CN102838590B - 氨基喹唑啉衍生物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种新型的氨基喹唑啉衍生物及其在制备预防和/或治疗抗恶性肿瘤药物中的用途。本发明的氨基喹唑啉类化合物是理想的高效双重非可逆性EGFR及HER2激酶抑制剂，可用于治疗或预防乳腺癌、卵巢癌、胃肠癌、食管癌、肺癌、头颈部鳞癌、胰腺癌、表皮鳞癌、前列腺癌、神经胶质瘤和鼻咽癌等多种恶性肿瘤疾病。

Description

氨基喹唑啉衍生物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途
技术领域
本发明涉及氨基喹唑啉衍生物及其在制备预防和/或治疗恶性肿瘤的药物中的用途。
背景技术
表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR，HER1/erbB1)家族是跨膜的受体型酪氨酸激酶中最具有代表性的分子之一，具有广泛的生物学功能。表皮生长因子和转化生长因子-α等多种配体可与EGFR细胞外部分结合，将有丝分裂信号向细胞内传递，从而调控细胞周期，调节细胞正常分化，促进损伤修复。EGFR还可活化其下游的血管表皮生长因子受体(vascular epidermal growth factor receptor，VEGFR)，促进实体瘤微血管网形成。因此EGFR在肿瘤细胞的发生、发展、分化、修复及转移中发挥着重要的作用。研究表明，在乳腺癌、大肠癌、肺癌、头颈部鳞癌和胰腺癌等多种上皮细胞来源的肿瘤中都存在着EGFR基因的异常活化、扩增以及过度表达。以EGFR作为治疗靶点的研究很多，其中以其单克隆抗体及酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)最为成功。TKI作用于EGFR细胞内部，与ATP竞争性结合，抑制激酶的活性和磷酸化，并封闭EGFR酪氨酸激酶ATP结合位点从而达到特异性抑制EGFR的目的。
人类表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor，HER2/neu，erbB-2)是一个跨膜受体，在许多表皮肿瘤如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、鼻咽癌等中过度表达，约25％～30％的原发性乳腺癌存在HER2/neu基因的过度表达。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种新型的氨基喹唑啉衍生物，其是理想的EGFR及HER2激酶抑制剂，可用于有效预防或治疗乳腺癌、卵巢癌、胃肠癌、食管癌、肺癌、头颈部鳞癌、胰腺癌、表皮鳞癌、前列腺癌、神经胶质瘤和鼻咽癌等多种恶性肿瘤疾病。
为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：
具有通式(I)的化合物，其可药用盐、水合物，前药或以任何形式代谢形成的代谢产物，
Figure BDA0000144030680000021
其中：
R1为C1～C12烃基，CH2F，CHF2，C2～C12氟代烃基，C2～C12氯代烃基；或者，R1为-CkH2k-1O，其中k为3～6之间的整数；
R2为氟，氯，C1～C12饱和烷基或C2～C12的不饱和烯基或炔基或烯炔基；
R3为氟，氯，-OCiH2iC5H4N，-OCiH2iC4H3N2或-OCiH2iC3H2N3，其中i为1～4之间的整数；
n为0，1，2或3；
A为五元或六元饱和或非饱和以及取代和未被取代的杂环结构，取代或未被取代的苯环，或者A为-NR5R6，其中，R5和R6独立地为氢、C1～C12的烃基，
所述具有通式(I)的化合物、其可药用盐、水合物，前药或以任何形式代谢形成的代谢产物中，非交换性的氢未被取代，或部分或全部被氘取代；
根据本发明的一个方面，式(I)中，R1为选自甲基、乙基、丙基、异丙基、CHF2、氯代乙基以及四氢呋喃基中的一种；R2、R3、n以及A的定义同上。
根据本发明的又一方面，式(I)中，R2为氯，R3为氟；R1、n及A的定义同上。
根据本发明的又一方面，式(I)中，n为0或1；R1、R2、R3以及A的定义同上。
根据本发明的一个具体和优选方面，式(I)中，A为选自-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH3)CH2Ph、咪唑、吡啶，以及未取代和为烷基取代的丁内酰胺和戊内酰胺中的一种，R1、R2、R3以及n的定义同上。
