CN103987700B - 4-喹唑啉胺类衍生物及其用途 - Google Patents

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Abstract

通式I所示的4‑喹唑啉胺类衍生物及含有所述衍生物的药物组合物，以及其在制备治疗癌症的药物中的用途。所述的癌症为具有抗药性的癌症，优选对EGFR的可逆抑制剂具有抗药性的癌症，特别优选对吉非替尼、厄洛替尼或拉帕替尼具有抗药性的癌症，或者所述癌症携带EGFR突变。

Description

4-喹唑啉胺类衍生物及其用途
技术领域
本发明涉及喹唑啉胺类衍生物及含有该衍生物的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途，所述的癌症为具有抗药性的癌症，优选对EGFR的可逆抑制剂具有抗药性的癌症，特别优选对吉非替尼、厄洛替尼或拉帕替尼具有抗药性的癌症，或者所述癌症携带EGFR突变。
背景技术
信号传导作为细胞的一种基础调节机制，将胞外的各种信号传递到细胞内部，使细胞做出相应的生物应答，实现诸如增殖、分化、凋亡等过程。细胞内控制系统被遗传因素和环境因素破坏，引起信号传导系统的异常放大或破坏，导致产生肿瘤细胞。蛋白酪氨酸激酶在这样的细胞调节中发挥重要作用，并且在癌细胞中已观察到其异常表达或突变。
表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor，EGFR)由原癌基因c-ErbB表达，大小约170kDa的跨膜糖蛋白受体型酪氨酸激酶，是ErbB蛋白家族成员之一，由表皮生长因子激活，影响细胞的生长和分化。ErbB家族包括ErbB-1/EGFR、ErbB-2/Her2、ErbB-3/Her3及ErbB-4/Her4。当配体与EGFR结合后，受体发生二聚化形成同源或异源二聚体。随后，二聚化受体上的酪氨酸残基发生磷酸化，引发下游信号通路被激活。异常的EGFR活化机制包括受体本身的扩增、受体配体的过表达、活化突变以及负性调节途径的缺乏，因此EGFR诱发癌症至少可以通过三种机制：EGFR配体的过表达，EGFR的扩增或EGFR的突变活化。在这三种机制中，EGFR的突变活化是导致肿瘤细胞异常生物学行为的最主要因素。在恶性肿瘤中，如乳腺癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、胃肠癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌等，都有上述一种或多种二聚体成员的过度表达。此外，已知EGFR、HER-2均显著地促进异二聚体信号传递复合物的形成，从而使其与肿瘤发生发展的关联性得到了进一步确认。
已经开发出若干抑制EGFR酪氨酸激酶的小分子药物，例如，吉非替尼、厄洛替尼和拉帕替尼等。吉非替尼或厄洛替尼选择性地且可逆性地抑制EGFR，而拉帕替尼可逆性地抑制EGFR和HER-2二者，由此抑制肿瘤生长，从而显著地延长患者的寿命或提供治疗益处。
众所周知，对使用的药物产生抗药性使该药物的活性降低，例如，服用吉非替尼或厄洛替尼的患者中约有一半因产生EGFR T790M突变而产生抗药性，无法达到预期的治疗效果。
EGFR基因突变主要集中在酪氨酸激酶区(Tyrosing kinase coding domain，18-21外显子)。已知与EGFR抑制剂活性有关的基因突变局限于如下几种：G719X(18外显子)，E746-A450缺失(19外显子)，L858R(21外显子)，L861Q(21外显子)，T790M(20外显子)和D770-N771(20外显子)。目前报道的突变主要针对以下两种：其中45％为外显子19序列缺失，主要是第746-752位密码子的碱基缺失突变，导致EGFR蛋白中氨基酸序列丢失，改变了受体ATP结合口袋的角度；40％为外显子21的错义突变，主要是第851位密码子出现转换，引起EGFR蛋白中该位点的氨基酸由亮氨酸转变为精氨酸(L858R)。另外，T790M突变是一个碱基对发生改变，在蛋白水平就是激酶功能域790位点的苏氨酸转变为甲硫氨酸(T790M)，导致EGFR结构发生变化，使TKI与其结合出现位阻效应，产生TKI的获得性耐药。无论是在出现获得性耐药的EGFR突变的非小细胞肺癌患者肿瘤细胞中，还是在具有吉非替尼耐药性的EGFR突变的体外细胞系中，均检测到了EGFR T790M突变。突变使得EGFR结构性活化作用超过了其他通路，从而使肿瘤细胞的生存主要依赖EGFR信号途径。
在克服产生抗药性问题方面，与常规的可逆性的抑制剂相比，针对EGFR靶点不可逆抑制剂更加有效。目前公开了一系列的EGFR突变选择性抑制剂的专利申请，其中包括WO2008150118和WO2005028443等。
尽管目前已公开了一系列的治疗癌症的EGFR酪氨酸激酶突变型药物，但仍需要开发新的具有更好的药效和更少不良副作用的化合物，经过不断努力，本发明设计具有通式(I)所示结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效果和作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，以及它们的互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，以及代谢产物和代谢前体或前药在制备治疗癌症的药物中的用途，其中通式(I)所示的化合物结构如下：
其中：
R1为烷氧基，其中所述的烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素或烷氧基的取代基所取代；
A选自碳原子或氮原子；
当A为碳原子时，R2为自氰基；
当A为氮原子时，R2无取代；
R3、R4、R5、R6和R7各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、烷基或-(CH2)r-Ar或-O(CH2)r-Ar；
Ar选自芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个卤素、烷基或三氟甲基的取代基所取代；
R选自芳基、吡啶基、四氢吡喃基、哌啶基、吡咯烷基、吗啡啉基或-NR8R9，其中所述的芳基、吡啶基、四氢吡喃基、哌啶基、吡咯烷基、吗啡啉基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、氧代基、羟基或羟烷基的取代基所取代；或者所述的吡咯烷基为N-氧化物；
R8和R9与相连接的N原子一起形成单螺杂环基、双环稠杂环基或双环桥杂环基，其中所述的单螺杂环基、双环稠杂环基或双环桥杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基或羟烷基的取代基所取代；
r为0、1或2；且
n为0或1。
本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐在制备治疗癌症的药物中的用途，其中所述的癌症为具有抗药性的癌症。所述具有抗药性的癌症，可以是对多种药物抗药的，优选对EGFR的可逆抑制剂抗药的癌症，特别优选对吉非替尼、厄洛替尼或拉帕替尼具有抗药性的癌症。
本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐在制备治疗癌症的药物中的用途，其中所述的癌症为实体瘤，优选为头颈部肿瘤、结直肠癌、膀胱癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、口腔癌、肝癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌或非小细胞肺癌。更优选为非小细胞肺癌。其中所述的癌症携带EGFR突变，和/或携带HER2突变；所述的EGFR突变包括在ELREA序列上的缺失突变EGFR del 746-750，在外显子20的T790M点突变，EGFR del 746-750/T790M双重突变或L858R/T790M双重突变。
本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐在制备治疗癌症的药物中的用途，其中R选自吡啶基、四氢吡喃基、哌啶基、吡咯烷基、吗啡啉基，优选为吡咯烷基，更优选为手性吡咯烷四氢基；所述的吡啶基、四氢吡喃基、哌啶基、吡咯烷基、吗啡啉基任选进一步被一个或多个烷基或氧代基所取代；或者所述的吡咯烷基为N-氧化物。
本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐在制备治疗癌症的药物中的用途，其中A优选为氮原子，R2无取代。
本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐在制备治疗癌症的药物中的用途，其中R3、R6和R7优选为氢原子；R4和R5优选为卤素，更优选为氟或氯。
本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐在制备治疗癌症的药物中的用途，其中Ar优选为吡啶基。
本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐在制备治疗癌症的药物中的用途，其中R8和R9与相连接的N原子一起形成单螺杂环基、双环稠杂环基或双环桥杂环基，其中所述的单螺杂环基、双环稠杂环基或双环桥杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、羟基或羟烷基的取代基所取代，其中所述的单螺杂环基、双环稠杂环基或双环桥杂环基选自：
本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐在制备治疗癌症的药物中的用途，其中典型的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式包括，但不限于：
本发明的另一方面提供一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐：
其中：
R1为烷氧基，其中所述的烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素或烷氧基的取代基所取代；
A选自碳原子或氮原子；
当A为碳原子时，R2为自氰基；
当A为氮原子时，R2无取代；
R3、R4、R5、R6和R7各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、烷基或-(CH2)r-Ar或-O(CH2)r-Ar；
Ar选自芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个卤素、烷基或三氟甲基的取代基所取代；
R选自芳基、吡啶基、四氢吡喃基、哌啶基、吡咯烷基、吗啡啉基或-NR8R9，其中所述的芳基、吡啶基、四氢吡喃基、哌啶基、吡咯烷基、吗啡啉基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、氧代基、羟基或羟烷基的取代基所取代；或者所述的吡咯烷基为N-氧化物；
R8和R9与相连接的N原子一起形成单螺杂环基、双环稠杂环基或双环桥杂环基，其中所述的单螺杂环基、双环稠杂环基或双环桥杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基或羟烷基的取代基所取代；
r为0、1或2；
且n为0或1。
本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐，其中R为吡啶基、四氢吡喃基、哌啶基、吡咯烷基、吗啡啉基，优选为吡咯烷基，更优选为手性吡咯烷四氢基；所述的吡啶基、四氢吡喃基、哌啶基、吡咯烷基、吗啡啉基任选进一步被一个或多个烷基或氧代基的取代基所取代；或者所述的吡咯烷基为N-氧化物。
本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐，其中A优选为氮原子，R2无取代。
本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐，其中R3、R6和R7优选为氢原子；R4和R5优选为卤素，更优选为氟或氯。
本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐，其中Ar优选为吡啶基。
本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐，其中R8和R9与相连接的N原子一起形成单螺杂环基、双环稠杂环基或双环桥杂环基，所述的单螺杂环基、双环稠杂环基或双环桥杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、羟基或羟烷基的取代基所取代。
本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐，其中所述的单螺杂环基、双环稠杂环基或双环桥杂环基选自：
典型通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式包括，但不限于：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式，或其可药用的盐。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐及可药用的载体。本发明还涉及一种制备上述组合物的方法，其包括将通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐与可药用的载体或稀释剂相结合。
一种作为治疗癌症的药物的本发明的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐。其在治疗癌症方面表现出突出的疗效和较少的副作用，其中所述的癌症选自头颈部肿瘤、结肠癌、膀胱癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、卵巢癌或非小细胞肺癌，优选为结肠癌、乳腺癌或非小细胞肺癌，更优选为非小细胞肺癌。其中所述的癌症的癌细胞在EGFR发生突变，和/或在HER-2发生激突变；所述的EGFR突变包括在ELREA序列中的L858R点突变和缺失/插入突变，在外显子20的T790M点突变，或L858R/T790双重突变；所述的HER-2突变是M774_A775insAYVM。
EGFR突变激活的癌细胞，如突变发生在酪氨酸激酶的EGF受体区域，其可能对于EGFR抑制剂的治疗比较敏感，同理，如HER-2突变激活的癌细胞，如M774_A775insAYVM，其可能对于HER-2抑制剂的治疗比较敏感。如EGFR和HER-2均突变激活的癌细胞，其可能对于EGFR和HER-2双重抑制剂的治疗比较敏感。
对于用吉非替尼和厄洛替尼治疗的非小细胞肺癌的病人，在EGFR受体的酪氨酸激酶区域中特定功能获得突变的出现，与癌症细胞对其治疗的敏感度持续增加有关(Science304，1497(2004))。特别是在ELREA序列中的L858R点突变(外显子21)和缺失/插入突变(外显子19)是吉非替尼起效的主要原因。另一个外显子20的T790M点突变与吉非替尼和厄洛替尼的耐药性的获得有关系。这个突变类似于对伊马替尼产生耐药性的CML病人发生T325I突变。
非可逆的酪氨酸激酶抑制剂如HKI-272，与可逆的酪氨酸激酶抑制剂如吉非替尼相比，其能够抑制在细胞线上表达双重突变的EGFR受体的增生和EGF诱导的EGFR磷酸化(Proceedings of the National Acadamy of Science of the United States 102，7665(2005))。
