JP2007510624A - アミノクロトニル化合物の調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(I)
WO02/50043は調製方法を開示し、前記調製方法ではアミノクロトニル化合物(IV)、例えば4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリンが、対応するアニリン構成要素(II)、ブロモクロトン酸(III)、塩化オキサリルおよび第二級アミンからワンポット反応により調製される(ダイアグラム1参照)。
この目的は、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリンおよび他のアミノクロトニル化合物を調製するための本発明の方法により達成される。高収率で工業的実施が可能であることに加えて、本発明の合成方法はさらに、化学純度が非常に良好であること、およびシス含量が低い(0.1%未満)という利点を有する。
前記活性化は、可能ないかなるアミド結合の方法により実施してもよく、即ち、前記方法は例えば1,1-カルボニルジイミダゾール、1,1-カルボニルジトリアゾール、DCC(N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド)、EDC(N'-(ジメチルアミノプロピル)-N-エチルカルボジイミド)、TBTU(O-(ベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート)、チアゾリジン-2-チオンにより、または対応する酸塩化物に、可能であれば塩化チオニルを使用して、変換することにより実施するものである。所望の場合、前記活性化はトリエチルアミンまたはピリジンなどの有機塩基を使用して実施してもよく、ここでDMAP(ジメチルアミノピリジン)をさらに加えてもよい。適切な溶媒としては、DMF、THF、酢酸エチル、トルエン、塩素化炭化水素またはそれらの混合物が挙げられる。
X はメチン基(methyne group)または窒素原子を表し、
Ra はベンジル、1-フェニルエチルまたは3-クロロ-4-フルオロフェニル基を表し、
R1 は直鎖または分岐鎖の C1-4-アルキル基を表す。
前記方法は、好ましくは、
X は窒素原子を表し、
Ra は3-クロロ-4-フルオロフェニル基を表し、
R1 はエチル基を表す、
化合物について使用される。
(式中、R2 - R5 は各ケースにおいて直鎖または分岐鎖のC1-C4-アルキル基を表し、ここでこれらの基は同一であっても異なっていてもよい。
好ましくは、
R3 と R4 は各ケースにおいてメチル基を表し、
R2 と R5 は各ケースにおいてエチル基を表す。)
式(V)のキノリン(式中、X = CH)は、市販の3-フルオロ-6-ニトロフェニル(XIV)から出発して、アルキル化し、フッ素原子をアミノ基へ交換し、そしてエトキシアクリル酸(ethoxyacrylic acid)エステル、エトキシメチレン-シアノ酢酸エステルまたはエトキシメチレン-マロン酸エステルと反応させることにより得ることができる(ダイアグラム5)。
このようにして得られた化合物(XVII)は、次いで、キナゾリン類縁体についてのダイアグラム6に説明されるように、化合物(XVIII)に変換される。
市販の4-クロロ-アントラニル酸(VIII;X = Cl)から出発し、酢酸ホルムアミジンとの反応によりキナゾリノン(IX)を得、その後硫酸と濃硝酸を使用して窒素化(nitrogenated)される(ダイアグラム5b)。あるいは、4-フルオロ-アントラニル酸を出発物質として使用することもできる。
ダイアグラム6:
f) SOCl2、アセトニトリル
g) RaNH2
ダイアグラム7:
h) (S)-(+)-3-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン
i) H2
医薬用途について、医薬組成物としての使用を認められるためには、活性物質は所望の活性を示すだけではなく、さらに別途の要件に適合しなければならない。これらのパラメーターは、活性物質の物理化学的性質と大幅に関連する。
限定をするものではないが、これらのパラメーターの例としては、様々な環境下における出発物質の効果の安定性、医薬製剤の製造過程における安定性および最終医薬組成物内での安定性が挙げられる。従って、医薬組成物の調製に使用される医薬的活性物質は高度の安定性を有していなければならず、前記安定性は様々な環境条件下においても保障されていなければならない。これは、実際の活性物質に加えて例えば分解物質を含む医薬組成物が使用されないようにするために必須である。このような場合、医薬製剤における活性物質の含有量は、特定されたよりも少ない可能性がある。
活性物質の結晶形体は製剤の活性物質含有量の再現性に重要であるため、結晶体に存在する活性物質のいかなる多形体をも可能な限り明確にする必要がある。活性物質の様々な多形体が存在する場合には、その物質の結晶形体が、そこからその後生産される医薬製剤の中で変化しないように対処しなくてはならない。さもなければ、薬剤の再現性有効性に対して悪影響を及ぼす可能性がある。このことを背景として、わずかな多形体しか存在しない活性物質が好ましい。
剤形の選択または製造方法の選択に依存する特定の状況下において特に重要となり得る別の基準は、活性物質の溶解度である。例えば医薬溶液が調製された場合(例えば注入用に)、活性物質は生理学的に許容される溶媒に十分に溶解することが必須である。経口摂取される薬剤についても、活性物質が十分に溶解することが重要である。
この問題は、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリンジマレアートにより解決される。
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリンジマレアートの融点は178℃である(図2に示す熱分析を参照されたい)。結晶の4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリンジマレアートを、粉末X-線回析によりさらに分析した。得られたダイアグラムを図1に示す。
この分析で得られたデータを以下の表に示す:
本発明において、粉末x-線ダイアグラムは、PSD検出器およびx-線源としてCuアノードを備えたブルカー社製D8高性能回析計を使用して記録された(CuKα1 放射線, λ= 1.5418Å, 40kV, 40mA)。
以下の実施例は本発明の例証を意図するものである:
6.39kg(17.05mol)のN4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-7-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キナゾリン-4,6-ジアミンを26.5リットルのテトラヒドロフランに加え、そして40℃において溶液Aと混合し、30℃で2時間撹拌した。この懸濁液に64リットルのtert-ブチルメチルエーテルを加え、そして20℃に冷却した後、遠心により沈殿を取り出した。それを16リットルのテトラヒドロフランと16リットルのtert-ブチルメチルエーテルとの混合物、次いで32リットルの水で洗浄し、50℃で乾燥させた。
