EA016624B1

EA016624B1 - Способ получения аминокротонильных соединений и лекарственное средство

Info

Publication number: EA016624B1
Application number: EA200600604A
Authority: EA
Inventors: Вернер Ралль; Райнер Зойка; Кристиан Калинна; Юрген Шнаубельт; Петер Зигер
Original assignee: Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date: 2003-10-17
Filing date: 2004-10-12
Publication date: 2012-06-29
Also published as: RS20130524A2; TW201118086A; ES2563211T5; EP1678165B1; AU2011201171B2; MEP50808A; ME00341B; HK1095817A1; CA2541928A1; RS60563B1; IL174951A0; US20070027170A1; NZ547154A; CY1114866T1; EP2508521A2; KR101282812B1; JP5264830B2; ECSP066509A; ZA200602234B; DK2508521T3

Abstract

В патенте описаны усовершенствованный способ получения 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-((S)-тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолина и родственных аминокротонильных соединений, а также получение соответствующей соли 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-((S)-тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолина, предназначенной для применения в качестве действующего вещества в составе лекарственных средств.

Description

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения аминокротонильных соединений, таких, например, как 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(Ы,К-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1ил] амино }-7-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин, и их физиологически совместимых солей, прежде всего дималеата 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(Ы,К-диметиламино)- 1-оксо-2-бутен-1 -ил] амино }-7-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолина, а также к дималеату 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]6-{ [4-(Ы,К-диметиламино)- 1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолина и к его применению для получения лекарственных средств.

4-[(3-Хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(Ы,К-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-((8)тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин имеет следующую структурную формулу:

и уже известно из заявки Ж') 02/50043, где описываются соединения с ценными фармакологическими свойствами, к которым прежде всего относятся ингибирующее действие на опосредуемую тирозинкиназами трансдукцию сигналов и ингибирующее действие на опосредуемую рецептором эпидермального фактора роста (ЕСЕ-К) трансдукцию сигналов. Поэтому соединения такого типа пригодны для лечения определенных заболеваний, прежде всего для лечения онкологических заболеваний, заболеваний легких и дыхательных путей, равно как и заболеваний желудочно-кишечного тракта, а также желчных путей и желчного пузыря.

В заявке Ж') 02/50043 предлагается способ получения аминокротонильных соединений (IV), таких, например, как 4- [(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6- {[4-(Ν,Ν - диметиламино)- 1-оксо-2-бутен-1 -ил] амино }-7((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин, заключающийся в том, что указанные соединения получают по реакции, проводимой в одном аппарате, из соответствующего анилинового структурного фрагмента (II), бромкротоновой кислоты (III), оксалилхлорида и вторичного амина (см. схему 1)

ΝΗ	Схема 1
	1Ж	X»¹ X ,-
V	и	с * ^Кс	--
	(II)	(III)

Этот способ обеспечивал максимум 50%-ный выход продукта. Кроме того, предусматривалась, как правило, очистка с помощью колоночной хроматографии, поэтому возможность реализации данного способа получения 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(^№диметиламино)- 1-оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолина в промышленном масштабе исключалась. Еще один недостаток предложенного подхода состоял в том, что требуемая для его осуществления бромкротоновая кислота не поставляется на рынок в больших количествах, а соответствующий метиловый эфир бромкротоновой кислоты доступен лишь с 80%-ной степенью чистоты. Эти факторы также не позволяют применять способ получения 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6- {[4-(^№диметиламино)- 1-оксо-2-бутен-1 -ил] амино }-7-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолина в промышленном масштабе.

С учетом вышеописанных недостатков известного способа в основу настоящего изобретения была положена задача предложить способ, который обеспечивал бы получение аминокротонилариламидов, прежде всего 4- [(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6- {[4-(Ν,Ν - диметиламино)- 1-оксо-2-бутен-1 -ил] амино }-7((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолина, с использованием легкодоступных исходных веществ, с высокой степенью чистоты и без значительных производственных затрат. Таким образом, новый способ предназначается для осуществления синтеза в промышленном масштабе и тем самым для получения коммерчески доступных продуктов.

