JP7320741B2 - B-rafキナーゼのマレイン酸塩、結晶形、調整方法、及びその使用 - Google Patents
B-rafキナーゼのマレイン酸塩、結晶形、調整方法、及びその使用 Download PDFInfo
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(a)5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1a,6b-ジヒドロ-1H-シクロプロパ[b]ベンゾフラン-5-イル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オンの遊離塩基又はマレイン酸塩以外の塩を溶媒又は溶媒混合物に溶解して、溶液又は懸濁液を生成し;結果として生ずる溶液又は懸濁液をマレイン酸と混合して混合物を生成し;かつ、5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1a,6b-ジヒドロ-1H-シクロプロパ[b]ベンゾフラン-5-イル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オンのマレイン酸塩を目的の結晶形として沈殿させる工程;
(b)5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1a,6b-ジヒドロ-1H-シクロプロパ[b]ベンゾフラン-5-イル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オンのセスキマレイン酸塩を溶媒又は混合溶媒に溶解又は懸濁させ;かつ、5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1a,6b-ジヒドロ-1H-シクロプロパ[b]ベンゾフラン-5-イル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オンのマレイン酸塩を目的の結晶形として沈殿させる工程;
(c)5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1a,6b-ジヒドロ-1H-シクロプロパ[b]ベンゾフラン-5-イル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オンのセスキマレイン酸塩を目的の結晶形を得るために長期間保存する工程;
(d)5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1a,6b-ジヒドロ-1H-シクロプロパ[b]ベンゾフラン-5-イル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オンのセスキマレイン酸塩の結晶又は非晶質を加熱して昇温し、その後塩を冷却して目的の結晶形を得る工程;及び
(e)5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1a,6b-ジヒドロ-1H-シクロプロパ[b]ベンゾフラン-5-イル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オンのマレイン酸塩の結晶又は非晶質を溶媒の蒸気に晒して目的の結晶形を得る工程。
1)結晶形A*を生成するための溶媒としてイソプロパノール-水(v/v>60/40)を用いる工程(a)又は(b);
2)結晶形A**を生成するための溶媒としてアセトンを用いる工程(a)又は(b);
3)結晶形Aを生成するための溶媒としてIPA-水混合物(v:v=4:1)を用いる工程(a)又は(b);
4)結晶形Bを生成するための溶媒として1,4-ジオキサンを用いる工程(a)又は(b);
5)結晶形Cを生成するための溶媒としてエタノールを用いる工程(a)又は(b);
6)結晶形Dを生成するための溶媒としてメタノールを用いる工程(a)又は(b);
7)結晶形Fを生成するための溶媒としてアセトニトリル-水混合物(v:v=1:1)用いる工程(a)又は(b);
8)結晶形Gを生成するための溶媒として酢酸-水混合物を用いる工程(a)又は(b);
9)結晶形Hを生成するための溶媒としてテトラヒドロフラン(THF)を用いる工程(a)又は(b);
10)結晶形Iを生成するための溶媒としてIPA-水混合物(v:v=3:1)を用いる工程(a)又は(b);
