시하였다.
도 2는 황련소독산(HSS) 50% 주정 추출물의 처리 시간(6, 12 및 24h)에 따른 HCT-116 대장암 세포에 대한 세포 독성을 측정한 결과이다; (A) HCT-116 대장암 세포의 생존율(cell viability, %)을 나타낸 그래프, (B) 광학현미경으로 세포 수 및 형태를 관찰한 이미지, (C) DAPI staining 결과 이미지 및 (D) PI 염색을 통해 유세포분석기로 측정한 세포주기 변화 스펙트럼.
그 결과, 12시간과 24시간 사이에서 세포 독성이 급격히 증가함을 확인하였다(도 2A). 이러한 결과는 광학현미경을 세포의 수와 형태를 관찰하거나(도 2B), DAPI staining을 통하여 세포 자멸(apoptosis) 시에 특징적으로 나타나는 세포핵의 응축을 관찰하였을 때에도 유사하게 나타났다(도 2C). HCT-116 세포에서 황련소독산(HSS) 50% 주정 추출물이 유발하는 세포 자멸(apoptosis)의 정도를 정량적으로 분석하기 위하여 PI 염색을 통해 세포주기 변화를 유세포분석기(flow cytometry)로 측정한 결과, 시간에 따라 세포 자멸(apoptosis)의 간접적인 증거가 되는 sub-G1 기의 세포 수는 증가하였으며, 이러한 경향도 12시간에서 24시간 사이에 확연히 증가되는 것을 관찰하였다(도 2D). 이상의 결과는 황련소독산(HSS) 50% 주정 추출물이 HCT-116 세포의 세포 자멸(apoptosis)를 유도하여 세포 독성을 초래한다는 것을 시사해주는 결과이다.
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실험예
3>
황련소독산
주정 추출물의 처리에 따른 HCT-116 세포의 세포 자멸 유도 경로 확인
상기 실험예 2와 동일한 방법으로 황련소독산(HSS) 50% 주정 추출물 1mg/mL을 6, 12 및 24시간 동안 처리한 HCT-116 세포를 대상으로, 황련소독산(HSS) 50% 주정 추출물에 의한 세포 내 미토콘드리아 기능 손상 여부를 확인하기 위하여, 미토콘드리아 막전위(mitochondrial membrane potential, MMP)를 JC-1 염색약을 사용하여 유세포분석기(flow cytometer)에서 측정하였다. 또한, 세포 자멸(apoptosis) 유도의 핵심 기전이 caspase cascade인 점을 고려하여, 황련소독산(HSS) 50% 주정 추출물에 의한 HCT-116 세포의 세포 자멸(apoptosis) 유도에도 이러한 현상이 동반되는지 여부를 Western blotting을 통하여 확인하였다.
도 3은 황련소독산(HSS) 50% 주정 추출물의 처리 시간(0-24h)에 따른 HCT-116 대장암 세포의 세포 자멸 유도 경로 관여 인자에 미치는 영향을 확인한 결과이다; (A) JC-1 염색을 통해 유세포분석기로 측정한 미토콘드리아 막전위 변화를 나타낸 스펙트럼, (B) pro-caspase-8, pro-caspase-9, pro-caspase 3 및 active-caspase 3의 단백질 발현에 대한 웨스턴 블랏 결과 이미지, (C) DR4, DR6, Bid 및 Bcl-2의 단백질 발현에 대한 웨스턴 블랏 결과 이미지.
먼저, 도 3A에 나타난 바와 같이, 황련소독산(HSS) 50% 주정 추출물의 처리 후 2시간이 지나면 미토콘드리아 막의 손상이 증가되는 것을 확인하였다.
한편, 웨스턴 블랏(western blot) 분석 결과, 내인성(intrinsic) 경로의 개시 caspase인 caspase-9의 pro-form은 변화가 없는 반면, 외인성(extrinsic) 경로의 개시 caspase인 caspase-8 및 실행(effector) caspase인 caspase-3의 pro-form은 감소하면서 active-form이 증가하는 것이 확인되었다. 또한, 활성화된 caspase-3의 기질 단백질로서 전형적인 세포 자멸(apoptosis) 유도 기전에서 분해가 관찰되는 PARP의 단편화가 나타나는 것으로 보아, 황련소독산(HSS) 50% 주정 추출물에 의한 HCT-116 세포의 세포 자멸(apoptosis) 유도에는 caspase의 활성 증가가 관여하고 있음을 확인하였다(도 3B).