一种治疗癌症的方法，该方法包括给予患者治疗有效剂量的通式(I)所述的化合物或其可药用的盐。其在治疗癌症方面表现出突出的疗效和较少的副作用，其中所述的癌症选自头颈部肿瘤、结肠癌、膀胱癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、卵巢癌或非小细胞肺癌，优选为结肠癌、乳腺癌或非小细胞肺癌，更优选为非小细胞肺癌。其中所述的癌症的癌细胞在EGFR发生突变，和/或在HER-2发生激突变；所述的EGFR突变包括在ELREA序列中的L858R点突变和缺失/插入突变，在外显子20的T790M点突变，或L858R/T790双重突变；所述的HER-2突变是M774A775insAYVM。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物质，例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，或延长时间物质例如乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊，或其中活性成分与水溶性载体例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂，例如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可以是天然产生的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxy cetanol)，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷脱水山梨醇单油酸酯。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种娇味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油例如液体石蜡中配制而成。油悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入上述的甜味剂和娇味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂例如丁羟茴醚或α-生育酚保存这些组合物。
通过加入水可使适用于制备水混悬也的可分散粉末和颗粒提供活性成分和用于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂可说明上述的例子。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、娇味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，例如大豆卵磷脂和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯例如山梨坦单油酸酯，和所述偏酯和环氧乙烷的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯。乳剂也可以含有甜味剂、娇味剂、防腐剂和抗氧剂。可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制糖浆和酏剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可在使用的可接受的溶媒和溶剂中有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳。例如将活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液加入水和甘油的混合物中处理形成微乳。可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液，例如1，3-丁二醇中制备的溶液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用包括合成甘油单或二酯在内的任何调和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。此类物质包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定以下因素：所用特定化合物的活性、病人的年龄、病人的体重、病人的健康状况、病人的行被、病人的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物(I)的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2，2-二乙基戊基、正癸基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至10个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选环烷基环包含3至10个环原子。单环杂环基的非限制性实施例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、吗啡啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；优选双环杂环基，非限制性实施例包括单螺杂环基、双环稠杂环基或比环桥杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
等。杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基的定义如上所述。
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基的定义如上所述。
术语“N-氧化物”，也称为“胺-N-氧化物”，是一类通式为R3N+-O-(也写作R3N＝O或R3N→O)的有机化合物(此处R为在N原子上的取代基)；本发明中所述的吡咯烷基为N-氧化物，指吡咯烷-N-氧化物。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代基”指＝O或→O；当“氧代基”为→O时，取代发生在被取代基的N原子或S原子上。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如上所述。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
合成路线一：本发明通式(I)所示的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(IA)化合物与RH或其盐与碘化钠或碘化钾在碱性条件下在溶剂中进行反应，得到通式(I)化合物；
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、正丁基锂、叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；
其中R为-NR8R9；
X为卤素；
A、n、R1～R7的定义如通式(I)中所述。
合成路线二：本发明通式(I)所示的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：
丙酮浴下，通式(IB)的磷酸酯化合物在六甲基二硅基胺基锂条件下与醛RCHO反应得到通式(I)化合物；
其中R选自吡咯烷基、吡啶基、四氢吡喃基、哌啶基、或吗啡啉基，A、R1～R7的定义如通式(I)中所述，n为1。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR的测定是用BrukerAVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：Finnigan LCQadvantage MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm硅胶板。
柱层析一般使用烟台黄海200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organnics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中如无特殊说明，反应均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中如无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
实施例中如无特殊说明，反应的温度为室温。
室温为最适宜的反应温度，温度范围是20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：石油醚和乙酸乙酯体系，D：丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂的体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：正己烷和丙酮体系，D：正己烷，E：乙酸乙酯，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和酸性或碱性试剂等进行调节。
实施例1
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-((3aR，5r，6aS)- 5-羟基六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)-2-丁烯酰胺
第一步
(E)-4-溴-2-丁烯酸
冰浴下，将(E)-4-溴-2-丁烯酸甲酯1a(10g，0.056mol)溶解于30mL四氢呋喃中，向反应液中缓慢滴加30mL的氢氧化锂水溶液(3.05g，0.073mol)，加毕，搅拌反应液3小时。反应液用50mL乙酸乙酯萃取，水相用6M盐酸调节pH＜1，用二氯甲烷萃取(100mL×2)，合并有机相，有机相减压浓缩，得到标题产物(E)-4-溴-2-丁烯酸1b(5.93g，黄色油状物)，产率：64.3％。
第二步
7-氟喹唑啉-4(3H)-酮
将2-氨基-4-氟苯甲酸1c(10g，0.065mol)溶解于150mL 2-甲氧基乙醇中，加入乙酸甲脒(16.79g，0.16mol)，升温至120℃，搅拌反应22小时。反应液减压浓缩，残余物用50mL水打浆，过滤，滤饼用少量乙醇淋洗，烘干，得到标题产物7-氟喹唑啉-4(3H)-酮1d(8.42g，灰色粉末固体)，产率：80％。
MS m/z(ESI)：165.1[M+1]
第三步
7-氟-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮
冰浴下，将20mL浓硫酸和20mL浓硝酸搅拌均匀，缓慢加入7-氟喹唑啉-4(3H)-酮1d(8.42g，0.051mol)，搅拌均匀。撤去冰浴，室温搅拌1小时，升温至110℃，继续搅拌2小时。停止加热，反应液冷却至室温，缓慢加入到150mL冰水中，大量黄色固体析出，搅拌30分钟，过滤，滤饼水洗，用50mL甲醇打浆30分钟，过滤，滤饼烘干，得到标题产物7-氟-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮1e(7.60g，黄色固体)，产率：51.1％。
MS m/z(ESI)：208.1[M+1]
第四步
4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉
将7-氟-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮1e(7.60g，0.036mol)，65mL氯化亚砜，200mL三氯氧磷和0.5mL DMF混合搅拌均匀，加热，于100℃搅拌2小时，50℃搅拌16小时。反应液减压浓缩，用甲苯带氯化亚砜2～3次，得到标题产物4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉1f(7.15g，淡黄色固体)，产率：86％。
第五步
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺
将4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉1f(7.15g，0.031mol)，4-氟-3-氯苯胺(4.58g，0.031mol)，三乙胺(3.52g，0.035mol)加入到70mL异丙醇中，搅拌1.5小时。反应液减压浓缩，加入30mL二氯甲烷，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺1g(10.50g，黄色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)337.0[M+1]
第六步
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺
将N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺1g(1.30g，3.86mmol)加入到15mL甲醇中，搅拌溶解，加入0.5mL的氢氧化钠(0.19g，4.63mmol)水溶液，搅拌均匀，升温至70℃，搅拌反应2小时。反应液倒入50mL水中，剧烈搅拌1小时，过滤，滤饼水洗，60℃真空干燥器烘干，得到标题产物N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺1h(1.50g，黄色固体)，总产率：100％。
MS m/z(ESI)349.0[M+1]
第七步
N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4，6-二胺
将原料N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺1h(1.50g，4.30mmol)加入到30mL四氢呋喃中，搅拌溶解，加入雷尼镍(1g)，氢气置换三次，搅拌反应3小时。反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4，6-二胺1i(1g，褐色固体)，总产率：73％。
MS m/z(ESI)319.3[M+1]
第八步
(E)-4-氯-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-丁烯酰胺
将(E)-4-溴-2-丁烯酸1b(8.5g，51.50mmol)溶于100mL二氯甲烷中，在冰浴下冷却至0℃，注入重蒸的草酰氯(8.77mL，103mmol)和0.05mLN，N-二甲基甲酰胺，在0℃下搅拌2小时后，将反应液升至室温，继续搅拌1小时。减压下浓缩反应液，加入50mL无水四氢呋喃，得到(E)-4-氯-2-丁烯酰氯的四氢呋喃溶液备用。将N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4，6-二胺1i(1g，3.14mmol)和2.5mL三乙胺溶于50mL四氢呋喃中，在冰浴下冷却至0℃，滴加备用的(E)-4-氯-2-丁烯酰氯的四氢呋喃溶液，加毕，室温搅拌4小时。反应液减压浓缩得到标题产物(E)-4-氯-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-丁烯酰胺1j(2.4g，褐色固体)，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI)421.3[M+1]