根据一个具体方面，A为
Figure BDA0000144030680000022
根据本发明，代表性的化合物如下：
根据本发明，所述的化合物，其不仅包括单一的某种化合物形式，还包括多种结构满足通式(I)要求的化合物的混合物形式，以及同一化合物的不同异构体形式例如外消旋体、对映异构体、非对映异构体等。所述的可药用盐包括但不限于盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、醋酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、苯酸盐、甲基苯磺酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、没食子酸盐、柠檬酸盐等。所述的“具有通式(I)的化合物的前药“指一种物质，当采用适当的方法施用后，可在受试者体内进行代谢或化学反应而转变成结构式(I)的至少一种化合物或其盐。
根据本发明，所述的“烷基”，除非另有说明，指的是直链、支链或环烃基，例如烷基包括但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，异丁基，叔丁基，环戊基，环己基等。所述的“烃基”，除非另有说明，包括脂肪烃基和芳香烃基，其中，脂肪烃基可以是直链、支链或环形式。
本发明中所述化学基团-CkH2k-1O涵盖所有满足该式要求的基团，且由“-”连接的原子与其它基团连接。满足CkH2k-1O的代表性的基团为四氢呋喃基。
本发明化合物的制备可以通过化学领域众所周知的那些类似的方法的合成途径，特别是根据本文包含的描述合成本发明的化合物。试剂一般从商业来源获得或易于使用本领域技术人员众所周知的方法制备。
由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明提供的化合物是新型的氨基喹唑啉衍生物，其是理想的高效双重非可逆性酪氨酸激酶抑制剂，通过作用于EGFR细胞内部分与ATP竞争性结合，抑制激酶的活性和磷酸化，并封闭EGFR酪氨酸激酶ATP结合位点从而达到特异性抑制EGFR的目的。因此本发明化合物可用于制备治疗或预防各种与EGFR和HER2激酶功能有关的适应症，包括但不限于乳腺癌、卵巢癌、胃肠癌、食管癌、肺癌、头颈部鳞癌、胰腺癌、表皮鳞癌、前列腺癌、神经胶质瘤和鼻咽癌等多种恶性肿瘤疾病。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明并不限于以下实施例。
实施例1
式Ia化合物，其化学结构式如下：
Figure BDA0000144030680000041
式Ia化合物可通过如下合成路线获得：
Figure BDA0000144030680000051
式Ia化合物的制备方法具体包括如下步骤：
(1)、制备中间体2：在室温下，将钯碳(500mg，10wt.％)慢慢加到中间体1(4g，9.9mmol)的乙酸乙酯(100ml)溶液中。在氢气环境下搅拌反应12小时。过滤浓缩并在真空干燥得到中间体2(粗产品3.7g，100％)【m/s：[MH]+：375.2】。此中间体2粗产品直接用于下一步反应。
(2)、制备中间体3：在0℃下，边搅拌边将中间体2a(0.61g，3.33mmol)的四氢呋喃溶液(10ml)慢慢滴加到中间体2(0.5g，1.33mmol)中。反应液慢慢升温到常温，搅拌反应3小时。然后用饱和碳酸氢钠停止和稀释反应，再用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠溶液冲洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并在真空干燥，硅胶柱纯化得到中间体3(500mg，71.8％)【m/s：[MH]+：522.7】。
(3)、制备式Ia化合物：在室温下，边搅拌边将中间体3(500mg，0.96mmol)慢慢加到N-甲基苄胺(350mg，2.9mmol)和碳酸钾(264mg，1.9mmol)的乙腈溶液(20ml)中。搅拌反应12小时后，加水稀释，再用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠溶液冲洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并在真空干燥，纯化得到目标产品(180mg，33.4％)。