Указанная задача решается с помощью предлагаемого в изобретении способа получения 4-[(3-хлор4-фторфенил)амино]-6-{ [4-^^-диметиламино)- 1-оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-((8)-тетрагидрофуран-3

- 1 016624 илокси)хиназолина и других аминокротонильных соединений. Наряду с промышленной применимостью предлагаемого в изобретении синтеза, обеспечивающего высокий выход, к его другим преимуществам следует отнести исключительно высокую химическую чистоту получаемых продуктов и низкое содержание цис-изомеров, составляющее менее 0,1%.

Согласно предлагаемому в изобретении способу соответствующее аминоарильное соединение формулы (V) подвергают взаимодействию с ди-(С₁-С₄алкил)фосфоноуксусной кислотой, предпочтительно с диэтилфосфоноуксусной кислотой, в пригодных для этих целей растворителях, после соответствующей активации, предпочтительно 1,1-карбонилдиимидазолом, 1,1-карбонилдитриазолом или ангидридом пропанфосфоновой кислоты, особенно предпочтительно 1,1-карбонилдиимидазолом, как это показано на схеме 2. В качестве растворителей могут использоваться, например, тетрагидрофуран (ТГФ), диметилформамид (ДМФ) и этилацетат.

Активацию можно проводить с использованием всех обычных методов амидного присоединения, т.е., например, с помощью 1,1-карбонилдиимидазола, 1,1-карбонилдитриазола, ДЦК (Ν,Ν-дициклогексилкарбодиимида), ДЭК (№-(диметиламинопропил)-№этилкарбодиимида), ТБТУ (тетрафторбората О-(бензотриазол-1-ил)-Н^№,№-тетраметилурония), тиазолидин-2-тиона или переводом в соответствующий хлорангидрид кислоты, например, с помощью тионилхлорида. При определенных условиях активацию проводят с использованием органических оснований, таких как триэтиламин или пиридин, при этом дополнительно можно добавлять ДМАП (диметиламинопиридин). В качестве растворителей в этих случаях приемлемы ДМФ, ТГФ, этилацетат, толуол, хлорированные углеводороды либо их смеси.

В приведенных ниже формулах заместители имеют следующие значения: X обозначает метиновую группу или атом азота, К_а обозначает бензильную, 1-фенилэтильную или 3-хлор-4-фторфенильную группу и К¹ обозначает С₁-С₄алкильную группу с прямой или разветвленной цепью.

Предлагаемый в изобретении способ предпочтительно использовать для получения соединений, в которых X обозначает атом азота, К_а обозначает 3-хлор-4-фторфенильную группу и К¹ обозначает этильную группу.

а) Ди-(С₁-С₄алкил)фосфоноуксусная кислота, активатор.

Полученный описанным путем с высоким выходом и высокой степенью чистоты ариламид формулы (VI) подвергают по реакции Виттига-Хорнера-Эммонса взаимодействию с 2-аминоацетальдегидом с использованием соответствующих органических или неорганических оснований (схема 3). Эту реакцию можно проводить непосредственно после получения соединения формулы (VI) либо после его выделения, например путем осаждения добавлением, например, трет-бутилметилового эфира. К пригодным для указанной цели основаниям относятся среди прочих ДБН (1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен), гидроксид натрия и гидроксид калия, предпочтительными из которых являются гидроксид натрия и гидроксид калия, особенно предпочтителен гидроксид калия. Вместо альдегида можно использовать также соответствующий эквивалент, например гидрат или ацеталь, из которого альдегид высвобождают (предварительно или ίη 811и).

б) Альдегид, основание, ТГФ/вода.

В качестве ацеталей могут использоваться, например, соединения следующего общего типа:

в которых каждый из К²-К⁵ обозначает прямоцепочечную или разветвленную С₁-С₄алкильную группу, при этом такие остатки могут быть идентичными либо разными. В предпочтительном варианте каждый из К³ и К⁴ обозначает метильную группу, а каждый из К² и К⁵ обозначает этильную группу.

- 2 016624

Полученный описанным путем аминокротонилариламид формулы (VII), например 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6- {[4-(Ν,Ν-диметиламино)- 1-оксо-2-бутен-1 -ил] амино }-7-((8)-тетрагидрофуран-3илокси)хиназолин формулы (I), можно затем по известной методике переводить в его соли, прежде всего в его физиологически совместимые соли. Предпочтителен перевод в фумараты, тартраты или малеаты. Особенно предпочтительным является дималеат 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-^^-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолина структурной формулы (1а) и соответственно перевод 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-^^-диметиламино)-1-оксо-2-бутен1-ил] амино }-7-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолина в его дималеат, как это показано на схеме 4. С этой целью соединение формулы (I) растворяют в соответствующем растворителе, таком, например, как метанол, изопропанол, н-бутанол или этанол, необязательно с добавлением воды, предпочтительно в этаноле, и при нагревании смешивают с кристаллической малеиновой кислотой либо с раствором малеиновой кислоты.

