CN106916092B - 吡咯衍生物的结晶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有优异的盐皮质激素受体拮抗作用的吡咯衍生物的阻转异构体的制备中间体、其制备方法及其结晶。用于制备吡咯衍生物的阻转异构体的方法，所述方法包括将以下列通式(I)[其中，R1表示甲基或三氟甲基，R2表示氢原子或C1‑C3烷氧基，n表示选自1~3的整数]表示的化合物拆分成它的阻转异构体的工序，其特征在于，使用具有辛可宁骨架式的光学活性胺；和(S)‑1‑(2‑羟基乙基)‑4‑甲基‑N‑[4‑(甲基磺酰基)苯基]‑5‑[2‑(三氟甲基)苯基]‑1H‑吡咯‑3‑羧酰胺的结晶。

Description

吡咯衍生物的结晶及其制备方法
本申请是申请日为2014年4月7日、申请号为201480020522.6、发明名称为“吡咯衍生物的结晶及其制备方法”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及具有优异的盐皮质激素受体拮抗作用的吡咯衍生物的阻转异构体的结晶、其制备方法及其制备中间体。
背景技术
已知盐皮质激素受体(MR) (醛固酮受体)在调节体内的电解质平衡和血压方面发挥重要的作用。例如，已知MR拮抗剂(例如螺内酯和依普利酮，二者均具有甾体结构)对高血压和心力衰竭的治疗有用。
在专利文献1和专利文献2中公开了具有优异的盐皮质激素受体拮抗作用的吡咯衍生物，并且已知其对高血压、心绞痛、急性冠状动脉综合征、充血性心力衰竭、肾病、动脉硬化、脑梗死、纤维症、原发性醛固酮症或心脏病(特别是高血压或糖尿病性肾病)的治疗有用。
先前技术文献
专利文献
专利文献1: WO 2006/012642 (美国公开公报US 2008-0234270)
专利文献2: WO 2008/056907 (美国公开公报US 2010-0093826)。
发明内容
发明所要解决的课题
用于药剂的物质需要具有严格的高纯度，使得不会因其杂质而产生预料之外的副作用(例如毒性等)。此外，在其工业制备方法(大量制备方法)中，需要通过更简便的操作除去杂质。
此外，重要的是制药药品可在维持其质量的同时长时间地保存。在需要在低温条件下保存制药药品的情况下，需要大规模的冷藏设备以维持质量，因此寻找可在室温或更高温度下保存的稳定结晶在工业上意义深远。
在这种情况下，本发明人深入研究，以开发用于通过使用在工业上更有利的操作方法且对环境更少影响地以更高的产率更高质量地制备具有优异的MR拮抗作用的吡咯衍生物的方法。结果发现用于有效地拆分新的合成中间体的阻转异构体的方法，基于此发现，确定用于通过使用在工业上有利的操作以高产率高质量地制备吡咯衍生物的方法，从而完成本发明。
解决课题的手段
本发明人深入研究吡咯衍生物的阻转异构体的结晶、其制备中间体及其有效的制备方法以便改善溶解性、纯度、稳定性等，用于提高具有优异的盐皮质激素受体拮抗作用的吡咯衍生物的阻转异构体的医疗有用性。
以下详细地叙述本发明。
本发明涉及：
(1) 一种用于将以下列通式(I)表示的化合物拆分成它的阻转异构体的方法，其特征在于，使用具有辛可宁(cinchonan)骨架式的光学活性胺：
[化1]
其中，R1表示甲基或三氟甲基，R2表示氢原子或C1-C3烷氧基，n表示选自1~3的整数；
(2) 上述(1)的方法，其中，所述光学活性胺为选自以下列式表示的化合物群的1种化合物：
[化2]
；
(3) 上述(1)的方法，其中，所述光学活性胺为以下列式表示的奎宁：
[化3]
；
(4) 上述(1)~(3)中任一项的方法，其中，所述方法在有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂中实施；
(5) 上述(1)~(4)中任一项的方法，其中，所述以通式(I)表示的化合物为下列化合物(Ia)：
[化4]
；
(6) 一种用于制备以下列式(A)表示的(S)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酰胺的方法，其特征在于，通过使用具有辛可宁骨架式的光学活性胺的拆分，得到以下列式(Ia)表示的(RS)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸的1种阻转异构体，在酸性条件下除去所述光学活性胺，接着通过与草酰氯的反应，由此形成下列中间化合物(IIa)，然后进一步使所述中间化合物(IIa)与4-(甲基磺酰基)苯胺反应，由此形成下列中间化合物(IIIa)，接着进行碱处理：
[化5]
，
[化6]
，
[化7]
，
[化8]
；
(6-1) 上述(6)的制备方法，其中，在用于得到所述中间化合物(IIa)的与草酰氯的反应过程中和在所述中间化合物(IIa)与所述4-(甲基磺酰基)苯胺的反应过程中的反应温度为20℃以下；
(6-2) 上述(6)的制备方法，其中，所述方法包括分离所述中间化合物(IIIa)的步骤；
(6-3) 上述(6)的制备方法，其中，所述(RS)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸的1种阻转异构体为(S)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸；
(7) 一种以下列式(Ia)表示的(RS)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸，其为用于制备以下列式(A)表示的(S)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酰胺的中间体：
[化9]
，
[化10]
；
(8) 一种以下列通式(I)表示的化合物的光学活性胺盐(所述光学活性胺为选自辛可宁、奎宁、辛可尼丁和奎尼丁的1种化合物)：
[化11]
其中，R1表示甲基或三氟甲基，R2表示氢原子或C1-C3烷氧基，n表示选自1~3的整数；
(8-1) (S)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸奎宁盐；
(9) 一种以上述式(A)表示的(S)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酰胺的结晶，其在通过用铜Kα射线(波长λ=1.54Å)的照射得到的粉末X射线衍射图中在6.80、17.06、19.24、22.80和25.48的衍射角2θ显示特征峰；
(10) 一种以上述式(A)表示的(S)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酰胺的结晶，其在通过用铜Kα射线(波长λ=1.54Å)的照射得到的粉末X射线衍射图中在6.80、12.32、13.60、14.46、16.30、17.06、18.42、19.24、19.86、20.36、20.82、21.84、22.50、22.80、23.20、23.50、24.60、24.88、25.48、26.96、27.52、29.26、31.80、32.08、35.82、40.32和41.36的衍射角2θ显示主峰；
(10-1) 一种(S)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酰胺的结晶，其在通过用铜Kα射线(波长λ=1.54Å)的照射得到的粉末X射线衍射图中具有图1中示出的X射线衍射图；
(11) 一种药物组合物，其含有上述(9)或(10)的结晶作为有效成分；
(12) 一种用于高血压、心绞痛、急性冠状动脉综合征、充血性心力衰竭、肾病、动脉硬化、脑梗死、纤维症、原发性醛固酮症或心脏病的预防药或治疗药，其含有上述(9)或(10)的结晶作为有效成分；
