CN103987700A - 4-喹唑啉胺类衍生物及其用途 - Google Patents

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Abstract

通式I所示的4-喹唑啉胺类衍生物及含有所述衍生物的药物组合物，以及其在制备治疗癌症的药物中的用途。所述的癌症为具有抗药性的癌症，优选对EGFR的可逆抑制剂具有抗药性的癌症，特别优选对吉非替尼、厄洛替尼或拉帕替尼具有抗药性的癌症，或者所述癌症携带EGFR突变。

Description

4-喹唑啉胺类衍生物及其用途 技术领域
本发明涉及喹唑啉胺类衍生物及含有该衍生物的药物组合物在制备治疗癌症 的药物中的用途， 所述的癌症为具有抗药性的癌症， 优选对 EGFR的可逆抑制剂 具有抗药性的癌症， 特别优选对吉非替尼、 厄洛替尼或拉帕替尼具有抗药性的癌 症， 或者所述癌症携带 EGFR突变。 背景技术
信号传导作为细胞的一种基础调节机制， 将胞外的各种信号传递到细胞内部， 使细胞做出相应的生物应答， 实现诸如增殖、 分化、 凋亡等过程。 细胞内控制系 统被遗传因素和环境因素破坏， 引起信号传导系统的异常放大或破坏， 导致产生 肿瘤细胞。 蛋白酪氨酸激酶在这样的细胞调节中发挥重要作用， 并且在癌细胞中 已观察到其异常表达或突变。
表皮生长因子受体 (Epidermal growth factor receptor, EGFR)由原癌基因 c-ErbB 表达， 大小约 170kDa的跨膜糖蛋白受体型酪氨酸激酶， 是 ErbB蛋白家族成员之 一， 由表皮生长因子激活， 影响细胞的生长和分化。 ErbB家族包括 ErbB-l/EGFR、 ErbB-2/Her2、 ErbB-3/Her3及 ErbB-4/Her4。 当配体与 EGFR结合后， 受体发生二 聚化形成同源或异源二聚体。 随后， 二聚化受体上的酪氨酸残基发生磷酸化， 引 发下游信号通路被激活。 异常的 EGFR活化机制包括受体本身的扩增、 受体配体 的过表达、 活化突变以及负性调节途径的缺乏， 因此 EGFR诱发癌症至少可以通 过三种机制： EGFR配体的过表达， EGFR的扩增或 EGFR的突变活化。 在这三种 机制中， EGFR的突变活化是导致肿瘤细胞异常生物学行为的最主要因素。在恶性 肿瘤中， 如乳腺癌、 前列腺癌、 非小细胞肺癌、 胃肠癌、 食管癌、 卵巢癌、 胰腺 癌等， 都有上述一种或多种二聚体成员的过度表达。 此外， 已知 EGFR、 HER-2 均显著地促进异二聚体信号传递复合物的形成， 从而使其与肿瘤发生发展的关联 性得到了进一步确认。
已经开发出若干抑制 EGFR酪氨酸激酶的小分子药物， 例如， 吉非替尼、厄洛 替尼和拉帕替尼等。吉非替尼或厄洛替尼选择性地且可逆性地抑制 EGFR, 而拉帕 替尼可逆性地抑制 EGFR和 HER-2二者， 由此抑制肿瘤生长， 从而显著地延长患 者的寿命或提供治疗益处。
众所周知， 对使用的药物产生抗药性使该药物的活性降低， 例如， 服用吉非替 尼或厄洛替尼的患者中约有一半因产生 EGFR T790M突变而产生抗药性， 无法达 到预期的治疗效果。 EGFR基因突变主要集中在酪氨酸激酶区 (Tyrosing kinase coding domain, 18-21 外显子)。 已知与 EGFR抑制剂活性有关的基因突变局限于如下几种： G719X(18 外显子)， E746-A450缺失 (19外显子)， L858R(21 外显子)， L861Q(21 外显子)， T790M(20外显子)和 D770-N771 (20外显子)。 目前报道的突变主要针对以下两种： 其中 45%为外显子 19序列缺失， 主要是第 746-752位密码子的碱基缺失突变， 导 致 EGFR蛋白中氨基酸序列丢失， 改变了受体 ATP结合口袋的角度； 40%为外显 子 21的错义突变， 主要是第 851位密码子出现转换， 引起 EGFR蛋白中该位点的 氨基酸由亮氨酸转变为精氨酸 (L858R)。另外， T790M突变是一个碱基对发生改变， 在蛋白水平就是激酶功能域 790 位点的苏氨酸转变为甲硫氨酸 (T790M), 导致 EGFR结构发生变化， 使 TKI与其结合出现位阻效应， 产生 TKI的获得性耐药。 无论是在出现获得性耐药的 EGFR突变的非小细胞肺癌患者肿瘤细胞中， 还是在 具有吉非替尼耐药性的 EGFR突变的体外细胞系中， 均检测到了 EGFR T790M突 变。 突变使得 EGFR结构性活化作用超过了其他通路， 从而使肿瘤细胞的生存主 要依赖 EGFR信号途径。
在克服产生抗药性问题方面， 与常规的可逆性的抑制剂相比， 针对 EGFR靶点 不可逆抑制剂更加有效。 目前公开了一系列的 EGFR突变选择性抑制剂的专利申 请， 其中包括 WO2008150118和 WO2005028443等。
尽管目前已公开了一系列的治疗癌症的 EGFR酪氨酸激酶突变型药物，但仍需 要开发新的具有更好的药效和更少不良副作用的化合物， 经过不断努力， 本发明 设计具有通式（I )所示结构的化合物， 并发现具有此类结构的化合物表现出优异的 效果和作用。 发明内容
本发明的目的在于提供一种通式（ I )所示的化合物或其可药用的盐， 以及它们 的互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物 形式、 及其可药用的盐， 以及代谢产物和代谢前体或前药在制备治疗癌症的药物 中的用途， 其中通式（I )所示的化合物结构如下：
其巾 :
R1为烷氧基， 其中所述的烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素或烷氧基 的取代基所取代；
A选自碳原子或氮原子；
当 A为碳原子时， R2为自氰基；
当 A为氮原子时， R2无取代；
R3、 R4、 R5、 R6和 R7各自独立地选自氢原子、 卤素、 羟基、 烷基或 -(CH2)r-Ar 或 -0(CH2)r-Ar;
Ar选自芳基或杂芳基， 其中所述的芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一 个或多个卤素、 烷基或三氟甲基的取代基所取代；
R选自芳基、 吡啶基、 四氢吡喃基、 哌啶基、 吡咯烷基、 吗啡啉基或 -NR8R9， 其中所述的芳基、 吡啶基、 四氢吡喃基、 哌啶基、 吡咯烷基、 吗啡啉基任选进一 步被一个或多个选自烷基、 卤素、 卤代烷基、 氧代基、 羟基或羟烷基的取代基所 取代； 或者所述的吡咯烷基为 N-氧化物；
R8和 R9与相连接的 N原子一起形成单螺杂环基、双环稠杂环基或双环桥杂环 基， 其中所述的单螺杂环基、 双环稠杂环基或双环桥杂环基任选进一步被一个或 多个选自烷基、 烷氧基、 卤素、 卤代烷基、 羟基或羟烷基的取代基所取代；
r 为 0、 1或 2; 且
n为 0或 1。 本发明的优选方案， 一种通式（I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及可药用的盐在制备 治疗癌症的药物中的用途， 其中所述的癌症为具有抗药性的癌症。 所述具有抗药 性的癌症， 可以是对多种药物抗药的， 优选对 EGFR的可逆抑制剂抗药的癌症， 特别优选对吉非替尼、 厄洛替尼或拉帕替尼具有抗药性的癌症。 本发明的优选方案， 一种通式（I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及可药用的盐在制备 治疗癌症的药物中的用途， 其中所述的癌症为实体瘤， 优选为头颈部肿瘤、 结直 肠癌、 膀胱癌、 肺癌、 胰腺癌、 乳腺癌、 前列腺癌、 胃癌、 口腔癌、 肝癌、 胶质 母细胞瘤、 卵巢癌或非小细胞肺癌。 更优选为非小细胞肺癌。 其中所述的癌症携 带 EGFR突变， 和 /或携带 HER2突变； 所述的 EGFR突变包括在 ELREA序列上 的缺失突变 EGFR del 746-750， 在外显子 20的 T790M点突变， EGFR del 746-750/ T790M双重突变或 L858R/T790M双重突变。 本发明的优选方案， 一种通式（I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及可药用的盐在制备 治疗癌症的药物中的用途， 其中 R选自吡啶基、 四氢吡喃基、 哌啶基、 吡咯烷基、 吗啡啉基， 优选为吡咯烷基， 更优选为手性吡咯烷四氢基； 所述的吡啶基、 四氢 吡喃基、 哌啶基、 吡咯烷基、 吗啡啉基任选进一步被一个或多个烷基或氧代基所 取代； 或者所述的吡咯烷基为 N-氧化物。 本发明的优选方案， 一种通式（I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及可药用的盐在制备 治疗癌症的药物中的用途， 其中 A优选为氮原子， R2无取代。 本发明的优选方案， 一种通式（I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及可药用的盐在制备 治疗癌症的药物中的用途，其中 R3、R6和 R7优选为氢原子； R4和 R5优选为卤素， 更优选为氟或氯。 本发明的优选方案， 一种通式（I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及可药用的盐在制备 治疗癌症的药物中的用途， 其中 Ar优选为吡啶基。 本发明的优选方案， 一种通式（I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及可药用的盐在制备 治疗癌症的药物中的用途， 其中 R8和 R9与相连接的 N原子一起形成单螺杂环基、 双环稠杂环基或双环桥杂环基， 其中所述的单螺杂环基、 双环稠杂环基或双环桥 杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、 烷氧基、 羟基或羟烷基的取代基所取
本发明的优选方案， 一种通式（I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及可药用的盐在制备 治疗癌症的药物中的用途， 其中典型的通式（I )所示的化合物或其互变异构体、 内 消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式包括， 但不限 于：
实施例编号 化合物结构与命名
(R，E)-N-(4-((3-氯 -4-氟苯基)氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -3-(l- 甲基 -1-氧代-吡咯烷 -2-基) -丙烯酰胺 本发明的另一方面提供一种通式（I )所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非 、 及可药用的盐：
其中：
R1为烷氧基， 其中所述的烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素或烷氧基 的取代基所取代；
A选自碳原子或氮原子；
当 A为碳原子时， R2为自氰基；
当 A为氮原子时， R2无取代；
R3、 R4、 R5、 R6和 R7各自独立地选自氢原子、 卤素、 羟基、 烷基或 -(CH2)r-Ar 或 -0(CH2)r-Ar;
Ar选自芳基或杂芳基， 其中所述的芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一 个或多个卤素、 烷基或三氟甲基的取代基所取代；
R选自芳基、 吡啶基、 四氢吡喃基、 哌啶基、 吡咯烷基、 吗啡啉基或 -NR8R9， 其中所述的芳基、 吡啶基、 四氢吡喃基、 哌啶基、 吡咯烷基、 吗啡啉基任选进一 步被一个或多个选自烷基、 卤素、 卤代烷基、 氧代基、 羟基或羟烷基的取代基所 取代； 或者所述的吡咯烷基为 N-氧化物；
R8和 R9与相连接的 N原子一起形成单螺杂环基、双环稠杂环基或双环桥杂环 基， 其中所述的单螺杂环基、 双环稠杂环基或双环桥杂环基任选进一步被一个或 多个选自烷基、 烷氧基、 卤素、 卤代烷基、 羟基或羟烷基的取代基所取代；
r为 0、 1或 2;
且 n为 0或 1。 本发明的优选方案， 一种通式（I )所示的化合物、 互变异构体、 内消旋体、 外 消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及可药用的盐， 其中 R 为吡啶基、 四氢吡喃基、 哌啶基、 吡咯烷基、 吗啡啉基， 优选为吡咯烷基， 更优 选为手性吡咯烷四氢基； 所述的吡啶基、 四氢吡喃基、 哌啶基、 吡咯烷基、 吗啡 啉基任选进一步被一个或多个烷基或氧代基的取代基所取代； 或者所述的吡咯烷 基为 N-氧化物。 本发明的优选方案， 一种通式（I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、及可药用的盐， 其中 A 优选为氮原子， R2无取代。 本发明的优选方案， 一种通式（I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及可药用的盐， 其中
R3、 R6和 R7优选为氢原子； R4和 R5优选为卤素， 更优选为氟或氯。 本发明的优选方案， 一种通式（I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及可药用的盐， 其中 Ar优选为吡啶基。 本发明的优选方案， 一种通式（I )所示的化合物、 互变异构体、 内消旋体、 外 消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及可药用的盐， 其中 R8 和 R9与相连接的 N原子一起形成单螺杂环基、 双环稠杂环基或双环桥杂环基， 所 述的单螺杂环基、 双环稠杂环基或双环桥杂环基任选进一步被一个或多个选自烷 基、 烷氧基、 羟基或羟烷基的取代基所取代。 本发明的优选方案， 一种通式（I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及可药用的盐， 其中 选自：
典型通式（I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构 非对映异构体、 及其混合物形式包括， 但不限于:
物形式， 或其可药用的盐。 本发明的另一方面涉及一种药物组合物， 其含有治疗有效剂量的通式（I )所示 的化合物或其互变异构体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物 形式、 及可药用的盐及可药用的载体。 本发明还涉及一种制备上述组合物的方法， 其包括将通式（I )所示的化合物或其互变异构体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映 异构体、 及其混合物形式、 及可药用的盐与可药用的载体或稀释剂相结合。 一种作为治疗癌症的药物的本发明的通式（I )所示的化合物或其可药用的盐。 其在治疗癌症方面表现出突出的疗效和较少的副作用， 其中所述的癌症选自头颈 部肿瘤、 结肠癌、 膀胱癌、 肺癌、 胰腺癌、 乳腺癌、 前列腺癌、 胃癌、 卵巢癌或 非小细胞肺癌， 优选为结肠癌、 乳腺癌或非小细胞肺癌， 更优选为非小细胞肺癌。 其中所述的癌症的癌细胞在 EGFR发生突变， 和 /或在 HER-2发生激突变； 所述的 EGFR突变包括在 ELREA序列中的 L858R点突变和缺失 /插入突变， 在外显子 20 的 T790M 点突变， 或 L858R/T790 双重突变； 所述的 HER-2 突变是 M774_A775insAYVM。
EGFR突变激活的癌细胞， 如突变发生在酪氨酸激酶的 EGF受体区域， 其可 能对于 EGFR抑制剂的治疗比较敏感， 同理， 如 HER-2 突变激活的癌细胞， 如 M774_A775insAYVM, 其可能对于 HER-2抑制剂的治疗比较敏感。 如 EGFR和 HER-2均突变激活的癌细胞， 其可能对于 EGFR和 HER-2双重抑制剂的治疗比较 敏感。
对于用吉非替尼和厄洛替尼治疗的非小细胞肺癌的病人， 在 EGFR受体的酪 氨酸激酶区域中特定功能获得突变的出现， 与癌症细胞对其治疗的敏感度持续增 加有关 (Sdewce 304, 1497(2004))。 特别是在 ELREA序列中的 L858R点突变 (外显 子 21)和缺失 /插入突变 (外显子 19)是吉非替尼起效的主要原因。 另一个外显子 20 的 T790M点突变与吉非替尼和厄洛替尼的耐药性的获得有关系。 这个突变类似于 对伊马替尼产生耐药性的 CML病人发生 T325I突变。
非可逆的酪氨酸激酶抑制剂如 HKI-272,与可逆的酪氨酸激酶抑制剂如吉非替 尼相比， 其能够抑制在细胞线上表达双重突变的 EGFR受体的增生和 EGF诱导的 EGFR ^- .V (Proceedings of the National Acadamy of Science of the United States 102 7665(2005》。