11)結晶形Kを生成するために結晶形Dを室温で2週間保存する工程(c);
12)結晶形Mを生成するために結晶形Jを室温で2週間保存する工程(c);
13)結晶形Lを生成するために結晶形Gを140℃に加熱し、その後室温まで冷却する工程(d);及び
14)結晶形Jを生成するために結晶形Aを酢酸蒸気と接触させる工程(e);
から選択される。
ArOH 酢酸
ACN アセトニトリル
API 以下に化合物1と称することがある活性医薬成分
Aq 水性
Brine 飽和塩化ナトリウム水溶液
Bn ベンジル
BnBr 臭化ベンジル
CH2Cl2 ジクロロメタン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
Dppf 1,1”-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
DBU 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
DIEA又はDIEPA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4-N,N-ジメチルアミノピリジン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
Et2O又はエーテル ジエチルエーテル
g グラム
h又はhr 時間
HATU O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)―N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HCl 塩酸
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IPA 2-プロパノール
i-PrOH イソプロピルアルコール
Mg ミリグラム
mL ミリリットル
mmol ミリモル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
min 分
ms又はMS 質量スペクトル
Na2SO4 硫酸ナトリウム
PE 石油エーテル
PPA ポリリン酸
Rt 保持時間
Rt又はrt 室温
TBAF フッ化テトラブチルアンモニウム
TBSCl 塩化tert-ブチルジメチルシリル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TMSCl 塩化トリメチルシリル
μL マイクロリットル
実施例1A:化合物1の遊離塩基及び化合物1のセスキマレイン酸塩の結晶A*の調製
工程1:中間体1の合成
95%RHに曝された水吸収量は0.1801%であった。
約150mgの化合物1の遊離塩基を、40mLのガラス瓶中で2mLのIPAに個別に溶解した。表16に記載されたモル比である、IPA中の適切な塩形成剤の溶液(溶解できなかった塩形成剤は、塩形成剤をIPAに予め溶解し、懸濁液を加熱して溶解させた)を、マグネチックスターラー上でそれぞれ遊離塩基溶液にゆっくりと滴定し、次いで室温で24時間攪拌して固体を沈殿させた。固体が得られなかった場合、貧溶媒(例えば、ヘプタン)を溶液にゆっくりと加えて沈殿物を得た。新しい結晶形が得られたかどうかを決定するためにXRPDによって遠心固体を決定し、次いでさらなる特徴付けのために40℃で一晩真空乾燥した。IPA中に懸濁したAPI及び純粋な固体酸をAPIコントロール及び純粋な固体の塩形成剤コントロールとして使用し、塩/共結晶形成とAPI又は固体塩形成剤の多形を区別した。
溶媒、温度及び再結晶法を変化させることにより、94個の異なる条件下で単結晶成長スクリーニングを行い、そこから、アセトン中でゆっくりと冷却することによって構造決定に適した単結晶が得られた。
化合物1の遊離塩基(145g)を1750mLのi-PrOH/H2O(V:V=4:1)中の63.5gのマレイン酸(1.8当量)と合わせた。すべての固体が溶解するまで、混合物を還流した。透明な溶液を室温まで冷却し、いくつかの種結晶を添加し、次いで混合物を24時間放置した。白色固体を沈殿させ、濾過した。濾過ケーキを約500mLのi-PrOH/H2O(V:V=4:1)で洗浄し、50℃で48時間高真空下で乾燥させて、表題の生成物(112g)を結晶として得た。結晶形Aの構造を特徴付けるために、粉末X線回折パターン法を用いた。図17を参照のこと。TGAの結果は、重量減少が120℃までで0.3重量%であることを示した。DSCの結果は、194.2℃(開始温度)に融解吸熱を示した。1H-NMRスペクトルは、遊離塩基/マレイン酸の1/1.5の化学量論比を示した(図34参照)。