(13) 一种用于高血压的预防药或治疗药，其含有上述(9)或(10)的结晶作为有效成分；
(13-1) 一种用于高血压的治疗药，其含有上述(9)或(10)的结晶作为有效成分；
(14) 一种用于糖尿病性肾病的预防药或治疗药，其含有上述(9)或(10)的结晶作为有效成分；
(14-1) 一种用于糖尿病性肾病的治疗药，其含有上述(9)或(10)的结晶作为有效成分；
(15) 上述(9)或(10)中任一项的结晶用于制备药剂的用途；
(16) 上述(9)或(10)的结晶用于制备药剂的用途，所述药剂用于预防或治疗高血压、心绞痛、急性冠状动脉综合征、充血性心力衰竭、肾病、动脉硬化、脑梗死、纤维症、原发性醛固酮症或心脏病；
(17) 上述(9)或(10)的结晶用于制备药剂的用途，所述药剂用于治疗高血压；和
(18) 上述(9)或(10)的结晶用于制备药剂的用途，所述药剂用于治疗糖尿病性肾病。
在本说明书中，以下列式(A)表示的(S)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酰胺有时被称为化合物(A)：
[化12]
。
在本发明中，“结晶”指内部结构是由构成原子(或其基团)的有规则的重复三维构成的固体，并且区别于不具有这样的有规则的内部结构的无定形固体。
本发明的结晶有时可通过以下方法形成水合物：使结晶放置在空气中以吸收水从而具有吸附水，或在通常的大气条件下将结晶加热至25~150℃等。此外，本发明的结晶有时可在附着的残留溶剂或溶剂化物中含有结晶时使用的溶剂。
在本说明书中，有时基于粉末X射线衍射数据表示本发明的结晶。在粉末X射线衍射中，测定和分析可通过在本领域中常规使用的方法进行，例如粉末X射线衍射可通过在实施例中叙述的方法进行。此外，通常在水合或脱水的结晶的情况下，其晶格常数因结晶水的添加或除去而改变，因此粉末X射线衍射中的衍射角(2θ)有时可改变。此外，峰强度有时可因结晶生长表面等的不同(晶癖)等而改变。因此，在基于粉末X射线衍射数据表示本发明的结晶时，在粉末X射线衍射中具有相同的峰衍射角和X射线衍射图的结晶以及由该结晶得到的水合或脱水的结晶也包含在本发明的范围内。
本发明的结晶的一个优选实施方式为吡咯衍生化合物(A)的结晶。化合物(A)的结晶在通过用铜Kα射线(波长λ=1.54Å)的照射得到的粉末X射线衍射图中具有图1中示出的X射线衍射图。此外，化合物(A)的结晶在通过用铜Kα射线(波长λ=1.54Å)的照射得到的粉末X射线衍射图中在6.80、17.06、19.24、22.80和25.48的衍射角2θ具有特征峰。此处，“特征峰”指在将粉末X射线衍射图中的最大峰强度计为100时具有50以上的相对强度的峰。此外，本发明的化合物(A)的结晶也为在通过用铜Kα射线(波长λ=1.54Å)的照射得到的粉末X射线衍射图中在6.80、12.32、13.60、14.46、16.30、17.06、18.42、19.24、19.86、20.36、20.82、21.84、22.50、22.80、23.20、23.50、24.60、24.88、25.48、26.96、27.52、29.26、31.80、32.08、35.82、40.32和41.36的衍射角2θ显示主峰的结晶。此处，“主峰”指在将粉末X射线衍射图中的最大峰强度计为100时具有15以上的相对强度的峰。
在本发明中，“C1-C3烷氧基”的实例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。用于R2的其优选的实例包含甲氧基。
R2优选为氢原子或C1-C4烷氧基，更优选为氢原子或甲氧基，特别优选为氢原子。
n优选为2。
以下列式(I)表示的化合物优选为以下列式(Ia)表示的(RS)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸，或(RS)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-5-[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸，更优选为(RS)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸：
[化13]
[其中，R1表示甲基或三氟甲基，R2表示氢原子或C1-C3烷氧基，n表示选自1~3的整数]，
[化14]
。
以下详细地叙述用于使用本发明的制备中间化合物制备吡咯衍生化合物(A’)的方法。
吡咯衍生化合物(A’)可通过使用已知的化合物作为原料且使用下列本发明的制备方法和中间体来制备。需说明的是，在下列叙述中，R1、R2和n分别表示与上述相同的含义。
步骤A：中间化合物(I)的制备
[化15]
步骤B：吡咯衍生化合物(A’)的制备
[化16]
以下叙述各个步骤。
(步骤A-1)
本步骤为通过在碱存在下使化合物(VIII)与氰基乙酸乙酯反应而制备化合物(VII)的步骤。
原料优选为2-溴-1-[2-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-酮。
作为溶剂，使用不抑制反应且将原料溶解至某种程度的有机溶剂。溶剂优选为酰胺(例如N,N-二甲基乙酰胺)，更优选为N,N-二甲基乙酰胺。
碱优选为金属氢化物(例如氢化钠)或碱金属碳酸盐(例如碳酸钾)，更优选为碳酸钾。
反应温度为0℃~100℃，优选为40℃~60℃。
反应时间为0.5~12小时，优选为1~3小时。
(步骤A-2)
本步骤为通过将化合物(VII)环化以形成吡咯环从而制备化合物(VI)的步骤。
作为溶剂，使用不抑制反应且将原料溶解至某种程度的有机溶剂。溶剂优选为醚(例如四氢呋喃)、芳族烃(例如甲苯)或酯(例如乙酸乙酯)，更优选为乙酸乙酯或四氢呋喃，特别优选为乙酸乙酯。
作为试剂，优选在亚硫酰氯存在下吹入氯化氢气体，可进一步加入浓硫酸。
反应温度为0℃~40℃，优选为室温。
反应时间为1~30小时，优选为10~20小时。
(步骤A-3)
本步骤为通过除去化合物(VI)的氯基而制备化合物(V)的步骤。
作为溶剂，使用水与不抑制反应且将原料溶解至某种程度的有机溶剂的混合溶剂。溶剂优选为乙醇、四氢呋喃和水的混合溶剂。
作为试剂，优选甲酸钠和5%钯-碳催化剂。
反应温度为0℃~100℃，优选为40℃~60℃。
反应时间为0.5~12小时，优选为0.5~2小时。
(步骤A-4)
本步骤为通过在碱存在下在溶剂中在化合物(V)的吡咯基的氮原子上导入羟基C1-3烷基而制备化合物(IV)的步骤。
作为溶剂，使用不抑制反应且将原料溶解至某种程度的有机溶剂。溶剂优选为酰胺(例如N,N-二甲基乙酰胺)。
碱优选为金属醇盐(例如叔丁氧基钾或叔丁氧基钠)或有机碱(例如4-二甲基氨基吡啶)，更优选为4-二甲基氨基吡啶。
用于导入羟基烷基的试剂优选为2-碘乙醇、2-溴乙醇或碳酸乙二醇酯，更优选为碳酸乙二醇酯。
反应温度为室温~ 150℃，优选为100℃~120℃。
反应时间为1~20小时，优选为5~15小时。
(步骤A-5)
本步骤为通过化合物(IV)的酯的加碱水解而得到化合物(I)的步骤。
本步骤通常在溶剂中进行。溶剂优选为水与醇(例如乙醇)的混合溶剂。
试剂只要是水解羧酸酯的碱性试剂，则无特殊限制，但优选为氢氧化钠。
反应温度为室温~100℃，优选为50℃~80℃。
反应时间为1~20小时，优选为5~10小时。
(步骤B-1)
本步骤为通过在溶剂中搅拌本发明的中间化合物(I)和光学活性胺以将阻转异构体光学拆分，由此制备化合物(s)-(I)的步骤，可通过在溶剂中搅拌上述化合物(I)和具有辛可宁骨架式的光学活性胺而达成。非对映体过量率可通过常规方法测定。