一种治疗癌症的方法， 该方法包括给予患者治疗有效剂量的通式 (I)所述的化 合物或其可药用的盐。 其在治疗癌症方面表现出突出的疗效和较少的副作用， 其 中所述的癌症选自头颈部肿瘤、 结肠癌、 膀胱癌、 肺癌、 胰腺癌、 乳腺癌、 前列 腺癌、 胃癌、 卵巢癌或非小细胞肺癌， 优选为结肠癌、 乳腺癌或非小细胞肺癌， 更优选为非小细胞肺癌。 其中所述的癌症的癌细胞在 EGFR发生突变， 和 /或在 HER-2发生激突变； 所述的 EGFR突变包括在 ELREA序列中的 L858R点突变和 缺失 /插入突变， 在外显子 20的 T790M点突变， 或 L858R/T790双重突变； 所述 的 HER-2突变是 M774_A775insAYVM。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式， 例如片剂、 糖锭剂、 锭 剂、 水或油混悬液、 可分散粉末或颗粒、 乳液、 硬或软胶囊， 或糖浆剂或酏剂。 可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物， 此类组合物可含 有一种或多种选自以下的成分： 甜味剂、 矫味剂、 着色剂和防腐剂， 以提供悦目 和可口的药用制剂。 片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药 用的赋形剂。 这些赋形剂可以是惰性赋形剂， 如碳酸钙、 碳酸钠、 乳糖、 磷酸钙 或磷酸钠； 造粒剂和崩解剂， 例如微晶纤维素、 交联羧甲基纤维素钠、 玉米淀粉 或藻酸； 粘合剂， 例如淀粉、 明胶、 聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶和润滑剂， 例如 硬脂酸镁、 硬脂酸或滑石粉。 这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在 胃肠道中延迟崩解和吸收， 因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。 例如， 可使用水溶性味道掩蔽物质， 例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素， 或 延长时间物质例如乙基纤维素、 醋酸丁酸纤维素。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、 磷酸钙或高岭土混合的 硬明胶胶囊， 或其中活性成分与水溶性载体例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、 液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。 此类赋形 剂是悬浮剂， 例如羧基甲基纤维素钠、 甲基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、 藻酸钠、 聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯胶； 分散剂或湿润剂可以是天然产生的磷脂例如卵磷脂， 或烯化氧与脂肪酸的縮合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯， 或环氧乙烷与长链脂肪醇 的縮合产物， 例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇 (heptadecaethyleneoxy cetanol), 或环氧 乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的縮合产物， 例如聚环氧乙烷山梨醇单油 酸酯， 或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的縮合产物， 例如聚环氧乙 烷脱水山梨醇单油酸酯。 水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂例如尼泊金乙酯 或尼泊金正丙酯、 一种或多种着色剂、 一种或多种娇味剂和一种或多种甜味剂， 例如蔗糖、 糖精或阿司帕坦。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油如花生油、 橄榄油、 芝麻油或椰子 油， 或矿物油例如液体石蜡中配制而成。 油悬浮液可含有增稠剂， 例如蜂蜡、 硬 石蜡或鲸蜡醇。 可加入上述的甜味剂和娇味剂， 以提供可口的制剂。 可通过加入 抗氧化剂例如丁羟茴醚或 α -生育酚保存这些组合物。
通过加入水可使适用于制备水混悬也的可分散粉末和颗粒提供活性成分和用 于混合的分散剂或湿润剂、 悬浮剂或一种或多种防腐剂。 适宜的分散剂或湿润剂 和悬浮剂可说明上述的例子。 也可加入其他赋形剂例如甜味剂、 娇味剂和着色剂。 通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。 油相可以是植物油例如橄 榄油或花生油， 或矿物油例如液体石蜡或其混合物。 适宜的乳化剂可以是天然产 生的磷脂， 例如大豆卵磷脂和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯例如山梨坦单 油酸酯， 和所述偏酯和环氧乙烷的縮合产物， 例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯。 乳剂也可以含有甜味剂、 娇味剂、 防腐剂和抗氧剂。 可用甜味剂例如甘油、 丙二 醇、 山梨醇或蔗糖配制糖浆和酏剂。 此类制剂也可含有缓和剂、 防腐剂、 着色剂 和抗氧剂。
药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。 可在使用的可接受的溶媒和溶剂中 有水、 林格氏液和等渗氯化钠溶液。 无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相 的无菌注射水包油微乳。 例如将活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。 然后 将油溶液加入水和甘油的混合物中处理形成微乳。 可通过局部大量注射， 将注射 液或微乳注入患者的血流中。 或者， 最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的 方式给予溶液和微乳。 为保持这种恒定浓度， 可使用连续静脉内递药装置。 这种 装置的实例是 Deltec CADD-PLUS. TM. 5400型静脉注射泵。
药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。 可 按已知技术， 用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。 无菌注 射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混 悬液， 例如 1，3-丁二醇中制备的溶液。此外， 可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬 浮介质。 为此目的， 可使用包括合成甘油单或二酯在内的任何调和固定油。 此外， 脂肪酸例如油酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。 可通过将药物与在普通温 度下为固体但在直肠中为液体， 因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激 性赋形剂混合来制备这些药物组合物。 此类物质包括可可脂、 甘油明胶、 氢化植 物油、 各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
本领域技术人员所熟知的， 药物的给药剂量依赖于多种因素， 包括但并非限 定以下因素： 所用特定化合物的活性、 病人的年龄、 病人的体重、 病人的健康状 况、 病人的行被、 病人的饮食、 给药时间、 给药方式、 排泄的速率、 药物的组合 等； 另外， 最佳的治疗方式如治疗的模式、 通式化合物 (I)的日用量或可药用的盐 的种类可以根据传统的治疗方案来验证。 发明的详细说明
除非有相反陈述， 在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语"烷基"指饱和脂肪族烃基团， 其为包含 1至 20个碳原子的直链或支链基 团， 优选含有 1至 12个碳原子的烷基。 非限制性实例包括甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 仲丁基、 正戊基、 1，1-二甲基丙基、 1，2-二甲 基丙基、 2，2-二甲基丙基、 1-乙基丙基、 2-甲基丁基、 3-甲基丁基、 正己基、 1-乙基 -2-甲基丙基、 1，1，2-三甲基丙基、 1，1-二甲基丁基、 1，2-二甲基丁基、 2，2-二甲基丁 基、 1，3-二甲基丁基、 2-乙基丁基、 2-甲基戊基、 3-甲基戊基、 4-甲基戊基、 2，3-二 甲基丁基、 正庚基、 2-甲基己基、 3-甲基己基、 4-甲基己基、 5-甲基己基、 2，3-二甲 基戊基、 2，4-二甲基戊基、 2，2-二甲基戊基、 3，3-二甲基戊基、 2-乙基戊基、 3-乙基 戊基、 正辛基、 2，3-二甲基己基、 2，4-二甲基己基、 2，5-二甲基己基、 2，2-二甲基己 基、 3，3-二甲基己基、 4，4-二甲基己基、 2-乙基己基、 3-乙基己基、 4-乙基己基、 2- 甲基 -2-乙基戊基、 2-甲基 -3-乙基戊基、 正壬基、 2-甲基 -2-乙基己基、 2-甲基 -3-乙 基己基、 2，2-二乙基戊基、 正癸基、 3，3-二乙基己基、 2，2-二乙基己基， 及其各种支 链异构体等。 更优选的是含有 1至 6个碳原子的低级烷基， 非限制性实施例包括 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 仲丁基、 正戊基、 1，1- 二甲基丙基、 1，2-二甲基丙基、 2，2-二甲基丙基、 1-乙基丙基、 2-甲基丁基、 3-甲基 丁基、 正己基、 1-乙基 -2-甲基丙基、 1，1，2-三甲基丙基、 1，1-二甲基丁基、 1，2-二甲 基丁基、 2，2-二甲基丁基、 1，3-二甲基丁基、 2-乙基丁基、 2-甲基戊基、 3-甲基戊基、 4-甲基戊基、 2，3-二甲基丁基等。 烷基可以是取代的或非取代的， 当被取代时， 取 代基可以在任何可使用的连接点上被取代， 所述取代基优选为一个或多个以下基 团， 其独立地选自烷基、 烯基、 块基、 烷氧基、 烷硫基、 烷基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 环烷氧基、 杂环烷氧基、 环烷硫基、 杂环烷硫基、 氧代基、 羧基或羧酸酯基。
术语"环烷基"指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含 3 至 20个碳原子， 优选包含 3至 12个碳原子， 更优选包含 3至 10个碳原子。 单环 环烷基的非限制性实例包括环丙基、 环丁基、 环戊基、 环戊烯基、 环己基、 环己 烯基、 环己二烯基、 环庚基、 环庚三烯基、 环辛基等； 多环环烷基包括螺环、 稠 环和桥环的环烷基。
术语"螺环烷基"指 5至 20元的单环之间共用一个碳原子 (称螺原子)的多环基 团， 其可以含有一个或多个双键， 但没有一个环具有完全共轭的 π 电子系统。 优 选为 6至 14元， 更优选为 7至 10元。 根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环 烷基分为单螺环烷基、 双螺环烷基或多螺环烷基， 优选为单螺环烷基和双螺环烷 基。 更优选为 4元 /4元、 4元 /5元、 4元 /6元、 5元 /5元或 5元 /6元单螺环烷基。 螺环烷基的非限制性实
术语"稠环烷基"指 5至 20元， 系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的 一对碳原子的全碳多环基团， 其中一个或多个环可以含有一个或多个双键， 但没 有一个环具有完全共轭的 π电子系统。 优选为 6至 14元， 更优选为 7至 10元。 根据组成环的数目可以分为双环、 三环、 四环或多环稠环烷基， 优选为双环或三 。 稠环烷基的非限制性实例包括：
术语"桥环烷基"指 5至 20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全 碳多环基团， 其可以含有一个或多个双键， 但没有一个环具有完全共轭的 π 电子 系统。 优选为 6至 14元， 更优选为 7至 10元。 根据组成环的数目可以分为双环、 三环、 四环或多环桥环烷基， 优选为双环、 三环或四环， 更有选为双环或三环。 桥环烷基的非
所述环烷基环可以稠合于芳基、 杂芳基或杂环烷基环上， 其中与母体结构连 接在一起的环为环烷基， 非限制性实例包括茚满基、 四氢萘基、 苯并环庚烷基等。 环烷基可以是任选取代的或非取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以 下基团， 其独立地选自烷基、 烯基、 块基、 烷氧基、 烷硫基、 烷基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 环烷氧基、 杂环 烷氧基、 环烷硫基、 杂环烷硫基、 氧代基、 羧基或羧酸酯基。
术语"杂环基"指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基， 其包含 3至 20 个环原子， 其中一个或多个环原子为选自氮、 氧或 S(0)m (其中 m是整数 0至 2) 的杂原子， 但不包括 -0-0-、 -0-S-或 -S-S-的环部分， 其余环原子为碳。 优选包含 3 至 12个环原子， 其中 1〜4个是杂原子； 更优选环烷基环包含 3至 10个环原子。 单环杂环基的非限制性实施例包括吡咯烷基、 哌啶基、 哌嗪基、 吗啉基、 硫代吗 啉基、 四氢吡喃基、 吗啡啉基、 高哌嗪基等。 多环杂环基包括螺环、 稠环和桥环 的杂环基； 优选双环杂环基， 非限制性实施例包括单螺杂环基、 双环稠杂环基或 比环桥杂环基。
术语"螺杂环基"指 5至 20元的单环之间共用一个原子 (称螺原子)的多环杂环 基团， 其中一个或多个环原子为选自氮、 氧或 S(0)m (其中 m是整数 0至 2)的杂原 子， 其余环原子为碳。 其可以含有一个或多个双键， 但没有一个环具有完全共轭 的 π电子系统。 优选为 6至 14元， 更优选为 7至 10元。 根据环与环之间共用螺 原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、 双螺杂环基或多螺杂环基， 优选为单螺 杂环基和双螺杂环基。 更优选为 4元 /4元、 4元 /5元、 4元 /6元、 5元 /5元或 5元 /6
术语"稠杂环基"指 5至 20元， 系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的 一对原子的多环杂环基团， 一个或多个环可以含有一个或多个双键， 但没有一个 环具有完全共轭的 π电子系统， 其中一个或多个环原子为选自氮、 氧或 S(0)m (其 中 m是整数 0至 2)的杂原子， 其余环原子为碳。 优选为 6至 14元， 更优选为 7 至 10元。 根据组成环的数目可以分为双环、 三环、 四环或多环稠杂环基， 优选为 双环或三环， 更优选为 5元 /5元或 5元 /6元双环稠杂环基。 稠杂环基的非限制性 实例包 ：
禾口 。
术语"桥杂环基"指 5至 14元， 任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环 杂环基团， 其可以含有一个或多个双键， 但没有一个环具有完全共轭的 π 电子系 统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或 S(0)m (其中 m是整数 0至 2)的杂原子， 其余环原子为碳。 优选为 6至 14元， 更优选为 7至 10元。 根据组成环的数目可 以分为双环、 三环、 四环或多环桥杂环基， 优选为双环、 三环或四环， 更有选为 双环或三环。 桥
所述杂环基环可以稠合于芳基、 杂芳基或环烷基环上， 其中与母体结构连接 在一起的环为杂 其非限制性实例包括：
等。 杂环基可以是任选取代的或非取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多 个以下基团， 其独立地选自烷基、 烯基、 块基、 烷氧基、 烷硫基、 烷基氨基、 卤 素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 环烷氧基、 杂环烷氧基、 环烷硫基、 杂环烷硫基、 氧代基、 羧基或羧酸酯基。
术语"芳基"指具有共轭的 π电子体系的 6至 14元全碳单环或稠合多环 (也就是 共享毗邻碳原子对的环)基团， 优选为 6至 10元， 例如苯基和萘基。所述芳基环可 以稠合于杂芳基、 杂环基或环烷基环上， 其中与母体结构连接在一起的环为芳基 环， 其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以下基团， 其独立地选自烷基、 烯基、 块基、 烷氧基、 烷硫基、 烷基氨基、 ^素、 硫醇、 羟 基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 环烷氧基、 杂环烷氧基、 环烷硫基、 杂环烷硫基、 羧基或羧酸酯基。
术语"杂芳基"指包含 1至 4个杂原子、 5至 14个环原子的杂芳族体系，其中杂 原子选自氧、 硫和氮。 杂芳基优选为 5至 10元， 更优选为 5元或 6元， 例如呋喃 基、 噻吩基、 吡啶基、 吡咯基、 N-烷基吡咯基、 嘧啶基、 吡嗪基、 咪唑基、 四唑 基等。 所述杂芳基环可以稠合于芳基、 杂环基或环烷基环上， 其中与母体结构连 接在一
杂芳基可以是任选取代的或非取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以 下基团， 其独立地选自烷基、 烯基、 块基、 烷氧基、 烷硫基、 烷基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 环烷氧基、 杂环 烷氧基、 环烷硫基、 杂环烷硫基、 羧基或羧酸酯基。
术语"浣氧基 "指 -0- (浣基)和 -0- (非取代的环烷基)， 其中烷基的定义如上所述。 烷氧基的非限制性实例包括： 甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 丁氧基、 环丙氧基、 环 丁氧基、 环戊氧基、 环己氧基。 烷氧基可以是任选取代的或非取代的， 当被取代 时， 取代基优选为一个或多个以下基团， 其独立地选自烷基、 烯基、 块基、 烷氧 基、 烷硫基、 烷基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 环烷氧基、 杂环烷氧基、 环烷硫基、 杂环烷硫基、 羧基或羧酸酯 基。
