TWI586659B - ４－喹唑啉胺衍生物在醫藥上的應用 - Google Patents

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Description

4-喹唑啉胺衍生物在醫藥上的應用
本發明涉及喹唑啉胺衍生物及含有該衍生物的醫藥組成物在製備治療癌症的藥物中的用途，該癌症為具有抗藥性的癌症，較佳為對EGFR的可逆抑制劑具有抗藥性的癌症，特別較佳為對吉非替尼、厄洛替尼或拉帕替尼具有抗藥性的癌症，或者所述癌症攜帶EGFR突變。
信號傳導作為細胞的一種基礎調節機制，將胞外的各種信號傳遞到細胞內部，使細胞做出相應的生物應答，實現諸如增殖、分化、凋亡等過程。細胞內控制系統被遺傳因素和環境因素破壞，引起信號傳導系統的異常放大或破壞，導致產生腫瘤細胞。蛋白酪氨酸激酶在這樣的細胞調節中發揮重要作用，並且在癌細胞中已觀察到其異常表達或突變。
表皮生長因子受體(Epidermal growth factor receptor，EGFR)由原癌基因c-ErbB表達，大小約170kDa的跨膜糖蛋白受體型酪胺酸激酶，是ErbB蛋白家族成員之一，由表皮生長因數啟動，影響細胞的生長和分化。ErbB家族包括ErbB-1/EGFR、ErbB-2/Her2、ErbB-3/Her3及ErbB-4/Her4。當配體與EGFR結合後，受體發生二 聚化形成同源或異源二聚體。隨後，二聚化受體上的酪胺酸殘基發生磷酸化，引發下游信號通路被啟動。異常的EGFR活化機制包括受體本身的擴增、受體配體的過表達、活化突變以及負性調節途徑的缺乏，因此EGFR誘發癌症至少可以藉由三種機制：EGFR配體的過度表達，EGFR的擴增或EGFR的突變活化。在這三種機制中，EGFR的突變活化是導致腫瘤細胞異常生物學行為的最主要因素。在惡性腫瘤中，如乳腺癌、前列腺癌、非小細胞肺癌、胃腸癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌等，都有上述一種或多種二聚體成員的過度表達。此外，已知EGFR、HER-2均顯著地促進異二聚體信號傳遞複合物的形成，從而使其與腫瘤發生發展的關聯性得到了進一步確認。
已經開發出若干抑制EGFR酪胺酸激酶的小分子藥物，例如，吉非替尼、厄洛替尼和拉帕替尼等。吉非替尼或厄洛替尼選擇性地且可逆性地抑制EGFR，而拉帕替尼可逆性地抑制EGFR和HER-2二者，由此抑制腫瘤生長，從而顯著地延長患者的壽命或提供治療益處。
眾所周知，對使用的藥物產生抗藥性使該藥物的活性降低，例如，服用吉非替尼或厄洛替尼的患者中約有一半因產生EGFR T790M突變而產生抗藥性，無法達到預期的治療效果。
EGFR基因突變主要集中在酪胺酸激酶區(Tyrosing kinase coding domain，18-21外顯子)。已知與EGFR抑制劑活性有關的基因突變局限於如下幾種：G719X(18外顯子)，E746-A450缺失(19外顯子)，L858R(21外顯子)，L861Q(21外顯子)，T790M(20外顯子)和D770-N771(20外顯子)。目前報導的突變主要針對以下兩 種：其中45%為外顯子19序列缺失，主要是第746-752位員密碼子的鹼基缺失突變，導致EGFR蛋白中胺基酸序列丟失，改變了受體ATP結合口袋的角度；40%為外顯子21的錯義突變，主要是第851位員密碼子出現轉換，引起EGFR蛋白中該位點的氨基酸由亮胺酸轉變為精胺酸(L858R)。另外，T790M突變是一個鹼基對發生改變，在蛋白質層級就是激酶功能域790位點的蘇胺酸轉變為甲硫胺酸(T790M)，導致EGFR結構發生變化，使TKI與其結合出現位阻效應，產生TKI的獲得性耐藥。無論是在出現獲得性耐藥的EGFR突變的非小細胞肺癌患者腫瘤細胞中，還是在具有吉非替尼耐藥性的EGFR突變的體外細胞系中，均檢測到了EGFRT790M突變。突變使得EGFR結構性活化作用超過了其他通路，從而使腫瘤細胞的生存主要依賴EGFR信號途徑。
在克服產生抗藥性問題方面，與常規的可逆性的抑制劑相比，針對EGFR靶點不可逆抑制劑更加有效。目前公開了一系列的EGFR突變選擇性抑制劑的專利申請，其中包括WO2008150118和WO2005028443等。
儘管目前已公開了一系列的治療癌症的EGFR酪胺酸激酶突變型藥物，但仍需要開發新的具有更好的藥效和更少不良副作用的化合物，經過不斷努力，本發明設計具有通式(I)所示結構的化合物，並發現具有此類結構的化合物表現出優異的效果和作用。
本發明的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，以及它們的互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽，以及 代謝產物和代謝前體或前藥在製備治療癌症的藥物中的用途，其中通式(I)所示的化合物結構如下：
其中：R1為烷氧基，其中該烷氧基任選進一步被一個或多個選自鹵素或烷氧基的取代基所取代；A選自碳原子或氮原子；當A為碳原子時，R2為自氰基；當A為氮原子時，R2無取代；R3、R4、R5、R6和R7各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基、烷基或-(CH2)r-Ar或-O(CH2)r-Ar；Ar選自芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個鹵素、烷基或三氟甲基的取代基所取代；R選自芳基、吡啶基、四氫吡喃基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基或-NR8R9，其中該芳基、吡啶基、四氫吡喃基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、鹵代烷基、側氧基、羥基或羥烷基的取代基所取代；或者該吡咯烷基為N-氧化物；R8和R9與相連接的N原子一起形成單螺雜環基、雙環稠雜環基或雙環橋雜環基，其中該單螺雜環基、雙環稠雜環基或雙環橋 雜環基任選進一步被一個或多個選自烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、羥基或羥烷基的取代基所取代；r為0、1或2；且n為0或1。
本發明的較佳方案，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及可藥用的鹽在製備治療癌症的藥物中的用途，其中該癌症為具有抗藥性的癌症。所述具有抗藥性的癌症，可以是對多種藥物抗藥的，較佳為對EGFR的可逆抑制劑抗藥的癌症，特別較佳為對吉非替尼、厄洛替尼或拉帕替尼具有抗藥性的癌症。
本發明的較佳方案，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及可藥用的鹽在製備治療癌症的藥物中的用途，其中該癌症為實體瘤，較佳為頭頸部腫瘤、結直腸癌、膀胱癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、口腔癌、肝癌、膠質母細胞瘤、卵巢癌或非小細胞肺癌。更較佳為非小細胞肺癌。其中該癌症攜帶EGFR突變，和/或攜帶HER2突變；該EGFR突變包括在ELREA序列上的缺失突變EGFR del 746-750，在外顯子20的T790M點突變，EGFR del 746-750/T790M雙重突變或L858R/T790M雙重突變。
本發明的較佳方案，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及可藥用的鹽在製備治療癌症的藥物中的用途，其中R選自吡啶基、四氫吡喃基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基，較佳 為吡咯烷基，更較佳為手性吡咯烷四氫基；該吡啶基、四氫吡喃基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基任選進一步被一個或多個烷基或側氧基所取代；或者該吡咯烷基為N-氧化物。
本發明的較佳方案，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及可藥用的鹽在製備治療癌症的藥物中的用途，其中A較佳為氮原子，R2無取代。
本發明的較佳方案，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及可藥用的鹽在製備治療癌症的藥物中的用途，其中R3、R6和R7較佳為氫原子；R4和R5較佳為鹵素，更較佳為氟或氯。
本發明的較佳方案，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及可藥用的鹽在製備治療癌症的藥物中的用途，其中Ar較佳為吡啶基。
本發明的較佳方案，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及可藥用的鹽在製備治療癌症的藥物中的用途，其中R8和R9與相連接的N原子一起形成單螺雜環基、雙環稠雜環基或雙環橋雜環基，其中該單螺雜環基、雙環稠雜環基或雙環橋雜環基任選進一步被一個或多個選自烷基、烷氧基、羥基或羥烷基的取代基所取代，其中該單螺雜環基、雙環稠雜環基或雙環橋雜環基選自：
本發明的較佳方案，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及可藥用的鹽在製備治療癌症的藥物中的用途，其中典型的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式包括，但不限於：
本發明的另一方面提供一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及可藥用的鹽：
其中：R1為烷氧基，其中該烷氧基任選進一步被一個或多個選自鹵素或烷氧基的取代基所取代；A選自碳原子或氮原子；當A為碳原子時，R2為自氰基；當A為氮原子時，R2無取代；R3、R4、R5、R6和R7各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基、 烷基或-(CH2)r-Ar或-O(CH2)r-Ar；Ar選自芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個鹵素、烷基或三氟甲基的取代基所取代；R選自芳基、吡啶基、四氫吡喃基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基或-NR8R9，其中該芳基、吡啶基、四氫吡喃基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、鹵代烷基、側氧基、羥基或羥烷基的取代基所取代；或者該吡咯烷基為N-氧化物；R8和R9與相連接的N原子一起形成單螺雜環基、雙環稠雜環基或雙環橋雜環基，其中該單螺雜環基、雙環稠雜環基或雙環橋雜環基任選進一步被一個或多個選自烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、羥基或羥烷基的取代基所取代；r為0、1或2；且n為0或1。
本發明的較佳方案，一種通式(I)所示的化合物、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及可藥用的鹽，其中R為吡啶基、四氫吡喃基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基，較佳為吡咯烷基，更較佳為手性吡咯烷四氫基；該吡啶基、四氫吡喃基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基任選進一步被一個或多個烷基或側氧基的取代基所取代；或者該吡咯烷基為N-氧化物。
本發明的較佳方案，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及可藥用的鹽，其中A較佳為氮原子，R2無取代。
本發明的較佳方案，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及可藥用的鹽，其中R3、R6和R7較佳為氫原子；R4和R5較佳為鹵素，更較佳為氟或氯。
本發明的較佳方案，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及可藥用的鹽，其中Ar較佳為吡啶基。
本發明的較佳方案，一種通式(I)所示的化合物、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及可藥用的鹽，其中R8和R9與相連接的N原子一起形成單螺雜環基、雙環稠雜環基或雙環橋雜環基，該單螺雜環基、雙環稠雜環基或雙環橋雜環基任選進一步被一個或多個選自烷基、烷氧基、羥基或羥烷基的取代基所取代。
本發明的較佳方案，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及可藥用的鹽，其中該單螺雜環基、雙環稠雜環基或雙環橋雜環基選自：
典型通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式包括，但不限於： 或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式，或其可藥用的鹽。
本發明的另一方面涉及一種醫藥組成物，其含有治療有效劑量的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及可藥用的鹽及可藥用的載體。本發明還涉及一種製備上述組合物的方法，其包括將通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及可藥用的鹽與可藥用的載體或稀釋劑相結合。
一種作為治療癌症的藥物的本發明的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽。其在治療癌症方面表現出突出的療效和較少的副作用，其中該癌症選自頭頸部腫瘤、結腸癌、膀胱癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、卵巢癌或非小細胞肺癌，較佳為結腸癌、乳腺癌或非小細胞肺癌，更較佳為非小細胞肺癌。其中該癌症的癌細胞在EGFR發生突變，和/或在HER-2發生激突變；該EGFR突變包括在ELREA序列中的L858R點突變和缺失/插入突變，在外顯子20的T790M點突變，或L858R/T790雙重突變；該HER-2突變是M774_A775insAYVM。
EGFR突變啟動的癌細胞，如突變發生在酪胺酸激酶的EGF受體區域，其可能對於EGFR抑制劑的治療比較敏感，同理，如HER-2突變啟動的癌細胞，如M774_A775insAYVM，其可能對於HER-2抑制劑的治療比較敏感。如EGFR和HER-2均突變啟動的癌細胞，其可能對於EGFR和HER-2雙重抑制劑的治療比較敏感。
對於用吉非替尼和厄洛替尼治療的非小細胞肺癌的病人，在EGFR受體的酪胺酸激酶區域中特定功能獲得突變的出現，與癌症細胞對其治療的敏感度持續增加有關(Science 304,1497(2004))。特 別是在ELREA序列中的L858R點突變(外顯子21)和缺失/插入突變(外顯子19)是吉非替尼起效的主要原因。另一個外顯子20的T790M點突變與吉非替尼和厄洛替尼的耐藥性的獲得有關係。這個突變類似於對伊馬替尼產生耐藥性的CML病人發生T325I突變。
非可逆的酪胺酸激酶抑制劑如HKI-272，與可逆的酪胺酸激酶抑制劑如吉非替尼相比，其能夠抑制在細胞線上表達雙重突變的EGFR受體的增生和EGF誘導的EGFR磷酸化(Proceedings of the National Acadamy of Science of the United States 102,7665(2005))。