本方法通常在溶剂中进行。溶剂优选为乙酸酯、酰胺或水与选自它们的溶剂的混合溶剂，更优选为N,N-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯和水的混合溶剂。根据需要，将化合物(I)和光学活性胺分别溶解，可向化合物(I)的溶液中滴加光学活性胺的溶液。
在本方法中，具有辛可宁骨架式的光学活性胺优选为选自以下列化合物群表示的辛可宁、奎宁、辛可尼丁、奎尼丁的1种化合物：
[化17]
；
更优选为以下列式表示的奎宁：
[化18]
。
在本方法中，使用的具有辛可宁骨架式的光学活性胺的量优选相对于化合物(I)为0.5~1当量，更优选相对于化合物(I)为0.5当量。
在本方法中，可根据需要将反应混合物加热或冷却。优选将反应溶液在加热的同时搅拌，接着冷却以产生结晶的方法。加热温度优选为室温~100℃，更优选为60℃~70℃。冷却温度优选为20℃~30℃。
通过本步骤得到的化合物(s)-(I)的胺盐也可使用酸转化成游离型。此时使用的酸只要是通常用于除去胺盐的酸(无机酸(例如盐酸))，则无特殊限制。
(步骤B-2)
本步骤为通过在碱存在下使化合物(s)-(I)与草酰氯反应而得到化合物(II)的步骤。也可不分离并纯化化合物(II)而继续进行步骤B-3。
本方法通常在溶剂中进行。溶剂优选为乙酸酯、醚或这些溶剂的混合溶剂，更优选为1,2-二甲氧基乙烷、乙酸乙酯和四氢呋喃的混合溶剂。
碱优选为有机碱(例如吡啶)。
反应温度为0℃~20℃，优选为0℃~10℃。
反应时间为1~20小时，优选为1~10小时。
(步骤B-3)
本步骤为通过在碱存在下使化合物(II)与4-(甲基磺酰基)苯胺反应而得到化合物(III)的步骤。
本方法通常在溶剂中进行。溶剂优选为腈，更优选为乙腈和水的混合溶剂。
碱优选为有机碱(例如吡啶)。
反应温度为0℃~20℃，优选为0℃~15℃。
反应时间为1~2小时，优选为1小时。
也可不分离并纯化化合物(III)而继续进行步骤B-4，但优选包括分离化合物(III)的方法的步骤。
(步骤B-4)
本步骤为通过在碱存在下将化合物(III)的羟基转化为游离型而得到吡咯衍生化合物(A’)的步骤。
本方法通常在溶剂中进行。溶剂优选为乙酸酯、腈、醚或水与选自它们的溶剂的混合溶剂，更优选为叔丁基甲基醚、乙腈和水的混合溶剂。
碱优选为金属氢氧化物(例如氢氧化钾)。
反应温度为0℃~100℃，优选为10℃~30℃。
反应时间为0.5~20小时，优选为0.5~2小时。
在上述各个步骤的反应完成后，可根据常规方法从反应混合物采集目标化合物。例如，将反应混合物适当地中和，或者，在不溶解的物质存在的情况下，在通过过滤除去该物质后，向其中加入与水不混溶的有机溶剂(例如乙酸乙酯)，接着用水等洗涤。此后，分离含有目标化合物的有机层并用无水硫酸镁等干燥，然后馏出溶剂，由此可得到目标化合物。
若需要，可通过常规方法将这样得到的目标物质分离并纯化，例如通过将重结晶、再沉淀或通常用于有机化合物的分离和纯化的方法(例如使用合成吸附剂的方法(例如吸附柱色谱法或分配柱色谱法)，使用离子交换色谱的方法，或使用硅胶或烷基化硅胶的正相或反相柱色谱法)适当地组合，并用适合的洗脱液进行洗脱。
根据上述步骤，可制备在WO 2008/126831中叙述的(-)-1-(2-羟基乙基)-5-[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酰胺。
本发明的另一个实施方式涉及含有本发明的结晶作为活性成分的药剂、含有本发明的结晶的药物组合物。
含有本申请发明的结晶作为有效成分的药剂优选以含有本发明的结晶和1种以上药学上可接受的载体的药物组合物的形式提供。本发明的药剂的给药形式无特殊限定，该药剂可经口给药或肠胃外给药，但优选经口给药。
本发明的药物组合物至少部分地含有作为化合物(A)的本发明的结晶。在该药物组合物中，作为化合物(A)的本申请发明的结晶以外的晶型可存在。相对于药物组合物中的化合物(A)的总量，该药物组合物中含有的本申请发明的结晶的比例可在0.01重量%~99.9重量%范围内，例如0.01重量%以上、0.05重量%以上、0.1重量%以上、0.5重量%以上、1重量%以上、2重量%以上、3重量%以上、4重量%以上、5重量%以上、10重量%以上、20重量%以上、30重量%以上、40重量%以上、50重量%以上、60重量%以上、70重量%以上、80重量%以上、90重量%以上、95重量%以上、96重量%以上、97重量%以上、98重量%以上、99重量%以上、99.5重量%以上、99.6重量%以上、99.7重量%以上、99.8重量%以上或99.9重量%以上。在药物组合物中是否含有本申请发明的结晶可通过本说明书中叙述的仪器分析方法(例如粉末X射线衍射、热分析、红外吸收光谱等)确认。
本发明的药物组合物含有本发明的结晶和药学上可接受的载体，可以通过静脉注射、肌内注射、皮下注射等以各种注射剂中的任一种的形式给药，或通过各种方法(例如经口给药或经皮给药)中的任一种给药。药学上可接受的载体指将本发明的结晶从给定的身体部分或器官输送至另外的身体部分或器官中涉及的药学上可接受的材料(例如赋形剂、稀释剂、添加剂、溶剂等)。
作为用于制备制剂的方法，例如根据给药方法选择适当的制剂(例如口服制剂或注射剂)，并可通过通常用于各种制剂的制备方法来制备。口服制剂的实例可包括片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、锭剂、溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和油性或水性混悬剂。在注射剂的情况下，也可在制剂中使用稳定剂、防腐剂、增溶剂等。也可通过将含有这样的制药辅助剂等的溶液置于容器中，接着进行冻干等，从而形成固体制剂作为用前调制的制剂。另外，可将单剂量填充于1个容器中或将多剂量填充于1个容器中。
固体制剂的实例包括片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂和锭剂。这些固体制剂可含有药学上可接受的添加剂连同本发明的结晶。添加剂的实例包括填充剂、膨胀剂、粘合剂、崩解剂、增溶强化剂、润湿剂和润滑剂，可通过根据需要从其中选择添加剂并混合来制备固体制剂。
液体制剂的实例包括溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。这些液体制剂可含有药学上可接受的添加剂连同本发明的结晶。添加剂的实例包括助悬剂和乳化剂，可通过根据需要从其中选择添加剂并混合来制备液体制剂。
例如，在片剂的情况下，在全部药物组合物中，粘合剂的含量通常为1~10重量份(优选为2~5重量份)，崩解剂的含量通常为1~40重量份(优选为5~30重量份)，润滑剂的含量通常为0.1~10重量份(优选为0.5~3重量份)，流化剂的含量通常为0.1~10重量份(优选为0.5~5重量份)。
本发明的药物组合物可对温血动物(特别是人类)给药。作为活性成分的化合物(A)或其药理学上可接受的盐的剂量根据各种条件(例如患者的症状、年龄和体重)而改变，但在例如经口给药的情况下，可根据症状每日1~3次以0.1mg/body~20mg/body (优选0.5mg/body~10mg/body)的剂量对人类给药。
发明的效果
根据本发明，提供用于制备具有盐皮质激素受体拮抗作用的吡咯衍生化合物(A’)的方法及其制备中间化合物。此外，提供(S)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酰胺的结晶、其制备方法及其制备中间化合物。本发明的结晶具有优异的稳定性，并且作为药物(例如抗高血压药)有用。
附图说明
[图1] 图1示出在实施例8中得到的结晶的粉末X射线衍射图。在图中，纵坐标以count/sec (cps)的单位表示衍射强度，横坐标表示衍射角2θ的值。
