JP2014511336A - アファチニブの新規塩及び多形形態 - Google Patents
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Abstract
Description
ギ酸、ジクロロ酢酸、グリオキシル酸、シュウ酸、酢酸、グリコール酸、マロン酸、プロパン酸、乳酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、L−酒石酸、L−アスパラギン酸、ブタン酸、グルタル酸、2−オキソグルタル酸、L−グルタミン酸、馬尿酸、2−メチルブタン酸、3−メチルブタン酸、ペンタン酸、ピコリン酸、3−ピリジンカルボン酸、4−ピリジンカルボン酸、ベンゼンスルホン酸、L−アスコルビン酸、クエン酸、アジピン酸、3−メチルグルタル酸、安息香酸、4−アセト−アミド安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、ジヒドロキシ安息香酸、ジヒドロキシリンゴ酸、没食子酸、2,4,6−トリヒドロキシ安息香酸、アミノ安息香酸、ヘプタン酸、D−又はL−マンデル酸、オクタン酸、桂皮酸、メチル桂皮酸、カンファースルホン酸、カンファー−10−スルホン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、L−グルタミン酸、α−オキソグルタル酸、臭化水素酸、ナフタレン(napthalene)−2−スルホン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ(napthoic)酸、硝酸、パモ酸、リン酸。
マレイン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、硫酸、シュウ酸、塩酸、メタンスルホン酸、リン酸、L−リンゴ酸、クエン酸、コハク酸及び/又はL−アスパラギン酸。
(i)遊離塩基化合物及び/又は対応する酸化合物が、有機溶媒に溶解される工程、
(ii)(i)の溶液が、互いに混合されるか、あるいは、工程(i)においてもともと溶解されていなかった遊離塩基化合物又は対応する酸化合物のいずれかの他方の化合物と混合される工程、
(iii)必要に応じて、(ii)の溶液が、好ましくは少なくとも5分間撹拌される工程、
(iv)その溶液が、撹拌せずに、塩の結晶化にとって許容可能な条件下で(例えば、RTPにおいて)、加熱、冷却、減圧及び/又は真空を行って又は行わずに、好ましくは少なくとも1時間であるがより好ましくは少なくとも1日間、維持される工程、
(v)その塩が、例えば、上清のデカンテーション又は濾過に続く乾燥(必要に応じて真空下での乾燥)によって、分離及び乾燥される工程。
XRD:Bruker AXS D8 Advance粉末X線回折計においてサンプルを解析した;測定条件は、以下のとおりだった:
a)GCクロマトグラフィー条件
50mlのN,N−ジメチルホルムアミドが入った100mlのメスフラスコにそれぞれの標準物質を正確に量り取り、しるしまでN,N−ジメチルホルムアミドで希釈する。
6つの複製標準液に対する各溶媒ピーク面積及び保持時間のパーセント相対標準偏差(%RSD)を計算することによって、システム適合性試験を行う。
10ml容量ヘッドスペースバイアルに約100mgのサンプルを正確に量り取る。
1mlのN,N−ジメチルホルムアミドを加える。
希釈剤、すなわちN,N−ジメチルホルムアミドを1回注入する。
標準液を6回注入し、システム適合性試験で述べられたシステム適合性パラメータを調べる。
そのシステム適合性パラメータが満たされたら、試験液を注入する。
磁針及び窒素バルーンが備え付けられた50mlの1首丸底フラスコに、5.0ml(46.9mmol)の濃HCl、5.0mlの水を投入し、その混合物を30℃で撹拌した。15分後、5.3ml(27.1mmol)の(ジメチルアミノ)−アセトアルデヒド−ジエチルアセタールを30℃において5分間にわたって加えた。その混合物を不活性雰囲気において一晩、室温で撹拌した。そのようにして得られた溶液を試薬「A」と命名した。
IR(cm−1):3547.4、2980.2、2947.8、2865.7、2774、1673.1、1626.9、1575.8、1536.1、1500.1、1455.7、1430.5、1397.0、1233.4、1147.1、981.9、852.1、778.5及び660.9。