第九步
(3aR，6aS)-5-羟基-六氢-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯
将(3aR，6aS)-5-氧代-六氢-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯1k(500mg，2.22mmol，根据现有文献WO2008089636制备而得)溶于100mL甲醇中，冰浴冷却至0℃，缓慢加入硼氢化钠(168mg，4.44mmol)，搅拌反应30分钟。加入1mL水，反应液减压浓缩，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(25mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品(3aR，6aS)-5-羟基-六氢-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯11(441mg，浅褐色油状物)，产物不经分离直接进行下一步反应。
第十步
(3aR，6aS)-八氢-环戊并[c]吡咯-5-醇盐酸盐
将粗品(3aR，6aS)-5-羟基-六氢-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯11(441mg，1.94mmol)溶于5mL 2M氯化氢的1，4-二氧六环溶液中，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，得到(3aR，6aS)-八氢-环戊并[c]吡咯-5-醇盐酸盐1m(318mg，黄色固体)，产率：100％。
第十一步
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-((3aR，5r，6aS)-5-羟基六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)-2-丁烯酰胺
将(E)-4-氯-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-丁烯酰胺1j(150mg，0.36mmol)，碘化钠(30mg，0.18mmol)和[N，N-二异丙基乙胺(100mg，0.70mmol)溶于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入(3aR，6aS)-八氢-环戊并[c]吡咯-5-醇盐酸盐1m(500mg，2.20mmol)，搅拌反应12小时。将反应液倒入50mL冰水中，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-((3aR，5r，6aS)-5-羟基六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)-2-丁烯酰胺1(3mg，黄色固体)，产率：1.6％。
MS m/z(ESI)：512.4[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.41(s，1H)，9.34(s，1H)，8.41(s，1H)，8.06-8.04(m，1H)，7.64-7.63(m，1H)，7.31(s，1H)，6.94-6.80(m，2H)，6.37-6.18(m，2H)，3.60-3.59(m，1H)，3.51(s，3H)，3.43(s，1H)，3.28-3.25(m，2H)，2.56-2.54(m，2H)，2.27-2.25(m，2H)，1.36-1.34(m，2H)，1.08-1.05(m，2H)，0.72-0.74(m，2H).
实施例2
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(2-氧杂-8-氮杂 螺[4.5]癸烷-8-基)-2-丁烯酰胺
将(E)-4-氯-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-丁烯酰胺1j(150mg，0.36mmol)，2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐2a(100mg，0.71mmol，采用公知的方法“Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，12(13)，1759-1762；2002”制备而得)，碘化钠(30mg，0.18mmol)和三乙胺(0.1mL，0.71mmol)加入到2mL N，N-二甲基乙酰胺中，搅拌反应12小时。将反应液倒入10mL冰水中，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-丁烯酰胺2(17mg，黄色固体)，产率：10.0％。
MS m/z(ESI)：526.2[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.07(s，1H)，8.67(s，1H)，8.24(s，1H)，8.15(s，1H)，7.95-8.02(m，1H)，7.57-7.65(m，1H)，7.17(t，J＝8Hz，1H)，6.31(t，J＝16Hz，1H)，7.01-7.12(m，1H)，4.09(s，3H)，3.91(t，J＝4Hz，3H)，3.61(s，2H)，3.35(d，J＝8Hz，2H)，2.52-2.71(m，4H)，1.72-1.85(m，4H)，1.31-1.40(m，2H).
实施例3
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(3-羟基-8-氮杂 双环[3.2.1]辛烷-8-基)-2-丁烯酰胺
将(E)-4-氯-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-丁烯酰胺1j(100mg，0.24mmol)，8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-醇3a(77mg，0.48mmol)，碘化钠(18mg，0.12mmol)和三乙胺(48mg，0.48mmol)加入到2mL N，N-二甲基乙酰胺中，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-2-丁烯酰胺3(20mg，浅黄色固体)，产率：16.6％。
MS m/z(ESI)：512.4[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.16(s，1H)，9.87(d，1H)，8.91(s，1H)，8.59(s，1H)，8.23(s，1H)，8.16(d，1H)，7.45(s，1H)，7.29(s，1H)，6.99(d，1H)，6.75(d，1H)，4.01(s，3H)，3.93(d，2H)，2.33-1.75(m，8H)，1.27-0.92(m，3H).
实施例4
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(4-甲基六氢吡咯 并[3，4-b][1，4]噁嗪-6(2H)-基)-2-丁烯酰胺
第一步
3-溴-4-(2-羟乙氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将N-Boc-3-吡咯啉4a(100g，0.59mol)溶解于300mL乙二醇中，分批加入溴代丁二酰亚胺(108.0g，0.61mol)，每批约10.0g，约2小时加完毕，搅拌16小时。加入500mL水，用乙酸乙酯萃取(300mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(300mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，得到标题产物3-溴-4-(2-羟乙氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯4b(178.0g，浅黄色油状液体)，产率：97％。
MS m/z(ESI)：256.0[M-55]
第二步
3-溴-4-(2-对甲苯磺酰氧乙氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将3-溴-4-(2-羟乙氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯4b(178.0g，574mmol)，三乙胺(96mL，690mmol)和4-二甲基氨基吡啶(2.0g，16mmol)加入到600mL甲苯中，冰浴至0℃，缓慢滴加200mL的4-甲苯磺酰氯(131.5g，58mmol)甲苯溶液，约1小时滴加完毕，撤去冰浴，自然升至室温反应16小时。向反应液中加入500mL水，分液，有机层分别用0.1M盐酸(200mL)，饱和碳酸氢钠溶液(200mL)，饱和氯化钠溶液(250mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物3-溴-4-(2-对甲苯磺酰氧乙氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯4c(240g，棕色油状物)，产率：90％。
MS m/z(ESI)：256.0[M-55]
第三步
六氢-4-苄基-吡咯并[3，4-b]-1，4-噁嗪-6(2H)-羧酸叔丁酯
将3-溴-4-(2-对甲苯磺酰氧乙氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯4c(350g，0.75mol)溶解于2L对二甲苯中，得到棕色溶液，加入苄胺(250g，2.26mol)，有大量白色固体生成，加热回流7小时，反应液呈淡黄色浑浊液。将反应液冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(500mL)，滤液依次用饱和碳酸氢钠溶液(600mL)和饱和氯化钠溶液(600mL)洗涤，过滤，滤液减压浓缩。将残余物溶于316mL甲醇中，冷却至0℃，滴加6.9M氯化氢的二氧六环溶液(170mL)，析出白色固体，控温0℃，搅拌1.5小时，抽滤，得到标题产物六氢-4-苄基-吡咯并[3，4-b]-1，4-噁嗪-6(2H)-羧酸叔丁酯4d(134g，白色固体)，产率50％。
MS m/z(ESI)：319.2[M+1]
第四步
六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6(2H)-羧酸叔丁酯
将六氢-4-苄基-吡咯并[3，4-b]-1，4-噁嗪-6(2H)-羧酸叔丁酯4d(50g，157mmol)溶解于7L甲醇中，加入钯/碳(5g，10％)，氢气置换三次，搅拌反应16小时。将反应液过滤，浓缩滤液，得到标题产物六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6(2H)-羧酸叔丁酯4e(30g，无色油状物)，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI)：229.09[M+1]
第五步
4-甲基六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6(2H)-羧酸叔丁酯
将六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6(2H)-羧酸叔丁酯4e(1.8g，7.80mmol)溶解于60mL的1，2-二氯乙烷中，加入38％甲醛溶液(1.0g，11.80mmol)，加毕，搅拌反应1小时，冰浴至0℃，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.0g，23.60mmol)，有大量气泡，加毕，室温搅拌反应16小时。将反应液冷却至0℃，滴加10M氢氧化钠溶液至反应液pH为9，二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物4-甲基六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6(2H)-羧酸叔丁酯4f(2.0g，无色油状物)，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI)：243.1[M+1]
第六步
4-甲基八氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪
将4-甲基六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6(2H)-羧酸叔丁酯4f(2.0g，8.26mmol)溶解于2M的氯化氢的甲醇溶液(30mL)中，室温搅拌1小时。反应液减压浓缩得到标题产物4-甲基八氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪4g(1.0g，无色油状物)，产率：85％。
MS m/z(ESI)：143.1[M+1]
第七步
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(4-甲基六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6(2H)-基)-2-丁烯酰胺
将(E)-4-氯-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-丁烯酰胺1j(150mg，0.36mmol)，4-甲基八氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪4g(202mg，1.43mmol)，碘化钠(53.4mg，0.36mmol)和[N，N-二异丙基乙胺(100mg，0.70mmol)加入到2mLN，N-二甲基甲酰胺中，搅拌反应12小时。向反应液中加入20mL冰水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(4-甲基六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6(2H)-基)-2-丁烯酰胺4(6.7mg，浅棕色固体)，产率：3.5％。
MS m/z(ESI)：527.4[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.81(s，1H)，9.69(s，1H)，8.94(s，1H)，8.54(s，1H)，8.15-8.12(m，1H)，7.83-7.79(m，1H)，7.45-7.41(m，1H)，7.29(s，1H)，6.84-6.77(m，1H)，6.60(d，1H)，4.02(s，3H)，3.93-3.91(m，1H)，3.72(d，2H)，3.47-3.38(m，1H)，3.36-3.35(m，1H)，3.10-3.03(m，2H)，2.77-2.70(m，2H)，2.55-2.48(m，2H)，2.46-2.34(m，1H)，2.27(s，3H).