セスキマレイン酸塩の結晶形Aの1,4-ジオキサン溶液を60℃から5℃まで0.1℃/分の速度で冷却して結晶化させることにより、化合物1のマレイン酸塩の結晶形Bを調製した。手順:20.0mgのA形固体を3mLのガラス瓶に量り、1mLの1,4-ジオキサンを瓶に加える;混合物を50℃で、磁気によって800RPMの速度で撹拌する;0.45μmのナイロン膜を用いて60℃で2時間平衡化した後に、サンプルを濾過する;濾液を60℃から5℃まで0.1℃/分の速度で冷却する。試料は、分離前に5℃で保存した。結晶形Bの構造を特徴付けるために、粉末X線回折パターン法を用いた;図18を参照のこと。TGAの結果は、重量減少が150℃までで15.1重量%であることを示した(結晶の1,4-ジオキサン溶媒和物/水和物の分子が含まれる)。DSCの結果は、分解前に多重重複吸熱(181.4及び189.6℃)を示した。1H-NMRスペクトルは、遊離塩基/マレイン酸の約1/1.2の化学量論比を示した(図35参照)。
結晶化のために、化合物1のエタノール溶液を60℃から5℃まで0.1℃/分の速度で冷却することによって、化合物1の結晶形態Cを調製した。手順:21.3mgのA形固体を3mLのガラス瓶に量り、1mLのエタノールを瓶に加える;混合物を50℃で磁気によって800RPMの速度で撹拌する;0.45μmのナイロン膜を用いて60℃で2時間平衡化した後に、サンプルを濾過する。濾液を60℃から5℃まで0.1℃/分の速度で冷却する。試料は、分離前に5℃で保存した。結晶形Cの構造を特徴付けるために、粉末X線回折パターン法を用いた;図19を参照のこと。TGAの結果は、重量減少が180℃までで7.0重量%(結晶水和物の分子を含む)であることを示した。DSCの結果は、分解前の4つの吸熱(107.5、162.7、179.3及び196.0℃)を示した。1H-NMRスペクトルは遊離塩基/マレイン酸の約1/1.3の化学量論比を示した(図36参照)。
化合物1の結晶形Aのセスキマレイン酸塩のMeOH溶液を、室温でCF3COO-イオン性液体の存在下でゆっくりと蒸発させることにより、化合物1のマレイン酸塩の結晶形Dを調製した。手順:150.2mgのA形固体を20mLガラス瓶に量り、10.2mLのMeOHを瓶に加える;混合物を濾過して、0.45μmのナイロン膜を用いて飽和ストーク溶液を得る;2.8mgのCF3COO-イオン性液体を1mLのMeOHストック溶液に添加する。室温で撹拌して沈殿を誘導する。結晶形Dの構造を特徴付けるために、粉末X線回折パターン法を用いた。図20を参照のこと。TGAの結果は、重量減少が120℃までで6.3重量%(結晶水和物の分子を含む)であることを示した。DSCの結果は、分解前の2つの吸熱(75.8及び161.4℃)を示した。1H-NMRスペクトルは遊離塩基/マレイン酸の約1/1の化学量論比を示した(図37参照)。
ACN/H2O(1:1、v/v)溶液からの化合物1のセスキマレイン酸塩の結晶形Aの結晶化により、化合物1のマレイン酸塩の結晶形Fを調製した。手順:18.9mgのA形固体を3mLガラス瓶に量り、1.5mLのACN/H2O(1:1、v/v)を加える;2mgのポリマー混合物(ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリ塩化ビニル(PVC)、ポリ酢酸ビニル(PVAC)、ヒプロメロース(HPMC)及びメチルセルロース(MC)を1:1:1:1:1:1の質量比)を懸濁液に添加し、室温で撹拌して沈殿を誘導する。
化合物1のセスキマレイン酸塩の結晶形Aの酢酸溶液に水を添加することによって、化合物1のマレイン酸塩の結晶形Gを調製した。手順:20.2mgの形Aの固体を20mLガラス瓶に量り入れる;1.0mLの酢酸を瓶に加え、室温で撹拌して透明な溶液を得る;溶液に5mLの水を段階的に加えて沈殿を誘導する。