収量:白色結晶6.58kg(69.8%)、含有量:HPLC 99.1 Fl%
4.55kg(68.06mol)の水酸化カリウムを23.5リットルの水に溶解し、-5℃に冷却した。この溶液を溶液Cと表す。
5.88kg(10.63mol)のジエチル((4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-7-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン-6-イルカルバモイル)-メチル)-ホスホナートと0.45kgの塩化リチウム(10.63mol)を23.5リットルのテトラヒドロフランに加え、-7℃に冷却した。冷溶液Cを10分以内で加えた。次いで-7℃において溶液Bを1時間以内で加えた。-5℃でさらに1時間撹拌した後、反応混合物を20℃に加熱し、15リットルの水と混合した。3℃に冷却した後、懸濁液を吸引濾過し、沈殿を水で洗浄し、乾燥させた。収量:5.21kgのクルード生成物, 100%, 水分含有量:6.7%
前記クルード生成物の結晶化は酢酸ブチル/メチルシクロヘキサンを使用して行った。
収量:78%純度HPLC 99.4 Fl%, 水分含有量 5.4%
(E)-4-ジメチルアミノ-ブタ-2-エン酸-(4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン-6-イル)-アミドジマレアート
6.0kg(12.35mol)の(E)-4-ジメチルアミノ-ブタ-2-エン酸-(4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン-6-イル)-アミドを84リットルのエタノールに加え、70℃に加熱し、そして、36リットルのエタノール中の2.94kg(25.31mol)のマレイン酸の溶液と混合した。結晶化が起こった後、まず混合物を20℃に冷却して2時間撹拌し、次いで0℃で3時間撹拌した。沈殿を吸引濾過し、19リットルのエタノールで洗浄し、40℃で減圧乾燥させた。
収量:8.11kg(91.5%)
融点:178℃
1H-NMR (CD3OD):δ= 2.47 + 2.27 (m+m, 2H)、2.96 (s, 6H)、4.03 (m, 2H)、4.07 + 3.92 (m+m, 2H)、4.18 + 4.03 (m+m, 2H)、5.32 (m, 1H)、6.26 (s, 4H)、6.80 (m, 1H)、6.99 (m, 1H)、7.27(s, 1H)、7.30 (t, 1H)、7.66 (m, 1H)、7.96 (dd, 1H)、8.62 (s, 1H)、9.07 (s, 1H) ppm
Claims (11)
- 一般式(VII)の化合物
(式中、X はメチン基または窒素原子を表し、
Ra はベンジル、1-フェニルエチルまたは3-クロロ-4-フルオロフェニル基を表し、
R3 と R4 は直鎖または分岐鎖のC1-C4-アルキル基を表す。)
の調製方法であって、以下の合成工程を含む前記調製方法:
a) 一般式(V)の化合物
(式中、X はメチン基または窒素原子を表し、
Ra はベンジル、1-フェニルエチルまたは3-クロロ-4-フルオロフェニル基を表す。)
を、ジ-(C1-4-アルキル)-ホスホノ酢酸による対応する活性化の後に、適切な溶媒中で反応させる工程、および、
b) 得られた一般式(VI)の化合物
(式中、X はメチン基または窒素原子を表し、
Ra はベンジル、1-フェニルエチルまたは3-クロロ-4-フルオロフェニル基を表し、
R1 は直鎖または分岐鎖のC1-4-アルキル基を表す。)
を、有機若しくは無機塩基を使用して、下記式のアルデヒド
(式中、R3 と R4 は各ケースにおいて直鎖または分岐鎖のC1-C4-アルキル基を表し、ここでこれらの基は同一であっても異なっていてもよい。)
または対応するアルデヒド等価体と反応させる工程。 - 以下の合成工程を含む、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリンの調製方法:
a) N4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-7-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キナゾリン-4,6-ジアミンを、ジ-(C1-4-アルキル)-ホスホノ酢酸による対応する活性化の後に、適切な溶媒中で反応させる工程、および、
b) 得られたジアルキルエステル {[4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン-6-イルカルバモイル]-メチル}-ホスホナートを、適切な有機若しくは無機塩基を使用して、対応する(ジメチルアミノ)-アセトアルデヒド-ジアルキルアセタールから現場で調製されたアルデヒドと反応させる工程。 - 工程a)において、溶媒としてジエチルホスホノ酢酸が使用される、請求項2に記載の方法。
- 工程b)において、塩基としてDBU(1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン)、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムが使用される、請求項1または2に記載の方法。
- 工程b)において、塩基として水酸化カリウムが使用される、請求項4に記載の方法。
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリンのジマレアートの調製方法であって、請求項1に記載の工程aおよびbと共に以下の工程c)を含む前記調製方法:
c) 得られた4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリンを、加熱下で適切な溶媒中でマレイン酸と反応させることにより、そのジマレアートに変換する工程。 - 溶媒としてエタノールまたはイソプロパノール(場合により水を添加してもよい。)が使用される、請求項6に記載の方法。
- 少なくとも2等量のマレイン酸が使用される、請求項6または7に記載の方法。
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリンジマレアート。
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリンジマレアート(場合により1または2以上の不活性な担体および/または希釈剤と組み合わせてもよい。)を含む医薬組成物。
- 良性または悪性の腫瘍の治療、気道および肺の疾患の予防および治療、並びに、胃腸管、胆管および胆嚢の疾患の治療に適した医薬組成物を調製するための、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリンジマレアートの使用。
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