CN110730785B - 一种脂肪酸胆汁酸偶合物的晶型及其制备方法和用途 - Google Patents
一种脂肪酸胆汁酸偶合物的晶型及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110730785B CN110730785B CN201880035796.0A CN201880035796A CN110730785B CN 110730785 B CN110730785 B CN 110730785B CN 201880035796 A CN201880035796 A CN 201880035796A CN 110730785 B CN110730785 B CN 110730785B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- degrees
- crystal form
- solvent
- preparation
- crystalline form
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 157
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 59
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 title description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 title description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 title description 5
- 239000003858 bile acid conjugate Substances 0.000 title description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 59
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical group CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 claims description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical group 0.000 claims description 4
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 62
- 239000002245 particle Substances 0.000 abstract description 61
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 abstract description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 abstract description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 abstract description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 26
- 230000008569 process Effects 0.000 description 25
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 25
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 23
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 17
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 17
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 15
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 14
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101710178035 Chorismate synthase 2 Proteins 0.000 description 8
- 101710152694 Cysteine synthase 2 Proteins 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 5
- SHKXZIQNFMOPBS-OOMQYRRCSA-N (4r)-4-[(3s,5s,7r,8r,9s,10s,12s,13r,14s,17r)-7,12-dihydroxy-3-(icosanoylamino)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoic acid Chemical compound O[C@H]1C[C@@H]2[C@@]3(C)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C[C@H]3C[C@@H](O)[C@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CCC(O)=O)[C@]21C SHKXZIQNFMOPBS-OOMQYRRCSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 4
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 4
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 4
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 4
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 3
- 101710159293 Acyl-CoA desaturase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101100041816 Homo sapiens SCD gene Proteins 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 101150097713 SCD1 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100028897 Stearoyl-CoA desaturase Human genes 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 2