术语 "卤代烷基"指被一个或多个卤素取代的烷基， 其中烷基的定义如上所 述。
术语 "羟烷基"指被羟基取代的烷基， 其中烷基的定义如上所述。
术语 " N-氧化物"， 也称为 "胺 -N-氧化物"， 是一类通式为 R3N+-0_ (也写作 R3N=0或 R3N→0)的有机化合物（此处 R为在 N原子上的取代基）； 本发明中所 述的吡咯烷基为 N-氧化物， 指吡咯烷 -N-氧化物。
术语"羟基"指 -OH基团。
术语"卤素"指氟、 氯、 溴或碘， 优选氟或氯。
术语"氨基"指 -NH2。
术语"氰基"指 -CN。
术语"硝基"指 -N02。
术语"氧代基 "指 =0或→0; 当"氧代基 "为→0时， 取代发生在被取代基的 N 原子或 S原子上。
术语"羧基"指 -C(0)OH。
术语"羧酸酯基"指 -c(o)o(烷基)或 -c(o)o (环烷基)， 其中烷基、环烷基的定义 如上所述。
"任选 "或"任选地 "意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包 括该事件或环境发生或不发生地场合。例如， "任选被烷基取代的杂环基团"意味着 烷基可以但不必须存在， 该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被 烷基取代的情形。
"取代的"指基团中的一个或多个氢原子， 优选为最多 5个， 更优选为 1〜3个 氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。 不言而喻， 取代基仅处在它们的可 能的化学位置， 本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定 (通过实验或 理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和 (如烯属) 键的碳原子结合时可能是不稳定的。
"药物组合物 "表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上 /可药用的盐 或前体药物与其他化学组分的混合物， 以及其他组分例如生理学 /可药用的载体和 赋形剂。 药物组合物的目的是促进对生物体的给药， 利于活性成分的吸收进而发 挥生物活性。
"可药用盐"是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和 有效性， 且具有应有的生物活性。 本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的， 本发明采用如下技术方案：
合成 一：本发明通式（I )所示的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤:
( I A) ( I ) 通式 (IA)化合物与 RH或其盐与碘化钠或碘化钾在碱性条件下在溶剂中进行反 应， 得到通式 (I)化合物；
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类， 所述的有机碱类包括但不限于 三乙胺、 N，N-二异丙基乙胺、 正丁基锂、 叔丁醇钾， 所述的无机碱类包括但不限 于氢化钠、 碳酸钠、 碳酸钾或碳酸铯；
其中 R为- NR8R9;
X为卤素；
A、 n、 ^〜117的定义如通式 (I)中所述。 下步骤:
(IB)
( I )
丙酮浴下，通式（ IB )的磷酸酯化合物在六甲基二硅基胺基锂条件下与醛 RCHO 反应得到通式（I )化合物；
其中 R选自吡咯烷基、 吡啶基、 四氢吡喃基、 哌啶基、 或吗啡啉基， A、 R〜 R7的定义如通式（I )中所述， n为 1。 具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明， 但这些实施例并非限制着本发明的 范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振 (NMR)或质谱 (MS)来确定的。 NMR的测定是用 BrukerAVANCE-400核磁仪， 测定溶剂为氘代二甲基亚砜 ( ) ¾>- )、 氘代氯仿 (CDC13) 氘代甲醇 (； CD3OD)， 内标为四甲基硅烷 CTMS), 化学位移是以 10— 6Cppm) 作为单位给出。
MS的测定用 FINMGAN LCQAd (ESI)质谱仪 (生产商： Thermo, 型号： Finnigan
LCQ advantage MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦 1200DAD高压液相色谱仪 (Sunfire C18 150x4.6mm 色谱柱)和 Waters 2695-2996高压液相色谱仪 (Gimini C18 150x4.6mm色谱柱）。
激酶平均抑制率及 IC5Q值的测定用 NovoStar酶标仪 (德国 BMG公司）。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海 HSGF254或青岛 GF254硅胶板， 薄层色谱法
(TLC)使用的硅胶板采用的规格是 0.15 mm〜0.2 mm, 薄层层析分离纯化产品采用 的规格是 0.4 mm〜0.5 mm硅胶板。
柱层析一般使用烟台黄海 200〜300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成， 或可购 买自 ABCR GmbH & Co.KG, Acros Organnics, Aldrich Chemical Company, 韶远 化学科技 (； Accela ChemBio Inc 、 达瑞化学品等公司。
实施例中如无特殊说明， 反应均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约 1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约 1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用 Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝 QL-500型氢气发生器或 HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空， 充入氢气， 反复操作 3次。
微波反应使用 CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中如无特殊说明， 反应中的溶液是指水溶液。
实施例中如无特殊说明， 反应的温度为室温。
室温为最适宜的反应温度， 温度范围是 20°C〜30°C。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法 (TLC)， 反应所使用的展开剂的体 系有： A: 二氯甲烷和甲醇体系， B: 正己烷和乙酸乙酯体系， C: 石油醚和乙酸 乙酯体系， D: 丙酮， 溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂的体系包 括： A: 二氯甲烷和甲醇体系， B: 正己烷和乙酸乙酯体系， C: 正己烷和丙酮体 系， D: 正己浣， E: 乙酸乙酯， 溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节， 也可以加入少量的三乙胺和酸性或碱性试剂等进行调节。
实施例 1
(^VW- -O -氯 -4-氟苯基)氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -4-(Y3aR,5r,6a -5-羟基六氢 环戊 W吡咯 -2(1H)-基) -2-丁烯酰胺 OH
Br
O 第一步
1a
步
第一步
(EH-溴 -2-丁烯酸
冰浴下， 将 (E)-4-溴 -2-丁烯酸甲酯 la (10 g， 0.056 mol)溶解于 30 mL四氢呋喃 中， 向反应液中缓慢滴加 30 mL的氢氧化锂水溶液 (3.05 g， 0.073 mol), 加毕， 搅 拌反应液 3小时。 反应液用 50 mL乙酸乙酯萃取， 水相用 6 M盐酸调节 ρΗ<1， 用 二氯甲烷萃取 (100 mLx2)， 合并有机相， 有机相减压浓縮， 得到标题产物 (E)-4-溴 -2-丁烯酸 lb (5.93 g， 黄色油状物)， 产率： 64.3%。
第二步
7-氟喹唑啉 -4(3H 酮
将 2-氨基 -4-氟苯甲酸 lcC10 g， 0.065 mol)溶解于 150 mL 2-甲氧基乙醇中， 加 入乙酸甲脒 (16.79 g， 0.16 mol), 升温至 120°C， 搅拌反应 22小时。 反应液减压浓 縮， 残余物用 50 mL水打浆， 过滤， 滤饼用少量乙醇淋洗， 烘干， 得到标题产物 7-氟喹唑啉 -4C3H)-酮 ldC8.42 g， 灰色粉末固体)， 产率： 80%。
MS m/z (ESI): 165.1 [M+l] 第三步
7-氟 -6-硝基喹唑啉 -4(3H 酮
冰浴下， 将 20 mL浓硫酸和 20 mL浓硝酸搅拌均匀， 缓慢加入 7-氟喹唑啉 -4(3H 酮 Id (8.42 g， 0.051 mol), 搅拌均匀。 撤去冰浴， 室温搅拌 1小时， 升温至 110°C， 继续搅拌 2小时。 停止加热， 反应液冷却至室温， 缓慢加入到 150 mL冰 水中， 大量黄色固体析出， 搅拌 30分钟， 过滤， 滤饼水洗， 用 50 mL甲醇打浆 30 分钟， 过滤， 滤饼烘干， 得到标题产物 7-氟 -6-硝基喹唑啉 -4(3H 酮 le(7.60 g， 黄 色固体)， 产率： 51.1%。
MS m/z (ESI):208.1 [M+1]
第四步
4-氯 -7-氟 -6-硝基喹唑啉
将 7-氟 -6-硝基喹唑啉 -4(3H 酮 le (7.60 g， 0.036 mol), 65 mL氯化亚砜， 200 mL 三氯氧磷和 0.5 mL DMF混合搅拌均匀， 加热， 于 100°C搅拌 2小时， 50°C搅拌 16 小时。 反应液减压浓縮， 用甲苯带氯化亚砜 2〜3次， 得到标题产物 4-氯 -7-氟 -6-硝 基喹唑啉 lf(7.15g， 淡黄色固体)， 产率： 86%。
第五步
ΛΚ3-氯 -4-氟苯基 )-7-氟 -6-硝基喹唑啉 -4-胺 将 4-氯 -7-氟 -6-硝基喹唑啉 If (7.15 g， 0.031 mol), 4-氟 -3-氯苯胺 (4.58 g， 0.031 mol), 三乙胺 (3.52 g， 0.035 mol)加入到 70 mL异丙醇中， 搅拌 1.5小时。 反应液 减压浓縮， 加入 30 mL二氯甲烷， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物 N-(3-氯 -4- 氟苯基 7-氟 -6-硝基喹唑啉 -4-胺 lgC10.50 g， 黄色固体)， 产率： 100%。
MS m/z (ESI)337.0 [M+1]
第六步
ΛΚ3-氯 -4-氟苯基 )-7-甲氧基 -6-硝基喹唑啉 -4-胺 将 ΛΜ 氯 -4-氟苯基 )-7-氟 -6-硝基喹唑啉 -4-胺 lg (1.30 g， 3.86 mmol)加入到 15 mL甲醇中， 搅拌溶解， 加入 0.5 mL的氢氧化钠 C0.19 g， 4.63 mmol)水溶液， 搅拌 均匀， 升温至 70°C， 搅拌反应 2小时。 反应液倒入 50 mL水中， 剧烈搅拌 1小时， 过滤， 滤饼水洗， 60°C真空干燥器烘干， 得到标题产物 N-(3-氯 -4-氟苯基 )-7-甲氧 基 -6-硝基喹唑啉 -4-胺 lhC1.50 g， 黄色固体)， 总产率： 100%。
MS m/z (ESI)349.0 [M+1]
第七步
-(3-氯 -4-氟苯基 )-7-甲氧基喹唑啉 -4，6-二胺 将原料 ΛΜ 氯 -4-氟苯基 )-7-甲氧基 -6-硝基喹唑啉 -4-胺 lh (1.50 g， 4.30 mmol) 加入到 30 mL四氢呋喃中， 搅拌溶解， 加入雷尼镍 (l g)， 氢气置换三次， 搅拌反 应 3小时。 反应液经硅藻土过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物 -(3-氯 -4-氟苯 基) -7-甲氧基喹唑啉 -4,6-二胺 li (l g， 褐色固体)， 总产率： 73%。
MS m/z (ESI)319.3 [M+1] 第八步
-4-氯 -N-(4- 3-氯 -4-氟苯基)氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -2-丁烯酰胺 将 (E)-4-溴 -2-丁烯酸 lb (8.5 g， 51.50 mmol)溶于 100 mL二氯甲烷中， 在冰浴 下冷却至 0°C， 注入重蒸的草酰氯 (8.77 mL， 103 mmol)和 0.05 mL N，N-二甲基甲酰 胺， 在 0°C下搅拌 2小时后， 将反应液升至室温， 继续搅拌 1小时。 减压下浓縮反 应液， 加入 50 mL无水四氢呋喃， 得到 (E 4-氯 -2-丁烯酰氯的四氢呋喃溶液备用。 将 -(3-氯 -4-氟苯基 )-7-甲氧基喹唑啉 -4,6-二胺 li(l g， 3.14 mmol)禾卩 2.5 mL三乙 胺溶于 50 mL四氢呋喃中， 在冰浴下冷却至 0°C， 滴加备用的 (E)-4-氯 -2-丁烯酰氯 的四氢呋喃溶液， 加毕， 室温搅拌 4小时。 反应液减压浓縮得到标题产物 (E)-4-氯 -N-(4- 3-氯 -4-氟苯基)氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -2-丁烯酰胺 lj (2.4 g， 褐色固 体)， 直接用于下步反应。
MS m/z (ESI)421.3 [M+1]
第九步
(3aR，6a -5-羟基-六氢-环戊并 [c]吡咯 -2-羧酸叔丁酯 将 C3aR，6a -5-氧代-六氢-环戊并 [c]吡咯 -2-羧酸叔丁酯 lk (500 mg， 2.22 mmol, 根据现有文献 WO2008089636制备而得)溶于 lOO mL甲醇中， 冰浴冷却至 0°C， 缓慢 加入硼氢化钠 C168 mg， 4.44 mmol), 搅拌反应 30分钟。 加入 1 mL水， 反应液减压 浓縮， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 用饱和食盐水洗涤 (25 mLx2)， 无 水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到粗品 (3aR，6a -5-羟基-六氢-环戊并 [c] 吡咯 -2-羧酸叔丁酯 11 (441 mg，浅褐色油状物)，产物不经分离直接进行下一步反应。
第十步
(3aR，6a -八氢-环戊并 [c]吡咯 -5-醇盐酸盐 将粗品 OR, 6a -5-羟基-六氢-环戊并 [c]吡咯 -2-羧酸叔丁酯 11 (441 mg， 1.94 mmol)溶于 5 mL 2M 氯化氢的 1，4-二氧六环溶液中， 搅拌反应 12小时。 反应液减压 浓縮， 得到 C3aR，6a -八氢-环戊并 [c]吡咯 -5-醇盐酸盐 lm (318 mg， 黄色固体)， 产 率： 100%。
第十一步
(£)-W-(4-((3-氯 -4-氟苯基)氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -4-((3aR，5r，6a -5-羟基六氢 环戊并 M吡咯 -2(1H 基) -2-丁烯酰胺
将 (E)-4-氯 -N-(4-((3-氯 -4-氟苯基)氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -2-丁烯酰胺 lj
(150 mg， 0.36 mmol), 碘化钠 (30 mg， 0.18 mmol)和 N，N-二异丙基乙胺 (100 mg， 0.70 mmol)溶于 5 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加入 C3aR，6a -八氢-环戊并 [c]吡咯 -5- 醇盐酸盐 lm (500 mg， 2.20 mmol),搅拌反应 12小时。将反应液倒入 50 mL冰水中， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 用饱和食盐水洗涤 (30 mLx2)， 无水硫酸 钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到 标题产物 CE)-AK4-( 3-氯 -4-氟苯基)氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -4-( 3aR，5r，6a -5- 羟基六氢环戊并 [c]吡咯 -2(1H 基) -2-丁烯酰胺 1 (3 mg， 黄色固体)， 产率： 1.6%。 MS m/z (ESI): 512.4 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 9.41 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.06-8.04 (m, 1H), 7.64-7.63 (m， 1H), 7.31 (s， 1H), 6.94-6.80 (m， 2H), 6.37-6.18 (m， 2H), 3.60-3.59 (m， 1H)， 3.51 (s， 3H), 3.43 (s， 1H), 3.28-3.25 (m， 2H), 2.56-2.54 (m， 2H), 2.27-2.25 (m， 2H), 1.36-1.34 (m, 2H), 1.08-1.05 (m, 2H), 0.72-0.74 (m, 2H). 实施例 2
( -^4-((3-氯 -4-氟苯基)氨基 7-甲氧基喹唑啉 -6-基 4-(2-氧杂 -8-氮杂螺「4.51癸烷