实施例5
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(8-羟基-2-氮杂 螺[4.5]癸烷-2-基-2-丁烯酰胺
第一步
1，4-二氧螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯
将4-氧代环己烷羧酸乙酯5a(20g，0.12mol)，乙二醇(23mL，0.41mol)和一水合对甲苯磺酸(224mg，1.18mmol)溶解于70mL甲苯中，搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，残余物中加入400mL乙酸乙酯，依次用水(100mL×1)，饱和碳酸氢钠溶液(100mL×1)和饱和氯化钠溶液(100mL×1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物1，4-二氧螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯5b(25g，无色油状物)，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI)：214.6[M+1]
第二步
8-烯丙基-1，4-二氧螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯
将4-氧代环己烷羧酸乙酯5b(10g，0.047mol)溶解于55mL四氢呋喃中，用干冰-丙酮浴冷却至-78℃，滴加六甲基二硅基胺基锂(1M，57mL)，加毕，搅拌反应1小时，滴加3-溴丙烯(4.9mL，56.20mmol)，加毕，室温搅拌反应16小时。用保护氯化铵溶液淬灭反应，反应液减压浓缩，残余物中加入400mL乙酸乙酯，依次用水(100mL)、饱和氯化铵溶液(100mL)和饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物8-烯丙基-1，4-二氧螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯5c(11.5g，无色油状物)，直接用于下步反应。
第三步
8-(2-氧乙基)-1，4-二氧螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯
将8-烯丙基-1，4-二氧螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯5c(11.5g，45.27mmol)溶解于300mL二氯甲烷中，用干冰-丙酮浴冷却至-78℃，臭氧置换三次，搅拌反应5～6小时，空气置换三次，搅拌反应1小时，加入三苯基磷(15.4g，58.71mmol)，加毕，搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系B纯化所得残余物得到标题产物8-(2-氧乙基)-1，4-二氧螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯5d(9.1g，黄色油状物)，产率：78％。
第四步
10-苄基-1，4-二氧-10-氮杂二螺[4.2.4.2]十四烷-11-酮
将8-(2-氧乙基)-1，4-二氧螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯5d(9.1g，35.55mmol)溶解于90mL的1，2-二氯乙烷中，冰浴下，加入苄胺(4.7mL，42.62mmol)，2mL乙酸和三乙酰氧基硼氢化钠(22.6g，106.60mmol)，加毕，室温搅拌反应16小时。用水淬灭反应，反应液中加入100mL二氯甲烷，依次用水(200mL×2)和饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系B纯化所得残余物得到标题产物10-苄基-1，4-二氧-10-氮杂二螺[4.2.4.2]十四烷-11-酮5e(7.1g，黄色油状物)，产率：66％。
第五步
2-苄基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-3，8-二酮
将10-苄基-1，4-二氧-10-氮杂二螺[4.2.4.2]十四烷-11-酮5e(5g，16.61mmol)溶解于100mL丙酮中，加入2M的盐酸(20mL)，搅拌反应16小时。滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液pH为7，减压浓缩，残余物中加入200mL二氯甲烷，依次用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)和饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物2-苄基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-3，8-二酮5f(4.2g，黄色油状物)，产率：98％。
MS m/z(ESI)：258.2[M+1]
第六步
2-苄基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-醇
将2-苄基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-3，8-二酮5f(1g，3.89mmol)溶解于15mL四氢呋喃中，冰浴冷却，缓慢加入四氢锂铝(0.75g，19.47mmol)，加毕，室温搅拌反应5小时。用饱和氯化钠溶液淬灭反应，反应液过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物得到标题产物2-苄基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-醇5g(0.5g，黄色油状物)，产率：53％。
第七步
2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-醇
将2-苄基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-醇5g(0.5g，2.04mmol)溶解于15mL四氢呋喃中，加入氢氧化钯(0.25g，20％)，加热至50℃，搅拌反应16小时。反应液过滤，滤液减压浓缩得到标题产物2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-醇5h(0.28g，黄色油状物)，产率：87.5％。
第八步
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(8-羟基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)-2-丁烯酰胺
将(E)-4-氯-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-丁烯酰胺1j(400mg，0.94mmol)，2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-醇5h(300mg，1.93mmol)，碘化钠(150mg，0.95mmol)和[N，N-二异丙基乙胺(370mg，2.84mmol)加入到15mLN，N-二甲基甲酰胺中，搅拌反应16小时。向反应液中加入15mL冰水，用乙酸乙酯萃取(20mL×4)，合并有机相，依次用水(30mL×1)和饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(8-羟基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)-2-丁烯酰胺5(25mg，黄色固体)，产率：5.6％。
MS m/z(ESI)：540.2[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.84(s，1H)，9.78(s，1H)，8.91(s，1H)，8.53(s，1H)，8.14(d，1H)，7.82(d，1H)，7.42(t，1H)，7.28(s，1H)，6.82(d，1H)，6.60(d，1H)，4.47(s，1H)，4.15(s，1H)，4.01(s，3H)，3.15(d，2H)，1.50-1.64(m，8H)，1.20-1.48(m，6H).
实施例6
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(2-氧杂-7-氮杂 螺[4.5]癸烷-7-基)-2-丁烯酰胺
将(E)-4-氯-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-丁烯酰胺1j(150mg，0.36mmol)，2-氧杂-7-氮杂螺[4.5]癸烷6a(100mg，0.71mmol)，碘化钠(30mg，0.18mmol)和三乙胺(0.1mL，0.71mmol)加入到2mL的N，N-二甲基乙酰胺中，搅拌反应16小时。向反应液中加入6mL冰水，用乙酸乙酯萃取(20mL×1)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(2-氧杂-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-2-丁烯酰胺6(2mg，浅褐色固体)，产率：1％。
MS m/z(ESI)：526.4[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.06(s，1H)，8.68(s，1H)，8.23(s，1H)，8.16(s，1H)，7.93-8.00(m，1H)，7.58-7.66(m，1H)，7.18(t，J＝8Hz，1H)，6.30(t，J＝16Hz，1H)，7.01-7.13(m，1H)，4.08(s，3H)，3.90(t，J＝4Hz，3H)，3.61(s，2H)，3.35(d，J＝8Hz，2H)，2.51-2.71(m，4H)，1.72-1.86(m，4H)，1.30-1.40(m，2H).
实施例7
(S，E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯 烷-2-基)丙烯酰胺
第一步
(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氨基)-2-氧乙基)磷酸酯二乙酯
将N，N′-羰基二咪唑(3g，18.80mmol)加入到30mL四氢呋喃中，升温至40℃，搅拌反应1小时，滴加二乙基磷乙酸(3.69g，18.80mmol)，滴毕，搅拌反应1小时，备用。将N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4，6-二胺1i(2g，6.28mmol)溶解于20mL四氢呋喃中，搅拌溶解，升温至40℃，滴加上述备用反应液，加毕，搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，残余物中加入15mL二氯甲烷，依次用水(15mL)和饱和氯化钠溶液(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氨基)-2-氧乙基)磷酸酯二乙酯7a(3.20g，黄色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)497.3[M+1]
第二步
(S，E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺
将(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氨基)-2-氧乙基)磷酸酯二乙酯7a(200mg，0.40mmol)加入到2.5mL四氢呋喃中，用干冰丙酮浴冷却至-78℃，滴加六甲基二硅基胺基锂(1M，0.4mL)，加毕，搅拌反应1小时。将(S)-1-甲基-吡咯烷-2-甲醛7b(150mg，1.33mmol)溶解于2.5mL四氢呋喃中，滴加到上述反应液中，加毕，搅拌0.5小时，反应液自然升至室温，搅拌16小时。反应液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(S，E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺7(30mg，黄色固体)，产率：16％。
MS m/z(ESI)：456.2[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.81(s，1H)，9.77(s，1H)，8.92(s，1H)，8.55(s，1H)，8.11-8.18(m，1H)，7.78-7.84(m，1H)，7.43(t，J＝8Hz，1H)，7.30(s，1H)，6.59-6.80(m，2H)，4.05-4.12(m，1H)，4.02(s，3H)，2.27-2.47(m，3H)，2.05-2.15(m，1H)，1.77-1.92(m，2H)，1.62-1.74(m，1H)，1.17-1.28(m，2H).
