CN102838539A - 喹啉烯酰胺衍生物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途 - Google Patents

喹啉烯酰胺衍生物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN102838539A
CN102838539A CN2012100792389A CN201210079238A CN102838539A CN 102838539 A CN102838539 A CN 102838539A CN 2012100792389 A CN2012100792389 A CN 2012100792389A CN 201210079238 A CN201210079238 A CN 201210079238A CN 102838539 A CN102838539 A CN 102838539A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
cancer
prodrug
metabolism
bolites
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2012100792389A
Other languages
English (en)
Inventor
朱惠霖
殷建明
陶军华
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
METABOMICS Inc
Original Assignee
METABOMICS Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by METABOMICS Inc filed Critical METABOMICS Inc
Priority to CN2012100792389A priority Critical patent/CN102838539A/zh
Publication of CN102838539A publication Critical patent/CN102838539A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种新型的喹啉烯酰胺衍生物及其在制备预防和 / 或治疗抗恶性肿瘤药物中的用途。本发明的喹啉烯酰胺衍生物是理想的高效双重非可逆性 EGFR 及 HER2 激酶抑制剂，可用于治疗或预防乳腺癌、卵巢癌、胃肠癌、食管癌、肺癌、头颈部鳞癌、胰腺癌、表皮鳞癌、前列腺癌、神经胶质瘤和鼻咽癌等多种恶性肿瘤疾病。

Description

喹啉烯酰胺衍生物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途
技术领域
本发明涉及喹啉烯酰胺衍生物及其在制备预防和/或治疗恶性肿瘤的药物中的用途。
背景技术
表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR，HER1/erbB1)家族是跨膜的受体型酪氨酸激酶中最具有代表性的分子之一，具有广泛的生物学功能。表皮生长因子和转化生长因子-α等多种配体可与EGFR细胞外部分结合，将有丝分裂信号向细胞内传递，从而调控细胞周期，调节细胞正常分化，促进损伤修复。EGFR还可活化其下游的血管表皮生长因子受体(vascular epidermal growth factor receptor，VEGFR)，促进实体瘤微血管网形成。因此EGFR在肿瘤细胞的发生、发展、分化、修复及转移中发挥着重要的作用。研究表明，在乳腺癌、大肠癌、肺癌、头颈部鳞癌和胰腺癌等多种上皮细胞来源的肿瘤中都存在着EGFR基因的异常活化、扩增以及过度表达。以EGFR作为治疗靶点的研究很多，其中以其单克隆抗体及酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)最为成功。TKI作用于EGFR细胞内部，与ATP竞争性结合，抑制激酶的活性和磷酸化，并封闭EGFR酪氨酸激酶ATP结合位点从而达到特异性抑制EGFR的目的。
人类表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor，HER2/neu，erbB-2)是一个跨膜受体，在许多表皮肿瘤如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、鼻咽癌等中过度表达，约25％～30％的原发性乳腺癌存在HER2/neu基因的过度表达。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种新型的喹啉烯酰胺衍生物，其是理想的EGFR及HER2激酶抑制剂，可用于有效预防或治疗乳腺癌、卵巢癌、胃肠癌、食管癌、肺癌、头颈部鳞癌、胰腺癌、表皮鳞癌、前列腺癌、神经胶质瘤和鼻咽癌等多种恶性肿瘤疾病。
为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：