一種治療癌症的方法，該方法包括給予患者治療有效劑量的通式(I)該化合物或其可藥用的鹽。其在治療癌症方面表現出突出的療效和較少的副作用，其中該癌症選自頭頸部腫瘤、結腸癌、膀胱癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、卵巢癌或非小細胞肺癌，較佳為結腸癌、乳腺癌或非小細胞肺癌，更較佳為非小細胞肺癌。其中該癌症的癌細胞在EGFR發生突變，和/或在HER-2發生激突變；該EGFR突變包括在ELREA序列中的L858R點突變和缺失/插入突變，在外顯子20的T790M點突變，或L858R/T790雙重突變；該HER-2突變是M774_A775insAYVM。
含活性成分的醫藥組成物可以是適用於口服的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或糖漿劑或酏劑。可按照本領域任何已知製備藥用組合物的方法製備口服組合物，此類組合物可含有一種或多種選自以下的成分：甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以提供悅目和可口的藥用製劑。片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片 劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑和崩解劑，例如微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、玉米澱粉或藻酸；粘合劑，例如澱粉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯膠和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。這些片劑可以不包衣或可藉由掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物質，例如羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素，或延長時間物質例如乙基纖維素、醋酸丁酸纖維素。
也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合的硬明膠膠囊，或其中活性成分與水溶性載體例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合的軟明膠膠囊提供口服製劑。
水懸浮液含有活性物質和用於混合的適宜製備水懸浮液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑，例如羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑可以是天然產生的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧與脂肪酸的縮合產物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產物，例如十七碳伸乙基氧基鯨蠟醇(heptadecaethyleneoxy cetanol)，或環氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的縮合產物，例如聚環氧乙烷山梨醇單油酸酯，或環氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的縮合產物，例如聚環氧乙烷脫水山梨醇單油酸酯。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一種或多種著色劑、一種 或多種矯味劑和一種或多種甜味劑，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
油混懸液可藉由使活性成分懸浮於植物油如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或礦物油例如液體石蠟中配製而成。油懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可加入上述的甜味劑和矯味劑，以提供可口的製劑。可藉由加入抗氧化劑例如丁羥茴醚或α-生育酚保存這些組合物。
藉由加入水可使適用於製備水混懸也的可分散粉末和顆粒提供活性成分和用於混合的分散劑或濕潤劑、懸浮劑或一種或多種防腐劑。適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑可說明上述的例子。也可加入其他賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑。藉由加入抗氧化劑例如抗壞血酸保存這些組合物。
本發明的醫藥組成物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油例如橄欖油或花生油，或礦物油例如液體石蠟或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂，例如大豆卵磷脂和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯例如山梨坦單油酸酯，和所述偏酯和環氧乙烷的縮合產物，例如聚環氧乙烷山梨醇單油酸酯。乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。可用甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配製糖漿和酏劑。此類製劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧劑。
醫藥組成物可以是無菌注射水溶液形式。可在使用的可接受的溶媒和溶劑中有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳。例如將活性成分溶於大豆油和卵磷脂的混合物中。然後將油溶液加入水和甘油的混合物中處理形成微乳。可藉由局部大量注射，將注射 液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本發明化合物恒定迴圈濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恒定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。這種裝置的實例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型靜脈注射泵。
醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用上述那些適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在無毒腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液，例如1,3-丁二醇中製備的溶液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用包括合成甘油單或二酯在內的任何調和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可以製備注射劑。
可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本發明化合物。可藉由將藥物與在普通溫度為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些醫藥組成物。此類物質包括可可脂、甘油明膠、氫化植物油、各種分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
本領域技術人員所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定以下因素：所用特定化合物的活性、病人的年齡、病人的體重、病人的健康狀況、病人的行被、病人的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、通式化合物(I)的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。
除非有相反陳述，在說明書和權利要求書中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更較佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基 丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子，更較佳包含3至10個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
術語“螺環烷基”指5至20員的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更較佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更較佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括： 術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他 環共用毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更較佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更較佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：
術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更較佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯並環庚烷基等。環烷基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、 硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1至4個是雜原子；更較佳環烷基環包含3至10個環原子。單環雜環基的非限制性實施例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、嗎啡啉基、高哌嗪基等。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基；較佳雙環雜環基，非限制性實施例包括單螺雜環基、雙環稠雜環基或比環橋雜環基。
術語“螺雜環基”指5至20員的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更較佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更較佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：
術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更較佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更較佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：
術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但 沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數O至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更較佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
該雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括： 等。雜環基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共用毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括： 芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員，更較佳為5員或6員，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括： 雜芳基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“鹵代烷基”指被一個或多個鹵素取代的烷基，其中烷基的定義如上所述。
術語“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基的定義如上所述。
術語“N-氧化物”，也稱為“胺-N-氧化物”，是一類通式為R3N+-O-(也寫作R3N=O或R3N→O)的有機化合物(此處R為在N原子上的取代基)；本發明中該吡咯烷基為N-氧化物，指吡咯烷-N-氧化物。
術語“羥基”指-OH基團。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘，較佳為氟或氯。
術語“胺基”指-NH2。
術語“氰基”指-CN。
術語“硝基”指-NO2。
術語“側氧基”指=O或→O；當“側氧基”為→O時，取代發生在被取代基的N原子或S原子上。
術語“羧基”指-C(O)OH。
術語“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(環烷基)，其中烷基、環烷基的定義如上所述。
“任選”或“任選地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，“任選被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更較佳為1至3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用鹽”是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
本發明化合物的合成方法
為了完成本發明的目的，本發明採用如下技術方案：
合成路線一：本發明通式(I)所示的化合物或其鹽的製備方法，包括以下步驟：
通式(IA)化合物與RH或其鹽與碘化鈉或碘化鉀在鹼性條件下在溶劑中進行反應，得到通式(I)化合物；提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、第三丁醇鉀，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫；其中R為-NR8R9；X為鹵素；A、n、R1至R7的定義如通式(I)中所述。
合成路線二：本發明通式(I)所示的化合物或其鹽的製備方法，包括以下步驟：
丙酮浴下，通式(IB)的磷酸酯化合物在六甲基二矽基胺基鋰條件下與醛RCHO反應得到通式(I)化合物；其中R選自吡咯烷基、吡啶基、四氫吡喃基、哌啶基、或嗎啉基，A、R1至R7的定義如通式(I)中所述，n為1。
具體實施方式
以下結合實施例用於進一步描述本發明，但這些實施例並非限制著本發明的範圍。
實施例
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或質譜(MS)來確定的。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)，化學位移是以10-6(ppm)作為單位。
MS的測定用FINNIGAN LCQAd(ESI)質譜儀(生產商：Thermo，型號：Finnigan LCQ advantage MAX)。
HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相層析儀(Sunfire C18 150×4.6mm層析柱)和Waters 2695-2996高壓液相層析儀(Gimini C18 150×4.6mm層析柱)。
