CN102838550B - 喹唑啉巴豆基化合物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种新型的喹唑啉巴豆基化合物及其在制备预防和/或治疗抗恶性肿瘤药物中的用途。本发明的喹唑啉巴豆基化合物是理想的高效双重非可逆性EGFR及HER2激酶抑制剂，可用于治疗或预防乳腺癌、卵巢癌、胃肠癌、食管癌、肺癌、头颈部鳞癌、胰腺癌、表皮鳞癌、前列腺癌、神经胶质瘤和鼻咽癌等多种恶性肿瘤疾病。

Description

喹唑啉巴豆基化合物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途
技术领域
本发明涉及喹唑啉巴豆基化合物及其在制备预防和/或治疗恶性肿瘤的药物中的用途。
背景技术
表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR，HER1/erbB1)家族是跨膜的受体型酪氨酸激酶中最具有代表性的分子之一，具有广泛的生物学功能。表皮生长因子和转化生长因子-α等多种配体可与EGFR细胞外部分结合，将有丝分裂信号向细胞内传递，从而调控细胞周期，调节细胞正常分化，促进损伤修复。EGFR还可活化其下游的血管表皮生长因子受体(vascular epidermal growth factor receptor，VEGFR)，促进实体瘤微血管网形成。因此EGFR在肿瘤细胞的发生、发展、分化、修复及转移中发挥着重要的作用。研究表明，在乳腺癌、大肠癌、肺癌、头颈部鳞癌和胰腺癌等多种上皮细胞来源的肿瘤中都存在着EGFR基因的异常活化、扩增以及过度表达。以EGFR作为治疗靶点的研究很多，其中以其单克隆抗体及酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)最为成功。TKI作用于EGFR细胞内部，与ATP竞争性结合，抑制激酶的活性和磷酸化，并封闭EGFR酪氨酸激酶ATP结合位点从而达到特异性抑制EGFR的目的。
人类表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor，HER2/neu，erbB-2)是一个跨膜受体，在许多表皮肿瘤如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、鼻咽癌等中过度表达，约25％～30％的原发性乳腺癌存在HER2/neu基因的过度表达。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种新型的喹唑啉巴豆基化合物，其是理想的EGFR及HER2激酶抑制剂，可用于有效预防或治疗乳腺癌、卵巢癌、胃肠癌、食管癌、肺癌、头颈部鳞癌、胰腺癌、表皮鳞癌、前列腺癌、神经胶质瘤和鼻咽癌等多种恶性肿瘤疾病。
为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：
具有通式(I)的喹唑啉巴豆基化合物，其可药用盐、水合物，前药或以任何形式代谢形成的代谢产物，
其中：
R1为CH2F，CHF2，C2～C12氟代烃基，C2～C12氯代烃基；
R2、R3独立地为氢，C1～C12烃基；
所述具有通式(I)的喹唑啉巴豆基化合物、其可药用盐、水合物，前药或以任何形式代谢形成的代谢产物中，非交换性的氢未被取代，或部分或全部被氘取代。
根据本发明的一个优选方面，R1为CHF2，C2～C6氟代烃基或C2～C6氯代烃基。进一步优选地，R1为CHF2或C2～C3氟代烃基，例如R1为CHF2、CF2CH3、CF2CH2CH3或CHFCHFCH3。
根据本发明的又一优选方面，R2、R3独立地为C1～C6饱和烃基，更优选为C1～C3饱和烃基例如为甲基、乙基或异丙基。
最优选地，本发明化合物的结构式如Ia所示：
根据本发明，所述的化合物，其不仅包括单一的某种化合物形式，还包括多种结构满足通式(I)要求的化合物的混合物形式，以及同一化合物的不同异构体形式例如外消旋体、对映异构体、非对映异构体等。所述的可药用盐包括但不限于盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、醋酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、苯酸盐、甲基苯磺酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、没食子酸盐、柠檬酸盐等。所述的“具有通式(I)的化合物的前药“指一种物质，当采用适当的方法施用后，可在受试者体内进行代谢或化学反应而转变成结构式(I)的至少一种化合物或其盐。
根据本发明，所述的“烃基”，除非另有说明，包括脂肪烃基和芳香烃基，其中，脂肪烃基可以是直链、支链或环形式。
本发明化合物的制备可以通过化学领域众所周知的那些类似的方法的合成途径，特别是根据本文包含的描述合成本发明的化合物。试剂一般从商业来源获得或易于使用本领域技术人员众所周知的方法制备。