[图2] 图2示出在实施例8中得到的结晶(结晶A)的DSC曲线。在图中，纵坐标表示热流(mW)，横坐标表示温度(℃)。
具体实施方式
以下通过示出本发明的实施例等更具体地叙述本发明，但本发明的范围并不限定于此。
实施例
(实施例1) 2-溴-1-[2-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-酮
[化19]
向1-[2-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-酮(75g (370mmol))中加入叔丁基甲基醚(750mL)和溴(1.18g (7.4mmol))。将得到的混合物于15~30℃搅拌约30分钟，在确认溴的颜色消失后，将混合物冷却至0~5℃。在将温度保持在0~10℃的同时，向其中加入溴(59.13g(370mmol))，将得到的混合物搅拌。在将混合物搅拌约2.5小时后，在将温度保持在0~25℃的同时向其中加入10w/v%碳酸钾水溶液(300mL)，进一步向其中加入亚硫酸钠(7.5g)，接着加热至20~30℃。对该溶液进行分液，向得到的有机层中，加入水(225mL)以洗涤有机层。此后，在减压下将有机层浓缩，由此得到标题化合物的叔丁基甲基醚溶液(225mL)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.91 (3H, d, J=4.0Hz), 4.97 (1H, q, J=6.7Hz), 7.60-7.74 (4H, m)。
(实施例2) 2-氰基-3-甲基-4-氧代-4-[2-(三氟甲基)苯基]丁酸乙酯
[化20]
向在实施例1中得到的2-溴-1-[2-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-酮/叔丁基甲基醚溶液(220mL)中依次加入二甲基乙酰胺(367mL)、氰基乙酸乙酯(53.39g (472mmol))和碳酸钾(60.26g (436mmol))，将得到的混合物加热至45~55℃并搅拌。在将混合物搅拌约2小时后，将混合物冷却至20~30℃，然后向其中加入水(734mL)和甲苯(367mL)以进行萃取。然后，向得到的有机层中加入水(513mL)以洗涤有机层(进行2次洗涤)。此后，在减压下将得到的有机层浓缩，由此得到标题化合物的甲苯溶液(220mL)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.33-1.38 (6H, m), 3.80-3.93 (2H, m), 4.28-4.33 (2H, m), 7.58-7.79 (4H, m)。
(实施例3) 2-氯-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
[化21]
于20~30℃向通过实施例2的制备方法得到的2-氰基-3-甲基-4-氧代-4-[2-(三氟甲基)苯基]丁酸乙酯的甲苯溶液(217mL)中加入乙酸乙酯(362mL)和亚硫酰氯(42.59g(358mmol))，接着冷却至-10~5℃。然后，向混合物中吹入氯化氢气体(52.21g(1432mmol))，进一步向其中加入浓硫酸(17.83g (179mmol))，将得到的混合物加热并于15~30℃搅拌。在将混合物搅拌约20小时后，向其中加入乙酸乙酯(1086mL)，接着加热至30~40℃，向其中加入水(362mL)，然后对得到的混合物进行分液。向通过分液得到的有机层中加入水(362mL)，接着进行分液，然后向其中加入5w/v%碳酸氢钠水溶液(362mL)，接着进行分液。
接着，在减压下将有机层浓缩，进一步向其中加入甲苯(579mL)，接着在减压下浓缩，然后向其中加入甲苯(72mL)，将混合物冷却至0~5℃。在将混合物搅拌约2小时后，将析出的结晶过滤并用冷却至0~5℃的甲苯(217mL)洗涤。于40℃在减压下将得到的湿的结晶产品干燥，由此得到标题化合物(97.55g，收率：82.1%)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.38 (3H, t, J=7.1Hz), 2.11 (3H, s), 4.32(2H, q, J=7.1Hz), 7.39 (1H, d, J=7.3Hz), 7.50-7.62 (2H, m), 7.77 (1H, d, J=8.0Hz), 8.31 (1H, br)。
(实施例4) 4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
[化22]
在室温下向通过实施例3的制备方法得到的2-氯-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(97.32g (293mmol))中加入乙醇(662mL)、四氢呋喃(117mL)、水(49mL)、甲酸钠(25.91g (381mmol))和5%钯-碳催化剂(含水量：52.1%，10.16g)，将得到的混合物加热至55~65℃并搅拌。在将混合物搅拌约1小时后，将混合物冷却至40℃以下，向其中加入四氢呋喃(97mL)和助滤剂(KC Flock，Nippon Paper Industries) (4.87g)。然后，将催化剂过滤，用乙醇(389mL)洗涤残渣。将滤液和洗涤用过的乙醇溶液合并，在减压下将合并的溶液浓缩。此后，向其中加入水(778mL)并将混合物于20~30℃搅拌0.5小时以上。将析出的结晶过滤并用乙醇/水=7/8 (292mL)的混合溶液洗涤。于40℃在减压下将由此得到的湿的结晶产品干燥，由此得到标题化合物(86.23g，收率：98.9%)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.35 (3H, t, J=7.1Hz), 2.18 (3H, s), 4.29(2H, m), 7.40-7.61 (4H, m), 7.77 (1H, d, J=7.9Hz), 8.39 (1H, br)。
(实施例5) (RS)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
[化23]
在室温下向通过实施例4的制备方法得到的4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(65.15g (219mmol))中依次加入N,N-二甲基乙酰胺(261mL)、碳酸乙二醇酯(28.95g (328.7mmol))和4-二甲基氨基吡啶(2.68g (21.9mmol))，将得到的混合物加热至105~120℃并搅拌。在将混合物搅拌约10小时后，将混合物冷却至20~30℃，向其中加入甲苯(1303mL)和水(326mL)，萃取有机层。然后，向有机层中加入水(326mL)以洗涤有机层(进行3次洗涤)。在减压下将得到的有机层浓缩，向其中加入乙醇(652mL)，进一步在减压下将得到的混合物浓缩。此后，向其中加入乙醇(130mL)，由此得到标题化合物的乙醇溶液(326mL)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.35 (3H, t, J=7.1Hz), 1.84 (1H, broadsinglet), 2.00 (3H, s), 3.63-3.77 (4H, m), 4.27 (2H, m), 7.35-7.79 (5H, m)。
(实施例6) (RS)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸
[化24]