实施例8
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-3-氰基-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(2-氧杂- 8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-丁烯酰胺
第一步
2，4-二甲氧基-5-硝基苯甲酸
将2，4-二氯-5-硝基苯甲酸8a(11.8g，0.05mol)溶解于150mL甲醇中，分批加入甲醇钠(13.5g，0.25mol)，加毕，加热至80℃，搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，向残余物中加入50mL冰水，滴加20％的盐酸调节pH至2～3，有大量固体析出，过滤，滤饼用水洗涤(100mL)，干燥得到标题产物2，4-二甲氧基-5-硝基苯甲酸8b(10.4g，白色固体)，产率：92％。
第二步
3-(2，4-二甲氧基-5-硝基苯基)-3-羰基丙腈
将2-氰乙酸(9.7g，0.11mol)溶解于150mL乙腈中，加入氯化镁(17.4g，0.18mol)，冰浴冷却，滴加N，N-二异丙基乙胺(65mL，0.37mol)，加毕，搅拌反应3小时备用。将2，4-二甲氧基-5-硝基苯甲酸8b(10.4g，0.046mol)溶解于100mL四氢呋喃中，加入N，N′-羰基二咪唑(8.9g，0.055mol)，加毕，搅拌20分钟，升温至60℃，搅拌反应2小时。反应液自然冷却至室温，缓慢加入到上述备用混悬液中，加毕，升温至80℃，搅拌反应3小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物中加入1L冰水，冰浴下，滴加4M的盐酸调节pH至1，搅拌15分钟，滴加饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7～8，有大量固体析出。加入50mL乙酸乙酯，搅拌15分钟，过滤，滤饼用水洗涤(50mL)，干燥得到标题产物3-(2，4-二甲氧基-5-硝基苯基)-3-羰基丙腈8c(8g，黄色固体)，产率：70％。
MS m/z(ESI)：251.1[M+1]
第三步
4-羟基-7-甲氧基-6-硝基喹啉-3-腈
将3-(2，4-二甲氧基-5-硝基苯基)-3-羰基丙腈8c(8g，0.032mol)溶解于100mL的N，N-二甲基甲酰胺中，滴加N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(7.9g，0.064mol)，加毕搅拌30分钟，氨气置换三次，冰浴下搅拌3小时。加入碳酸钾(11g，0.080mol)，加毕，升温至80℃，搅拌反应2小时。反应液自然冷却至室温，过滤，滤液中加入200mL水，滴加20％的盐酸调节pH至5～6，有大量黄色固体析出，过滤，滤饼用水洗涤(50mL)，干燥得到标题产物4-羟基-7-甲氧基-6-硝基喹啉-3-腈8d(5.5g，黄色固体)，产率：71％。
第四步
4-氯-7-甲氧基-6-硝基喹啉-3-腈
将4-羟基-7-甲氧基-6-硝基喹啉-3-腈8d(5.5g，22.50mmol)溶解于50mL乙腈中，加入N，N-二异丙基乙胺(12mL，67.50mmol)，冰浴冷却至0℃，缓慢滴加三氯氧磷(5.6mL，45mmol)，加毕，撤去冰浴，加热至100℃，搅拌反应3小时。反应液自然冷却至室温，缓慢倒入400mL冰水中，有大量固体析出，过滤，滤饼干燥后得到标题产物4-氯-7-甲氧基-6-硝基喹啉-3-腈8e(4.74g，黄色固体)，产率：80.3％。
第五步
4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基-6-硝基喹啉-3-腈
将4-氯-7-甲氧基-6-硝基喹啉-3-腈8e(4.74g，18mmol)和3-氯-4-氟苯胺溶解于60mL异丙醇中，升温至90℃，搅拌反应3小时。反应液自然冷却至室温，减压浓缩，残余物中加入30mL饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基-6-硝基喹啉-3-腈8f(7g，黄色固体)，直接用于下步反应。
第六步
6-氨基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹啉-3-腈
将4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基-6-硝基喹啉-3-腈8f(7g，18.80mmol)，铁粉(4.7g，84.60mmol)和氯化铵(7.5g，141mmol)加入到120mL甲醇和水(V/V＝1∶1)混合溶剂中，氢气置换三次，加热至100℃，搅拌反应5小时。反应液自然冷却至室温，过滤，滤饼用大量甲醇(200mL)洗涤，滤液减压蒸除甲醇，用乙酸乙酯萃取(100mL×4)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物6-氨基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹啉-3-腈8g(4.3g，黄色固体)，产率：68％。
第七步
(E)-4-氯-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-3-氰基-7-甲氧基喹啉-6-基)-2-丁烯酰胺
将(E)-4-溴-2-丁烯酸1b(1g，6mmol)溶于20mL二氯甲烷中，在冰浴下冷却至0℃，注入重蒸的草酰氯(0.80mL，9mmol)和0.05mLN，N-二甲基甲酰胺，在0℃下搅拌2小时后，将反应液升至室温，继续搅拌1小时。减压下浓缩反应液，加入10mL二氯甲烷，得到(E)-4-氯-2-丁烯酰氯的二氯甲烷溶液备用。将6-氨基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹啉-3-腈8g(2.3g，6.72mol)和0.5mL三乙胺溶于10mL二氯甲烷中，在冰浴下冷却至0℃，滴加备用的(E)-4-氯-2-丁烯酰氯的二氯甲烷溶液，加毕，室温搅拌4小时。反应液减压浓缩得到标题产物(E)-4-氯-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-3-氰基-7-甲氧基喹啉-6-基)-2-丁烯酰胺8h(2g，黑色固体)，直接用于下步反应。
第八步
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-3-氰基-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-丁烯酰胺
将(E)-4-氯-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-3-氰基-7-甲氧基喹啉-6-基)-2-丁烯酰胺8h(100mg，0.23mmol)，2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐2a(80mg，0.45mmol)，碘化钠(17mg，0.11mmol)和三乙胺(0.1mL，0.71mmol)加入到2mL的N，N-二甲基乙酰胺中，搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-3-氰基-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-丁烯酰胺8(25mg，灰色固体)，产率：20.3％。
MS m/z(ESI)：550.4[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.96(s，1H)，9.84-9.72(m，2H)，8.95(s，1H)，8.56(s，1H)，7.49-7.45(m，2H)，7.27(s，1H)，6.91(d，1H)，6.77-6.73(m，1H)，4.04(s，3H)，3.75-3.65(m，3H)，3.63-3.5(m，3H)，1.85-1.6(m，5H)，1.3-1.25(m，5H).
实施例9
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-3-(4-甲基吗啡啉- 3-基)丙烯酰胺
第一步
4-甲基吗啡啉-3-甲醛
-78℃下，将二甲基亚砜(0.65mL，9.16mmol)溶解于15mL二氯甲烷中，滴加草酰氯(0.58mL，6.87mmol)，加毕，搅拌反应1小时，滴加10mL(4-甲基吗啡啉-3-基)甲醇9a(600mg，4.58mmol，根据现有文献WO2009072658制备而得)的二氯甲烷溶液，加毕，搅拌反应1小时，加入三乙胺(1.9mL，13.70mmol)，搅拌反应15分钟，升温至0℃，继续搅拌1小时。反应液中加入200mL二氯甲烷，依次用氯化铵(50mL)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-甲基吗啡啉-3-甲醛9b(370mg，浅黄色油状物)，产率：63％。
第二步
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-3-(4-甲基吗啡啉-3-基)丙烯酰胺
将(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氨基)-2-氧乙基)磷酸酯二乙酯7a(200mg，0.40mmol)加入到2.5mL四氢呋喃中，用干冰丙酮浴冷却至-78℃，滴加六甲基二硅基胺基锂(1M，0.41mL)，加毕，搅拌反应1小时。将4-甲基吗啡啉-3-甲醛9b(185mg，1.43mmol)溶解于2.5mL四氢呋喃中，滴加到上述反应液中，加毕，搅拌0.5小时，反应液自然升至室温，搅拌16小时。反应液减压浓缩，加入150mL二氯甲烷，依次用化铵(50mL)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-3-(4-甲基吗啡啉-3-基)丙烯酰胺9(100mg，浅黄色固体)，产率：53％。
MS m/z(ESI)：472.3[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.13(s，1H)，7.69(s，1H)，7.21-7.25(m，1H)，6.85-6.92(m，1H)，6.42-6.49(m，1H)，5.97-6.05(m，1H)，5.82-5.88(m，1H)，3.29(s，3H)，3.04-3.09(m，1H)，2.84-2.96(m，2H)，2.58-2.64(m，1H)，2.56(s，1H)，2.11-2.17(m，1H)，2.11-2.06(m，1H)，1.87(s，1H)，1.48-1.61(m，4H).