具有通式(I)的化合物，其可药用盐、水合物，前药或以任何形式代谢形成的代谢产物，
Figure BDA0000146298520000021
其中：
R1为C1～C12烃基，CH2F，CHF2，C2～C12氟代烃基，C2～C12氯代烃基；或者，R1为-CkH2k-1O，其中k为3～6之间的整数；
R2为氟、氯、溴、碘或氰基；
R3为氟、氯、溴、碘、-OCiH2iC6H4X、-OCiH2iC5H4N、-OCiH2iC4H3N2或-OCiH2iC3H2N3，其中X代表氟、氯，溴或碘，i为1、2或3；
R4为氟、氯、溴、碘、氰基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CONH2或-C≡CH；
n为0、1、2或3；
A为五元或六元饱和或非饱和以及取代和未被取代的杂环结构，取代或未被取代的苯环，或者A为-NR5R6，其中，R5和R6独立地为氢、C1～C12的烃基，
所述具有通式(I)的化合物、其可药用盐、水合物，前药或以任何形式代谢形成的代谢产物中，非交换性的氢未被取代，或部分或全部被氘取代。
根据本发明的一个方面，式(I)中，R1为C1～C6饱和烃基或C1～C6氟代烃基；R2、R3、R4、n以及A的定义同上。优选地，R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、氟代甲基例如二氟甲基等。
根据本发明的又一方面，式(I)中，R2为氯，R3为氟、-OCH2C6H4F、-OCH2C6H4Cl或-OCH2C5H4N；R1、R4、n及A的定义同上。
根据本发明的一个优选方面，式(I)中，n为0或1；R1、R2、R3、R4以及A的定义同上。
根据本发明的又一方面，式(I)中，A为-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH3)CH2ph、咪唑或吡啶基，以及未取代和为烷基取代的丁内酰胺和戊内酰胺中的一种，R1、R2、R3、R4以及n的定义同上。
根据一个具体方面，A为
Figure BDA0000146298520000031
根据本发明，代表性的化合物如下：
Figure BDA0000146298520000032
根据本发明，所述的化合物，其不仅包括单一的某种化合物形式，还包括多种结构满足通式(I)要求的化合物的混合物形式，以及同一化合物的不同异构体形式例如外消旋体、对映异构体、非对映异构体等。所述的可药用盐包括但不限于盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、醋酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、苯酸盐、甲基苯磺酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、没食子酸盐、柠檬酸盐等。所述的“具有通式(I)的化合物的前药“指一种物质，当采用适当的方法施用后，可在受试者体内进行代谢或化学反应而转变成结构式(I)的至少一种化合物或其盐。
根据本发明，所述的“烃基”，除非另有说明，包括脂肪烃基和芳香烃基，其中，脂肪烃基可以是直链、支链或环形式。
本发明中所述化学基团-CkH2k-1O涵盖所有满足该式要求的基团，且由“-”连接的原子与其它基团连接。满足CkH2k-1O的代表性的基团为四氢呋喃基。
本发明化合物的制备可以通过化学领域众所周知的那些类似的方法的合成途径，特别是根据本文包含的描述合成本发明的化合物。试剂一般从商业来源获得或易于使用本领域技术人员众所周知的方法制备。
由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明提供的化合物是新型的喹啉烯酰胺衍生物，其是理想的高效双重非可逆性酪氨酸激酶抑制剂，通过作用于EGFR细胞内部分与ATP竞争性结合，抑制激酶的活性和磷酸化，并封闭EGFR酪氨酸激酶ATP结合位点从而达到特异性抑制EGFR的目的。因此本发明化合物可用于制备治疗或预防各种与EGFR和HER2激酶功能有关的适应症，包括但不限于乳腺癌、卵巢癌、胃肠癌、食管癌、肺癌、头颈部鳞癌、胰腺癌、表皮鳞癌、前列腺癌、神经胶质瘤和鼻咽癌等多种恶性肿瘤疾病。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明并不限于以下实施例。
实施例1
Figure BDA0000146298520000041
式Ia化合物可通过如下合成路线获得：
Figure BDA0000146298520000051
式Ia化合物的制备方法具体包括如下步骤：
(1)、制备中间体2：在0℃下，边搅拌边将中间体1a(0.514g，2.8mmol)的四氢呋喃溶液(10ml)慢慢滴加到中间体1(0.5g，1.12mmol)中。反应液慢慢升温到常温，搅拌反应3小时。然后用饱和碳酸氢钠停止和稀释反应，再用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠溶液冲洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并在真空干燥，硅胶柱纯化得到中间体2(500mg，75.2％)【m/s：[MH]+：593.4】。
