TW201518253A - 吡咯衍生物的結晶及其製造方法 - Google Patents

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Hiroshi Nagasawa
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Abstract

本發明之課題係提供具有優異的礦物皮質素(mineral corticoid)受體拮抗作用的吡咯衍生物之阻轉異構物(atropisomer)之製造中間體、製造方法及其結晶。 一種吡咯衍生物之阻轉異構物之製造方法及(S)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺醯基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲醯胺之結晶，該方法係包含分割下述通式(I)之阻轉異構物的步驟，其特徵為使用具有脫氧辛可寧(cinchonane)骨架的光學活性胺， □[式中，R1表示甲基或三氟甲基，R2表示氫原子或C1-C3烷氧基，n表示選自1~3的整數]。

Description

吡咯衍生物的結晶及其製造方法
本發明係關於具有優異的礦物皮質素受體拮抗作用的吡咯衍生物之阻轉異構物之結晶、其製造方法及製造中間體。
礦物皮質素受體(MR)(醛固酮(aldosterone)受體)於體內之電解質平衡或血壓的控制上負責重要任務係已知的。例如，具有類固醇構造的螺甾內酯(spironolactone)、依普利酮(eplerenone)等之MR拮抗劑於高血壓‧心衰竭之治療為有用係已知的。
關於具有優異的礦物皮質素受體拮抗作用的吡咯衍生物，已揭示於專利文獻1或專利文獻2，於高血壓症、狹心症、急性冠狀動脈症候群、鬱血性心衰竭、腎病、動脈硬化症、腦梗塞、纖維化、原發性高醛固酮症(primary aldosteronism)或心疾病(尤其，高血壓症或糖尿病性腎病)之治療為有用者係已知的。
先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1 國際公開公報WO2006/012642(美國公開公報US2008-0234270)
專利文獻2 國際公開公報WO2008/056907(美國公開公報US2010-0093826)
於醫藥品的物質，為了不產生由於雜質引起的不預期的副作用(例如，毒性等)，特別冀求嚴格的高純度。再者於其工業上的製法(大量製法)，冀求以更簡便的操作來去除雜質。
此外，一邊保持醫藥原體之品質且一邊可長期間保管者係重要的。保管條件為低溫係必要的情形，為了品質之保持，因大型冷藏設備成為必要，發現可於室溫或其以上溫度下保管的安定結晶係於工業上有意義的。
因此，本發明者們以工業上更有利的操作法且更少影響環境、以更高品質及更高產率，製造具有優異的MR拮抗作用的吡咯衍生物的方法之開發為目的，進行專心研究的結果，發現新穎合成中間體之阻轉異構物之效率佳的分割方法，藉此確立吡咯衍生物之高品質‧高產率且工業上有利的操作之製造方法，而完成本發明。
本發明者們，為了提高具有優異的礦物皮質素受體拮抗作用的吡咯衍生物之阻轉異構物的醫療上的 有用性，為了使溶解性、純度、安定性等提升，而專心檢討吡咯衍生物之阻轉異構物之結晶、其製造中間體及其效率的製造方法。
以下，詳細說明本發明。
本發明係：
(1)一種分割下述通式(I)所示化合物之阻轉異構物的方法，其特徵為使用具有脫氧辛可寧骨架的光學活性胺，
[式中，R1表示甲基或三氟甲基，R2表示氫原子或C1-C3烷氧基，n表示選自1至3的整數]。
(2)如上述(1)記載之方法，其中光學活性胺係選自下述式所表示的化合物群的1者，
(3)如上述(1)記載之方法，其中光學活性胺係下述式所表示的奎寧，
(4)如上述(1)至(3)中任1項記載之方法，其係於有機溶媒或有機溶媒與水之混合溶媒中進行。
(5)如上述(1)至(4)中任1項記載之方法，其中通式(I)所表示的化合物係下述化合物(Ia)
(6)一種下述式(A)所表示的(S)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺醯基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲醯胺之製法，
其特徵為將下述式(Ia)所表示的(RS)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸之一個阻轉異構物 使用具有脫氧辛可寧骨架的光學活性胺來分割而取得，於酸性下去除光學活性胺後，藉由與草醯氯反應，作成下述中間體化合物(IIa)，
再使中間體化合物(IIa)與4-(甲基磺醯基)苯胺反應，作成中間體化合物(IIIa)後，
進行鹼處理。
(6-1)如上述(6)記載之製法，為了獲得上述中間體化合物(IIa)，與草醯氯反應時、及上述中間體化合物(IIa)與4-(甲基磺醯基)苯胺之反應時之反應溫度為20℃以下。
(6-2)如上述(6)記載之製法，其包含單離上述中間體化合物(IIIa)的步驟。
(6-3)如上述(6)記載之製法，其中(RS)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸之一個之阻轉異構物係(S)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸。
(7)一種下述式(Ia)所示之(RS)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸，
其係用以製造下述式(A)所表示的(S)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺醯基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲醯胺之中間體
(8)一種下述通式(I)所表示的化合物之光學活性胺鹽，
[式中，R1表示甲基或三氟甲基，R2表示氫原子或C1-C3烷氧基，n表示選自1至3的整數]，(該光學活性胺係選自辛可寧、奎寧、辛可尼定及奎寧定的一者)。
(8-1)一種(S)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸 奎寧鹽。
(9)一種上述式(A)所表示的(S)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺醯基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲醯胺之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=6.80、17.06、19.24、22.80及25.48顯示特徵的波峰。