THF中の化合物1のセスキマレイン酸塩の結晶形Aを室温でスラリー化することによって、化合物1のマレイン酸塩の結晶形Hを調製した。手順:17.7mgのA形固体を1.5mL瓶に量り、0.3mLのTHFを瓶に加えて懸濁液を得る;混合物を室温で、磁気によって800RPMで3日間撹拌する。結晶形Hの構造を特徴付けるために、粉末X線回折パターン法を用いた。図23を参照のこと。TGAの結果は、二段階の重量減少が150℃までで13.0重量%(結晶THF溶媒和物/水和物の分子を含む)であることを示した。DSCの結果は、分解前の2つの吸熱(124.5及び178.0℃)を示した。1H-NMRスペクトルは約1/1の遊離塩基/マレイン酸の化学量論比を示した(図40参照)。
化合物1のセスキマレイン酸塩の結晶形Aの、IPA/H2O(3:1、v/v)溶液の室温でのゆっくりとした蒸発によって、化合物1のマレイン酸塩の結晶形Iを調製した。手順:13.8mgのA形固体を3mLガラス瓶に量り、1.5mLのIPA/H2O(3:1、v/v)を瓶に加えて透明な溶液を得る;室温で溶液から溶媒を蒸発させて沈殿を誘導する。結晶形Iの構造を特徴付けるために、粉末X線回折パターン法を用いた。図24を参照のこと。TGAの結果は、二段階の重量減少が180℃までで20.7重量%(結晶IPA溶媒和物/水和物の分子を含む)であることを示した。DSCの結果は、分解前の4つの重複した吸熱(85.8、115.1及び138.2℃)を示した。1H-NMRスペクトルは約1/0.5の遊離塩基/マレイン酸の化学量論比を示した(図41参照)。
化合物1のマレイン酸塩の結晶形Aの固体と酢酸蒸気との相互作用によって、化合物1のマレイン酸塩の結晶形Jを調製した。手順:14.2mgの形Aの固体を3mLのガラス瓶に量り、3mL瓶を2mLの酢酸を含む20mLガラス瓶に密封する;系を室温に8日間保ち、蒸気と固体を相互作用させる。結晶形Jの構造を特徴付けるために、粉末X線回折パターン法を用いた。図25を参照のこと。TGAの結果は、重量減少が130℃までで19.3重量%(結晶酢酸溶媒和物/水和物の分子を含む)であることを示した。DSCの結果は、分解前の3つの吸熱(102.9、155.7及び187.7℃)を示した。1H-NMRスペクトルは約1/1の遊離塩基/マレイン酸の化学量論比を示した(図42参照)。
化合物1のマレイン酸塩の結晶形Dを周囲条件下で2週間保存後に、化合物1のマレイン酸塩の結晶形Kを得た。結晶形Kの構造を特徴付けるために、粉末X線回折パターン法を用いた。図26を参照のこと。TGAの結果は、重量減少が150℃までで4.2重量%(結晶水和物の分子を含む)であることを示した。DSCの結果は、186.6℃(ピーク温度)で溶融する前の2つの吸熱(59.6及び163.5℃)を示した。1H-NMRスペクトルは、約1/1の遊離塩基/マレイン酸の化学量論比を示した(図43参照)。
化合物1のマレイン酸塩の結晶形Gを140℃に加熱し、室温に冷却することにより、化合物1のマレイン酸塩の結晶形Lを得た。結晶形Lの構造を特徴付けるために、粉末X線回折パターン法を用いた。図27を参照のこと。TGAの結果は、重量減少が120℃までで3.9重量%(結晶水和物の分子を含む)であることを示した。DSCの結果は、183.9℃(ピーク温度)で溶融する前の1つの吸熱(141.1℃、開始温度)を示した。1H-NMRスペクトルは約1/0.3の遊離塩基/マレイン酸の化学量論比を示した(図44参照)。
化合物1のマレイン酸塩の結晶形Jを周囲条件下で2週間保存後に、化合物1のマレイン酸塩の結晶形Mを得た。結晶形Mの構造を特徴付けるために、粉末X線回折パターン法を用いた。図28を参照のこと。TGAの結果は、重量減少が140℃までで1.4重量%(結晶酢酸水和物/水和物の分子を含む)であることを示した。DSCの結果は、複数の吸熱(123.0、156.5、171.9、176.1及び195.3℃)を示した。1H-NMRスペクトルは約1/1.3の遊離塩基/マレイン酸の化学量論比を示した(図45参照)。
EtOAc(5mL)中の化合物1(47.8mg)の撹拌溶液に、マレイン酸のEtOAc溶液(0.2mol/L、vmL)を室温で加えた。混合物を30分間撹拌した。固体を濾過し、高真空下で乾燥させて、表題の塩を得た。驚くべきことに、0.5、0.9、1.8又は3.0当量のマレイン酸を使用した場合、全ての条件下で化合物1のセスキマレイン酸塩(1:1.5)の結晶が得られた。