激酶平均抑制率及IC50值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層層析法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm至0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm至0.5mm矽膠板。
管柱層析一般使用煙臺黃海200~300目矽膠為載體。
本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organnics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。
實施例中如無特殊說明，反應均在氬氣氛或氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。
微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。
實施例中如無特殊說明，反應中的溶液是指水溶液。
實施例中如無特殊說明，反應的溫度為室溫。
室溫為最適宜的反應溫度，溫度範圍是20℃至30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層層析法(TLC)，反應所使用的展開劑的體系有：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：正己烷和乙酸乙酯體系，C：石油醚和乙酸乙酯體系，D：丙酮，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節。
純化化合物採用的管柱層析的洗脫劑的體系和薄層層析法的展開劑的體系包括：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：正己烷和乙酸乙酯體系，C：正己烷和丙酮體系，D：正己烷，E：乙酸乙酯，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和酸性或鹼性試劑等進行調節。
實施例1 (E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-((3aR,5r,6aS)-5-羥基六氫環戊並[c]吡咯-2(1H)-基)-2-丁烯醯胺
第一步
(E)-4-溴-2-丁烯酸
冰浴下，將(E)-4-溴-2-丁烯酸甲酯1a(10 g，0.056 mol)溶解於30 mL四氫呋喃中，向反應液中緩慢滴加30 mL的氫氧化鋰水溶 液(3.05 g，0.073 mol)，加畢，攪拌反應液3小時。反應液用50 mL乙酸乙酯萃取，水相用6 M鹽酸調節pH<1，用二氯甲烷萃取(100 mL×2)，合併有機相，有機相減壓濃縮，得到標題產物(E)-4-溴-2-丁烯酸1b(5.93 g，黃色油狀物)，產率：64.3%。
第二步
7-氟喹唑啉-4(3H)-酮
將2-胺基-4-氟苯甲酸1c(10 g，0.065 mol)溶解於150 mL 2-甲氧基乙醇中，加入乙酸甲脒(16.79 g，0.16 mol)，升溫至120℃，攪拌反應22小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用50 mL水打漿，過濾，濾餅用少量乙醇淋洗，烘乾，得到標題產物7-氟喹唑啉-4(3H)-酮1d(8.42 g，灰色粉末固體)，產率：80%。
MS m/z(ESI)：165.1[M+1]
第三步
7-氟-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮
冰浴下，將20 mL濃硫酸和20 mL濃硝酸攪拌均勻，緩慢加入7-氟喹唑啉-4(3H)-酮1d(8.42 g，0.051 mol)，攪拌均勻。撤去冰浴，室溫攪拌1小時，升溫至110℃，繼續攪拌2小時。停止加熱，反應液冷卻至室溫，緩慢加入到150 mL冰水中，大量黃色固體析出，攪拌30分鐘，過濾，濾餅水洗，用50 mL甲醇打漿30分鐘，過濾，濾餅烘乾，得到標題產物7-氟-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮1e(7.60 g，黃色固體)，產率：51.1%。
MS m/z(ESI)：208.1[M+1]
第四步
4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉
將7-氟-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮1e(7.60 g，0.036 mol)，65 mL氯化亞碸，200 mL三氯氧磷和0.5 mL DMF混合攪拌均勻，加熱，於100℃攪拌2小時，50℃攪拌16小時。反應液減壓濃縮，用甲苯帶氯化亞碸2~3次，得到標題產物4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉1f(7.15g，淡黃色固體)，產率：86%。
第五步
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺
將4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉1f(7.15 g，0.031 mol)，4-氟-3-氯苯胺(4.58 g，0.031 mol)，三乙胺(3.52 g，0.035 mol)加入到70 mL異丙醇中，攪拌1.5小時。反應液減壓濃縮，加入30 mL二氯甲烷，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺1g(10.50 g，黃色固體)，產率：100%。
MS m/z(ESI)337.0[M+1]
第六步
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺
將N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺1g(1.30 g，3.86 mmol)加入到15 mL甲醇中，攪拌溶解，加入0.5 mL的氫氧化鈉(0.19 g，4.63 mmol)水溶液，攪拌均勻，升溫至70℃，攪拌反應2小時。反應液倒入50 mL水中，劇烈攪拌1小時，過濾，濾餅水洗，60℃真空乾燥器烘乾，得到標題產物N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺1h(1.50 g，黃色固體)，總產率：100%。
MS m/z(ESI)349.0[M+1]
第七步
N 4-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4,6-二胺
將原料N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺1h(1.50 g，4.30 mmol)加入到30 mL四氫呋喃中，攪拌溶解，加入雷尼鎳(1g)，氫氣置換三次，攪拌反應3小時。反應液經矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物N 4-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4,6-二胺1i(1 g，褐色固體)，總產率：73%。
MS m/z(ESI)319.3[M+1]
第八步
(E)-4-氯-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-丁烯醯胺
將(E)-4-溴-2-丁烯酸1b(8.5 g，51.50 mmol)溶於100 mL二氯甲烷中，在冰浴下冷卻至0℃，注入重蒸的草醯氯(8.77 mL，103 mmol)和0.05 mL N,N-二甲基甲醯胺，在0℃攪拌2小時後，將反應液升至室溫，繼續攪拌1小時。減壓下濃縮反應液，加入50 mL無水四氫呋喃，得到(E)-4-氯-2-丁烯醯氯的四氫呋喃溶液備用。將N 4-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4,6-二胺1i(1 g，3.14 mmol)和2.5 mL三乙胺溶於50 mL四氫呋喃中，在冰浴下冷卻至0℃，滴加備用的(E)-4-氯-2-丁烯醯氯的四氫呋喃溶液，加畢，室溫攪拌4小時。反應液減壓濃縮得到標題產物(E)-4-氯-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-丁烯醯胺1j(2.4 g，褐色固體)，直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)421.3[M+1]
第九步
(3aR,6aS)-5-羥基-六氫-環戊並[c]吡咯-2-羧酸第三丁酯
將(3aR,6aS)-5-側氧基-六氫-環戊並[c]吡咯-2-羧酸第三丁酯1k (500 mg，2.22 mmol，根據現有文獻WO2008089636製備而得)溶於100 mL甲醇中，冰浴冷卻至0℃，緩慢加入硼氫化鈉(168 mg，4.44 mmol)，攪拌反應30分鐘。加入1 mL水，反應液減壓濃縮，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌(25 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品(3aR,6aS)-5-羥基-六氫-環戊並[c]吡咯-2-羧酸第三丁酯1l(441 mg，淺褐色油狀物)，產物不經分離直接進行下一步反應。
第十步
(3aR,6aS)-八氫-環戊並[c]吡咯-5-醇鹽酸鹽
將粗品(3aR,6aS)-5-羥基-六氫-環戊並[c]吡咯-2-羧酸第三丁酯1l(441 mg，1.94 mmol)溶於5 mL 2M氯化氫的1,4-二氧六環溶液中，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，得到(3aR,6aS)-八氫-環戊並[c]吡咯-5-醇鹽酸鹽1m(318 mg，黃色固體)，產率：100%。
第十一步
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-((3aR,5r,6aS)-5-羥基六氫環戊並[c]吡咯-2(1H)-基)-2-丁烯醯胺
將(E)-4-氯-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-丁烯醯胺1j(150 mg，0.36 mmol)，碘化鈉(30 mg，0.18 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(100 mg，0.70 mmol)溶於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入(3aR,6aS)-八氫-環戊並[c]吡咯-5-醇鹽酸鹽1m(500 mg，2.20 mmol)，攪拌反應12小時。將反應液倒入50 mL冰水中，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌(30 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯 基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-((3aR,5r,6aS)-5-羥基六氫環戊並[c]吡咯-2(1H)-基)-2-丁烯醯胺1(3 mg，黃色固體)，產率：1.6%。
MS m/z(ESI)：512.4[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.41(s,1H),9.34(s,1H),8.41(s,1H),8.06-8.04(m,1H),7.64-7.63(m,1H),7.31(s,1H),6.94-6.80(m,2H),6.37-6.18(m,2H),3.60-3.59(m,1H),3.51(s,3H),3.43(s,1H),3.28-3.25(m,2H),2.56-2.54(m,2H),2.27-2.25(m,2H,1.36-1.34(m,2H),1.08-1.05(m,2H),0.72-0.74(m,2H).
實施例2
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-2-丁烯醯胺
將(E)-4-氯-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-丁烯醯胺1j(150 mg，0.36 mmol)，2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷鹽酸鹽2a(100 mg，0.71 mmol，採用公知的方法“Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,12(13),1759-1762；2002”製備而得)，碘化鈉(30 mg，0.18 mmol)和三乙胺(0.1 mL，0.71 mmol)加入到2 mL N,N-二甲基乙醯胺中，攪拌反應12小時。將反應液倒入10 mL冰水中，用乙酸乙酯萃取(15 mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾 燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-2-丁烯醯胺2(17 mg，黃色固體)，產率：10.0%。
MS m/z(ESI)：526.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.07(s,1H),8.67(s,1H),8.24(s,1H),8.15(s,1H),7.95-8.02(m,1H),7.57-7.65(m,1H),7.17(t,J=8 Hz,1H),6.31(t,J=16 Hz,1H),7.01-7.12(m,1H),4.09(s,3H),3.91(t,J=4 Hz,3H),3.61(s,2H),3.35(d,J=8 Hz,2H),2.52-2.71(m,4H),1.72-1.85(m,4H),1.31-1.40(m,2H).
實施例3
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)-2-丁烯醯胺
將(E)-4-氯-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-丁烯醯胺1j(100 mg，0.24 mmol)，8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-醇3a(77 mg，0.48 mmol)，碘化鈉(18 mg，0.12 mmol)和三乙胺(48 mg，0.48 mmol)加入到2 mL N,N-二甲基乙醯胺中，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用薄層層析以展開劑體系A純化所得殘 餘物，得到(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)-2-丁烯醯胺3(20 mg，淺黃色固體)，產率：16.6%。
MS m/z(ESI)：512.4[M+1]
1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 10.16(s,1H),9.87(d,1H),8.91(s,1H),8.59(s,1H),8.23(s,1H),8.16(d,1H),7.45(s,1H),7.29(s,1H),6.99(d,1H),6.75(d,1H),4.01(s,3H),3.93(d,2H),2.33-1.75(m,8H),1.27-0.92(m,3H).
