CN103476770B - 阿法替尼盐和多晶型物 - Google Patents

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Abstract

本申请中描述阿法替尼盐和其结晶形式以及其制备方法。本申请中还描述阿法替尼的结晶形式和其制备的方法。本发明还包括这些阿法替尼盐和其结晶形式或阿法替尼的结晶形式的药用组合物,它们的制备方法及其在治疗需要其的患者中的用途。

Description

阿法替尼盐和多晶型物
技术领域
本发明涉及新颖的阿法替尼盐,其结晶形式,阿法替尼和阿法替尼二马来酸盐的结晶形式和包含其或其所述结晶形式的药用组合物;和制备所述阿法替尼盐或其所述结晶形式和所述药用组合物的方法。
背景技术
该化合物,(E)-4-二甲基氨基-丁-2-烯酸{4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-[(S)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉-6-基}-酰胺,称为阿法替尼(Afatinib),具有以下结构:
是表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮受体2 (HER2)酪氨酸激酶的研究性口服不可逆抑制剂。阿法替尼正在被开发用于治疗若干实体肿瘤,包括非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、头癌和颈癌,和各种其它癌症。
喹唑啉衍生物例如阿法替尼描述于WO2002050043中。该文献还描述了这种化合物的某些有利的药理学性质。二马来酸盐和其结晶形式描述于WO2005037824中。
多晶型现象(不同晶体形式的出现)是某些分子和分子复合体的性质。单分子可能导致具有不同晶体结构和物理性质的各种多晶型,所述物理性质像熔点、热行为(例如通过热重分析–“TGA”、或差示扫描量热法–“DSC”测定)、X射线粉末衍射(XRPD或粉末XRD)图、红外线吸收指纹以及固态核磁共振(NMR)光谱。这些技术中的一种或多种可以用于区别化合物的不同多晶型物。
对药品的新多晶型物和溶剂化物的发现可以提供具有合意加工性质的材料,所述合意处理性质例如易于处理、易于加工、存贮稳定性和易于提纯或用作促进转化成其它多晶型物的合意的中间晶体形式。可药用化合物或其盐的新多晶型物和溶剂化物也可提供改进药物的性能特征的机会。其扩展了制剂研究员可用于例如通过向产品提供不同的性质(例如,更佳加工或处理特征,改善的溶解特征,或改善的储存期限)来制剂优化的材料清单。出于至少这些原因,需要阿法替尼游离碱和其盐的其它固态形式。
发明概述
本发明提供阿法替尼游离碱、阿法替尼二马来酸盐的结晶形式,制备它们的方法,和含有它们的药用组合物。本发明还提供阿法替尼二-苯磺酸盐,阿法替尼单富马酸盐,阿法替尼二-富马酸盐,阿法替尼二-硫酸盐,阿法替尼二-盐酸盐,阿法替尼二-草酸盐,阿法替尼二-甲磺酸盐,阿法替尼二-磷酸盐,阿法替尼二-l-苹果酸盐,阿法替尼二-琥珀酸盐,阿法替尼柠檬酸盐和阿法替尼-L-天冬氨酸盐。本发明还提供阿法替尼二-苯磺酸盐、阿法替尼单-富马酸盐、阿法替尼二-富马酸盐、阿法替尼二-硫酸盐、阿法替尼二-盐酸盐、阿法替尼二-草酸盐、阿法替尼二-甲磺酸盐、阿法替尼二-磷酸盐、阿法替尼二-琥珀酸盐和阿法替尼L-天冬氨酸盐的结晶形式,制备它们的方法,和含有它们的药用组合物。
本发明还提供上文描述的盐和结晶形式用于制备阿法替尼游离碱、阿法替尼二马来酸盐、阿法替尼的其它盐和其固态形式的用途。
本发明还提供药用组合物,其包含上文描述的盐和结晶形式的任一种、或组合,和至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明还提供上文描述的盐和本文公开的结晶形式中任一种用于治疗癌症,特别是用于治疗包括非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、头癌和颈癌的实体肿瘤以及各种其它癌症的用途。
本发明还提供治疗癌症的方法,包含向罹患癌症的人,特别是罹患包括但不限于NSCLC、乳腺癌、头癌和颈癌的实体肿瘤和各种其它癌症的人施用治疗有效量的至少一种本发明的阿法替尼或阿法替尼二马来酸盐结晶形式,或至少一种上述药用组合物。
图1示出结晶的阿法替尼游离碱形式的X射线粉末衍射图("PXRD")。
图2示出结晶的阿法替尼游离碱形式(可称为形式B)的PXRD图。
图3示出结晶的阿法替尼游离碱形式(可称为形式C)的PXRD图。
图4示出结晶的阿法替尼游离碱形式(可称为形式D)的PXRD图。
图5示出结晶的阿法替尼二马来酸盐形式(可称为阿法替尼二马来酸盐形式B)的PXRD图。
图6示出结晶的阿法替尼二苯磺酸盐形式(可称为阿法替尼二苯磺酸盐形式A)的PXRD图。
图7示出结晶的阿法替尼富马酸盐(可称为阿法替尼富马酸盐形式A)的PXRD图。
图8示出结晶的阿法替尼二硫酸盐(可称为阿法替尼二硫酸盐形式A)的PXRD图。
图9示出结晶的阿法替尼二硫酸盐(可称为阿法替尼二硫酸盐形式B)的PXRD图。
图10示出结晶的阿法替尼二盐酸盐(可称为阿法替尼二盐酸盐形式A)的PXRD图。
图11示出结晶的阿法替尼二草酸盐(可称为阿法替尼二草酸盐形式A)的PXRD图。
图12示出结晶的阿法替尼二甲磺酸盐(可称为阿法替尼二甲磺酸盐形式A)的PXRD图。
图13示出结晶的阿法替尼二甲磺酸盐(可称为阿法替尼二甲磺酸盐形式B)的PXRD图。
图14示出非晶形阿法替尼二磷酸盐的PXRD图。
图15示出结晶的阿法替尼二磷酸盐(可称为阿法替尼二磷酸盐形式A)的PXRD图,。
图16示出非晶形阿法替尼二-L-苹果酸盐的PXRD图。
图17示出非晶形阿法替尼柠檬酸盐的PXRD图。
图18示出结晶的阿法替尼二琥珀酸盐(可称为阿法替尼二琥珀酸盐形式A)的PXRD图。
图19示出结晶的阿法替尼L-天冬氨酸盐(可称为阿法替尼-L-天冬氨酸盐形式A)的PXRD图。
图20示出结晶的阿法替尼二富马酸盐的PXRD图(可以称为阿法替尼二富马酸盐形式A)。
本发明的详细说明
本发明涉及新颖的阿法替尼盐,其结晶形式,阿法替尼和阿法替尼二马来酸盐的结晶形式和包含其的药用组合物,或其所述结晶形式;和制备所述阿法替尼盐或所述其结晶形式和所述药用组合物的方法。
固态在本文中可以被称为大体上通过“如图中所示”的图形数据表征。这些数据包括(例如)粉末X射线衍射图、FTIR光谱和固态NMR光谱。技术人员将理解,由于技术人员熟知的诸如仪器响应的变化和样品浓度和纯度的变化之类因素,数据的这些图示可能经受诸如峰相对强度和峰位置之类小变化。尽管如此,技术人员将容易能够将本文图中的图形数据与未知结晶形式产生的图形数据比较并且确认两组图形数据是表征相同的晶体形式或还是两个不同的晶体形式。阿法替尼或阿法替尼盐的晶体形式在本文被称为通过“如图中所示”图形数据表征,因此将被理解为包括用具有与附图相比的这些小变化(如技术人员熟知)的图形数据表征的阿法替尼或阿法替尼盐的任何晶体形式。
固态在本文可以被称为多晶形纯的,或大体上不含本发明的阿法替尼或阿法替尼盐的任何其它结晶形式(或多晶形)。在此背景中如本文所用,表述“大体上不含”将被理解为意思是结晶形式含有如例如通过PXRD测定的20%或更少,10%或更少,5%或更少,2%或更少,或1%或更少的任何其它形式的主题化合物。因此,本文所述的大体上不含任何其它多晶型物的阿法替尼或阿法替尼盐的多晶型将被理解为含有大于80%(w/w),大于90%(w/w),大于95%(w/w),大于98%(w/w),或大于99%(w/w)的阿法替尼或阿法替尼盐的主题多晶型物。因此,在本发明的一些实施方案中,所述阿法替尼或阿法替尼盐的多晶型可以含有1%至20%(w/w),5%至20% (w/w),5%至10%,5%至1% (w/w)或2%至1% (w/w),优选1% (w/w)或更少的的阿法替尼或阿法替尼盐的一种或多种其它晶体形式。
术语"XRPD"和"PXRD"在科学文献中被粉末X射线衍射分析领域技术人员互换地使用,并且本申请在这两种表述或其缩写之间未做区别。