将 (E)-4-氯 -N-(4-((3-氯 -4-氟苯基)氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -2-丁烯酰胺 lj (150 mg， 0.36 mmol), 2-氧杂 -8-氮杂螺 [4.5]癸烷盐酸盐 2a (100 mg， 0.71 mmol, 采 用公知的方法 "Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 12(13), 1759-1762; 2002" 制备而得)， 碘化钠 (30 mg， 0.18 mmol)和三乙胺 (0.1 mL， 0.71 mmol)加入到 2 mL N，N-二甲基乙酰胺中， 搅拌反应 12小时。 将反应液倒入 10 mL冰水中， 用乙酸乙 酯萃取 (15 mLx3)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄 层层析以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到 (E)-AK4-((3-氯 -4-氟苯基)氨基) -7-甲 氧基喹唑啉 -6-基) -4-P-氧杂 -8-氮杂螺 [4.5]癸烷 -8-基) -2-丁烯酰胺 2 (17 mg， 黄色固 体)， 产率： 10.0%。
MS m/z (ESI): 526.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 9.07 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.15 (s, 1H)， 7.95-8.02 (m， 1H)， 7.57-7.65 (m， 1H)， 7.17 (t， J= 8 Hz, 1H)， 6.31 (t， J= 16 Hz, 1H)， 7.01-7.12 (m， 1H), 4.09 (s， 3H), 3.91 (t， J= 4 Hz, 3H), 3.61 (s， 2H), 3.35 (d， J= 8 Hz, 2H), 2.52-2.71 (m， 4H)， 1.72-1.85 (m， 4H)， 1.31 -1.40 (m， 2H). 实施例 3
EVN-i4-(Y3-氯 -4-氟苯基)氨基 7-甲氧基喹唑啉 -6-基 4-( -羟基 -8-氮杂双环「3.2.11 辛烷 -8-基 2-丁烯酖胺
将 (E)-4-氯 -N-(4-((3-氯 -4-氟苯基)氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -2-丁烯酰胺 lj (100 mg, 0.24 mmol), 8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷 -3-醇 3a (77 mg， 0.48 mmol), 碘化钠 (18 mg, 0.12 mmol)和三乙胺 (48 mg， 0.48 mmol)加入到 2 mL N，N-二甲基乙酰胺中， 搅拌反应 12小时。 反应液减压浓縮， 用薄层层析以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到 (E)-AK4- 3-氯 -4-氟苯基)氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -4- 3-羟基 -8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷 -8-基) -2-丁烯酰胺 3 (20 mg， 浅黄色固体)， 产率： 16.6%。
MS m/z (ESI): 512.4 [M+l]
iHNMR (400 MHz, DMSO-J6)： δ 10.16 (s， 1H), 9.87 (d， 1H), 8.91 (s， 1H), 8.59 (s， 1H) 8.23 (s, 1H), 8.16 (d， 1H), 7.45 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.99 (d， 1H), 6.75 (d, 1H), 4.01 (s， 3H), 3.93 (d， 2H), 2.33-1.75 (m， 8H)， 1.27-0.92 (m， 3H). 实施例 4
( )-N-(4-(Y3-氯 -4-氟苯基)氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -4-(4-甲基六氢吡咯并
3-溴 -4-(2-羟乙氧基)吡咯烷 -1-羧酸叔丁酯 将 N-Boc-3-吡咯啉 4a (100 g， 0.59 mol)溶解于 300 mL乙二醇中， 分批加入溴 代丁二酰亚胺 C108.0 g， 0.61 mol), 每批约 10.0 g， 约 2小时加完毕， 搅拌 16小时。 加入 500 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (300 mL X 3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液 洗涤 (300 mL X l), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓縮滤液， 得到标题产物 3-溴 -4-(2- 羟乙氧基)吡咯烷 -1-羧酸叔丁酯 4b (178.0 g， 浅黄色油状液体)， 产率： 97%。
MS m/z(ESI): 256.0 [M-55]
第二步
3-溴 -4-(2-对甲苯磺酰氧乙氧基)吡咯烷 -1-羧酸叔丁酯 将 3-溴 -4-(2-羟乙氧基) B比咯烷 -1-羧酸叔丁酯 4b (178.0 g， 574 mmol),三乙胺 (96 mL, 690 mmol)和 4-二甲基氨基吡啶 (2.0 g， 16 mmol)加入到 600 mL甲苯中， 冰浴 至 0 °C， 缓慢滴加 200 mL的 4-甲苯磺酰氯 (131.5 g， 58 mmol)甲苯溶液， 约 1小 时滴加完毕， 撤去冰浴， 自然升至室温反应 16小时。 向反应液中加入 500 mL水， 分液， 有机层分别用 0.1M盐酸 (200 mL)， 饱和碳酸氢钠溶液 (200 mL)， 饱和氯化 钠溶液 (250 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮得到标题产物 3-溴 -4-(2-对甲苯磺酰氧乙氧基)吡咯烷 -1-羧酸叔丁酯 4c (240 g， 棕色油状物)， 产率： 90%。
MS m/z(ESI): 256.0 [M-55]
第三步
六氢 -4-苄基 -B比咯并 [3，4-b]-l，4-噁嗪 -6(2H 羧酸叔丁酯 将 3-溴 -4-(2-对甲苯磺酰氧乙氧基) B比咯烷 -1-羧酸叔丁酯 4c (350 g， 0.75 mol)溶 解于 2 L对二甲苯中， 得到棕色溶液， 加入苄胺 (250 g， 2.26 mol), 有大量白色固 体生成， 加热回流 7小时， 反应液呈淡黄色浑浊液。 将反应液冷却至室温， 过滤， 滤饼用乙酸乙酯洗涤 (500 mL), 滤液依次用饱和碳酸氢钠溶液 (600 mL)和饱和氯化 钠溶液 (600 mL)洗涤， 过滤， 滤液减压浓縮。 将残余物溶于 316 mL甲醇中， 冷却 至 0°C， 滴加 6.9 M氯化氢的二氧六环溶液 (170 mL)， 析出白色固体， 控温 0°C， 搅拌 1.5小时， 抽滤， 得到标题产物六氢 -4-苄基 -B比咯并 [3，4-b]-l，4-噁嗪 -6(2H 羧 酸叔丁酯 4d (134 g， 白色固体)， 产率 50%。
MS m/z(ESI): 319.2 [M+l]
第四步
六氢吡咯并 [3，4-b][l，4] 噁嗪 -6(2H 羧酸叔丁酯 将六氢 -4-苄基 -B比咯并 [3，4-b]-l，4-噁嗪 -6(2H 羧酸叔丁酯 4d (50 g， 157 mmol) 溶解于 7 L甲醇中， 加入钯 /碳 (5 g， 10%), 氢气置换三次， 搅拌反应 16小时。 将 反应液过滤， 浓縮滤液， 得到标题产物六氢吡咯并 [3，4-b][l，4] 噁嗪 -6(2H 羧酸叔 丁酯 4e (30 g， 无色油状物)， 直接用于下步反应。
MS m/z(ESI): 229.09[M+1]
第五步
4-甲基六氢吡咯并 [3，4-b][l，4] 噁嗪 -6(2H 羧酸叔丁酯 将六氢吡咯并 [3，4-b][l，4] 噁嗪 -6C2H)-羧酸叔丁酯 4e C1.8 g， 7.80 mmol)溶解于 60 mL的 1,2-二氯乙烷中， 加入 38%甲醛溶液 (1.0 g， 11.80 mmol), 加毕， 搅拌反 应 1小时， 冰浴至 0 V , 分批加入三乙酰氧基硼氢化钠 (5.0 g， 23.60 mmol), 有大 量气泡， 加毕， 室温搅拌反应 16小时。将反应液冷却至 0°C， 滴加 10 M氢氧化钠 溶液至反应液 ρΗ为 9， 二氯甲烷 (100 mL X 3)萃取， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶 液洗涤 (lOO mL X l), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮得到标题产物 4-甲基 六氢吡咯并 [3，4-b][l，4] 噁嗪 -6(2H 羧酸叔丁酯 4f (2.0 g， 无色油状物)， 直接用于 下步反应。
MS m/z(ESI): 243.1 [M+1]
第六步
4-甲基八氢吡咯并 [3，4-b][l，4] 噁嗪
将 4-甲基六氢吡咯并 [3，4-b][l，4] 噁嗪 -6C2H)-羧酸叔丁酯 4f (2.0 g， 8.26 mmol) 溶解于 2M的氯化氢的甲醇溶液 (30 mL)中， 室温搅拌 1小时。 反应液减压浓縮得 到标题产物 4-甲基八氢吡咯并 [3，4-b][l，4] 噁嗪 4g (1.0 g，无色油状物)，产率： 85%。 MS m/z(ESI): 143.1 [M+1]
第七步
(E)-AK4-((3-氯 -4-氟苯基)氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -4-(4-甲基六氢吡咯并
[3，4-b][l，4]噁嗪 -6(2H 基) -2-丁烯酰胺
将 (E)-4-氯 -N-(4-((3-氯 -4-氟苯基)氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -2-丁烯酰胺 lj (150 mg， 0.36 mmol), 4-甲基八氢吡咯并 [3，4-b][l，4] 噁嗪 4g (202 mg， 1.43 mmol), 碘化钠 (53.4 mg， 0.36 mmol)和 N，N-二异丙基乙胺 (100 mg， 0.70 mmol)加入到 2 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 搅拌反应 12小时。 向反应液中加入 20 mL冰水， 用乙酸乙 酯萃取 (30 mLx3)， 合并有机相， 用饱和食盐水洗涤 (30 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 (E)-N-(4-((3-氯 -4-氟苯基）氨基 yi-甲氧基喹唑啉 -6-基 )-4-(4-甲基六氢吡咯并 [3，4-b][l，4]噁嗪 -6(2H 基) -2-丁烯酰胺 4 (6.7 mg， 浅棕色固体 产率： 3.5%。
MS m/z (ESI): 527.4 [M+l]
iHNMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 9.81 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.94(s， 1H), 8.54 (s, 1H)， 8.15-8.12 (m， 1H)， 7.83-7.79 (m， 1H)， 7.45-7.41 (m， 1H)， 7.29 (s， 1H)， 6.84-6.77 (m， 1H), 6.60 (d， 1H), 4.02 (s， 3H), 3.93-3.91 (m， 1H), 3.72 (d， 2H), 3.47-3.38 (m， 1H)，
3.36-3.35 (m， 1H), 3.10-3.03 (m， 2H), 2.77-2.70 (m， 2H), 2.55-2.48 (m， 2H), 2.46-2.34 (m， 1H)， 2.27 (s， 3H). 实施例 5
(E -N-(4-i(3-氯 -4-氟苯基)氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -4-(8-羟基 -2-氮杂螺「4.51癸垸
-2-基 2-丁烯酰胺
第一步
1，4-二氧螺 [4.5]癸烷 -8-羧酸乙酯
将 4-氧代环己烷羧酸乙酯 5a (20 g， 0.12 mol), 乙二醇 (23 mL，0.41 mol)和一水 合对甲苯磺酸 (224 mg， 1.18 mmol)溶解于70 mL甲苯中， 搅拌反应 16小时。 反应 液减压浓縮， 残余物中加入 400 mL乙酸乙酯， 依次用水 (100 mL X 1)， 饱和碳酸 氢钠溶液 (100 mL X 1)和饱和氯化钠溶液 (100 mL X 1)洗漆， 用无水硫酸钠干燥， 过 滤， 滤液减压浓縮得到标题产物 1，4-二氧螺 [4.5]癸烷 -8-羧酸乙酯 5b (25 g， 无色油 状物)， 直接用于下步反应。
MS m/z(ESI): 214.6[M+1]
第二步
8-烯丙基 -1,4-二氧螺 [4.5]癸烷 -8-羧酸乙酯 将 4-氧代环己烷羧酸乙酯 5b (10 g， 0.047 mol)溶解于 55 mL四氢呋喃中， 用 干冰-丙酮浴冷却至 -78 °C， 滴加六甲基二硅基胺基锂 C1 M， 57 mL), 加毕， 搅拌反 应 1小时， 滴加 3-溴丙烯 (4.9 mL， 56.20 mmol), 加毕， 室温搅拌反应 16小时。 用保护氯化铵溶液淬灭反应， 反应液减压浓縮， 残余物中加入 400 mL乙酸乙酯， 依次用水 (100 mL)、 饱和氯化铵溶液 (100 mL)和饱和氯化钠溶液 (100 mL)洗涤， 用 无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓縮得到标题产物 8-烯丙基 -1,4-二氧螺 [4.5]癸烷 -8-羧酸乙酯 5c (11.5 g， 无色油状物)， 直接用于下步反应。
第三步
8-(2-氧乙基 )-1，4-二氧螺 [4.5]癸烷 -8-羧酸乙酯 将 8-烯丙基 -1,4-二氧螺 [4.5]癸烷 -8-羧酸乙酯 5c (11.5 g, 45.27 mmol)溶解于 300 mL二氯甲烷中， 用干冰-丙酮浴冷却至 -78 °C， 臭氧置换三次， 搅拌反应 5〜6小时， 空气置换三次， 搅拌反应 1小时， 加入三苯基磷 (15.4 g， 58.71 mmol), 加毕， 搅 拌反应 16小时。 反应液减压浓縮， 用薄层层析以展开剂体系 B纯化所得残余物得 到标题产物 氧乙基 )-1，4-二氧螺 [4.5]癸烷 -8-羧酸乙酯 5d (9.1 g， 黄色油状物)， 产率： 78%
第四步
10-苄基 -1 ,4-二氧 -10-氮杂二螺 [4.2.4.2]十四烷 -11-酮 将 8-(2-氧乙基 )-1，4-二氧螺 [4.5]癸烷 -8-羧酸乙酯 5d (9.1 g， 35.55 mmol)溶解于
90 mL的 1 ,2-二氯乙烷中， 冰浴下， 力口入苄胺(4.7 mL，42.62 mmol)， 2 mL乙酸和三 乙酰氧基硼氢化钠 (22.6 g， 106.60 mmol), 加毕， 室温搅拌反应 16小时。 用水淬 灭反应， 反应液中加入 100 mL二氯甲烷， 依次用水 (200 mL X 2)和饱和氯化钠溶 液 (100 mL)洗涤， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析以展开剂 体系 B纯化所得残余物得到标题产物 10-苄基 -1 ,4-二氧 -10-氮杂二螺 [4.2.4.2]十四烷 -11-酮 5e (7.1 g， 黄色油状物)， 产率： 66%。
第五步
2-苄基 -2-氮杂螺 [4.5]癸烷 -3,8-二酮
将 10-苄基 -1 ,4-二氧 -10-氮杂二螺 [4.2.4.2]十四烷 -11-酮 5e (5 g， 16.61 mmol)溶 解于 100 mL丙酮中， 加入 2M的盐酸 (20 mL), 搅拌反应 16小时。 滴加饱和碳酸 氢钠溶液至反应液 pH为 7， 减压浓縮， 残余物中加入 200 mL二氯甲烷， 依次用 饱和碳酸氢钠溶液 (100 mL)和饱和氯化钠溶液 (100 mL)洗涤， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮得到标题产物 2-苄基 -2-氮杂螺 [4.5]癸烷 -3,8-二酮 5f (4.2 g， 黄 色油状物)， 产率： 98%。
MS m/z(ESI): 258.2[M+1]
第六步
2-苄基 -2-氮杂螺 [4.5]癸烷 -8-醇
将 2-苄基 -2-氮杂螺 [4.5]癸烷 -3,8-二酮 5f (I g， 3.89 mmol)溶解于 15 mL四 氢呋喃中， 冰浴冷却， 缓慢加入四氢锂铝 (0.75 g， 19.47 mmol), 加毕， 室温搅拌 反应 5小时。 用饱和氯化钠溶液淬灭反应， 反应液过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层 层析以展开剂体系 A纯化所得残余物得到标题产物 2-苄基 -2-氮杂螺 [4.5]癸烷 -8-醇 5g (0.5 g, 黄色油状物)， 产率： 53%。
第七步
2-氮杂螺 [4.5]癸烷 -8-醇
将 2-苄基 -2-氮杂螺 [4.5]癸烷 -8-醇 5g (0.5 g， 2.04 mmol)溶解于 15 mL四氢 呋喃中， 加入氢氧化钯 (0.25 g， 20%), 加热至 50°C， 搅拌反应 16小时。 反应液过 滤， 滤液减压浓縮得到标题产物 2-氮杂螺 [4.5]癸烷 -8-醇 5h (0.28 g， 黄色油状物)， 产率： 87.5%。
第八步
(E)-N-(4 3-氯 -4-氟苯基)氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -4 8-羟基 -2-氮杂螺 [4.5]癸烷