(10)一種上述式(A)所表示的(S)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺醯基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲醯胺之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=6.80、12.32、13.60、14.46、16.30、17.06、18.42、 19.24、19.86、20.36、20.82、21.84、22.50、22.80、23.20、23.50、24.60、24.88、25.48、26.96、27.52、29.26、31.80、32.08、35.82、40.32、及41.36顯示主要波峰。
(10-1)一種(S)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺醯基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲醯胺之結晶，其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，具有第1圖所示X射線繞射圖。
(11)一種醫藥組成物，其含有如上述(9)或(10)記載的結晶作為有效成分。
(12)一種高血壓症、狹心症、急性冠狀動脈症候群、鬱血性心衰竭、腎病、動脈硬化症、腦梗塞、纖維化、原發性高醛固酮症或心疾病之預防藥或治療藥，其含有上述(9)或(10)記載的結晶作為有效成分。
(13)一種高血壓症之預防藥或治療藥，其含有上述(9)或(10)記載的結晶作為有效成分。
(13-1)一種高血壓症之治療藥，其含有如上述(9)或(10)記載的結晶作為有效成分。
(14)一種糖尿病性腎病之預防藥或治療藥，其含有上述(9)或(10)記載的結晶作為有效成分。
(14-1)一種糖尿病性腎病之治療藥，其含有上述(9)或(10)記載的結晶作為有效成分。
(15)一種上述(9)或(10)記載之結晶之用途，其係用於製造醫藥。
(16)一種上述(9)或(10)記載之結晶之用途，其係用於製造高血壓症、狹心症、急性冠狀動脈症候群、鬱血 性心衰竭、腎病、動脈硬化症、腦梗塞、纖維化、原發性高醛固酮症或心疾病之預防或治療之醫藥。
(17)一種上述(9)或(10)記載之結晶之用途，其係用於製造高血壓症之治療用的醫藥。
(18)一種上述(9)或(10)記載之結晶之用途，其係用於製造糖尿病性腎病之治療用之醫藥。
關於下述式(A)所表示的(S)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺醯基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲醯胺，於本說明書，有時記載為化合物(A)，
於本發明，結晶係指其內部構造係可三維地構成原子(或其集團)之規則正的重複的固體，與不具有如此規則正的內部構造的無定形固體可區別。
本發明之結晶藉由於大氣中放置，而吸收水分、附有附著水的情形，或於通常之大氣條件下，藉由加熱至25至150℃，有形成水合物的情形。再者，本發明之結晶亦有於附著殘留溶媒或溶媒合物中，含有結晶化時之溶媒的情形。
於本說明書，將本發明之結晶基於粉末X射線繞射之數據來表示，而粉末X射線繞射通常係藉由於該領域使用的手法進行測定‧解析為宜，例如，可藉由實施例記載的方法來進行。又，一般而言，水合物或脫水物藉由結晶水的著脫，其晶格常數會變化，會使粉末X射線繞射中的繞射角(2θ)變化。又，波峰強度亦依結晶成長面等之差異(結晶慣態(crystal hibit))等而變化。據此，本發明之結晶基於粉末X射線繞射之數據來表示的情形，粉末X射線繞射中的波峰之繞射角及X射線繞射圖為一致的結晶之外，由彼等獲得的水合物及脫水物亦包含於本發明之範圍。
本發明之結晶之1個較佳形態，係吡咯衍生物化合物(A)之結晶。化合物(A)之結晶係於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，具有第1圖所示的X射線繞射圖。又，化合物(A)之結晶，於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=6.80、17.06、19.24、22.80及25.48具有特徵的波峰。其中，「特徵的波峰」係意指於粉末X射線繞射圖，將最大波峰強度作為100的情形之相對強度50以上的波峰。又，本發明之化合物(A)之結晶亦為於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=6.80、12.32、13.60、14.46、16.30、17.06、18.42、19.24、19.86、20.36、20.82、21.84、22.50、22.80、23.20、23.50、24.60、24.88、25.48、26.96、27.52、29.26、31.80、32.08、35.82、40.32及 41.36顯示主要波峰的結晶。其中，「主要波峰」係意指於粉末X射線繞射圖將最大波峰強度作為100的情形之相對強度15以上之波峰。
於本發明，「C1-C3烷氧基」係指例如可列舉，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基。於R2，較佳列舉甲氧基。
R1較佳為氫原子或C1-C4烷氧基，更佳為氫原子或甲氧基，特佳為氫原子。
R2較佳為氫原子或C1-C4烷氧基，更佳為氫原子或甲氧基，特佳為氫原子。
n較佳為2。
下述式(I)所表示的化合物，
[式中，R1表示甲基或三氟甲基，R2表示氫原子或C1-C3烷氧基，n表示選自1至3的整數]，較佳為下述化合物(Ia)
所表示的(RS)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸或(RS)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸，更佳為(RS)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸。
以下詳細說明本發明之使用製造中間體化合物的吡咯衍生物化合物(A’)之製法。
使用周知化合物作為起始原料，使用以下之本發明製法及中間體，可製造吡咯衍生物化合物(A’)。又，於以下之記載，R1、R2及n表示與前述同意義。
步驟A：中間體化合物(I)之製造
步驟B：吡咯衍生物化合物(A’)之製造
以下，基於各步驟加以說明。
(步驟A-1)
本步驟係使化合物(VIII)，於鹼存在下，經由與氰基乙酸乙酯反應，而製造化合物(VII)的步驟。
就起始物質而言，較佳為2-溴-1-[2-(三氟甲基)苯基]丙-1-酮。
就溶媒而言，使用不抑制反應，且某程度溶解起始物質的有機溶媒。較佳為如N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基乙醯胺的醯胺類，更佳為N,N-二甲基乙醯胺。