또한, 도 3C에 나타난 바와 같이, 세포 자멸(apoptosis)의 외인성(extrinsic) 경로에 관여되어 있는 단백질인 DR4, DR5의 발현 증가, 내인성(intrinsic) 경로에서 중요한 역할을 하는 anti-apoptotic 단백질인 Bcl-2의 발현 감소, 외인성(extrinsic) 경로와 내인성(intrinsic) 경로를 연결시키주는 Bid의 truncation 형태의 증가를 반영하는 total Bid의 감소라는 단백질 발현의 변화는 황련소독산(HSS) 50% 주정 추출물에 의한 HCT-116 세포의 세포 자멸(apoptosis) 유도에는 외인성(extrinsic) 경로 및 내인성(intrinsic) 경로가 같이 관여되어 있음을 나타낸다.
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실험예
4>
황련소독산
주정 추출물의 처리에 의해 유도된
세포내
공포 및 자가 소화와의 연관성 확인
HCT-116 대장암 세포에서 황련소독산(HSS) 50% 주정 추출물에 의해 유도된 세포내 공포와 자가 소화(autophagy)와의 관련성을 알아보기 위하여, Cyto-ID® Green autophagy dye로 자가 소화 공포(autophagic vacuole)을 염색하고 Hoechst 33342로 세포핵을 염색하여 세포의 형태 변화를 관찰하였다. 또한, 황련소독산(HSS) 50% 주정 추출물 처리에 따른 자가 소화 관련 단백질 인자의 발현 여부를 Western blotting을 통하여 확인하였다.
도 4는 황련소독산(HSS) 50% 주정 추출물 처리 시간(0-24h)에 따른 HCT-116 대장암 세포의 자가 소화에 미치는 영향을 확인한 결과이다; (A) Cyto-ID®Green autophagy dye 및 Hoechst 33342 염색을 통해 세포의 형태 변화를 관찰한 이미지, (B) Atg5, beclin-1 및 LC3의 단백질 발현에 대한 웨스턴 블랏 결과 이미지.
도 4A에 나타난 바와 같이, 황련소독산(HSS) 50% 주정 추출물 처리 시간이 경과함에 따라 Cyto-ID®로 염색된 초록색 빛이 뚜렷하게 발현되었다. 또한, 도 4B에 나타난 바와 같이, 자가 소화(autophagy)가 일어날 때 필수적인 단백질인 Atg5가 이른 시간에 증가하였다가 감소하면서, LC3 단백질의 뚜렷한 증가가 관찰되었다. 이러한 결과는 황련소독산(HSS) 50% 주정 추출물에 의해 유도된 세포내 공포가 자가 소화(autophagy) 과정에서 나타난 것임을 의미한다.
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실험예
5>
황련소독산
주정 추출물의 처리에 의해 유도된 자가 소화가 세포 사멸 및 세포의 성장 억제에 미치는 영향 확인
HCT-116 대장암 세포에서 황련소독산(HSS) 50% 주정 추출물에 의해 유도된 자가 소화(autophagy)가 세포 사멸(apoptosis)과 세포의 성장 억제에 미치는 영향을 조사하기 위해 HCT-116 세포에 자가 소화 억제제(autophagic inhibitor)인 bafilomycin A1 10nM를 선처리하고, 황련소독산(HSS) 50% 주정 추출물 1mg/ml 처리에 따른 세포 자멸 및 세포 성장 변화를 광학현미경, 유세포분석기, MTT assay 및 Western blotting을 이용하여 관찰하였다.
도 5는 bafilomycin A1 및 황련소독산(HSS) 50% 주정 추출물 처리에 따른 HCT-116 대장암 세포의 세포 자멸 및 세포 성장 변화를 확인한 결과이다; (A) 광학현미경 및 유세포분석기로 측정한 sub-G1기에 해당하는 세포의 양을 관찰한 이미지, (B) HCT-116 세포 생존율(cell viability, %)을 나타낸 그래프 및 (C) PARP, pro-caspase-3 및 acitve caspase-3의 단백질 발현에 대한 웨스턴 블랏 결과 이미지.
먼저, 유세포분석기(flow cytometry)를 이용하여 세포 자멸(apoptosis)을 시사하는 sub-G1기에 해당하는 세포의 양을 관찰하였을 때, bafilomycin A1의 선처리 후 황련소독산(HSS) 50% 주정 추출물에 의해 유도된 세포 자멸(apoptosis)는 다소 감소하였다(도 5A).
또한, Bafilomycin A1의 선처리 후 황련소독산(HSS) 50% 주정 추출물에 의해 유도된 세포 자멸(apoptosis)의 실행 caspase인 caspase-3의 활성형과 그 기질인 PARP의 감소를 통해 자가 소화(autophagy)의 억제가 세포 자멸(apoptosis)도 억제하는 것을 알 수 있었다(도 5C).