(2)、制备式Ia化合物：在室温下，边搅拌边将中间体2(500mg，0.84mmol)慢慢加到N-甲基苄胺(307mg，2.5mmol)和碳酸钾(233mg，1.69mmol)的乙腈溶液(20ml)中。搅拌反应12小时后，加水稀释，再用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠溶液冲洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并在真空干燥，纯化得到目标产品(200mg，37.5％)。
对得到的目标产品Ia进行了氢核磁共振1H-NMR(400MHz，MeOD)和质谱测试，结果如下：
1H-NMR谱图中吸收峰：δ8.93(s，1H)，8.52(dd，1H)，8.28-8.27(dd，1H)，7.87-7.83(t，1H)，7.66-7.64(d，1H)，7.36-7.21(m，7H)，7.09-6.96(m，4H)，6.49-6.45(d，1H)，5.17(s，2H)，4.22-4.17(m，2H)，3.52(s，2H)，3.20-3.19(br，2H)，2.19(s，1H)，1.53-1.49(t，3H)。
m/s：[MH]+：633.3。计算得出产品具有分子式C36H33ClN6O3，精确分子质量为632.23。
实施例2
式Ib化合物，其化学结构式如下：
Figure BDA0000146298520000061
式Ib化合物可通过如下合成路线获得：
式Ib化合物的制备方法具体步骤如下：
在0℃下，边搅拌边将中间体1(500mg，1.12mmol)慢慢加到中间体1b(470mg，2.8mmol)的四氢呋喃溶液(50ml)中，再滴加N，N-二异丙基(146mg，1.12mmol)。反应液慢慢升温到常温，搅拌反应3小时。然后加水稀释反应液，再用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠溶液冲洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并在真空干燥，硅胶柱纯化得到目标产品(300mg，46.4％)。
对得到的目标产品Ia进行了氢核磁共振1H-NMR(400MHz，DMSO)和质谱测试，结果如下：
1H-NMR谱图中吸收峰：δ9.80(s，1H)，9.67(s，1H)，9.04(s，1H)，8.67(dd，1H)，8.66(dd，1H)，8.49(s，1H)，7.90-7.86(m，2H)，7.68-7.58(m，4H)，7.41-7.36(m，4H)，7.28-7.21(m，2H)，5.29(s，2H)，4.35-4.30(m，2H)，1.51-1.48(t，3H)。
m/s：[MH]+：577.2。计算得出产品具有分子式C32H25ClN6O3，精确分子质量为576.17。
药效试验
一、化合物酶活性测试：
1、试验方法
化合物的半抑制浓度IC50(把酶活性抑制至50％时所需的化合物的浓度)是以固定的酶混合特定底物及不同浓度的待测化合物来测定的。所用的测定方法是卡尺移位分析(Caliper Mobility Shift Assay)，所测定的激酶为EGFR和HER2，所应用的标准参照化合物为星形孢菌素(staurosporine)。
2、试验结果
表1总结了化合物酶活性抑制实验结果。结果显示目标化合物Ia和Ib对EGFR激酶具有非常强的抑制作用，同时，结果显示目标化合物Ia对HER2激酶也具有很强的抑制作用。
表1化合物酶活性抑制实验结果
Figure BDA0000146298520000071
二、肿瘤细胞抑制试验：
1、试验方法
(1)、化合物：体外研究中先将测试化合物溶于100％DMSO中，再稀释至所需浓度，DMSO的终浓度为0.1％。将0.1％(v/v)的DMSO加入培养基作为溶剂对照，共9个浓度梯度，重复测试二次。
(2)、肿瘤细胞系：所测肿瘤细胞系在含10％胎牛血清的RPMI10培养基中，于5％CO2，37℃孵箱中培养。所测肿瘤细胞系为：BT474、MDA-MB-231、SK-Br-3、A431、H292、H1975以及HCC827。
(3)、MTS方法：细胞接种于96孔板中，每孔3000个细胞，并在5％CO2，37℃增湿培养箱中孵育过夜。第二天将测试化合物加入孔内后，再孵育72小时。使用MTS检测细胞的活性。计算IC50(与DMSO对照组相比使细胞生长受到50％抑制所需的药物浓度，使用GraphPad Prism软件的非线性回归分析进行计算)。
2、试验结果
目标化合物Ia和Ib对A431、BT474、MDA-MB-231、SK-Br-3、A431、H292、H1975、HCC827肿瘤细胞抑制活性总结在表2中。
表2肿瘤细胞抑制试验结果
Figure BDA0000146298520000081
从表2中可见，本发明化合物对各种肿瘤细胞表现了抑制活性。