如本文中所用,除非另外说明,否则使用铜Kα辐射波长λ=1.5406Å进行XRPD测定。
物品(例如反应混合物)可能在本文中特征在于处于、或允许达到“室温”,通常缩写为“RT”。这意味着物品的温度接近于空间的温度,或与空间的温度相同,该空间例如该物品所位于的房间或通风橱。典型地,室温为约20℃至约30℃,或约22℃至约27℃,或约25℃。
方法或步骤在本文可以称为被进行"过夜”。这是指例如方法或步骤的时间间隔,其跨越方法或步骤可能未被积极地观察时的夜晚时间。该时间间隔为约8至约20小时,或约10至18小时,典型地约16小时。
如本文中所用,术语“减压”是指约10mbar至约50mbar的压力。
如本文中所用,术语"分离" 是关于以下任一种:本发明的阿法替尼或阿法替尼盐或其多晶型,并且对应于从其形成的反应混合物中物理分离的所述阿法替尼或阿法替尼盐多晶型。
本发明提供具有超过阿法替尼或阿法替尼盐的其它固态形式的有利性质的新的阿法替尼或阿法替尼盐的结晶形式,所述有利性质选自以下至少一种:化学纯度,流动性,溶解度,溶解速率,形态或晶体习性,稳定性如向多晶型转化的热稳定性和力学稳定性,脱水稳定性和/或存贮稳定性,残余溶剂的低含量,较低程度的吸湿性,流动性,和有利的加工和处理特征例如压缩性和堆密度。
因此,本发明的目的是提供阿法替尼游离碱的新的多晶型物,以及阿法替尼和其多晶型物的新的药用可接受的盐。此外,提出了不遭遇上述问题的包含这些新颖形式的药用组合物。特别地,相比于阿法替尼和阿法替尼盐的现有技术形式,所提供的阿法替尼的形式示出至少一种以下优点:改善的生物利用率,降低的患者间可变性,改善的总治疗功效,良好力学、多晶型和/或化学稳定性,优秀的流动性质,良好压缩性和改善的溶解特征。新形式优选是非吸湿性的和/或不带静电电荷。已发现,根据本发明的阿法替尼和阿法替尼盐的形式在上述性质的至少一个方面是有利的。
因此,本发明涉及活性药用成份(下文还简称为“API”),其选自多晶型物A的阿法替尼游离碱,多晶型物B的阿法替尼游离碱,多晶型物C的阿法替尼游离碱,多晶型物D的阿法替尼游离碱和阿法替尼游离碱与一种或多种式HmX的酸化合物的盐,其中H是可离解氢原子,X是药用可接受的残基(即药用可接受的酸的阴离子)并且m是自然数。优选地,在式HmX中,X不是酒石酸根。另外,当X是马来酸根或富马酸根时,那么阿法替尼盐以以下指定的阿法替尼二马来酸盐形式B或阿法替尼富马酸盐形式A存在。
特别地,本发明涉及阿法替尼游离碱的多晶型物A、B、C和D以及阿法替尼二马来酸盐形式B和阿法替尼富马酸盐形式A。此外,其涉及阿法替尼的新颖苯磺酸盐、硫酸盐、盐酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐和苹果酸盐。此外,本发明涉及药用组合物,其包含本发明的活性药用成份、任选地以及至少另一活性成分。
API(特别是本发明的盐)含有阿法替尼的个别光学异构体,个别对映体的混合物或外消旋体。此外,本发明涵盖任何多晶型物形式的新的盐(包括其水合物和/或溶剂化物)和任何化学计量的新的盐。
优选地,在本发明的阿法替尼盐的上述式HmX中,m是1到8的数字,更优选为1、2、3或4。更优选地,m是1或2。
用于形成盐的优选酸化合物和对应pKa值的概要示于表A中。
表A
pKa1 pKa2
马来酸 1.93 6.58
富马酸 3.03 4.44
苯磺酸 0.7 -
硫酸 -3 1.99
草酸 1.25 4.27
盐酸 -8 -
甲磺酸 -2 -
磷酸 2.15 7.20
L-苹果酸 3.40 5.20
柠檬酸 3.09 4.75
琥珀酸 4.2 5.6
L-天冬氨酸 2.10 3.86
在本发明的另一方面中,本发明涉及阿法替尼盐,其中酸化合物是具有1至13个碳原子的有机酸。优选地,该有机酸具有2至8个碳原子,优选地,具有3至5个且更优选4个碳原子。
本发明的API(优选本发明的盐)通常呈现降低的吸湿性。因为这些盐不像本领域中比较性盐那样强地吸水,所以它们在盖仑(glaenic)制剂中具有优点。
特别地,上文描述的因素的组合改进标准片剂制造方法。水含量稳定性能够实现制剂的更均匀的剂量单位和提高的长期的储藏期限。
合适的盐可以用以下酸实现:
甲酸,二氯乙酸,乙醛酸,草酸,乙酸,乙醇酸,丙二酸,丙酸,乳酸,马来酸,琥珀酸,苹果酸,L-酒石酸,L-天冬氨酸,丁酸,戊二酸,2-酮戊二酸,L-谷氨酸,马尿酸,2-甲基丁酸,3-甲基丁酸,戊酸,吡啶羧酸,3-烟酸,4-烟酸,苯磺酸,L-抗坏血酸,柠檬酸,脂肪酸,3-甲基戊二酸,苯甲酸,4-次乙基-氨基苯酸,羟基苯甲酸,二羟基苯甲酸,二羟基苹果酸,没食子酸,2,4,6-三羟基苯甲酸,氨基苯甲酸,庚酸,D-或L-扁桃酸,辛酸,肉桂酸,甲基肉桂酸,樟脑磺酸,樟脑-10-磺酸,环拉酸,十二烷基硫酸,2-羟基乙烷磺酸,L-谷氨酸,α-氧代戊二酸,氢溴酸,萘-2-磺酸,1-羟基-2-萘酸,硝酸,扑酸,磷酸。
本发明的盐更优选包含酸化合物,其选自以下清单中的一种或多种:
马来酸,富马酸,苯磺酸,硫酸,草酸,盐酸,甲磺酸,磷酸,L-苹果酸,柠檬酸,琥珀酸和/或L-天冬氨酸。
优选地,该盐不应该由酒石酸形成,酒石酸可经历多晶型转变并且似乎导致不合意的药用制剂。
在本发明的另一方面中,该盐中酸化合物与阿法替尼游离碱化合物的比率一般为1:3至3:1,优选比率是1:2至2:1,更优选1:1.5至1.5:1,特别是1:1至2:1。
在可选实施方案中,本发明涉及本发明API、特别是本发明的盐的水合物和/或溶剂化物形式。根据本发明的盐、其水合物和/或溶剂化物一般地具有改进的性质。
优选地,本发明的API、特别是本发明的盐呈结晶形式,或至少呈部分结晶形式。更高程度的结晶度导致阿法替尼更稳定的盐。另外,这些盐显示改进的流动性和制剂可加工性。高度结晶的盐更少粘结并且可以被高药物负载均匀性地压片。高程度的结晶度可参见XRD测定和DCS图。优选地,结晶度的程度大于或等于40重量%。
还优选的是,本发明的API、特别是本发明的盐的水含量小于0.1至8重量%、更优选0.5至5重量%、还更优选0.8至3.5%。如下文在实验部分所述测定水含量。API、特别是根据本发明的盐具有高纯度和低的残余溶剂含量。在其中溶剂不是水的情况中,溶剂含量通常为1ppm至3500 ppm,优选小于1500 ppm,更优选小于500 ppm,特别小于200 ppm。
根据本发明的API和/或盐的溶剂化物以及水合物可能(例如)分别地作为半、单、二、三、四、五、六溶剂化物或水合物存在。用于结晶的溶剂(例如乙腈,醇类尤其甲醇、乙醇,醛类,酮类尤其丙酮、酯类例如乙酸乙酯,或链烷烃尤其戊烷、己烷、庚烷或环己烷)可以嵌入晶格中。
根据本发明的API和/或盐优选以以分离和基本上纯的形式例如> 95重量%、优选>98重量%、更优选> 99重量%的纯度存在。根据本发明的盐的对映体纯度> 98重量%,优选>99重量%。
通常,本发明的药用可接受的API(特别是阿法替尼的盐)是以结晶形式获得。然而,取决于酸式化合物,阿法替尼的药用可接受的盐可以不同的多晶型物获得。在具有相同化学组成的结晶固体中,不同的所得晶格的出现称为多晶型现象。
当API和/或盐经受差示扫描量热法(DSC)时,吸热峰表明表明分子重排或转化。此外,下示图中没有峰与残余溶剂或其它杂质有关。
本发明因而还涉及API和/或盐的多晶型物。取决于各自的盐,多晶型物显示不同的性质,例如,关于流动性和存贮稳定性。
本发明的阿法替尼API,特别是本发明的阿法替尼盐,优选以微粒形式存在。通常,粒子的体积平均粒径(D50)为1至250µm,优选2至200µm,更优选5至150µm,更更优选10至120µm,最优选15至90µm。如下文在实验部分中所述测定平均粒径。本发明的阿法替尼盐优选具有为1.01至1.5或1.05至1.4,优选1.06至1.3,更优选1.08至1.25的豪斯纳比(Hausnerratios)。豪斯纳比是振实密度与堆密度之比。振实密度与堆密度优选根据Ph.Eur. 6.0,2.2.42来测定。
在可选优选实施方案中,本发明的盐以非晶形态或形式形成。