手順:EtOH中の化合物1及びマレイン酸の混合物を、すべての固体が溶解するまで20分間還流した。溶液を周囲温度に冷却し、3時間放置した。析出した白色固体を濾過し、高真空下で乾燥させて、表題の化合物を得た。驚くべきことに、1当量のマレイン酸を使用した場合、化合物1のマレイン酸塩(1:1)の結晶が得られたが、マレイン酸の量を1.3、1.5又は3.5当量に増加させた場合、すべての条件で化合物1のセスキマレイン酸塩(1:1.5)の結晶が生成物として得られた。
手順:MeOH中の化合物1及びマレイン酸の混合物を、すべての固体が溶解するまで20分間還流した。溶液を周囲温度に冷却し、3時間放置した。析出した白色固体を濾過し、高真空下で乾燥させて化合物1のマレイン酸塩(1:1)を得た。驚くべきことに、溶媒としてMeOHを使用し、1.0、1.5又は3.5当量のマレイン酸を使用した場合、生成物は一貫して粉末状の化合物1のマレイン酸塩(1:1)であった。
手順:混合溶媒(i-PrOH/H2O=4:1、容積1.7L)中の化合物1(145g、0.3mol)及びマレイン酸(63g、0.54mol)の混合物を、すべての固体が溶解するまで還流した。混合物を室温まで冷却し、種結晶を溶液に加え、混合物を24時間放置した。析出した白色結晶を濾過した。濾過ケーキを500mLの混合溶媒で洗浄し、50℃で48時間高真空下で乾燥して化合物1のセスキマレイン酸塩(112g、56.7%)を結晶針として得た。興味深いことに、溶媒として40体積%のi-PrOHを使用した場合、化合物1のヘミマレイン酸塩(1:0.5)が得られた。60体積%のi-PrOH、90体積%のi-PrOH又は100%のi-PrOHを溶媒として使用した場合、全ての条件で化合物1のセスキマレイン酸塩(1:1.5)の結晶が得られた。
上記の同様の手順に従って、他の溶媒(THF、アセトン、DME、1,4-ジオキサン)を使用した場合、得られた生成物は一貫して化合物1のセスキマレイン酸塩(1:1.5)であった。
化合物1のAPIの不純物排出:第1の結晶化セスキマレイン酸塩(化学純度=98.82%)28.5kgをメタノールと共に45~50℃で4~5時間撹拌した。スラリー混合物を20~30℃で3~4時間冷却し、濾過して湿潤ケーキを得た(30.3kg;化学純度=99.76%)。湿潤ケーキを酢酸エチル及び水と混合し、炭酸ナトリウム水溶液でpH=7~8に処理し、次いで水で洗浄した。酢酸エチル中の化合物1の遊離塩基(16.2kg、化学純度=99.81%)を得た。蒸留により酢酸エチルをi-プロパノールに置き換えた。i-PrOH中の遊離塩基を、マレイン酸の水溶液及びセスキマレイン酸の種結晶と共に撹拌した。混合物を40~50℃で数時間、20~30℃で数時間撹拌した。得られた固体を濾過して、第2の結晶化セスキマレイン酸塩(19.6kg;化学純度=99.82%;光学純度=100%)を得た。
実施例17A:短期安定性試験
塩酸塩、メシル酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩及びマレイン酸塩を評価するために短期安定性試験を行った。
化合物1のセスキマレイン酸塩の結晶形A*の長期安定性試験は、25℃/60%RHで最大18ヶ月保存した場合(w/w分析:T0=99.1%及びT18=98.8%)及び40℃/75%RH条件下で最大6ヶ月保存した場合(w/w分析:T0=99.1%及びT6=98.9%)、有意な化学的純度の変化はなかったことを示した。結果は、25℃/75%RHでの最大24ヶ月の安定性試験の後でも、化合物1のセスキマレイン酸塩の結晶形A*が純度を98.5%に維持したことを示した。さらに、25℃/60%RHで最大18ヶ月保存した場合及び40℃/75%RHの条件下で最大6ヶ月間保存した場合、結晶形及び光学純度の変化は観察されなかった。
試験1:化合物1のセスキマレイン酸塩によるキナーゼの阻害及び選択性(試験した結晶形A*)
方法:
Rafキナーゼ酵素アッセイ:
化合物1のセスキマレイン酸塩の結晶形A*を、Life Technologiesの組換えB-Raf(V600E)(PV3849)、C-Raf(Y340D/Y341D)(PV3805)及び野生型Braf(PV3848)に対して、均一時間分解蛍光(HTRF)法(Cisbio Bioassays)に基づくキナーゼ活性アッセイで試験した。アッセイは、RAFキナーゼ、kM濃度のATP、GST標識MEK1(K97R)並びに、25mM Tris pH7.4、10mMの塩化マグネシウム、0.5mMのEGTA、0.5mMのNa3VO4、5mMのβ-グリセロリン酸塩、0.01%のTriton X-100、2.5mMのDTT及び0.1%のBSAを含むバッファ中の化合物1のセスキマレイン酸塩の結晶形A*又はDMSOを含む混合物中で実行した。