就鹼而言，較佳為如氫化鈉的金屬氫化物、如碳酸鉀的鹼金屬碳酸鹽類，更佳為碳酸鉀。
反應溫度係0℃至100℃，較佳為40℃至60℃。
反應時間係0.5小時至12小時，較佳為1小時至3小時。
(步驟A-2)
本步驟係藉由將化合物(VII)環化為吡咯環，而製造化合物(VI)的步驟。
就溶媒而言，使用不抑制反應，且某程度溶解起始物質的有機溶媒。較佳為四氫呋喃之類的醚類，甲苯之類的芳香族烴類、乙酸乙酯之類的酯類，更佳為乙酸乙酯或四氫呋喃，特佳為乙酸乙酯。
就試藥而言，於亞硫醯氯存在下吹入鹽酸氣體為較佳，又可添加濃硫酸。
反應溫度係0℃至40℃，較佳為於室溫。
反應時間係1小時至30小時，較佳為10小時至20小時。
(步驟A-3)
本步驟係藉由去除化合物(VI)之氯基，而製造化合物(V)的步驟。
就溶媒而言，使用不抑制反應，且某程度溶解起始物質的有機溶媒與水之混合溶媒。較佳為乙醇、四氫呋喃、水之混合溶媒。
就試藥而言，甲酸鈉及5%鈀-碳觸媒為適合的。
反應溫度係0℃至100℃，較佳為40℃至60℃。
反應時間係0.5小時至12小時，較佳為0.5小時至2小時。
(步驟A-4)
本步驟係於溶媒中，鹼存在下，經由於化合物(V)之吡咯基的氮上導入羥基C1-3烷基，而製造化合物(IV)的步驟。
就溶媒而言，使用不抑制反應，且某程度溶解起始物質的有機溶媒。較佳為N,N-二甲基乙醯胺之類的醯胺類。
就鹼而言，較佳為t-丁氧基鉀、t-丁氧基鈉之類的金屬烷氧化物、4-二甲基胺基吡啶之類的有機鹼，更佳為4-二甲基胺基吡啶。
就導入羥基烷基的試藥而言，較佳為2-碘乙醇、2-溴乙醇、碳酸乙烯酯，更佳為碳酸乙烯酯。
反應溫度係室溫至150℃，較佳為100℃至120℃。
反應時間係1小時至20小時，較佳為5小時至15小時。
(步驟A-5)
本步驟係將化合物(IV)之酯作鹼水解，而取得化合物(I)的步驟。
本方法通常係於溶媒中進行。就溶媒而言，較佳為乙醇等之醇與水之混合溶媒。
就試藥而言，只要將羧酸酯水解的鹼性試藥即可，並未特別限定，但較佳為氫氧化鈉。
反應溫度係室溫至100℃，較佳為50℃至80℃。
反應時間係1小時至20小時，較佳為5小時至10小時。
(步驟B-1)
本步驟係將本發明之中間體化合物(I)及光學活性胺於溶媒中攪拌，將阻轉異構物作光學分割，而製造化合物(s)-(I)的步驟，將上述化合物(I)與具有脫氧辛 可寧骨架的光學活性胺於溶媒中攪拌，可加以達成。非對映異構物過剩率可藉由通常之方法來測定。
本方法係通常於溶媒中進行。就溶媒而言，較佳為乙酸酯類、醯胺類或選自彼等的溶媒與水之混合溶媒，更佳為N,N-二甲基乙醯胺、乙酸乙酯及水之混合溶媒。因應必要，可將化合物(I)及光學活性胺各別溶解，於化合物(I)之溶液中滴加光學活性胺之溶液。
於本方法，具有脫氧辛可寧骨架的光學活性胺係較佳為選自以下化合物群所示的辛可寧、奎寧、辛可尼定及奎寧定之1者，
更佳為下述式所表示的奎寧。
於本方法，使用具有脫氧辛可寧骨架的光學活性胺的量，較佳為相對於化合物(I)為0.5至1當量，更佳為相對於化合物(I)，為0.5當量。
本方法因應必要，可將反應混合物加熱或冷卻。將反應溶液加熱攪拌後，冷卻而使結晶生成的方法為較佳。加熱溫度係室溫至100℃為較佳，60~70℃為更佳。冷卻溫度係20~30℃為較佳。
本步驟所獲得的化合物(s)-(I)之胺鹽係亦可使用酸而作成游離體。此時使用的酸係通常用於胺鹽的去除的酸(鹽酸等之無機酸)即可，並未特別限制。
(步驟B-2)
本步驟係藉由使化合物(s)-(I)與草醯氯，於鹼存在下反應，而取得化合物(II)的步驟。亦可不單離化合物(II)，接著進行步驟B-3。
本方法係通常於溶媒中進行。就溶媒而言，較佳為乙酸酯類、醚類或彼等溶媒之混合溶媒，更佳為1,2-二甲氧基乙烷、乙酸乙酯及四氫呋喃之混合溶媒。
就鹼而言，吡啶等之有機鹼為較佳。
反應溫度係0℃至20℃，較佳為0℃至10℃。
反應時間係1小時至20小時，較佳為1小時至10小時。
(步驟B-3)
本步驟係藉由使化合物(II)與4-(甲基磺醯基)苯胺，於鹼存在下反應，而取得化合物(III)的步驟。
本方法係通常於溶媒中進行。就溶媒而言，較佳為腈類，更佳為乙腈與水之混合溶媒。
就鹼而言，吡啶等之有機鹼為適合的。
反應溫度係0℃至20℃，較佳為0℃至15℃。
反應時間係1小時至2小時間，較佳為1小時。
化合物(III)係亦可不單離純化而接著進行步驟B-4，但含有單離化合物(III)的方法的步驟為適合的。
(步驟B-4)
本步驟係藉由將化合物(III)之羥基於鹼存在下作游離，而取得吡咯衍生物化合物(A’)的步驟。
本方法係通常於溶媒中進行。作為溶媒，較佳為乙酸酯類、腈類、醚類或選自彼等的溶媒與水之混合溶媒，更佳為t-丁基甲基醚、乙腈與水之混合溶媒。
就鹼而言，氫氧化鉀等之金屬氫氧化物為適合的。
反應溫度係0℃至100℃，較佳為10℃至30℃。
反應時間係0.5小時至20小時，較佳為0.5小時至2小時。
上述各步驟之反應結束後，目的化合物係依據通常方法，自反應混合物採取。例如，將反應混合物適宜中和，又，於存有不溶物的情形，藉由過濾去除後，添加乙酸乙酯之類與水不混和的有機溶媒，以水等洗凈後，將含有目的化合物的有機層分離，以無水硫酸鎂等乾燥後，藉由餾除溶劑而獲得。
獲得的目的物若必要時可藉由通常方法，例如再結晶、再沉澱、或通常有機化合物之分離純化所慣用的方法，例如，適當組合使用吸附管柱層析法、分配管柱層析法等之合成吸附劑的方法、使用離子交換層析的方法、或藉由矽膠或烷基化矽膠的順相‧逆相管柱層析法，以適當溶離劑加以溶出，可加以分離、純化。
於上述之步驟，可製造WO2008/126831記載之(-)-1-(2-羥基乙基)-5-[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-N-[4-(甲基磺醯基)苯基]-1H-吡咯-3-甲醯胺。
本發明其他態樣係關於含有本發明之結晶作為有效成分的醫藥、含有本發明之結晶的醫藥組成物。
提供含有本案發明之結晶作為有效成分的醫藥，較佳為本發明之結晶與1種或2種以上之藥學上可容許的載體的醫藥組成物之形態。本發明之醫藥之投予形態並未特別限制，可經口的或非經口地投予，較佳為經口投予。
本發明之醫藥組成物係含有至少一部分之本發明之結晶作為化合物(A)。該醫藥組成物中亦可存有本案發明之結晶以外的結晶形作為化合物(A)。該醫藥組成物中所含的本案發明之結晶之比率，相對於該醫藥組成物中之化合物(A)全體，可含有0.01重量%~99.9重量%之範圍，例如，0.01重量%以上、0.05重量%以上、0.1重量%以上、0.5重量%以上、1重量%以上、2重量%以上、3重量%以上、4重量%以上、5重量%以上、10重量%以上、20重量%以上、30重量%以上、40重量%以上、50重量%以上、60重量%以上、70重量%以上、80重量%以上、90重量%以上、95重量%以上、96重量%以上、97重量%以上、98重量%以上、99重量%以上、99.5重量%以上、99.6重量%以上、99.7重量%以上、99.8重量%以上或99.9重量%以上。醫藥組成物中是否含有本案發明之結晶，可藉由本說明書記載的機器分析方法 (例如，粉末X射線繞射、熱分析、紅外線吸收光譜等)來確認。