1.0gのアファチニブ遊離塩基を3mlの酢酸ブチルに溶解し、15mlのメチルシクロヘキサンをゆっくり加えた。固体を濾取し、真空下、45℃で2時間乾燥することにより、0.92gの遊離塩基を得た。
IR(cm−1):3551.1、3117.7、2978.0、2947.6、2863.7、2821.3、2777.1、1735.3、1672.0、1630.2、1575.5、1534.4、1456.4、1432.1、1397.4、1234.4、1211.4、1146.2、884.1、779.8、692.8及び661.2。
磁針及び窒素バルーンが備え付けられた25mlの1首丸底フラスコに、5.3ml(51.0mmol)の濃塩酸及び5.7mlの水を投入し、その混合物を30℃で撹拌した。7分後、5.75ml(29.4mmol)の(ジメチルアミノ)−アセトアルデヒドジエチルアセタールを30℃において5分間にわたって加えた。添加中、気体の発生が観察され、その混合物は、無色透明の溶液になった。その溶液を室温で一晩撹拌した。そのようにして得られた溶液を試薬「A」と命名した。
IR(cm−1):3545.2、3340.5、2980.1、2946.7、2775.2、1736.1、1672.0、1632.2、1575.1、1536.6、1500.1、1458.1、1400.4、1340.7、1243.1、1212.0、1149.4、1084.2、970.1、883.1、852.3、780.6、692.6、661.3及び540.2。
磁針及び窒素バルーンが備え付けられた5mlの1首フラスコに、0.7ml(7.6mmol)の濃塩酸及び0.7mlの水を投入し、その混合物を30℃で撹拌した。10分後、0.7ml(3.4mmol)の(ジメチルアミノ)アセトアルデヒドジエチルアセタールを30℃において20分間にわたって加えた。添加中、気体の発生が観察され、無色の溶液を得た。その反応混合物を35℃で3.5時間撹拌した。そのようにして得られた溶液を試薬「A」と命名した。
IR(cm−1):3551.1、3117.7、2978.0、2947.6、2863.7、2821.3、2777.1、1735.3、1672.0、1630.2、1575.5、1534.4、1456.4、1432.1、1397.4、1234.4、1211.4、1146.2、884.1、779.8、692.8及び661.2。
THF(0.5ml)を200mg(0.41mmol)のアファチニブ遊離塩基に加え、その混合物を室温で撹拌することにより、淡黄色の有色の溶液を得た。100mg(0.8mmol)のマレイン酸の0.5mlのTHF溶液を2分間にわたって加えた。さらに4mlのTHFを加え、その混合物を1時間撹拌した。固体を濾取し、2mlのTHFですすぎ、ロータリーエバポレーターにおいて48℃/3mbarで6時間乾燥することにより、0.245g(83%収率)の白色固体を得た。
IR(cm−1):3321.2、3034.0、1687.6、1643.6、1498、1456.6、1353.4、1268.4、1067.5、869.0、780、654.7及び576.4。
残留溶媒:THF=3390ppm。
エタノール(2ml)を200mg(0.41mmol)のアファチニブ遊離塩基に加え、その溶液を70℃で15分間撹拌した。130mg(0.8mmol)のベンゼンスルホン酸の1mlのエタノール溶液を70℃で2分間にわたって加え、その溶液をさらに10分間撹拌した。加熱を止め、その溶液を2.5時間にわたって室温に冷却した。ジエチルエーテル(2.5ml)を加え、その溶液を濃縮乾固した。3mlの酢酸エチルを加え、固体を濾取した。50℃、5mbarにおいて5時間乾燥することにより、0.21g(63.6%,0.3mmol)の淡黄色固体を得た。
IR(cm−1):3050.7、1691.1、1637.3、1577、1523.9、1498.3、1448.2、1219.4、1124.0、1068.8、1034.4、1016.7、997、728.2、694.8、612.3及び565.7。
残留溶媒:酢酸エチル=0.74%。