以上实施例仅是代表性的。通过上述实施例可见，本发明的化合物是理想的EGFR及HER2激酶抑制剂，可期望用于治疗或预防乳腺癌、卵巢癌、胃肠癌、食管癌、肺癌、头颈部鳞癌、胰腺癌、表皮鳞癌、前列腺癌、神经胶质瘤和鼻咽癌等多种恶性肿瘤疾病并取得非常好的效果，其还可以和不同类型的药用盐相结合制成口服制剂(片剂或胶囊等)。用本发明化合物制成的片剂或胶囊可被服用每日一次或多次。本发明化合物还可和其他它药物结合制成复方制剂。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.具有通式(I)的化合物，其可药用盐、水合物，前药或以任何形式代谢形成的代谢产物，
Figure FDA0000146298510000011
其中：
R1为C1～C12烃基，CH2F，CHF2，C2～C12氟代烃基，C2～C12氯代烃基；或者，R1为-CkH2k-1O，其中k为3～6之间的整数；
R2为氟、氯、溴、碘或氰基；
R3为氟、氯、溴、碘、-OCiH2iC6H4X、-OCiH2iC5H4N、-OCiH2iC4H3N2或-OCiH2iC3H2N3，其中X代表氟、氯，溴或碘，i为1、2或3；
R4为氟、氯、溴、碘、氰基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CONH2或-C≡CH；
n为0、1、2或3；
A为五元或六元饱和或非饱和以及取代和未被取代的杂环结构，取代或未被取代的苯环，或者A为-NR5R6，其中，R5和R6独立地为氢、C1～C12的烃基，
所述具有通式(I)的化合物、其可药用盐、水合物，前药或以任何形式代谢形成的代谢产物中，非交换性的氢未被取代，或部分或全部被氘取代。
2.根据权利要求1所述的具有通式(I)的化合物，其可药用盐、水合物，前药或以任何形式代谢形成的代谢产物，其特征在于：式(I)中，R1为C1～C6饱和烃基，C1～C6氟代烃基或四氢呋喃基；R2、R3、R4、n以及A的定义同权利要求1。
3.根据权利要求2所述的具有通式(I)的化合物，其可药用盐、水合物，前药或以任何形式代谢形成的代谢产物，其特征在于：R1为甲基、乙基、丙基、异丙基或二氟甲基。
4.根据权利要求1所述的具有通式(I)的化合物，其可药用盐、水合物，前药或以任何形式代谢形成的代谢产物，其特征在于：式(I)中，R2为氯，R3为氟、-OCH2C6H4F、-OCH2C6H4Cl或-OCH2C5H4N；R1、R4、n及A的定义同权利要求1。
5.根据权利要求1所述的具有通式(I)的化合物，其可药用盐、水合物，前药或以任何形式代谢形成的代谢产物，其特征在于：式(I)中，n为0或1；R1、R2、R3、R4以及A的定义同权利要求1。
6.根据权利要求1所述的具有通式(I)的化合物，其可药用盐、水合物，前药或以任何形式代谢形成的代谢产物，其特征在于：式(I)中，A为-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH3)CH2Ph、咪唑或吡啶基，以及未取代和为烷基取代的丁内酰胺和戊内酰胺中的一种，R1、R2、R3、R4以及n的定义同权利要求1。
7.根据权利要求6所述的具有通式(I)的化合物，其可药用盐、水合物，前药或以任何形式代谢形成的代谢产物，其特征在于：A为
Figure FDA0000146298510000021
8.根据权利要求1所述的具有通式(I)的化合物，其可药用盐、水合物，前药或以任何形式代谢形成的代谢产物，其特征在于：所述化合物为如下结构式表示的七种化合物中的一种：
Figure FDA0000146298510000022
Figure FDA0000146298510000031
9.权利要求1至8中任一项权利要求所述的具有通式(I)的化合物，其可药用盐、水合物，前药或以任何形式代谢形成的代谢产物在制备预防和/或治疗与EGFR及HER2激酶功能有关的适应症的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于：所述与EGFR及HER2激酶功能相关的适应症包括乳腺癌、卵巢癌、胃肠癌、食管癌、肺癌、头颈部鳞癌、胰腺癌、表皮鳞癌、前列腺癌、神经胶质瘤和鼻咽癌。
CN2012100792389A 2011-06-21 2012-03-23 喹啉烯酰胺衍生物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途 Pending CN102838539A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2012100792389A CN102838539A (zh) 2011-06-21 2012-03-23 喹啉烯酰胺衍生物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201110166364 2011-06-21
CN201110166364.3 2011-06-21
CN2012100792389A CN102838539A (zh) 2011-06-21 2012-03-23 喹啉烯酰胺衍生物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102838539A true CN102838539A (zh) 2012-12-26