在室温下向通过实施例5的制备方法得到的(RS)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸乙酯/乙醇溶液(321mL)的溶液中加入水(128.6mL)和氢氧化钠(21.4g (519mmol))，将得到的混合物加热并于65~78℃搅拌，在将混合物搅拌约6小时后，将混合物冷却至20~30℃，向其中加入水(193mL)。然后，在将温度维持在20~30℃的同时使用6N盐酸将得到的混合物的pH调节至5.5~6.5。向已调节pH的混合物中加入(RS)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸(6.4mg)作为晶种，进一步加入水(193mL)。然后，将混合物冷却至0~5℃，再次使用浓盐酸将混合物的pH调节至3~4，将混合物搅拌约1小时。此后，将析出的结晶过滤并用冷却至0~5℃的20%乙醇水溶液(93mL)洗涤。于40℃在减压下将由此得到的湿的结晶产品干燥，由此得到标题化合物(64.32g，收率：95.0%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.87 (3H, s), 3.38-3.68 (4H, m), 7.43-7.89(5H, m)。
(实施例7) (S)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸奎宁盐
(7-1) (S)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸奎宁盐
向通过实施例6的制备方法得到的(RS)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸(50.00g (160mmol))中，将N,N-二甲基乙酰胺(25mL)和乙酸乙酯(85mL)在室温下加入并在其中溶解(溶液1)。
向奎宁(31.05g (96mmol))中加入N,N-二甲基乙酰胺(25mL)、乙酸乙酯(350mL)和水(15mL)，将得到的混合物加热至65~70℃，然后向其中滴加溶液1。在将混合物于65~70℃搅拌约1小时后，将混合物逐渐地冷却至0~5℃ (作为指南的冷却速率：约0.3℃/min)并在该温度下搅拌约0.5小时。将得到的结晶过滤并用冷却至5℃以下的乙酸乙酯(100mL)洗涤，于40℃在减压下将得到的湿的结晶产品干燥，由此得到标题化合物(43.66g) (收率：42.9%)。得到的盐的非对映体过量率为98.3 %de。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.30-2.20 (10H, m), 2.41-2.49 (2H, m),2.85-3.49 (6H, m), 3.65-3.66 (1H, m), 3.88 (3H, s), 4.82 (1H, broad singlet),4.92-5.00 (2H, m), 5.23-5.25 (1H, m), 5.60 (1H, br), 5.80-6.00 (1H, m), 7.36-7.92 (9H, m), 8.67 (1H, d, J=4.6Hz)。
(7-2) (S)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸奎宁盐的非对映体过量率(%de)的HPLC测定
采集约10mg的标题化合物并用50v/v%乙腈水溶液稀释至10mL，由此制备样品溶液。
柱：DAICEL CHIRALPAK IC-3 (4.6mm I.D.×250mm，3μm)
流动相A：0.02mol/L磷酸盐缓冲液(pH 3)
流动相B：乙腈
流动相的供给：将流动相A与流动相B的混合比示出于下列表1中。
[表1]
时间(min) 流动相A (vol%) 流动相B (vol%)
0-13 100 0
13-18 100→40 0→60
18-20 100 0
检测：UV 237nm
流速：约0.8mL/min
柱温：30℃附近的恒定温度
测定时间：约20min
注入体积：5μL
非对映体过量率(%de)根据使用标题化合物(保留时间：约12min)和R型(保留时间：约13min)的峰面积比的下列公式计算。
%de={[(标题化合物(S型)的峰面积比)-(R型的峰面积比)]÷[(标题化合物(S型)的峰面积比)+(R型的峰面积比)]}×100。
(实施例8) (S)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酰胺(化合物(A))
(8-1) (S)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸
向通过实施例7的制备方法得到的(S)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸(8α,9R)-6’-甲氧基辛可宁-9-醇(40.00g (63mmol))中加入乙酸乙酯(400mL)和2N盐酸水溶液(100mL)，将得到的混合物于室温下搅拌，接着进行分液。在减压下将得到的有机层浓缩(120mL)，向其中加入乙酸乙酯(200mL)，进一步在减压下将得到的混合物浓缩，由此得到含有标题化合物的溶液(120mL)。
(8-2) N-{[4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}草氨酸2-((S)-3-甲基-4-{[4-(甲基磺酰基)苯基]氨基甲酰基}-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-1-基)乙酯
将乙酸乙酯(240mL)、四氢呋喃(80mL)和草酰氯(20.72g (163mmol))混合，将得到的混合物冷却至10~15℃。接着，在将温度保持在10~15℃的同时向其中加入在实施例(8-1)中得到的溶液，将得到的混合物加热至15~20℃并搅拌约1小时。在搅拌后，向其中加入乙腈(120mL)和吡啶(2.46g (31mmol))，在减压下将反应溶液浓缩(120mL)，向其中加入乙腈(200mL)，进一步在减压下将得到的混合物浓缩(120mL)。
在完成减压下的浓缩后，向其中加入乙腈(200mL)，将得到的混合物冷却至10~15℃(反应溶液1)。
在依次加入乙腈(240mL)、吡啶(12.39g (157mmol))和4-(甲基磺酰基)苯胺(26.85g (157mmol))后，在将温度保持在10~15℃的同时向其中加入反应溶液1，将得到的混合物加热至20~25℃并搅拌约1小时。
向由此得到的反应溶液中加入乙腈(40mL)、2N盐酸水溶液(120mL)和氯化钠(10.0g)，将得到的混合物搅拌，接着进行分液。再次向有机层中加入2N盐酸水溶液(120mL)和氯化钠(10.0g)，将得到的混合物搅拌，接着进行分液。将得到的有机层过滤并在减压下浓缩(400mL)。向浓缩液中加入水(360mL)，搅拌约1小时。然后，将得到的结晶过滤并用50v/v%乙腈水溶液(120mL)洗涤，由此得到标题化合物的湿的产品(未干燥的产品，62.02g)。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 1.94 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.20 (s, 3H),3.81 (t, 1H), 4.12 (t, 1H), 4.45 (t, 2H, J=5.81Hz), 7.62 (t, 1H, J=4.39Hz),7.74 (t, 2H, J=3.68Hz), 7.86 (dd, 3H), 7.92 (dd, 3H, J=6.94, 2.13Hz), 7.97(dd, 2H, J=6.80, 1.98Hz), 8.02 (dd, 2H), 10.03 (s, 1H), 11.19 (s, 1H)。