エタノール(2ml)を200mg(0.4mmol)のアファチニブ遊離塩基に加え、その混合物を70℃で撹拌することにより、淡黄色の有色の溶液を得た。100mg(0.8mmol)のフマル酸の2.5mlのエタノール溶液を70℃で2分間にわたって加え、その溶液を10分間撹拌した。加熱を止め、その混合物を室温に冷却した。2.5mlのジエチルエーテルを加えることにより、混濁した溶液を得た。その反応混合物を1時間撹拌したところ、固体が生じた。その固体を濾取し、48℃、5mbarで5時間乾燥することにより、0.2g(67.7%,0.3mmol)のオフホワイトの固体を得た。
IR(cm−1):2982.5、1679.7、1530.5、1499.8、1428.4、1214.1、1144.5、980.0、672.8及び540.2
残留溶媒:エタノール=3.26%、ジエチルエーテル=547ppm。
1H NMRは、一フマル酸塩の存在を示唆する。
酢酸エチル(2ml)を200mg(0.41mmol)のアファチニブ遊離塩基に加え、その混合物を室温で撹拌することにより、淡黄色の有色の溶液を得た。0.09ml(1.6mmol)の硫酸の1mlの酢酸エチル溶液を室温で2分間にわたって加えた。上記酸を加えると直ちに沈殿が観察された。粘着性の固体が観察された。3mlの酢酸エチルを加え、2.5時間撹拌し続けた。固体を濾取し、ロータリーエバポレーターにおいて50℃/3mbarで3時間乾燥することにより、263mg(94%)の淡黄色固体を得た。
IR(cm−1):3029.6、1636.3、1572.7、1497.8、1231.9、1055.3、882.4及び581。
残留溶媒:エタノール=1.13%、酢酸エチル=1.27%。
200mg(0.4mmol)のアファチニブ遊離塩基に、1.5mlのエタノール−水(99:1)を加え、その淡黄色溶液を50℃で15分間撹拌した。85mg(0.8mmol)のH2SO4の0.5mlのエタノール−水(99:1)溶液を2分間にわたって加えた。上記酸を加えたところ、固体が沈殿し始めた。さらに0.5mlのエタノール−水(99:1)を加え、その混合物を85℃で撹拌することにより、5分後に透明の溶液を得た。15分後に加熱を止め、その混合物を室温に冷却した。1時間後、その反応混合物を1mlのエタノール−水(99:1)で希釈し、固体を濾取し、ロータリーエバポレーターにおいて5mbarで5.5時間乾燥することにより、200mg(72%)のオフホワイトの固体を得た。
IR(cm−1):3295.9、1695.5、1637.8、1573.2、1497.1、1449.6、1268.7、1216.9、1197.8、1050.8、874.1、776.4及び583.1。
残留溶媒:エタノールは検出されず。
IPA(2ml)を200mg(0.41mmol)のアファチニブ遊離塩基に加え、その淡黄色溶液を室温で5分間撹拌した。IPA中のHCl(1.5ml)を4分間にわたって加えた。沈殿が観察され、その混合物を1mlのIPAで希釈し、室温で1.25時間撹拌した。その反応混合物を3mlのIPAでさらに希釈し、固体を濾取し、ロータリーエバポレーターにおいて50℃/3mbarで7時間乾燥することにより、184mg(80%)の黄色固体を得た。
IR(cm−1):2961.6、1680.8、1633.5、1572.7、1523.4、1499、1477.8、1266.0、1067.2、887.4及び778.3。
残留溶媒:IPA=1.87%;酢酸エチル=729ppm
エタノール(3ml)を200mg(0.41mmol)のアファチニブ遊離塩基に加え、その混合物を40℃に加熱することにより、淡黄色溶液を得た。70mg(0.8mmol)のシュウ酸の1mlのエタノール溶液を40℃において加え、その反応混合物を還流条件下で50分間加熱した。その反応温度を外界温度に冷却し、3mlのエタノールを加えた。固体を濾取し、60℃/3mbarで5.5時間乾燥することにより、215mg(78%)のオフホワイトの固体を得た。
IR(cm−1):3041.5、2867、1776.2、1702、1640.3、1522.9、1500.1、1454、1402.6、1329.1。
酢酸エチル(2ml)を200mg(0.41mmol)のアファチニブ遊離塩基に加え、その淡黄色溶液を室温で撹拌した。80mg(0.8mmol)のメタンスルホン酸の1mlの酢酸エチル溶液を室温で2分間にわたって加えた。沈殿が観察され、さらに4mlの酢酸エチルを加えた。外界温度で40分間撹拌した後、固体を濾取し、3mlの酢酸エチルで洗浄し、48℃/3mbarで4.5時間乾燥することにより、257mg(92%)の淡黄色固体を得た。