Family

ID=47366300

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2012100792389A Pending CN102838539A (zh) 2011-06-21 2012-03-23 喹啉烯酰胺衍生物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102838539A (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013131424A1 (zh) * 2012-03-09 2013-09-12 上海恒瑞医药有限公司 4-喹唑啉胺类衍生物及其用途
CN112625025A (zh) * 2020-12-31 2021-04-09 河南省医药科学研究院 吡啶基取代的喹啉类衍生物及其制备方法和用途
CN112694439A (zh) * 2020-12-31 2021-04-23 河南省医药科学研究院 苯基丙烯酰胺基喹啉类衍生物及其制备方法和用途
CN112759583A (zh) * 2020-12-31 2021-05-07 河南省医药科学研究院 包含呋喃基的喹啉类衍生物及其制备方法和用途
CN115806548A (zh) * 2021-09-15 2023-03-17 甫康（上海）健康科技有限责任公司 含有egfr抑制剂的药物组合物及其制备方法和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010048477A2 (en) * 2008-10-24 2010-04-29 Wyeth Llc Improved process for preparation of coupled products from 4-amino-3-cyanoquinolines using stabilized intermediates
WO2010151710A2 (en) * 2009-06-25 2010-12-29 Medolution Limited Substituted heterocyclic compounds as kinases inhibitors and method of use thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010048477A2 (en) * 2008-10-24 2010-04-29 Wyeth Llc Improved process for preparation of coupled products from 4-amino-3-cyanoquinolines using stabilized intermediates
WO2010151710A2 (en) * 2009-06-25 2010-12-29 Medolution Limited Substituted heterocyclic compounds as kinases inhibitors and method of use thereof

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ALLAN WISSNER，等: "Synthesis and Structure-Activity Relationships of 6,7-Disubstituted 4-Anilinoquinoline-3-carbonitriles. The Design of an Orally Active, Irreversible Inhibitor of the Tyrosine Kinase Activity of the Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) and the Human Epid", 《J. MED. CHEM》, vol. 46, no. 1, 12 February 2002 (2002-02-12) *
AMOR A. SAN JUAN: "Towards predictive inhibitor design for the EGFR autophosphorylation activity", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》, vol. 43, no. 4, 5 July 2007 (2007-07-05) *
DEEPA V. PEDNEKAR，等: "3D QSAR STUDIES OF INHIBITORS OF EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR [EGFR] USING CoMFA AND GFA METHODOLOGIES", 《MEDICINAL CHEMISTRY RESEARCH》, vol. 13, no. 89, 30 October 2004 (2004-10-30) *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013131424A1 (zh) * 2012-03-09 2013-09-12 上海恒瑞医药有限公司 4-喹唑啉胺类衍生物及其用途