对得到的目标产品Ia进行了氢核磁共振1H-NMR(400MHz，MeOD)和质谱测试，结果如下：
1H-NMR谱图中吸收峰：δ8.49(s，1H)，8.16(s，1H)，7.72-7.71(dd，1H)，7.38-7.36(dd，1H)，7.19-7.12(m，5H)，6.93-6.83(m，2H)，6.72(s，1H)，6.32-6.28(d，1H)，5.35(s，1H)，4.89(s，1H)，3.95-3.69(m，6H)，3.06-3.05(d，2H)，2.21-2.18(m，1H)，2.09(s，3H)，2.04-1.99(m，1H)。
m/s：[MH]+：562.2。计算得出产品具有分子式C30H29ClFN5O3，精确分子质量(exact mass)为561.19。
实施例2
式Ib化合物，其化学结构式如下：
Figure BDA0000144030680000061
该化合物可通过使实施例1中所述的中间体3和中间体3a发生取代反应获得，具体制备过程可参见实施例1。
对得到的目标产品Ib进行了氢核磁共振1H NMR(400MHz，MeOD)和质谱测试，结果如下：
1H-NMR谱图中吸收峰：δ8.85(s，1H)，8.52-8.51(dd，1H)，8.376(s，1H)，7.93-7.91(dd，1H)，7.79-7.75(t，1H)，7.68-7.65(d，1H)，7.60-7.57(dd，2H)，7.31-7.27(m，2H)，7.15-7.11(t，1H)，7.06(s，1H)，5.17(s，1H)，4.11-4.08(d，1H)，4.02-3.92(m，2H)，3.85-3.79(m，1H)，2.36-2.33(m，1H)，2,20-2.17(m，1H).
m/s：[MH]+：506.2。计算得出产品具有分子式C26H21ClFN5O3，精确分子质量(exact mass)为505.13。
实施例3
式Ic化合物，其化学结构式如下：
Figure BDA0000144030680000063
式Ic化合物可通过如下合成路线获得：
Figure BDA0000144030680000071
式Ic化合物的制备方法具体包括如下步骤：
(1)、制备中间体5：在室温下，将钯碳(500mg，10wt.％)慢慢加到中间体4(3g，8.6mmol)四氢呋喃(30ml)溶液中。在氢气环境下搅拌反应12小时。过滤浓缩并在真空干燥得到中间体5(粗产品2.74g，100％)【1H NMR(400MHz，MeOD)谱图中吸收峰：δ9.39(s，1H)，8.38(s，1H)，8.20-8.18(dd，1H)，7.83-7.79(m，1H)，7.42-7.37(m，2H)，7.10(s，1H)，5.38(s，2H)，3.97(s，3H)。质谱m/s：[MH]+：349.2】。此中间体5粗产品直接用于下一步反应。
(2)、制备中间体6：在0℃下，边搅拌边将中间体2a(0.72g，3.9mmol)的THF溶液(10ml)慢慢滴加到中间体5(0.5g，1.57mmol)中。反应液慢慢升温到常温，搅拌反应3小时。然后用饱和碳酸氢钠停止和稀释反应，再用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠溶液冲洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并在真空干燥，硅胶柱纯化得到中间体6(450mg，61.6％)【m/s：[MH]+：466.2】。
(3)、制备式Ic化合物：在室温下，边搅拌边将中间体6(450mg，0.97mmol)慢慢加到N-甲基苄胺(350mg，2.9mmol)和碳酸钾(268mg，1.94mmol)的乙腈溶液(20ml)中。搅拌反应12小时后，加水稀释，再用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠溶液冲洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并在真空干燥，纯化得到目标产品(200mg，41％)。
对得到的目标产品Ic进行了氢核磁共振1H-NMR(400MHz，MeOD)和质谱测试，结果如下：
1H-NMR谱图中吸收峰：δ8.65(s，1H)，8.33(s，1H)，7.90-7.88(dd，1H)，7.56-7.54(dd，1H)，7.34-7.27(m，5H)，7.13-7.09(t，1H)，7.03-6.95(m，2H)，6.48-6.44(d，1H)，3.95(s，3H)，3.57(s，2H)，3.23-3.21(d，2H)，2.24(s，3H)。
