JP2018511646A - 多形体及びキナゾリニル誘導体の調製プロセス - Google Patents
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Abstract
Description
a.アファチニブ塩基を、極性非プロトン溶媒又はその混合物中で処理することと、
b.マレイン酸溶液を加えることと、
c.4時間にわたって維持することと、
d.アファイトニブ二マレイン酸塩結晶フォームH1を単離することと、を含む。
a.アファチニブ塩基を、極性非プロトン溶媒又はその混合物中で処理することと、
b.マレイン酸溶液を加えることと、
c.9時間にわたって維持することと、
d.アファイトニブ二マレイン酸塩結晶フォームH2を単離することと、を含む。
a.極性非プロトン溶媒、アルコールからなる群から選択される溶媒の混合物中で、アファチニブ塩基を処理することと、
b.前記反応物を冷却することと、
c.マレイン酸溶液を加えることと、
d.任意選択的に、溶媒を加えることと、
e.1〜2時間にわたって維持することと、
f.アファチニブ二マレイン酸塩結晶フォームH3を単離することと、を含む。
a.アファチニブ塩基を、極性非プロトン溶媒又はその混合物中で処理することと、
b.前記反応物を冷却することと、
c.マレイン酸溶液を加えることと、
d.2時間にわたって維持することと、
e.非晶質アファチニブ二マレイン酸塩を単離することと、を含む。
a.アファチニブ塩基を、非極性溶媒中で処理することと、
b.任意選択的に撹拌することと、
c.アファチニブ遊離塩基結晶フォームH4を単離することと、を含む。
a.極性非プロトン溶媒、エーテルから選択される溶媒の混合物中で、アファチニブ塩基を処理することと、
b.任意選択的に1時間にわたって維持することと、
c.アファチニブ遊離塩基結晶フォームH5を単離することと、を含む。
a.アファチニブ塩基を、溶媒で処理することと、
b.マレイン酸溶液を加えることと、
b.アファチニブ二マレイン酸塩を単離することと、を含み、
前記溶媒は、抗酸化剤で処理されことを含む。
a.アファチニブ塩基を、有機溶媒又はその混合物で処理することと、
b.任意選択的に水を加えることと、
c.アファチニブ遊離塩基結晶フォームを単離することと、を含み、
有機溶媒は、抗酸化剤で処理されることを含む。
参考例
5.6リットルの30%塩酸(53.17mol)を4.4リットルの水に加えた。次いで、4.28kgの95%(ジメチルアミノ)アセトアルデヒドジエチルアセタール(26.59mol)を20分以内で30℃にて滴下して加えた。溶液を35℃にて8時間撹拌し、撹拌し、5℃に冷却してアルゴン下で保存した。この溶液を溶液Bとする。
6.0kg(12.35mol)の(E)−4−ジメチルアミノブタ−2−エン酸−(4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)7−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−キナゾリン−6−イル)−アミドを84リットルのエタノール中に入れ、70℃に加熱し、36リットルのエタノール中の2.94kg(25.31mol)のマレイン酸の溶液と混合した。結晶化が始まった後、まず、混合物を20℃まで冷却し、2時間にわたって、次いで3時間にわたって0℃で撹拌した。沈殿を吸引ろ過し、19リットルのエタノールで洗浄し、真空中40℃にて乾燥した。
収量:8.11kg(91.5%)
融点:178℃
アファチニブ二マレイン酸塩結晶フォームH1の調製
アファチニブ遊離塩基(3.0グラム)をメチルイソブチルケトン(7.5mL)中に20〜25℃にて入れ、15分間撹拌した。マレイン酸(1.5グラム)をメチルイソブチルケトン(7.5mL)に溶解し、上記反応物に加えた。4時間撹拌した。得られた固体をろ過し、メチルイソブチルケトンで洗浄し、乾燥してアファチニブ二マレイン酸塩結晶フォームH1を得た。
収量:3.9グラム
アファチニブ二マレイン酸塩結晶フォームH2の調製
アファチニブ遊離塩基(3.0グラム)をメチルイソブチルケトン(7.5mL)中に20〜25℃にて入れ、15分間撹拌した。マレイン酸(1.5グラム)をメチルイソブチルケトン(30.0mL)に溶解し、上記反応物に加えた。9時間撹拌した。得られた固体をろ過し、メチルイソブチルケトンで洗浄し、乾燥してアファチニブ二マレイン酸塩結晶フォームH2を得た。
収量:3.9グラム
アファチニブ二マレイン酸塩結晶フォームH3の調製
アファチニブ遊離塩基(2.0グラム)を二塩化メチレン(5.0mL)及びメタノール(5.0mL)に入れ、−25℃に冷却した。マレイン酸(1.0グラム)を酢酸エチル(45.0mL)に溶解し、上記反応物に−25℃にて加えた。−25℃で2時間にわたって撹拌した。得られた固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥してアファチニブ二マレイン酸塩フォームH3を得た。
収量:2.6グラム
クロマトグラフィー純度(HPLCによる):99.8%
アファチニブ二マレイン酸塩結晶フォームH3の調製