實施例4
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(4-甲基六氫吡咯並[3,4-b][1,4]嗪-6(2H)-基)-2-丁烯醯胺
第一步
3-溴-4-(2-羥乙氧基)吡咯烷-1-羧酸第三丁酯
將N-Boc-3-吡咯啉4a(100 g，0.59 mol)溶解於300 mL乙二醇中，分批加入溴代丁二醯亞胺(108.0 g，0.61 mol)，每批約10.0 g， 約2小時加完畢，攪拌16小時。加入500mL水，用乙酸乙酯萃取(300 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(300 mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液，得到標題產物3-溴-4-(2-羥乙氧基)吡咯烷-1-羧酸第三丁酯4b(178.0 g，淺黃色油狀液體)，產率：97%。
MS m/z(ESI)：256.0[M-55]
第二步
3-溴-4-(2-對甲苯磺醯氧乙氧基)吡咯烷-1-羧酸第三丁酯
將3-溴-4-(2-羥乙氧基)吡咯烷-1-羧酸第三丁酯4b(178.0 g，574 mmol)，三乙胺(96 mL，690 mmol)和4-二甲基胺基吡啶(2.0 g，16 mmol)加入到600 mL甲苯中，冰浴至0 ℃，緩慢滴加200 mL的4-甲苯磺醯氯(131.5 g，58 mmol)甲苯溶液，約1小時滴加完畢，撤去冰浴，自然升至室溫反應16小時。向反應液中加入500 mL水，分液，有機層分別用0.1M鹽酸(200 mL)，飽和碳酸氫鈉溶液(200 mL)，飽和氯化鈉溶液(250 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到標題產物3-溴-4-(2-對甲苯磺醯氧乙氧基)吡咯烷-1-羧酸第三丁酯4c(240g，棕色油狀物)，產率：90%。
MS m/z(ESI)：256.0[M-55]
第三步
六氫-4-苄基-吡咯並[3,4-b]-1,4-嗪-6(2H)-羧酸第三丁酯
將3-溴-4-(2-對甲苯磺醯氧乙氧基)吡咯烷-1-羧酸第三丁酯4c(350 g，0.75 mol)溶解於2 L對二甲苯中，得到棕色溶液，加入苄胺(250 g，2.26 mol)，有大量白色固體生成，加熱回流7小時，反應液呈淡黃色渾濁液。將反應液冷卻至室溫，過濾，濾餅用乙酸 乙酯洗滌(500 mL)，濾液依次用飽和碳酸氫鈉溶液(600 mL)和飽和氯化鈉溶液(600 mL)洗滌，過濾，濾液減壓濃縮。將殘餘物溶於316 mL甲醇中，冷卻至0℃，滴加6.9 M氯化氫的二氧六環溶液(170 mL)，析出白色固體，控溫0℃，攪拌1.5小時，抽濾，得到標題產物六氫-4-苄基-吡咯並[3,4-b]-1,4-嗪-6(2H)-羧酸第三丁酯4d(134 g，白色固體)，產率50%。
MS m/z(ESI)：319.2[M+1]
第四步
六氫吡咯並[3,4-b][1,4]嗪-6(2H)-羧酸第三丁酯
將六氫-4-苄基-吡咯並[3,4-b]-1,4-嗪-6(2H)-羧酸第三丁酯4d(50 g，157 mmol)溶解於7 L甲醇中，加入鈀/碳(5 g，10%)，氫氣置換三次，攪拌反應16小時。將反應液過濾，濃縮濾液，得到標題產物六氫吡咯並[3,4-b][1,4]嗪-6(2H)-羧酸第三丁酯4e(30 g，無色油狀物)，直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：229.09[M+1]
第五步
4-甲基六氫吡咯並[3,4-b][1,4]嗪-6(2H)-羧酸第三丁酯
將六氫吡咯並[3,4-b][1,4]嗪-6(2H)-羧酸第三丁酯4e(1.8 g，7.80 mmol)溶解於60 mL的1,2-二氯乙烷中，加入38%甲醛溶液(1.0 g，11.80 mmol)，加畢，攪拌反應1小時，冰浴至0℃，分批加入三乙醯氧基硼氫化鈉(5.0 g，23.60 mmol)，有大量氣泡，加畢，室溫攪拌反應16小時。將反應液冷卻至0℃，滴加10 M氫氧化鈉溶液至反應液pH為9，二氯甲烷(100 mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(100 mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，過 濾，濾液減壓濃縮得到標題產物4-甲基六氫吡咯並[3,4-b][1,4]嗪-6(2H)-羧酸第三丁酯4f(2.0 g，無色油狀物)，直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：243.1[M+1]
第六步
4-甲基八氫吡咯並[3,4-b][1,4]嗪
將4-甲基六氫吡咯並[3,4-b][1,4]嗪-6(2H)-羧酸第三丁酯4f(2.0 g，8.26 mmol)溶解於2M的氯化氫的甲醇溶液(30 mL)中，室溫攪拌1小時。反應液減壓濃縮得到標題產物4-甲基八氫吡咯並[3,4-b][1,4]嗪4g(1.0 g，無色油狀物)，產率：85%。
MS m/z(ESI)：143.1[M+1]
第七步
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(4-甲基六氫吡咯並[3,4-b][1,4]嗪-6(2H)-基)-2-丁烯醯胺
將(E)-4-氯-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-丁烯醯胺1j(150mg，0.36 mmol)，4-甲基八氫吡咯並[3,4-b][1,4]嗪4g(202 mg，1.43 mmol)，碘化鈉(53.4 mg，0.36 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(100 mg，0.70 mmol)加入到2 mL N,N-二甲基甲醯胺中，攪拌反應12小時。向反應液中加入20 mL冰水，用乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌(30 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(4-甲基六氫吡咯並[3,4-b][1,4]嗪-6(2H)-基)-2-丁烯醯胺4(6.7 mg，淺棕色固體)，產率：3.5%。
MS m/z(ESI)：527.4[M+1]
1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.81(s,1H),9.69(s,1H),8.94(s,1H),8.54(s,1H),8.15-8.12(m,1H),7.83-7.79(m,1H),7.45-7.41(m,1H),7.29(s,1H),6.84-6.77(m,1H),6.60(d,1H),4.02(s,3H),3.93-3.91(m,1H),3.72(d,2H),3.47-3.38(m,1H),3.36-3.35(m,1H),3.10-3.03(m,2H),2.77-2.70(m,2H),2.55-2.48(m,2H),2.46-2.34(m,1H),2.27(s,3H).
實施例5
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(8-羥基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-基)-2-丁烯醯胺
第一步
1,4-二氧螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯
將4-側氧基環己烷羧酸乙酯5a(20 g，0.12 mol)，乙二醇(23 mL,0.41 mol)和一水合對甲苯磺酸(224 mg，1.18 mmol)溶解於70 mL甲苯中，攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，殘餘物中加入 400 mL乙酸乙酯，依次用水(100 mL×1)，飽和碳酸氫鈉溶液(100 mL×1)和飽和氯化鈉溶液(100 mL×1)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到標題產物1,4-二氧螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯5b(25 g，無色油狀物)，直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：214.6[M+1]
第二步
8-烯丙基-1,4-二氧螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯
將4-側氧基環己烷羧酸乙酯5b(10 g，0.047 mol)溶解於55 mL四氫呋喃中，用乾冰-丙酮浴冷卻至-78℃，滴加六甲基二矽基胺基鋰(1 M，57 mL)，加畢，攪拌反應1小時，滴加3-溴丙烯(4.9 mL，56.20 mmol)，加畢，室溫攪拌反應16小時。用保護氯化銨溶液淬滅反應，反應液減壓濃縮，殘餘物中加入400 mL乙酸乙酯，依次用水(100 mL)、飽和氯化銨溶液(100 mL)和飽和氯化鈉溶液(100 mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到標題產物8-烯丙基-1,4-二氧螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯5c(11.5 g，無色油狀物)，直接用於下步反應。
第三步
8-(2-氧乙基)-1,4-二氧螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯
將8-烯丙基-1,4-二氧螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯5c(11.5 g，45.27 mmol)溶解於300 mL二氯甲烷中，用乾冰-丙酮浴冷卻至-78℃，臭氧置換三次，攪拌反應5至6小時，空氣置換三次，攪拌反應1小時，加入三苯基磷(15.4 g，58.71 mmol)，加畢，攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，用薄層層析以展開劑體系B純化所得殘餘物得到標題產物8-(2-氧乙基)-1,4-二氧螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯 5d(9.1 g，黃色油狀物)，產率：78%。
第四步
10-苄基-1,4-二氧-10-氮雜二螺[4.2.4.2]十四烷-11-酮
將8-(2-氧乙基)-1,4-二氧螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯5d(9.1 g，35.55 mmol)溶解於90 mL的1,2-二氯乙烷中，冰浴下，加入苄胺(4.7 mL,42.62 mmol)，2 mL乙酸和三乙醯氧基硼氫化鈉(22.6 g，106.60 mmol)，加畢，室溫攪拌反應16小時。用水淬滅反應，反應液中加入100 mL二氯甲烷，依次用水(200 mL×2)和飽和氯化鈉溶液(100 mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析以展開劑體系B純化所得殘餘物得到標題產物10-苄基-1,4-二氧-10-氮雜二螺[4.2.4.2]十四烷-11-酮5e(7.1 g，黃色油狀物)，產率：66%。
第五步
2-苄基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-3,8-二酮
將10-苄基-1,4-二氧-10-氮雜二螺[4.2.4.2]十四烷-11-酮5e(5 g，16.61 mmol)溶解於100 mL丙酮中，加入2M的鹽酸(20 mL)，攪拌反應16小時。滴加飽和碳酸氫鈉溶液至反應液pH為7，減壓濃縮，殘餘物中加入200mL二氯甲烷，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(100 mL)和飽和氯化鈉溶液(100 mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到標題產物2-苄基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-3,8-二酮5f(4.2g，黃色油狀物)，產率：98%。
MS m/z(ESI)：258.2[M+1]
第六步
2-苄基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-8-醇
將2-苄基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-3,8-二酮5f(1 g，3.89 mmol)溶解於15 mL四氫呋喃中，冰浴冷卻，緩慢加入四氫鋰鋁(0.75 g，19.47 mmol)，加畢，室溫攪拌反應5小時。用飽和氯化鈉溶液淬滅反應，反應液過濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析以展開劑體系A純化所得殘餘物得到標題產物2-苄基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-8-醇5g(0.5 g，黃色油狀物)，產率：53%。
第七步
2-氮雜螺[4.5]癸烷-8-醇
將2-苄基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-8-醇5g(0.5 g，2.04 mmol)溶解於15 mL四氫呋喃中，加入氫氧化鈀(0.25 g，20%)，加熱至50℃，攪拌反應16小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮得到標題產物2-氮雜螺[4.5]癸烷-8-醇5h(0.28 g，黃色油狀物)，產率：87.5%。
第八步
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(8-羥基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-基)-2-丁烯醯胺
將(E)-4-氯-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-丁烯醯胺1j(400 mg，0.94 mmol)，2-氮雜螺[4.5]癸烷-8-醇5h(300 mg，1.93 mmol)，碘化鈉(150 mg，0.95 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(370 mg，2.84 mmol)加入到15 mL N,N-二甲基甲醯胺中，攪拌反應16小時。向反應液中加入15 mL冰水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×4)，合併有機相，依次用水(30 mL×1)和飽和食鹽水(30 mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(8-羥基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2- 基)-2-丁烯醯胺5(25 mg，黃色固體)，產率：5.6%。
MS m/z(ESI)：540.2[M+1]
1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.84(s,1H),9.78(s,1H),8.91(s,1H),8.53(s,1H),8.14(d,1H),7.82(d,1H),7.42(t,1H),7.28(s,1H),6.82(d,1H),6.60(d,1H),4.47(s,1H),4.15(s,1H),4.01(s,3H),3.15(d,2H),1.50-1.64(m,8H),1.20-1.48(m,6H).
實施例6
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(2-氧雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷-7-基)-2-丁烯醯胺
將(E)-4-氯-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-丁烯醯胺1j(150 mg，0.36 mmol)，2-氧雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷6a(100 mg，0.71 mmol)，碘化鈉(30 mg，0.18 mmol)和三乙胺(0.1 mL，0.71 mmol)加入到2 mL的N,N-二甲基乙醯胺中，攪拌反應16小時。向反應液中加入6 mL冰水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×1)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(2-氧雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷-7-基)-2-丁烯醯胺6(2mg，淺褐色固體)，產率：1%。
MS m/z(ESI)：526.4[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.06(s,1H),8.68(s,1H),8.23(s,1H),8.16(s,1H),7.93-8.00(m,1H),7.58-7.66(m,1H),7.18(t,J=8Hz,1H),6.30(t,J=16Hz,1H),7.01-7.13(m,1H),4.08(s,3H),3.90(t,J=4Hz,3H),3.61(s,2H),3.35(d,J=8Hz,2H),2.51-2.71(m,4H),1.72-1.86(m,4H),1.30-1.40(m,2H).