하지만, MTT assay를 통해 세포 성장 억제를 관찰하였을 때, Bafilomycin A1의 선처리 후 황련소독산(HSS) 50% 주정 추출물에 의한 세포 성장 억제가 감소하였다(도 5B).
이러한 결과는 황련소독산(HSS) 50% 주정 추출물에 의해 유도된 자가 소화(autophagy)는 자가 소화 세포 사멸(autophagic cell death)임을 시사한다.
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실험예
6>
황련소독산
주정 추출물이
MAPK
신호 기전에 미치는 영향 확인
MAPK 신호 기전(mitogen-activated protein kinase signaling pathway)의 비정상은 종양을 비롯한 많은 질병에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져있다. 이에 HCT-116 대장암 세포에서 황련소독산(HSS) 50% 주정 추출물이 MAPK 신호 기전(signaling pathway)에 미치는 영향을 Western blotting을 통해 단백질 발현 변화를 조사해보았다. 또한, p38 신호 기전(signaling pathway)이 황련소독산(HSS) 50% 주정 추출물 처리로 인한 세포 성장 억제에 미치는 영향을 조사하기 위해, p38 억제제(inhibitor)인 SB203580 10μM을 선처리한 후 황련소독산(HSS) 50% 주정 추출물1mg/ml을 처리하여 HCT-116 대장암 세포의 생존율을 확인하였다.
도 6은 HCT-116 대장암 세포에서 bafilomycin A1 및 황련소독산(HSS) 50% 주정 추출물이 MAPK 신호 기전에 미치는 영향을 확인한 결과이다; (A) 추출물(HSS) 처리 시간(0-24h)에 따른 ERK, p-ERK, p38 및 pp38 의 단백질 발현에 대한 웨스턴 블랏 결과 이미지, (B) 추출물(HSS) 및 SB203580 처리에 따른 HCT-116 세포 생존율(cell viability, %)을 나타낸 그래프.
그 결과, 황련소독산(HSS) 50% 주정 추출물을 시간별로 처리하였을 경우, ERK의 변화는 없었으나, p38의 인산화는 황련소독산(HSS) 50% 주정 추출물 처리 30분 후부터 2시간 사이에 확연히 증가되는 것이 관찰되었다(도 6A).
한편, SB203580을 선처리후 황련소독산 50% 주정 추출물을 처리한 결과, SB203580의 선처리에 의해 황련소독산(HSS) 50% 주정 추출물에 의한 세포 성장 억제가 다소 감소하기는 했으나 유의성은 없었다(도 6B). 이는 황련소독산(HSS) 50% 주정 추출물의 HCT-116 대장암 세포의 성장 억제에 MAPK 신호 기전(signaling pathway)은 주된 기전이 아님을 의미한다.
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실험예
7>
황련소독산
주정 추출물의 처리에 의해 유도된 자가 소화 및
활
성산소종의 연관성 확인
세포내의 활성산소종(reactive oxygen species, ROS)의 발생은 자가 소화(autophagy) 기전에서 초기 과정 중의 하나의 과정으로 알려져있다. 이에, HCT-116 대장암 세포에서 황련소독산(HSS) 50% 주정 추출물에 의해 유도된 자가 소화(autophagy)와 활성산소종(ROS)과의 관련성을 조사하였다. 구체적으로, 유세포분석기(flow cytometry)를 이용하여 황련소독산(HSS) 50% 주정 추출물 처리 시간에 따른 활성산소종 형성 세포 양 변화를 측정하였고, 황련소독산(HSS) 50% 주정 추출물에 의해 발생한 활성산소종(ROS)이 세포독성에 미치는 영향을 알아보기 위하여, 활성산소종(ROS)를 제거할 수 있는 SOD(superoxide dismutase, 50 unit)와 NAC(N-acetylcysteine, 10mM)을 선처리한 후 황련소독산(HSS) 50% 주정 추출물(1mg/ml)을 처리하여 HCT-116 대장암 세포의 생존율을 측정하였다. 마지막으로, SOD를 선처리 후 황련소독산(HSS) 50% 주정 추출물을 처리하고, Cyto-ID® Green autophagy dye 및 Hoechst 33342 염색을 이용하여 HCT-116 대장암 세포의 형태 변화를 확인하였다.
