CN104961671B - N‑(4‑氟苄基)‑n‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)‑n’‑(4‑(2‑甲基丙氧基)‑苯基甲基)脲半酒石酸盐的晶型及其制备方法 - Google Patents

N‑(4‑氟苄基)‑n‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)‑n’‑(4‑(2‑甲基丙氧基)‑苯基甲基)脲半酒石酸盐的晶型及其制备方法 Download PDF

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    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

本发明提供一种命名为晶型Ⅰ的N‑(4‑氟苄基)‑n‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)‑n’‑(4‑(2‑甲基丙氧基)苯基甲基)脲半酒石酸盐的晶型及其制备方法。所述晶型Ⅰ，其特征在于X射线粉末衍射图在2theta值为14.0°±0.2°、17.0°±0.2°、18.6°±0.2°、6.1°±0.2°、4.8°±0.2°、20.9°±0.2°处具有特征峰。晶型Ⅰ具有优良的特性：溶解度高，稳定性好，较低的引湿性，在工业生产上具有优越性，适合制剂工艺过程和长期储存。

Description

N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧 基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐的晶型及其制备方法
所属技术领域
本发明涉及化学医药领域，特别是涉及N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐的晶型及其制备方法。
背景技术
N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲(式Ⅰ所示化合物)，又名Pimavanserin,，是由美国生物制药公司阿卡迪亚(Acadia)研发的抗精神病药物，用于改善帕金森氏病精神症状，目前处在临床阶段。
目前全世界帕金森氏病患者约七百万到一千万，而50％以上的帕金森氏病患者曾有过精神症状。这些精神症状主要表现为幻觉和妄想，给帕金森氏病患者的治疗和护理带来更大挑战。经典抗精神病药物有多巴胺D2拮抗效应，因此这些帕金森氏病伴精神症状患者可供选择药物甚少。Pimavanserin是一种血清5-羟色胺2A型受体(5-HT2A)选择性反向激动剂，因其高选择性而较目前其他抗精神病药副作用少，既往研究表明其对帕金森氏病精神症状安全有效。其结构式如下所示：
通过成盐方式提高候选化合物的溶解度已成为药物研发早期阶段的重要手段。与药物的游离形式相比，适宜的药物盐型能提高药物的溶解度，增加物理化学稳定性，而且药物成盐后还可改善其熔点、吸湿性、结晶类型等物理性质，对进一步开发药物剂型具有重要作用。一种盐型可能存在多晶型。不同晶型在稳定性、吸湿性、溶解度等方面有显著的差异,从而不同程度地影响药物的均一性、生物利用度、疗效和安全性。
Pimavanserin已有多种盐型的报道。原研公司阿卡迪亚(Acadia)在专利CN101031548B中公开了N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲的多种盐及其晶型，包括柠檬酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐和乙二磺酸盐。在专利CN101035759B中公开了N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐及其6种晶型，分别命名为A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型及F晶型。本发明人在研究过程中，发现N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐还存在另外一种晶型，不同于上述专利公开的6种晶型。令人惊奇的是，这种晶型具有优良的特性：溶解度高，稳定性好，引湿性低，制备方法简单且重复性好，在工业生产中具有优越性，适合制剂工艺过程和长期储存。
发明内容
本发明的一个目的是提供N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐的晶型，命名为晶型Ⅰ。
酒石酸存在(L)-酒石酸和(D)-酒石酸。本发明所述N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐是式Ⅰ所示化合物与酒石酸以摩尔比2:1组合形成。N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲 基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐包括以下结构：
N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲(L)-半酒石酸盐具有式Ⅱ所示结构：
N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲(D)-半酒石酸盐具有式Ⅲ所示结构：
一方面，式(Ⅱ)的晶型为本发明公开的单独方面。同样，式(Ⅲ)的晶型也为本发明公开的单独方面。本领域已知，结晶(D)-半酒石酸盐将形成和结晶(L)-半酒石酸盐相同的晶型并具有相同的性质。参阅WO 2008/083319，其讨论结晶对映异构体的性质。式(Ⅱ)和式(Ⅲ)混合物的晶型为本发明公开的另一方面。
一方面，本发明提供的晶型Ⅰ，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为14.0°±0.2°、17.0°±0.2°、18.6°±0.2°、6.1°±0.2°、4.8°±0.2°、20.9°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型Ⅰ，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为19.4°±0.2°、10.8°±0.2°、5.4°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型Ⅰ，其特征在于，其X射线粉末衍射(XRPD)图基本上与图1一致。