-2-基 )-2-丁烯酰胺 将 (E)-4-氯 -N-(4-((3-氯 -4-氟苯基)氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -2-丁烯酰胺 lj (400 mg, 0.94 mmol), 2-氮杂螺 [4.5]癸烷 -8-醇 5h (300 mg， 1.93 mmol), 碘化钠 (150 mg， 0.95 mmol)和 N，N-二异丙基乙胺 (370 mg， 2.84 mmol)加入到 15 mL N，N-二甲基 甲酰胺中， 搅拌反应 16小时。 向反应液中加入 15 mL冰水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx4), 合并有机相， 依次用水 (30 mLx l)和饱和食盐水 (30 mLx2) 洗涤， 无水硫 酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得 到标题产物 (E)-N-(4-((3-氯 -4-氟苯基)氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -4-(8-羟基 -2-氮杂 螺 [4.5]癸烷 -2-基) -2-丁烯酰胺 5 (25 mg， 黄色固体)， 产率： 5.6%。
MS m/z (ESI): 540.2 [M+l]
iHNMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 9.84 (s， 1H), 9.78 (s， 1H), 8.91 (s， 1H), 8.53 (s， 1H)， 8.14 (d， 1H), 7.82 (d， 1H), 7.42 (t， 1H), 7.28 (s， 1H), 6.82 (d， 1H), 6.60 (d， 1H), 4.47 (s， 1H), 4.15 (s， 1H), 4.01 (s， 3H), 3.15 (d， 2H), 1.50-1.64 (m， 8H)， 1.20-1.48 (m， 6H). 实施例 6
(E -N-(4-i(3-氯 -4-氟苯基)氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -4-(2-氧杂 -7-氮杂螺「4.51癸垸
将 (E)-4-氯 -N-(4-((3-氯 -4-氟苯基)氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -2-丁烯酰胺 lj (150 mg, 0.36 mmol), 2-氧杂 -7-氮杂螺 [4.5]癸烷 6a (100 mg, 0.71 mmol), 碘化钠 (30 mg, 0.18 mmol)和三乙胺 (0.1 mL， 0.71 mmol)加入到 2 mL 的 N，N-二甲基乙酰 胺中， 搅拌反应 16小时。 向反应液中加入 6 mL冰水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx l), 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层层析以展开剂体系 A纯化 所得残余物， 得到标题产物 (EHV-(4-((3-氯 -4-氟苯基)氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6- 基) -4-P-氧杂 -7-氮杂螺 [4.5]癸烷 -7-基） -2-丁烯酰胺 6 (2 mg, 浅褐色固体)， 产率： 1%。
MS m/z (ESI): 526.4 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 9.06 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.16 (s, 1H)， 7.93-8.00 (m, 1H), 7.58-7.66 (m, 1H), 7.18 (t, J=8Hz， 1H), 6.30 (t, J=16Hz， 1H), 7.01-7.13 (m， 1H), 4.08 (s， 3H), 3.90 (t， J=4Hz， 3H), 3.61 (s， 2H), 3.35 (d， J=8Hz， 2H), 2.51-2.71 (m, 4H), 1.72-1.86 (m, 4H), 1.30-1.40 (m, 2H). 实施例 Ί
，E -N-i4-ii 垸 -2-基)丙烯
第一步
(2-((4-((3-氯 -4-氟苯基)氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基)氨基) -2-氧乙基)磷酸酯二乙 酯
将 Ν,Ν'-羰基二咪唑 (3 g， 18.80 mmol)加入到 30 mL四氢呋喃中， 升温至 40°C， 搅拌反应 1小时， 滴加二乙基磷乙酸 (3.69 g， 18.80 mmol), 滴毕， 搅拌反应 1小时， 备用。 将 -0氯 -4-氟苯基 7-甲氧基喹唑啉 -4,6-二胺 li (2 g， 6.28 mmol)溶解于 20 mL四氢呋喃中， 搅拌溶解， 升温至 40°C， 滴加上述备用反应液， 加毕， 搅拌反应 16小时。 反应液减压浓縮， 残余物中加入 15 mL二氯甲烷， 依次用水 (15 mL)和饱 和氯化钠溶液 (15 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮得到标题产物 (2-((4-((3-氯 -4-氟苯基)氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基)氨基) -2-氧乙基)磷酸酯二乙酯 7a (3.20 g, 黄色固体)， 产率： 100%。
MS m/z (ESI)497.3[M+1]
第二步
(&E)-N-(4-((3-氯 -4-氟苯基)氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -3-(1-甲基吡咯烷 -2-基) 丙烯酰胺
将 (2-((4-((3-氯 -4-氟苯基)氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基)氨基) -2-氧乙基)磷酸酯二 乙酯 7a (200 mg， 0.40 mmol)加入到 2.5 mL四氢呋喃中，用干冰丙酮浴冷却至 -78°C， 滴加六甲基二硅基胺基锂 (1 M， 0.4 mL), 加毕， 搅拌反应 1小时。 将 ( -1-甲基-吡 咯烷 -2-甲醛 7b (150 mg， 1.33 mmol)溶解于 2.5 mL四氢呋喃中， 滴加到上述反应液 中， 加毕， 搅拌 0.5小时， 反应液自然升至室温， 搅拌 16小时。 反应液减压浓縮， 用薄层层析以展开剂体系 A纯化所得残余物，得到标题产物 (&£) (4-((3-氯 -4-氟苯 基)氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -3-(1-甲基吡咯烷 -2-基)丙烯酰胺 7 (30 mg， 黄色固 体)， 产率： 16%。
MS m/z (ESI): 456.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 9.81 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.55 (s, 1H)， 8.11-8.18 (m， 1H), 7.78-7.84 (m， 1H), 7.43 (t, J=8Hz， 1H), 7.30 (s, 1H), 6.59-6.80 (m， 2H), 4.05-4.12 (m， 1H), 4.02 (s， 3H), 2.27-2.47 (m， 3H), 2.05-2.15 (m， 1H), 1.77-1.92 (m， 2H), 1.62-1.74 (m， 1H)， 1.17-1.28 (m， 2H). 实施例 8
^-Κ4-ίί3-氯 -4-氟苯基)氨基 3-氰基 -7-甲氧基喹唑啉 -6-基 4-(2-氧杂 -8-氮杂螺
第一步
2，4-二甲氧基 -5-硝基苯甲酸
将 2，4-二氯 -5-硝基苯甲酸 8a (11.8 g， 0.05 mol)溶解于 150 mL甲醇中， 分批加入 甲醇钠 G3.5 g， 0.25 mol), 加毕， 加热至 80°C， 搅拌反应 16小时。反应液减压浓縮， 向残余物中加入 50 mL冰水， 滴加 20%的盐酸调节 pH至 2〜3， 有大量固体析出， 过 滤，滤饼用水洗涤 (lOO mL),干燥得到标题产物 2，4-二甲氧基 -5-硝基苯甲酸 8b (10.4 g， 白色固体)， 产率： 92%。
第二步
3-(2，4-二甲氧基 -5-硝基苯基) -3-羰基丙腈
将 2-氰乙酸 (9.7 g， 0.11 mol)溶解于 150 mL乙腈中， 加入氯化镁 (17.4 g， 0.18 mol), 冰浴冷却， 滴加 N，N-二异丙基乙胺 C65 mL， 0.37 mol), 加毕， 搅拌反应 3小 时备用。 将 2，4-二甲氧基 -5-硝基苯甲酸 8b (10.4 g， 0.046 mol)溶解于 100 mL四氢呋 喃中， 加入 Ν,Ν'-羰基二咪唑 (8.9 g， 0.055 mol), 加毕， 搅拌 20分钟， 升温至 60°C， 搅拌反应 2小时。 反应液自然冷却至室温， 缓慢加入到上述备用混悬液中， 加毕， 升温至 80°C， 搅拌反应 3小时。 反应液冷却至室温， 减压浓縮， 残余物中加入 1 L 冰水， 冰浴下， 滴加 4 M的盐酸调节 pH至 1， 搅拌 15分钟， 滴加饱和碳酸氢钠溶液 调节 pH至 7〜8， 有大量固体析出。 加入 50 mL乙酸乙酯， 搅拌 15分钟， 过滤， 滤饼 用水洗涤 (50 mL),干燥得到标题产物 3-(2，4-二甲氧基 -5-硝基苯基) -3-羰基丙腈 8c (8 g， 黄色固体)， 产率： 70%。
MS m/z (ESI): 251.1 [M+l]
第三步
4-羟基 -7-甲氧基 -6-硝基喹啉 -3-腈
将 3-C2, 4-二甲氧基 -5-硝基苯基 3-羰基丙腈 8c (8 g， 0.032 mol)溶解于 100 mL的 N，N-二甲基甲酰胺中， 滴加 N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛 (；7.9 g， 0.064 mol), 加毕 搅拌 30分钟， 氨气置换三次， 冰浴下搅拌 3小时。 加入碳酸钾 (11 g， 0.080 mol), 加毕， 升温至 80°C， 搅拌反应 2小时。 反应液自然冷却至室温， 过滤， 滤液中加入 200 mL水， 滴加 20%的盐酸调节 pH至 5〜6， 有大量黄色固体析出， 过滤， 滤饼用水 洗涤 (50 mL)， 干燥得到标题产物 4-羟基 -7-甲氧基 -6-硝基喹啉 -3-腈 8d (5.5 g， 黄色 固体)， 产率： 71%。
第四步
4-氯 -7-甲氧基 -6-硝基喹啉 -3-腈
将 4-羟基 -7-甲氧基 -6-硝基喹啉 -3-腈 8d (5.5 g， 22.50 mmol)溶解于 50 mL乙腈 中， 加入 N，N-二异丙基乙胺 (12 mL， 67.50 mmol), 冰浴冷却至 0°C， 缓慢滴加三氯 氧磷 C5.6 mL， 45 mmol), 加毕， 撤去冰浴， 加热至 100°C， 搅拌反应 3小时。 反应 液自然冷却至室温， 缓慢倒入 400 mL冰水中， 有大量固体析出， 过滤， 滤饼干燥 后得到标题产物 4-氯 -7-甲氧基 -6-硝基喹啉 -3-腈 8e (4.74 g，黄色固体)，产率： 80.3%。
第五步
4- 3-氯 -4-氟苯基)氨基) -7-甲氧基 -6-硝基喹啉 -3-腈 将 4-氯 -7-甲氧基 -6-硝基喹啉 -3-腈 8e (4.74 g， 18 mmol)和 3-氯 -4-氟苯胺溶解于 60 mL异丙醇中， 升温至 90°C， 搅拌反应 3小时。 反应液自然冷却至室温， 减压 浓縮， 残余物中加入 30 mL饱和碳酸氢钠溶液， 用乙酸乙酯萃取 (50 mL X 3)， 合 并有机相， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mL)， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤 液减压浓縮得到标题产物 4-((3-氯 -4-氟苯基)氨基) -7-甲氧基 -6-硝基喹啉 -3-腈 8f (7 g， 黄色固体） ， 直接用于下步反应。
第六步
6-氨基 -4-^3-氯 -4-氟苯基)氨基) -7-甲氧基喹啉 -3-腈 将 4-(0氯 -4-氟苯基)氨基) -7-甲氧基 -6-硝基喹啉 -3-腈 8f (7 g， 18.80 mmol), 铁 粉 (4.7 g， 84.60 mmol)和氯化铵 (7.5 g， 141 mmol)加入到 120 mL甲醇和水 (V/V=l : l) 混合溶剂中， 氢气置换三次， 加热至 100°C， 搅拌反应 5小时。 反应液自然冷却至 室温， 过滤， 滤饼用大量甲醇 (200 mL)洗涤， 滤液减压蒸除甲醇， 用乙酸乙酯萃取 (100 mL X 4), 合并有机相， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮得到 标题产物 6-氨基 -4-^3-氯 -4-氟苯基)氨基) -7-甲氧基喹啉 -3-腈 8g (4.3 g， 黄色固体)， 产率： 68%。
第七步
(£)-4-氯 -N-(4-((3-氯 -4-氟苯基)氨基) -3-氰基 -7-甲氧基喹啉 -6-基) -2-丁烯酰胺 将 (E)-4-溴 -2-丁烯酸 lb (1 g， 6 mmol)溶于 20 mL二氯甲烷中， 在冰浴下冷却 至 0°C， 注入重蒸的草酰氯 (0.80 mL， 9 mmol)和 0.05 mL N，N-二甲基甲酰胺， 在 0 °C下搅拌 2小时后， 将反应液升至室温， 继续搅拌 1小时。 减压下浓縮反应液， 加入 10 mL二氯甲烷， 得到 (E)-4-氯 -2-丁烯酰氯的二氯甲烷溶液备用。 将 6-氨基 -4-((3-氯 -4-氟苯基)氨基) -7-甲氧基喹啉 -3-腈 8g (2.3 g， 6.72 mol)和 0.5 mL三乙胺 溶于 10 mL二氯甲烷中， 在冰浴下冷却至 0°C， 滴加备用的 (E)-4-氯 -2-丁烯酰氯的 二氯甲烷溶液， 加毕， 室温搅拌 4小时。 反应液减压浓縮得到标题产物 (E)-4-氯 -N-(4-((3-氯 -4-氟苯基)氨基) -3-氰基 -7-甲氧基喹啉 -6-基) -2-丁烯酰胺 8h (2 g， 黑色 固体)， 直接用于下步反应。
第八步
氯 -4-氟苯基)氨基) -3-氰基 -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -4-P-氧杂 -8-氮杂螺
[4.5]癸烷 -8-基) -2-丁烯酰胺
将^ -4-氯 -ΛΚ4 3-氯 -4-氟苯基)氨基) -3-氰基 -7-甲氧基喹啉 -6-基) -2-丁烯酰胺
8h (100 mg, 0.23 mmol), 2-氧杂 -8-氮杂螺 [4.5]癸烷盐酸盐 2a (80 mg， 0.45 mmol), 碘化钠（17 mg， 0.11 mmol)和三乙胺 (0.1 mL， 0.71 mmol)加入到 2 mL 的 N，N-二甲 基乙酰胺中， 搅拌反应 16小时。 反应液减压浓縮， 用薄层层析以展开剂体系 A纯化 所得残余物， 得到标题产物 (E)-AK4-((3-氯 -4-氟苯基)氨基) -3-氰基 -7-甲氧基喹唑啉 -6-基 )-4-P-氧杂 -8-氮杂螺 [4.5]癸烷 -8-基 2-丁烯酰胺 8 (25 mg， 灰色固体 产率： 20.3%。
MS m/z (ESI): 550.4 [M+l]
iHNMR (400 MHz, DMSO-J6)： δ 9.96 (s, 1H), 9.84-9.72 (m， 2H), 8.95 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.49-7.45 (m， 2H), 7.27 (s， 1H), 6.91 (d, 1H), 6.77-6.73 (m， 1H), 4.04 (s， 3H), 3.75-3.65 (m, 3H), 3.63-3.5 (m, 3H), 1.85-1.6 (m, 5H)， 1.3-1.25 (m, 5H). 实施例 9
( -W-i4-ii3-氯 -4-氟苯基)氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基 3-(4-甲基吗啡啉 -3-基)丙烯 酰胺
第一步
4-甲基吗啡啉 -3-甲醛
-78°C下， 将二甲基亚砜 (0.65 mL， 9.16 mmol)溶解于 15 mL二氯甲烷中， 滴加 草酰氯 (0.58 mL， 6.87 mmol), 加毕， 搅拌反应 1小时， 滴加 10 mLC4-甲基吗啡啉 -3- 基）甲醇 9a (600 mg， 4.58 mmol, 根据现有文献 WO2009072658制备而得)的二氯甲 烷溶液， 加毕， 搅拌反应 1小时， 加入三乙胺 (1.9 mL, 13.70 mmol), 搅拌反应 15 分钟， 升温至 0°C， 继续搅拌 1小时。 反应液中加入 200 mL二氯甲烷， 依次用氯化 铵 (50 mL)和饱和氯化钠溶液 (50 mL)洗涤， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液 减压浓縮， 用薄层层析以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 4-甲基吗啡 啉 -3-甲醛 9b C370 mg， 浅黄色油状物)， 产率： 63%。
第二步
(£)-W-(4-((3-氯 -4-氟苯基)氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -3-(4-甲基吗啡啉 -3-基)丙 烯酰胺