由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明提供的化合物是新型的喹唑啉巴豆基化合物，其是理想的高效双重非可逆性酪氨酸激酶抑制剂，通过作用于EGFR细胞内部分与ATP竞争性结合，抑制激酶的活性和磷酸化，并封闭EGFR酪氨酸激酶ATP结合位点从而达到特异性抑制EGFR的目的。因此本发明化合物可用于制备治疗或预防各种与EGFR和HER2激酶功能有关的适应症，包括但不限于乳腺癌、卵巢癌、胃肠癌、食管癌、肺癌、头颈部鳞癌、胰腺癌、表皮鳞癌、前列腺癌、神经胶质瘤和鼻咽癌等多种恶性肿瘤疾病。
附图说明
图1为化合物Ia对EGFR激酶的不可逆性抑制测试的结果图；
图2为化合物Ia在裸鼠H1975肿瘤细胞异种移植模型图；
图3为化合物Ia在裸鼠中血浆浓度随时间变化的关系图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明并不限于以下实施例。以下提供的化合物名称仅作为参考，以化合物结构式为准。
实施例1
化合物1a，其化学名称为：N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-(二氟甲氧基)-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺，其化学结构式如下：
化合物Ia可通过如下合成路线获得：
化合物Ia的制备方法具体包括如下步骤：
①、制备中间体6：以7-氯-4-羟基喹唑啉为起始原料，使用硫酸与浓硝酸氮化得到中间体7【氢核磁共振1H NMR(400MHz，D6-DMSO)谱图中吸收峰：δ8.61(s，1H)，8.27(s，1H)，7.94(s，1H)。质谱m/s：[MH]+：226.0】。然后在室温下，将甲醇钠(75g，1.39mol)缓慢搅拌加到中间体7(50g，221.6mmol)DMSO(1000ml)溶液中。搅拌反应1-2小时后，加水稀释，用浓盐酸调至pH5-6，过滤沉淀，干燥得到中间体6(40g，81.6％)【氢核磁共振1H NMR(400MHz，D6-DMSO)谱图中吸收峰：δ12.50(s，1H)，8.50(s，1H)，8.22(s，1H)，7.40(s，1H)，4.04(s，3H)。质谱m/s：[MH]+：222.1】。
②、制备中间体3：使用氯化锂和十八冠醚-6加热回流去甲基得到中间体5【氢核磁共振1H NMR(400MHz，D6-DMSO)谱图中吸收峰：δ12.32(s，1H)，11.89(s，1H)，8.52(s，1H)，8.13(s，1H)，7.20(s，1H)。质谱m/s：[MH]+：208.1】。然后在室温下，将碳酸钾(74.6g，540.9mmol)搅拌加到中间体5(45g，216.3mmol)DMF(1000ml)溶液中。然后再向反应液中依次加入二氟氯乙酸(70.6g，45ml，540.9mmol)，碳酸铯(70.5g，216.3mmol)、十八冠醚-6(4.5g，17mmol)和氢氧化钾(24.2g，432.7mmol)。加热反应液至90℃，搅拌反应1小时。加水稀释，调至pH4-5，再用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠溶液冲洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并在真空干燥，硅胶柱纯化得到中间体4(17g，30.5％)【氢核磁共振1H NMR(400MHz，D6-DMSO)谱图中吸收峰：δ10.39(s，1H)，9.43(s，1H)，8.76(s，1H)，8.17-8.15(dd，1H)，7.80(s，1H)，7.79-7.40(t，j＝72Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.51-7.47(t，1H)。质谱m/s：[MH]+：258.1】。最后用三氯氧磷对中间体4进行氯化反应得到中间体3，并立即用于下一步反应。
③、制备中间体2：在室温下，将3-氯-4-氟苯胺(9.6g，66.1mmol)搅拌加到中间体3(18.1g，66.1mmol)四氢呋喃(20ml)溶液中。然后再向反应液中加入三乙胺(9.2ml，66.1mmol)，室温下搅拌反应30分钟后，加水稀释，再用乙酸乙酯萃取。有机相先后用1N盐酸和饱和氯化钠溶液冲洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并在真空干燥，硅胶柱纯化得到中间体2(9g，35.4％)。【1H NMR(400MHz，D6-DMSO)谱图中吸收峰：δ10.39(s，1H)，9.43(s，1H)，8.81(s，1H)，8.17-8.15(dd，1H)，7.79-7.45(t，j＝68.8Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.73(s，1H)，7.56-7.49(s，1H)。质谱m/s：[MH]+：385.7】。