實施例7
(S,E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯醯胺
第一步
(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)胺基)-2-氧乙基)磷酸酯二乙酯
將N,N'-羰基二咪唑(3 g，18.80 mmol)加入到30 mL四氫呋喃中，升溫至40℃，攪拌反應1小時，滴加二乙基磷乙酸(3.69 g，18.80 mmol)，滴畢，攪拌反應1小時，備用。將N 4-(3-氯-4-氟苯 基)-7-甲氧基喹唑啉-4,6-二胺1i(2 g，6.28 mmol)溶解於20 mL四氫呋喃中，攪拌溶解，升溫至40℃，滴加上述備用反應液，加畢，攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，殘餘物中加入15 mL二氯甲烷，依次用水(15 mL)和飽和氯化鈉溶液(15 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到標題產物(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)胺基)-2-氧乙基)磷酸酯二乙酯7a(3.20 g，黃色固體)，產率：100%。
MS m/z(ESI)497.3[M+1]
第二步
(S,E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯醯胺
將(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)胺基)-2-氧乙基)磷酸酯二乙酯7a(200 mg，0.40 mmol)加入到2.5 mL四氫呋喃中，用乾冰丙酮浴冷卻至-78℃，滴加六甲基二矽基胺基鋰(1 M，0.4 mL)，加畢，攪拌反應1小時。將(S)-1-甲基-吡咯烷-2-甲醛7b(150 mg，1.33 mmol)溶解於2.5 mL四氫呋喃中，滴加到上述反應液中，加畢，攪拌0.5小時，反應液自然升至室溫，攪拌16小時。反應液減壓濃縮，用薄層層析以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(S,E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯醯胺7(30 mg，黃色固體)，產率：16%。
MS m/z(ESI)：456.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.81(s,1H),9.77(s,1H),8.92(s,1H),8.55(s,1H),8.11-8.18(m,1H),7.78-7.84(m,1H),7.43(t, J=8Hz,1H),7.30(s,1H),6.59-6.80(m,2H),4.05-4.12(m,1H),4.02(s,3H),2.27-2.47(m,3H),2.05-2.15(m,1H),1.77-1.92(m,2H),1.62-1.74(m,1H),1.17-1.28(m,2H).
實施例8
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-3-氰基-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-2-丁烯醯胺
第一步
2,4-二甲氧基-5-硝基苯甲酸
將2,4-二氯-5-硝基苯甲酸8a(11.8 g，0.05 mol)溶解於150 mL甲醇中，分批加入甲醇鈉(13.5 g，0.25 mol)，加畢，加熱至80℃，攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，向殘餘物中加入50 mL冰水，滴加20%的鹽酸調節pH為2至3，有大量固體析出，過濾，濾餅 用水洗滌(100 mL)，乾燥得到標題產物2,4-二甲氧基-5-硝基苯甲酸8b(10.4 g，白色固體)，產率：92%。
第二步
3-(2,4-二甲氧基-5-硝基苯基)-3-羰基丙腈
將2-氰乙酸(9.7 g，0.11 mol)溶解於150 mL乙腈中，加入氯化鎂(17.4 g，0.18 mol)，冰浴冷卻，滴加N,N-二異丙基乙胺(65 mL，0.37 mol)，加畢，攪拌反應3小時備用。將2,4-二甲氧基-5-硝基苯甲酸8b(10.4 g，0.046 mol)溶解於100 mL四氫呋喃中，加入N,N'-羰基二咪唑(8.9 g，0.055 mol)，加畢，攪拌20分鐘，升溫至60℃，攪拌反應2小時。反應液自然冷卻至室溫，緩慢加入到上述備用混懸液中，加畢，升溫至80℃，攪拌反應3小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，殘餘物中加入1 L冰水，冰浴下，滴加4 M的鹽酸調節pH至1，攪拌15分鐘，滴加飽和碳酸氫鈉溶液調節pH為7至8，有大量固體析出。加入50 mL乙酸乙酯，攪拌15分鐘，過濾，濾餅用水洗滌(50 mL)，乾燥得到標題產物3-(2,4-二甲氧基-5-硝基苯基)-3-羰基丙腈8c(8 g，黃色固體)，產率：70%。
MS m/z(ESI)：251.1[M+1]
第三步
4-羥基-7-甲氧基-6-硝基喹啉-3-腈
將3-(2,4-二甲氧基-5-硝基苯基)-3-羰基丙腈8c(8 g，0.032 mol)溶解於100 mL的N,N-二甲基甲醯胺中，滴加N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(7.9 g，0.064 mol)，加畢攪拌30分鐘，氨氣置換三次，冰浴下攪拌3小時。加入碳酸鉀(11 g，0.080 mol)，加畢，升溫至80℃，攪拌反應2小時。反應液自然冷卻至室溫，過濾，濾液中 加入200 mL水，滴加20%的鹽酸調節pH為5至6，有大量黃色固體析出，過濾，濾餅用水洗滌(50 mL)，乾燥得到標題產物4-羥基-7-甲氧基-6-硝基喹啉-3-腈8d(5.5 g，黃色固體)，產率：71%。
第四步
4-氯-7-甲氧基-6-硝基喹啉-3-腈
將4-羥基-7-甲氧基-6-硝基喹啉-3-腈8d(5.5 g，22.50 mmol)溶解於50 mL乙腈中，加入N,N-二異丙基乙胺(12 mL，67.50 mmol)，冰浴冷卻至0℃，緩慢滴加三氯氧磷(5.6 mL，45 mmol)，加畢，撤去冰浴，加熱至100℃，攪拌反應3小時。反應液自然冷卻至室溫，緩慢倒入400 mL冰水中，有大量固體析出，過濾，濾餅乾燥後得到標題產物4-氯-7-甲氧基-6-硝基喹啉-3-腈8e(4.74 g，黃色固體)，產率：80.3%。
第五步
4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-7-甲氧基-6-硝基喹啉-3-腈
將4-氯-7-甲氧基-6-硝基喹啉-3-腈8e(4.74 g，18 mmol)和3-氯-4-氟苯胺溶解於60 mL異丙醇中，升溫至90℃，攪拌反應3小時。反應液自然冷卻至室溫，減壓濃縮，殘餘物中加入30 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到標題產物4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-7-甲氧基-6-硝基喹啉-3-腈8f(7 g，黃色固體)，直接用於下步反應。
第六步
6-胺基-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹啉-3-腈
將4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-7-甲氧基-6-硝基喹啉-3-腈8f(7 g，18.80 mmol)，鐵粉(4.7 g，84.60 mmol)和氯化銨(7.5 g，141 mmol)加入到120 mL甲醇和水(V/V=1：1)混合溶劑中，氫氣置換三次，加熱至100℃，攪拌反應5小時。反應液自然冷卻至室溫，過濾，濾餅用大量甲醇(200 mL)洗滌，濾液減壓蒸除甲醇，用乙酸乙酯萃取(100 mL×4)，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到標題產物6-胺基-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹啉-3-腈8g(4.3 g，黃色固體)，產率：68%。
第七步
(E)-4-氯-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-3-氰基-7-甲氧基喹啉-6-基)-2-丁烯醯胺
將(E)-4-溴-2-丁烯酸1b(1 g，6 mmol)溶於20 mL二氯甲烷中，在冰浴下冷卻至0℃，注入重蒸的草醯氯(0.80 mL，9 mmol)和0.05 mL N,N-二甲基甲醯胺，在0℃攪拌2小時後，將反應液升至室溫，繼續攪拌1小時。減壓下濃縮反應液，加入10 mL二氯甲烷，得到(E)-4-氯-2-丁烯醯氯的二氯甲烷溶液備用。將6-胺基-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹啉-3-腈8g(2.3 g，6.72 mol)和0.5 mL三乙胺溶於10 mL二氯甲烷中，在冰浴下冷卻至0℃，滴加備用的(E)-4-氯-2-丁烯醯氯的二氯甲烷溶液，加畢，室溫攪拌4小時。反應液減壓濃縮得到標題產物(E)-4-氯-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-3-氰基-7-甲氧基喹啉-6-基)-2-丁烯醯胺8h(2 g，黑色固體)，直接用於下步反應。
第八步
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-3-氰基-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-2-丁烯醯胺
將(E)-4-氯-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-3-氰基-7-甲氧基喹啉-6-基)-2-丁烯醯胺8h(100 mg，0.23 mmol)，2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷鹽酸鹽2a(80 mg，0.45 mmol)，碘化鈉(17 mg，0.11 mmol)和三乙胺(0.1 mL，0.71 mmol)加入到2 mL的N,N-二甲基乙醯胺中，攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，用薄層層析以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-3-氰基-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-2-丁烯醯胺8(25 mg，灰色固體)，產率：20.3%。
MS m/z(ESI)：550.4[M+1]
1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.96(s,1H),9.84-9.72(m,2H),8.95(s,1H),8.56(s,1H),7.49-7.45(m,2H),7.27(s,1H),6.91(d,1H),6.77-6.73(m,1H),4.04(s,3H),3.75-3.65(m,3H),3.63-3.5(m,3H),1.85-1.6(m,5H),1.3-1.25(m,5H).
實施例9
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-3-(4-甲基嗎啉-3-基)丙烯醯胺
第一步
4-甲基嗎啉-3-甲醛
於-78℃，將二甲基亞碸(0.65 mL，9.16 mmol)溶解於15 mL二氯甲烷中，滴加草醯氯(0.58 mL，6.87 mmol)，加畢，攪拌反應1小時，滴加10 mL(4-甲基嗎啉-3-基)甲醇9a(600 mg，4.58 mmol，根據現有文獻WO2009072658製備而得)的二氯甲烷溶液，加畢，攪拌反應1小時，加入三乙胺(1.9 mL，13.70 mmol)，攪拌反應15分鐘，升溫至0℃，繼續攪拌1小時。反應液中加入200 mL二氯甲烷，依次用氯化銨(50 mL)和飽和氯化鈉溶液(50 mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-甲基嗎啉-3-甲醛9b(370 mg，淺黃色油狀物)，產率：63%。
第二步
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-3-(4-甲基嗎啉-3-基)丙烯醯胺
將(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)胺基)-2-氧乙基)磷酸酯二乙酯7a(200 mg，0.40 mmol)加入到2.5 mL四氫呋喃中，用乾冰丙酮浴冷卻至-78℃，滴加六甲基二矽基胺基鋰(1 M，0.41 mL)，加畢，攪拌反應1小時。將4-甲基嗎啉-3-甲醛9b(185 mg，1.43 mmol)溶解於2.5 mL四氫呋喃中，滴加到上述反應液中，加畢，攪拌0.5小時，反應液自然升至室溫，攪拌16小時。反應液減壓濃縮，加入150 mL二氯甲烷，依次用氯化銨(50 mL)和飽和氯化鈉溶液(50 mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6- 基)-3-(4-甲基嗎啉-3-基)丙烯醯胺9(100 mg，淺黃色固體)，產率：53%。
MS m/z(ESI)：472.3[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.13(s,1H),7.69(s,1H),7.21-7.25(m,1H),6.85-6.92(m,1H),6.42-6.49(m,1H),5.97-6.05(m,1H),5.82-5.88(m,1H),3.29(s,3H),3.04-3.09(m,1H),2.84-2.96(m,2H),2.58-2.64(m,1H),2.56(s,1H),2.11-2.17(m,1H),2.11-2.06(m,1H),1.87(s,1H),1.48-1.61(m,4H).