При использовании в качестве растворителя этанола предпочтительно работать при температуре в интервале от 60 до 75°С с использованием раствора малеиновой кислоты в этаноле. Условия реакции целесообразно выбирать с таким расчетом, чтобы обеспечить предельно быстрое выкристаллизовывание требуемой соли. Предпочтительно использовать примерно 2 эквивалента малеиновой кислоты. После начала кристаллизации смесь охлаждают до комнатной температуры, перемешивают и отделяют образовавшийся кристаллизат, представляющий собой соединение формулы (Ы).

в) Малеиновая кислота, этанол.

Исходное соединение формулы (V) можно получать, например, по следующим методам, известным из литературы.

Хинолиновые структурные фрагменты формулы (V), в которой X обозначает СН, можно получать исходя из доступного в качестве коммерческого продукта 3-фтор-6-нитрофенола формулы (XIV) путем алкилирования, обмена атома фтора на аминогруппу и взаимодействием с эфирами этоксиакриловой кислоты, эфирами этоксиметиленциануксусной кислоты или эфирами этоксиметиленмалоновой кислоты (схема 5а). Затем полученное описанным путем соединение формулы (XVII) переводят в соединение формулы (XVIII), как это показано на схеме 6 на примере аналога хиназолина.

При получении соединения формулы (V), где X обозначает Ν, работают следующим образом.

Исходя из доступной в качестве коммерческого продукта 4-хлорантраниловой кислоты (формула VIII, X обозначает С1), взаимодействием с формамидинацетатом получают хиназолинон формулы (IX), который затем нитруют с использованием серной кислоты и концентрированной азотной кислоты (схема 5 б). В другом варианте можно исходить из 4-фторантраниловой кислоты.

а: X' обозначает С1; б: X' обозначает В.

- 3 016624

г) Формамидин-ацетат.

д) Н₂8О₄, ΗΝΟ₃ концентрированная.

Требуемый региоизомер формулы (X) полученных описанным путем продуктов нитрования затем хлорируют и продукт хлорирования формулы (XI) подвергают ΐπ зйи взаимодействию с соответствующим амином (схема 6).

е) 8ОС1₂, ацетонитрил.

ж) Κ_αΝΗ₂.

Полученное описанным путем соединение формулы (XII) взаимодействием с (8)-(+)-3гидрокситетрагидрофураном превращают в соединение формулы (XIII). Последующим гидрированием соединения формулы (XIII), соответственно соединения формулы (XVIII) из схемы 5 а получают исходное соединение формулы (V) (схема 7).

з) (8)-(+)-3-Гидрокситетрагидрофуран.

и) Н₂.

Еще одним объектом изобретения является дималеат 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(^№ диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолина. Эта соль особенно пригодна для применения в фармацевтике, поскольку она существует лишь в одной единственной кристаллической модификации, которая помимо прочего не содержит воды и отличается исключительной стабильностью.

Действующее вещество для возможности его фармацевтического применения в качестве лекарственного средства не только должно обладать необходимым действием, но и по многим критериям должно отвечать и иным требованиям. Подобные критерии большей частью связаны с физико-химическими свойствами действующего вещества.

В качестве не ограничивающих примеров подобных критериев можно назвать стабильное сохранение исходным веществом своего действия в различных окружающих условиях, в процессе приготовления фармацевтического препарата и в составе конечных лекарственных средств. Поэтому лекарственное действующее вещество, используемое для приготовления лекарственных композиций, должно обладать высокой стабильностью, сохраняющейся даже в различных окружающих условиях. Обязательное соблюдение этого требования обусловлено необходимостью исключить применение лекарственных композиций, в которых наряду с собственно действующим веществом присутствуют, например, и продукты его разложения. В подобном случае содержание действующего вещества в фармацевтических препаратах может оказаться меньше указанного производителем.