对于本申请,术语“非晶形”通常涉及固态化合物的状况,其中成分(原子、离子或分子)不显示大规模(长程次序)的周期性排列。然而,在非晶形物质中,成分典型地不完全固定并且不处于完全统计排列,而是以这样的方式分布,关于它们的近邻(短程次序)的距离和取向,它们显示某种规则性和与结晶状况的相似性。非晶形物质因而通常显示短程次序,但是无长程次序。
和各向异性晶体相比,固体非晶形物质是各向同性的。它们典型地不具有任何定义明确的熔点,而是通过逐渐软化而缓慢地变化为流体状态。非晶形物质可以借助于X射线衍射与结晶物质区别,其中获得不尖锐的而是通常仅在小衍射角处的极少的非描述性(non-descript)干涉。
当这些盐以药用活性物质的形式产生和当生产、存储和应用盖伦制剂时,改进的物理化学性质是重要的。由于物理参数改进的恒定性,可以保证制剂的甚至更高的品质。
在下文中,详细描述本发明的活性药用成份的优选实施方案。
在一种实施方案中,本发明涉及具有在5.1、24.3和24.6±0.2°的2-θ处显示特征峰的XRPD图的结晶阿法替尼游离碱形式A。
阿法替尼游离碱形式A可以进一步通过在3.9、7.8、18.7和20.6±0.2°的2-θ处具有峰的XRPD图来表征。
阿法替尼游离碱形式A可以可选地通过如图1所示的XRPD图来表征。
阿法替尼游离碱形式A也可通过下表1的左栏中列出的XRPD峰来表征。任选地,形式A可以进一步连同对应的相对强度值通过列于下表1中的XRPD峰表征。
表1:阿法替尼游离碱形式A的XRPD峰列表
在一种实施方案中,本发明涉及结晶的阿法替尼游离碱形式B,其具有在3.9、7.8和24.3±0.2°的2-θ处显示特征峰的XRPD图。
阿法替尼游离碱形式B可以进一步通过在20.6和24.6±0.2°的2-θ处具有峰的XRPD图来表征。
阿法替尼游离碱形式B可以可选地通过如图2所示的XRPD图来表征。
阿法替尼游离碱形式B也可通过下表2的左栏中列出的XRPD峰来表征。任选地,形式B可以进一步连同对应相对强度值通过列于下表2中的XRPD峰表征。
表2∶阿法替尼游离碱形式B的XRPD峰列表
在一种实施方案中,本发明涉及结晶的阿法替尼游离碱形式C,其具有在5.1±0.2、12.1±0.2和24.6±0.2°的2-θ处显示特征峰的XRPD图。
阿法替尼游离碱形式C可以进一步通过在10.9、17.0和21.0±0.2°的2-θ处具有峰的XRPD图来表征。
阿法替尼游离碱形式C可以可选地通过如图3所示的XRPD图来表征。
阿法替尼游离碱形式C也可通过下表3的左栏中列出的XRPD峰来表征。任选地,形式C可以进一步连同对应相对强度值通过列于下表3中的XRPD峰表征。
表3:阿法替尼游离碱形式C的XRPD峰列表
在一种实施方案中,本发明涉及结晶的阿法替尼游离碱形式D,其具有在5.2±0.2、6.0±0.2和18.7±0.2°的2-θ处显示特征峰的XRPD图。
阿法替尼游离碱形式D可以进一步通过在21.1和23.5±0.2°的2-θ处具有峰的XRPD图来表征。
阿法替尼游离碱形式D可以可选地通过如图4所示的XRPD图来表征。
阿法替尼游离碱形式D也可通过下表4的左栏中列出的XRPD峰来表征。任选地,形式D可以进一步连同对应相对强度值通过列于下表4中的XRPD峰表征。
表4:阿法替尼游离碱形式D的XRPD峰列表
在一种实施方案中,本发明涉及阿法替尼的二马来酸盐的结晶形式B,其具有在19.3±0.2、22.1±0.2和25.6±0.2°的2-θ处显示特征峰的XRPD图。
阿法替尼二马来酸盐形式B可以通过在18.8±0.2、21.5±0.2、25.1和29.1±0.2°的2-θ处具有峰的XRPD图来表征。
阿法替尼的二马来酸盐的阿法替尼二马来酸盐形式B可以可选地通过如图5所示XRPD图表征。
阿法替尼二马来酸盐形式B也可通过下表5的左栏中列出的XRPD峰来表征。任选地,形式B可以进一步连同对应相对强度值通过列于下表5中的XRPD峰表征。
表5:阿法替尼二马来酸盐形式B的XRPD峰列表
在一种实施方案中,本发明涉及阿法替尼的二苯磺酸盐。优选地,二苯磺酸盐主要显示具有未显示特征峰的XRPD图的非晶形特征。
阿法替尼的二苯磺酸盐可以可选地通过如图6所示XRPD图表征。
在一种实施方案中,本发明涉及阿法替尼的单富马酸盐。在优选实施方案中,单富马酸盐是结晶的。在进一步优选实施方案中,结晶阿法替尼单富马酸盐具有在11.9±0.2、19.4±0.2和24.7±0.2°的2-θ处显示特征峰的XRPD图。该形式可以称为阿法替尼单富马酸盐形式A。
阿法替尼单富马酸盐形式A可以进一步通过在7.0和21.3±0.2°的2-θ处具有峰的XRPD图表征。
阿法替尼单富马酸盐形式A可以可选地通过如图7所示的XRPD图来表征。
阿法替尼单富马酸盐形式A也可通过下表7的左栏中列出的XRPD峰来表征。任选地,形式A可以进一步连同对应相对强度值通过列于下表7中的XRPD峰表征。
表7:阿法替尼单富马酸盐的XRPD峰列表
在一种实施方案中,本发明涉及阿法替尼的硫酸盐。在优选实施方案中,阿法替尼的硫酸盐是结晶的。在进一步优选实施方案中,结晶阿法替尼硫酸盐具有在20.4±0.2和25.6±0.2°的2-θ处显示特征峰的XRPD图。这种形式可以称为阿法替尼二硫酸盐形式A。
阿法替尼二硫酸盐形式A可以进一步通过在21.3和22.3±0.2°的2-θ处具有峰的XRPD图表征。
阿法替尼二硫酸盐形式A可以可选地通过如图8所示的XRPD图来表征。
阿法替尼二硫酸盐形式A也可通过下表8的左栏中列出的XRPD峰来表征。任选地,形式A可以进一步连同对应相对强度值通过列于下表8中的XRPD峰表征。
表8:阿法替尼二硫酸盐形式A的XRPD峰列表
在一种实施方案中,本发明涉及呈二硫酸盐形式B形式的阿法替尼的硫酸盐。在优选实施方案中,阿法替尼二硫酸盐形式B具有在6.1±0.2、18.6±0.2和25.5±0.2°的2-θ处显示特征峰的XRPD图。
阿法替尼二硫酸盐形式B可以进一步通过在11.6±0.2、14.3±0.2和22.8±0.2°的2-θ处具有峰的XRPD图表征。
阿法替尼二硫酸盐形式B可以可选地通过如图9所示的XRPD图来表征。
阿法替尼二硫酸盐形式B也可通过下表9的左栏中列出的XRPD峰来表征。任选地,形式B可以进一步连同对应相对强度值通过列于下表9中的XRPD峰表征。
表9:阿法替尼二硫酸盐形式B的XRPD峰列表
在一种实施方案中,本发明涉及阿法替尼的二盐酸盐。在优选实施方案中,阿法替尼的二盐酸盐是结晶的。在另一优选实施方案中,阿法替尼的结晶盐酸盐具有在5.8±0.2、6.4±0.2和25.8±0.2°的2-θ处显示特征峰的XRPD图。这种形式可以称为阿法替尼二盐酸盐形式A。
阿法替尼二盐酸盐形式A可以进一步通过在19.5±0.2、20.6±0.2、25.0±0.2和27.1±0.2°的2-θ处显示特征峰的XRPD图表征。
阿法替尼二盐酸盐形式A可以可选地通过如图10所示XRPD图表征。
阿法替尼二盐酸盐形式A也可通过下表10的左栏中列出的XRPD峰来表征。任选地,形式A可以进一步连同对应相对强度值通过列于下表10中的XRPD峰表征。
表10:阿法替尼二盐酸盐形式A的XRPD峰列表
在一种实施方案中,本发明涉及阿法替尼的二草酸盐。在优选实施方案中,阿法替尼的二草酸盐是结晶的。在进一步优选实施方案中,结晶的阿法替尼二草酸盐具有在5.6±0.2、23.5±0.2和25.3±0.2°的2-θ处显示特征峰的XRPD图。这种形式可以称为阿法替尼二草酸盐形式A。
阿法替尼二草酸盐形式A可以进一步通过具有在8.4±0.2、17.4±0.2、21.5±0.2、29.9±0.2和/或32.1±0.2°的2-θ处具有峰的XRPD图表征。
阿法替尼二草酸盐形式A可以可选地通过如图11所示XRPD图表征。
阿法替尼二草酸盐形式A也可通过下表10b的左栏中列出的XRPD峰来表征。任选地,形式A可以进一步连同对应相对强度值通过列于下表10b中的XRPD峰表征。
表10b:阿法替尼二草酸盐形式的XRPD峰列表
在一种实施方案中,本发明涉及阿法替尼的二甲磺酸盐。在优选实施方案中,阿法替尼的二甲磺酸盐是结晶的。在进一步优选实施方案中,阿法替尼的结晶二甲磺酸盐具有在19.5±0.2、23.5±0.2和25.7±0.2°的2-θ处显示特征峰的XRPD图。该形式可以称为阿法替尼二甲磺酸盐形式A。