實施例10
(R,E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-3-氰基-7-甲氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯醯胺
第一步
(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-3-氰基-7-甲氧基喹啉-6-基)胺基)-2-氧乙基)磷酸酯二乙酯
將N,N'-羰基二咪唑(1.89 g，11.70 mmol)加入到40 mL四氫呋喃中，緩慢滴加二乙基磷乙酸(2.3 g，11.70 mmol)，滴畢，攪拌反應1小時，加入6-胺基-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹啉-3-腈8g(2 g，5.84 mmol)，加畢，攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，殘餘物中加入15 mL二氯甲烷，依次用水(15 mL)和飽和氯化 鈉溶液(15 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到標題產物(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-3-氰基-7-甲氧基喹啉-6-基)胺基)-2-氧乙基)磷酸酯二乙酯10a(1 g，黃色固體)，產率：33.3%。
第二步
(R,E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-3-氰基-7-甲氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯醯胺
將(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-3-氰基-7-甲氧基喹啉-6-基)胺基)-2-氧乙基)磷酸酯二乙酯10a(250 mg，0.48 mmol)加入到20 mL四氫呋喃中，用乾冰丙酮浴冷卻至-78℃，滴加六甲基二矽基胺基鋰(1 M，0.72 mL)，加畢，攪拌反應1小時。將(R)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛10b(112 mg，0.96 mmol)溶解於25 mL四氫呋喃中，滴加到上述反應液中，加畢，反應液自然升至室溫，攪拌16小時。反應液減壓濃縮，用薄層層析以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(R,E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-3-氰基-7-甲氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯醯胺10(20 mg，黃色固體)，產率：8.7%。
MS m/z(ESI)：480.2[M+1]
1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.75-9.74(d,2H),8.98(s,1H),8.56(s,1H),7.47-7.40(m,3H),7.26(s,1H),6.69-6.66(m,2H),4.04(s,3H),3.15-2.8(m,2H),2.3(s,3H),2.1-1.95(m,1H),1.81-1.71(m,2H),1.70-1.55(m,1H),1.3-1.15(m,1H).
實施例11
(S,E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-3-氰基-7-甲氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯醯胺
將(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-3-氰基-7-甲氧基喹啉-6-基)胺基)-2-氧乙基)磷酸酯二乙酯10a(100 mg，0.19 mmol)加入到5 mL四氫呋喃中，用乾冰丙酮浴冷卻至-78℃，滴加六甲基二矽基胺基鋰(1 M，0.2 mL)，加畢，攪拌反應1小時。將(S)-1-甲基-吡咯烷-2-甲醛7b(150 mg，1.32 mmol)溶解於5 mL四氫呋喃中，滴加到上述反應液中，加畢，反應液自然升至室溫，攪拌16小時。反應液減壓濃縮，用薄層層析以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(S,E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-3-氰基-7-甲氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯醯胺11(20 mg，黃色固體)，產率：21.7%。
MS m/z(ESI)：480.4[M+1]
1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.73-9.72(d,2H),8.98(s,1H),8.58(s,1H),7.47-7.41(m,3H),7.26-7.23(m,1H),6.69-6.67(m,2H),4.04(s,3H),3.25-3.1(m,1H),2.33(s,3H),2.15-1.95(m,1H),1.85-1.75(m,2H),1.7-1.5(m,1H),1.3-1.2(m,2H).
實施例12
(R,E)-N-(4-((3-氯-2,4-二氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯醯胺
第一步
N-(3-氯-2,4-二氟苯基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺
將4-氯-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉12a(1 g，4.17 mmol，根據文獻WO2008033749製備得到)溶解於25 mL乙酸中，加入3-氯-2,4-二氟苯胺12b(683 mg，4.17 mmol)，攪拌反應2小時，有大量固體析出。反應液倒入200 mL水中，攪拌0.5小時，過濾，濾餅真空乾燥得到標題產物N-(3-氯-2,4-二氟苯基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺12c(1.5 g，淡黃色固體)，產率：99%。
MS m/z(ESI)：364.8[M-1]
第二步
N 4-(3-氯-2,4-二氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4,6-二胺
將N-(3-氯-2,4-二氟苯基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺12c(1.5 g，4.09 mmol)加入到100 mL四氫呋喃中，加入800 mg雷尼鎳，氫氣置換三次，攪拌反應16小時，過濾，用甲醇洗滌濾餅，濾液減壓濃縮得到標題產物N 4-(3-氯-2,4-二氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4,6-二胺12d(1.1 g，黃色固體)，產率：80%。
MS m/z(ESI)：337.1[M+1]
第三步
(2-((4-((3-氯-2,4-二氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)胺基)-2-氧乙基)磷酸酯二乙酯
將N,N'-羰基二咪唑(144 mg，0.89 mmol)加入到5 mL四氫呋喃中，緩慢滴加二乙基磷乙酸(174 mg，0.89 mmol)，滴畢，攪拌反應1小時，備用。將N 4 -(3-氯-2,4-二氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4,6-二胺12d(100 mg，0.30 mmol)加入到5 mL四氫呋喃中，加熱至40℃，滴加到上述備用反應液中，加畢，攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，殘餘物中加入15 mL二氯甲烷，用水洗滌(15 mL×2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到標題產物(2-((4-((3-氯-2,4-二氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)胺基)-2-氧乙基)磷酸酯二乙酯12e(150 mg，黃色油狀物)，直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)515.2[M+1]
第四步
(R,E)-N-(4-((3-氯-2,4-二氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯醯胺
將(2-((4-((3-氯-2,4-二氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)胺基)-2-氧乙基)磷酸酯二乙酯12e(153 mg，0.30 mmol)加入到2.5 mL四氫呋喃中，用乾冰丙酮浴冷卻至-78℃，滴加六甲基二矽基胺基鋰(1 M，0.3 mL)，加畢，攪拌反應1小時。將(R)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛10b(150 mg，1.33 mmol)溶解於2.5 mL四氫呋喃中，滴加到上述反應液中，加畢，攪拌反應0.5小時，撤去乾冰丙酮浴，反 應液自然升至室溫，攪拌16小時。反應液減壓濃縮，用薄層層析以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(R,E)-N-(4-((3-氯-2,4-二氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯醯胺12(122 mg，淺黃色固體)，產率：88%。
MS m/z(ESI)：473.8[M-1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.79(s,1H),9.71(s,1H),8.92(s,1H),8.54(s,1H),8.13(d,J=8Hz,1H),7.78-7.85(m,1H),7.43(t,J=8Hz,1H),6.66-6.73(m,1H),6.53-6.62(m,1H),4.02(s,3H),3.01-3.07(m,1H),2.55(s,2H),2.14-2.18(m,2H),1.97-2.05(m,1H),1.70-1.80(m,2H),1.53-1.63(m,1H),1.24(s,1H).
實施例13
(R,E)-N-(4-((3-氯-2-氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯醯胺
第一步
N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺
將4-氯-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉12a(2 g，8.35 mmol，根據文獻WO2008033749製備得到)和3-氯-2-氟苯胺13a(1.22 g，8.35 mmol)溶解於80 mL乙酸中，加入三乙胺(1.86 g，18.37 mmol)，攪拌反應48小時，有大量固體析出。反應液倒入250 mL水中，攪拌0.5小時，過濾，濾餅真空乾燥得到標題產物N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺13b(2.73 g，淡黃色固體)，產率：94%。
MS m/z(ESI)：348.9[M+1]
第二步
N 4 -(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4,6-二胺
將N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺13b(2.73 g，7.84 mmol)加入到200 mL甲醇和四氫呋喃(V/V=1：1)的混合溶劑中，加入1 g雷尼鎳，氫氣置換三次，攪拌反應16小時，過濾，用甲醇洗滌濾餅，濾液減壓濃縮得到標題產物N 4 -(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4,6-二胺13c(2.49 g，黃綠色固體)，產率：99%。
MS m/z(ESI)：319.1[M+1]
第三步
(2-((4-((3-氯-2-氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)胺基)-2-氧乙基)磷酸酯二乙酯
將N,N'-羰基二咪唑(152 mg，0.94 mmol)加入到5 mL四氫呋喃中，緩慢滴加二乙基磷乙酸(184 mg，0.94 mmol)，滴畢，攪拌反應1小時，備用。將N 4 -(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4,6-二胺13c(100 mg，0.31 mmol)加入到5 mL四氫呋喃中，加熱至40 ℃，滴加到上述備用反應液中，加畢，攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，殘餘物中加入15 mL二氯甲烷，依次用水(15 mL)和飽和氯化鈉溶液(15 mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到標題產物(2-((4-((3-氯-2-氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)胺基)-2-氧乙基)磷酸酯二乙酯13d(133 mg，黃色油狀物)，產率：85%。
MS m/z(ESI)497.3[M+1]
第四步
(R,E)-N-(4-((3-氯-2-氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯醯胺
將(2-((4-((3-氯-2-氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)胺基)-2-氧乙基)磷酸酯二乙酯13d(133 mg，0.27 mmol)加入到2.5 mL四氫呋喃中，用乾冰丙酮浴冷卻至-78℃，滴加六甲基二矽基胺基鋰(1M，0.3 mL)，加畢，攪拌反應1小時。將(R)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛10b(150 mg，1.33 mmol)溶解於2.5 mL四氫呋喃中，滴加到上述反應液中，加畢，攪拌反應0.5小時，撤去乾冰丙酮浴，反應液自然升至室溫，攪拌16小時。反應液減壓濃縮，用薄層層析以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(R,E)-N-(4-((3-氯-2-氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯醯胺13(55 mg，淺黃色固體)，產率：45%。
MS m/z(ESI)：455.9[M-1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.80(s,1H),9.70(s,1H),8.92(s,1H),8.54(s,1H),8.14(s,1H),7.78-7.85(m,1H),7.38-7.42(m,1H),7.24-7.28(m,1H),6.65-6.73(m,1H),6.53-6.62(m,1H),4.02(s,3H), 3.01-3.07(m,1H),2.55(s,2H),2.14-2.18(m,2H),1.98-2.05(m,1H),1.71-1.80(m,2H),1.53-1.63(m,1H),1.24(s,1H).