本發明之醫藥組成物係含有本發明之結晶與藥學上可容許的載體，可藉由靜脈內注射、肌肉內注射、皮下注射等之各種注射劑，或者藉由經口投予或經皮投予等之各種方法來投予。藥學上可容許的載體係意指參與將本發明之結晶自某器官或臓器輸送至其他器官或臓器之藥學上可容許的材料(例如，賦形劑、稀釋劑、添加劑、溶媒等)。
就製劑之調製方法而言，因應投予法來選擇適當的製劑(例如，經口劑或注射劑)，可以通常使用的各種製劑之調製法來調製。就經口劑而言，例如，可例示錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、片劑(troche)、溶液劑、糖漿劑、酏劑、乳劑、或油性或水性之懸浮液等。注射劑之情形，製劑中亦可使用安定劑、防腐劑或溶解輔助劑等。一可將含有此等之輔助劑等的溶液收納於容器後，藉由冷凍乾燥等作成固形製劑而可作成用時調製的製劑。又，可將一次投予量收納於一個容器，亦可將複數次投予量收納於一個容器。
就固形製劑而言，例如，可列舉錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、或片劑。此等之固形製劑可含有本發明之結晶同時含有藥學上可容許的添加物。就添加物而言，例如，可列舉填充劑類、增稠劑類、結合劑類、崩解劑類、溶解促進劑類、濕潤劑類或潤滑劑類，因應必要可選擇此等加以混合而製劑化。
就液體製劑而言，例如，可列舉溶液劑、糖漿劑、酏劑、乳劑、或懸浮劑。此等之液體製劑可含有本發明之結晶同時含有藥學上可容許的添加物。就添加物而言，例如，可列舉懸浮化劑或乳化劑，因應必要可選擇此等而加以混合、製劑化。
例如，於錠劑的情形，全藥劑組成物中，結合劑之含量係通常為1至10重量份(較佳為2至5重量份)，崩解劑之含量係通常為1至40重量份(較佳為5至30重量份)，潤滑劑之含量係通常為0.1至10重量份(較佳為0.5至3重量份)，流動化劑之含量係0.1至10重量份(較佳為0.5至5重量份)。
本發明之醫藥組成物係可投與溫血動物(尤其是人類)，有效成分化合物(A)或其藥理學上可容許的鹽之投予量係可依患者之症狀、年齡、體重等之各種條件而變化，例如經口投予的情形，對人類每1次0.1mg/人體~20mg/人體(較佳為0.5mg/人體~10mg/人體)，每1日1至3次，可因應症狀來投予。
依據本發明，提供具有礦物皮質素受體拮抗作用的吡咯衍生物化合物(A’)之製造方法及其製造中間體化合物。再者，提供(S)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺醯基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲醯胺之結晶、其製造方法及其製造中間體化合物。本發明之結晶係有用於作為安定性優異的降壓劑等之醫藥。
第1圖係實施例8所獲得的結晶之粉末X射線繞射圖。圖之縱軸係將繞射強度以計數/秒(cps)單位表示，橫軸係表示繞射角度2θ之值。
第2圖實施例8所獲得的結晶(A結晶)之DSC曲線圖。圖之縱軸係表示熱流(mW)，橫軸係表示溫度(℃)。
[用以實施發明之形態]
以下呈示本發明之實施例等，以進一步詳細說明，但本發明之範圍並未限定於此等。
[實施例]
(實施例1)2-溴-1-[2-(三氟甲基)苯基]丙-1-酮
於1-[2-(三氟甲基)苯基]丙-1-酮75g(370mmol)中添加t-丁基甲基醚(750mL)、及溴1.18g(7.4mmol)。於15~30℃攪拌約30分鐘，確認溴色消失後，冷卻至0~5℃，一邊保持於0~10℃一邊添加溴59.13g(370mmol)並攪拌。攪拌約2.5小時後，將10w/v%碳酸鉀水溶液(300mL)一邊保持於0~25℃，再添加亞硫酸鈉(7.5g)後，加熱至20~30℃。將此溶液分液，於獲得的有機層中添加 水(225mL)而洗凈後，將有機層減壓濃縮而獲得標題化合物之t-丁基甲基醚溶液(225mL)。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.91(3H，d，J=4.0Hz)、4.97(1H，q，J=6.7Hz)、7.60~7.74(4H，m).
(實施例2)2-氰基-3-甲基-4-側氧基-4-[2-(三氟甲基)苯基]丁酸乙酯
於實施例1獲得的2-溴-1-[2-(三氟甲基)苯基]丙-1-酮/t-丁基甲基醚溶液(220mL)中依序添加二甲基乙醯胺(367mL)、氰基乙酸乙酯53.39g(472mmol)、碳酸鉀60.26g(436mmol)，加熱至45~55℃並攪拌。攪拌約2小時後，冷卻至20~30℃，添加水(734mL)及甲苯(367mL)而提取後，於有機層中添加水(513mL)而進行洗凈(實施2次)。減壓濃縮獲得的有機層，獲得標題化合物之甲苯溶液(220mL)。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.33~1.38(6H，m)、3.80~3.93(2H，m)、4.28~4.33(2H，m)、7.58~7.79(4H，m).
(實施例3)2-氯-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
於實施例2之製造方法所獲得的2-氰基-3-甲基-4-側氧基-4-[2-(三氟甲基)苯基]丁酸乙酯之甲苯溶液(217mL)中，於20~30℃添加乙酸乙酯(362mL)、亞硫醯氯42.59g(358mmol)後，冷卻至-10~5℃，吹入鹽酸氣體52.21g(1432mmol)，再添加濃硫酸17.83g(179mmol)，加熱並於15~30℃攪拌。攪拌約20小時後，添加乙酸乙酯(1086mL)，並加熱至30~40℃，添加水(362mL)後，分液。於分液的有機層中添加水(362mL)而分液後，再添加5w/v%碳酸氫鈉水溶液(362mL)作分液。
接著將有機層減壓濃縮，再添加甲苯(579mL)並減壓濃縮，添加甲苯(72mL)，並冷卻至0~5℃。攪拌約2小時後，過濾析出的結晶，使用冷卻至0~5℃的甲苯(217mL)而洗凈結晶。獲得的濕品結晶於40℃減壓乾燥，獲得標題化合物(97.55g、產率82.1%)。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.38(3H，t，J=7.1Hz)、2.11(3H，s)、4.32(2H，q，J=7.1Hz)、7.39(1H，d，J=7.3Hz)、7.50~7.62(2H，m)、7.77(1H，d，J=8.0Hz)、8.31(1H，br).