另一方面，本发明提供的晶型Ⅰ，其特征在于，加热至80.6℃附近开始出现吸热峰，加热至124.8℃附近开始出现第二个吸热峰。其差示扫描量热(DSC)分析图基本上与图2一致。
另一方面，本发明提供的晶型Ⅰ，其特征在于，加热至100℃具有约5.95％的失重，其热重分析(TGA)图基本上与图3一致。
另一方面，本发明提供的晶型Ⅰ是水合物。
本发明的另一个目的是提供N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐晶型Ⅰ的制备方法，其制备方法包括如下步骤：
1)将N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐的粉末溶解于水中；
2)将1)中所得溶液冷冻干燥，获得疏松粉末状固体；
3)将2)中所得固体溶解于二氯甲烷与有机烷烃的混合溶剂中，在一定温度条件下搅拌即可得到。
更进一步的，步骤3)中所述混合溶剂，二氯甲烷与有机烷烃的体积比优选1:10至1:1之间。所述有机烷烃优选正庚烷。
更进一步的，步骤3)所述温度条件，优选-20℃至50℃之间。
本发明的另一个目的是提供一种包含有效治疗量的N-(4-氟苄基)-N-(1-甲 基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐晶型Ⅰ和药用辅料的药物组合物。一般是将治疗有效量的N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐晶型I与一种或多种药用辅料混合或接触制成药物组合物或制剂，该药物组合物或制剂是以制药领域中熟知的方式进行制备的。
本发明所述的药物组合物中，N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐晶型Ⅰ，可用于制备抗精神病药物制剂中的用途。
本发明的有益效果为：
专利CN101035759B中A晶型是一种稳定的半水合物晶型，可直接用于工业化生产。
本发明提供的晶型Ⅰ与A晶型相比，稳定性更好。更稳定的晶型对于提高药物质量具有重要意义，能减少多晶型药物由于转晶导致药物的疗效和安全性的改变。
本发明提供的晶型Ⅰ与A晶型相比，具有较低的引湿性，不易受高湿度的影响而潮解，方便药物长期贮存放置。
本发明提供的晶型Ⅰ在模拟生物介质中溶解度好，其中，在SGF(人工胃液),FaSSIF(空腹状态下的人工肠液),FeSSIF(进食状态下的人工肠液)和水中，溶解度均大于100mg/mL，有利于提高药物的生物利用度，对于药物疗效及安全性的提高具有重要意义。
本发明提供的晶型Ⅰ制备工艺简单且重复性好，成本低廉，适合直接用于工业化生产。
附图说明
图1为N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐晶型Ⅰ的XRPD图
图2为N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐晶型Ⅰ的DSC图
图3为N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐晶型Ⅰ的TGA图
图4为N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐晶型ⅠXRPD对比图(a为晶型Ⅰ放置前的XRPD图，b为晶型Ⅰ在25℃，60％相对湿度条件下放置60天后的XRPD图，c为晶型Ⅰ在40℃，75％相对湿度条件下放置60天后的XRPD图)
图5为N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐晶型ⅠXRPD对比图(上图为晶型Ⅰ放置前的XRPD图，下图为晶型Ⅰ在4℃条件下放置7天后的XRPD图)
图6为专利CN101035759B中A晶型的XRPD对比图(上图为A晶型放置前的XRPD图，下图为A晶型在4℃条件下放置7天后的XRPD图)
图7为N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐晶型Ⅰ与专利CN101035759B中A晶型的DVS对比图
具体实施方式
以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护 范围。本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
下述实施例中，除非另有说明，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施；所示的原料、试剂均可通过市售购买的方式获得。
本发明中所用到的缩写的解释如下：
XRPD：X射线粉末衍射
DSC：差示扫描量热分析
TGA：热重分析
DVS：动态水分吸附
本发明所述的X射线粉末衍射图在Panalytical Empyrean X射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：
X射线反射参数：Cu，Kα
1.540598；1.544426
Kα2/Kα1强度比例：0.50
电压：45仟伏特(kV)
电流：40毫安培(mA)
发散狭缝：自动
扫描模式：连续
扫描范围：自3.0至40.0度
取样步长：0.013度
本发明所述的差示扫描量热(DSC)分析图在TA Q200上采集。本发明所述的差示扫描量热(DSC)分析的方法参数如下：
温度范围：室温-300℃
扫描速率：10℃/min
保护气体：氮气50mL/min
本发明所述的热重分析(TGA)图在TA Q500上采集。本发明所述的热重分析(TGA)的方法参数如下：
温度范围：室温-250℃
扫描速率：10℃/miN
保护气体：氮气60mL/miN
本本发明所述动态水分吸附(DVS)图在SMS公司(Surface Measurement SystemsLtd.)生产的Intrinsic动态水分吸附仪上采集。所述的动态水分吸附仪的方法参数如下：
