CN107021917B - 哌马色林半酒石酸盐的新晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)所示哌马色林半酒石酸盐的晶型II和无定型、其制备方法。本发明的哌马色林半酒石酸盐晶型II和无定型具有良好的稳定性和更好的溶解性能。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及哌马色林半酒石酸盐的新晶型及其制备方法。
背景技术
帕金森病精神病(Parkinson’s disease psychosis,PDP)经常出现于帕金森病中，表现包括幻觉、错觉、妄想及混乱的思考、谵妄等，是导致帕金森患者行动障碍和住院的常见诱因，不仅增加了疾病管理的复杂性，还会诱发疾病、痴呆和死亡。帕金森病精神病在治疗上为一大挑战，因为多巴胺药物是处理运动方面症状的理想药物，却会恶化精神症状；而使用抗精神病用药治疗其精神方面症状时也会恶化帕金森症。目前，美国没有FDA批准的用于治疗帕金森病精神病的药物。
哌马色林(Pimavanserin)是Acadia公司开发的一种5-HT2A受体选择性反向激动剂，不仅能够明显改善帕金森病精神病患者的幻觉和妄想，治疗帕金森病精神病安全有效，而且，由于其对多巴胺无作用，高剂量不会诱导僵住症，也不会导致其它的运动障碍，能够保存运动功能。2014年9月，美国FDA授予哌马色林突破性疗法认证。目前，哌马色林正处于治疗帕金森病精神病的注册前阶段，一旦获批上市，将填补抗帕金森病精神病药物空白，产生较大的社会和经济效益。哌马色林的化学名为：1-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲，其结构如下所示：
哌马色林是碱性化合物，在水中的溶解度低。本领域技术人员公知，具有碱性的药物可以转变成适当的盐供临床使用，以产生较理想的药理作用、降低对机体的刺激性、增加溶解性、提高生物利用度。CN101780080公开了哌马色林半酒石酸盐，试验结果显示，哌马色林半酒石酸盐是有效的口服生物可利用的5-HT2A受体选择性反向激动剂。
药物的多晶型是影响药品质量的因素之一，不同的晶型对于药物的稳定性、均一性、生物利用度和制剂等具有重要的影响。目前已报道的哌马色林半酒石酸盐的晶型有七种：专利CN101035759公开了哌马色林半酒石酸盐的6种晶型，分别命名为晶型A、B、C、D、E、F，其中晶型D、E、F为溶剂合物；专利CN104961671公开了哌马色林半酒石酸盐的另一种晶型，命名为晶型I。药物学上有用化合物的新多晶型物的发现为药物性能的改进提供了新机会，在现有技术中仍然需要哌马色林半酒石酸盐的多晶型物。
发明内容
本发明提供了式(I)所示哌马色林半酒石酸盐的晶型II及其制备方法。
本发明提供了式(I)所示哌马色林半酒石酸盐的晶型II，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为4.137°±0.2、8.413°±0.2、12.699°±0.2、17.022°±0.2、21.355°±0.2处有衍射峰。进一步的，所述哌马色林半酒石酸盐的晶型II的X-射线粉末衍射图谱还在2θ角为16.069°±0.2、21.922°±0.2、24.869°±0.2、30.125°±0.2处有衍射峰。更进一步的，所述哌马色林半酒石酸盐的晶型II的X-射线粉末衍射反射角2°±0.2及其对应的d值、相对峰强度如表1所示：
表1晶型II的X-射线粉末衍射参数
优选的，所述哌马色林半酒石酸盐的晶型II的X-射线粉末衍射图基本如图1所示。
所述哌马色林半酒石酸盐的晶型II的差示扫描量热(DSC)仪的特征吸热峰为127.3±2.0℃、160.4±2.0℃，见图2。
所述哌马色林半酒石酸盐的晶型II的进一步热重(TG)分析显示：所述晶型II在40～160℃未有明显失重现象，见图3。
本发明还提供了一种式(I)所示哌马色林半酒石酸盐的晶型II的制备方法，所述方法包括如下步骤：将哌马色林半酒石酸盐溶解于良性溶剂中，加入不良溶剂，过滤结晶并洗涤干燥。
所述良性溶剂选自C1-3直链或支链烷醇、丙酮、乙腈、THF中的一种或几种，且所述不良溶剂选自水、脂族醚中的一种或几种。任选的，所述的C1-3直链或支链烷醇选自甲醇、乙醇、正丙醇中的一种或几种，所述的脂族醚选自石油醚、乙醚中的一种或几种。