(8-3) (S)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酰胺(化合物(A))
向在(8-2)中得到的湿的产品的结晶中加入叔丁基甲基醚(200mL)、乙腈(40mL)、48w/w氢氧化钾水溶液(16g)和水(200mL)，将得到的混合物于25~35℃搅拌约2小时。在搅拌后，进行分液，在减压下将得到的有机层浓缩(120mL)，向其中加入乙醇(240mL)，进一步在减压下将得到的混合物浓缩(120mL)。在完成减压下的浓缩后，向其中加入乙醇(36mL)和水(12mL)，将得到的混合物加热至35~45℃，然后在将温度保持在35~45℃的同时向其中滴加水(280mL)以析出结晶。将结晶溶液冷却至室温，过滤结晶。然后，将结晶用30v/v%乙醇水溶液(80mL)洗涤并于40℃在减压下干燥，由此以结晶的形式得到标题化合物(26.26g，收率：89.7%)。得到的结晶的对映体的量为0.3%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.74 (1H, broad singlet), 2.08 (3H, s), 3.04(3H, s), 3.63-3.80 (4H, m), 7.36 (1H, d, J=7.2Hz), 7.48 (1H, s), 7.58-7.67(2H, m), 7.77-7.90 (6H, m)。
(8-4) (S)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酰胺的对映体的量(%)的HPLC测定方法
采集约10mg的标题化合物并用50v/v%乙腈水溶液稀释至10mL，由此制备样品溶液。
柱：DAICEL CHIRALPAK OJ-RH (4.6mm I.D.×150mm，5μm)
流动相A：乙腈/水=9/16
流动相B：乙腈
流动相的供给：将流动相A与流动相B的混合比示出于下列表2中。
[表2]
时间(min) 流动相A (vol%) 流动相B (vol%)
0-10 100 0
10-20 100→30 0 → 70
20-30 100 0
检测：UV 287nm
流速：约0.8mL/min
柱温：30℃附近的恒定温度
测定时间：约30min
注入体积：5μL
对映体的量根据使用标题化合物(保留时间：约9.2min)和对映体(保留时间：约8.2min)的峰面积的下列公式计算。
对映体的量(%)=(对映体的峰面积÷标题化合物的峰面积)×100。
(8-5) (S)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酰胺的X射线衍射测定
在下列条件下，使用由Rigaku Corporation制备的X射线衍射仪RINT 2200V，通过将样品填充于玻璃试样架中从而对在(8-3)中得到的标题化合物的结晶进行X射线衍射测定。将得到的结晶的粉末X射线衍射(CuKα，λ=1.54Å)的衍射图示出于图1中，在表3中示出将图1中的最大峰强度计为100时具有5以上的相对强度的峰。
[表3]
峰No. 2θ d值 相对强度 峰No. 2θ d值 相对强度
1 6.80 12.99 52 31 26.96 3.30 21
2 9.90 8.93 5 32 27.52 3.24 16
3 10.82 8.17 7 33 28.10 3.17 9
4 11.18 7.91 5 34 28.32 3.15 12
5 12.32 7.18 22 35 28.66 3.11 6
6 12.58 7.03 5 36 29.26 3.05 30
7 13.60 6.51 18 37 30.56 2.92 10
8 14.10 6.28 12 38 30.94 2.89 11
9 14.46 6.12 46 39 31.80 2.81 19
10 14.90 5.94 6 40 32.08 2.79 17
11 15.28 5.798 9 41 32.46 2.76 8
12 15.76 5.62 6 42 32.74 2.73 9
13 16.30 5.43 44 43 33.96 2.64 9
14 17.06 5.19 55 44 34.54 2.59 6
15 17.36 5.10 8 45 35.00 2.56 5
16 17.62 5.03 8 46 35.50 2.53 14
17 17.82 4.97 8 47 35.82 2.50 23
18 18.42 4.81 18 48 36.44 2.46 11
19 19.24 4.61 100 49 36.98 2.43 10
20 19.86 4.47 37 50 37.44 2.40 6
21 20.36 4.36 35 51 38.06 2.36 6
22 20.84 4.26 18 52 38.92 2.31 12
23 21.84 4.07 50 53 39.54 2.28 5
24 22.52 3.94 24 54 40.34 2.23 16
25 22.80 3.90 56 55 40.98 2.20 5
26 23.20 3.83 27 56 41.36 2.18 21
27 23.50 3.78 14 57 41.96 2.15 7
28 24.60 3.62 66 58 42.18 2.14 9
29 25.48 3.499 56 59 43.64 2.07 10
30 25.98 3.43 11 60 44.42 2.04 11
<分析条件>
X射线：Cu-Kα1/40kV/40mA
测角计：Ultima+水平测角计I
2θ扫描范围：2~45°。
(8-6) (S)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酰胺的差示扫描量热法
称量约5mg的试验化合物并放置于用于测定的铝盘上，使用由Mac ScienceCorporation制备的差示扫描量热计DSC 3100，在将盘敞开的状态下以5℃/min的加热速率在室温~250℃的温度范围内进行热量测定。将通过差示扫描量热法得到的DSC曲线示出于图2中。
(实施例9) 通过外消旋化合物的光学拆分的(S)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸的制备
(9-1) 各种胺或各种溶剂的影响
在室温下将各种溶剂加入(RS)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸(100mg (319.2mmol))和各种胺(0.5当量)中。将得到的混合物于室温下搅拌约1小时或在加热的同时搅拌约1小时，此后逐渐地冷却至20~30℃，然后将混合物在该温度下搅拌约0.5小时。然后，将得到的结晶过滤，在减压下将得到的湿的结晶产品干燥，由此得到结晶。此外，测定得到的盐的非对映体过量率。
(9-2) 标题化合物的非对映体过量率的HPLC测定方法
采集约10mg的标题化合物并用流动相稀释至20mL，由此制备样品溶液。
柱：DAICEL CHIRALCEL OD-RH (4.6mm I.D.×150mm，5μm)
流动相：0.1v/v%乙酸水溶液(通过将1mL的乙酸混合于1000mL的蒸馏水中来制备):乙腈=75:25
检测：UV 220nm
流速：约1.0mL/min
柱温：40℃附近的恒定温度
测定时间：约25min
注入体积：5μL
非对映体过量率根据使用标题化合物(保留时间：约14.5min)和R型(保留时间：约15.5min)的峰面积比的下列公式计算。
%de={[(标题化合物(S型)的峰面积比)-(R型的峰面积比)]÷[(标题化合物(S型)的峰面积比)+( R型的峰面积比)]}×100