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 230000005311 nuclear magnetism Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 2
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 2
- CNPVJWYWYZMPDS-UHFFFAOYSA-N 2-methyldecane Chemical group CCCCCCCCC(C)C CNPVJWYWYZMPDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000002288 cocrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- RDYMFSUJUZBWLH-UHFFFAOYSA-N endosulfan Chemical compound C12COS(=O)OCC2C2(Cl)C(Cl)=C(Cl)C1(Cl)C2(Cl)Cl RDYMFSUJUZBWLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 fatty acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000004136 fatty acid synthesis Effects 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000013333 regulation of fatty acid metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
Abstract
本发明涉及化合物(I)的新晶型及其制备方法和用途。本发明提供的化合物(I)的晶型CS3，晶型CS2，晶型CS5，晶型CS8在溶解度、稳定性、熔点、引湿性、粒径、生物有效性以及加工性能、提纯作用、流动性、黏附性以及制剂中的稳定性和体外溶出等方面中的至少一方面存在优势，为含化合物(I)的药物制剂的制备提供了新的更好的选择，对于药物开发具有非常重要的意义。
Description
技术领域
本发明涉及药物晶体技术领域。具体而言，涉及一种脂肪酸胆汁酸偶合物的晶型及其制备方法和用途，属于医药领域。
背景技术
Aramchol是一种脂肪酸胆汁酸偶合物，具体是指二十烷酸和3-氨基胆酸的酰胺偶合物。 Aramchol能够有效的抑制与脂肪酸代谢调节有关的硬脂酰辅酶A去饱和酶1(Stearoyl-CoA Desaturase1，SCD1)的活性。Aramchol通过抑制SCD1，降低脂肪酸的合成，同时增加β- 氧化，导致甘油三酯和脂肪酸酯肝储存的总体减少，进而有效的降低肝脂肪含量以及改进与脂肪肝病有关的代谢参数，临床上正在被开发用于脂肪肝病和非酒精性脂肪性肝炎，研发公司为Galmed Pharmaceuticals。
Aramchol化学名称为3β-二十烷酰氨基-7α，12α-二羟基-5β-胆烷-24-羧酸，其结构式如式 (I)所示，以下简称成化合物(I)：
专利CN100386339C公开了化合物(I)的制备方法，未见其他任何固体形态的公开，本发明申请人重复专利CN100386339C中方法得到了一种无定形固体(现有技术固体)，进一步研究发现所得无定形固体具有很高的引湿性，80％相对湿度下放置平衡增重2.44％，且稳定性差。高引湿性的原料药对包装和贮存条件要求苛刻，导致药品的生产成本增加，不利于生产应用。为了解决上述问题，本发明主要目的是提供适合于药物开发的具有优异性质的新的固体形态，本发明经过了大量的试验研究，发现了化合物(I)的晶型CS2、CS3、CS5和CS8，它们在溶解度、稳定性、熔点、引湿性、粒径、生物有效性以及加工性能、提纯作用、流动性、黏附性以及制剂中的稳定性和体外溶出等方面中的至少一方面存在优势，值得指出的是本发明提供的晶型制备方法简单，引湿性更低，粒径大小均一，并且具有良好的稳定性，为含化合物(I)的药物制剂的制备提供了更好的选择，对于化合物(I)药物开发具有非常重要的意义。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明主要目的是提供化合物(I)性质优异的多晶型及其制备方法和用途。
根据本发明的目的，本发明提供化合物(I)的晶型CS3(以下称作“晶型CS3”)，晶型CS3为无水物。
使用Cu-Kα辐射，所述晶型CS3的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为20.5°±0.2°、15.4°±0.2°、22.3°±0.2°处有特征峰。
进一步的，所述晶型CS3的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为7.8°±0.2°、17.0°±0.2°、 17.9°±0.2°中的一处或两处或三处有特征峰。优选的，所述晶型CS3的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为7.8°±0.2°、17.0°±0.2°、17.9°±0.2°处均有特征峰。
进一步的，所述晶型CS3的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为8.4°±0.2°、5.1°±0.2°、 19.1°±0.2°中的一处或两处或三处有特征峰。优选的，所述晶型CS3的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为8.4°±0.2°、5.1°±0.2°、19.1°±0.2°处均有特征峰。
非限制性地，所述晶型CS3的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为20.5°±0.2°、15.4°±0.2°、 22.3°±0.2°、7.8°±0.2°、17.0°±0.2°、17.9°±0.2°、8.4°±0.2°、5.1°±0.2°、19.1°±0.2°中的一处或二处或三处或四处或五处或六处或七处或八处或九处有特征峰。
非限制性地，在本发明的一个具体实施方案中，晶型CS3的X射线粉末衍射谱图如图 1A所示。
根据本发明的目的，本发明还提供化合物(I)晶型CS3的制备方法，其特征在于，所述方法包含：