實施例14
(R,E)-N-(4-((3-氯-4-羥基苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯醯胺
第一步
(2-((4-((3-氯-4-羥基苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)胺基)-2-氧乙基)磷酸酯二乙酯
將N,N'-羰基二咪唑(526 mg，3.24 mmol)加入到5 mL四氫呋喃中，緩慢滴加二乙基磷乙酸(700 mg，3.57 mmol)，滴畢，攪拌反應1小時，備用。將4-((6-胺基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基)-2-氯苯酚14a(633 mg，2.00 mmol，根據文獻WO2011095053製備得到)加入到5 mL四氫呋喃中，加熱至40℃，滴加到上述備用反應液中，加畢，攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，殘餘物中加入15 mL二氯甲烷，依次用水(15 mL)和飽和氯化鈉溶液(15 mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到標題產物(2-((4-((3-氯-4-羥基苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)胺基)-2-氧 乙基)磷酸酯二乙酯14b(400 mg，灰色固體)，產率：62.5%。
第二步
(R,E)-N-(4-((3-氯-4-羥基苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯醯胺
將(2-((4-((3-氯-4-羥基苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)胺基)-2-氧乙基)磷酸酯二乙酯14b(50 mg，0.10 mmol)加入到2.5 mL四氫呋喃中，用乾冰丙酮浴冷卻至-78℃，滴加六甲基二矽基胺基鋰(1 M，0.3 mL)，加畢，攪拌反應1小時。將(R)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛10b(23 mg，0.20 mmol)溶解於2.5 mL四氫呋喃中，滴加到上述反應液中，加畢，攪拌反應0.5小時，撤去乾冰丙酮浴，反應液自然升至室溫，攪拌16小時。反應液減壓濃縮，用薄層層析以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(R,E)-N-(4-((3-氯-4-羥基苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯醯胺14(10 mg，黃色固體)，產率：21.7%。
MS m/z(ESI)：454.2[M+1]
1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 10.5(s,1H),9.9(s,1H),8.41(s,1H),8.23-8.18(m,2H),7.86(s,1H),6.52(d,1H),6.68-6.66(m,2H),6.42-6.3(m,2H),4.01(s,3H),3.25-2.8(m,2H),2.5(s,3H),2.18-2.05(m,1H),1.91-1.81(m,2H),1.79-1.65(m,1H),1.3-1.18(m,1H).
實施例15
(R,E)-N-(4-((3-氯-2,4-二氟苯基)胺基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯醯胺
第一步
N-(3-氯-2,4-二氟苯基)-7-乙氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺
將4-氯-7-乙氧基-6-硝基喹唑啉15a(1.3 g，5.10 mmol，根據文獻“Bioorganic & Medicinal Chemistry,2007,15(11),3635-3648”製備得到)溶解於30 mL乙酸中，加入3-氯-2,4-二氟苯胺12b(835 mg，5.10 mmol)，攪拌反應2小時，有大量固體析出。反應液倒入50 mL水中，攪拌0.5小時，過濾，濾餅真空乾燥得到標題產物N-(3-氯-2,4-二氟苯基)-7-乙氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺15b(1.4 g，黃色固體)，產率：73.7%。
第二步
N 4 -(3-氯-2,4-二氟苯基)-7-乙氧基喹唑啉-4,6-二胺
將N-(3-氯-2,4-二氟苯基)-7-乙氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺15b(1.4 g，3.70 mmol)加入到30 mL四氫呋喃中，加入1 g雷尼鎳，氫氣置換三次，攪拌反應16小時，過濾，用甲醇洗滌濾餅，濾液減壓濃縮得到標題產物N 4 -(3-氯-2,4-二氟苯基)-7-乙氧基喹唑啉-4,6- 二胺15c(1.2 g，黃色固體)，產率：92.3%。
MS m/z(ESI)：351.2[M+1]
第三步
(2-((4-((3-氯-2,4-二氟苯基)胺基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)胺基)-2-氧乙基)磷酸酯二乙酯
將N,N'-羰基二咪唑(416 mg，2.87 mmol)加入到5 mL四氫呋喃中，緩慢滴加二乙基磷乙酸(503 mg，2.57 mmol)，滴畢，攪拌反應1小時，備用。將N 4 -(3-氯-2,4-二氟苯基)-7-乙氧基喹唑啉-4,6-二胺15c(300 mg，0.85 mmol)加入到5 mL四氫呋喃中，加熱至40℃，滴加到上述備用反應液中，加畢，攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，殘餘物中加入15 mL二氯甲烷，依次用水(15 mL)和飽和氯化鈉溶液(15 mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到標題產物(2-((4-((3-氯-2,4-二氟苯基)胺基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)胺基)-2-氧乙基)磷酸酯二乙酯15d(800 mg，白色固體)，直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)529.3[M+1]
第四步
(R,E)-N-(4-((3-氯-2,4-二氟苯基)胺基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯醯胺
將(2-((4-((3-氯-2,4-二氟苯基)胺基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)胺基)-2-氧乙基)磷酸酯二乙酯15d(270 mg，0.51 mmol)加入到10 mL四氫呋喃中，用乾冰丙酮浴冷卻至-78℃，滴加六甲基二矽基胺基鋰(1 M，0.6 mL)，加畢，攪拌反應1小時。將(R)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛10b(200 mg，1.53 mmol)溶解於5 mL四氫呋喃中，滴加到上 述反應液中，加畢，攪拌反應0.5小時，撤去乾冰丙酮浴，反應液自然升至室溫，攪拌16小時。反應液減壓濃縮，用薄層層析以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(R,E)-N-(4-((3-氯-2,4-二氟苯基)胺基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯醯胺15(80 mg，黃色固體)，產率：32%。
MS m/z(ESI)：488.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.90(s,1H),8.93(s,1H),8.40(s,1H),7.55-7.49(m,1H),7.40-7.35(m,1H),7.27(s,1H),6.87-6.71(m,2H),4.33-4.28(m,2H),4.24(s,1H),3.03-3.00(m,1H),3.13(s,3H),1.91-1.64(m,6H),1.49-1.45(m,3H).
實施例16
(R,E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯醯胺
將(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)胺基)-2-氧乙基)磷酸酯二乙酯7a(200 mg，0.41 mmol)加入到2.5 mL四氫呋喃中，用乾冰丙酮浴冷卻至-78℃，滴加六甲基二矽基胺基鋰(1 M，0.41 mL)，加畢，攪拌反應1小時。將(R)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛10b(150 mg，1.33 mmol)溶解於2.5 mL四氫呋喃中，滴加到上 述反應液中，加畢，攪拌0.5小時，反應液自然升至室溫，攪拌16小時。反應液減壓濃縮，用薄層層析以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(R,E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯醯胺16(88 mg，白色固體)，產率：48%。
MS m/z(ESI)：456.3[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.80(s,1H),9.70(s,1H),8.92(s,1H),8.54(s,1H),8.14(d,J=8 Hz,1H),7.78-7.85(m,1H),7.43(t,J=8 Hz,1H),7.29(s,1H),6.65-6.73(m,1H),6.53-6.62(m,1H),4.02(s,3H),3.01-3.07(m,1H),2.55(s,2H),2.14-2.18(m,2H),1.98-2.05(m,1H),1.71-1.80(m,2H),1.53-1.63(m,1H),1.24(s,1H).
實施例17
(R,E)-N-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯胺基]-3-氫基-7-乙氧基-喹啉-6-基}-3-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-丙烯醯胺
第一步
({4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基胺基甲醯}-甲基)-磷酸二乙酯
於40℃將N,N'-羰基二咪唑(486.45 mg,3 mmol)溶於4 mL四 氫呋喃中，油浴升溫至40℃，向反應液中滴加4 mL磷酸二乙酯基乙酸(588.42 mg,3 mmol)的四氫呋喃溶液，攪拌反應30分鐘備用。於40℃將6-胺基-4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯胺基]-7-乙氧基-喹啉-3-腈17a(445.9 mg，1 mmol，根據文獻“WO2005028443”製備得到)溶解於4 mL四氫呋喃中，滴加上述備用反應液，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，用飽和食鹽水(30 mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱層析法純化所得殘留物，得到標題產物({4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基胺基甲醯}-甲基)-磷酸二乙酯17b(624 mg，淡黃色固體)，產率：99.9%。
MS m/z(ESI)：624[M+1]
第二步
(R,E)-N-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯胺基]-3-氫基-7-乙氧基-喹啉-6-基}-3-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-丙烯醯胺
乾冰浴下將({4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基胺基甲醯}-甲基)-磷酸二乙酯17b(250 mg，0.4 mmol)溶解於10 mL無水四氫呋喃中，逐滴加入1M雙三甲基矽基胺基鋰的甲苯溶液(0.44mL，0.44 mmol)，攪拌反應30分鐘，逐滴加入5 mL(R)-N-甲基-2-吡咯烷甲醛10b(90 mg，0.8 mmol)的四氫呋喃溶液，攪拌反應30分鐘，室溫繼續反應12小時，反應液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(R,E)-N-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯胺基]-3-氫基-7-乙氧基-喹啉-6-基}-3-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-丙烯醯胺17(46 mg，黃色固 體)，產率：19.7%。
MS m/z(ESI)：584[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6 )：9.156(s,1H),8.628(d,1H,J=4.4Hz),8.555(s,1H),8.261(s,1H),7.828(t,1H,J=9.2Hz),7.759(m,2H),7.574(m,1H),7.404(d,2H,J=10.8Hz),7.187(d,1H,J=8.8Hz),7.060(m,2H),6.343(d,1H,J=15.2Hz),5.353(s,2H),4.390(m,2H,J=6.8Hz,J=14Hz),3.323(m,1H),3.100(m,1H),2.734(s,3H),2.371(m,2H),2.076(m,2H),1.642(t,3H,J=6.8Hz).
實施例18
(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯醯胺
-78℃下將N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-2-磷酸二乙酯-乙醯胺17b(50 mg，0.08 mmol)溶解於2 mL四氫呋喃中，滴加1 M雙三甲基矽基胺基鋰的甲苯溶液(80μL，0.08 mmol)，攪拌45分鐘，向反應液中加入(2S)-1-甲基-吡咯烷-2-甲醛7b(20 mg，0.17 mmol)，繼續攪拌1小時後，室溫反應12小時。向反應液中加入1 mL水和1 mL甲醇。用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系A純化所得殘留物，得到標題產物(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯醯胺18(25 mg，黃色固體)，產率：53.5%。
MS m/z(ESI)：583[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.63(s,2H),8.95(s,1H),8.60(d,1H),8.48(s,1H),7.89(t,1H),7.59(d,1H),7.37(m,3H),7.27-7.20(m,2H),6.80-6.60(m,2H),5.29(s,2H),4.34(dd,2H),2.33-2.24(m,3H),2.23-2.15(m,2H),1.99-1.88(m,3H),1.80-1.78(m,2H),1.49(t,3H).