④、制备中间体1：在室温下，将雷尼镍(500mg)慢慢加到中间体2(5g，13.0mmol)乙酸乙酯(100ml)溶液中。在氢气环境下搅拌反应12小时。过滤浓缩并在真空干燥得到中间体1(粗产品4.5g，97.8％)【质谱m/s：[MH]+：355.2】。此中间体1粗产品直接用于下一步反应。
⑤、制备中间体1b：
中间体1b可通过如下合成路线获得：
具体制备过程如下：
在0℃下，边搅拌边将草酰氯(3.5g，27.6mmol)慢慢滴加到反式-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐(3.5g，21.2mmol)的四氢呋喃溶液(30ml)中。反应液慢慢升温到常温，搅拌反应3小时。浓缩得到中间体1b并立即用于下一步反应。
⑥、制备化合物Ia：在0℃下，边搅拌边将中间体1b(3.9g，21.2mmol)的无水四氢呋喃溶液(10ml)慢慢滴加到中间体1(4g，11.3mmol)中。反应液慢慢升到常温，搅拌反应3小时。然后用饱和碳酸氢钠停止和稀释反应，再用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠溶液冲洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并在真空干燥，硅胶柱纯化，然后用乙腈重结晶得到目标产品(2g，38％)。
对得到的目标产品化合物Ia进行了氢核磁共振1H-NMR(400MHz，CD3OD)和质谱测试，结果如下：
1H-NMR谱图中吸收峰：δ8.91(s，1H)，8.51(s，1H)，8.03-8.01(dd，1H)，7.68-7.61(dd，1H)，7.50(s，1H)，7.33-6.97(t，j＝72Hz，1H)，7.26-7.22(t，1H)，7.06-6.99(m，1H)，6.52-6.49(d，1H)，3.30-3.21(d，2H)，3.32(s，6H)。
m/s：[MH]+：466.2。计算得出产品具有分子式C21H19ClF3N5O2，精确分子质量(exact mass)为465.12。
药效试验、药物动力学及毒理学试验
一、化合物酶活性测试：
1、试验方法
化合物的半抑制浓度IC50(把酶活性抑制至50％时所需的化合物的浓度)是以固定的酶混合特定底物及不同浓度的待测化合物来测定的。所用的测定方法是卡尺迁移变动分析(Caliper Mobility Shift Assay)，所测定的激酶为EGFRWT和HER2，以及突变型的EGFR激酶，包括单突变型EGFRL858R、EGFRT790M和双突变型EGFRL858R/T790M。所应用的标准参照化合物为星形孢菌素(staurosporine)。
2、试验结果
表1总结了化合物酶活性抑制实验结果。结果显示化合物Ia对EGFRWT和HER2激酶具有非常强的抑制作用。特别值得注意的是化合物Ia对突变型的EGFR激酶，包括单突变型EGFRL858R、EGFRT790M和双突变型EGFRL858R/T790M也具有非常强的抑制作用。
表1化合物Ia对多种激酶活性抑制实验结果
同时，还通过分子生物学方法验证了EGFR抑制剂新化合物能够通过作用于EGFR细胞内部分与ATP竞争性结合，并通过共价键的形式来结合从而达到其不可逆性特征。参见图1，EGFR激酶酶活性可逆性的抑制作用测试结果表明化合物Ia具有不可逆性的特征。
二、肿瘤细胞抑制试验：
1、试验方法
(1)、化合物：体外研究中先将化合物Ia溶于100％DMSO中，再稀释至所需浓度，DMSO的终浓度为0.1％。将0.1％(v/v)的DMSO加入培养基作为溶剂对照，共9个浓度梯度，重复测试二次。
(2)、肿瘤细胞系：所测肿瘤细胞系在含10％胎牛血清的RPMI1 0培养基中，于5％CO2，37℃孵箱中培养。所测肿瘤细胞系为：BT474、MDA-MB-231和SK-Br-3(乳腺癌肿瘤细胞)，A431(皮肤肿瘤细胞)，H292、H1781、H1975、Hcc827、H1666、A549、H1650和H1734(非小细胞肺癌肿瘤细胞)。
(3)、MTS方法：细胞接种于96孔板中，每孔3000个细胞，并在5％CO2，37℃增湿培养箱中孵育过夜。第二天将测试化合物加入孔内后，再孵育72小时。使用MTS检测细胞的活性。计算IC50(与DMSO对照组相比使细胞生长受到50％抑制所需的药物浓度，使用GraphPad Prism软件的非线性回归分析进行计算)。
2、试验结果
化合物Ia对BT474、MDA-MB-231、SK-Br-3、A431、H292、H1975、Hcc827、A549、H1650以及H1734肿瘤细胞抑制活性总结在表2中。
表2肿瘤细胞抑制试验结果
  肿瘤细胞系   IC50(μM)
  A431   0.652
  BT474   0.034