所述良性溶剂和不良溶剂的组合优选自丙酮/水、乙醇/水、甲醇/水、THF/水、正丙醇/水、乙腈/水、丙酮/石油醚、THF/石油醚、正丙醇/石油醚、丙酮/乙醚、二氯甲烷/乙醚。
所述哌马色林半酒石酸盐和良性溶剂的重量体积比为1:1～1:50(g/ml)，优选1:10～1:30(g/ml)。
所述良性溶剂与不良溶剂的体积比为1:2～1:5。
本发明还提供了另一种式(I)所示哌马色林半酒石酸盐的晶型II的制备方法，在该制备方法中可作为原料使用的存在形态为在CN101035759中公开的哌马色林半酒石酸盐晶型B或晶型B的混晶。所述方法包括如下步骤：将哌马色林半酒石酸盐晶型B或晶型B的混晶完全溶解在有机溶剂中，旋蒸除去溶剂，干燥。
所述有机溶剂选自甲醇、丁酮、乙腈。
所述哌马色林半酒石酸盐晶型B或晶型B的混晶和有机溶剂的重量体积比为1:1～1:50(g/ml)。
本发明还提供一种药物组合物，其包含哌马色林半酒石酸盐晶型II和药学上可接受的辅料。
本发明还提供了式(I)所示哌马色林半酒石酸盐的无定型物，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱没有尖锐的衍射峰。进一步的，所述哌马色林半酒石酸盐无定型物的X-射线粉末衍射图基本如图4所示。
所述哌马色林半酒石酸盐无定型物的差示扫描量热法分析图基本如图5所示。
所述哌马色林半酒石酸盐无定型物的热重分析图基本如图6所示。
本发明还提供一种式(I)所示哌马色林半酒石酸盐的无定型物的制备方法，在该制备方法中可作为原料使用的存在形态为在CN101035759中公开的哌马色林半酒石酸盐晶型B或晶型B的混晶。所述方法包括如下步骤：将哌马色林半酒石酸盐晶型B或晶型B的混晶在有机溶剂中加热回流，固体完全溶解，旋蒸除去溶剂，干燥。
所述有机溶剂选自二氯甲烷、异丙醇、丙酮，优选二氯甲烷。
所述哌马色林半酒石酸盐晶型B或晶型B的混晶和有机溶剂的质量体积比为1:1～1:50(g/ml)。
本发明还提供一种药物组合物，其包含哌马色林半酒石酸盐无定型物和药学上可接受的辅料。
本发明取得的有益效果：
本发明的哌马色林半酒石酸盐晶型II和无定型稳定性良好，利于临床储存和使用。
本发明的哌马色林晶型II和无定型在水中的溶解性能优于晶型A。晶型II和无定型在水中的溶解度大于晶型A，且晶型II和无定型比晶型A明显缩短了溶解时间。
本发明的晶型II和无定型能够满足制剂需要，适合药物开发。
附图说明
图1哌马色林半酒石酸盐晶型II的X-射线粉末衍射图谱
图2哌马色林半酒石酸盐晶型II的差示扫描量热法分析图
图3哌马色林半酒石酸盐晶型II的热重分析图
图4哌马色林半酒石酸盐无定型的X-射线粉末衍射图谱
图5哌马色林半酒石酸盐无定型的差示扫描量热法分析图
图6哌马色林半酒石酸盐无定型的热重分析图
图7哌马色林半酒石酸盐晶型II的6个月加速实验的XPRD对比图
图8哌马色林半酒石酸盐无定型的6个月加速实验的XPRD对比图
图9哌马色林半酒石酸盐晶型II在4℃条件下放置7天的XPRD对比图
图10哌马色林半酒石酸盐无定型在4℃条件下放置7天的XPRD对比图
具体实施方式
以下将结合实施例和附图更详细的解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并不意味着本发明只包含如下内容。
实验所用的测试仪器
1.X-射线粉末衍射图谱：
本发明所述的X-射线粉末衍射图在Bruker D8Focus X-射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X-射线粉末衍射的方法参数如下：
X-射线参数：Cu/Kα
电压：40仟伏特(kV)
电流：40毫安培(mA)
扫描范围：自3.0至40度
取样步长：0.02度
取样步速：0.5秒/步
2.DSC谱：
本发明所述的差示扫描量热(DSC)分析图是由德国耐驰DSC 200F3检测，温度范围40～180℃，升温速率10K/min；铝坩埚，密封扎孔，吹扫气为氮气(40ml/min)，保护气为氮气(20ml/min)。
3.TGA谱：