В результате абсорбции влаги содержание лекарственного действующего вещества уменьшается изза обусловленного поглощением влаги увеличения его массы. Поэтому лекарственные средства, проявляющие склонность к поглощению влаги, необходимо на время хранения защищать от влаги, например, за счет добавления приемлемых осушителей либо хранения лекарственного средства в условиях, в которых он защищен от контакта с влагой. Помимо этого поглощение влаги может привести к уменьшению содержания лекарственного действующего вещества в процессе изготовления фармацевтического препарата, если лекарственное действующее вещество не защищено от контакта с влагой и непосредственно подвергается воздействию факторов окружающей среды. По этой причине лекарственное действующее вещество предпочтительно должно обладать лишь минимально возможной гигроскопичностью.

Поскольку для получения лекарственной формы с постоянно воспроизводимым содержанием в ней действующего вещества важное значение имеет его кристаллическая модификация, изначально необходимо получать максимально полную информацию о любом возможном полиморфизме действующего вещества, представленного в кристаллической форме. Если действующее вещество может существовать в различных полиморфных модификациях, то необходимо удостовериться в том, что определенная кристаллическая модификация действующего вещества не претерпит никаких изменений в изготовленном

- 4 016624 позже на его основе лекарственном препарате. В противном случае подобные полиморфные превращения могут отрицательно сказаться на эффективности медикамента и ее воспроизводимости. С учетом сказанного выше предпочтительны действующие вещества, характеризующиеся лишь минимальной склонностью к полиморфным превращениям.

Другим критерием, который при определенных условиях может иметь особо важное значение в зависимости от выбранной лекарственной формы или выбранной технологии ее приготовления, является растворимость действующего вещества. Так, например, при приготовлении лекарственных форм в виде растворов (например, для инфузий) обязательным условием является наличие у действующего вещества достаточной растворимости в физиологически совместимых растворителях. Особо важное значение имеет и достаточная растворимость действующего вещества, включаемого в состав лекарственных средств, вводимых в организм перорально.

В соответствии с этим еще одна положенная в основу настоящего изобретения задача состояла в получении лекарственного действующего вещества, которое обладало бы не только высокой фармакологической эффективностью, но и, кроме того, в максимально возможной степени удовлетворяло бы по своим физико-химических свойствам рассмотренным выше требованиям.

Указанная задача решается с помощью дималеата 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(П,Пдиметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолина.

Температура плавления дималеата 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(П,П-диметиламино)-1оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолина равна 178°С (см. представленные на фиг. 2 в графическом виде результаты термоанализа). Кристаллический дималеат 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-{[4-(П,П-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-((8)-тетрагидрофуран-3илокси)хиназолина более детально анализировали с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии. Полученная дифрактограмма представлена на фиг. 1. В нижеследующей таблице приведены результаты этого анализа.

Таблица. Дифракционные максимумы (рефлексы) и их интенсивность (относительная), выявленные при анализе дималеата 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(П,П-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил] амино }-7-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолина рентгеновской порошковой дифрактометрией

2Θ [°]	Значение <5ьк1 [А.]	Относительная интенсивность 1/1₀ [%]
4,91	18,0	47
6,42	13,8	33
7,47	11,8	27
8,13	10,9	30
10,37	8,53	30
11,69	7,56	2
12,91	6,85	20
13,46	6,58	3
13,66	6,48	2
14,94	5,93	11
16,58	5,34	12
17,19	5,15	36
17,87	4,96	5
19,43	4,57	38
19,91	4,46	100
20,84	4,26	13
21,33	4,16	21
21,58	4,12	12
22,25	3,992	15
22,94	3,873	32
23,67	3,756	9
24,82	3,584	7
25,56	3,482	37 -
26,71	- 3,335	9
27,46	- 3,245	4
28,37—	3,143	~ - 8
30,71	2,909	- 3
29,31	3,045	- 4
29,57	3,019	4
31,32	2,854	10
32,31	“ 2,769	4 ”
33,10	2,705	5
33,90	2,643	- — 1
34,84	2.573	- 2 —--
35,71	“ 2,512	1 ~
36,38	~ 2,467	1
2Θ [°]	Значение дьн [А]	Относительная интенсивность 1/1₀ [%]
36,96	2,430	1
37,99	2,367	2
39,94	2,255	5

- 5 016624

В приведенной выше таблице величина 2θ [°] обозначает угол дифракции в градусах, а величина б_ш [А] обозначает определенные межплоскостные расстояния в ангстремах [А].