实施例1：
晶型Ⅰ的制备：
将504.3mg的N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐的粉末溶解于10mL水中，放置冰箱冷冻过夜，冷冻干燥6个小时，将冷冻干燥得到固体加入于16mL体积比为1:4的二氯甲烷/正庚烷混合溶剂中，在室温条件下搅拌6天即可得到晶型Ⅰ。本实施例得到的晶型Ⅰ的X射线粉末衍射数据如表1所示。
其X射线粉末衍射图如图1所示，其差示扫描量热分析图如图2所示，其热重分析图如图3。
表1 晶型Ⅰ的X射线粉末衍射数据
2theta d间隔 相对强度％
4.87 18.15 36.81
5.49 16.10 22.82
6.22 14.22 60.81
8.26 10.71 14.47
9.71 9.11 15.38
10.81 8.18 54.27
11.18 7.91 27.11
12.43 7.12 21.64
13.46 6.58 30.92
13.76 6.44 32.00
14.06 6.30 100.00
14.57 6.08 19.01
15.57 5.69 45.49
15.83 5.60 28.06
16.88 5.25 67.62
17.05 5.20 94.55
17.27 5.13 47.38
17.71 5.01 51.56
18.16 4.88 24.88
18.70 4.75 99.53
19.47 4.56 59.25
19.90 4.46 27.94
20.93 4.24 64.60
21.33 4.17 57.61
21.63 4.11 37.79
22.03 4.04 56.07
22.28 3.99 33.72
22.50 3.95 25.76
23.07 3.86 40.03
23.48 3.79 38.69
23.66 3.76 38.92
24.02 3.70 28.74
24.43 3.64 33.56
25.06 3.55 18.47
25.31 3.52 20.01
25.62 3.48 28.02
25.89 3.44 23.69
26.20 3.40 15.11
26.63 3.35 16.80
27.09 3.29 11.24
27.68 3.22 13.09
28.72 3.11 14.02
29.43 3.03 13.92
30.35 2.95 14.17
31.50 2.84 17.14
32.42 2.76 7.41
32.82 2.73 7.98
33.82 2.65 9.03
34.54 2.60 5.75
35.09 2.56 5.71
实施例2：
晶型Ⅰ的制备：
将1000.4mg的N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐的粉末溶解于15mL水中，放置冰箱冷冻过夜，冷冻干燥7个小时，获得N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐无定形粉末。然后称取该无定形固体22.56mg加入于1mL体积比为1:4的二氯甲烷/正庚烷混合溶剂中，在室温条件下搅拌1天即可得到。本实施例 得到的晶型Ⅰ的X射线粉末衍射数据如表2所示。
表2 晶型Ⅰ的X射线粉末衍射数据
2theta d间隔 相对强度％
4.76 18.56 100.00
5.39 16.38 49.24
6.12 14.43 74.55
10.76 8.23 17.93
13.99 6.33 32.21
15.49 5.72 16.88
16.98 5.22 33.60
17.65 5.03 14.00
18.61 4.77 45.46
19.42 4.57 21.94
20.87 4.26 24.38
21.96 4.05 19.69
22.99 3.87 11.57
23.57 3.78 13.12
24.39 3.65 12.31
25.73 3.46 7.28
31.46 2.84 4.34
实施例3：
晶型Ⅰ的稳定性研究：
取两份N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐晶型Ⅰ的样品分别敞口放置于25℃、60％相对湿度和40℃、75％相对湿度的恒温恒湿箱中，60天后取样测XRPD(X射线粉末衍射)以及用HPLC(高效液相色谱法)测纯度。实验结果如表3。稳定性研究XRPD对比图如图4所示。
表3 晶型Ⅰ稳定性研究
结果表明，晶型Ⅰ在25℃，60％相对湿度和40℃，75％相对湿度条件下放置两个月，晶型保持不变并且纯度很高。试验结果表明，本发明的晶型I有良好的稳定性。
实施例4：
晶型Ⅰ与专利CN101035759B中A晶型稳定性对比研究：
分别取本发明的晶型Ⅰ和专利CN101035759B中A晶型两份样品敞口放置于4℃(温度偏差±2℃)冰箱中，7天后取样测XRPD。实验结果如表4。稳定性对比研究XRPD对比图如图5所示。
表4 晶型Ⅰ与CN101031548B专利A晶型稳定性对比研究
结果表明，专利CN101035759B中A晶型在4℃条件下放置7天，晶型发生改变，而本发明的晶型Ⅰ在4℃条件下放置7天，晶型没有发生改变。可见，晶型Ⅰ较之A晶型更稳定。
实施例5：
晶型Ⅰ与CN101035759B中A晶型引湿性对比研究：
分别10mg取本发明的晶型Ⅰ与CN101031548B中A晶型进行动态水分吸附(DVS)测试，然后取样测XRPD。结果如表5。引湿性对比研究XRPD对比图如图7所示。
表5 晶型Ⅰ与CN101031548B中A晶型引湿性对比研究(如图7)
关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2010年版附录XIX J药物引湿性试验指导原则)：
潮解：吸收足量水分形成液体
极具引湿性：引湿增重不小于15％
有引湿性：引湿增重小于15％但不小于2％
略有引湿性：引湿增重小于2％但不小于0.2％
无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％
结果表明，本发明的晶型Ⅰ在80％相对湿度下平衡后增重1.41％，属于略有引湿性；而CN101031548B中的A晶型在80％相对湿度下平衡后增重10.73％，属于有引湿性。与现有技术相比，晶型Ⅰ具有更低的引湿性，不易受高湿度影响而潮解。