本发明所述的热重分析(TG)是由德国耐驰TG 209F3检测，25℃下保持平衡，温度范围35～180℃，升温速率10K/min，铝坩埚，吹扫气为氮气(20ml/min)，保护气为氮气(40ml/min)。
4.本发明所述HPLC含量测试：
色谱柱：C18(ODS)柱(150mm×4.6mm，5μm)
流动相A：0.01mol/L磷酸氢二钾溶液(用氨水调节pH值至10.0)-乙腈(70:30)
流动相B：0.01mol/L磷酸氢二钾溶液(用氨水调节pH值至10.0)-乙腈(52:48)
检测波长：210nm
柱温：40℃
流速：0.9ml/min
梯度条件：
实施例1：哌马色林半酒石酸盐晶型II的制备
称取1g哌马色林半酒石酸盐于反应瓶中，加入丙酮20ml，超声助溶，加热搅拌至固体完全溶解。停止加热，加入水50ml，有大量白色不溶物析出，过滤洗涤，45℃真空干燥，得到白色固体。该样品的X-射线粉末衍射图谱见图1，DSC图谱见图2，TG图谱见图3，将此晶型定义为晶型II。
实施例2：哌马色林半酒石酸盐晶型II的制备
向反应瓶中加入1g哌马色林半酒石酸盐，加入10ml乙醇，配合超声、加热助溶，并搅拌。至溶液澄清透明，停止搅拌及加热。加入20ml水，即有大量白色不溶物析出，过滤，洗涤，45℃真空干燥，得到白色固体。其X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱和TG图谱经研究对比，确定产物为晶型II。
实施例3：哌马色林半酒石酸盐晶型II的制备
向反应瓶中加入2g哌马色林半酒石酸盐，加入4ml甲醇，配合超声、加热助溶，并搅拌。至溶液澄清透明，停止搅拌及加热。加入20ml水，即有大量白色不溶物析出，过滤，洗涤，45℃真空干燥，得到白色固体。其X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱和TG图谱经研究对比，确定产物为晶型II。
实施例4：哌马色林半酒石酸盐晶型II的制备
称取2g哌马色林半酒石酸盐于反应瓶中，加入THF 60ml，加热搅拌至固体完全溶解。停止加热，加入水120ml，有大量白色不溶物析出，过滤洗涤，45℃真空干燥，得到白色固体。其X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱和TG图谱经研究对比，确定产物为晶型II。
实施例5：哌马色林半酒石酸盐晶型II的制备
称取1g哌马色林半酒石酸盐于圆底烧瓶中，加入乙腈50ml，搅拌溶解，常温下缓慢加入水100ml，搅拌析晶，过滤，洗涤，45℃真空干燥，得到白色固体。其X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱和TG图谱经研究对比，确定产物为晶型II。
实施例6：哌马色林半酒石酸盐晶型II的制备
取2g哌马色林半酒石酸盐溶于10ml的正丙醇中，常温下加入石油醚50ml，有大量白色不溶物析出，过滤洗涤，45℃真空干燥，得到白色固体。其X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱和TG图谱经研究对比，确定产物为晶型II。
实施例7：哌马色林半酒石酸盐晶型II的制备
取2g哌马色林半酒石酸盐溶于40ml的丙酮中，常温下加入石油醚120ml，有大量白色不溶物析出，过滤洗涤，45℃真空干燥，得到白色固体。其X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱和TG图谱经研究对比，确定产物为晶型II。
实施例8：哌马色林半酒石酸盐晶型II的制备
称取2g哌马色林半酒石酸盐于反应瓶中，加入二氯甲烷20ml，搅拌至固体完全溶解。加入乙醚50ml，有大量白色不溶物析出，过滤洗涤，45℃真空干燥，得到白色固体。其X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱和TG图谱经研究对比，确定产物为晶型II。
实施例9：哌马色林半酒石酸盐晶型II的制备
称取1g哌马色林半酒石酸盐晶型B于反应瓶中，加入丁酮20ml，配合超声、加热助溶，使溶液澄清，旋蒸除去溶剂，45℃真空干燥所得固体，得到白色固体。其X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱和TG图谱经研究对比，确定产物为晶型II。