(實施例4)4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
於實施例3之製造方法所獲得的2-氯-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸乙酯97.32g(293mmol)中，於室溫添加乙醇(662mL)、四氫呋喃(117mL)、水(49mL)、甲酸鈉25.91g(381mmol)及5%鈀-碳觸媒(水分52.1%、10.16g)，加熱至55~65℃並攪拌。攪拌約1小時後，冷卻至40℃以下，添加四氫呋喃(97mL)及過濾輔助劑(KC-FLOCK，日本製紙)4.87g，過濾觸媒，殘渣使用乙醇(389mL)加以洗凈。合併過濾液與洗凈使用的乙醇溶液並減壓濃縮後，添加水(778mL)並於20~30℃攪拌0.5小時以上。過濾析出的結晶，以乙醇/水=7/8的混合溶液(292mL)將結晶洗凈。將獲得的濕品結晶於40℃減壓乾燥，獲得標題化合物(86.23g、產率98.9%)。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.35(3H，t，J=7.1Hz)、2.18(3H，s)、4.29(2H，m)、7.40~7.61(4H，m)、7.77(1H，d，J=7.9Hz)、8.39(1H，br).
(實施例5)(RS)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
於實施例4之製造方法所獲得的4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸乙酯65.15g(219mmol)中，於室溫依序添加N,N-二甲基乙醯胺(261mL)、碳酸乙烯酯28.95g(328.7mmol)、4-二甲基胺基吡啶2.68g(21.9mmol)，並加熱至105~120℃、攪拌。攪拌約10小時後，冷卻至20~30℃並添加甲苯(1303mL)、水(326mL)而提取有機層。接著，於有機層中添加水(326mL)並進行洗凈(實施3次)。將獲得的有機層減壓濃縮，添加乙醇(652mL)，再減壓濃縮後，添加乙醇(130mL)，獲得標題化合物之乙醇溶液(326mL)。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.35(3H，t，J=7.1Hz)、1.84(1H，broad singlet)、2.00(3H，s)、3.63~3.77(4H，m)、4.27(2H，m)、7.35~7.79(5H，m).
(實施例6)(RS)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸
於實施例5之製造方法所獲得的(RS)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸乙基/乙醇溶液(321mL)溶液中，於室溫添加水(128.6mL)、氫氧化鈉21.4g(519mmol)，加熱並於65~78℃攪拌。攪拌約6小時後，冷卻至20~30℃，添加水(193mL)後，使用6N鹽酸，一邊保持於20~30℃一邊調整為pH 5.5~6.5。於pH調製液中添加作為種晶之(RS)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸6.4mg，再添加水(193mL)。之後冷卻至0~5℃，再次，使用濃鹽酸而調整為pH 3~4，攪拌約1小時。之後，過濾析出的結晶，並使用冷卻至0~5℃的20%乙醇水(93mL)將結晶洗凈。將獲得的濕品結晶於40℃減壓乾燥，獲得標題化合物(64.32g、產率95.0%)。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ：1.87(3H，s)、3.38~3.68(4H，m)、7.43~7.89(5H，m).
(實施例7)(S)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸 奎寧鹽
(7-1)(S)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸 奎寧鹽
於實施例6之製造方法所獲得的(RS)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸50.00g(160mmol)中，於室溫添加N,N-二甲基乙醯胺(25mL)、乙酸乙酯(85mL)而溶解(溶解液1)。
於奎寧31.05g(96mmol)中添加N,N-二甲基乙醯胺(25mL)、乙酸乙酯(350mL)、水(15mL)並加熱至65~70℃後，滴加溶解液1。混合液於65~70℃攪拌約1小時後，緩慢地冷卻至0~5℃(冷卻速度目標：約0.3℃/分鐘)，於此溫度下攪拌約0.5小時。過濾結晶，使用冷卻至5℃以下的乙酸乙酯(100mL)而洗淨結晶，獲得的濕品結晶於40℃減壓乾燥而獲得標題化合物43.66g(產率42.9%)。又，獲得的鹽之非對映異構物過剩率為98.3%de。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ：1.30~2.20(10H，m)、2.41~2.49(2H，m)、2.85~3.49(6H，m)、3.65~3.66(1H，m)、3.88(3H，s)、4.82(1H，寬單線)、4.92~5.00(2H，m)、5.23~5.25(1H，m)、5.60(1H，br)、5.80~6.00(1H，m)、7.36~7.92(9H，m)、8.67(1H，d，J=4.6Hz)
(7-2)(S)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸 奎寧鹽之非對映異構物過剩率(%de)之HPLC測定
採取標題化合物約10mg，以50v/v%乙腈水溶液稀釋而作成10mL者作為試料溶液。
管柱：DAICEL CHIRALPAK IC-3(4.6mmI.D.×250mm,3μm)
移動相A：0.02mol/L磷酸緩衝溶液(pH 3)
移動相B：乙腈
移動相之送液：移動相A及移動相B之混合比示於以下之表1。
檢測：UV 237nm
流速：約0.8mL/分鐘
管柱溫度：30℃附近之一定溫度
測定時間：約20分鐘
注入量：5μL
非對映異構物過剩率(%de)係使用標題化合物(保持時間約12分鐘)、R體(保持時間約13分鐘)之波峰面積比而以下述式算出。
%de={[(標題化合物(S體)波峰面積比)-(R體波峰面積比)]÷[(標題化合物(S體)波峰面積比)+(R體波峰面積比)]}×100
(實施例8)(S)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺醯基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲醯胺(化合物(A))
(8-1)(S)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸
於實施例7之製造方法所獲得的(S)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸(8α,9R)-6’-甲氧基脫氧辛可寧-9-醇40.00g(63mmol)中添加乙酸乙酯(400mL)、2N鹽酸水(100mL)，並於室溫 攪拌，加以分液。將獲得的有機層減壓濃縮(120mL)，添加乙酸乙酯(200mL)，再減壓濃縮而獲得含標題化合物的溶液(120mL)。
(8-2)N-{[4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}草醯胺酸2-((S)-3-甲基-4-{[4-(甲基磺醯基)苯基]胺甲醯基}-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-1-基)乙酯
混合乙酸乙酯(240mL)、四氫呋喃(80mL)及草醯氯20.72g(163mmol)，並冷卻至10~15℃。接著一邊保持10~15℃一邊添加實施例(8-1)所獲得的溶液，加熱至15~20℃而攪拌約1小時。攪拌後，添加乙腈(120mL)及吡啶2.46g(31mmol)，將反應液減壓濃縮(120mL)，添加乙腈(200mL)，進一步減壓濃縮(120mL)。
減壓濃縮結束後，添加乙腈(200mL)，並冷卻至10~15℃(反應液1)。
依序添加乙腈(240mL)、吡啶12.39g(157mmol)、4-(甲基磺醯基)苯胺26.85g(157mmol)後，一邊保持10~15℃一邊添加反應液1，並加熱至20~25℃攪拌約1小時。
於獲得的反應液中添加乙腈(40mL)、2N鹽酸水(120mL)、氯化鈉(10.0g)而攪拌、分液。再次，於有機層中添加2N鹽酸水(120mL)、氯化鈉(10.0g)而攪拌，分液。過濾獲得的有機層後，減壓濃縮(400mL)。於濃縮液中添加水(360mL)，並攪拌約1小時後，過濾結晶，以50v/v%乙腈水溶液(120mL)洗凈，獲得標題化合物之濕品(未乾燥品、62.02g)。
1H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ：1.94(s,3H),3.19(s,3H),3.20(s,3H),3.81(t,1H),4.12(t,1H),4.45(t,2H,J=5.81Hz),7.62(t,1H,J=4.39Hz),7.74(t,2H,J=3.68Hz),7.86(dd,3H),7.92(dd,3H,J=6.94,2.13Hz),7.97(dd,2H,J=6.80,1.98Hz),8.02(dd,2H),10.03(s,1H),11.19(s,1H)
(8-3)(S)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺醯基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲醯胺(化合物(A))
於(8-2)獲得的濕品結晶中添加t-丁基甲基醚(200mL)、乙腈(40mL)、48w/w氫氧化鉀水溶液(16g)及水(200mL)，並於25~35℃攪拌約2小時。攪拌後，分液，將獲得的有機層減壓濃縮(120mL)，添加乙醇(240mL)，再減壓濃縮(120mL)。減壓濃縮結束後，添加乙醇(36mL)、水(12mL)而加熱至35~45℃，一邊保持於35~45℃一邊滴加水(280mL)，使結晶晶析出。將晶析出液冷卻至室溫後，過濾結晶。之後，結晶以30v/v%乙醇水溶液(80mL)洗凈，於40℃減壓乾燥後，獲得結晶之標題化合物(26.26g、產率89.7%)。又，獲得的結晶之對映異構物量為0.3%。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.74(1H，寬單線)、2.08(3H，s)、3.04(3H，s)、3.63~3.80(4H，m)、7.36(1H，d，J=7.2Hz)、7.48(1H，s)、7.58~7.67(2H，m)、7.77~7.90(6H，m).
(8-4)(S)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺醯基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲醯胺之對映異構物量(%)之HPLC測定法
採取約10mg之標題化合物，以50v/v%乙腈水溶液稀釋而作成10mL者作為試料溶液。
管柱：DAICEL CHIRALPAK OJ-RH(4.6mmI.D.×150mm,5μm)
移動相A：乙腈/水=9/16
移動相B：乙腈
移動相之送液：移動相A及移動相B之混合比示於以下表2。
檢測：UV 287nm
流速：約0.8mL/分鐘
管柱溫度：30℃附近之一定溫度
測定時間：約30分鐘
注入量：5μL
使用標題化合物(保持時間約9.2分鐘)之標準溶液、對映異構物(保持時間約8.2分鐘)之波峰面積，以下述之式計算。
對映異構物量(%)=(對映異構物之波峰面積÷標題化合物之波峰面積)×100
(8-5)(S)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺醯基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲醯胺之X射線繞射測定
將(8-3)所獲得的標題化合物之結晶，使用Rigaku公司製RINT2200V型之X射線繞射裝置，將試料填充於玻璃製樣品槽，以下述條件測定。將獲得的結晶之粉末X射線繞射(CuKα、λ=1.54埃)之繞射樣式示於第1圖，於第1圖，將最大波峰強度作成100的情形之相對強度5以上之波峰示於表3。
<分析條件>
X射線：Cu Kα1/40kV/40mA
X射線繞射測角儀(goniometer)：Ultima+水平X射線繞射測角儀I型
2θ掃描範圍：2~45°
(8-6)(S)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺醯基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲醯胺之示差掃描熱量測定法
使用Mac Science公司製DSC3100型示差掃描熱量測定裝置，於測定用鋁製秤盤中量取被驗化合物約5mg，將秤盤於打開的狀態，以每分鐘5℃的升溫速度，自室溫升溫至250℃來測定。藉由示差掃描熱量測定所獲得的DSC曲線圖示於第2圖。
(實施例9)外消旋物之光學分割所致的(S)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸之製造
(9-1)各種胺或各種溶媒的影響
於(RS)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸100mg(319.2mmol)、各種胺(0.5當量)中，於室溫添加各種溶媒。於室溫攪拌約1小時或加熱而攪拌約1小時後，緩緩地冷卻至20~30℃，於此溫度下攪拌約0.5小時。之後，過濾結晶，將獲得的濕品結晶減壓乾燥，而獲得結晶。又，測定獲得的鹽之非對映異構物過剩率。
(9-2)標題化合物非對映異構物過剩率之HPLC測定方法
採取約10mg之標題化合物，將以移動相稀釋作成20mL者作為試料溶液。
管柱：DAICEL CHIRALCEL OD-RH(4.6mmI.D.×150mm,5μm)
移動相：0.1v/v%乙酸水溶液(於蒸餾水1000mL中混合乙酸1mL而調製)：乙腈=75：25
檢測：UV 220nm
流速：約1.0mL/分鐘