CN103987700A (zh) * 2012-03-09 2014-08-13 江苏豪森药业股份有限公司 4-喹唑啉胺类衍生物及其用途
CN103987700B (zh) * 2012-03-09 2016-08-31 江苏豪森药业集团有限公司 4-喹唑啉胺类衍生物及其用途
CN112625025A (zh) * 2020-12-31 2021-04-09 河南省医药科学研究院 吡啶基取代的喹啉类衍生物及其制备方法和用途
CN112694439A (zh) * 2020-12-31 2021-04-23 河南省医药科学研究院 苯基丙烯酰胺基喹啉类衍生物及其制备方法和用途
CN112759583A (zh) * 2020-12-31 2021-05-07 河南省医药科学研究院 包含呋喃基的喹啉类衍生物及其制备方法和用途
CN112625025B (zh) * 2020-12-31 2022-03-29 河南省医药科学研究院 吡啶基取代的喹啉类衍生物及其制备方法和用途
CN115806548A (zh) * 2021-09-15 2023-03-17 甫康（上海）健康科技有限责任公司 含有egfr抑制剂的药物组合物及其制备方法和应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102838590B (zh) 氨基喹唑啉衍生物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途
CN103003278B (zh) 芳胺基嘌呤衍生物及其制备方法和在医药上的用途
ES2502941T3 (es) Método de preparación de compuestos de amida de dihidroindeno, las composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y el uso como inhibidor de proteína quinasas
Zhang et al. Design and discovery of 4-anilinoquinazoline-acylamino derivatives as EGFR and VEGFR-2 dual TK inhibitors
US9550738B2 (en) Bicyclic compounds as kinases inhibitors
WO2015030021A1 (ja) ピリミジン化合物を有効成分とする医薬組成物
CN107383014B (zh) 一种1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物及其制备方法和应用
CN102838539A (zh) 喹啉烯酰胺衍生物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途
US10774079B2 (en) Quinazoline derivative
KR101301533B1 (ko) 암세포 성장 억제 효과를 갖는 신규 피리미딘 유도체
CN105980377B (zh) 作为egfr-t790m激酶抑制剂的取代的嘧啶类化合物
CN103848829A (zh) 杂芳基炔烃化合物及其应用
WO2019031472A1 (ja) 新規アントラニル酸系化合物、並びにそれを用いたＰｉｎ１阻害剤、炎症性疾患の治療剤及び癌の治療剤
CN112300082B (zh) 一种苯基哌嗪喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐、制法与用途
WO2015021894A1 (zh) 新型羟肟酸衍生物及其医疗应用
WO2014063631A1 (zh) 酪氨酸激酶不可逆抑制剂及其制备方法和用途
JP2012526054A (ja) 複素環置換のジフェニル尿素類誘導体及びその用途
CN105646448B (zh) 吡啶类化合物及其用途
CN109384788A (zh) 嘌呤系列衍生物及其制备方法和用途
JP2021522265A (ja) ｃ−ＭＥＴ阻害剤の結晶形、及びその塩形、並びに調製方法
CN116903627B (zh) 一种咪唑并三嗪硫代苯甲酰胺衍生物及其制备方法和应用
CN103420906B (zh) 新型酪氨酸蛋白激酶抑制剂
CN102796109A (zh) 4-氨基喹唑啉化合物及其制备方法和用途
CN106699789A (zh) 一种含腈基芳基硼酸的苯并喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂、制备方法及用途
CN108690004A (zh) 一种作用于微管蛋白的抗肿瘤药物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20121226