在对使用上述胺得到结晶(非对映体盐)的系统进行各种研究时，奎宁和奎尼丁提供具有所希望的绝对构型(S型)的非对映体盐，辛可尼丁提供具有相反的绝对构型(R型)的非对映体盐。将主要的结果示出于表4中。
以下，在表中，EtOAc表示乙酸乙酯，CH3CN表示乙腈，DME 表示二甲氧基乙烷。
[表4]
在使用(R)-(-)-α-苯基多羟糖醇、(S)-(-)-N,N-二甲基-1-苯基-乙胺、L-赖氨酸等以相同的方法进行光学拆分时，非对映体过量率为5 %de以下。
接着，为了提高非对映体的量，研究胺的当量数。将研究的结果示出于表5中。
[表5]
基于上述结果，奎宁以中~高收率高纯度地提供具有所需要的绝对构型(S型)的非对映体，辛可尼丁以中~高收率高纯度地提供具有相反的绝对构型(R型)的非对映体盐。
(实施例10) 通过(R)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸的外消旋化的(S)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸奎宁盐的制备
(10-1) 通过(R)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸的外消旋化的(S)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸奎宁盐的制备
将通过(实施例7)中叙述的(RS)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸的光学拆分方法得到的洗滤液(583.63g，(R)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸和(S)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸的含量：22.23g)在减压下浓缩(75.73 g)。将得到的浓缩液加热至140~150℃并搅拌约5小时，此后冷却并在减压下浓缩(反应溶液1，40mL)。
在将乙酸乙酯(220mL)、水(7.3mL)和奎宁(19.18g (59mmol))于室温下混合后，在相同的温度下向其中加入反应溶液1。将得到的混合物加热至约65℃，此后逐渐地冷却至0~5℃(作为指南的冷却速率：约0.3℃/min)并在该温度下搅拌约1小时。将得到的结晶过滤并用冷却至0~5℃的乙酸乙酯(40mL)洗涤，于40℃在减压下将得到的湿的结晶产品干燥，由此得到(S)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸奎宁盐(19.59g) (收率：43.3%)。通过使用(实施例7-2)的方法测定得到的盐的非对映体过量率，发现为94.8%de。
(10-2-1) (R)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸的外消旋化
在减压下将通过(实施例7)中叙述的(RS)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸的光学拆分方法得到的洗滤液浓缩。向残渣(15.46g) (泡沫状，R型，84.6%ee，净14.38g)中加入N,N-二甲基甲酰胺(77mL)，将得到的混合物加热至140~145℃并搅拌约6小时。然后，将混合物冷却至室温，向其中加入水(77mL)和甲苯(464mL)以进行萃取，将得到的有机层用水(77mL)洗涤3次。在减压下将洗过的有机层浓缩(155mL)，冷却至0~5℃并在该温度下搅拌约1小时。将得到的结晶过滤并用冷却至0~5℃的甲苯(31mL)洗涤。于40℃在减压下将得到的湿的结晶产品干燥，由此得到(RS)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸(10.70g，含量：95.2%(净10.19g)，0.5%ee，收率：70.9%)。含量通过使用(10-2-2)中叙述的方法测定。
通过使用得到的(RS)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸作为原料，也使用在实施例7中叙述的方法，可制备(S)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸奎宁盐。
(10-2-2) 含量的HPLC测定方法
采集约25mg的(R)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸并用流动相稀释至50mL，由此制备标准溶液或样品溶液。
柱：可获自Chemicals Evaluation and Research Institute的L-column C8(4.6mm I.D.×250mm，5μm)
流动相：
溶液A：乙腈: 5mM磷酸氢二钠水溶液=20:80
溶液B：乙腈：水=80:20
将梯度组成示出于表6中。
[表6]
时间(min) 0-5 5-15 15-30
溶液A: 溶液B 85:15 85:15→0:100 0:100
检测：UV 254 nm
流速：约1.0mL/min
柱温：40℃附近的恒定温度
测定时间：约30min
注入体积：5μL
含量根据使用标题化合物(保留时间：约6.5min)的峰面积的下列公式计算(绝对校准曲线法)。
含量(%)=F×(Ws÷Wt)×(Qt÷Qs)
Ws：参比标准品的重量(mg)，Wt：未知样品的重量(mg)，Qs：标准溶液的峰面积，Qt：样品溶液的峰面积，F：参比标准品的含量(%)。
(实施例11) (R)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸辛可尼丁盐
向辛可尼丁(46.98g (159.6mmol))中加入乙酸乙酯(1400mL)，在回流下加热并搅拌得到的混合物的同时(约78℃)，向其中加入(RS)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸(50.00g (159.6mmol))。将得到的混合物搅拌约1小时，然后逐渐地冷却至20~30℃，进一步在该温度下搅拌约1小时。将析出的结晶过滤并用乙酸乙酯(250mL)洗涤。于40℃在减压下将得到的湿的结晶产品干燥，由此得到标题化合物的粗产品(52.73g) (收率：54.4%)。得到的盐的非对映体过量率为71.9%de。
向得到的粗产品(50.00g)中加入乙醇(75mL)和乙酸乙酯(100mL)，在回流下将得到的混合物加热并搅拌(约78℃)。在将混合物搅拌约1小时后，向其中加入乙酸乙酯(825mL)，再次在回流下将得到的混合物搅拌约0.5小时。此后，将混合物冷却至0~5℃并在该温度下搅拌约1小时。将得到的结晶过滤并用冷却至0~5℃的乙酸乙酯(200mL)洗涤。于40℃在减压下将得到的湿的结晶产品干燥，由此得到标题化合物(34.21g，回收率：68.4%，收率：37.2%)。得到的盐的非对映体过量率为98.7%de。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.27-1.67 (m, 2H), 1.75-2.04 (m, 4H), 2.13-2.33 (m, 1H), 2.52-2.94 (m, 2H), 3.14-3.23 (m, 2H), 3.46-4.12 (m, 2H), 4.76-5.10 (m, 2H), 5.58-5.90 (m, 2H), 6.10-6.95 (m, 2H), 7.00-8.25 (m, 7H), 8.55-9.01 (m, 1H).