实施例10
(R，E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-3-氰基-7-甲氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基 吡咯烷-2-基)丙烯酰胺
第一步
(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-3-氰基-7-甲氧基喹啉-6-基)氨基)-2-氧乙基)磷酸酯
二乙酯
将N，N′-羰基二咪唑(1.89g，11.70mmol)加入到40mL四氢呋喃中，缓慢滴加二乙基磷乙酸(2.3g，11.70mmol)，滴毕，搅拌反应1小时，加入6-氨基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹啉-3-腈8g(2g，5.84mmol)，加毕，搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，残余物中加入15mL二氯甲烷，依次用水(15mL)和饱和氯化钠溶液(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-3-氰基-7-甲氧基喹啉-6-基)氨基)-2-氧乙基)磷酸酯二乙酯10a(1g，黄色固体)，产率：33.3％。
第二步
(R，E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-3-氰基-7-甲氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺
将(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-3-氰基-7-甲氧基喹啉-6-基)氨基)-2-氧乙基)磷酸酯二乙酯10a(250mg，0.48mmol)加入到20mL四氢呋喃中，用干冰丙酮浴冷却至-78℃，滴加六甲基二硅基胺基锂(1M，0.72mL)，加毕，搅拌反应1小时。将(R)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛10b(112mg，0.96mmol)溶解于25mL四氢呋喃中，滴加到上述反应液中，加毕，反应液自然升至室温，搅拌16小时。反应液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(R，E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-3-氰基-7-甲氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺10(20mg，黄色固体)，产率：8.7％。
MS m/z(ESI)：480.2[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.75-9.74(d，2H)，8.98(s，1H)，8.56(s，1H)，7.47-7.40(m，3H)，7.26(s，1H)，6.69-6.66(m，2H)，4.04(s，3H)，3.15-2.8(m，2H)，2.3(s，3H)，2.1-1.95(m，1H)，1.81-1.71(m，2H)，1.70-1.55(m，1H)，1.3-1.15(m，1H).
实施例11
(S，E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-3-氰基-7-甲氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基 吡咯烷-2-基)丙烯酰胺
将(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-3-氰基-7-甲氧基喹啉-6-基)氨基)-2-氧乙基)磷酸酯二乙酯10a(100mg，0.19mmol)加入到5mL四氢呋喃中，用干冰丙酮浴冷却至-78℃，滴加六甲基二硅基胺基锂(1M，0.2mL)，加毕，搅拌反应1小时。将(S)-1-甲基-吡咯烷-2-甲醛7b(150mg，1.32mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，滴加到上述反应液中，加毕，反应液自然升至室温，搅拌16小时。反应液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(S，E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-3-氰基-7-甲氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺11(20mg，黄色固体)，产率：21.7％。
MS m/z(ESI)：480.4[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.73-9.72(d，2H)，8.98(s，1H)，8.58(s，1H)，7.47-7.41(m，3H)，7.26-7.23(m，1H)，6.69-6.67(m，2H)，4.04(s，3H)，3.25-3.1(m，1H)，2.33(s，3H)，2.15-1.95(m，1H)，1.85-1.75(m，2H)，1.7-1.5(m，1H)，1.3-1.2(m，2H).
实施例12
(R，E)-N-(4-((3-氯-2，4-二氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡 咯烷-2-基)丙烯酰胺
第一步
N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺
将4-氯-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉12a(1g，4.17mmol，根据文献W02008033749制备得到)溶解于25mL乙酸中，加入3-氯-2，4-二氟苯胺12b(683mg，4.17mmol)，搅拌反应2小时，有大量固体析出。反应液倒入200mL水中，搅拌0.5小时，过滤，滤饼真空干燥得到标题产物N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺12c(1.5g，淡黄色固体)，产率：99％。
MS m/z(ESI)：364.8[M-1]
第二步
N4-(3-氯-2，4-二氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4，6-二胺
将N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺12c(1.5g，4.09mmol)加入到100mL四氢呋喃中，加入800mg兰尼镍，氢气置换三次，搅拌反应16小时，过滤，用甲醇洗涤滤饼，滤液减压浓缩得到标题产物N4-(3-氯-2，4-二氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4，6-二胺12d(1.1g，黄色固体)，产率：80％。
MS m/z(ESI)：337.1[M+1]
第三步
(2-((4-((3-氯-2，4-二氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氨基)-2-氧乙基)磷酸酯二乙酯
将N，N′-羰基二咪唑(144mg，0.89mmol)加入到5mL四氢呋喃中，缓慢滴加二乙基磷乙酸(174mg，0.89mmol)，滴毕，搅拌反应1小时，备用。将N4-(3-氯-2，4-二氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4，6-二胺12d(100mg，0.30mmol)加入到5mL四氢呋喃中，加热至40℃，滴加到上述备用反应液中，加毕，搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，残余物中加入15mL二氯甲烷，用水洗涤(15mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物(2-((4-((3-氯-2，4-二氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氨基)-2-氧乙基)磷酸酯二乙酯12e(150mg，黄色油状物)，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI)515.2[M+1]
第四步
(R，E)-N-(4-((3-氯-2，4-二氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺
将(2-((4-((3-氯-2，4-二氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氨基)-2-氧乙基)磷酸酯二乙酯12e(153mg，0.30mmol)加入到2.5mL四氢呋喃中，用干冰丙酮浴冷却至-78℃，滴加六甲基二硅基胺基锂(1M，0.3mL)，加毕，搅拌反应1小时。将(R)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛10b(150mg，1.33mmol)溶解于2.5mL四氢呋喃中，滴加到上述反应液中，加毕，搅拌反应0.5小时，撤去干冰丙酮浴，反应液自然升至室温，搅拌16小时。反应液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(R，E)-N-(4-((3-氯-2，4-二氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺12(122mg，浅黄色固体)，产率：88％。
MS m/z(ESI)：473.8[M-1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.79(s，1H)，9.71(s，1H)，8.92(s，1H)，8.54(s，1H)，8.13(d，J＝8Hz，1H)，7.78-7.85(m，1H)，7.43(t，J＝8Hz，1H)，6.66-6.73(m，1H)，6.53-6.62(m，1H)，4.02(s，3H)，3.01-3.07(m，1H)，2.55(s，2H)，2.14-2.18(m，2H)，1.97-2.05(m，1H)，1.70-1.80(m，2H)，1.53-1.63(m，1H)，1.24(s，1H).
实施例13
(R，E)-N-(4-((3-氯-2-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯 烷-2-基)丙烯酰胺
第一步
N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺
将4-氯-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉12a(2g，8.35mmol，根据文献WO2008033749制备得到)和3-氯-2-氟苯胺13a(1.22g，8.35mmol)溶解于80mL乙酸中，加入三乙胺(1.86g，18.37mmol)，搅拌反应48小时，有大量固体析出。反应液倒入250mL水中，搅拌0.5小时，过滤，滤饼真空干燥得到标题产物N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺13b(2.73g，淡黄色固体)，产率：94％。
MS m/z(ESI)：348.9[M+1]
第二步
N4-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4，6-二胺
将N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺13b(2.73g，7.84mmol)加入到200mL甲醇和四氢呋喃(V/V＝1∶1)的混合溶剂中，加入1g兰尼镍，氢气置换三次，搅拌反应16小时，过滤，用甲醇洗涤滤饼，滤液减压浓缩得到标题产物N4-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4，6-二胺13c(2.49g，黄绿色固体)，产率：99％。
MS m/z(ESI)：319.1[M+1]
第三步
(2-((4-((3-氯-2-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氨基)-2-氧乙基)磷酸酯二乙酯
将N，N′-羰基二咪唑(152mg，0.94mmol)加入到5mL四氢呋喃中，缓慢滴加二乙基磷乙酸(184mg，0.94mmol)，滴毕，搅拌反应1小时，备用。将N4-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4，6-二胺13c(100mg，0.31mmol)加入到5mL四氢呋喃中，加热至40℃，滴加到上述备用反应液中，加毕，搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，残余物中加入15mL二氯甲烷，依次用水(15mL)和饱和氯化钠溶液(15mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物(2-((4-((3-氯-2-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氨基)-2-氧乙基)磷酸酯二乙酯13d(133mg，黄色油状物)，产率：85％。
MS m/z(ESI)497.3[M+1]
第四步
(R，E)-N-(4-((3-氯-2-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺
将(2-((4-((3-氯-2-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氨基)-2-氧乙基)磷酸酯二乙酯13d(133mg，0.27mmol)加入到2.5mL四氢呋喃中，用干冰丙酮浴冷却至-78℃，滴加六甲基二硅基胺基锂(1M，0.3mL)，加毕，搅拌反应1小时。将(R)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛10b(150mg，1.33mmol)溶解于2.5mL四氢呋喃中，滴加到上述反应液中，加毕，搅拌反应0.5小时，撤去干冰丙酮浴，反应液自然升至室温，搅拌16小时。反应液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(R，E)-N-(4-((3-氯-2-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺13(55mg，浅黄色固体)，产率：45％。
MS m/z(ESI)：455.9[M-1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.80(s，1H)，9.70(s，1H)，8.92(s，1H)，8.54(s，1H)，8.14(s，1H)，7.78-7.85(m，1H)，7.38-7.42(m，1H)，7.24-7.28(m，1H)，6.65-6.73(m，1H)，6.53-6.62(m，1H)，4.02(s，3H)，3.01-3.07(m，1H)，2.55(s，2H)，2.14-2.18(m，2H)，1.98-2.05(m，1H)，1.71-1.80(m，2H)，1.53-1.63(m，1H)，1.24(s，1H).