阿法替尼二甲磺酸盐形式A可以进一步通过在5.7±0.2、9.1±0.2和26.1±0.2°的2-θ处显示特征峰的XRPD图表征。
阿法替尼二甲磺酸盐形式A可以可选地通过如图12所示XRPD图表征。
阿法替尼二甲磺酸盐形式A也可通过下表12的左栏中列出的XRPD峰来表征。任选地,形式A可以进一步连同对应相对强度值通过列于下表12中的XRPD峰表征。
表12:阿法替尼二甲磺酸盐形式的XRPD峰列表
在一种实施方案中,本发明涉及呈形式B的结晶的阿法替尼二甲磺酸盐。在优选实施方案中,形式B的阿法替尼二甲磺酸盐具有在15.0±0.2、21.0±0.2和26.7±0.2°的2-θ处显示特征峰的XRPD图。
阿法替尼二甲磺酸盐形式B可以进一步通过在4.1±0.2、16.7±0.2和18.8±0.2°的2-θ处具有峰的XRPD图来表征。
阿法替尼二甲磺酸盐形式B可以可选地通过如图13所示的XRPD图来表征。
阿法替尼二甲磺酸盐形式B也可通过下表13的左栏中列出的XRPD峰来表征。任选地,形式B可以进一步连同对应相对强度值通过列于下表13中的XRPD峰表征。
表13∶阿法替尼二甲磺酸盐形式B的XRPD峰列表
在一种实施方案中,本发明涉及阿法替尼的二磷酸盐。在优选实施方案中,阿法替尼的二磷酸盐是非晶形的。非晶形形式的阿法替尼的二磷酸盐的XRPD图示于图14中。
在进一步优选实施方案中,阿法替尼的二磷酸盐是结晶的。在进一步优选实施方案中,结晶的阿法替尼二磷酸盐具有在10.7±0.2、19.2±0.2和25.1±0.2°的2-θ处显示特征峰的XRPD图。这种形式可以称为阿法替尼二磷酸盐形式A。
阿法替尼二磷酸盐形式A可以进一步通过在12.4±0.2、13.4±0.2、22.1±0.2和24.3±0.2°的2-θ处具有峰的XRPD图来表征。
阿法替尼二磷酸盐形式A可以可选地通过如图15所示的XRPD图来表征。
阿法替尼二磷酸盐形式A也可通过下表15的左栏中列出的XRPD峰来表征。任选地,形式A可以进一步连同对应相对强度值通过列于下表15中的XRPD峰表征。
表15:阿法替尼二磷酸盐形式A的XRPD峰列表
在一种实施方案中,本发明涉及阿法替尼的二-L-苹果酸盐。在优选实施方案中,阿法替尼的二-L-苹果酸盐是非晶形的。非晶形形式的阿法替尼的二-L-苹果酸盐的XRPD图示于图16中。
在一种实施方案中,本发明涉及阿法替尼的柠檬酸盐。在优选实施方案中,阿法替尼的柠檬酸盐是非晶形的。非晶形形式的阿法替尼的柠檬酸盐的XRPD图示于图17中。
在一种实施方案中,本发明涉及阿法替尼的二琥珀酸盐。在优选实施方案中,阿法替尼的二琥珀酸盐是结晶的。在优选实施方案中,结晶的阿法替尼二琥珀酸盐具有在6.2±0.2、20.3±0.2和24.7±0.2°的2-θ处显示特征峰的XRPD图。这种形式可以称为阿法替尼二琥珀酸盐形式A。
阿法替尼二琥珀酸盐形式A可以进一步通过在21.4±0.2、23.8±0.2和31.3±0.2°的2-θ处具有峰的XRPD图来表征。
阿法替尼二琥珀酸盐形式A可以可选地通过如图18所示XRPD图表征。
阿法替尼二琥珀酸盐形式A也可通过下表18的左栏中列出的XRPD峰来表征。任选地,形式A可以进一步连同对应相对强度值通过列于下表18中的XRPD峰表征。
表18:阿法替尼二琥珀酸盐形式A的XRPD峰列表
在一种实施方案中,本发明涉及阿法替尼的L-天冬氨酸盐。在优选实施方案中,阿法替尼的L-天冬氨酸盐是结晶的。在进一步优选实施方案中,阿法替尼的L-天冬氨酸盐具有在21.6±0.2、31.0±0.2和37.2±0.2°的2-θ处显示特征峰的XRPD图。该形式可以称为阿法替尼L-天冬氨酸盐形式A。
阿法替尼L-天冬氨酸盐形式A可以进一步通过在24.6±0.2、28.1±0.2和39.4±0.2°的2-θ处具有峰的XRPD图来表征。
阿法替尼L-天冬氨酸盐形式A可以可选地通过示于图19中的形式A的阿法替尼的L-天冬氨酸盐的XRPD图表征。
阿法替尼L-天冬氨酸盐形式A也可通过下表19的左栏中列出的XRPD峰来表征。任选地,形式A可以进一步连同对应相对强度值通过列于下表19中的XRPD峰表征。
表19:阿法替尼L-天冬氨酸形式A的XRPD峰列表
在一种实施方案中,本发明涉及阿法替尼的二富马酸盐。在优选实施方案中,阿法替尼的二富马酸盐是结晶的。在进一步优选实施方案中,结晶阿法替尼二富马酸盐具有在4.6±0.2、24.8±0.2和26.1±0.2°的2-θ处显示特征峰的XRPD图。该形式可以称为阿法替尼二富马酸盐形式A。
阿法替尼二富马酸盐形式A可以进一步通过在10.8±0.2和19.5°的2-θ处显示特征峰的XRPD图表征。
阿法替尼二富马酸盐形式A可以可选地通过如图20所示的XRPD图来表征。
阿法替尼二富马酸盐形式A也可通过下表20的左栏中列出的XRPD峰来表征。任选地,形式A可以进一步连同对应相对强度值通过列于下表20中的XRPD峰表征。
表20:阿法替尼二富马酸盐形式A的XRPD峰列表
此外,本发明的目的是提供一种用于生产不同的药用可接受的盐形式的阿法替尼的改进方法,该盐显示存贮之前和之后的恒定的溶解特征。本发明意外地提供一种用于制造如上所述的呈至少部分结晶的形式的本发明盐的方法,其特征在于∶
(i) 将游离碱化合物和/或对应酸化合物溶解于有机溶剂,
(ii)将(i)的一种或多种溶液彼此混合,或可选地与初始未在步骤(i)中溶解的游离碱化合物或对应酸化合物的其它化合物混合,
(iii)任选地,搅拌(ii)的溶液优选至少5分钟,
(iv)不搅拌,在盐结晶可接受的条件下例如在RTP下,伴随加热、冷却、减压、和/或真空或不伴随加热、冷却、减压、和/或真空,将溶液保持优选至少1小时,更优选至少1天,
(v)例如通过倾析上清液或过滤,随后任选地在真空下干燥,使盐分离和干燥。
术语“RTP”代表周围室温和压力并且优选指约23℃的温度和约1013 mbar的压力。
在溶解步骤(i)中,采用的有机溶剂有利地是醇,例如乙醇或异丙醇,或烷基腈,尤其是乙腈,和/或水。该溶剂可以升温至高于室温,至例如25至60℃,更优选30至50℃,最优选40至45℃。
因而避免了使用具有不期望的毒性作用的溶剂。
在处理步骤(ii)中,采用的水溶液有利地为10重量%至30重量%、更优选15重量%至25重量%溶液,例如20重量%的酸化合物溶液。搅拌步骤可以优选为5分钟至60分钟,更优选其为7分钟至15分钟。
在处理步骤(iv)中,有利地将该溶液静置,以便缓慢蒸发掉溶剂。这优选地通过冷却至室温或以下,更优选冷却至-10至+25℃以下,还更优选-5至+10℃,最优选0至5℃来进行。也可以通过升温至高于室温,例如高于25至100℃,更优选30至70℃,进行溶液的浓缩。
在处理步骤(v)中,优选在高温下,更优选在20至50℃,最优选在30至42℃下,进行干燥。该步骤优选在真空下进行。术语“真空”通常表明压力优选选择为1至100 mbar,优选10至50 mbar,更优选20至40 mbar,例如30 mbar。典型地进行干燥直至获得恒重为止。取决于干燥条件,干燥可以进行1小时至48小时,优选1.5小时至24小时,例如2小时至10小时。
在优选变型中,结晶可以通过加入至少一种晶种来优化,例如加速。
本发明还特别涉及一种尤其是固体剂量形式的药用组合物,其包含发明性API,特别是包含优选用于口服的如上所述发明性阿法替尼盐,任选地还包含一种或多种药用可接受的赋形剂和/或添加剂。
本发明还提供上述盐和结晶形式用于制备阿法替尼游离碱、阿法替尼二马来酸盐、其它阿法替尼盐和其固态形式(例如通过将上述盐和结晶形式转化为阿法替尼游离碱、阿法替尼二马来酸盐、其它阿法替尼盐和其固态形式)和任选地进一步制备所得阿法替尼游离碱、阿法替尼二马来酸盐、其它阿法替尼盐和其固态形式的药用制剂的用途。
本发明还提供药用组合物,其包含上述盐和结晶形式的任何一种、或组合,以及至少一种药用可接受的赋形剂。
本发明还提供本文公开的任何一种上述盐和结晶形式用于治疗癌症,特别用于治疗包括NSCLC、乳腺癌、头癌和颈癌的实体肿瘤以及各种其它癌症的用途。