キナーゼを化合物1のセスキマレイン酸の結晶形A*と共に室温(RT)で1時間インキュベートし、反応をATP及びGST-MEK1(K97R突然変異を有する完全長タンパク質であり、細菌発現系から精製した組換えタンパク質)の添加によって開始した。室温で1時間反応させた後、停止/検出溶液を製造者の指示(Cisbio Bioassays)に従って添加した。停止/検出溶液は、25mM Tris pH7.4、400mMのKF、50mMのEDTA、0.1%のBSA及び0.01%のTriton X-100を含有する緩衝液中に、Eu3+クリプテート結合抗ホスホMEK1/2(Ser217/221)ウサギポリクローナル抗体、及びd2結合抗GSTマウスモノクローナル抗体を含有した。TR-FRETシグナル(337nm波長での励起における665nmでの蛍光発光と620nmでの発光との比)を1.5時間のインキュベーション後にPHERAstar FSプレートリーダー(BMG Labtech)で測定した。MEK1のリン酸化は、抗GST抗体上のアクセプターd2のすぐ近くに蛍光ドナー(Eu3+クリプテート)を配置する、GST-MEK1タンパク質への抗ホスホ-MEK1/2抗体の結合をもたらし、その結果、ドナーフルオロフォア(620nm)からアクセプターフルオロフォア(665nm)への高度の蛍光共鳴エネルギー移動をもたらした。化合物1のセスキマレイン酸塩の結晶形A*のIC50は、グラフパッドプリズム(Graphpad Prism)ソフトウェアによって用量応答%阻害データを4パラメータロジスティックモデルに適合させることにより得られた。
組換えEGFR/EPHA2/BTK(Carna Bioscience製)、ITK/TEC/SRC/PDGFR-β/TXK/FLT3/VEGFR2/RET(Life Technologies製)及びHER2(aa676-1255、昆虫発現系から精製された組換えタンパク質)に対して化合物1のセスキマレイン酸塩の結晶形A*を、製造者の指示に従ってCisbio Bioassays製のHTRF KinEASE-TKアッセイで分析した。キナーゼ、kM濃度のATP、ビオチン化ペプチド基質(61TK0BLC、Cisbio Bioassays)及び化合物1のセスキマレイン酸の結晶形A*を含む反応混合物中でアッセイを行った。このキナーゼを化合物1のセスキマレイン酸塩の結晶形A*と室温で1時間又は2時間(EGFRについて)インキュベートし、反応をATP及び基質の添加によって開始した。反応後、停止/検出溶液を製造者の指示に従って添加した。停止/検出溶液は、25mM Tris pH7.4、400mMのKF、50mMのEDTA、0.01%のBSA及び0.01%のTriton X-100を含有する緩衝液中に、Eu3+クリプテート結合抗ホスホチロシン抗体(61T66kLB、CisBio Bioassays)及びストレプトアビジン-XL665(610SAXLB、CisBio Bioassays)を含有した。TR-FRETシグナル(337nm波長での励起における665nmでの蛍光発光と620nmでの発光との比)は、1時間のインキュベーション後にPHERAstar FSプレートリーダー(BMG Labtech)で記録した。ビオチン化ペプチド基質のリン酸化により、Eu+クリプテート結合抗ホスホチロシン抗体とストレプトアビジン-XL665の両方がビオチン化ペプチドに結合した。ドナー(Eu+クリプテート)及びアクセプター(XL665)のフルオロフォアの近接は、ドナーフルオロフォア(620nm)からアクセプターフルオロフォア(665nm)への高度の蛍光共鳴エネルギー移動をもたらした。化合物1のセスキマレイン酸塩の結晶形A*のIC50は、グラフパッドプリズム(Graphpad Prism)ソフトウェアによって用量応答%阻害データを4パラメータロジスティックモデルに適合させることにより得られた。
化合物1のセスキマレイン酸塩(結晶形A*)は、V600E突然変異体B-RAF、野生型B-RAF及びC-RAF酵素の強力で可逆的な阻害剤である。さらに、これまでに試験された以下のキナーゼのうち、化合物1のセスキマレイン酸塩は、EGFR、EPHA2、PDGFR-β、FLT3、VEGFR2及びRETを強力に阻害し、HER2、SRC及びTXKに対する弱い阻害を有し、BTK、ITK及びTECに対する阻害を有さない。化合物1のセスキマレイン酸塩が阻害するこれらのキナーゼの多くは、抗癌療法の潜在的標的として同定されており、広範囲の腫瘍に対する化合物1セスキマレイン酸塩の潜在的な効力及び潜在的な適用性を高める可能性がある。