实施例14
(R，E)-N-(4-((3-氯-4-羟基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯 烷-2-基)丙烯酰胺
第一步
(2-((4-((3-氯-4-羟基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氨基)-2-氧乙基)磷酸酯二乙酯
将N，N′-羰基二咪唑(526mg，3.24mmol)加入到5mL四氢呋喃中，缓慢滴加二乙基磷乙酸(700mg，3.57mmol)，滴毕，搅拌反应1小时，备用。将4-((6-氨基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-2-氯苯酚14a(633mg，2.00mmol，根据文献WO2011095053制备得到)加入到5mL四氢呋喃中，加热至40℃，滴加到上述备用反应液中，加毕，搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，残余物中加入15mL二氯甲烷，依次用水(15mL)和饱和氯化钠溶液(15mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物(2-((4-((3-氯-4-羟基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氨基)-2-氧乙基)磷酸酯二乙酯14b(400mg，灰色固体)，产率：62.5％。
第二步
(R，E)-N-(4-((3-氯-4-羟基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺
将(2-((4-((3-氯-4-羟基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氨基)-2-氧乙基)磷酸酯二乙酯14b(50mg，0.10mmol)加入到2.5mL四氢呋喃中，用干冰丙酮浴冷却至-78℃，滴加六甲基二硅基胺基锂(1M，0.3mL)，加毕，搅拌反应1小时。将(R)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛10b(23mg，0.20mmol)溶解于2.5mL四氢呋喃中，滴加到上述反应液中，加毕，搅拌反应0.5小时，撤去干冰丙酮浴，反应液自然升至室温，搅拌16小时。反应液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(R，E)-N-(4-((3-氯-4-羟基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺14(10mg，黄色固体)，产率：21.7％。
MS m/z(ESI)：454.2[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.5(s，1H)，9.9(s，1H)，8.41(s，1H)，8.23-8.18(m，2H)，7.86(s，1H)，6.52(d，1H)，6.68-6.66(m，2H)，6.42-6.3(m，2H)，4.01(s，3H)，3.25-2.8(m，2H)，2.5(s，3H)，2.18-2.05(m，1H)，1.91-1.81(m，2H)，1.79-1.65(m，1H)，1.3-1.18(m，1H).
实施例15
(R，E)-N-(4-((3-氯-2，4-二氟苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡 咯烷-2-基)丙烯酰胺
第一步
N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-7-乙氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺
将4-氯-7-乙氧基-6-硝基喹唑啉15a(1.3g，5.10mmol，根据文献“Bioorganic&Medicinal Chemistry，2007，15(11)，3635-3648”制备得到)溶解于30mL乙酸中，加入3-氯-2，4-二氟苯胺12b(835mg，5.10mmol)，搅拌反应2小时，有大量固体析出。反应液倒入50mL水中，搅拌0.5小时，过滤，滤饼真空干燥得到标题产物N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-7-乙氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺15b(1.4g，黄色固体)，产率：73.7％。
第二步
N4-(3-氯-2，4-二氟苯基)-7-乙氧基喹唑啉-4，6-二胺
将N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-7-乙氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺15b(1.4g，3.70mmol)加入到30mL四氢呋喃中，加入1g兰尼镍，氢气置换三次，搅拌反应16小时，过滤，用甲醇洗涤滤饼，滤液减压浓缩得到标题产物N4-(3-氯-2，4-二氟苯基)-7-乙氧基喹唑啉-4，6-二胺15c(1.2g，黄色固体)，产率：92.3％。
MS m/z(ESI)：351.2[M+1]
第三步
(2-((4-((3-氯-2，4-二氟苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)氨基)-2-氧乙基)磷酸酯二乙酯
将N，N′-羰基二咪唑(416mg，2.87mmol)加入到5mL四氢呋喃中，缓慢滴加二乙基磷乙酸(503mg，2.57mmol)，滴毕，搅拌反应1小时，备用。将N4-(3-氯-2，4-二氟苯基)-7-乙氧基喹唑啉-4，6-二胺15c(300mg，0.85mmol)加入到5mL四氢呋喃中，加热至40℃，滴加到上述备用反应液中，加毕，搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，残余物中加入15mL二氯甲烷，依次用水(15mL)和饱和氯化钠溶液(15mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物(2-((4-((3-氯-2，4-二氟苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)氨基)-2-氧乙基)磷酸酯二乙酯15d(800mg，白色固体)，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI)529.3[M+1]
第四步
(R，E)-N-(4-((3-氯-2，4-二氟苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺
将(2-((4-((3-氯-2，4-二氟苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)氨基)-2-氧乙基)磷酸酯二乙酯15d(270mg，0.51mmol)加入到10mL四氢呋喃中，用干冰丙酮浴冷却至-78℃，滴加六甲基二硅基胺基锂(1M，0.6mL)，加毕，搅拌反应1小时。将(R)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛10b(200mg，1.53mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，滴加到上述反应液中，加毕，搅拌反应0.5小时，撤去干冰丙酮浴，反应液自然升至室温，搅拌16小时。反应液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(R，E)-N-(4-((3-氯-2，4-二氟苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺15(80mg，黄色固体)，产率：32％。
MS m/z(ESI)：488.2[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.90(s，1H)，8.93(s，1H)，8.40(s，1H)，7.55-7.49(m，1H)，7.40-7.35(m，1H)，7.27(s，1H)，6.87-6.71(m，2H)，4.33-4.28(m，2H)，4.24(s，1H)，3.03-3.00(m，1H)，3.13(s，3H)，1.91-1.64(m，6H)，1.49-1.45(m，3H).
实施例16
(R，E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯 烷-2-基)丙烯酰胺
将(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氨基)-2-氧乙基)磷酸酯二乙酯7a(200mg，0.41mmol)加入到2.5mL四氢呋喃中，用干冰丙酮浴冷却至-78℃，滴加六甲基二硅基胺基锂(1M，0.41mL)，加毕，搅拌反应1小时。将(R)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛10b(150mg，1.33mmol)溶解于2.5mL四氢呋喃中，滴加到上述反应液中，加毕，搅拌0.5小时，反应液自然升至室温，搅拌16小时。反应液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(R，E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺16(88mg，白色固体)，产率：48％。
MS m/z(ESI)：456.3[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.80(s，1H)，9.70(s，1H)，8.92(s，1H)，8.54(s，1H)，8.14(d，J＝8Hz，1H)，7.78-7.85(m，1H)，7.43(t，J＝8Hz，1H)，7.29(s，1H)，6.65-6.73(m，1H)，6.53-6.62(m，1H)，4.02(s，3H)，3.01-3.07(m，1H)，2.55(s，2H)，2.14-2.18(m，2H)，1.98-2.05(m，1H)，1.71-1.80(m，2H)，1.53-1.63(m，1H)，1.24(s，1H).
实施例17
(R，E)-N-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯胺]-3-氢基-7-乙氧基-喹啉-6- 基}-3-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-丙烯酰胺
第一步
({4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基氨基甲酰}-甲基)-磷酸二乙酯
40℃下将N，N′-羰基二咪唑(486.45mg，3mmol)溶于4mL四氢呋喃中，油浴升温至40℃，向反应液中滴加4mL磷酸二乙酯基乙酸(588.42mg，3mmol)的四氢呋喃溶液，搅拌反应30分钟备用。40℃下将6-氨基-4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯胺基]-7-乙氧基-喹啉-3-腈17a(445.9mg，1mmol，根据文献“WO2005028443”制备得到)溶解于4mL四氢呋喃中，滴加上述备用反应液，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到标题产物({4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基氨基甲酰}-甲基)-磷酸二乙酯17b(624mg，淡黄色固体)，产率：99.9％。
MS m/z(ESI)：624[M+1]
第二步
(R，E)-N-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯胺]-3-氢基-7-乙氧基-喹啉-6-基}-3-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-丙烯酰胺
干冰浴下将({4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基氨基甲酰}-甲基)-磷酸二乙酯17b(250mg，0.4mmol)溶解于10mL无水四氢呋喃中，逐滴加入1M双三甲基硅基胺基锂的甲苯溶液(0.44mL，0.44mmol)，搅拌反应30分钟，逐滴加入5mL(R)-N-甲基-2-吡咯烷甲醛10b(90mg，0.8mmol)的四氢呋喃溶液，搅拌反应30分钟，室温继续反应12小时，反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物(R，E)-N-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯胺]-3-氢基-7-乙氧基-喹啉-6-基}-3-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-丙烯酰胺17(46mg，黄色固体)，产率：19.7％。
MS m/z(ESI)：584[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：9.156(s，1H)，8.628(d，1H，J＝4.4Hz)，8.555(s，1H)，8.261(s，1H)，7.828(t，1H，J＝9.2Hz)，7.759(m，2H)，7.574(m，1H)，7.404(d，2H，J＝10.8Hz)，7.187(d，1H，J＝8.8Hz)，7.060(m，2H)，6.343(d，1H，J＝15.2Hz)，5.353(s，2H)，4.390(m，2H，J＝6.8Hz，J＝14Hz)，3.323(m，1H)，3.100(m，1H)，2.734(s，3H)，2.371(m，2H)，2.076(m，2H)，1.642(t，3H，J＝6.8Hz).
实施例18
(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉 基]-3-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺
-78℃下将N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-2-磷酸二乙酯-乙酰胺17b(50mg，0.08mmol)溶解于2mL四氢呋喃中，滴加1M双三甲基硅基胺基锂的甲苯溶液(80μL0.08mmol)，搅拌45分钟，向反应液中加入(2S)-1-甲基-吡咯烷-2-甲醛7b(20mg，0.17mmol)，继续搅拌1小时后，室温反应12小时。向反应液中加入1mL水和1mL甲醇。用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残留物，得到标题产物(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺18(25mg，黄色固体)，产率：53.5％。
MS m/z(ESI)：583[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.63(s，2H)，8.95(s，1H)，8.60(d，1H)，8.48(s，1H)，7.89(t，1H)，7.59(d，1H)，7.37(m，3H)，7.27-7.20(m，2H)，6.80-6.60(m，2H)，5.29(s，2H)，4.34(dd，2H)，2.33-2.24(m，3H)，2.23-2.15(m，2H)，1.99-1.88(m，3H)，1.80-1.78(m，2H)，1.49(t，3H).