1)将化合物(I)固体加入到醇类与水的混合溶剂或醇类与酯类的混合溶剂体系中配成悬浊液，在0～80℃温度下搅拌得到晶型CS3；
优选的，所述醇类与水的混合溶剂为异丙醇与水；所述醇类与酯类的混合溶剂体系为异丙醇与乙酸异丙酯。
或2)将化合物(I)固体加入到正溶剂中，配成含有化合物(I)的溶液，将反溶剂缓慢滴加到正溶剂溶液中，其中正溶剂为卤代烃类，反溶剂为芳香烃类；或者将正溶剂溶液滴加到反溶剂中，其中正溶剂为醚类，反溶剂为烷烃类，室温搅拌析晶得到晶型CS3；
优选的，所述卤代烃类为氯仿，所述芳香烃类为甲苯，所述醚类为四氢呋喃或者2-甲基四氢呋喃，所述烷烃类为正庚烷。
本发明提供的晶型CS3至少具有一种下述有益效果：
1)与现有技术相比，本发明提供的晶型CS3几乎无引湿性，现有技术固体在80％相对湿度的增重量为2.44％，具有很高的引湿性，而本发明晶型CS3在80％相对湿度的增重量仅为0.15％。低引湿性晶型能够克服高引湿性固体因吸水发生重量变化导致原料晶型组份含量不确定，有利于药品的长期贮存，降低物料储存以及质量控制成本。同时低引湿性晶型也能够很好地对抗药物制剂和/或存储等过程中晶型不稳定以及由环境湿气等外来因素所引起的制剂不可加工等问题，有利于制剂制备中的准确定量和后期的运输和储存。
2)与现有技术相比，本发明提供的晶型CS3粒径大小合适，具有很好的均一性。晶型 CS3的平均粒径小于400μm，优选的，晶型CS3的平均粒径在小于200μm范围，优选的，晶型CS3的平均粒径在小于100μm范围，在一个具体的实施例中，晶型CS3的平均粒径为26.3μm，D90(粒径分布中占90％所对应的粒径)为62.8μm，而现有技术平均粒径为452.5μm，D90为870.3μm。晶型CS3较现有技术具有较小的晶体粒径，可增加药物比表面积，提高药物的溶出速率，有利于药物吸收，进而提高生物利用度。且晶型CS3较现有技术具有更窄的粒径分布，呈单分散正态分布，说明晶型CS3的粉体均一性强。均匀的原料药，可以直接应用于制剂工艺中，避免了复杂的原料药前处理过程，简化工艺过程，降低生产成本，提高药物制剂的均一性，使药物制剂的质量更加可控。
3)本发明提供的晶型CS3具有优异的稳定性，在25℃/60％相对湿度或/和40℃/75％相对湿度或/和60℃/75％相对湿度下敞口至少可稳定放置3周，优选的，至少可稳定放置 3个月，优选的，至少可稳定放置6个月，优选的，至少可稳定放置1年。晶型CS3具有优异的稳定性，能够保证药品在制备、运输、贮藏过程中不会发生转晶现象而影响到药品质量，对保证药物疗效和安全性，防止药物不良反应的发生具有重要意义。
根据本发明的目的，本发明提供化合物(I)的晶型CS2(以下称作“晶型CS2”)。
使用Cu-Kα辐射，所述晶型CS2的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为20.5°±0.2°、16.8°±0.2°、4.3°±0.2°处有特征峰。
进一步的，所述晶型CS2的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为8.4°±0.2°、17.6°±0.2°、 14.9°±0.2°中的一处或两处或三处有特征峰。优选的，所述晶型CS2的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为8.4°±0.2°、17.6°±0.2°、14.9°±0.2°处均有特征峰。
非限制性地，所述晶型CS2的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为20.5°±0.2°、16.8°±0.2°、 4.3°±0.2°、8.4°±0.2°、17.6°±0.2°、14.9°±0.2°中的一处或二处或三处或四处或五处或六处有特征峰。
非限制性地，在本发明的一个具体实施方案中，所述晶型CS2的X射线粉末衍射谱图如图2A所示。非限制性地，晶型CS2存在类质同晶现象。
根据本发明的目的，本发明还提供化合物(I)的晶型CS2的制备方法，其特征在于，所述方法包含：
1)将化合物(I)固体与甲醇单一溶剂或乙醇与丙酮的混合溶剂中混合，溶解后过滤，将滤液放入装有乙腈溶剂的更大装置中，于0～30℃密封静置得到晶型CS2；或2)将化合物(I)固体加入到乙腈溶剂中配成悬浊液，0～30℃温度下搅拌得到晶型CS2。
本发明提供的晶型CS2至少具有一种下述有益效果：
1)与现有技术相比，本发明提供的晶型CS2具有较低的引湿性，现有技术固体在80％相对湿度的增重量为2.44％，具有很高的引湿性，而本发明晶型CS2在80％相对湿度的增重量仅为0.46％。低引湿性晶型能够克服因吸水发生重量变化导致原料晶型组份含量不确定，有利于药品的长期贮存，降低物料储存以及质量控制成本；低引湿性晶型也能够很好地对抗药物制剂和/或存储等过程中晶型不稳定以及由环境湿气等外来因素所引起的制剂不可加工等问题，有利于制剂制备中的准确定量和后期的运输和储存。
2)与现有技术相比，本发明提供的晶型CS2粒径大小合适，具有很好的均一性。晶型 CS2的平均粒径在小于400μm范围，优选的，晶型CS2的平均粒径在小于200μm范围，优选的，晶型CS2的平均粒径在小于100μm范围，在一个具体的实施例中，晶型CS2的平均粒径为41.9μm，D90(粒径分布中占90％所对应的粒径)为87.5μm，而现有技术平均粒径为452.5μm，D90为870.3μm。晶型CS2较现有技术具有较小的晶体粒径，可增加药物比表面积，提高药物的溶出速率，有利于药物吸收，进而提高生物利用度。且晶型CS2 较现有技术具有更窄的粒径分布，呈单分散正态分布，说明晶型CS2的粉体均一性强。均匀的原料药，可以直接应用于制剂工艺中，避免了复杂的原料药前处理过程，简化工艺过程，降低生产成本，提高药物制剂的均一性，使药物制剂的质量更加可控。
3)本发明提供的晶型CS2具有优异的稳定性，在25℃/60％相对湿度或/和40℃/75％相对湿度或/和60℃/75％相对湿度下敞口至少可稳定放置3周，优选的，至少可稳定放置 3个月，优选的，至少可稳定放置6个月，优选的，至少可稳定放置1年。晶型CS2具有优异的稳定性，能够保证药品在制备、运输、贮藏过程中不会发生转晶现象而影响到药品质量，对保证药物疗效和安全性，防止药物不良反应的发生具有重要意义。
根据本发明的目的，本发明提供化合物(I)的晶型CS5(以下称作“晶型CS5”)。
使用Cu-Kα辐射，所述晶型CS5的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为4.8°±0.2°、9.7°±0.2°、6.4°±0.2°处有特征峰。
进一步的，所述晶型CS5的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为20.9°±0.2°、16.8°±0.2°、 23.3°±0.2°、14.6°±0.2°中的一处或二处或三处或四处有特征峰。优选的，所述晶型CS5的X 射线粉末衍射在衍射角2θ值为20.9°±0.2°、16.8°±0.2°、23.3°±0.2°、14.6°±0.2°处均有特征峰。