融点=180〜188℃。
IR(cm−1):3018.1、1692.8、1638.5、1498.5、1455、1367.2、1271.4、1207.8、1194.4、1058.9、783.9及び554.7。
残留溶媒:酢酸エチル=46.3ppm。
1.5mlのエタノール−水(99:1)を200mg(0.41mmol)のアファチニブ遊離塩基に加え、その淡黄色溶液を70℃で5分間撹拌した。80mg(0.8mmol)のメタンスルホン酸の0.5mlのエタノール−水(99:1)溶液を2分間にわたって加えた。その反応混合物にさらに0.5mlのエタノール−水(99:1)を加え、撹拌を15分間続けた。加熱を止め、その混合物を室温に冷却し、15時間撹拌することにより、濃密な固体を得た。その反応混合物を4mlのエタノール−水(99:1)で希釈し、固体を濾取し、ロータリーエバポレーターにおいて3mbarで4.5時間乾燥することにより、190mg(68%)のオフホワイトの固体を得た。
IR(cm−1):3018.1、1692.8、1638.5、1498.5、1455、1367.2、1271.4、1207.8、1194.4、1058.9、783.9及び554.7。IRは、043/190と比べて異なる。
残留溶媒:エタノール=779ppm。
酢酸エチル(2ml)を200mg(0.41mmol)のアファチニブ遊離塩基に加え、その淡黄色溶液を室温で撹拌した。80mg(0.8mmol)のリン酸の1mlの酢酸エチル溶液を室温で2分間にわたって加えた。沈殿が観察され、さらなる酢酸エチル(5ml)を加え、撹拌を室温で50分間続けた。固体を濾取し、3mlの酢酸エチルで洗浄し、48℃/3mbarで5時間乾燥することにより、289mg(93%)の淡黄色固体を得た。
IR(cm−1):2879.6、1741.1、1684.6、1639.4、1574.8、1498.0、1455.3、1265.1、965.6及び778.2。
残留溶媒:酢酸エチル=4.91%。
1.5mlのエタノール−水(99:1)を200mg(0.41mmol)のアファチニブ遊離塩基に加え、その淡黄色溶液を80℃で10分間撹拌した。80mg(0.8mmol)のリン酸の0.5mlのエタノール−水(99:1)溶液を80℃において2分間にわたって加えた。さらに1.5mlのエタノール−水(99:1)を加え、撹拌を25分間続けた。その反応混合物を室温に冷却し、次いで、3mlのエタノール−水(99:1)で希釈した。1.5時間後、固体を濾取し、ロータリーエバポレーターにおいて3mbar/52℃で5時間乾燥することにより、250mg(85%)のオフホワイトの固体を得た。
IR(cm−1):3018.1、1692.8、1638.5、1498.5、1455、1367.2、1271.4、1207.8、1194.4、1058.9、783.9及び554.7。
残留溶媒:エタノール>5000ppm。
酢酸エチル(2ml)を200mg(0.41mmol)のアファチニブ遊離塩基に加え、その淡黄色溶液を室温で撹拌した。110mg(0.8mmol)のL−リンゴ酸の3mlの酢酸エチル溶液を室温において2分間にわたって加えた。沈殿が観察され、酢酸エチル(5ml)を加えた。その混合物を室温で1時間撹拌した。固体を濾取し、2mlの酢酸エチルで洗浄し、48℃/3mbarで6時間乾燥することにより、251mg(80.7%)の淡黄色固体を得た。
IR(cm−1):2983.9、1719.3、1535.8、1498.4、1263.8、879.4及び778.2。
残留溶媒:酢酸エチル=5.37%。
エタノール(2ml)を100mg(0.205mmol)のアファチニブ遊離塩基に加え、その淡黄色溶液を室温で撹拌した。39.4mg(0.205mmol)のクエン酸の0.5mlのエタノール溶液を2分間にわたって加えた。さらに0.5mlのエタノールを加えた。沈殿が観察され、その混合物を15分間撹拌した。固体を濾過し、0.5mlのエタノールで洗浄し、ロータリーエバポレーターにおいて50℃で2時間乾燥することにより、80mg(57%)の淡黄色固体を得た。