Для получения рентгеновской порошковой дифрактограммы предлагаемого в изобретении соединения использовали дифрактометр Вгикег Ό8 Абуапсеб, оснащенный позиционно-чувствительным детектором (детектором оптического излучения) и медным анодом в качестве источника рентгеновского излучения (Ка-излучение меди, λ= 1,5418 А, 40 кВ, 40 мА).

Ниже изобретение более подробно поясняется на примерах.

Примеры

Пример 1. Диэтиловый эфир {[4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин-6-илкарбамоил]метил} фосфоновой кислоты

3,58 кг 1,1-карбонилдиимидазола (22,16 моль) добавляют в 12,8 л тетрагидрофурана и при 40°С смешивают с раствором 4,52 кг (22,16 моля) диэтилфосфоноуксусной кислоты в 6,5 Л тетрагидрофурана. Затем в течение 30 мин перемешивают при 40°С. Полученный таким путем раствор обозначают далее как раствор А.

6,39 кг (17,05 моль) Н⁴-(3-хлор-4-фторфенил)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин-4,6-диамина добавляют в 26,5 л тетрагидрофурана и при 40°С смешивают с раствором А с последующим перемешиванием в течение 2 ч при 30°С. К образовавшейся суспензии добавляют 64 л трет-бутилметилового эфира и после охлаждения до 20°С осадок отделяют центрифугированием. В завершение сначала промывают смесью из 16 л тетрагидрофурана и 16 л трет-бутилметилового эфира, а затем 32 л воды и сушат при 50°С.

Выход: 6,58 кг (69,8%) белых кристаллов, чистота согласно данным ЖХВР (жидкостная хроматография высокого разрешения): 99,1%, приходящихся на площадь поверхности под пиком.

Пример 2. [4-(3-Хлор-4-фторфениламино)-7-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин-6-ил]амид (Е)-4-диметиламинобут-2-еновой кислоты

К 4,4 л воды добавляют 5,6 л 30%-ной соляной кислоты (53,17 моль). Затем при 30°С в течение 20 мин по каплям добавляют 4,28 кг 95%-ного (диметиламино)ацетальдегиддиэтилацеталя (26,59 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение 8 ч при 35°С, охлаждают до 5°С и в последующем хранят в атмосфере аргона. Этот раствор обозначают далее как раствор Б.

4,55 кг (68,06 моль) гидроксида калия растворяют в 23,5 л воды и охлаждают до -5°С. Этот раствор обозначают далее как раствор В.

5,88 кг (10,63 моль) диэтилового эфира ((4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-(тетрагидрофуран-3илокси)хиназолин-6-илкарбамоил)метил)фосфоновой кислоты и 0,45 кг хлорида лития (10,63 моля) добавляют в 23,5 л тетрагидрофурана и охлаждают до -7°С. Далее в течение 10 мин добавляют холодный раствор В. Затем при -7°С в течение 1 ч добавляют раствор Б. После 1-часового перемешивания при -5°С реакционную смесь нагревают до 20°С и смешивают с 15 л воды. После охлаждения до 3°С суспензию подвергают вакуум-фильтрации и остаток промывают водой и сушат.

Выход: 5,21 кг (100%) сырого продукта, влагосодержание: 6,7%. Кристаллизацию сырого продукта осуществляют с использованием бутилацетата/метилциклогексана.

Выход: 78%, чистота согласно данным ЖХВР: 99,4%, приходящихся на площадь поверхности под пиком, влагосодержание: 5,4%.

Пример 3. Дималеат [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин-6ил] амида (Е)-4-диметиламинобут-2-еновой кислоты.

6,0 кг (12,35 моль) [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин-6ил]амида (Е)-4-диметиламинобут-2-еновой кислоты добавляют в 84 л этанола, нагревают до 70°С и смешивают с раствором 2,94 кг (25,31 моль) малеиновой кислоты в 36 л этанола. После начала кристаллизации смесь сначала охлаждают до 20°С и перемешивают в течение 2 ч, а затем в течение 3 ч при 0°С. Осадок отделяют вакуум-фильтрацией, промывают 19 л этанола и сушат в вакууме при 40°С.