本发明还提供治疗癌症的方法,其包含向罹患癌症的人、特别是罹患包括但不限于NSCLC、乳腺癌、头癌和颈癌的实体肿瘤以及各种其它癌症的人施用治疗有效量的至少一种本发明的阿法替尼或阿法替尼二马来酸盐结晶形式、或至少一种上述药用组合物。
本发明的另一方面涉及药用组合物,其包含本发明的API,特别是本发明的阿法替尼盐,以及至少一种其它活性药用成份。优选地,该至少一种其它活性药用成份选自例如紫杉醇、顺铂、培美曲塞、长春瑞滨、辛伐他汀、来曲唑、intedanib、贝伐单抗、替莫唑胺、雷帕霉素、赫赛汀和西妥昔单抗,以及其药用可接受的盐。意外地,这样的组合物显示优良的性质。
包含本发明的API (α)、特别是本发明的阿法替尼盐和至少一种其它活性药用成份(β)的药用组合物显示优良的药理学性质。特别地,组份(α)和(β)的组合显示意外的加和效应或甚至协同效应。特别地,组份(α)和(β)的组合在癌症、免疫紊乱、呼吸道和/或胃肠疾病的治疗方面显示意外优良的效果。
特定的癌症和免疫紊乱包括但不限于:晚期恶性肿瘤,淀粉样变性病,成神经细胞瘤,脑膜瘤,血管外皮细胞瘤,多发性脑转移瘤,多形性成胶质细胞瘤,成胶质细胞瘤,脑干胶质瘤,不良预后恶性脑肿瘤,恶性胶质瘤,复发恶性胶质瘤,间变型星形细胞瘤,间变型少突神经瘤,神经内分泌肿块,直肠腺癌,Dukes C & D 结肠直肠癌,不可切除结肠直肠癌,转移性肝细胞癌,卡波济肉瘤,核型急性粒细胞白血病,何杰金氏淋巴癌,非何杰金氏淋巴癌,皮肤T-细胞淋巴瘤,皮肤B-细胞淋巴瘤,弥漫性大B-细胞淋巴瘤,低级囊泡淋巴瘤,恶性黑素瘤,恶性间皮瘤,恶性胸膜腔积液间皮瘤综合症,腹膜癌,乳头状浆液性癌,妇科肉瘤,软组织肉瘤,硬皮病,皮肤血管炎,朗氏细胞组织细胞增多病,平滑肌肉瘤,进行性肌肉骨化症,激素抗拒性前列腺癌,切除高风险的软组织肉瘤,不可切除肝细胞癌,沃尔丹斯特伦巨球蛋白血症,冒烟性骨髓瘤,无痛性骨髓瘤,输卵管癌,雄激素非依赖性前列腺癌,雄激素依赖性IV期非转移性前列腺癌,激素不敏感前列腺癌,化学疗法不敏感前列腺癌,乳头状甲状腺癌,囊泡甲状腺癌,甲状腺髓样癌,平滑肌瘤,耐药性和难治性多发性骨髓瘤,骨髓纤维变性,镰形细胞贫血和脊髓发育不良综合征。
本发明的API(α)、特别是本发明的阿法替尼盐和至少一种其它活性药用成份(β)可以通过相同或不同的施用途径同时或顺序发生。该化合物可以口服、静脉内、皮下和/或肌内施用。本发明的API (α)、特别是本发明的阿法替尼盐和至少一种其它活性药用成份(β)的优选施用途径是口服。优选地,本发明的API (α)、特别是本发明的阿法替尼盐和至少一种其它活性药用成份(β)同时施用,更优选以单个剂量形式施用,还更优选以单个的固体口服剂型例如片剂或胶囊施用,而片剂是优选的。
在一种实施方案中,本发明的API (α)、特别是本发明的阿法替尼盐可以约10mg至约150 mg,优选约20mg至约60 mg,更优选约20mg至约50 mg的量并且最优选40 mg的量每日施用,而其它活性药用成份(β)可以约0.01mg至约350 mg,优选约0.1mg至约250 mg,更优选约0.5mg至约150 mg且最优选1.0mg至100 mg的量施用。
在进一步优选实施方案中,本发明的API (α)、特别是本发明的阿法替尼盐和至少一种其它活性药用成份(β)可以单个剂量或分开的剂量每天2至6次施用。在本发明的某些实施方案中,本发明的API (α)、特别是本发明的阿法替尼盐和至少一种其它活性药用成份(β)可以比一天一次更少的频率施用,例如隔一天一次、隔两天一次、隔三天一次、隔四天一次、隔五天一次、隔六天一次。优选地,包含本发明的API (α)、特别是本发明的阿法替尼盐以及至少一种其它活性药用成份(β)的药用组合物每天服用一次,每周服用一次,每周服用两次或每周服用三次。
在某些实施方案中,将本发明的API (α)、特别是本发明的阿法替尼盐和至少一种其它活性药用成份(β)周期性施用至患者。周期疗法涉及施用活性剂持续一段时间,随后休息一段时间,并且重复此顺序施用。周期疗法可以降低对一种或多种疗法的耐性的发展,避免或降低所述疗法之一的副作用,和/或提高治疗的效力。
因而,在本发明的一个特定实施方案中,本发明的API (α)、特别是本发明的阿法替尼盐和至少一种其它活性药用成份(β),以具有约一周或两周的休息时间的三至六周周期、优选以具有一周的休息时间的三周周期进行施用。本发明还允许剂量周期的频率、次数和长度得到提高。
在一种实施方案中,本发明的API (α)、特别是本发明的阿法替尼盐和至少一种其它活性药用成份(β)每天施用并且连续施用三或四周,随后中断一周或两周。
本发明将通过以下实例说明,所述实例不应该解释为限制。
已参照某些优选实施方案描述了本发明,根据对说明书的理解,对于本领域技术人员其它实施方案将变得显然。本发明还参照以下详细描述本发明的组合物制备和使用方法的实施例来进一步界定。对本领域技术人员将显然的是:可以实践对材料和方法的许多修改而不偏离本发明的范围。
实施例
设备名单∶
XRD: 在Bruker AXS D8 Advance粉末X射线衍射仪上分析样品;测定条件如下∶
辐射 Cu Kα λ=1.5406Å
38 kV / 40 mA
检测器 Vantec-1
检测器缝隙 10.39 mm
检测器防散射缝隙 6.17 mm
发散缝隙 v6.00
防散射缝隙 0.5°
2θ 范围 2° ≤ 2θ ≤ 55°
步长 0.017°
步时 0.2 s
残余水含量∶根据如Ph. Eur. 第6版, 2008, 章节2.5.12中所述Karl Fischer方法测定。使用Mettler Toledo DL31 Karl Fischer滴定器进行测定。通常,分析50mg至100mg盐样品。
IR: 漫反射模式的Perkin Elmer型Spectrum One FT IR。
DSC: Mettler Toledo Model DSC 822; 样品的加热范围为30至300℃;加热速度= 10℃/min;净化气体=氮气50 ml/分钟;40微米铝坩埚。
熔点∶Lab India Visual熔化范围装置;粒径∶使用由Malvern Instruments制造的Mastersizer 2000装置(湿测定,2000 rpm,超声波60秒,经由Fraunhofer方法进行数据解释),通过光散射方法测定体积平均粒径(D50)。
残余溶剂的测定
a ) GC色谱分析条件
仪器 配备Gerstel Multi Purpose Sampler MPS2的Agilent气相色谱仪(6890N)
DB-624, 30M x 0.53mm, 3.0µm
注入器 180℃, 分流比 3:1, 总流速∶ 10.4ml/分钟
载气 氮气 @ 2.0 ml/分钟 [ (恒定流速 ), (等同压力: 1.45 psi) ]
烘箱 40℃ (保持 15分钟), 匀变(ramp)10℃/分钟至160℃ (保持 5分钟)
检测器 FID @ 200℃
氢气 @ 30.0 ml/分钟
空气 @ 300.0 ml/分钟
补充流速 28 ml/分钟
样品量 100 mg
用于溶解的溶剂 N,N-二甲基甲酰胺
b) 顶空参数
c) 标准溶液的制备
准确称量在含有50 ml N,N-二甲基甲酰胺的100 ml量瓶中的各自标准,并且用N,N-二甲基甲酰胺烯释至标准。
d) 系统性适应性测试
通过对六次复制标准溶液计算各溶剂峰面积和滞留时间的相对标准偏差百分比(%RSD),进行系统适应性测试。
e) 规格∶面积的%RSD (对于各溶剂)∶不大于10.0%。
f) 测试溶液的制备
准确称量在10 ml容量顶空小瓶中的约100 mg样品。添加1 ml的N,N-二甲基甲酰胺。
g) 程序
一次注入稀释液即N,N-二甲基甲酰胺。
六次注入标准溶液并且检查如在系统适应性测试中提及的系统适应性参数。
一旦满足系统适应性参数,则注入测试溶液。
实施例1∶阿法替尼游离碱形式A
向配备磁针和氮气球的50 ml单颈圆底烧瓶装填5.0 ml (46.9 mmol)浓HCl、5.0ml水,并且在30℃下搅拌该混合物。15分钟之后,经历5分钟时间在30℃下添加5.3 ml(27.1 mmol)(二甲氨基)-乙醛-二乙基乙缩醛。室温下惰性气氛中搅拌该混合物过夜。因此获得的溶液称为试剂“A”。