IR(cm−1):2972.8、1717.1、1625.3、1576.2、1535.5、1498.6、1213.1、879.3及び778.9。
酢酸エチル(2ml)を200mg(0.41mmol)のアファチニブ遊離塩基に加え、その淡黄色溶液を室温で撹拌した。100mg(0.8mmol)のコハク酸の2mlのエタノール溶液を2分間にわたって加えた。その混合物を6.5時間撹拌し、約1mlまで濃縮した。この残渣に、3mlの酢酸エチルを加え、得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した。固体を濾取し、2mlの酢酸エチルで洗浄し、50℃/4mbarで5時間乾燥することにより、225mg(75.7%)のオフホワイトの固体を得た。
IR(cm−1):3002.7、1934.7、1738.7、1709.0、1626、1581.3、1532.6、1494.6、1428.2、1210.3、979.1、797.8、654.0及び532。
残留溶媒:酢酸エチル=4.22%、エタノール=0.43%。
水(4ml)を110mg(0.8mmol)のL−アスパラギン酸に加え、その混合物を110℃で撹拌した。200mg(0.41mmol)のアファチニブ遊離塩基の1mlのTHF溶液を加えた。その混合物を30分間撹拌した。加熱を止め、その混合物を室温に冷却した。さらに2mlのTHFを加え、室温において撹拌を続けた。1週間後、その混合物をロータリーエバポレーターにおいて濃縮することにより、0.3g(97%収率)の淡黄色固体を得た。
IR(cm−1):3411.4、2986.7、1688、1625.5、1534.4、1498.2、1425.9、1208.6、1054、899.9、659.3及び552.1。
残留溶媒:THF=検出されず。
エタノールと水との混合物(95:5)(1ml)を200mg(0.41mmol)のアファチニブ遊離塩基に加え、その混合物を室温で撹拌することにより、透明の淡黄色の有色の溶液を得た。2.5mlのエタノールと水との混合物(95:5)中の100mg(0.8mmol)のフマル酸の溶液を2分間にわたって加えた。3分後、固体が結晶化し、撹拌を室温において1時間続けた。その固体を濾取し、エタノールと水との混合物(95:5)で洗浄し、62℃、3mbarで4.5時間乾燥することにより、220mg(74%,0.3mmol)のオフホワイトの固体を得た。
IR(cm−1):3560.1、3412.5、3287.9、1707.1、1654.9、1497.8、1463.9、1212.9、1171.7、981.1。
1.多形A型のアファチニブ遊離塩基、多形B型のアファチニブ遊離塩基、多形C型のアファチニブ遊離塩基、多形D型のアファチニブ遊離塩基、及び、式HmX(式中、Hは、解離可能な水素原子であり、Xは、医薬的に許容可能な残基であり、mは、自然数である)の1つ以上の酸化合物とのそれらのアファチニブ遊離塩基の塩から選択される医薬品有効成分。Xが酒石酸でなく、かつXがマレイン酸又はフマル酸である場合、そのアファチニブ塩は、アファチニブ二マレイン酸塩B型又はアファチニブフマル酸塩A型として存在する。
2.上記酸化合物が、1〜13個の炭素原子を有する有機酸である、項目1に記載のアファチニブの塩。
3.上記酸化合物が、5℃〜275℃の融点を有する、前述の項目のいずれかに記載のアファチニブの塩。
4.上記酸化合物が、マレイン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、硫酸、シュウ酸、塩酸、メタンスルホン酸、リン酸、L−リンゴ酸、クエン酸、コハク酸及び/又はL−アスパラギン酸から選択される、前述の項目のいずれかに記載のアファチニブの塩。
5.好ましくは、医薬品有効成分の総重量に基づいて0.1〜8wt.%の含水量及び/又は0.01〜6wt.%の残留溶媒含有量を有する、水和物及び/又は溶媒和化合物の形態での、前述の項目のいずれかに記載の医薬品有効成分。
6.前述の項目のいずれかに記載の医薬品有効成分を製造するためのプロセスであって、(i)遊離塩基化合物及び/又は対応する酸化合物を有機溶媒に溶解し、
(ii)(i)の溶液を互いに混合し、
(iii)必要に応じて、(ii)の溶液を撹拌し、
(iv)その溶液を、塩の結晶化にとって許容可能な条件下で撹拌せずに維持し、