  H292   2.65
  H1975   0.80
  Hcc827   0.002
  MDA-MB-231   大于10000
  SK-Br-3   0.23
  A549   3.722
  H1650   3.238
  H1734   0.539
从表2中可见，本发明化合物Ia对各种肿瘤细胞(BT474、SK-Br-3、A431、H292、H1975、Hcc827、A549、H1650以及H1734)均表现了显著的抑制活性，其中H1975、A549、H1650和H1734为吉非替尼和埃罗替尼抗药型的肿瘤细胞系。
三、人非小细胞肺癌肿瘤细胞裸鼠移植瘤的抑制作用试验
1、试验方法：裸鼠(BALB/c，雌性，5-6周龄)18只，接种H1975人非小细胞肺癌肿瘤细胞，待瘤平均体积达150mm3时，随机分为3组，分别为对照组(5只裸鼠)、20mg/kg/天化合物Ia剂量组(8只裸鼠)以及75mg/kg/天吉非替尼剂量组(5只裸鼠)，连续给药21天，口服给药。从用药治疗第一天开始每周记录两次肿瘤大小和裸鼠体重。用公式(l×w2)/计算肿瘤的重量，其中l和w代表每次测量的最大和最小的尺寸。根据计算的结果分别绘制肿瘤平均体积随肿瘤移植后的天数变化的关系图。
2、结果：参见图2，人非小细胞肺癌肿瘤细胞裸鼠移植瘤的试验表明本发明化合物Ia对非小细胞肺癌H1975肿瘤肿瘤模型表现出较好的治疗效果，抑制了H1975细胞的生长(T/C％为59％)。而吉非替尼对裸鼠H1975肿瘤模型没有治疗效果，其H1975细胞生长速度和对照组类似。
四、药物动力学实验
1、实验方法：
实验动物：BALB/c裸鼠、雌性，5～6周；体重：20～25g；
供试品配制：将化合物Ia配制成0.6mg/mL(为静脉给药用)和1.5mg/mL(为口服给药用)的溶液，待用。给药途径：口服/静脉。给药容量及频率：10mL/kg，单次给药。
样品采集：动物麻醉后采用心脏穿刺取血方法，按照下列时间点采集血液，每个时间点3只动物，取全血约0.5-1.0mL。于给药后5min、15min、30min、1h、2h、4h、8h和24h取血。
2、样品分析及结果
样品分析：使用LC-MS/MS方法对采集样品进行检测。使用仪器型号为SHIMADZU20A-API4000。
药物动力数据分析：使用WinNolin按照非房室模型法对所得血药浓度数据进行拟合和计算。依血药浓度与时间关系曲线图见图3，计算化合物Ia在BALB/c裸鼠中的生物利用度为45.2％。
在BALB/c裸鼠中的试验结果表明本发明化合物具有良好的药物动力学特征，包括清除率低、口服吸收好、半衰期长以及较高的组织分布等属性。
五、其他实验
化合物Ia在CD1小鼠毒理试验(25mg/kg，QD x 5天)和大鼠毒理试验(15mg/kg，QD x 14天)中，在整个试验期间未发现任何动物死亡，主要临床症状为给药组部分动物出现外眼角处毛发污秽，以及消瘦，弓背、软便等症状。在试验期间，各组体重大体呈现增长趋势。动物的摄食量在各组摄食量大体相当。终期剖检未发现主要脏器有明显的与给药相关的大体变化。血液学检测表明化合物Ia给药组的中性粒细胞和单核细胞均出现升高。血清生化学检测结果表明与对照组相比化合物Ia给药组未发现明显变化。
以上实施例仅是代表性的。通过上述实施例可见，本发明的化合物是理想的高效双重非可逆性酪氨酸激酶抑制剂，可期望用于治疗或预防乳腺癌、卵巢癌、胃肠癌、食管癌、肺癌、头颈部鳞癌、胰腺癌、表皮鳞癌、前列腺癌、神经胶质瘤和鼻咽癌等多种恶性肿瘤疾病并取得非常好的效果，其还可以和不同类型的药用盐相结合制成口服制剂(片剂或胶囊等)。用本发明化合物制成的片剂或胶囊可被服用每日一次或多次。本发明化合物还可和其他它药物结合制成复方制剂。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.具有通式(Ⅰ)的喹唑啉巴豆基化合物及其可药用盐，
其中：
R1为CH2F、CHF2、CF2CH3、CF2CH2CH3或CHF CHFCH3；
R2、R3独立地为氢，C1～C3饱和烃基。
2.根据权利要求1所述的具有通式(Ⅰ)的喹唑啉巴豆基化合物及其可药用盐，其特征在于：R2、R3独立地为甲基、乙基或异丙基。
3.根据权利要求1所述的具有通式(Ⅰ)的喹唑啉巴豆基化合物及其可药用盐，其特征在于：所述的化合物的结构式如Ia所示：
4.如权利要求1至3中任一项权利要求所述的具有通式(Ⅰ)的喹唑啉巴豆基化合物及其可药用盐在制备预防和/或治疗与EGFR及HER2激酶功能有关的适应症的药物中的用途。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：所述与EGFR及HER2激酶功能相关的适应症包括乳腺癌、卵巢癌、胃肠癌、食管癌、肺癌、头颈部鳞癌、胰腺癌、表皮鳞癌、前列腺癌、神经胶质瘤和鼻咽癌。
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