管柱溫度：40℃附近之一定溫度
測定時間：約25分鐘
注入量：5μL
使用標題化合物(保持時間約14.5分鐘)、R體(保持時間約15.5分鐘)之波峰面積比而以下述之式計算。
%de={[(標題化合物(S體)波峰面積比)-(R體波峰面積比)]÷[(標題化合物(S體)波峰面積比)+(R體波峰面積比)]}×100
以上述胺而有結晶(非對映異構物鹽)獲得的系統，進行各種檢討的結果，給予奎寧、奎寧定具有所欲絶對配置(S體)的非對映異構物鹽、辛可尼定具有相反絶對配置(R體)的非對映異構物鹽。主結果示於表4。
以下，表中EtOAc表示乙酸乙酯、CH3CN表示乙腈、DME表示二甲氧基乙烷。
使用(R)-(-)-α-苯基縮水甘油、(S)-(-)-N,N-二甲基-1-苯基-乙基胺、L-離胺酸等，而實施相同之光學分割的結果，為5%de以下之非對映異構物過剩率。
其次，以非對映異構物量提升為目的，進行胺之當量數檢討。檢討結果示於表5。
由以上之結果可知，以高純度且中~高產率獲得奎寧具有所欲的絶對配置(S體)的非對映異構物鹽、辛可尼定具有相反絶對配置(R體)的非對映異構物鹽。
(實施例10)(R)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸之外消旋化所致的(S)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸 奎寧鹽之製造
(10-1)(R)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸之外消旋化所致的(S)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸 奎寧鹽之製造
將(實施例7)記載之(RS)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸之光學分割方法所獲得的濾洗液(583.63g、(R)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸及(S)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸之含量22.23g)減壓濃縮(75.73g)。將獲得的濃縮液加熱至140~150℃，攪拌約5小時後，冷卻，減壓濃縮(反應液1、40mL)。
將乙酸乙酯(220mL)、水(7.3mL)、奎寧19.18g(59mmol)於室溫混合後，於同溫度添加反應液1。混合液加熱至約65℃後，緩緩地冷卻至0~5℃(冷卻速度目標：約0.3℃/分鐘)，於此溫度下攪拌約1小時。過濾結晶，使用冷卻至0~5℃的乙酸乙酯(40mL)而洗淨結晶，將獲得的濕品結晶於40℃減壓乾燥的結果，獲得19.59g之(S)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸 奎寧鹽(產率43.3%)。又，將獲得的鹽之非對映異構物過剩率，使用(實施例7-2)之方法而測定的結果，為94.8%de。
(10-2-1)(R)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸之外消旋化
將(實施例7)記載之(RS)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸之光學分割方法所獲得的濾洗液減壓濃縮。於殘渣15.46g(泡沫狀、R體84.6%ee、淨重14.38g)中添加N,N-二甲基甲醯胺(77mL)，加熱至140~145℃並攪拌約6小時。之後，冷卻至室溫，添加水(77mL)、甲苯(464mL)並提取，將獲得的有機層以水(77mL)洗淨3次。將洗凈的有機層減壓濃縮(155mL)，冷卻至0~5℃而於此溫度下攪拌約1小時。過濾結晶，使用冷卻至0~5℃的甲苯(31mL)而將結晶洗凈，將獲得的濕品結晶於40℃減壓乾燥的結果，獲得(RS)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸(10.70g、含量95.2%(淨重10.19g)、0.5%ee、產率70.9%)。含量係使用(10-2-2)記載之方法來測定。
將獲得的(RS)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸作為起始物質，藉由使用實施例7記載之方法，可製造(S)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸 奎寧鹽。
(10-2-2)含量之HPLC測定方法
採取約25mg之(R)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸，於移動相稀釋而作成50mL者作為標準溶液或試料溶液。
管柱：(財)化學物質評價研究機構L-column C8(4.6mmI.D.×250mm,5μm)
移動相：A液 乙腈：5mM磷酸氫二鈉水=20：80
B液 乙腈：水=80：20梯度組成示於表6。
檢測：UV 254nm
流速：約1.0mL/分鐘
管柱溫度：40℃附近之一定溫度
測定時間：約30分鐘
注入量：5μL
使用標題化合物(保持時間約6.5分鐘)之波峰面積而以下述之式計算(絶對檢量線法)。
含量(%)=F×(Ws÷Wt)×(Qt÷Qs)
Ws：標準品之重量(mg)、Wt：未知試料之重量(mg)、Qs：標準溶液之波峰面積、Qt：試料溶液之波峰面積、F：標準品之含量(%)
(實施例11)(R)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸 辛可尼定鹽
於辛可尼定46.98g(159.6mmol)中添加乙酸乙酯(1400mL)並加熱，進行回流攪拌後(約78℃)，添加(RS)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸50.00g(159.6mmol)。攪拌約1小時後，緩緩冷卻至20~30℃，於此溫度攪拌約1小時。過濾析出的結晶，使用乙酸乙酯(250mL)而將結晶洗凈，將獲得的濕品結晶於40℃減壓乾燥後，獲得標題化合物之粗生成物52.73g(產率54.4%)。又，獲得的鹽之非對映異構物過剩率係71.9%de。
於獲得的粗生成物50.00g中添加乙醇(75mL)、乙酸乙酯(100mL)並加熱，進行回流攪拌(約78℃)。攪拌約1小時後，添加乙酸乙酯(825mL)，並再次進行回流攪拌約0.5小時。之後，冷卻至0~5℃並於此溫度下攪拌約1小時。過濾結晶，使用冷卻至0~5℃的乙酸乙酯(200mL)而將結晶洗凈，將獲得的濕品結晶於40℃減壓乾燥後，獲得標題化合物(34.21g、回收率68.4%、產率37.2%)。又，獲得的鹽之非對映異構物過剩率係98.7%de。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.27~1.67(m,2H)、1.75~2.04(m,4H)、2.13~2.33(m,1H)、2.52~2.94(m,2H)、3.14~3.23(m,2H)、3.46~4.12(m,2H)、4.76~5.10(m,2H)、5.58~5.90(m,2H)、6.10~6.95(m,2H)、7.00~8.25(m,7H)、8.55~9.01(m,1H).