非限制性地，所述晶型CS5的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为4.8°±0.2°、9.7°±0.2°、 6.4°±0.2°、20.9°±0.2°、16.8°±0.2°、23.3°±0.2°、14.6°±0.2°中的一处或二处或三处或四处或五处或六处或七处有特征峰。
非限制性地，在本发明的一个具体实施方案中，晶型CS5为水合物，其X射线粉末衍射谱图如图3A所示。
根据本发明的目的，本发明还提供所述晶型CS5的制备方法，所述制备方法为：
将化合物(I)固体加入到醇类溶剂中，配成含有化合物(I)的溶液，将乙腈缓慢滴加到化合物(I)的溶液中，直至出现固体，继续于室温搅拌，析晶后分离干燥获得晶型CS5。
优选的，所述醇类溶剂优选甲醇、乙醇、异丙醇。
本发明提供的晶型CS5至少具有一种下述有益效果：
1)与现有技术相比，本发明提供的晶型CS5具有较低的引湿性，现有技术固体在80％相对湿度的增重量为2.44％，具有很高的引湿性，而本发明晶型CS5在80％相对湿度的增重量仅为0.35％。低引湿性晶型能够克服因吸水发生重量变化导致原料晶型组份含量不确定，有利于药品的长期贮存，降低物料储存以及质量控制成本；低引湿性晶型也能够很好地对抗药物制剂和/或存储等过程中晶型不稳定以及由环境湿气等外来因素所引起的制剂不可加工等问题，有利于制剂制备中的准确定量和后期的运输和储存。
2)与现有技术相比，本发明提供的晶型CS5粒径大小合适，具有很好的均一性。晶型 CS5的平均粒径在小于400μm范围，优选的，晶型CS5的平均粒径在小于200μm范围，优选的，晶型CS5的平均粒径在小于100μm范围，在一个具体的实施例中，晶型CS5的平均粒径为75.6μm，而现有技术粒径为452.5μm。晶型CS5较现有技术具有较小的晶体粒径，可增加药物比表面积，提高药物的溶出速率，有利于药物吸收，进而提高生物利用度。且晶型CS5较现有技术具有更窄的粒径分布，呈单分散正态分布，说明晶型CS5的粉体均一性强。均匀的原料药，可以直接应用于制剂工艺中，避免了复杂的原料药前处理过程，简化工艺过程，降低生产成本，提高药物制剂的均一性，使药物制剂的质量更加可控。
3)本发明提供的晶型CS5具有优异的稳定性，在25℃/60％相对湿度或/和40℃/75％相对湿度或/和60℃/75％相对湿度下敞口至少可稳定放置3周，优选的，至少可稳定放置 3个月，优选的，至少可稳定放置6个月，优选的，至少可稳定放置1年。晶型CS5具有优异的稳定性，能够保证药品在制备、运输、贮藏过程中不会发生转晶现象而影响到药品质量，对保证药物疗效和安全性，防止药物不良反应的发生具有重要意义。
根据本发明的目的，本发明提供化合物(I)的晶型CS8(以下称作“晶型CS8”)。
使用Cu-Kα辐射，所述晶型CS8的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为6.0°±0.2°、15.5°±0.2°、20.7°±0.2°处有特征峰。
进一步的，所述晶型CS8的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为21.8°±0.2°、9.1°±0.2°、 19.9°±0.2°、22.9°±0.2°中的一处或二处或三处或四处有特征峰。优选的，所述晶型CS8的X 射线粉末衍射在衍射角2θ值为21.8°±0.2°、9.1°±0.2°、19.9°±0.2°、22.9°±0.2°处均有特征峰。
非限制性地，所述晶型CS8的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为6.0°±0.2°、15.5°±0.2°、 20.7°±0.2°、21.8°±0.2°、9.1°±0.2°、19.9°±0.2°、22.9°±0.2°中的一处或二处或三处或四处或五处或六处或七处有特征峰。
非限制性地，在本发明的一个具体实施方案中，晶型CS8的X射线粉末衍射谱图如图 4A所示。
根据本发明的目的，本发明还提供晶型CS8的制备方法，所述制备方法包括：
将晶型CS2于室温条件下放置7～30天，得到的样品在氮气吹扫条件下以5～20℃/min 速率升温到95℃±2℃，并保温1～10min，然后以5-20℃/min速率降温到室温得到晶型CS8。
本发明提供的晶型CS8至少具有一种下述有益效果：
1)与现有技术相比，本发明提供的晶型CS8具有较低的引湿性，现有技术固体在80％相对湿度的增重量为2.44％，具有很高的引湿性，而本发明晶型CS8在80％相对湿度的增重量仅为0.40％。低引湿性晶型能够克服因吸水发生重量变化导致原料晶型组份含量不确定，有利于药品的长期贮存，降低物料储存以及质量控制成本；低引湿性晶型也能够很好地对抗药物制剂和/或存储等过程中晶型不稳定以及由环境湿气等外来因素所引起的制剂不可加工等问题，有利于制剂制备中的准确定量和后期的运输和储存。
2)与现有技术相比，本发明提供的晶型CS8粒径大小合适，具有很好的均一性。晶型 CS8的平均粒径在小于400μm范围，优选的，晶型CS8的平均粒径在小于200μm范围，优选的，晶型CS8的平均粒径在小于100μm范围。晶型CS8较现有技术具有较小的晶体粒径，可增加药物比表面积，提高药物的溶出速率，有利于药物吸收，进而提高生物利用度。晶型CS8较现有技术具有更窄的粒径分布，呈单分散正态分布，说明晶型CS8的粉体均一性强。均匀的原料药，可以直接应用于制剂工艺中，避免了复杂的原料药前处理过程，简化工艺过程，降低生产成本，提高药物制剂的均一性，使药物制剂的质量更加可控。
3)本发明提供的晶型CS8具有优异的稳定性，在25℃/60％相对湿度或/和40℃/75％相对湿度或/和60℃/75％相对湿度下敞口至少可稳定放置3周，优选的，至少可稳定放置 3个月，优选的，至少可稳定放置6个月，优选的，至少可稳定放置1年。晶型CS8具有优异的稳定性，能够保证药品在制备、运输、贮藏过程中不会发生转晶现象而影响到药品质量，对保证药物疗效和安全性，防止药物不良反应的发生具有重要意义。
在本发明的晶型的制备方法中：
所述“室温”指25℃±5℃。
所述“搅拌”，采用本领域的常规方法完成，例如磁力搅拌或机械搅拌，搅拌速度为50～1800 转/分钟，其中磁力搅拌优选300～900转/分钟，机械搅拌优选100～300转/分钟。
所述“分离”，采用本领域的常规方法完成，例如离心或过滤。“离心”的操作为：将欲分离的样品置于离心管中，以10000转/分钟的速率进行离心，至固体全部沉至离心管底部。
所述“干燥”可以在室温或更高的温度下进行。干燥温度室温～约60℃，或者到40℃，或者到50℃。干燥时间可以为2～48小时，或者过夜。干燥在通风橱、鼓风烘箱或真空烘箱里进行。
所述“挥发”，采用本领域的常规方法完成，例如将容器封上封口膜，扎孔，静置挥发。