方法:
A375、Sk-Mel-28、HT29、Colo205、A431及びHCC827細胞株は、American Type Culture Collectionから購入した。細胞アッセイで用いたすべての細胞株は、10%ウシ胎児血清(FBS、Thermo Scientific)、100ユニット/mLペニシリン(Gibco)、0.1mg/mLストレプトマイシン(Gibco)で補充された指定培地中で、5%CO2を含む加湿された37℃の環境下で培養した。購入した元の細胞から3継代以内の凍結保存されたストックから細胞株を回収し、30回以上は継代しなかった。
細胞アッセイは、化合物1のセスキマレイン酸塩がRAFの下流の多数の直接的なシグナル伝達中間体を阻害することを確認した。例えば、化合物1のセスキマレイン酸塩は、B-RAF V600E突然変異誘発メラノーマA375及びSk-Mel-28細胞において、32及び77nMのIC50でERKリン酸化を阻害した。それはまた、B-RAF V600E突然変異誘発HT29及びColo205結腸直腸癌細胞において、103及び53nMのIC50でERKリン酸化を阻害する。さらに、化合物1のセスキマレイン酸塩は、EGFR過剰発現A431及びEGFR突然変異HCC827肺癌細胞株において、385及び161nMのIC50でEGFRリン酸化を阻害する。化合物1のセスキマレイン酸塩は、癌細胞株のパネルにおいてその抗増殖活性について評価されている。それはB-RAF突然変異を有する多数の細胞系に対して抗増殖活性を示した(表19)。
腫瘍移植方法:
ヒト癌細胞をBALB/Cヌードマウスの右腋窩部に皮下接種して腫瘍異種移植片を作製した。移植の日に、細胞培養培地を新しい培地と交換した。3時間後、培地を除去し、細胞を回収し、接種前に冷却した(4℃)PBSで再懸濁した。各マウスの右腋窩領域を細胞接種の前に70%エタノールで洗浄した。各動物には、26ゲージの針を介して右前腹部に200μlの細胞懸濁液中の所望の細胞を皮下注射した。移植後、キャリパーを用いて、腫瘍体積を二次元で週に2回測定した。腫瘍体積は、式:V=0.5×(a×b2)を用いて計算した。ここで、a及びbはそれぞれ腫瘍の長径及び短径である。
treated t0=時間0で治療された腫瘍の体積
placebo t=時間tにおけるプラセボの腫瘍の体積
placebo t0=時間0におけるプラセボの腫瘍の体積
化合物1のセスキマレイン酸塩(結晶形A*)は、B-RAF V600Eに対する強力なキナーゼ阻害活性、細胞ベースのアッセイにおける抗増殖活性及び異種移植モデルにおける抗腫瘍活性を有する。化合物1のセスキマレイン酸塩(結晶形A*)は、ヌードマウスのヒトA375メラノーマ(B-RAF V600E突然変異)、LOXメラノーマ(B-RAF V600E突然変異)、Colo205結腸直腸癌(B-RAF V600E突然変異)、HT29結腸直腸癌(B-RAF V600E突然変異)、WiDr結腸直腸癌(B-RAF V600E突然変異)、HCC827肺癌(EGFR突然変異)及びA431類表皮癌(EGFR過剰発現)の異種移植片に対する顕著な抗腫瘍活性を有する。さらに、化合物1のセスキマレイン酸塩(結晶形A*)は、ドセタキセル又はMEK阻害剤、セルメチニブ(AZD6244)と組み合わせた場合、ヒトCalu-6肺腺癌(K-RAS突然変異)腫瘍において顕著な抗腫瘍活性を示した。
化合物1のセスキマレイン酸塩(結晶形A*)の前臨床安全性の評価のために、ラット及びイヌにおける28日間のGLP試験並びにいくつかの治験研究を含む包括的な非臨床毒性試験プログラムを実施した。これらの研究は、抗癌剤の前臨床開発のための利用可能な規制ガイダンスを考慮した。これらの研究において、化合物1のセスキマレイン酸塩は、好ましい毒性学及び安全性薬理学のプロフィールを示した。安全性の薬理試験結果は、化合物1のセスキマレイン酸塩(結晶形A*)は、呼吸、血圧及び循環機能に影響を与えず、自律神経系活動又は中枢神経系に影響を及ぼさないことを示した。追加の毒性試験の結果は、催奇性、突然変異誘発性及び生殖毒性を示さなかった。