アファチニブ遊離塩基(300グラム)を二塩化メチレン(600mL)及びメタノール(600mL)に入れ、−35℃に冷却した。マレイン酸(150グラム)を酢酸エチル(6600mL)に溶解し、上記反応物に−35℃にて加えた。−35℃〜−45℃で1時間にわたって撹拌した。得られた固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥してアファチニブ二マレイン酸塩結晶フォームを得た。
収量:380グラム
クロマトグラフィー純度(HPLCによる):99.8%
非晶質アファチニブ二マレイン酸塩の調製
アファチニブ遊離塩基(2.0グラム)をメチルイソブチルケトン(5.0mL)中に20〜25℃にて入れ、−10℃に冷却した。マレイン酸(1.0グラム)をメチルイソブチルケトン(40.0mL)に溶解し、上記反応物に−10℃にて加えた。−10℃で2時間にわたって撹拌した。得られた固体をろ過し、メチルイソブチルケトンで洗浄し、乾燥して非晶質アファチニブ二マレイン酸塩を得た。
収量:2.6グラム
アファチニブ遊離塩基フォームH4の調製
アファチニブ遊離塩基(20.0グラム)をシクロヘキサン(150mL)中に入れ、30分間撹拌した。得られた固体をろ過し、シクロヘキサンで洗浄し、乾燥してアファチニブ遊離塩基結晶フォームH4を得た。
収量:17.5グラム
アファチニブ遊離塩基フォームH5の調製
アファチニブ遊離塩基(17.5グラム)をアセトン(70.0mL)及びジイソプロピルエーテル(175mL)中に20〜25℃にて入れ、1時間撹拌した。得られた固体をろ過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥してアファチニブ遊離塩基結晶フォームH5を得た。
収量:12.0グラム
アファチニブ遊離塩基の調製
アファチニブ遊離塩基をブチル化ヒドロキシトルエンを加えたジイソプロピルエーテル(150mL)中でスラリー状とし、乾燥して75グラムのアファチニブ遊離塩基結晶フォームを得た。
HPLCによるアファチニブN−オキシド:0.11%。
アファチニブ遊離塩基の調製
アファチニブ遊離塩基(100グラム)をブチル化ヒドロキシトルエン(2.5グラム)を加えたテトラヒドロフラン(500mL)に室温にて入れた。35〜40℃に加熱し、30分間撹拌した。ジイソプロピルエーテル(550mL)に溶解したブチル化ヒドロキシトルエン(2.75グラム)を60分間かけてゆっくりと加え、撹拌し、室温まで冷却した。その結果得られた固体をろ過し、ブチル化ヒドロキシトルエン(2.75グラム)を加えたジイソプロピルエーテル(100mL)で洗浄し、乾燥して70グラムのアファチニブ遊離塩基結晶フォームを得た。
HPLCによるアファチニブN−オキシド:0.07%。
アファチニブ遊離塩基の調製
アファチニブ遊離塩基(100グラム)をブチル化ヒドロキシトルエン(5グラム)を加えたジメチルホルムアミド(1000mL)に室温にて入れ、15分間撹拌した。水(750mL)を60分間かけてゆっくりと加え、45分間〜1時間撹拌した。その結果得られた固体を、ブチル化ヒドロキシトルエン(0.2グラム)を加えたジメチルホルムアミド(50mL)、水(37.5mL)で洗浄し、乾燥して85グラムの結晶質アファチニブ遊離塩基を得た。
HPLCによるアファチニブN−オキシド:0.08%。
Claims (21)
- 以下のアファチニブ二マレイン酸塩結晶フォーム。
粉末X線回折によって、°2θ特性ピークを5.0、20.2、25.6、28.1±0.2度において有することにより特徴付けられる、フォームH1、
粉末X線回折によって、°2θ特性ピークを5.0、5.4、20.1、25.8±0.2度において有することにより特徴付けられる、フォームH2、
粉末X線回折によって、°2θ特性ピークを5.3、18.1、24.7±0.2度において有することにより特徴付けられる、フォームH3。 - アファチニブ二マレイン酸塩結晶フォームH1を調製するプロセスであって、
a.アファチニブ塩基を、極性非プロトン溶媒又はその混合物中で処理することと、
b.マレイン酸溶液を加えることと、
c.4時間にわたって維持することと、
d.アファイトニブ二マレイン酸塩結晶フォームH1を単離することと、を含む、プロセス。 - アファチニブ二マレイン酸塩結晶フォームH2を調製するプロセスであって、
a.アファチニブ塩基を、極性非プロトン溶媒又はその混合物中で処理することと、
b.マレイン酸溶液を加えることと、
c.9時間にわたって維持することと、
d.アファイトニブ二マレイン酸塩結晶フォームH2を単離することと、を含む、プロセス。 - アファチニブ二マレイン酸塩結晶フォームH3を調製するプロセスであって、
a.極性非プロトン溶媒、アルコールからなる群から選択される溶媒の混合物中で、アファチニブ塩基を処理することと、
b.前記反応物を冷却することと、
c.マレイン酸溶液を加えることと、
d.任意選択的に、溶媒を加えることと、
e.1〜2時間にわたって維持することと、
f.アファチニブ二マレイン酸塩結晶フォームH3を単離することと、を含む、プロセス。 - 非晶質アファチニブ二マレイン酸塩。
- 非晶質アファチニブ二マレイン酸塩を調製するプロセスであって、
a.アファチニブ塩基を、極性非プロトン溶媒又はその混合物中で処理することと、
b.前記反応物を冷却することと、
c.マレイン酸溶液を加えることと、
d.2時間にわたって維持することと、
e.非晶質アファチニブ二マレイン酸塩を単離することと、を含む、プロセス。 - 以下のアファチニブ遊離塩基結晶フォーム。