所述“降温”，采用本领域的常规方法完成，例如缓慢降温和快速降温。缓慢降温通常以0.1℃/分钟进行。
所述“类质同晶”是指物质结晶时，晶体结构位置上的某些分子的位置部分或全部地被介质中性质相近的其他离子或原子所置换，共同结晶成的单相晶体，而不改变晶体结构化和键性，只引起晶胞参数微小变化的现象。表现为晶型的XRPD图相同或相似。
本发明中，“晶体”或“多晶型”指的是被所示的X射线衍射图表征所证实的。本领域技术人员能够理解，这里所讨论的理化性质可以被表征，其中的实验误差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度。特别是，本领域技术人员公知，X射线衍射图通常会随着仪器的条件而有所改变。特别需要指出的是，X射线衍射图的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化，所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。事实上，XRPD图谱中衍射峰的相对强度与晶体的择优取向有关，本文所示的峰强度为说明性而非用于绝对比较。另外，峰角度的实验误差通常在5％或更少，这些角度的误差也应该被考虑进去，通常允许有±0.5°，优选±0.2°的误差。另外，由于样品高度等实验因素的影响，会造成峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，本发明中一个晶型的X 射线衍射图不必和这里所指的例子中的X射线衍射图完全一致，本文所述“XRPD图相同”并非指绝对相同，相同峰位置可相差±0.2°且峰强度允许一定可变性。任何具有和这些图谱中的特征峰相同或相似的图的晶型均属于本发明的范畴之内。本领域技术人员能够将本发明所列的图谱和一个未知晶型的图谱相比较，以证实这两组图谱反映的是相同还是不同的晶型。
在一些实施方案中，本发明的晶型CS2、CS3、CS5、CS8是纯的、单一的，基本没有混合任何其他晶型。本发明中，“基本没有”当用来指新晶型时指这个晶型含有少于20％(重量)的其他晶型，尤其指少于10％(重量)的其他晶型，更指少于5％(重量)的其他晶型，更指少于1％(重量)的其他晶型。
需要说明的是，本发明中提及的数值及数值范围不应被狭隘地理解为数值或数值范围本身，本领域技术人员应当理解其可以根据具体技术环境的不同，在不背离本发明精神和原则的基础上围绕具体数值有所浮动，本发明中，这种本领域技术人员可预见的浮动范围多以术语“约”来表示。
此外，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗和/或预防有效量的本发明晶型CS2、CS3、CS5、CS8，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
进一步的，本发明提供化合物(I)的晶型CS2、CS3、CS5、CS8在制备治疗非酒精性脂肪肝病或胆结石药物制剂中的用途。
进一步的，本发明提供化合物(I)的晶型CS2、CS3、CS5、CS8在制备治疗胆固醇型胆结石和动脉粥样硬化制剂中的用途。
附图说明
图1A为本发明晶型CS3的XRPD图。
图1B为本发明晶型CS3的TGA图。
图1C为本发明晶型CS3的DSC图。
图1D为本发明晶型CS3的1HNMR图。
图1E为本发明晶型CS3在25℃/60％相对湿度下放置一年前后的XRPD图，上图为放置前测得，下图为放置后测得。
图1F为本发明晶型CS3在40℃/75％相对湿度下放置一年前后的XRPD图，上图为放置前测得，下图为放置后测得。
图1G为本发明晶型CS3的DVS图。
图1H为本发明晶型CS3的DVS测试前后晶型XRPD叠图，上图为引湿性实验前测得，下图为引湿性实验后测得。
图1I为现有技术固体的DVS图。
图1J为本发明晶型CS3的PSD图。
图1K为现有技术固体的PSD图。
图2A为本发明晶型CS2的XRPD图。
图2B为本发明晶型CS2的TGA图。
图2C为本发明晶型CS2的DSC图。
图2D为本发明晶型CS2的DVS测试前后晶型XRPD叠图，上图为引湿性实验前测得，下图为引湿性实验后测得。
图2E为本发明晶型CS2的PSD图。
图3A为本发明晶型CS5的XRPD图。
图3B为本发明晶型CS5的TGA图。
图3C为本发明晶型CS5的DSC图。
图3D为本发明晶型CS5的DVS图。
图4A为本发明晶型CS8的XRPD图。
图4B为本发明晶型CS8的TGA图。
图4C为本发明晶型CS8的DSC图。
图4D为本发明晶型CS8在60℃/75％相对湿度下放置三周前后的XRPD图，上图为放置前测得，下图为放置后测得。
图4E为本发明晶型CS8的DVS图。
图4F为本发明晶型CS8的DVS测试前后晶型XRPD叠图，上图为引湿性实验前测得，下图为引湿性实验后测得。
具体实施方式
本发明进一步参考以下实施例限定，所述实施例详细描述本发明的晶型的制备和使用方法。对本领域技术人员显而易见的是，对于材料和方法两者的许多改变可在不脱离本发明范围的情况下实施。
采集数据所用的仪器及方法：
本发明中所用到的缩写的解释如下：
XRPD：X射线粉末衍射
DSC：差示扫描量热分析
TGA：热重分析
DVS：动态水分吸附
1HNMR核磁共振氢谱
PSD：粒径分布
本发明所述的X射线粉末衍射图在Bruker D2 PHASER X射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：
X射线反射参数：Cu，Kα
Kα2/Kα1强度比例：0.50
电压：30仟伏特(kV)
电流：10毫安培(mA)
扫描范围：自3.0至40.0度
本发明所述的DSC图在TA Q2000上采集。本发明所述的DSC的方法参数如下：
扫描速率：10℃/min
保护气体：氮气
本发明所述的TGA图在TA Instruments Q500上采集。本发明所述TGA的方法参数如下：
扫描速率：10℃/min
保护气体：氮气
1HNMR采自于Bruker Avance II DMX 400M HZ核磁共振波谱仪。称量1～5mg样品，用0.5mL氘代二甲亚砜溶解，配成2～10mg/mL的溶液。
发明中所述的粒径分布结果是在Microtrac公司的S3500型激光粒度分析仪上采集。 Microtrac S3500配备SDC(Sample Delivery Controller)进样系统。本测试采用湿法，测试分散介质为Isopar G。所述的激光粒度分析仪的方法参数如下：
*：流速60％为65毫升/秒的60％。
除非特殊说明，以下实施例均在室温条件下操作。
以下实施例中所使用的化合物(I)固体按照现有技术(专利CN100386339C)制备方法合成。
实施例1
晶型CS3的制备例一：
称取一定质量的化合物(I)固体于玻璃小瓶中，加入一定体积的溶剂，如表1A所示，配成悬浮液，在室温下搅拌，离心，干燥，收集固体，将所得固体分别标记为样品1-a、1-b、 1-c。
表1A