将 (2-((4-((3-氯 -4-氟苯基)氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基)氨基) -2-氧乙基)磷酸酯二 乙酯 7a (200 mg， 0.40 mmol)加入到 2.5 mL四氢呋喃中，用干冰丙酮浴冷却至 -78°C， 滴加六甲基二硅基胺基锂 (I M， 0.41 mL), 加毕， 搅拌反应 1小时。 将 4-甲基吗啡 啉 -3-甲醛 9b (185 mg， 1.43 mmol)溶解于 2.5 mL四氢呋喃中，滴加到上述反应液中， 加毕， 搅拌 0.5小时， 反应液自然升至室温， 搅拌 16小时。 反应液减压浓縮， 加入 150 mL二氯甲烷， 依次用化铵 (50 mL)和饱和氯化钠溶液 (50 mL)洗涤， 有机相用无 水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓縮，用薄层层析以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 (E)-N-(4-((3-氯 -4-氟苯基)氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -3-(4-甲基吗啡 啉 -3-基)丙烯酰胺 9 (100 mg， 浅黄色固体)， 产率： 53%。
MS m/z (ESI): 472.3 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 8.13 (s， 1H), 7.69 (s， 1H), 7.21-7.25 (m， 1H)， 6.85-6.92 (m, 1H), 6.42-6.49 (m, 1H), 5.97-6.05 (m, 1H), 5.82-5.88 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.04-3.09 (m， 1H), 2.84-2.96 (m， 2H), 2.58-2.64 (m， 1H), 2.56 (s， 1H), 2.11-2.17 (m， 1H), 2.11-2.06 (m， 1H), 1.87 (s， 1H), 1.48-1.61 (m， 4H). 实施例 10 (R，E)-N-i4-ii3-氯 -4-氟苯基)氨基) -3-氰基 -7-甲氧基喹啉 -6-基) -3-Π-甲基吡咯垸 -2-基)
第一步
(2-((4-((3-氯 -4-氟苯基)氨基) -3-氰 基喹啉 -6-基)氨基) -2-氧乙基)磷酸酯
将 Ν,Ν'-羰基二咪唑 C1.89 g， 11.70 mmol)加入到 40 mL四氢呋喃中， 缓慢滴加二 乙基磷乙酸 (2.3 g， 11.70 mmol), 滴毕， 搅拌反应 1小时， 加入 6-氨基 -4-((3-氯 -4- 氟苯基)氨基) -7-甲氧基喹啉 -3-腈 8g C2 g， 5.84 mmol), 加毕， 搅拌反应 16小时。 反 应液减压浓縮， 残余物中加入 15 mL二氯甲烷， 依次用水 (15 mL)和饱和氯化钠溶 液 (15 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮得到标题产物 (2-((4-((3-氯 -4-氟苯基)氨基) -3-氰基 -7-甲氧基喹啉 -6-基)氨基) -2-氧乙基)磷酸酯二乙酯 10a (1 g， 黄色固体)， 产率： 33.3%。
第二步
(R，E)-N-(4-((3-氯 -4-氟苯基)氨基) -3-氰基 -7-甲氧基喹啉 -6-基) -3-(1 -甲基吡咯烷
-2-基)丙烯酰胺
将 Ρ- 4- 3-氯 -4-氟苯基)氨基) -3-氰基 -7-甲氧基喹啉 -6-基)氨基) -2-氧乙基)磷酸 酯二乙酯 10a (250 mg， 0.48 mmol)加入到 20 mL四氢呋喃中， 用干冰丙酮浴冷却至 -78 °C , 滴加六甲基二硅基胺基锂 (1 M， 0.72 mL), 加毕， 搅拌反应 1小时。 将 (R)-l- 甲基吡咯烷 -2-甲醛 10b (112 mg， 0.96 mmol)溶解于 25 mL四氢呋喃中， 滴加到上述 反应液中， 加毕， 反应液自然升至室温， 搅拌 16小时。 反应液减压浓縮， 用薄层 层析以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 (R，E)-AK4-((3-氯 -4-氟苯基)氨 基) -3-氰基 -7-甲氧基喹啉 -6-基) -3-(1-甲基吡咯烷 -2-基)丙烯酰胺 10 (20 mg， 黄色固 体)， 产率： 8.7%。
MS m/z (ESI): 480.2 [M+l]
iHNMR (400 MHz, DMSO-J6)： δ 9.75-9.74 (d， 2H), 8.98 (s， 1H), 8.56 (s， 1H)，
7.47-7.40 (m， 3H), 7.26 (s, 1H), 6.69-6.66 (m， 2H), 4.04 (s, 3H), 3.15-2.8 (m， 2H), 2.3 (s, 3H), 2.1-1.95 (m, 1H), 1.81-1.71 (m, 2H), 1.70-1.55 (m, 1H), 1.3-1.15 (m, 1H). 实施例 11
，E -N-i4-ii3-氯 -4-氟苯基)氨基) -3-氰基 -7-甲氧基喹啉 -6-基) -3-Π-甲基吡咯垸 -2-基) 将 P- 4- 3-氯 -4-氟苯基)氨基) -3-氰基 -7-甲氧基喹啉 -6-基)氨基) -2-氧乙基)磷酸 酯二乙酯 10a (100 mg， 0.19 mmol)加入到 5 mL四氢呋喃中，用干冰丙酮浴冷却至 -78 。C， 滴加六甲基二硅基胺基锂 (1 M， 0.2 mL), 加毕， 搅拌反应 1小时。 将 ( -1-甲 基-吡咯烷 -2-甲醛 7b (150 mg， 1.32 mmol)溶解于 5 mL四氢呋喃中， 滴加到上述反 应液中， 加毕， 反应液自然升至室温， 搅拌 16小时。 反应液减压浓縮， 用薄层层 析以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 (&EH -(4-((3-氯 -4-氟苯基)氨 基) -3-氰基 -7-甲氧基喹啉 -6-基) -3-(1-甲基吡咯烷 -2-基)丙烯酰胺 11 (20 mg， 黄色固 体)， 产率： 21.7%。
MS m/z (ESI): 480.4 [M+l]
1 HNMR (400 MHz, DMSO-J6)： δ 9.73-9.72 (d， 2H), 8.98 (s， 1H), 8.58 (s， 1H)， 7.47-7.41 (m， 3H), 7.26-7.23 (m， 1H), 6.69-6.67 (m， 2H), 4.04 (s， 3H), 3.25-3.1 (m， 1H) 2.33 (s, 3H), 2.15-1.95 (m， 1H), 1.85-1.75 (m， 2H), 1.7-1.5 (m， 1H), 1.3-1.2 (m， 2H). 实施例 12
(R,EVN-i4-(Y3-氯 -2,4-二氟苯基)氨基 7-甲氧基喹唑啉 -6-基 )-3-Π-甲基吡咯烷 -2-基)
第一步
-氯 -2,4-二氟苯基 7-甲氧基 -6-硝基喹唑啉 -4-胺 将 4-氯 -7-甲氧基 -6-硝基喹唑啉 12a (1 g， 4.17 mmol, 根据文献 WO2008033749 制备得到)溶解于 25 mL乙酸中， 加入 3-氯 -2,4-二氟苯胺 12b (683 mg， 4.17 mmol), 搅拌反应 2小时， 有大量固体析出。 反应液倒入 200 mL水中， 搅拌 0.5小时， 过滤， 滤饼真空干燥得到标题产物 N-(3-氯 -2,4-二氟苯基) -7-甲氧基 -6-硝基喹唑啉 -4-胺 12c (1.5 g, 淡黄色固体)， 产率： 99%。
MS m/z (ESI): 364.8 [M-l]
第二步
-(3-氯 -2，4-二氟苯基) -7-甲氧基喹唑啉 -4，6-二胺
将 N-O氯 -2,4-二氟苯基) -7-甲氧基 -6-硝基喹唑啉 -4-胺 12c (1.5 g， 4.09 mmol)加 入到 100 mL四氢呋喃中， 加入 800 mg兰尼镍， 氢气置换三次， 搅拌反应 16小时， 过滤，用甲醇洗涤滤饼，滤液减压浓縮得到标题产物 -(3-氯 -2,4-二氟苯基) -7-甲氧 基喹唑啉 -4,6-二胺 12d (l . l g， 黄色固体)， 产率： 80%。
MS m/z (ESI): 337.1 [M+l]
第三步
(2-((4-((3-氯 -2，4-二氟苯基)氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基)氨基) -2-氧乙基)磷酸酯 二乙酯
将 Ν,Ν'-羰基二咪唑 (144 mg， 0.89 mmol)加入到 5 mL四氢呋喃中， 缓慢滴加二 乙基磷乙酸 (174 mg, 0.89 mmol), 滴毕， 搅拌反应 1小时， 备用。 将 -(3-氯 -2,4- 二氟苯基) -7-甲氧基喹唑啉 -4,6-二胺 12d (100 mg, 0.30 mmol)加入到 5 mL四氢呋喃 中， 加热至 40 °C， 滴加到上述备用反应液中， 加毕， 搅拌反应 16小时。 反应液减 压浓縮， 残余物中加入 15 mL二氯甲烷， 用水洗涤 (15 mL X 2)， 有机相用无水硫酸 钠干燥，过滤，滤液减压浓縮得到标题产物 (2-((4-((3-氯 -2,4-二氟苯基)氨基) -7-甲氧 基喹唑啉 -6-基)氨基) -2-氧乙基)磷酸酯二乙酯 12e (150 mg， 黄色油状物)， 直接用于 下步反应。
MS m/z (ESI)515.2[M+l]
第四步
(R，E)-N-(4-((3-氯 -2,4-二氟苯基)氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -3-(1-甲基吡咯烷
-2-基)丙烯酰胺
将 (2-((4-((3-氯 -2,4-二氟苯基)氨基 7-甲氧基喹唑啉 -6-基)氨基) -2-氧乙基)磷酸 酯二乙酯 12e (153 mg， 0.30 mmol)加入到 2.5 mL四氢呋喃中， 用干冰丙酮浴冷却至 -78 °C , 滴加六甲基二硅基胺基锂 (1 M， 0.3 mL), 加毕， 搅拌反应 1小时。 将 (R)-l- 甲基吡咯烷 -2-甲醛 10b (150 mg， 1.33 mmol)溶解于 2.5 mL四氢呋喃中，滴加到上述 反应液中， 加毕， 搅拌反应 0.5小时， 撤去干冰丙酮浴， 反应液自然升至室温， 搅 拌 16小时。 反应液减压浓縮， 用薄层层析以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标 题产物 ( E)-N-(4-((3-氯 -2,4-二氟苯基)氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基 )-3-(1-甲基吡咯 烷 -2-基)丙烯酰胺 12 (122 mg， 浅黄色固体)， 产率： 88%。 MS m/z (ESI): 473.8 [M-l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 9.79 (s， 1H), 9.71 (s， 1H), 8.92 (s， 1H), 8.54 (s， 1H): 8.13 (d, J=8Hz, 1H)， 7.78-7.85 (m， 1H)， 7.43 (t， J=8Hz, 1H)， 6.66-6.73 (m， 1H): 6.53-6.62 (m， 1H)， 4.02 (s， 3H), 3.01-3.07 (m， 1H)， 2.55 (s, 2H), 2.14-2.18 (m， 2H): 1.97-2.05 (m, 1H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.53-1.63 (m, 1H), 1.24 (s, 1H). 实施例 13
烷 -2-基)丙
第一步
ΛΚ3-氯 -2-氟苯基 )-7-甲氧基 -6-硝基喹唑啉 -4-胺
将 4-氯 -7-甲氧基 -6-硝基喹唑啉 12a (2 g， 8.35 mmol, 根据文献 WO2008033749 制备得到)和 3-氯 -2-氟苯胺 13a (1.22 g， 8.35 mmol)溶解于 80 mL乙酸中， 加入三乙 胺 G.86 g， 18.37 mmol), 搅拌反应 48小时， 有大量固体析出。 反应液倒入 250 mL 水中， 搅拌 0.5小时， 过滤， 滤饼真空干燥得到标题产物 N-(3-氯 -2-氟苯基 )-7-甲氧 基 -6-硝基喹唑啉 -4-胺 13b (2.73 g， 淡黄色固体)， 产率： 94%。
MS m/z (ESI): 348.9 [M+l]
第二步
-(3-氯 -2-氟苯基 )-7-甲氧基喹唑啉 -4，6-二胺
将 N-O氯 -2-氟苯基 )-7-甲氧基 -6-硝基喹唑啉 -4-胺 13b (2.73 g， 7.84 mmol)加入 至 lj200 mL甲醇和四氢呋喃 (V/V=l : l)的混合溶剂中，加入 1 g兰尼镍，氢气置换三次， 搅拌反应 16小时， 过滤， 用甲醇洗涤滤饼， 滤液减压浓縮得到标题产物 -(3-氯 -2- 氟苯基 7-甲氧基喹唑啉 -4,6-二胺 13c (2.49 g， 黄绿色固体)， 产率： 99%。
MS m/z (ESI): 319.1 [M+l]
第三步
(2-((4-((3-氯 -2-氟苯基)氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基)氨基) -2-氧乙基)磷酸酯二乙 将 Ν,Ν'-羰基二咪唑 (152 mg， 0.94 mmol)加入到 5 mL四氢呋喃中， 缓慢滴加二 乙基磷乙酸 (184 mg， 0.94 mmol), 滴毕， 搅拌反应 1小时， 备用。 将 -(3-氯 -2-氟 苯基) -7-甲氧基喹唑啉 -4,6-二胺 13c (100 mg， 0.31 mmol)加入到 5 mL四氢呋喃中， 加热至 40 °C， 滴加到上述备用反应液中， 加毕， 搅拌反应 16小时。 反应液减压浓 縮， 残余物中加入 15 mL二氯甲烷， 依次用水 (15 mL)和饱和氯化钠溶液 (15 mL)洗 涤， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮得到标题产物 (2-((4-((3-氯 -2- 氟苯基)氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基)氨基) -2-氧乙基）磷酸酯二乙酯 13d (133 mg，黄 色油状物)， 产率： 85%。
MS m/z (ESI)497.3[M+1]
第四步
(R，E)-N-(4-((3-氯 -2-氟苯基)氨基 7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -3-(1-甲基吡咯烷 -2-基) 丙烯酰胺
将 (2-((4-((3-氯 -2-氟苯基)氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基)氨基) -2-氧乙基） 磷酸酯 二乙酯 13d (133 mg， 0.27 mmol)加入到 2.5 mL四氢呋喃中，用干冰丙酮浴冷却至 -78 。C， 滴加六甲基二硅基胺基锂 (1 M， 0.3 mL), 加毕， 搅拌反应 1小时。 将 (R)-l-甲 基吡咯烷 -2-甲醛 10b (150 mg， 1.33 mmol)溶解于 2.5 mL四氢呋喃中，滴加到上述反 应液中， 加毕， 搅拌反应 0.5小时， 撤去干冰丙酮浴， 反应液自然升至室温， 搅拌 16小时。 反应液减压浓縮， 用薄层层析以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题 产物 (尺 E)-N-(4-((3-氯 -2-氟苯基)氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基 )-3-(1 -甲基吡咯烷 -2-基) 丙烯酰胺 13 (55 mg， 浅黄色固体)， 产率： 45%。
MS m/z (ESI): 455.9 [M-l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 9.80 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.14 (s, 1H)， 7.78-7.85 (m， 1H)， 7.38-7.42 (m， 1H)， 7.24-7.28 (m， 1H)， 6.65-6.73 (m， 1H), 6.53-6.62 (m， 1H), 4.02 (s， 3H), 3.01-3.07 (m， 1H), 2.55 (s， 2H), 2.14-2.18 (m， 2H), 1.98-2.05 (m， 1H), 1.71-1.80 (m， 2H), 1.53-1.63 (m， 1H), 1.24 (s， 1H). 实施例 14
(R，E)-N-(4-(Y3-氯 -4-羟基苯基)氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -3-Π-甲基吡咯垸 -2-基)
第一步
(2-((4-((3-氯 -4-羟基苯基)氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基)氨基) -2-氧乙基） 磷酸酯 二乙酯
将 Ν,Ν'-羰基二咪唑 (526 mg， 3.24 mmol)加入到 5 mL四氢呋喃中， 缓慢滴加二 乙基磷乙酸 (700 mg， 3.57 mmol), 滴毕， 搅拌反应 1小时， 备用。 将 4-((6-氨基 -7- 甲氧基喹唑啉 -4-基）氨基） -2-氯苯酚 14a (633 mg， 2.00 mmol , 根据文献 WO2011095053制备得到)加入到 5 mL四氢呋喃中， 加热至 40°C， 滴加到上述备用 反应液中， 加毕， 搅拌反应 16小时。 反应液减压浓縮， 残余物中加入 15 mL二氯甲 烷， 依次用水 (15 mL)和饱和氯化钠溶液 (15 mL)洗涤， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮得到标题产物 (2-((4-((3-氯 -4-羟基苯基)氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基)氨基) -2-氧乙基） 磷酸酯二乙酯 14b (400 mg， 灰色固体)， 产率： 62.5%。