m/s：[MH]+：506.2。计算得出产品具有分子式C27H25ClFN5O2，精确分子质量为505.17。
实施例4
式Id化合物，其化学结构式如下：
Figure BDA0000144030680000081
该化合物可通过使实施例3中所述的中间体6和实施例2中记载的中间体3a发生取代反应获得，具体制备过程可参见实施例3。
对得到的目标产品Id进行了氢核磁共振1H-NMR(400MHz，MeOD)和质谱测试，结果如下：
1H-NMR谱图中吸收峰：δ10.04(s，1H)，9.90(s，1H)，9.08(s，1H)，8.73-8.72(dd，1H)，8.61(s，1H)，8.22-8.20(dd，1H)，7.97-7.93(t，1H)，7.89-7.86(m，1H)，7.75-7.68(m，3H)，7.51-7.46(m，2H)，7.37(s，1H)，4.10(s，3H)。
m/s：[MH]+：451.1。计算得出产品具有分子式C23H17ClFN5O2，精确分子质量(exact mass)为449.11。
实施例5
式Ie化合物，其化学结构式如下：
Figure BDA0000144030680000082
式Ie化合物可通过如下合成路线获得：
式Ie化合物的制备方法具体包括如下步骤：
(1)、制备中间体8：在室温下，将3-氯-4-氟苯胺(9.6g，66.1mmol)搅拌加到中间体7(18.1g，66.1mmol)四氢呋喃(20ml)溶液中。然后再向反应液中加入三乙胺(9.2ml，66.1mmol)，室温下搅拌反应30分钟后，加水稀释，再用乙酸乙酯萃取。有机相先后用1N盐酸和饱和氯化钠溶液冲洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并在真空干燥，硅胶柱纯化得到中间体8(9g，35.4％)。【1H NMR(400MHz，DMSO)谱图中吸收峰：δ10.39(s，1H)，9.43(s，1H)，8.81(s，1H)，8.17-8.15(dd，1H)，7.79-7.45(t，j＝68.8Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.73(s，1H)，7.56-7.49(s，1H)。质谱m/s：[MH]+：385.7】。
(2)、制备中间体9：在室温下，将雷尼镍(500mg)慢慢加到中间体8(5g，13.0mmol)_乙酸乙酯(100ml)溶液中。在氢气环境下搅拌反应12小时。过滤浓缩并在真空干燥得到中间体9(粗产品4.5g，97.8％)【质谱m/s：[MH]+：355.2】。此中间体5粗产品直接用于下一步反应。
(3)、制备式Ie化合物：在0℃下，边搅拌边将中间体9a(3.9g，21.2mmol)的无水四氢呋喃溶液(10ml)慢慢滴加到中间体9(4g，11.3mmol)中。反应液慢慢升温到常温，搅拌反应3小时。然后用饱和碳酸氢钠停止和稀释反应，再用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠溶液冲洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并在真空干燥，硅胶柱纯化，然后用乙腈重结晶得到目标产品(2g，38％)。
对得到的目标产品Ie进行了氢核磁共振1H-NMR(400MHz，MeOD)和质谱测试，结果如下：
1H-NMR谱图中吸收峰：δ8.91(s，1H)，8.51(s，1H)，8.03-8.01(dd，1H)，7.68-7.61(dd，1H)，7.50(s，1H)，7.33-6.97(t，j＝72Hz，1H)，7.26-7.22(t，1H)，7.06-6.99(m，1H)，6.52-6.49(d，1H)，3.30-3.21(d，2H)，3.32(s，6H)。
m/s：[MH]+：466.2。计算得出产品具有分子式C21H19ClF3N5O2，精确分子质量(exact mass)为465.12。
药效试验
一、化合物酶活性测试：
1、试验方法
化合物的半抑制浓度IC50(把酶活性抑制至50％时所需的化合物的浓度)是以固定的酶混合特定底物及不同浓度的待测化合物来测定的。所用的测定方法是卡尺迁移变动分析(Caliper Mobility Shift Assay)，所测定的激酶为EGFR和HER2，所应用的标准参照化合物为星形孢菌素(staurosporine)。
2、试验结果