实施例19
(E)-N-[4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-乙氧基-喹唑啉-6-基]-3-[(2R)-1-甲基 吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺
第一步
N-[4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基-7-乙氧基-喹唑啉-6-基]-2-磷酸二乙酯-乙酰胺
将N，N′-羰基二咪唑(292mg，1.80mmol)溶解于4mL四氢呋喃中，油浴升温至50℃，向反应液中滴加3mL磷酸二乙酯基乙酸(353mg，1.8mmol)的四氢呋喃溶液，反应1.5小时备用。N4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-乙氧基-喹唑啉-4，6-二胺19a(200mg，0.60mmol，根据文献“WO2005028443”制备得到)溶解于10mL四氢呋喃中，50℃下滴加上述备用反应液，在40℃下反应3小时。反应液减压浓缩，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基-7-乙氧基-喹唑啉-6-基]-2-磷酸二乙酯-乙酰胺19b(100mg，淡黄色固体)，产率：33.3％。
MS m/z(ESI)：511.1[M+1]
第二步
(E)-N-[4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-乙氧基-喹唑啉-6-基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺
将N-[4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基-7-乙氧基-喹唑啉-6-基]-2-磷酸二乙酯-乙酰胺19b(300mg，0.59mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，在干冰浴冷却至-78℃下，氩气保护下，滴加1M双三甲基硅基胺基锂的甲苯溶液(1.2mL，1.18mmol)，搅拌30分钟，向反应液中加入(R)-1-甲基-吡咯烷-2-甲醛10b(133mg，1.18mmol)，继续搅拌1小时后，室温反应12小时。浓缩反应液，加入10mL水，用二氯甲烷萃取(25mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(E)-N-[4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-乙氧基-喹唑啉-6-基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺19(130mg，黄色固体)，产率：47.3％。
MS m/z(ESI)：470.2[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.79(s，1H)，9.53(s，1H)，8.93(s，1H)，8.53(s，1H)，8.12-8.15(m，1H)，7.79-7.83(m，1H)，7.40-7.45(m，1H)，7.27(s，1H)，6.67-6.73(m，1H)，6.56-6.60(m，1H)，4.27-4.32(m，2H)，4.09-4.10(m，1H)，3.17(m，2H)，3.04(m，1H)，2.77-2.79(m，1H)，2.18-2.16(m，1H)，2.21(s，3H)，1.74-1.76(m，1H)，1.47(t，3H).
实施例20
(E)-N-[4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-乙氧基-喹唑啉-6-基]-3-[(2S)-1-甲基 吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺
将N-[4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基-7-乙氧基-喹唑啉-6-基]-2-磷酸二乙酯-乙酰胺19b(100mg，0.20mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，在干冰浴冷却至-78℃下，滴加1M双三甲基硅基胺基锂的甲苯溶液(400μL，0.40mmol)，搅拌45分钟，向反应液中加入(2S)-1-甲基-吡咯烷-2-甲醛7b(100mg，0.85mmol)，继续搅拌1小时后，室温反应12小时。向反应液中加入1mL水和1mL甲醇。用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(E)-N-[4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-乙氧基-喹唑啉-6-基]-3-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺20(60mg，黄色固体)，产率：65.2％。
MS m/z(ESI)：470.2[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.78(s，1H)，9.53(s，1H)，8.91(s，1H)，8.52(s，1H)，8.13-8.15(m，1H)，7.79-7.81(m，1H)，7.39-7.43(m，1H)，7.26(s，1H)，6.67-6.69(m，2H)，4.26-4.31(m，2H)，4.09-4.10(m，1H)，3.17-3.15(m，2H)，3.08-3.04(m，1H)，2.77-2.79(m，1H)，2.87-2.82(m，1H)，2.23(s，3H)，1.74-1.76(m，1H)，1.47(m，3H).
采用合成路线一，参照实施例1至实施例8的操作步骤，利用适当的反应物合成实施例21-31的化合物。采用合成路线二，参照实施例9至实施例20的操作步骤，利用适当的反应物合成实施例32-38的化合物。
测试例：
生物学评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
本测试例用到的部分材料来源：
EGFR突变人非小细胞肺腺癌细胞NCI-H-1975、人肺癌细胞PC-9、吉非替尼耐药人肺癌细胞PC-9GR：购自中科院细胞库。
本发明测试例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
测试例1、本发明化合物对EGFR突变激酶的活性抑制的测定
以下方法用来测定本发明化合物分别对EGFR、EGFR T790M、EGFR L858R、EGFRT790M/L858R、EGFR del 746-750、EGFR del 746-750/T790M酶活性的抑制作用。实验方法简述如下：
用Invitrogen公司试剂盒Kinase Assay Kit-Tyrosine 4Peptide(Invitrogen，PV3193)对VEGFR-2抑制剂进行体外活性检测。按试剂盒使用说明，配置相应浓度的酶缓冲液(50mM HEPES PH7.5，0.01％BRIJ-35，10mM MgCl2，4mM MnCl2，1mM EGTA，2mMDTT)，酶/底物肽段溶液，ATP溶液和完全磷酸化底物肽段，轻轻混合均匀；用蒸馏水配制4×浓度的待测化合物溶液，混合均匀。
将配置好的酶/底物肽段溶液和完全磷酸化底物肽段5uL加入384孔板，然后在实验组中加入2.5uL ATP溶液及2.5uL化合物溶液，在完全抑制对照组中加入2.5uL酶缓冲液及2.5uL相应浓度DMSO溶液，在无抑制对照组中加入2.5uL ATP溶液及2.5uL相应浓度DMSO溶液，在完全磷酸化底物对照组中加入2.5uL酶缓冲液及2.5uL相应浓度DMSO溶液；贴好封板贴在振荡器上振荡30秒使各溶液混合均匀，室温孵育1小时。
按使用说明将显影液按相应比例配制显影试剂，混合均匀后加入反应孔各5uL，贴好封板贴在振荡器上振荡30秒使各溶液混合均匀，室温孵育1小时。每孔加入5uL终止液，混合均匀后，用400nm激发在445nm和520nm处读荧光。
本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定，测得EGFR及EGFR突变酶活性抑制的IC50值见下表1-表3。
表1本发明化合物对EGFR酶活性抑制的IC50
结论：本发明实施例化合物对EGFR激酶增殖均有明显地抑制作用。
表2本发明化合物对EGFR T790M、L858R及T790M/L858R酶活性抑制的IC50
结论：本发明实施例化合物对EGFR T790M、L858R及T790M/L858R激酶增殖均有明显地抑制作用。
表3本发明化合物对EGFR del 746-750、EGFR del 746-750/T790M酶活性抑制的IC50
结论：本发明实施例化合物对EGFR del 746-750、EGFR del 746-750/T790M激酶增殖均有明显地抑制作用。
测试例2、本发明化合物对EGFR突变细胞的活性抑制的测定
以下方法用来测定本发明化合物对EGFR突变细胞NCI-H-1975、PC-9GR的增殖抑制作用。简述如下：
将EGFR突变细胞(NCI-H-1975或PC-9GR)培养在IMDM培养基(Hyclone，SH30228.01B)中(含20％FBS，100units/ml P/S，5ng/ml VEGF)，当细胞覆盖80～90％时，用0.25％胰酶(EDTA)消化吹散后种植于96孔板，每孔2000细胞(100μl IMDM(2％FBS，P/S)培养基)，放置于37℃、5％CO2培养箱中培养24小时。将药物配置成20mM的储存液，用100％DMSO梯度稀释成200×浓度梯度，再用IMDM(2％FBS，100units/ml P/S)稀释20倍(以此保证各培养体系中DMSO浓度均为0.5％)。24小时后去掉培养基，每孔加入90μl(IMDM，10％FBS，100units/ml P/S，5ng/ml VEGF)和10μl药物，轻轻振荡混匀，对照组和空白组只含100μl(IMDM，10％FBS，P/S，5ng/ml VEGF)，放置37℃、5％CO2培养箱中培养，72小时后每孔加入10μl CCK-8，再放入37℃、5％CO2培养箱中孵育4小时，450nm测吸收值。
本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见下表4。
表4本发明化合物对EGFR突变细胞活性抑制的IC50
结论：本发明实施例化合物对NCI-H-1975、PC-9GR细胞增殖均有明显地抑制作用。

Claims (9)

1.一种通式(I)所示的化合物、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐在制备治疗携带EGFR突变癌症的药物中的用途：
其中所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐选自：
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述的癌症为具有抗药性的癌症。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述的癌症为对EGFR的可逆抑制剂具有抗药性的癌症。
4.根据权利要求1所述的用途，其中所述的癌症为对吉非替尼、厄洛替尼或拉帕替尼具有抗药性的癌症。
5.根据权利要求1～4任意一项所述的用途，其中所述的癌症为实体瘤。
6.根据权利要求1～4任意一项所述的用途，其中所述的癌症为头颈部肿瘤、结直肠癌、膀胱癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、口腔癌、肝癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌。
7.根据权利要求1～4任意一项所述的用途，其中所述的癌症为非小细胞肺癌。
8.根据权利要求1～4任意一项所述的用途，其中所述的EGFR突变包括在ELREA序列上的缺失突变EGFR del 746-750，在外显子20的T790M点突变，EGFR del 746-750/T790M双重突变或L858R/T790M双重突变。
9.根据权利要求1～4任意一项所述的用途，其中所述的癌症携带HER2突变。
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