配备磁针、温度计和氮气球的250 ml二颈圆底烧瓶装填6.0 g (10.85 mmol)(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(S)-(四氢呋喃-3-基氧基)喹唑啉-6-基-氨甲酰基)-甲基)-膦酸二乙基酯、0.47 g (10.85 mmol)无水氯化锂和25 ml THF。混合物在冰盐浴中冷却至-8℃,并且经历15分钟时间添加氢氧化钾的冷溶液(4.7 g,82.7 mmol溶解于24 ml水,保持在-18℃下)。经历30分钟的过程将试剂“A”滴加到维持在-7℃的反应混合物并且在相同温度下搅拌1小时。使反应缓慢达到20℃并且在此温度下搅拌45分钟。添加20 ml水并且用3 x 50 ml乙酸乙酯萃取该混合物。将合并萃取物在硫酸钠上干燥,蒸发并且所得残渣在45℃真空下干燥,提供黄色固体。将200 ml水加入该固体,搅拌该混合物1小时,过滤,用200 ml水洗涤,在45℃下旋转式蒸发器上干燥2小时以提供5.1 g (97.7%, 10.6 mmol)类白色固体。
DSC显示95.9℃和138.6℃处的两个吸热峰。
IR (cm-1): 3547.4, 2980.2, 2947.8, 2865.7, 2774, 1673.1, 1626.9,1575.8, 1536.1, 1500.1, 1455.7, 1430.5, 1397.0, 1233.4, 1147.1, 981.9, 852.1,778.5和660.9。
实施例2∶阿法替尼游离碱形式B
1.0 g阿法替尼游离碱溶解于3 ml 乙酸丁酯并且缓慢添加15 ml甲基环已烷。滤掉该固体并且在45真空下干燥2小时以产出0.92 g游离碱。
DSC显示98.2℃下的宽吸热峰。
IR (cm-1): 3551.1, 3117.7, 2978.0, 2947.6, 2863.7, 2821.3, 2777.1,1735.3, 1672.0, 1630.2, 1575.5, 1534.4, 1456.4, 1432.1, 1397.4, 1234.4,1211.4, 1146.2, 884.1, 779.8, 692.8和661.2。
实施例3∶阿法替尼游离碱形式C
配备磁针和氮气球的25 ml单颈圆底烧瓶装填5.3 ml (51.0 mmol)浓盐酸和5.7ml水并且在30℃下搅拌该混合物。7分钟之后,经历5分钟时间在30℃下添加5.75 ml (29.4mmol)(二甲氨基)-乙醛-二乙基乙缩醛。在添加期间,观察到气体放出并且该混合物变为澄清无色溶液。该溶液在室温下搅拌过夜。因此获得的溶液称为试剂“A”。
配备磁针、温度计和氮气球的250 ml二颈圆底烧瓶装填6.5 g (11.75 mmol)(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(S)-(四氢呋喃-3-基氧基)喹唑啉-6-基-氨甲酰基)-甲基)-膦酸二乙酯、0.51 g (11.75 mmol)脱水氯化锂和30 ml THF,以获得澄清溶液。该混合物在冰盐浴中冷却至-6℃并且经历15分钟的过程添加冷氢氧化钾溶液(5.1 g,90 mmol KOH小球,溶解于26 ml水并且存储在-18℃下1小时)。经历1小时的过程滴加试剂“A”,并且温度维持在-7℃,随后该混合物在相同温度下搅拌1小时。用冷水浴替换冰盐浴并且经历30分钟的时间使该混合物逐渐升温至20℃。将水(25 ml)加入该反应混合物。该混合物用3 x 60 ml乙酸乙酯萃取,在硫酸钠上干燥并且在40℃真空下蒸发以提供固体。向该固体添加200 ml水并且该混合物搅拌1.5小时。滤掉该固体,用200 ml水洗涤并且在旋转式蒸发器上40℃真空下干燥以提供6.9 g固体。使用氯仿至氯仿中4% MeOH的梯度,通过二氧化硅上的柱色谱法,净化6.35 g该粗产物。向因此获得的388 mg游离碱添加5 ml甲基环已烷,并且该混合物在130℃油浴中搅拌20分钟。添加另外的5 ml甲基环已烷和4 ml乙酸N-丁基酯。热过滤之后,允许滤液冷却至室温并且搅拌2.5小时。滤掉沉淀固体,并且在旋转式蒸发器上40℃下干燥3小时以提供258 mg白色产品。
DSC显示95.1℃和100.7℃处的两个宽重叠吸热峰。
IR (cm-1): 3545.2, 3340.5, 2980.1, 2946.7, 2775.2, 1736.1, 1672.0,1632.2, 1575.1, 1536.6, 1500.1, 1458.1, 1400.4, 1340.7, 1243.1, 1212.0,1149.4, 1084.2, 970.1, 883.1, 852.3, 780.6, 692.6, 661.3和 540.2。
实施例4∶阿法替尼游离碱形式D
配备磁针和氮气球的5 ml单颈圆底烧瓶装填0.7 ml (7.6 mmol)浓盐酸和0.7 ml水并且在30℃下搅拌该混合物。10分钟之后,经历20分钟时间在30℃下添加0.7 ml (3.4mmol)(二甲氨基)-乙醛-二乙基乙缩醛。在添加期间,观察到放出气体并且获得无色溶液。反应混合物在35℃下搅拌3.5小时。因此获得的溶液称为试剂“A”。
配备磁针、温度计和氮气球的50 ml二颈圆底烧瓶装填0.8 g (1.4 mmol)(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(S)-(四氢呋喃-3-基氧基)喹唑啉-6-基-氨甲酰基)-甲基)-膦酸二乙基酯、0.06 g (1.4 mmol)、脱水氯化锂和4 ml THF。反应混合物在室温下搅拌5分钟并且随后在冰盐浴中经15分钟冷却至-5℃。添加冷氢氧化钾溶液(0.63 g KOH小球,溶解于3.2ml水并且存储在18℃下1 h)。在-7℃经历3分钟的过程将试剂“A”加入该反应混合物,并且所得混合物在-5℃下搅拌1小时。在17℃用冷水浴替换冰盐浴。反应混合物冷却至2℃并且经历30分钟过程添加29 ml水。滤掉该固体,用20 ml水洗涤并且在布氏漏斗上干燥。随后,该固体在室温真空下干燥16小时以提供0.62 g (90%, 1.3 mmol)类白色固体。向因此获得的0.45 g游离碱添加3 ml乙酸正丁基酯,并将该混合物在140℃下搅拌20分钟以获得澄清溶液并然后使其冷却至室温保持30分钟。添加乙酸正丁基酯和甲基环已烷的1:3混合物,并且将该混合物搅拌15分钟。固体形成并且被滤掉,用8 ml甲基环已烷洗涤并且在旋转式蒸发器上50℃真空下下干燥3.3小时以提供415 mg类白色固体。
DSC显示98.2℃处的吸热峰。
IR (cm-1): 3551.1, 3117.7, 2978.0, 2947.6, 2863.7, 2821.3, 2777.1,1735.3, 1672.0, 1630.2, 1575.5, 1534.4, 1456.4, 1432.1, 1397.4, 1234.4,1211.4, 1146.2, 884.1, 779.8, 692.8和 661.2。
实施例5∶阿法替尼二马来酸盐形式B
将THF (0.5 ml)加入200 mg (0.41 mmol)阿法替尼游离碱并且该混合物在室温下搅拌以获得淡黄色溶液。经历2分钟的过程添加100 mg (0.8 mmol)马来酸在0.5 ml THF中的溶液。添加另外4 ml THF并且该混合物搅拌1小时。滤掉该固体,用2 ml THF漂清,并且在旋转式蒸发器上以48℃/3 mbar干燥6h以提供0.245 g (83%收率)的白色固体。
DSC显示125.9℃下的放热峰,随后为156.8℃下的次要吸热峰和173.9℃下的主要吸热峰。
XRPD确认结晶性质。
IR (cm-1): 3321.2, 3034.0, 1687.6, 1643.6, 1498, 1456.6, 1353.4,1268.4, 1067.5, 869.0, 780, 654.7和576.4。
残余溶剂∶ THF = 3390 ppm。
实施例6∶阿法替尼二苯磺酸盐