粉末X線回折によって、°2θ特性ピークを5.3、6.2、12.3、18.4±0.2度において有することにより特徴付けられる、フォームH4、
粉末X線回折によって、°2θ特性ピークを6.1、18.8、23.6±0.2度において有することにより特徴付けられる、フォームH5。 - アファチニブ遊離塩基結晶フォームH4を調製するプロセスであって、
a.アファチニブ塩基を、非極性溶媒中で処理することと、
b.任意選択的に撹拌することと、
c.アファチニブ遊離塩基結晶フォームH4を単離することと、を含む、プロセス。 - アファチニブ遊離塩基結晶フォームH5を調製するプロセスであって、
a.極性非プロトン溶媒、エーテルから選択される溶媒の混合物中で、アファチニブ塩基を処理することと、
b.任意選択的に1時間にわたって維持することと、
c.アファチニブ遊離塩基結晶フォームH5を単離することと、を含む、プロセス。 - 極性非プロトン溶媒は、ケトン、エステル、ニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素からなる群から選択される、請求項2、3、4、6、及び9に記載のプロセス。
- ケトンは、アセトン、ジエチルケトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン及びメチルプロピルケトン、シクロブタノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノンからなる群から選択され、エステルは、脂肪族エステル、芳香族エステルからなる群から選択され、ここで、脂肪族エステルは、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、酢酸tert−ブチルメチル、ギ酸エチルからなる群から選択され、ニトリルは、C2〜C8ニトリルなどの脂肪族ニトリルからなる群から選択され、ハロゲン化炭化水素は、二塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、四塩化炭素及び/又はその混合物から選択される、請求項10に記載のプロセス。
- アルコールは、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、ペンタノール、イソブタノール、3級ブタノール、シクロプロパノール、シクロブタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノールからなる群から選択される脂肪族アルコールから選択され、芳香族アルコールは、フェノール、ベンジルアルコール及び/又はその混合物からなる群から選択される、請求項4に記載のプロセス。
- 非極性溶媒は、炭化水素、エーテル、及び/又はその混合物からなる群から選択される、請求項8に記載のプロセス。
- エーテルは、ジエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランからなる群から選択される、対称又は非対称のエーテル、環状エーテルからなる群から選択され、炭化水素は、C1〜7アルカン由来のアルカンを含む脂肪族炭化水素からなる群から選択され、芳香族炭化水素は、トルエン、キシレンから選択され、シクロアルカンは、シクロヘキサン、シクロペンタンから選択され、C1〜7アルカンは、ヘキサン、ヘプタン、及び/又はその混合物から選択される、請求項13に記載のプロセス。
- アファチニブ又はその二マレイン酸塩の結晶フォーム又は非晶フォームを含む、医薬組成物。
- アファチニブ二マレイン酸塩を調製するプロセスであって、
a.アファチニブ塩基を、溶媒で処理することと、
b.マレイン酸溶液を加えることと、
b.アファチニブ二マレイン酸塩を単離することと、を含み、
前記溶媒は、抗酸化剤で処理される、プロセス。 - 前記溶媒は、極性非プロトン溶媒を含む群から選択され、前記極性非プロトン溶媒は、ケトン、エステル、ニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素からなる群から選択され、非極性溶媒は、炭化水素、エーテル、アルコールからなる群から選択される、請求項16に記載のプロセス。
- アファチニブ遊離塩基結晶フォームを調製するプロセスであって、
a.アファチニブ塩基を、有機溶媒又はその混合物で処理することと、
b.任意選択的に水を加えることと、
c.アファチニブ遊離塩基結晶フォームを単離することと、を含み、
有機溶媒は、抗酸化剤で処理される、プロセス。 - 前記溶媒は、極性非プロトン溶媒を含む群から選択され、前記極性非プロトン溶媒は、ケトン、エステル、ニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素からなる群から選択され、非極性溶媒は、炭化水素、エーテル、アルコールからなる群から選択される、請求項16に記載のプロセス。
- 前記抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソールからなる群から選択される、請求項16及び18に記載のプロセス。
- 前記抗酸化剤は、アファチニブに対して0.1〜5%w/wの量で使用される、請求項16及び18に記載のプロセス。
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