도 7은 황련소독산(HSS) 50% 주정 추출물 처리에 따른 HCT-116 대장암 세포의 활성산소종(ROS) 형성에 미치는 영향을 확인한 결과이다; (A) 유세포분석기로 추출물(HSS) 처리 시간(0-24h)에 따른 활성산소종이 형성된 세포의 양 변화를 나타낸 스펙트럼, (B) SOD(superoxide dismutase)와 NAC(N-acetylcysteine)이 선처리된 HCT-116 세포 생존율(cell viability, %)을 나타낸 그래프 및 (C) Cyto-ID®Green autophagy dye 및 Hoechst 33342 염색을 통해 세포의 형태 변화를 관찰한 이미지.
유세포분석기(flow cytometry)를 이용하여 측정한 결과, HCT-116 대장암 세포에 황련소독산(HSS) 50% 주정 추출물을 처리한 후 1시간 후부터 세포내 활성산소종(ROS)이 확연히 증가되었다(도 7A). SOD(superoxide dismutase)와 NAC(N-acetylcysteine)을 선처리 후 황련소독산(HSS) 50% 주정 추출물을 처리한 결과, NAC의 선처리는 세포 독성에 유의한 변화가 없었지만, SOD를 선처리한 경우에는 세포 독성이 유의하게 감소하였다(도 7B). 또한, SOD를 선처리한 세포에 황련소독산(HSS) 50% 주정 추출물을 처리하여 세포 형태 변화를 관찰한 결과, 황련소독산(HSS) 50% 주정 추출물이 유도한 자가 소화(autophagy)를 의미하는 초록색 형광이 감소하였다(도 7C). 이러한 결과는, 황련소독산(HSS) 50% 주정 추출물에 의해 발생이 증가한 활성산소종(ROS)이 자가 소화 세포 사멸(autophagic cell death)에 중요한 역할을 함을 의미한다.
따라서, 본 발명에 따른 황련소독산(HSS) 50% 주정 추출물은 HCT-116 대장암 세포에서 세포 자멸(apoptosis) 및 자가 소화 세포 사멸(autophagic cell death)을 유도하고, ROS(활성산소종)을 유도하여 대장암 세포의 성장을 억제함으로써 항암 효과를 나타낼 수 있음을 확인하였다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허 청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
Claims (10)
- 황련, 강활, 황금, 황백, 고본, 방기, 길경, 생지황, 지모, 독활, 방풍, 연교, 당귀미, 인삼, 감초, 소목, 진피, 택사 및 황기 추출물을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 추출물은 황련 9.6 중량부를 기준으로 강활 5.0 내지 14.0 중량부, 황금, 황백, 고본, 방기 및 길경 각 3.0 내지 10.0 중량부, 생지황, 지모, 독활, 방풍, 연교 및 당귀미 각 2.0 내지 7.0 중량부, 인삼 및 감초 각 1.0 내지 8.0 중량부 및 소목, 진피, 택사 및 황기 0.5 내지 7.0 중량부를 혼합한 혼합물을 추출하여 제조되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 추출물은 물, 탄소수 1 내지 탄소수 4의 알코올 또는 이들의 혼합용매로 추출한 것을 특징으로 하는 약학적 조성물. - 제3항에 있어서,
상기 추출물은 에탄올로 추출한 것을 특징으로 하는 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 추출물은 활성산소종을 생성하여 암세포의 성장을 억제시키는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 추출물은 암세포의 세포자멸(apoptosis) 또는 자가 소화 세포 사멸(auotophagic cell death)를 유도하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 암은 대장암, 유방암, 자궁암, 자궁경부암, 난소암, 전립선암, 뇌종양, 두경부암종, 흑색종, 골수종, 백혈병, 림프종, 위암, 폐암, 췌장암, 비소세포성폐암, 간암, 식도암, 소장암, 항문부근암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병, 방광암, 신장암, 수뇨관암, 신장세포암종, 신장골반암종, 골암, 피부암, 두부암, 경부암, 피부흑색종, 안구내흑색종, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직육종, 요도암, 음경암, 중추신경계(central nervous system; CNS) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수종양, 뇌간신경교종 및 뇌하수체선종으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물. - 제7항에 있어서,
상기 암은 대장암인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물. - 황련, 강활, 황금, 황백, 고본, 방기, 길경, 생지황, 지모, 독활, 방풍, 연교, 당귀미, 인삼, 감초, 소목, 진피, 택사 및 황기 추출물을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 황련, 강활, 황금, 황백, 고본, 방기, 길경, 생지황, 지모, 독활, 방풍, 연교, 당귀미, 인삼, 감초, 소목, 진피, 택사 및 황기 추출물을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물.
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