Выход: 8,11 кг (91,5%), 1_пл. 178°С.

- 6 016624 ¹Н-ЯМР (ΟΌβΘΌ): δ = 2,47 + 2,27 (т+т, 2Н), 2,96 (δ, 6Н), 4,03 (т, 2Н), 4,07 + 3,92 (т+т, 2Н), 4,18 + 4,03 (т+т, 2Н), 5,32 (т, 1Н), 6,26 (δ, 4Н), 6,80 (т, 1Н), 6,99 (т, 1Н), 7,27(δ, 1Н), 7,30 (ΐ, 1Н), 7,66 (т, 1Н), 7,96 (άά, 1Н), 8,62 (δ, 1Н), 9,07 (δ, 1Н) ч./млн.

Claims

1. Способ получения соединения общей формулы (VII) в которой X обозначает метиновую группу или атом азота, К_а обозначает бензильную, 1-фенилэтильную или 3-хлор-4-фторфенильную группу и К³ и К⁴ обозначают прямую или разветвленную С₁-С₄алкильную группу, заключающийся в том, что в которой X обозначает метиновую группу или атом азота, К_а обозначает бензильную, 1-фенилэтильную или 3-хлор-4-фторфенильную группу, после активации подвергают в пригодных растворителях взаимодействию с ди-(С₁-С₄алкил)фосфоноуксусной кислотой и

б) полученное соединение общей формулы (VI)

ΝΗ .. ОА¹ в которой X обозначает метиновую группу или атом азота, К_а обозначает бензильную, 1фенилэтильную или 3-хлор-4-фторфенильную группу и К¹ обозначает прямую или разветвленную С₁-С₄алкильную группу, подвергают взаимодействию с альдегидом формулы в которой каждый из К³ и К⁴ обозначает прямую или разветвленную С₁-С₄алкильную группу, при этом остатки могут быть одинаковыми или разными, или с эквивалентом альдегида, таким как гидрат или ацеталь, с использованием пригодных органических или неорганических оснований.

2. Способ получения 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(НХ-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1ил]амино}-7-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолина, заключающийся в том, что

а) Х⁴-(3-хлор-4-фторфенил)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинозолин-4,6-диамин после активации подвергают в пригодных растворителях взаимодействию с ди-(С₁-С₄алкил)фосфоноуксусной кислотой и

б) полученный диалкиловый эфир {[4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-((8)-тетрагидрофуран-3илокси)хиназолин-6-илкарбамоил]метил}фосфоновой кислоты подвергают взаимодействию с альдегидом, полученным ΐπ δΐΐπ из соответствующего (диметиламино)ацетальдегид-диалкилацеталя, с использованием пригодных органических или неорганических оснований.

3. Способ по п.2, в котором на стадии а) в качестве реагента используют диэтилфосфоноуксусную кислоту.

4. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что на стадии б) в качестве основания используют 1,5диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (ДБН), гидроксид натрия или гидроксид калия.

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что на стадии б) в качестве основания используют гидроксид калия.

6. Способ получения дималеата 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(НХ-диметиламино)-1-оксо2-бутен-1-ил]амино}-7-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолина, включающий стадии а) и б) способа по п.1, а также стадию в), на которой полученный 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(НХ-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин переводят в дималеат взаимодействием с малеиновой кислотой в пригодном растворителе при нагревании.

7. Способ по п.6, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют этанол или изопро

- 7 016624 панол, необязательно при добавлении воды.

8. Способ по п.6 или 7, отличающийся тем, что используют по меньшей мере 2 экв. малеиновой кислоты.

9. Дималеат 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(К,К-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолина.

10. Лекарственное средство, содержащее дималеат 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(К,Кдиметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолина и необязательно один или несколько инертных носителей и/или разбавителей.

11. Применение дималеата 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(К,К-диметиламино)-1-оксо-2бутен-1-ил]амино}-7-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолина для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения доброкачественных и злокачественных опухолей, для предупреждения и лечения заболеваний дыхательных путей и легких, а также для лечения заболеваний желудочнокишечного тракта, желчных путей и желчного пузыря.

Рентгеновская порошковая дифрактограмма дималеата 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(К,Кдиметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолина

Термограмма дималеата 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6- {[4-(Ν,Ν-диметиламино)- 1-оксо-2-бутен-1 ил]амино}-7-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолина

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2