MS (ESI): 313, 294。
(实施例12) (S)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酰胺(化合物(A))的制备方法(2)
(12-1) (S)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸
向通过实施例7的制备方法得到的(S)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸(8α,9R)-6’-甲氧基辛可宁-9-醇(10.00g (16mmol))中加入叔丁基甲基醚(90mL)、水(10mL)和36w/w%盐酸水溶液(5mL)，将得到的混合物于室温下搅拌，接着进行分液。在减压下将得到的有机层浓缩(30mL)，向其中加入乙酸乙酯(50mL)，进一步在减压下将得到的混合物浓缩，由此得到含有标题化合物的溶液(30mL)。
(12-2) N-{[4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}草氨酸2-((S)-3-甲基-4-{[4-(甲基磺酰基)苯基]氨基甲酰基}-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-1-基)乙酯
将乙酸乙酯(50mL)、四氢呋喃(20mL)和草酰氯(5.18g (41mmol))混合，将得到的混合物冷却至0~5℃。然后，在将温度保持在0~5℃的同时向其中加入在实施例(12-1)中得到的溶液，将得到的混合物于0~10℃搅拌6小时。在搅拌后，向其中加入乙腈(30mL)和吡啶(0.62g (8mmol))，在减压下将反应溶液浓缩(30mL)，向其中加入乙腈(50mL)，进一步在减压下将得到的混合物浓缩(30mL)。
在完成减压下的浓缩后，向其中加入乙腈(10mL)和草酰氯(0.10g (1mmol))，将得到的混合物冷却至0~5℃(反应溶液1)。
在依次加入乙腈(30mL)、吡啶(3.15g (40mmol))和4-(甲基磺酰基)苯胺(6.71g(39mmol))后，在将温度维持在10~15℃的同时向其中加入反应溶液1，将得到的混合物加热至20~25℃并搅拌约1小时。
从得到的反应溶液过滤不溶物并用乙腈(10mL)洗涤，然后向其中加入水(15mL)，将得到的混合物搅拌约2小时。然后，用约1小时向其中滴加水(75mL)。在将得到的混悬液搅拌约1小时后，将结晶过滤并用50v/v%乙腈水溶液(20mL)洗涤，由此得到标题化合物的湿的产品(未干燥的产品，15.78g)。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 1.94 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.20 (s, 3H),3.81 (t, 1H), 4.12 (t, 1H), 4.45 (t, 2H, J=5.81Hz), 7.62 (t, 1H, J=4.39Hz),7.74 (t, 2H, J=3.68Hz), 7.86 (dd, 3H), 7.92 (dd, 3H, J=6.94, 2.13Hz), 7.97(dd, 2H, J=6.80, 1.98Hz), 8.02 (dd, 2H), 10.03 (s, 1H), 11.19 (s, 1H)。
(12-3) (S)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酰胺(化合物(A))
向在(12-2)中得到的湿的产品的结晶中加入叔丁基甲基醚(50mL)、乙腈(10mL)、48w/w氢氧化钾水溶液(4g)和水(50mL)，将得到的混合物于15~25℃搅拌约2小时。在搅拌后，进行分液，在减压下将得到的有机层浓缩(30mL)，向其中加入乙醇(60mL)，进一步在减压下将得到的混合物浓缩(30mL)。在完成减压下的浓缩后，向其中加入乙醇(14mL)和水(20mL)，然后向其中加入晶种以析出结晶。在用约1小时向其中滴加水(50mL)后，将得到的混合物搅拌约1小时，将得到的结晶过滤。此后，将结晶用30v/v%乙醇水溶液(10mL)洗涤并于40℃在减压下干燥，由此以结晶的形式得到标题化合物(6.36g，收率：87.0%)。得到的结晶的对映体的量为0.05%。通过(实施例8-4)中叙述的方法测定对映体的量。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.74 (1H, broad singlet), 2.08 (3H, s), 3.04(3H, s), 3.63-3.80 (4H, m), 7.36 (1H, d, J=7.2Hz), 7.48 (1H, s), 7.58-7.67(2H, m), 7.77-7.90 (6H, m)。
(制剂例1) <胶囊剂>
使用V型混合机将在实施例8中得到的结晶(5g)、乳糖(115g)、玉米淀粉(58g)和硬脂酸镁(2g)混合，将得到的混合物填充于胶囊(每粒胶囊180mg)，由此得到胶囊剂。
(制剂例2) <片剂>
使用V型混合机将在实施例8中得到的结晶(5g)、乳糖(90g)、玉米淀粉(34g)、微晶纤维素(20g)和硬脂酸镁(1g)混合，使用压片机将得到的混合物压片(每片150mg的质量)，由此得到片剂。
(制剂例3) <混悬剂>
制备在纯化水中分散或溶解有甲基纤维素的分散介质。称量在实施例8中得到的结晶并放置于乳钵中，在每次少量地向其中加入上述分散介质的同时充分地捏合，然后向其中加入纯化水，由此制备混悬剂(100g)。

Claims (7)

1.一种用于将以下列通式(I)表示的化合物拆分成它的阻转异构体的方法，其特征在于，使用光学活性胺，
其中，R1表示甲基或三氟甲基，R2表示氢原子或C1-C3烷氧基，n表示选自1~3的整数，
所述光学活性胺为选自以下列式表示的化合物群的1种化合物：
。
2.权利要求1的方法，其中，所述光学活性胺为以下列式表示的奎宁：
。
3.权利要求1或2的方法，其中，所述方法在有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂中实施。
4.权利要求1或2的方法，其中，所述以所述通式(I)表示的化合物为下列化合物(Ia)：
。
5.一种用于制备以下列式(A)表示的(S)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酰胺的方法，其特征在于，通过使用光学活性胺的拆分，得到以下列式(Ia)表示的(RS)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸的1种阻转异构体，在酸性条件下除去所述光学活性胺，接着通过与草酰氯的反应，由此形成下列中间化合物(IIa)，然后进一步使所述中间化合物(IIa)与4-(甲基磺酰基)苯胺反应，由此形成下列中间化合物(IIIa)，接着进行碱处理：
，
，
，
，
所述光学活性胺为选自以下列式表示的化合物群的1种化合物：
。
6.一种以下列式(Ia)表示的(RS)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸，其为用于制备以下列式(A)表示的(S)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酰胺的中间体：
，
。
7.(S)-1-(2-羟基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸奎宁盐。
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