實施例19
(E)-N-[4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-7-乙氧基-喹唑啉-6-基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯醯胺
第一步
N-[4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基-7-乙氧基-喹唑啉-6-基]-2-磷酸二乙酯-乙醯胺
將N,N'-羰基二咪唑(292 mg,1.80 mmol)溶解於4 mL四氫呋 喃中，油浴升溫至50℃，向反應液中滴加3 mL磷酸二乙酯基乙酸(353 mg,1.8 mmol)的四氫呋喃溶液，反應1.5小時備用。N 4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-乙氧基-喹唑啉-4,6-二胺19a(200 mg，0.60 mmol，根據文獻“WO2005028443”製備得到)溶解於10 mL四氫呋喃中，50℃滴加上述備用反應液，在40℃反應3小時。反應液減壓濃縮，用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物N-[4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基-7-乙氧基-喹唑啉-6-基]-2-磷酸二乙酯-乙醯胺19b(100 mg，淡黃色固體)，產率：33.3%。
MS m/z(ESI)：511.1[M+1]
第二步
(E)-N-[4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-7-乙氧基-喹唑啉-6-基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯醯胺
將N-[4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基-7-乙氧基-喹唑啉-6-基]-2-磷酸二乙酯-乙醯胺19b(300 mg，0.59 mmol)溶解於10 mL四氫呋喃中，在乾冰浴冷卻至-78℃，氬氣保護下，滴加1 M雙三甲基矽基胺基鋰的甲苯溶液(1.2 mL，1.18 mmol)，攪拌30分鐘，向反應液中加入(R)-1-甲基-吡咯烷-2-甲醛10b(133 mg，1.18 mmol)，繼續攪拌1小時後，室溫反應12小時。濃縮反應液，加入10 mL水，用二氯甲烷萃取(25 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(E)-N-[4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-7-乙氧基-喹唑啉-6-基]-3-[(2R)-1- 甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯醯胺19(130 mg，黃色固體)，產率：47.3%。
MS m/z(ESI)：470.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.79(s,1H),9.53(s,1H),8.93(s,1H),8.53(s,1H),8.12-8.15(m,1H),7.79-7.83(m,1H),7.40-7.45(m,1H),7.27(s,1H),6.67-6.73(m,1H),6.56-6.60(m,1H),4.27-4.32(m,2H),4.09-4.10(m,1H),3.17(m,2H),3.04(m,1H),2.77-2.79(m,1H),2.18-2.16(m,1H),2.21(s,3H),1.74-1.76(m,1H),1.47(t,3H).
實施例20
(E)-N-[4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-7-乙氧基-喹唑啉-6-基]-3-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯醯胺
將N-[4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基-7-乙氧基-喹唑啉-6-基]-2-磷酸二乙酯-乙醯胺19b(100 mg，0.20 mmol)溶解於10 mL四氫呋喃中，在乾冰浴冷卻至-78℃，滴加1 M雙三甲基矽基胺基鋰的甲苯溶液(400 μL，0.40 mmol)，攪拌45分鐘，向反應液中加入(2S)-1-甲基-吡咯烷-2-甲醛7b(100 mg，0.85 mmol)，繼續攪拌1小時後，室溫反應12小時。向反應液中加入1 mL水和1 mL甲醇。用二氯甲烷萃取(100 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(E)-N-[4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-7-乙氧基-喹唑啉-6-基]-3-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯醯胺20(60 mg，黃色固體)，產率：65.2%。
MS m/z(ESI)：470.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.78(s,1H),9.53(s,1H),8.91(s,1H),8.52(s,1H),8.13-8.15(m,1H),7.79-7.81(m,1H),7.39-7.43(m,1H),7.26(s,1H),6.67-6.69(m,2H),4.26-4.31(m,2H),4.09-4.10(m,1H),3.17-3.15(m,2H),3.08-3.04(m,1H),2.77-2.79(m,1H),2.87-2.82(m,1H),2.23(s,3H),1.74-1.76(m,1H),1.47(m,3H).
採用合成路線一，參照實施例1至實施例8的操作步驟，利用適當的反應物合成實施例21至31的化合物。採用合成路線二，參照實施例9至實施例20的操作步驟，利用適當的反應物合成實施例32至38的化合物。
測試例： 生物學評價
以下結合測試例進一步描述解釋本發明，但這些實施例並非意味著限制本發明的範圍。
本測試例用到的部分材料來源：
EGFR突變人非小細胞肺腺癌細胞NCI-H-1975、人肺癌細胞PC-9、吉非替尼耐藥人肺癌細胞PC-9 GR：購自中科院細胞庫。
本發明測試例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照商品製造廠商所建議的條件。未注明具體來源的試劑，為市場購買的常規試劑。
測試例1、本發明化合物對EGFR突變激酶的活性抑制的測定
以下方法用來測定本發明化合物分別對EGFR、EGFR T790M、EGFR L858R、EGFR T790M/L858R、EGFR del 746-750、EGFR del 746-750/T790M酶活性的抑制作用。實驗方法簡述如下： 用Invitrogen公司試劑盒Z′-LYTE® Kinase Assay Kit-Tyrosine 4 Peptide(Invitrogen，PV3193)對VEGFR-2抑制劑進行體外活性檢測。按試劑盒使用說明，配置相應濃度的酶緩衝液(50mM HEPES PH7.5,0.01%BRIJ-35,10mM MgCl2,4mM MnCl2,1mM EGTA，2mMDTT)，酶/基質肽段溶液，ATP溶液和完全磷酸化基質肽段，輕輕混合均勻；用蒸餾水配製4×濃度的待測化合物溶液，混合均勻。
將配置好的酶/基質肽段溶液和完全磷酸化基質肽段5uL加入384孔板，然後在實驗組中加入2.5uL ATP溶液及2.5uL化合物溶液，在完全抑制對照組中加入2.5uL酶緩衝液及2.5uL相應濃度DMSO溶液，在無抑制對照組中加入2.5uL ATP溶液及2.5uL相應濃度DMSO溶液，在完全磷酸化基質對照組中加入2.5uL酶緩衝液及2.5uL相應濃度DMSO溶液；貼好封板貼在振盪器上振盪30秒使各溶液混合均勻，置於室溫1小時。
按使用說明將顯影液按相應比例配製顯影試劑，混合均勻後加入反應孔各5uL，貼好封板貼在振盪器上振盪30秒使各溶液混合均勻，置於室溫1小時。每孔加入5uL終止液，混合均勻後，用400nm激發在445nm和520nm處讀螢光。
本發明化合物的生化學活性藉由以上的試驗進行測定，測得EGFR及EGFR突變酶活性抑制的IC50值見下表1至表3。
結論：本發明實施例化合物對EGFR激酶增殖均有明顯地抑制作用。
結論：本發明實施例化合物對EGFR T790M、L858R及T790M/L858R激酶增殖均有明顯地抑制作用。
結論：本發明實施例化合物對EGFR del 746-750、EGFR del 746-750/T790M激酶增殖均有明顯地抑制作用。
測試例2、本發明化合物對EGFR突變細胞的活性抑制的測定
以下方法用來測定本發明化合物對EGFR突變細胞NCI-H-1975、PC-9 GR的增殖抑制作用。簡述如下：
將EGFR突變細胞(NCI-H-1975或PC-9 GR)培養在IMDM培養基(Hyclone，SH30228.01B)中(含20%FBS，100 units/ml P/S，5ng/ml VEGF)，當細胞覆蓋80至90%時，用0.25%胰酶(EDTA)消化吹散後種植於96孔板，每孔2000細胞(100μl IMDM(2%FBS,P/S)培養基)，放置於37℃、5%CO2培養箱中培養24小時。將藥物配置成20mM的儲存液，用100%DMSO梯度稀釋成200×濃度梯度，再用IMDM(2%FBS,100units/ml P/S)稀釋20倍(以此保證各培養體系中DMSO濃度均為0.5%)。24小時後去掉培養基，每孔加入90μl(IMDM,10% FBS,100units/ml P/S,5ng/ml VEGF)和10μl藥物，輕輕振盪混勻，對照組和空白組只含100μ1(IMDM,10% FBS,P/S,5ng/ml VEGF)，放置37℃、5%CO2培養箱中培養，72小時後每孔加入10μl CCK-8，再放入37℃、5%CO2培養箱中置放4小時，450nm測吸收值。
本發明化合物的生化學活性藉由以上的試驗進行測定，測得的IC50值見下表4。
結論：本發明實施例化合物對NCI-H-1975、PC-9 GR細胞增殖均有明顯地抑制作用。

Claims (11)

  1. 一種化合物、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及可藥用的鹽在製備治療對EGFR的可逆抑制劑具有抗藥性的癌症的藥物中的用途，其中該化合物選自：
  2. 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中該癌症為對吉非替尼、厄洛替尼或拉帕替尼具有抗藥性的癌症。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中該癌症為實體瘤。
  4. 如申請專利範圍第3項所述的用途，其中該癌症為頭頸部腫瘤、結直腸癌、膀胱癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、口腔癌、肝癌、膠質母細胞瘤或卵巢癌。
  5. 如申請專利範圍第4項所述的用途，其中該癌症為非小細胞肺癌。
  6. 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中該癌症攜帶EGFR突變。
  7. 如申請專利範圍第6項所述的用途，其中該EGFR突變包括在 ELREA序列上的缺失突變EGFR del 746-750，在外顯子20的T790M點突變，EGFR del 746-750/T790M雙重突變或L858R/T790M雙重突變。
  8. 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中該癌症攜帶HER2突變。
  9. 一種化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及可藥用的鹽，其選自：
  10. 一種醫藥組成物，其含有治療有效劑量的申請專利範圍第9項中任一項所述的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及可藥用的鹽及可藥用的載體。
  11. 一種製備申請專利範圍第10項所述的醫藥組成物的方法，其包括將申請專利範圍第9項中任一項所述的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及可藥用的鹽與可藥用的載體或稀釋劑相結合。
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Engelman JA et al., , an irreversible pan-ERBB inhibitor, is effective in lung cancer models with EGFR and ERBB2 mutations that are resistant to gefitinib. Cancer Research, 2007, 67(24), 11924-11932 *
Engelman JA et al., PF00299804, an irreversible pan-ERBB inhibitor, is effective in lung cancer models with EGFR and ERBB2 mutations that are resistant to gefitinib. Cancer Research, 2007, 67(24), 11924-11932 *

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