(v)塩の沈殿物を分離し、乾燥する、
プロセス。
7.項目1〜5のいずれかに記載の医薬品有効成分並びに少なくとも1つの医薬的に許容可能な賦形剤及び/又は添加剤を含む、医薬組成物。
8.上記医薬組成物が、5〜80mgの項目1〜5のいずれかに記載の医薬品有効成分を含む、項目10に記載の医薬組成物。
9.パクリタキセル、シスプラチン、ペメトレキセド、ビノレルビン、シンバスタチン、レトロゾール、ニンテダニブ、ベバシズマブ、テモゾロマイド、ラパマイシン、ハーセプチン及びセツキシマブ、並びにそれらの医薬的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つのさらなる活性成分を含む、項目7又は8に記載の医薬組成物。
10.第2の医薬品有効成分が、1〜200mgの量で存在する、項目9に記載の医薬組成物。
11.腫瘍又は呼吸器疾患もしくは胃腸疾患を処置するための医薬組成物であって、その組成物は、1日に1回、1週間に1回、1週間に2回又は1週間に3回適用される、医薬組成物。
Claims (19)
- アファチニブの二フマル酸塩。
- 前記塩が、結晶である、請求項1に記載のアファチニブの二フマル酸塩。
- 結晶性アファチニブ二フマル酸塩A型。
- 4.6±0.2、24.8±0.2及び26.1±0.2°2−シータに特徴的なピークを示すXRPDパターン、実質的に図20に表されるようなXRPDパターン;並びにそれらの組み合わせから選択されるデータを特徴とする、請求項3に記載の結晶性アファチニブ二フマル酸塩A型。
- アファチニブの二シュウ酸塩。
- 前記塩が、結晶である、請求項5に記載のアファチニブの二シュウ酸塩。
- 結晶性アファチニブ二シュウ酸塩A型。
- 5.6±0.2、23.5±0.2及び25.3±0.2°2−シータに特徴的なピークを示すXRPDパターン、実質的に図11に表されるようなXRPDパターン;並びにそれらの組み合わせから選択されるデータを特徴とする、請求項7に記載の結晶性アファチニブ二シュウ酸塩A型。
- アファチニブの二メシル酸塩。
- 前記塩が、結晶である、請求項9に記載のアファチニブの二メシル酸塩。
- 結晶性アファチニブ二メシル酸塩A型。
- 19.5±0.2、25.3±0.2及び25.7±0.2°2−シータに特徴的なピークを示すXRPDパターン、実質的に図12に表されるようなXRPDパターン;並びにそれらの組み合わせから選択されるデータを特徴とする、請求項11に記載の結晶性アファチニブ二メシル酸塩A型。
- 結晶性アファチニブ二メシル酸塩B型。
- 15.0±0.2、21.0±0.2及び26.7±0.2°2−シータに特徴的なピークを示すXRPDパターン、実質的に図13に表されるようなXRPDパターン;並びにそれらの組み合わせから選択されるデータを特徴とする、請求項13に記載の結晶性アファチニブ二メシル酸塩B型。
- アファチニブ二ベンゼンスルホン酸塩、アファチニブ一フマル酸塩、アファチニブ二硫酸塩、アファチニブ二塩酸塩、アファチニブ二リン酸塩、アファチニブl−二リンゴ酸塩、アファチニブ二コハク酸塩、アファチニブクエン酸塩及びアファチニブl−アスパラギン酸塩からなる群から選択される、アファチニブ塩。
- アファチニブ遊離塩基、アファチニブ二マレイン酸塩又は他のアファチニブ塩及びそれらの固体状態の形態の調製用の、請求項1〜14のいずれか一項に記載のアファチニブ塩又は結晶型。
- 請求項1〜14のいずれか一項に記載のアファチニブ塩又は結晶型のいずれか1つ又はそれらの組み合わせ及び少なくとも1つの医薬的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
- 癌の治療用の、特に、NSCLC、乳癌、頭頸部癌及び他の種々の癌を含む固形腫瘍の治療用の、請求項1〜14のいずれか一項に記載のアファチニブ塩又は結晶型。
- 治療有効量の請求項1〜14のいずれか一項に記載の少なくとも1つのアファチニブ塩もしくは結晶型又は少なくとも1つの上記医薬組成物を、癌に罹患している人、特に、NSCLC、乳癌、頭頸部癌及び他の種々の癌を含むがこれらに限定されない固形腫瘍に罹患している人に投与する工程を包含する、癌の治療方法。
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