经检测，样品1-a、1-b、1-c均为晶型CS3。其中样品1-a的XRPD数据如图1A，表 1B所示，样品1-b、1-c与样品1-a具有相同或相似的XRPD图。
表1B
晶型CS3的TGA如图1B所示，将其加热至120℃时，具有约0.3％的质量损失梯度。
晶型CS3的DSC如图1C所示，其有一个吸热峰，在111℃附近开始出现吸热峰。
晶型CS3的核磁如图1D所示，核磁数据为：1HNMR(400MHz，DMSO)δ11.95(s，1H)，7.53(d，J＝7.0Hz，1H)，4.12(d，J＝3.3Hz，1H)，4.05(d，J＝3.2Hz，1H)，3.83(s，1H)，3.77(s，1H)，3.61(s，1H)，2.26-1.93(m，6H)，1.89-1.03(m，53H)，1.04-0.79(m，10H)，0.59(s，3H)，并未发现除水以外的其他溶剂峰。
晶型CS3的制备例二：
称15.6mg化合物(I)固体，溶解于0.5mL的氯仿中，过滤，得到滤液，将2.0mL 的甲苯滴加上述0.2mL滤液中，搅拌直至出现固体，离心收集固体，干燥，得到样品1-d，经检测，样品1-d为晶型CS3。
晶型CS3的制备例三：
称取一定质量的化合物(I)固体，溶解于表1C中一定体积的正溶剂中，过滤得到滤液，将一定体积的滤液加入表1C体积的反溶剂中，若有固体析出，继续搅拌至有大量固体析出，离心收集固体，干燥，得到样品1-e、1-f；经检测，样品1-e、1-f均为晶型CS3。
表1C
晶型CS3稳定性研究：
作为药物中最关键的活性成分，晶型具有良好的物理和化学稳定性至关重要。晶型具有良好的物理稳定性，保证原料药在存储和制剂工艺过程中，不容易转变成其它晶型，从而保证样品的质量一致可控。
取2份晶型CS3样品分别置于25℃/60％相对湿度、40℃/75％相对湿度下敞口放置1 年，然后取样测XRPD。结果如表1D所示：
表1D
结果显示，晶型CS3具有较好的稳定性，符合中国和/或美国《化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则》要求，适合于药物开发。
晶型CS3的引湿性研究：
取本发明的晶型CS3和CN100386339C固体各约15mg采用动态水分吸附仪测试其引湿性。实验结果如表1E所示。晶型CS3引湿性实验的DVS图如图1G，现有技术固体引湿性实验的DVS图如图1I，结果表明现有技术固体具有很高的引湿性，80％相对湿度增重 2.44％，而本发明晶型CS3在80％相对湿度增重0.15％，几乎无引湿性，并且晶型CS3引湿性实验前后晶型也未发生改变，测试前后的XRPD叠图如图1H所示。
表1E
| 测试样品 | 80％相对湿度的增重 | 引湿性界定 |
| CS3 | 0.15％ | 无或几乎无引湿性 |
| CN100386339C固体 | 2.44％ | 有引湿性 |
关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2015年版附录XIX J药物引湿性试验指导原则，实验条件：25℃±1℃，80％相对湿度)：
潮解：吸收足量水分形成液体
极具引湿性：引湿增重不小于15％
有引湿性：引湿增重小于15％但不小于2％
略有引湿性：引湿增重小于2％但不小于0.2％
无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％
晶型CS3的粒径研究：
取本发明晶型CS3和CN100386339C固体超声30秒后，测试其粒径分布，结果如表1F所示。晶型CS3的平均粒径为26.3μm，D90为62.8μm，而现有技术平均粒径为452.5μm， D90为870.3μm。晶型CS3较现有技术具有较小的晶体粒径，可增加药物比表面积，提高药物的溶出速率，有利于药物吸收，进而提高生物利用度。
表1F
本发明中所用到的缩写的解释如下：
MV：按照体积计算的平均粒径
D10：表示粒径分布中(体积分布)占10％所对应的粒径
D50：表示粒径分布中(体积分布)占50％所对应的粒径，又称中位径
D90：表示粒径分布中(体积分布)占90％所对应的粒径
晶型CS3和现有技术固体的PSD图分布如图1J和1K所示，图1J显示晶型CS3粒径分布较窄，几乎呈现一个正态分布，粒径分布均匀，而现有技术固体粒径较大，且均一性差。
实施例2
晶型CS2的制备例一：
称取一定质量的化合物(I)固体于玻璃小瓶中，加入一定体积表2A中的溶剂溶解过滤后，将装有滤液的玻璃小瓶放入装有5.0mL乙腈溶剂的20mL小瓶中，于室温密封静置析晶得到固体。将所得固体分别标记为样品2-a～2-c。
表2A
| 样品编号 | 原料质量(mg) | 溶剂(体积比) | 溶剂体积(mL) |
| 2-a | 32.6 | 乙醇/丙酮1∶1 | 1.5 |
| 2-b | 55.9 | 乙醇/丙酮1∶1 | 2.0 |
| 2-c | 25.7 | 甲醇 | 1.4 |
晶型CS2的制备例二：
称取约5.3mg的化合物(I)固体于3mL玻璃小瓶中，加入2.0mL的乙腈溶剂形成悬浊液，于室温下搅拌约5天后，离心收集固体，所得固体标记为样品2-d。
经XRPD检测，样品2-a～2-d均为晶型CS2。其中样品2-a的XRPD数据如图2A，表 2B所示，样品2-b～2-d与样品2-a具有相同或相似的XRPD图。
表2B
晶型CS2的TGA如图2B所示，将其加热至100℃时，具有约2.9％的质量损失梯度，为水合物晶型。
晶型CS2的DSC如图2C所示，其有一个吸热峰，在83℃附近开始出现吸热峰。
晶型CS2的引湿性研究：
取本发明的晶型CS2约10mg采用动态水分吸附仪测试其引湿性。实验结果如表2C所示。引湿性实验前后晶型XRPD如图2D所示。结果表明，本发明的晶型CS2在80％相对湿度下增重0.46％，根据中国药典2015年版附录XIX J药物引湿性试验指导原则，晶型 CS2属于略有引湿性，而CN100386339C固体同等条件下增重2.44％(如图1I)，表明本发明的晶型CS2具有更低的引湿性，且晶型CS2引湿性测试前后晶型未发生改变。
表2C
晶型CS2的粒径研究：
取本发明晶型CS2和CN100386339C固体超声30秒后，测试其粒径分布，结果如表2D所示。晶型CS2的平均粒径为41.9μm，D90为87.5μm，而现有技术平均粒径为452.5μm， D90为870.3μm。晶型CS2较现有技术具有较小的晶体粒径，可增加药物比表面积，提高药物的溶出速率，有利于药物吸收，进而提高生物利用度。
表2D
晶型CS2和现有技术固体的PSD图分布如图2E和1K所示，图2E显示晶型CS2粒径分布较窄，几乎呈现一个正态分布，粒径分布均匀，而现有技术固体粒径较大，且均一性差。
实施例3
晶型CS5的制备例一：
称取一定质量的化合物(I)固体，溶解于表3A中一定体积的正溶剂中，过滤后，取一定体积的滤液，逐滴加入反溶剂，直至出现固体，继续搅拌至有大量固体析出，离心收集固体，室温下自然干燥后测试。表3A中所得固体分别标记为样品3-a～3-c，经检测，样品3-a～3-c均为晶型CS5。其中样品3-a的XRPD如图3A，表3B所示，样品3-b～2-c与样品3-a具有相同或相似的XRPD图。