MS(ESI)：313、294
(實施例12)(S)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺醯基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲醯胺(化合物(A))之製法之2
(12-1)(S)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸
於實施例7之製造方法所獲得的(S)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸(8α,9R)-6’-甲氧基脫氧辛可寧-9-醇10.00g(16mmol)中添加t-丁基甲基醚(90mL)、水(10mL)36w/w%鹽酸水(5mL)，而於室溫攪拌、分液。將獲得的有機層減壓濃縮(30mL)，添加乙酸乙酯(50mL)，再減壓濃縮而獲得含標題化合物的溶液(30mL)。
(12-2)N-{[4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}草醯胺酸2-((S)-3-甲基-4-{[4-(甲基磺醯基)苯基]胺甲醯基}-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-1-基)乙酯
混合乙酸乙酯(50mL)、四氫呋喃(20mL)及草醯氯5.18g(41mmol)，並冷卻至0~5℃。接著，一邊保持0~5℃一邊添加實施例(12-1)獲得的溶液，並於0~10℃攪拌6小時。攪拌後，添加乙腈(30mL)及吡啶0.62g(8mmol)，減壓濃縮反應液(30mL)，添加乙腈(50mL)，再減壓濃縮(30mL)。
減壓濃縮結束後，添加乙腈(10mL)及草醯氯0.10g(1mmol)，並冷卻至0~5℃(反應液1)。
依序添加乙腈(30mL)、吡啶3.15g(40mmol)、4-(甲基磺醯基)苯胺6.71g(39mmol)後，一邊保持10~15℃一邊添加反應液1，並加熱至20~25℃，攪拌約1小時。
自獲得的反應液過濾不溶物，以乙腈(10mL)洗凈後，添加水(15mL)並攪拌約2小時，之後，歷經約1小時滴加水(75mL)。將懸浮液攪拌約1小時後，過濾結晶，以50v/v%乙腈水溶液(20mL)洗凈，獲得標題化合物之濕品(未乾燥品、15.78g)。
1H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ：1.94(s,3H),3.19(s,3H),3.20(s,3H),3.81(t,1H),4.12(t,1H),4.45(t,2H,J=5.81Hz),7.62(t,1H,J=4.39Hz),7.74(t,2H,J=3.68Hz),7.86(dd,3H),7.92(dd,3H,J=6.94,2.13Hz),7.97(dd,2H,J=6.80,1.98Hz),8.02(dd,2H),10.03(s,1H),11.19(s,1H)
(12-3)(S)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺醯基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲醯胺(化合物(A))
於(12-2)獲得的濕品之結晶中添加t-丁基甲基醚(50mL)、乙腈(10mL)、48w/w氫氧化鉀水溶液(4g)及水(50mL)，並於15~25℃攪拌約2小時。攪拌後，分液，將獲得的有機層減壓濃縮(30mL)，添加乙醇(60mL)，再減壓濃縮(30mL)。減壓濃縮結束後，添加乙醇(14mL)、水(20mL)後，添加種晶，使結晶晶析出。歷經約1小時滴加水(50mL)後，攪拌約1小時，過濾結晶。之後，結晶以30v/v%乙醇水溶液(10mL)洗凈，於40℃減壓乾燥後，獲得為結晶之標題化合物(6.36g、產率87.0%)。又，獲得的結晶之對映異構物量為0.05%。對映異構物量係以(實施例8-4)之方法測定。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ：1.74(1H，寬單線)、2.08(3H，s)、3.04(3H，s)、3.63~3.80(4H，m)、7.36(1H，d，J=7.2Hz)、7.48(1H，s)、7.58~7.67(2H，m)、7.77~7.90(6H，m).
(製劑例1)<膠囊劑>
將實施例8所獲得的結晶5g、乳糖115g、玉米澱粉58g及硬脂酸鎂2g使用V型混合機加以混合後，各填充180mg於膠囊時，獲得膠囊劑。
(製劑例2)<錠劑>
將實施例8所獲得的結晶5g、乳糖90g、玉米澱粉34g、結晶纖維素20g及硬脂酸鎂1g使用V型混 合機加以混合後，以錠劑機打錠成每1錠150mg之質量時，獲得錠劑。
(製劑例3)<懸浮劑>
調製使甲基纖維素分散、溶解於純水的分散媒，將實施例8所獲得的結晶於乳鉢中稱量，使一邊各少量前述分散媒一邊充分混煉，添加純水而調製懸浮液100g。

Claims (15)

  1. 一種分割下述通式(I)所示化合物之阻轉異構物之方法，其特徵為使用具有脫氧辛可寧(cinchonane)骨架的光學活性胺， [式中，R1表示甲基或三氟甲基，R2表示氫原子或C1-C3烷氧基，n表示選自1至3的整數]。
  2. 如請求項1之方法，其中光學活性胺係選自下述式所示化合物群之1者：
  3. 如請求項1之方法，其中光學活性胺係下述式所示的奎寧，
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其係於有機溶媒或有機溶媒與水之混合溶媒中進行。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中通式(I)所表示的化合物為下述化合物(Ia)
  6. 一種下述式(A)所示之(S)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺醯基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲醯胺之製法， 其特徵為將下述式(Ia)所表示之(RS)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸之一個阻轉異構物 使用具有脫氧辛可寧骨架的光學活性胺而分割取得，於酸性下將光學活性胺去除後，藉由與草醯氯反應，作成下述中間體化合物(IIa) 再使中間體化合物(IIa)與4-(甲基磺醯基)苯胺反應，作成中間體化合物(IIIa)後 作鹼處理。
  7. 一種下述式(Ia)所表示之(RS)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸， 其係用以製造下述式(A)所表示的(S)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺醯基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲醯胺之中間體，
  8. 一種(S)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酸 奎寧鹽。
  9. 一種下述式(A)所表示的(S)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺醯基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲醯胺之結晶， 其於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=6.80、17.06、19.24、22.80及25.48顯示特徵的波峰。
  10. 一種下述式(A)所表示的(S)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺醯基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲醯胺之結晶， 於銅之Kα線(波長λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖，於繞射角度2θ=6.80、12.32、13.60、14.46、16.30、17.06、18.42、19.24、19.86、20.36、20.82、21.84、22.50、22.80、23.20、23.50、24.60、24.88、25.48、26.96、27.52、29.26、31.80、32.08、35.82、40.32、及41.36顯示主要波峰。
  11. 一種醫藥組成物，其含有如請求項9或10之結晶作為有效成分。
  12. 一種高血壓症、狹心症、急性冠狀動脈症候群、鬱血性心衰竭、腎病、動脈硬化症、腦梗塞、纖維化、原發性高醛固酮症(primary aldosteronism)或心疾病之預防藥或治療藥，其含有如請求項9或10之結晶作為有效成分。
  13. 一種高血壓症之治療藥，其含有如請求項9或10之結晶作為有效成分。
  14. 一種糖尿病性腎病之治療藥，其含有如請求項9或10之結晶作為有效成分。
  15. 一種如請求項9或10之結晶之用途，其用於製造醫藥。
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