第二步
(R，E)-N-(4-((3-氯 -4-羟基苯基)氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -3-0甲基吡咯烷 -2- 基)丙烯酰胺
将 (2-((4-((3-氯 -4-羟基苯基)氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基)氨基) -2-氧乙基） 磷酸 酯二乙酯 14b (50 mg， 0.10 mmol)加入到 2.5 mL四氢呋喃中， 用干冰丙酮浴冷却至 -78 °C , 滴加六甲基二硅基胺基锂 (1 M， 0.3 mL), 加毕， 搅拌反应 1小时。 将 (R)-l- 甲基吡咯烷 -2-甲醛 10b (23 mg, 0.20 mmol)溶解于 2.5 mL四氢呋喃中， 滴加到上述 反应液中， 加毕， 搅拌反应 0.5小时， 撤去干冰丙酮浴， 反应液自然升至室温， 搅 拌 16小时。 反应液减压浓縮， 用薄层层析以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标 题产物 (R，E)-N-(4-((3-氯 -4-羟基苯基)氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基) -3-(1-甲基吡咯烷 -2-基)丙烯酰胺 14 (10 mg， 黄色固体)， 产率： 21.7%。
MS m/z (ESI): 454.2 [M+l]
iHNMR (400 MHz, DMSO-J6)： δ 10.5 (s, 1H), 9.9 (s, lH), 8.41 (s, 1H), 8.23-8.18 (m， 2H), 7.86 (s， 1H), 6.52 (d， 1H), 6.68-6.66 (m， 2H), 6.42-6.3 (m， 2H), 4.01 (s， 3H), 3.25-2.8 (m， 2H), 2.5 (s， 3H), 2.18-2.05 (m， 1H), 1.91-1.81 (m， 2H), 1.79-1.65 (m， 1H)， 1.3-1.18 (m, 1H). 实施例 15
(R，E -N-i4-(Y3-氯 -2,4-二氟苯基)氨基) -7-乙氧基喹唑啉 -6-基) -3-Π-甲基吡咯垸 -2-基) 丙烯酖胺
第一步
N-(3-氯 -2，4-二氟苯基) -7-乙氧基 -6-硝基喹唑啉 -4-胺
将 4-氯 -7-乙氧基 -6-硝基喹唑啉 15a (1.3 g， 5.10 mmol, 根据文献" Bioorganic &
Medicinal Chemistry, 2007, 15(11), 3635-3648 "制备得到)溶解于 30 mL乙酸中，加入 3-氯 -2,4-二氟苯胺 12b (835 mg， 5.10 mmol), 搅拌反应 2小时， 有大量固体析出。 反应液倒入 50 mL水中， 搅拌 0.5小时， 过滤， 滤饼真空干燥得到标题产物 N-(3-氯 -2,4-二氟苯基) -7-乙氧基 -6-硝基喹唑啉 -4-胺 15b (1.4 g， 黄色固体)， 产率： 73.7%。
第二步
-(3-氯 -2,4-二氟苯基) -7-乙氧基喹唑啉 -4,6-二胺
将 N-(3-氯 -2,4-二氟苯基) -7-乙氧基 -6-硝基喹唑啉 -4-胺 15b (1.4 g， 3.70 mmol)加 入到 30 mL四氢呋喃中， 加入 l g兰尼镍， 氢气置换三次， 搅拌反应 16小时， 过滤， 用甲醇洗涤滤饼，滤液减压浓縮得到标题产物 -(3-氯 -2,4-二氟苯基) -7-乙氧基喹唑 啉 -4,6-二胺 15c (1.2 g， 黄色固体)， 产率： 92.3%。
MS m/z (ESI): 351.2 [M+l]
第三步
(2-((4-((3-氯 -2，4-二氟苯基)氨基) -7-乙氧基喹唑啉 -6-基)氨基) -2-氧乙基)磷酸酯 二乙酯
将 Ν,Ν'-羰基二咪唑 (416 mg， 2.87 mmol)加入到 5 mL四氢呋喃中， 缓慢滴加二 乙基磷乙酸 (503 mg， 2.57 mmol), 滴毕， 搅拌反应 1小时， 备用。 将 -(3-氯 -2,4- 二氟苯基) -7-乙氧基喹唑啉 -4,6-二胺 15c (300 mg， 0.85 mmol)加入到 5 mL四氢呋喃 中， 加热至 40°C， 滴加到上述备用反应液中， 加毕， 搅拌反应 16小时。 反应液减 压浓縮，残余物中加入 15 mL二氯甲烷，依次用水 (15 mL)和饱和氯化钠溶液 (15 mL) 洗涤， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮得到标题产物 (2-((4-((3-氯 -2,4-二氟苯基)氨基) -7-乙氧基喹唑啉 -6-基)氨基) -2-氧乙基)磷酸酯二乙酯 15d (800 mg， 白色固体)， 直接用于下步反应。 MS m/z (ESI)529.3[M+1]
第四步
(R，E)-N-(4-((3-氯 -2，4-二氟苯基)氨基) -7-乙氧基喹唑啉 -6-基) -3-0甲基吡咯烷
-2-基)丙烯酰胺
将 (2-((4-((3-氯 -2,4-二氟苯基)氨基) -7-乙氧基喹唑啉 -6-基)氨基) -2-氧乙基)磷酸 酯二乙酯 15d (270 mg， 0.51 mmol)加入到 10 mL四氢呋喃中， 用干冰丙酮浴冷却至 -78 °C , 滴加六甲基二硅基胺基锂 (1 M， 0.6 mL), 加毕， 搅拌反应 1小时。 将 (R)-l- 甲基吡咯烷 -2-甲醛 10b (200 mg， 1.53 mmol)溶解于 5 mL四氢呋喃中， 滴加到上述 反应液中， 加毕， 搅拌反应 0.5小时， 撤去干冰丙酮浴， 反应液自然升至室温， 搅 拌 16小时。 反应液减压浓縮， 用薄层层析以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标 题产物 (R，E)-N-(4-((3-氯 -2,4-二氟苯基)氨基) -7-乙氧基喹唑啉 -6-基 )-3-(1-甲基吡咯 烷 -2-基)丙烯酰胺 15 (80 mg， 黄色固体)， 产率： 32%。
MS m/z (ESI): 488.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 9.90 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.40-7.35 (m， 1H), 7.27 (s, 1H), 6.87-6.71 (m， 2H), 4.33-4.28 (m， 2H), 4.24 (s, 1H) 3.03-3.00 (m， 1H)， 3.13 (s， 3H), 1.91-1.64 (m， 6H)， 1.49-1.45 (m， 3H). 实施例 16
iR,E N-i4-i(3-氯 -4-氟苯基)氨基 7- 唑啉 -6-基 )-3-Π-甲基吡咯烷 -2-基)丙
将 (2-((4-((3-氯 -4-氟苯基)氨基) -7-甲氧基喹唑啉 -6-基)氨基) -2-氧乙基)磷酸酯二 乙酯 7a (200 mg， 0.41 mmol)加入到 2.5 mL四氢呋喃中，用干冰丙酮浴冷却至 -78 °C， 滴加六甲基二硅基胺基锂 (1 M， 0.41 mL), 加毕， 搅拌反应 1小时。 将 (R)-l-甲基吡 咯烷 -2-甲醛 10b (150 mg， 1.33 mmol)溶解于 2.5 mL四氢呋喃中，滴加到上述反应液 中， 加毕， 搅拌 0.5小时， 反应液自然升至室温， 搅拌 16小时。 反应液减压浓縮， 用薄层层析以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 ( E)-N-(4-((3-氯 -4-氟 苯基)氨基 7-甲氧基喹唑啉 -6-基 )-3-(1-甲基吡咯烷 -2-基)丙烯酰胺 16 (88 mg， 白色 固体)， 产率： 48%。
MS m/z (ESI): 456.3 [M+l] Ή NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 9.80 (s， 1H), 9.70 (s， 1H), 8.92 (s， 1H), 8.54 (s， 1H)， 8.14 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.78-7.85 (m, 1H), 7.43 (t, J= 8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.65-6.73 (m， 1H), 6.53-6.62 (m， 1H), 4.02 (s, 3H), 3.01-3.07 (m， 1H), 2.55 (s, 2H), 2.14-2.18 (m， 2H), 1.98-2.05 (m， 1H), 1.71-1.80 (m， 2H), 1.53-1.63 (m， 1H), 1.24 (s, 1H). 实施例 17
(R,EVN-i4-「3-氯 -4- (吡啶 -2-基甲氧基) -苯胺 1-3-氢基 -7-乙氧基 -喹啉 -6-基 甲基
-吡咯垸 -2-基 V丙烯酰胺
第一步
( {4-[3-氯 -4- (吡啶 -2-基甲氧基) -苯胺基] -3-氰基 -7-乙氧基 -喹啉 -6-基氨基甲酰 } -甲 基) -磷酸二乙酯
40°C下将 Ν,Ν'-羰基二咪唑 (486.45 mg， 3 mmol)溶于 4 mL四氢呋喃中， 油 浴升温至 40°C， 向反应液中滴加 4 mL磷酸二乙酯基乙酸 (588.42 mg， 3 mmol)的四 氢呋喃溶液，搅拌反应 30分钟备用。 40°C下将 6-氨基 -4-[3-氯 -4- (吡啶 -2-基甲氧基) - 苯胺基 ]-7-乙氧基 -喹啉 -3-腈 17a (445.9 mg， 1 mmol,根据文献" WO2005028443" 制 备得到)溶解于 4 mL 四氢呋喃中， 滴加上述备用反应液， 搅拌反应 12小时。 反应 液减压浓縮， 用二氯甲烷萃取 (50 mLx3), 合并有机相， 用饱和食盐水 (30 mLx2) 洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮， 用硅胶柱色谱法纯化所得残留物， 得 到标题产物 ({4-[3-氯 -4- (吡啶 -2-基甲氧基) -苯胺基] -3-氰基 -7-乙氧基 -喹啉 -6-基氨基 甲酰 甲基) -磷酸二乙酯 17b (624 mg， 淡黄色固体)， 产率： 99.9%。
MS m/z (ESI): 624 [M+l]
第二步
( E)-N-{4-[3-氯 -4- (吡啶 -2-基甲氧基) -苯胺 ]-3-氢基 -7-乙氧基 -喹啉 -6-基}-3-(1-甲基
-吡咯烷 -2-基) -丙烯酰胺
干冰浴下将 «4-[3-氯 -4- (吡啶 -2-基甲氧基) -苯胺基] -3-氰基 -7-乙氧基 -喹啉 -6-基 氨基甲酰 甲基) -磷酸二乙酯 17b (250 mg， 0.4 mmol)溶解于 10 mL无水四氢呋喃 中， 逐滴加入 1M双三甲基硅基胺基锂的甲苯溶液 (0.44mL， 0.44 mmol), 搅拌反 应 30分钟， 逐滴加入 5 mL (R)-N-甲基 -2-B比咯烷甲醛 10b (90 mg， 0.8 mmol)的四 氢呋喃溶液， 搅拌反应 30分钟， 室温继续反应 12小时， 反应液减压浓縮， 用硅 胶柱色谱法纯化所得残余物， 得到标题产物 (R，E)-AM4-[3-氯 -4- (吡啶 -2-基甲氧基) - 苯胺] -3-氢基 -7-乙氧基 -喹啉 -6-基 }-3-(1-甲基-吡咯烷 -2-基) -丙烯酰胺 17 (46 mg， 黄 色固体)， 产率： 19.7%。
MS m/z (ESI): 584[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO-J6):9.156 (s， 1H)， 8.628 (d， 1H， J=4.4Hz), 8.555 (s， 1H)， 8.261 (s， 1H), 7.828 (t， 1H, J=9.2Hz), 7.759 (m， 2H), 7.574 (m， 1H), 7.404 (d， 2H, J=10.8Hz), 7.187 (d， 1H, J=8.8Hz), 7.060 (m， 2H), 6.343 (d， 1H, J=15.2Hz), 5.353 (s， 2H), 4.390 (m， 2H, J=6.8Hz， J=14Hz)， 3.323 (m， 1H), 3.100 (m， 1H), 2.734 (s， 3H), 2.371 (m， 2H), 2.076 (m， 2H), 1.642 (t, 3H, J=6.8Hz). 实施例 18
(^ -^-「4-「「3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基 1氨基 1-3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉
-78 °C下将 N-[4-[[3-氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉 基] -2-磷酸二乙酯-乙酰胺 17b (50 mg， 0.08 mmol)溶解于 2 mL 四氢呋喃中， 滴加 1 M双三甲基硅基胺基锂的甲苯溶液 (80 μ , 0.08 mmol), 搅拌 45分钟， 向反应液 中加入 (2 -1-甲基 -B比咯烷 -2-甲醛 7b(20 mg， 0.17 mmol), 继续搅拌 1小时后， 室 温反应 12小时。向反应液中加入 1 mL水和 1 mL甲醇。用二氯甲烷萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓 縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残留物， 得到标题产物 (EHV-[4-[[3- 氯 -4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基] -3-氰基 -7-乙氧基 -6-喹啉基 ]-3-[(2 -1-甲基吡咯 烷 -2-基]丙 -2-烯酰胺 18 (25 mg， 黄色固体)， 产率： 53.5 %。
MS m/z (ESI): 583 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 9.63 (s, 2H), 8.95 (s, 1H), 8.60 (d， 1H), 8.48 (s, 1H)， 7.89 (t, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.37 (m， 3H), 7.27-7.20 (m， 2H), 6.80-6.60 (m， 2H), 5.29 (s, 2H), 4.34 (dd， 2H), 2.33-2.24 (m， 3H), 2.23-2.15 (m， 2H), 1.99-1.88 (m， 3H), 1.80-1.78 (m， 2H), 1.49 (t, 3H). 实施例 19
(£)-W-「4-「( -氯 -4-氟-苯基)氨基 1-7-乙氧基-喹唑啉 -6-基 l-3-「(2R)-l-甲基吡咯垸
第一步
W-[4-[(3-氯 -4-氟-苯基)氨基 -7-乙氧基-喹唑啉 -6-基] -2-磷酸二乙酯-乙酰胺 将 Ν,Ν'-羰基二咪唑 (292 mg， 1.80 mmol) 溶解于 4 mL四氢呋喃中，油浴升温至 50°C，向反应液中滴加 3 mL磷酸二乙酯基乙酸 (353 mg， 1.8 mmol)的四氢呋喃溶液， 反应 1.5小时备用。 -(3-氯 -4-氟-苯基) -7-乙氧基-喹唑啉 -4,6-二胺 19a (200 mg，0.60 mmol, 根据文献" WO2005028443 "制备得到)溶解于 10 mL 四氢呋喃中， 50°C下 滴加上述备用反应液， 在 40°C下反应 3小时。 反应液减压浓縮， 用二氯甲烷萃取 (50 mLx3) , 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过 滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题 产物 N-[4-[(3-氯 -4-氟-苯基)氨基 -7-乙氧基-喹唑啉 -6-基] -2-磷酸二乙酯-乙酰胺 19b (100 mg, 淡黄色固体)， 产率： 33.3 %。
MS m/z (ESI): 511.1 [M+1]
第二步
(£)-W-[4-[(3-氯 -4-氟-苯基)氨基] -7-乙氧基-喹唑啉 -6-基] -3-[(2R)-l-甲基吡咯烷
-2-基]丙 -2-烯酰胺
将 N-[4-[(3-氯 -4-氟-苯基)氨基 -7-乙氧基-喹唑啉 -6-基] -2-磷酸二乙酯-乙酰胺 19b (300 mg, 0.59 mmol)溶解于 10 mL四氢呋喃中， 在干冰浴冷却至 -78 °C下， 氩 气保护下， 滴加 1 M双三甲基硅基胺基锂的甲苯溶液 (1.2 mL, 1.18 mmol), 搅拌 30分钟， 向反应液中加入 (R)-l-甲基-吡咯烷 -2-甲醛 10b (133 mg， 1.18 mmol), 继 续搅拌 1小时后， 室温反应 12小时。 浓縮反应液， 加入 10 mL水， 用二氯甲烷萃 取 (25 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL><2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标 题产物 (E)-N-[4-[(3-氯 -4-氟-苯基)氨基] -7-乙氧基-喹唑啉 -6-基] -3-[(2R)-l-甲基吡咯 烷 -2-基]丙 -2-烯酰胺 19 (130 mg， 黄色固体 产率： 47.3%。