将乙醇(2 ml)加到200 mg (0.41 mmol)阿法替尼游离碱,并且该溶液在70℃下搅拌15分钟。在70℃下经历2分钟的过程添加130 mg (0.8 mmol)苯磺酸在1 ml乙醇中的溶液,并且将该溶液搅拌另外10分钟。停止加热,并使该溶液经历2.5小时的过程冷却至室温。添加二乙醚(2.5 ml)并且浓缩该溶液至干燥。添加3 ml乙酸乙酯并且滤掉该固体。在50℃且5 mbar下干燥5小时,得到0.21 g (63.6%, 0.3 mmol)淡黄色固体。
IR (cm-1): 3050.7, 1691.1, 1637.3, 1577, 1523.9, 1498.3, 1448.2,1219.4, 1124.0, 1068.8, 1034.4, 1016.7, 997, 728.2, 694.8, 612.3和 565.7。
残余溶剂∶乙酸乙酯= 0.74%。
实施例7∶阿法替尼富马酸盐形式A
将乙醇 (2 ml)加入200 mg (0.4 mmol)阿法替尼游离碱并且该混合物在70℃下搅拌以获得淡黄色溶液。在70℃下经历2分钟的过程添加100 mg (0.8 mmol)富马酸在2.5ml乙醇中的溶液,并且将该溶液搅拌10分钟。停止加热并且使该混合物冷却至室温。加入2.5 ml二乙醚以获得浑浊溶液。该反应混合物搅拌1小时,产生固体。滤掉该固体,在48℃ 5mbar下干燥5小时以获得0.2 g (67.7%, 0.3 mmol)类白色固体。
DSC显示67.3℃、126.8℃下的两个宽吸热峰,和169.0℃下的宽放热峰。
IR (cm-1): 2982.5, 1679.7, 1530.5, 1499.8, 1428.4, 1214.1, 1144.5,980.0, 672.8和 540.2
残余溶剂∶乙醇 = 3.26%, 二乙醚 = 547 ppm。
1H NMR表明存在单富马酸盐。
实施例8∶阿法替尼二硫酸盐形式A
将乙酸乙酯 (2 ml)加到200 mg (0.41 mmol)阿法替尼游离碱并且该混合物在室温下搅拌以获得淡黄色溶液。在室温下经历2分钟的过程,添加0.09 ml (1.6 mmol)硫酸在1 ml乙酸乙酯中的的溶液。添加该酸之后立即观察到沉淀。观察到粘性固体。添加3 ml乙酸乙酯并且继续搅拌2.5小时。滤掉该固体并且在旋转式蒸发器上在50℃/3 mbar下干燥3小时以提供263 mg (94%)淡黄色固体。
DSC显示127.2℃下的强烈吸热峰。
IR (cm-1): 3029.6, 1636.3, 1572.7, 1497.8, 1231.9, 1055.3, 882.4和581。
残余溶剂∶乙醇 = 1.13%, 乙酸乙酯 = 1.27%。
实施例9∶阿法替尼二硫酸盐形式B
向200 mg (0.4 mmol)阿法替尼游离碱添加1.5 ml乙醇-水(99:1),并且在50℃下搅拌该淡黄溶液15分钟。经历2分钟的过程添加85 mg (0.8 mmol) H2SO4在0.5 ml乙醇-水(99:1)中的溶液。在添加该酸之后,固体开始沉淀。添加另外的0.5 ml乙醇-水(99:1)并且该混合物在85℃下搅拌以在5分钟之后获得澄清溶液。15分钟之后停止加热并且使该混合物冷却至室温。1小时之后,用1 ml乙醇-水(99:1)烯释反应混合物,滤掉该固体,在旋转式蒸发器上5 mbar下干燥5.5小时以提供200 mg (72%)类白色固体。
IR (cm-1): 3295.9, 1695.5, 1637.8, 1573.2, 1497.1, 1449.6, 1268.7,1216.9, 1197.8, 1050.8, 874.1, 776.4和583.1。
残余溶剂∶乙醇-未检测到。
实施例10:阿法替尼二盐酸盐形式A
将IPA (2ml)加到200 mg (0.41 mmol)阿法替尼游离碱,并且该淡黄溶液在室温下搅拌5分钟。经历4分钟的过程添加IPA (1.5 ml)中的HCl。观察到沉淀并且用1 ml IPA烯释该混合物并且在室温下搅拌1.25小时。用3 ml IPA进一步烯释该反应混合物,滤掉该固体并且在旋转式蒸发器上50℃/3 mbar下干燥7小时以提供184 mg (80%)黄色固体。
IR (cm-1): 2961.6, 1680.8, 1633.5, 1572.7, 1523.4, 1499, 1477.8,1266.0, 1067.2, 887.4 和778.3。
残余溶剂∶ IPA = 1.87%; 乙酸乙酯 = 729 ppm。
实施例11∶阿法替尼二草酸盐形式A
将乙醇(3ml)加到200 mg (0.41 mmol)阿法替尼游离碱并且将该混合物加热至40℃以得到淡黄溶液。在40℃下添加70 mg (0.8 mmol)草酸在1 ml乙醇中的溶液并且在回流条件下加热该反应混合物50分钟。允许反应温度冷却至环境温度并且添加3 ml乙醇。滤掉该固体并且在60℃/3 mbar下干燥5.5小时以提供215 mg (78%)类白色固体。
DSC显示185.4℃下的强烈吸热峰,随后是190.7℃下的放热峰。
IR (cm-1): 3041.5, 2867, 1776.2, 1702, 1640.3, 1522.9, 1500.1, 1454,1402.6, 1329.1。
实施例12∶阿法替尼二甲磺酸盐形式A
将乙酸乙酯 (2 ml)加到200 mg (0.41 mmol)阿法替尼游离碱,并且在室温下搅拌该淡黄溶液。在室温下经历2分钟的过程,添加80 mg(0.8 mmol)甲磺酸在1 ml乙酸乙酯中的溶液。观察到沉淀并且添加另外的4 ml乙酸乙酯。在环境温度下搅拌40分钟之后,滤掉固体,用3 ml乙酸乙酯洗涤并且在48℃/3 mbar下干燥4.5小时以提供257 mg (92%)淡黄色固体。
熔点 = 180 -188℃。
IR (cm-1): 3018.1, 1692.8, 1638.5, 1498.5, 1455, 1367.2, 1271.4,1207.8, 1194.4, 1058.9, 783.9和554.7。
残余溶剂∶乙酸乙酯 = 46.3 ppm。
实施例13∶阿法替尼二甲磺酸盐形式B
将1.5 ml乙醇-水(99:1)加到200 mg (0.41 mmol)阿法替尼游离碱并且该淡黄溶液在70℃下搅拌5分钟。经历2分钟的过程添加80 mg (0.8 mmol)甲磺酸在0.5 ml乙醇-水(99:1)中的溶液。将另外0.5 ml乙醇-水(99:1)加入反应混合物并且继续搅拌15分钟。停止加热,并且使混合物冷却至室温并搅拌15小时以获得稠密固体。用4 ml乙醇-水(99:1)烯释该反应混合物,滤掉该固体并在旋转式蒸发器上3 mbar下干燥4.5小时以提供190 mg(68%)类白色固体。
DSC显示106.1℃下的宽吸热峰,随后是182.8℃和191.5℃下的吸热峰。
IR (cm-1): 3018.1, 1692.8, 1638.5, 1498.5, 1455, 1367.2, 1271.4,1207.8, 1194.4, 1058.9, 783.9和554.7。与043/190相比IR不同。
残余溶剂∶乙醇 = 779 ppm。
实施例14∶非晶形阿法替尼二磷酸盐
将乙酸乙酯 (2 ml)加到200 mg (0.41 mmol)阿法替尼游离碱,并且在室温下搅拌该淡黄溶液。在室温下经历2分钟的过程,添加80 mg(0.8 mmol)磷酸在1 ml乙酸乙酯中的溶液。观察到沉淀并且添加更多乙酸乙酯(5 ml)并且在室温下继续搅拌50分钟。滤掉该固体,用3 ml乙酸乙酯洗涤并且在48℃/3 mbar下干燥5小时以提供289 mg (93%)淡黄色固体。
IR (cm-1): 2879.6, 1741.1, 1684.6, 1639.4, 1574.8, 1498.0, 1455.3,1265.1, 965.6和778.2。
残余溶剂∶乙酸乙酯 = 4.91%。
实施例15∶阿法替尼二磷酸盐形式A
将1.5 ml乙醇-水(99:1)加到200 mg (0.41 mmol)阿法替尼游离碱并且该淡黄溶液在80下搅拌10分钟。经历2分钟的过程在80℃下添加80 mg (0.8 mmol)磷酸在0.5 ml乙醇-水(99:1)中的溶液。添加另外1.5 ml乙醇-水(99:1)并且继续搅拌25分钟。使反应混合物冷却至室温并且然后用3 ml乙醇-水(99:1)烯释。1.5小时之后,滤掉固体,并且在旋转式蒸发器上3 mbar/52℃下干燥5小时以提供250 mg (85%)类白色固体。