表3A
表3B
晶型CS5的TGA如图3B所示，将其加热至90℃时，具有约1.5％的质量损失梯度。
晶型CS5的DSC如图3C所示，其有一个吸热峰，在91℃附近开始出现吸热峰。
晶型CS5的引湿性研究：
取本发明的晶型CS5约8mg采用动态水分吸附仪测试其引湿性。实验结果如表3C所示。引湿性实验的DVS图如图3D。结果表明，本发明的晶型CS5在80％相对湿度下增重0.35％，根据中国药典2015年版附录XIX J药物引湿性试验指导原则，晶型CS5属于略有引湿性，而CN100386339C固体同等条件下增重2.44％(如图1I)，表明本发明的晶型CS5 具有更低的引湿性，且晶型CS5引湿性测试前后晶型未发生改变。
表3C
| 测试样品 | 80％相对湿度的增重 | 引湿性界定 |
| 晶型CS5 | 0.35％ | 略有引湿性 |
| CN100386339C固体 | 2.44％ | 有引湿性 |
实施例4
晶型CS8的制备例一：
将晶型CS2样品于室温放置一个月，得到的样品使用TGA在氮气吹扫条件下以10℃/min的速率升温到95℃，并于95℃保温2min，以5℃/min的速率降温到室温，得到的样品于60℃/75％RH放置一月，该实施例所得的固体为晶型CS8，其XRPD数据如图4A，表4A所示，所得晶型CS8的TGA如图4B所示，将其加热至150℃时，具有约0.9％的质量损失梯度。所得晶型CS8的DSC如图4C所示，其有一个吸热峰，在104℃附近开始出现吸热峰。
表4A
晶型CS8的制备例二：
将晶型CS2样品于25℃/60％RH湿度条件下放置一周，得到的样品使用TGA在氮气吹扫条件下以10℃/min的速率升温到95℃，并于95℃保温2min，以10℃/min的速率降温到室温，经检测，所得固体为晶型CS8，其XRPD如表4B所示。
表4B
晶型CS8的稳定性研究：
作为药物中最关键的活性成分，晶型具有良好的物理和化学稳定性至关重要。晶型具有良好的物理稳定性，保证原料药在存储和制剂工艺过程中，不容易转变成其它晶型，从而保证样品的质量一致可控。
取三份晶型CS8样品分别置于25℃/60％相对湿度、40℃/75％相对湿度、60℃/75％相对湿度下敞口放置三周，然后取样测XRPD。结果显示晶型CS8均未发生变化，代表性的，放置60℃/75％条件下放置三周的稳定性放置前后数据见图4D。
晶型CS8在25℃/60％相对湿度、40℃/75％相对湿度、60℃/75％相对湿度加速条件下至少可稳定三周，优选的，至少可稳定3个月，优选的，至少可稳定6个月，优选的，至少可稳定1年，表明晶型CS8具有较好的稳定性，满足药物开发要求。
晶型CS8的引湿性研究：
取本发明的晶型CS8约7mg采用动态水分吸附仪测试其引湿性。实验结果如表4C所示，引湿性实验的DVS图如图4E。结果表明，本发明的晶型CS8在 80％相对湿度的增重量为0.40％，根据中国药典2015年版附录XIX J药物引湿性试验指导原则，晶型CS8属于略有引湿性，而CN100386339C固体同等条件下增重2.44％(如图1I)，表明本发明的晶型CS8具有更低的引湿性，且晶型CS8 引湿性测试前后晶型未发生改变，引湿性测试前后的XRPD叠图如图4F所示，上图为DVS前测试所得，下图为DVS后测试所得。
表4C
| 测试样品 | 80％相对湿度的增重 | 引湿性界定 |
| 晶型CS8 | 0.40％ | 略有引湿性 |
| CN100386339C固体 | 2.44％ | 有引湿性 |
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种化合物(I)的晶型CS3，
其特征在于，其X射线粉末衍射图在2θ值为20.5°±0.2°,15.4°±0.2°,22.3°±0.2°，7.8°±0.2°,17.0°±0.2°,17.9°±0.2°，8.4°±0.2°,5.1°±0.2°,19.1°±0.2°处具有特征峰。
2.一种权利要求1中所述晶型CS3的制备方法，其特征在于，所述制备方法包含：
1)将化合物(I)固体加入到醇类与水的混合溶剂或醇类与酯类的混合溶剂体系中配成悬浊液，在0～80℃温度下搅拌得到晶型CS3；
或2)将化合物(I)固体加入到正溶剂中，配成含有化合物(I)的正溶剂溶液，将反溶剂缓慢滴加到正溶剂溶液中，其中正溶剂为卤代烃类，反溶剂为芳香烃类；或者将正溶剂溶液滴加到反溶剂中，其中正溶剂为醚类，反溶剂为烷烃类，室温搅拌析晶得到晶型CS3；
其中，方法1)所述醇类与水的混合溶剂为异丙醇与水；所述醇类与酯类的混合溶剂体系为异丙醇与乙酸异丙酯；方法2)中所述卤代烃类为氯仿，所述芳香烃类为甲苯，所述醚类为四氢呋喃或者2-甲基四氢呋喃，所述烷烃类为正庚烷。
3.一种药物组合物，所述药物组合物包含有效治疗量的权利要求1所述的晶型CS3及其药学上可接受的载体或赋形剂。
4.权利要求1所述的晶型CS3在制备治疗非酒精性脂肪肝病或胆结石药物制剂中的用途。
5.权利要求1所述的晶型CS3在制备治疗胆固醇型胆结石和动脉粥样硬化制剂中的用途。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2017104239513 | 2017-06-07 | ||
| CN201710423951 | 2017-06-07 | ||
| PCT/CN2018/087680 WO2018223836A1 (zh) | 2017-06-07 | 2018-05-21 | 一种脂肪酸胆汁酸偶合物的晶型及其制备方法和用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110730785A CN110730785A (zh) | 2020-01-24 |
| CN110730785B true CN110730785B (zh) | 2022-05-17 |
Family
ID=64566106
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201880035796.0A Expired - Fee Related CN110730785B (zh) | 2017-06-07 | 2018-05-21 | 一种脂肪酸胆汁酸偶合物的晶型及其制备方法和用途 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11136347B2 (zh) |
| EP (1) | EP3636655A4 (zh) |
| CN (1) | CN110730785B (zh) |