表1总结了化合物酶活性抑制实验结果。结果显示目标化合物(Ia、Ib、Ic、Id和Ie)对EGFR激酶具有非常强的抑制作用，同时，结果显示目标化合物(Ia、Ib、Ic和Ie)对HER2激酶也具有很强的抑制作用。
表1化合物酶活性抑制实验结果
Figure BDA0000144030680000101
另外，还通过分子生物学方法验证了EGFR抑制剂新化合物能够通过作用于EGFR细胞内部分与ATP竞争性结合，并通过共价键的形式来结合从而达到其不可逆性特征。EGFR激酶酶活性可逆性的抑制作用测试结果表明目标化合物Ia和Ie具有不可逆性的特征。
二、肿瘤细胞抑制试验：
1、试验方法
(1)、化合物：体外研究中先将测试化合物溶于100％DMSO中，再稀释至所需浓度，DMSO的终浓度为0.1％。将0.1％(v/v)的DMSO加入培养基作为溶剂对照，共9个浓度梯度，重复测试二次。
(2)、肿瘤细胞系：所测肿瘤细胞系在含10％胎牛血清的RPMI10培养基中，于5％CO2，37℃孵箱中培养。所测肿瘤细胞系为：BT474、MDA-MB-231、SK-Br-3、A431、H292、H1975、HCC827、A549、H1650以及H1734。
(3)、MTS方法：细胞接种于96孔板中，每孔3000个细胞，并在5％CO2，37℃增湿培养箱中孵育过夜。第二天将测试化合物加入孔内后，再孵育72小时。使用MTS检测细胞的活性。计算IC50(与DMSO对照组相比使细胞生长受到50％抑制所需的药物浓度，使用GraphPad Prism软件的非线性回归分析进行计算)。
2、试验结果
目标化合物(Ia、Ib、Ic、Id和Ie)对BT474、MDA-MB-231、SK-Br-3、A431、BT474、H292、H1975、HCC827、MDA-MB-231、SK-Br-3、A549、H1650以及H1734肿瘤细胞抑制活性总结在表2中。
表2肿瘤细胞抑制试验结果
Figure BDA0000144030680000111
Figure BDA0000144030680000121
从表2中可见，本发明化合物对各种肿瘤细胞均表现了抑制活性。
三、药物动力学实验
1、实验方法：
实验动物：CD-1小鼠、雄性，6～7周；体重：20～25g；
供试品配制：将测试化合物配制成0.2mg/mL(为静脉给药用)和1.0mg/mL(为口服给药用)，待用。给药途径：口服/静脉。给药容量及频率：5mL/kg，单次给药。
样品采集：按照下列时间点采集血液，每个时间点3只动物，取全血约0.5-1.0mL。于给药后5min、15min、30min、1h、2h、4h、8h和24h取血。所有动物在完成试验后均实施安乐死。
2、样品分析及结果
样品分析：使用LC-MS/MS方法对采集样品进行检测。使用仪器型号为SHIMADZU20A-API4000。
药物动力学数据分析：使用WinNolin按照非房室模型法对所得血药浓度数据进行拟合和计算，部分结果总结在表3中。
表3按照非房室模型法计算出的目标化合物药物动力学参数
Figure BDA0000144030680000131
在CD-1小鼠中的试验结果表明本发明化合物具有良好的药物动力学特征，包括清除率低、口服吸收好、半衰期长以及较高的组织分布等属性。
以上实施例仅是代表性的。通过上述实施例可见，本发明的化合物是理想的高效双重非可逆性酪氨酸激酶抑制剂，可期望用于治疗或预防乳腺癌、卵巢癌、胃肠癌、食管癌、肺癌、头颈部鳞癌、胰腺癌、表皮鳞癌、前列腺癌、神经胶质瘤和鼻咽癌等多种恶性肿瘤疾病并取得非常好的效果，其还可以和不同类型的药用盐相结合制成口服制剂(片剂或胶囊等)。用本发明化合物制成的片剂或胶囊可被服用每日一次或多次。本发明化合物还可和其他它药物结合制成复方制剂。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.式Ic化合物及其可药用盐，
Figure FDA0000466571250000011
2.如权利要求1所述的式Ic化合物及其可药用盐在制备预防和/或治疗与EGFR及HER2激酶功能有关的适应症的药物中的用途。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述与EGFR及HER2激酶功能相关的适应症包括乳腺癌、卵巢癌、胃肠癌、食管癌、肺癌、头颈部鳞癌、胰腺癌、表皮鳞癌、前列腺癌、神经胶质瘤和鼻咽癌。
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