实施例10：哌马色林半酒石酸盐晶型II的制备
取3g哌马色林半酒石酸盐晶型B溶于6ml的甲醇中，旋蒸除去溶剂，45℃真空干燥所得固体，得到白色固体。其X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱和TG图谱经研究对比，确定产物为晶型II。
实施例11：哌马色林半酒石酸盐晶型II的制备
取1g哌马色林半酒石酸盐晶型B的混晶溶于50ml的乙腈中，旋蒸除去溶剂，45℃真空干燥所得固体，得到白色固体。其X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱和TG图谱经研究对比，确定产物为晶型II。
实施例12：哌马色林半酒石酸盐无定型物的制备
称取1g哌马色林半酒石酸盐晶型B于反应瓶中，加入18ml二氯甲烷，搅拌加热回流2h，溶液澄清。旋蒸除去溶剂，45℃真空干燥所得固体，得到白色固体。该样品的X-射线粉末衍射图谱见图4，DSC图谱见图5，TG图谱见图6，将此晶型定义为无定型。
实施例13：哌马色林半酒石酸盐无定型物的制备
在盛有2g哌马色林晶型B的混晶的反应瓶中，加入5ml异丙醇，搅拌，加热回流4小时，溶液澄清。旋蒸除去溶剂，45℃真空干燥所得固体，得到白色固体。其X-射线粉末衍射图谱和DSC图谱经研究对比，确定产物为无定型。
实施例14：哌马色林半酒石酸盐无定型物的制备
在反应瓶中加入2g哌马色林半酒石酸盐晶型B，加入100ml丙酮，搅拌加热回流1h，溶液澄清。旋蒸除去溶剂，45℃真空干燥所得固体，得到白色固体。其X-射线粉末衍射图谱和DSC图谱经研究对比，确定产物为无定型。
实施例15：稳定性实验
将实施例1所得的哌马色林半酒石酸盐晶型II和实施例12所得的哌马色林半酒石酸盐无定型样品分别在40℃，相对湿度75％条件下进行6个月加速实验，6个月后取样进行XPRD检测，与0天的结果进行对照，并进行HPLC含量测定，结果见表2。
表2哌马色林半酒石酸盐多晶型的6个月加速实验数据
实验结果表明，在6个月加速实验后，哌马色林半酒石酸盐晶型II、无定型的X-射线粉末衍射图谱与初始数据一致，没有发生转晶现象，表明本发明提供的哌马色林半酒石酸盐晶型II和无定型稳定性良好，利于临床储存和使用。
另外，将实施例2所得的哌马色林半酒石酸盐晶型II和实施例13所得的哌马色林半酒石酸盐无定型样品分别在4℃冰箱中敞口放置7天，7天后取样进行XPRD检测，并与0天的结果进行对照，结果见表3。
表3哌马色林半酒石酸盐多晶型4℃条件下的稳定性实验数据
实验结果表明，哌马色林半酒石酸盐晶型II和无定型在4℃冰箱中敞口放置7天晶型没有发生改变。
实施例16：溶解性实验
测试方法：取研成细粉的供试品适量，精密称定，于25±2℃条件下，加入水，每隔5分钟强烈振摇30秒钟，观察30分钟内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒或液滴时，即视为完全溶解(参照中国药典2015版四部凡例项目与要求下十五溶解度测定)。
本发明晶型II、无定型与晶型A的溶解性对比结果见表4。
表4哌马色林半酒石酸盐多晶型的溶解度数据
实验结果表明，本发明得到的哌马色林晶型II和无定型的在水中的溶解性能优于晶型A。具体表现在：首先，晶型II和无定型在水中的溶解度大于晶型A，晶型II和无定型在水中的溶解度分别为166.71mg/ml和200.01mg/ml，大于晶型A的153.88mg/ml；其次，晶型II和无定型比晶型A明显缩短了溶解时间，将200.05mg的晶型A溶解在1.3ml水中，需要15min才能完全溶解，而将200.05mg的晶型II溶解在1.2ml水中10min即可完全溶解，200.01mg的无定型溶解在1ml水中仅需5min即可完全溶解。
Claims (6)
1.式(I)所示哌马色林半酒石酸盐的晶型II，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为4.137°±0.2、8.413°±0.2、12.699°±0.2、17.022°±0.2、21.355°±0.2、16.069°±0.2、21.922°±0.2、24.869°±0.2、30.125°±0.2处有衍射峰，