Claims (7)

1.一种N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐晶型Ⅰ，其特征在于，其X射线衍射图在2theta值为14.0°±0.2°、17.0°±0.2°、18.6°±0.2°、6.1°±0.2°、4.8°±0.2°、20.9°±0.2°、19.4°±0.2°、10.8°±0.2°、5.4°±0.2°处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的晶型Ⅰ，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本上与图1一致。
3.一种N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于，其制备方法包括如下步骤：
1)将N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐无定形粉末加入到二氯甲烷与有机烷烃的混合溶剂中，制成悬浮液，所述有机烷烃是C5-C9烷烃；
2)将1)中所得悬浮液在-20℃至50℃条件下搅拌即可得到。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述二氯甲烷与有机烷烃的混合溶剂体积比在1:10至1:1之间。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述有机烷烃是正庚烷。
6.一种药物组合物，所述药用组合物包含有效量的权利要求1的晶型Ⅰ及药学上可接受的赋形剂。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述的晶型Ⅰ用于制备抗精神病药物制剂中的用途。
CN201410452116.9A 2014-09-05 2014-09-05 N‑(4‑氟苄基)‑n‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)‑n’‑(4‑(2‑甲基丙氧基)‑苯基甲基)脲半酒石酸盐的晶型及其制备方法 Expired - Fee Related CN104961671B (zh)

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