| WO (1) | WO2018223836A1 (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20120277448A1 (en) * | 2009-12-30 | 2012-11-01 | Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences | Preparation method for 3beta-arachidylamido-7alpha, 12alpha, 5beta-cholan-24-carboxylic acid |
| CN105848718A (zh) * | 2013-12-04 | 2016-08-10 | 盖尔梅德研究与发展有限公司 | Aramchol盐 |
| CN106496300A (zh) * | 2016-10-19 | 2017-03-15 | 上海博志研新药物技术有限公司 | 花生胆酸及其中间体的制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL123998A (en) | 1998-04-08 | 2004-09-27 | Galmed Int Ltd | Conjugates of bile salts and pharmaceutical preparations containing them |
-
2018
- 2018-05-21 EP EP18812950.6A patent/EP3636655A4/en not_active Withdrawn
- 2018-05-21 US US16/620,115 patent/US11136347B2/en active Active
- 2018-05-21 WO PCT/CN2018/087680 patent/WO2018223836A1/zh unknown
- 2018-05-21 CN CN201880035796.0A patent/CN110730785B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20120277448A1 (en) * | 2009-12-30 | 2012-11-01 | Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences | Preparation method for 3beta-arachidylamido-7alpha, 12alpha, 5beta-cholan-24-carboxylic acid |
| CN105848718A (zh) * | 2013-12-04 | 2016-08-10 | 盖尔梅德研究与发展有限公司 | Aramchol盐 |
| CN106496300A (zh) * | 2016-10-19 | 2017-03-15 | 上海博志研新药物技术有限公司 | 花生胆酸及其中间体的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3636655A1 (en) | 2020-04-15 |
| CN110730785A (zh) | 2020-01-24 |
| US11136347B2 (en) | 2021-10-05 |
| EP3636655A4 (en) | 2020-08-26 |
| WO2018223836A1 (zh) | 2018-12-13 |
| US20210147471A1 (en) | 2021-05-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2017215617A1 (zh) | 奥扎莫德的晶型、其盐酸盐的晶型及其制备方法 | |
| WO2022121670A1 (zh) | Tolebrutinib的晶型及其制备方法和用途 | |
| WO2017193914A1 (zh) | 克立硼罗游离形式的晶型及其制备方法和用途 | |
| WO2022170864A1 (zh) | Belumosudil甲磺酸盐的晶型及其制备方法和用途 | |
| WO2023040513A1 (zh) | Amg510化合物的晶型及其制备方法和用途 | |
| US10752595B2 (en) | Crystalline forms of a bromodomain and extraterminal protein inhibitor drug, processes for preparation thereof, and use thereof | |
| CN114621212A (zh) | Lanifibranor的晶型及其制备方法和用途 | |
| CN110312705B (zh) | Gft-505的晶型及其制备方法和用途 | |
| CN114621211A (zh) | Lanifibranor的晶型及其制备方法和用途 | |
| CN114206878A (zh) | 乌帕替尼的晶型及其制备方法和用途 | |
| CN113444073B (zh) | 吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅲ、其制备方法及应用 | |
| CN110730785B (zh) | 一种脂肪酸胆汁酸偶合物的晶型及其制备方法和用途 | |
| CN110903239A (zh) | 乐伐替尼甲磺酸盐的新晶型及其制备方法 | |
| WO2016101412A1 (zh) | 一种无结晶水二丁酰环磷腺苷钙晶型及其制备方法和应用 | |
| WO2019134455A1 (zh) | Acalabrutinib的新晶型及其制备方法和用途 | |
| CN115073430A (zh) | Belumosudil甲磺酸盐的晶型及其制备方法和用途 | |
| CN115427397A (zh) | 硝羟喹啉前药的晶型、含其的药物组合物及其制备方法和应用 | |
| US20060194984A1 (en) | Methods of making pravastatin sodium | |
| WO2018001335A1 (zh) | Nbi-98854的晶型及其制备方法和用途 | |
| WO2019105388A1 (zh) | 一种a3腺苷受体激动剂药物的晶型及其制备方法和用途 | |
| WO2017016512A1 (zh) | 马赛替尼甲磺酸盐的新晶型及其制备方法 | |
| WO2019137027A1 (zh) | Galunisertib的晶型及其制备方法和用途 | |
| WO2019105217A1 (zh) | Galunisertib的晶型及其制备方法和用途 | |
| WO2019011336A1 (zh) | Qaw-039的晶型及其制备方法和用途 | |
| CN111225671A (zh) | 一种选择性孕酮受体调节剂的晶体及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20220517 |