2.根据权利要求1所述的哌马色林半酒石酸盐晶型II的制备方法，所述方法包括如下步骤：将哌马色林半酒石酸盐溶解于良性溶剂中，加入不良溶剂，过滤结晶并洗涤干燥；所述良性溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、丙酮、乙腈、THF中的一种或几种，且所述不良溶剂选自水、石油醚、乙醚中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的哌马色林半酒石酸盐晶型II的制备方法，其特征在于，所述哌马色林半酒石酸盐和良性溶剂的重量体积比为1:1～1:50g/ml，所述良性溶剂与不良溶剂的体积比为1:2～1:5。
4.根据权利要求3所述的哌马色林半酒石酸盐晶型II的制备方法，其特征在于，所述哌马色林半酒石酸盐和良性溶剂的重量体积比优选1:10～1:30g/ml。
5.根据权利要求1所述的哌马色林半酒石酸盐晶型II的制备方法，所述方法包括如下步骤：将哌马色林半酒石酸盐晶型B或晶型B的混晶完全溶解在有机溶剂中，旋蒸除去溶剂，干燥；所述有机溶剂选自甲醇、丁酮、乙腈。
6.根据权利要求5所述的哌马色林半酒石酸盐的晶型II的制备方法，其特征在于，所述哌马色林半酒石酸盐晶型B或晶型B的混晶和有机溶剂的重量体积比为1:1～1:50g/ml。
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Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20210171464A1 (en) * | 2017-11-06 | 2021-06-10 | Olon S.P.A. | Amorphous form of pimavanserin hemitartrate |
| WO2019120250A1 (zh) * | 2017-12-22 | 2019-06-27 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种哌马色林半酒石酸盐的新晶型及其制备方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101035759A (zh) * | 2004-09-27 | 2007-09-12 | 阿卡蒂亚药品公司 | N－(4－氟苄基)－n－(1－甲基哌啶－4－基)－n’－(4－(2－甲基丙氧基)苯基甲基)脲及其酒石酸盐的合成和晶形 |
| CN101500568A (zh) * | 2006-05-15 | 2009-08-05 | 阿卡蒂亚药品公司 | 匹莫范色林的药物制剂 |
| CN104961671A (zh) * | 2014-09-05 | 2015-10-07 | 苏州晶云药物科技有限公司 | N-(4-氟苄基)-n-(1-甲基哌啶-4-基)-n’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐的晶型及其制备方法 |
| CN104961672A (zh) * | 2015-05-20 | 2015-10-07 | 沈阳药科大学 | 一种n-(4-氟苄基)-n-(1-甲基哌啶-4-基)-n’-(4-异丁氧基苄基)脲的酒石酸盐的合成方法 |
| CN105111135A (zh) * | 2015-09-09 | 2015-12-02 | 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 | 取代的尿素衍生物制备方法 |
-
2016
- 2016-02-02 CN CN201610072520.2A patent/CN107021917B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101035759A (zh) * | 2004-09-27 | 2007-09-12 | 阿卡蒂亚药品公司 | N－(4－氟苄基)－n－(1－甲基哌啶－4－基)－n’－(4－(2－甲基丙氧基)苯基甲基)脲及其酒石酸盐的合成和晶形 |
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