DSC显示109.3℃下的次要吸热峰,145.3℃下的小放热峰,随后是166.1℃下的吸热峰和178.3℃下的放热峰。
IR (cm-1): 3018.1, 1692.8, 1638.5, 1498.5, 1455, 1367.2, 1271.4,1207.8, 1194.4, 1058.9, 783.9和554.7。
残余溶剂∶乙醇> 5000 ppm。
实施例16∶非晶形阿法替尼二-L-苹果酸
将乙酸乙酯 (2 ml)加到200 mg (0.41 mmol)阿法替尼游离碱,并且在室温下搅拌该淡黄溶液。在室温下经历2分钟的过程,添加110 mg(0.8 mmol)L-苹果酸在3 ml乙酸乙酯中的溶液。观察到沉淀并且添加乙酸乙酯(5 ml)。混合物在室温下搅拌1小时。滤掉该固体,用2 ml乙酸乙酯洗涤并且在48℃/3 mbar下干燥6小时以提供251 mg (80.7%)淡黄色固体。
IR (cm-1): 2983.9, 1719.3, 1535.8, 1498.4, 1263.8, 879.4和778.2。
残余溶剂∶乙酸乙酯 = 5.37%。
实施例17∶非晶形阿法替尼柠檬酸盐
将乙醇 (2 ml)加到100 mg (0.205 mmol)阿法替尼游离碱,并且在室温下搅拌该淡黄溶液。经历2分钟的过程添加39.4 mg (0.205 mmol)柠檬酸在0.5 ml乙醇中的溶液。添加另外0.5 ml乙醇。观察到沉淀并且该混合物搅拌15分钟。过滤该固体,用0.5 ml乙醇洗涤并且在旋转式蒸发器上50℃下干燥2小时以提供80 mg (57%)淡黄色固体。
DSC显示无明显的峰。
IR (cm-1): 2972.8, 1717.1, 1625.3, 1576.2, 1535.5, 1498.6, 1213.1,879.3和778.9。
实施例18∶阿法替尼二琥珀酸盐形式A
将乙酸乙酯 (2 ml)加到200 mg (0.41 mmol)阿法替尼游离碱,并且在室温下搅拌该淡黄溶液。经历2分钟的过程添加100 mg (0.8 mmol)琥珀酸在2 ml乙醇中的溶液。该混合物搅拌6.5小时并且浓缩至约1 ml。向此残余物添加3 ml乙酸乙酯,并且该所得混合物在室温下搅拌1.5小时。滤掉该固体,用2 ml乙酸乙酯洗涤并且在50℃/4 mbar下干燥5小时以提供225 mg (75.7%)类白色固体。
DSC显示97.1℃和103.7℃下的两个吸热峰,和157.3℃下的宽放热峰。
IR (cm-1): 3002.7, 1934.7, 1738.7, 1709.0, 1626, 1581.3, 1532.6,1494.6, 1428.2, 1210.3, 979.1, 797.8, 654.0和532。
残余溶剂∶乙酸乙酯 = 4.22%, 乙醇 = 0.43%。
实施例19∶阿法替尼二-L-天冬氨酸形式A
将水(4 ml)加到110 mg (0.8 mmol) L-天冬氨酸并且在110℃下搅拌该混合物。添加200 mg (0.41 mmol)阿法替尼游离碱在1 ml THF中的溶液。将该混合物搅拌30分钟。停止加热并且使该混合物冷却至室温。添加另外2 ml THF并且在室温下继续搅拌。一周之后,在旋转式蒸发器上浓缩该混合物以提供0.3 g (97%收率)淡黄色固体。
DSC显示134.8℃、158.8℃、167.5℃、222.1℃和255.3℃下的吸热峰。
IR (cm-1): 3411.4, 2986.7, 1688, 1625.5, 1534.4, 1498.2, 1425.9,1208.6, 1054, 899.9, 659.3 和552.1。
残余溶剂∶THF =未检测到。
实施例20∶阿法替尼二富马酸盐
将乙醇和水(95:5)的混合物(1 ml)加到200 mg (0.41 mmol)阿法替尼游离碱并且该混合物在室温下搅拌以获得澄清淡黄色溶液。经历2分钟的过程添加100 mg (0.8mmol)富马酸在乙醇和水(95:5)的2.5 ml混合物中的溶液。3分钟之后固体结晶并且继续在室温下搅拌1小时。滤掉该固体并且用乙醇和水(95:5)的混合物洗涤,并且在62℃3 mbar下干燥4.5小时以获得220 mg (74%, 0.3 mmol)类白色固体。
DSC显示81.5,℃、117.4℃和182.1℃下的三个宽吸热峰。
IR (cm-1): 3560.1, 3412.5, 3287.9 1707.1 1654.9, 1497.8, 1463.9,1212.9, 1171.7, 981.1。
本发明的进一步方面和特征在下面的编号条目中陈述∶
1. 活性药用成份,其选自多晶型物A的阿法替尼游离碱,多晶型物B的阿法替尼游离碱,多晶型物C的阿法替尼游离碱,多晶型物D的阿法替尼游离碱,和阿法替尼游离碱与式HmX的一种或多种酸化合物的盐,其中H是可离解氢原子,X是药用可接受的残基并且m是自然数。前提条件是X不是酒石酸根并且前提条件是如果X是马来酸根或富马酸根,则该阿法替尼盐以阿法替尼二马来酸盐形式B或阿法替尼富马酸盐形式A存在。
2. 根据条目1的阿法替尼的盐,其中该酸化合物是1至13个碳原子的有机酸。
3. 根据前述条目中任一项的阿法替尼的盐,其中该酸化合物具有5℃至275℃的熔点。
4. 根据前述条目中任一项的阿法替尼的盐,其中该酸化合物选自马来酸、富马酸、苯磺酸、硫酸、草酸、盐酸、甲磺酸、磷酸、L-苹果酸、柠檬酸、琥珀酸和/或L-天冬氨酸。
5. 根据前述条目中任一项的活性药用成份,呈水合物和/或溶剂化物的形式,基于该活性药用成份的总重量计,优选具有0.1重量%至8重量%的水含量和/或具有0.01重量%至6重量%的残余溶剂含量。
6. 一种用于制造根据先前条目中任一项的活性药用成份的方法,其中
(i)将游离碱化合物和/或对应酸化合物溶解于有机溶剂,
(ii) 使(i)的一种或多种溶液彼此混合,
(iii) 任选地,搅拌(ii)的溶液,
(iv) 不搅拌将该溶液保持在盐结晶可接受的条件下,
(v) 将该盐沉淀分离并且干燥。
7. 一种药用组合物,包含根据条目1至5中任一项的活性药用成份和至少一种药用可接受的赋形剂和/或添加剂。
8. 一种根据条目10的药用组合物,其中该药用组合物包含5mg至80 mg的根据条目1至5中任一项的活性药用成份。
9. 根据条目7或8的药用组合物,包含选自以下的至少一种其它活性成分:紫杉醇、顺铂、培美曲塞、长春瑞滨、辛伐他汀、来曲唑、intedanib、贝伐单抗、替莫唑胺、雷帕霉素、赫赛汀和西妥昔单抗以及它们药用可接受的盐。
10.根据条目9的药用组合物,其中该第二活性药用成份以1至200 mg的量存在。
11.一种用于治疗肿瘤或呼吸道或胃肠疾病的药用组合物,其中该组合物每天服用一次,每周服用一次,每周服用两次或每周服用三次。

Claims (6)

1.阿法替尼的二富马酸盐结晶,特征为:显示在4.6±0.2、10.8± 0.2、12.1± 0.2、18.1± 0.2、19.4± 0.2、20.4± 0.2、20.8± 0.2、21.2± 0.2、21.9± 0.2、23.7± 0.2、24.5± 0.2、24.8±0.2和26.1±0.2°的2-θ特征峰的XRPD图。
2.根据权利要求1所述的阿法替尼的二富马酸盐结晶,特征为如图20中图示的XRPD图。
3.权利要求1-2中任一项所述的阿法替尼的二富马酸盐结晶用于制备阿法替尼游离碱、阿法替尼二马来酸盐或其它阿法替尼盐和其固态形式的用途。
4.一种药用组合物,其包含根据权利要求1-2中任一项所述的阿法替尼的二富马酸盐结晶以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
5.根据权利要求1-2中任一项的阿法替尼的二富马酸盐结晶、或权利要求4的药用组合物在制备治疗癌症的药物中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途,其中所述癌症选自NSCLC、乳腺癌、头癌和颈癌。
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