完全に検証済みのLC-MS/MS法は、以下の単回投与及び複数回投与後のSDラット並びにビーグル犬の、化合物1のセスキマレイン酸塩の結晶形A*の薬物動態学(K)試験によく用いられた。
化合物1は様々な組織に広く分布していたが、脳組織は低かった。これは、薬物が血液脳関門を容易に横切らないことを示している。CYP2C8(IC50=1.03μM)及びCYP2C19(IC50=1.96μM)の弱い阻害を除いて、ラット肝臓におけるP450酵素に対する顕著な誘発効果は見出されず、化合物1のセスキマレイン酸酸について薬物代謝酵素に対する阻害活性は見出されなかった。CYP3Aは、化合物1の代謝に関与する主要なCYPアイソフォームであったが、CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19及びCYP2D6は、化合物1の代謝にあまり寄与しなかった。
薬物及び試薬:D90=4.1μm、D10=1.5μm、D50=2.4μmの粒径を有する化合物1のセスキマレイン酸塩の結晶形A*。原料含量(純度)は98.0%以上であった。
カプセルを調製するために化合物1のセスキマレイン酸塩の結晶形A*を用いて、5、10、20、30、40及び50mgの単回用量を投与された25人の被験者について、第I相臨床安全性試験を完了した。その結果、5~50mgの単回投与は安全で耐容性が高いことが示された。化合物1の処置は、BRAF V600Eメラノーマ患者における部分的応答、BRAF V600E PTC患者における部分的応答及びBRAF V600E CRC患者におけるいくつかの抗腫瘍活性をもたらした。16人のKRAS癌患者も募集され、治療され、3人のPRと少なくとも12人の患者が2.2ヶ月以上生き延びた(治療を受けていないKRAS癌患者について報告された平均PFSは、Oncotarget、5、19、2014参照)。これらの予備的データは、化合物1のセスキマレイン酸塩(結晶形A*)がBraf及びK-ras突然変異癌の治療に有効であることを実証した。
Claims (3)
- 式(II)の構造を有する、5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1a,6b-ジヒドロ-1H-シクロプロパ[b]ベンゾフラン-5-イル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オンのセスキマレイン酸塩の結晶であって、
6.3±0.2°、8.9±0.2°、9.4±0.2°、11.2±0.2°、12.6±0.2°、13.4±0.2°、17.9±0.2°、18.6±0.2°、18.8±0.2°、19.3±0.2°、20.1±0.2°、20.7±0.2°、21.2±0.2°、21.8±0.2°、22.4±0.2°、22.6±0.2°、23.3±0.2°、23.8±0.2°、24.7±0.2°、25.6±0.2°、26.1±0.2°、27.4±0.2°、28.3±0.2°、28.6±0.2°、29.0±0.2°、29.4±0.2°及び30.4±0.2°からなる群から独立して選択される2θ角度値を有する、7つ又はそれ以上の回折ピークを持つ粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、結晶形A*である結晶。
- 請求項1に記載の結晶の治療有効量と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物であって、
脳腫瘍、肺癌、腎臓癌、骨癌、肝臓癌、膀胱癌、乳癌、頭頸部癌、卵巣癌、メラノーマ、皮膚癌、副腎癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、リンパ腫、又は甲状腺腫瘍及びそれらの合併症からなる群から選択される癌を治療又は予防するための使用のための医薬組成物。 - 前記癌が、BRAF、NRAS及びKRAS突然変異の脳腫瘍、肺癌、腎臓癌、骨癌、肝臓癌、膀胱癌、乳癌、頭頸部癌、卵巣癌、メラノーマ、皮膚癌、副腎癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、リンパ腫、又は甲状腺腫瘍及びそれらの合併症からなる群から選択される、請求項2に記載の使用のための医薬組成物。
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