MS m/z (ESI): 470.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 9.79 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.53 (s, 1H)， 8.12-8.15 (m， 1H), 7.79-7.83 (m， 1H), 7.40-7.45 (m， 1H), 7.27 (s, 1H), 6.67-6.73 (m， 1H), 6.56-6.60 (m， 1H), 4.27-4.32 (m， 2H), 4.09-4.10 (m， 1H), 3.17 (m， 2H), 3.04 (m， 1H), 2.77-2.79 (m， 1H), 2.18-2.16 (m， 1H), 2.21 (s, 3H), 1.74-1.76 (m， 1H), 1.47 (t 3H). 实施例 20
(£)-W-「4-「( -氯 -4-氟-苯基)氨基 1-7-乙氧基-喹唑啉 -6-基 1-3-「ί2 -1-甲基吡咯垸
将 N-[4-[(3-氯 -4-氟-苯基)氨基 -7-乙氧基-喹唑啉 -6-基] -2-磷酸二乙酯-乙酰胺 19b (100 mg, 0.20 mmol)溶解于 10 mL四氢呋喃中， 在干冰浴冷却至 -78 °C下， 滴 加 1 M双三甲基硅基胺基锂的甲苯溶液 （400 μ , 0.40 mmol), 搅拌 45分钟， 向 反应液中加入 (2 -1-甲基 -B比咯烷 -2-甲醛 7b(100 mg， 0.85 mmol), 继续搅拌 1小时 后，室温反应 12小时。向反应液中加入 1 mL水和 1 mL甲醇。用二氯甲烷萃取 (100 mLx3), 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 (£)-W-[4-[(3-氯 -4-氟-苯基)氨基] -7-乙氧基-喹唑啉 -6-基] -3-[(2 -1-甲基吡咯烷 -2-基] 丙 -2-烯酰胺 20 (60 mg， 黄色固体)， 产率： 65.2 %。
MS m/z (ESI): 470.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 9.78 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.13-8.15 (m, 1H), 7.79-7.81 (m, 1H), 7.39-7.43 (m,lH), 7.26 (s, lH), 6.67-6.69 (m,2H), 4.26-4.31 (m,2H), 4.09-4.10 (m，lH)， 3.17-3.15 (m,2H), 3.08-3.04 (m，lH)， 2.77-2.79 (m，lH)， 2.87-2.82 (m，lH)， 2.23 (s,3H), 1.74-1.76 (m，lH)， 1.47 (m,3H). 采用合成路线一， 参照实施例 1至实施例 8的操作步骤， 利用适当的反应物 合成实施例 21-31的化合物。 采用合成路线二， 参照实施例 9至实施例 20的操作 步骤， 利用适当的反应物合成实施例 32-38的化合物。
CSM.0/CT0ZN3/X3d
CSM.0/CT0ZN3/X3d
£SnLO/£lOZSLJ/∑Jd 生物学评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明 但这些实施例并非意味着限制本发 明的范围。
本测试例用到的部分材料来源：
公司来源及货号
EGFR Invitrogen, PV3872
EGFR T790M Invitrogen, PV4803
EGFR L858R Invitrogen, PV4128
EGFR T790M/ L858R Invitrogen, PV4879
EGFR del 746-750 Carna Biosciences, 08-527
EGFR del 746-750/T790M Carna Biosciences, 08-528
EGFR突变人非小细胞肺腺癌细胞 NCI-H-1975、 人肺癌细胞 PC-9、 吉非替尼 耐药人肺癌细胞 PC-9 GR: 购自中科院细胞库。
本发明测试例中未注明具体条件的实验方法， 通常按照常规条件， 或按照商 品制造厂商所建议的条件。 未注明具体来源的试剂， 为市场购买的常规试剂。 测试例 1、 本发明化合物对 EGFR突变激酶的活性抑制的测定
以下方法用来测定本发明化合物分别对 EGFR、 EGFR T790M、 EGFR L858R、 EGFR T790M/L858R、 EGFR del 746-750、 EGFR del 746-750/T790M酶活性的抑制 作用。 实验方法简述如下：
用 Invitrogen公司试齐 U盒 Z'-LYTE® Kinase Assay Kit- Tyrosine 4 Peptide (Invitrogen, PV3193)对 VEGFR-2抑制剂进行体外活性检测。 按试剂盒使用说明， 配置相应浓度的酶缓冲液（50mM HEPES PH7.5, 0.01%BRIJ-35, 10mM MgCl2，4mM MnCl2, ImM EGTA, 2mMDTT)， 酶 /底物肽段溶液， ATP溶液和完全磷酸化底物 肽段， 轻轻混合均匀； 用蒸馏水配制 4 X浓度的待测化合物溶液， 混合均匀。
将配置好的酶 /底物肽段溶液和完全磷酸化底物肽段 5uL加入 384孔板，然后 在实验组中加入 2.5uL ATP溶液及 2.5uL化合物溶液， 在完全抑制对照组中加入 2.5uL酶缓冲液及 2.5uL相应浓度 DMSO溶液， 在无抑制对照组中加入 2.5uL ATP 溶液及 2.5uL相应浓度 DMSO溶液， 在完全磷酸化底物对照组中加入 2.5uL酶缓 冲液及 2.5uL相应浓度 DMSO溶液；贴好封板贴在振荡器上振荡 30秒使各溶液混 合均匀， 室温孵育 1小时。
按使用说明将显影液按相应比例配制显影试剂， 混合均匀后加入反应孔各 5uL, 贴好封板贴在振荡器上振荡 30秒使各溶液混合均匀， 室温孵育 1小时。 每 孔加入 5uL终止液， 混合均匀后， 用 400nm激发在 445nm和 520nm处读荧光。 本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定， 测得 EGFR及 EGFR 突变酶活性抑制的 IC5Q值见下表 1-表 3。
表 1 本发明化合物对 EGFR酶活性抑制的 IC5Q
结论： 本发明实施例化合物对 EGFR激酶增殖均有明显地抑制作用。 表 2 本发明化合物对 EGFR T790M、L858R及 T790M/L858R酶活性抑制的 IC
3 138 41 453
4 41 7.2 237
5 57 11 250
6 65 21 307
7 58 2.4 158
16 6.6 2.3 27
17 65 69 258
19 18 5.9 86
21 113 22 311
23 77 11 311
24 361 91 844
25 145 5.6 664
26 111 25
29 83 30 331
35 97
36 125
37 19 5.8 26
38 217 3.2 259 结论： 本发明实施例化合物对 EGFR T790M、 L858R及 T790M/L858R激酶增 殖均有明显地抑制作用。 表 3 本发明化合物对 EGFR del 746-750、 EGFR del 746-750/T790M酶活性抑 制的 IC5o
15 22 219
16 5.3 80
17 273 315
19 16 97
30 41
31 73
33 1.9
34 50
35 10 153
37 7.8 19
38 3.3
结论： 本发明实施例化合物对 EGFR del 746-750、 EGFR del 746-750/T790M激 酶增殖均有明显地抑制作用。 测试例 2、 本发明化合物对 EGFR突变细胞的活性抑制的测定
以下方法用来测定本发明化合物对 EGFR突变细胞 NCI-H-1975、 PC-9 GR的 增殖抑制作用。 简述如下：
将 EGFR突变细胞（NCI-H-1975或 PC-9 GR)培养在 IMDM 培养基（Hyclone, SH30228.01B )中（含 20%FBS， 100 units/ml P/S, 5ng/ml VEGF),当细胞覆盖 80〜90% 时，用 0.25%胰酶 (EDTA)消化吹散后种植于 96孔板，每孔 2000细胞（ ΙΟΟμΙ IMDM (2%FBS， P/S)培养基）， 放置于 37°C、 5%C02培养箱中培养 24小时。 将药物配置 成 20mM 的储存液， 用 100%DMSO 梯度稀释成 200 X浓度梯度， 再用 IMDM (2%FBS ， 100 units/ml P/S)稀释 20倍 （以此保证各培养体系中 DMSO浓度均为 0.5%) 24小时后去掉培养基， 每孔加入 90μ1 (IMDM, 10% FBS, 100 units/ml P/S, 5ng/ml VEGF)和 ΙΟμΙ药物，轻轻振荡混匀，对照组和空白组只含 ΙΟΟμΙ (IMDM, 10% FBS, P/S, 5ng/ml VEGF), 放置 37°C、 5%C02培养箱中培养， 72小时后每孔加入 ΙΟμΙ CCK-8, 再放入 37°C、 5%C02培养箱中孵育 4小时， 450nm测吸收值。
本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定，测得的 IC5Q值见下表 4。
表 4 本发明化合物对 EGFR突变细胞活性抑制的 IC:
10 279 146
11 197 123
12 88
13 207
14 71
15 57
16 112 51
17 192 89
18 131 204
19 259 20
33 763 157
35 345 29
36 356 28
37 60 29
发明实施例化合物对 NCI-H-1975、 PC-9 GR细胞增殖均 制作用

Claims (22)

  1. 权利要求书:
    1、 一种通式（ I )所示的化合物、 互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异 本、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及可药用的盐在制备治疗癌症的药物中 用途：
    ( I )
    其巾：
    R1为烷氧基， 其中所述的烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素或烷氧基 的取代基所取代；
    A选自碳原子或氮原子；
    当 A为碳原子时， R2为氰基；
    当 A为氮原子时， R2无取代；
    R3、 R4、 R5、 R6和 R7各自独立地选自氢原子、 卤素、 羟基、 烷基或 -(CH2)r-Ar 或 -0(CH2)r-Ar;
    Ar选自芳基或杂芳基， 其中所述的芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一 个或多个卤素、 烷基或三氟甲基的取代基所取代；
    R选自芳基、 吡啶基、 四氢吡喃基、 哌啶基、 吡咯烷基、 吗啡啉基或 -NR8R9， 其中所述的芳基、 吡啶基、 四氢吡喃基、 哌啶基、 吡咯烷基、 吗啡啉基任选进一 步被一个或多个选自烷基、 卤素、 卤代烷基、 氧代基、 羟基或羟烷基的取代基所 取代； 或者所述的吡咯烷基为 N-氧化物；
    R8和 R9与相连接的 N原子一起形成单螺杂环基、双环稠杂环基或双环桥杂环 基， 其中所述的单螺杂环基、 双环稠杂环基或双环桥杂环基任选进一步被一个或 多个选自烷基、 烷氧基、 卤素、 卤代烷基、 羟基或羟烷基的取代基所取代；
    r 为 0、 1或 2; 且
    n为 0或 1。
  2. 2、 根据权利要求 1所述的用途， 其中所述的癌症为具有抗药性的癌症， 优选 对 EGFR 的可逆抑制剂具有抗药性的癌症， 特别优选对吉非替尼、 厄洛替尼或拉 帕替尼具有抗药性的癌症。
  3. 3、 根据权利要求 1或 2所述的用途， 其中所述的癌症为实体瘤， 优选为头颈 部肿瘤、 结直肠癌、 膀胱癌、 肺癌、 胰腺癌、 乳腺癌、 前列腺癌、 胃癌、 口腔癌、 肝癌、 胶质母细胞瘤、 卵巢癌或非小细胞肺癌。
  4. 4、 根据权利要求 1〜3 任意一项所述的用途， 其中所述的癌症为非小细胞肺 癌。
    5、 根据权利要求 1〜4任意一项所述的用途， 其中所述的癌症携带 EGFR突 变。 6、 根据权利要求 5所述的用途， 其中所述的 EGFR突变包括在 ELREA序列 上的缺失突变 EGFR del 746-750,在外显子 20的 T790M点突变， EGFR del 746-750/ T790M双重突变或 L858R/T790M双重突变。
  5. 7、 根据权利要求 1〜4任意一项所述的用途， 其中所述的癌症携带 HER2突 变。
  6. 8、 根据权利要求 1〜7任意一项所述的用途， 其中 R为吡啶基、 四氢吡喃基、 哌啶基、 吡咯烷基、 吗啡啉基， 优选为吡咯烷基； 所述的吡啶基、 四氢吡喃基、 哌啶基、 吡咯烷基、 吗啡啉基任选进一步被一个或多个烷基或氧代基所取代； 或 者所述的吡咯烷基为 N-氧化物。
  7. 9、 根据权利要求 1〜8任意一项所述的用途， 其中 R<sup>8</sup>和 R<sup>9</sup>与相连接的 N原 子一起形成单螺杂环基、 双环稠杂环基或双环桥杂环基， 所述的单螺杂环基、 双 环稠杂环基或双环桥杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、 烷氧基、 羟基或 羟烷基的取代基所取代。
  8. 10、 根据权利要求 9所述的用途， 其中所述的单螺杂环基、 双环稠杂环基或
  9. 11、 根据权利要求 1〜10任意一项所述的用途， 其中所述的通式 (I)所示的化 合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其
    66
  10. 12、 一种治疗癌症的方法， 其包括给予所需患者治疗有效量的通式（I )所示的 化合物、 互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其 混合物形式、 及可药用的盐：
    ( I )
    其中： 1^〜1 7、 R、 A、 n的定义如权利要求 1中所述。
  11. 13、 根据权利要求 12所述的方法， 其中所述的癌症为具有抗药性的癌症， 优 选对 EGFR的可逆抑制剂具有抗药性的癌症， 特别优选对吉非替尼、 厄洛替尼或 拉帕替尼具有抗药性的癌症。
  12. 14、 根据权利要求 12或 13所述的方法， 其中所述的癌症为实体瘤， 优选为 头颈部肿瘤、 结直肠癌、 膀胱癌、 肺癌、 胰腺癌、 乳腺癌、 前列腺癌、 胃癌、 口 腔癌、 肝癌、 胶质母细胞瘤、 卵巢癌或非小细胞肺癌， 更优选为非小细胞肺癌。 15、 根据权利要求 12〜14任意一项所述的方法， 其中所述的癌症携带 EGFR 突变， 和 /或携带 HER2突变。
    16、 根据权利要求 15所述的方法， 其中所述的 EGFR突变包括在 ELREA序 列上的缺失突变 EGFR del 746-750, 在外显子 20的 T790M点突变， EGFR del 746-750/ T790M双重突变或 L858R/T790M双重突变。
  13. 17、 一种作为治疗癌症的药物的通式（I )所示的化合物、 互变异构体、 内消旋 体、 外消旋体、 对映异构体、 形式、 及可药用的盐：
    ( I )
    其中： 1^〜1 7、 R、 A、 n的定义如权利要求 1中所述。
  14. 18、 根据权利要求 17所述的通式（I )所示的化合物、 互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及可药用的盐， 其中 所述的癌症为具有抗药性的癌症， 优选对 EGFR的可逆抑制剂具有抗药性的癌症， 特别优选对吉非替尼、 厄洛替尼或拉帕替尼具有抗药性的癌症。
  15. 19、 根据权利要求 17或 18所述的通式（I )所示的化合物、 互变异构体、 内消 旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及可药用的盐， 其中所述的癌症为实体瘤， 优选为头颈部肿瘤、 结直肠癌、 膀胱癌、 肺癌、 胰腺 癌、 乳腺癌、 前列腺癌、 胃癌、 口腔癌、 肝癌、 胶质母细胞瘤、 卵巢癌或非小细 胞肺癌， 更优选为非小细胞肺癌。
  16. 20、 根据权利要求 17〜19任意一项所述的通式（ I )所示的化合物、 互变异构 体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及可 药用的盐， 其中所述的癌症携带 EGFR突变， 和 /或携带 HER2突变。
    21、 根据权利要求 20所述的通式（I )所示的化合物、 互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及可药用的盐， 其中 所述的 EGFR突变包括在 ELREA序列上的缺失突变 EGFR del 746-750,在外显子 20的 T790M点突变， EGFR del 746-750/ T790M双重突变或 L858R/T790M双重突 变。 22、 一种通式（I )所示的化合物、 互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异 构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及可药用的盐：
    ( I )
    其巾：
    R1为烷氧基， 其中所述的烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素或烷氧基 的取代基所取代；
    A选自碳原子或氮原子；
    当 A为碳原子时， R2为氰基；
    当 A为氮原子时， R2无取代；
    R3、 R4、 R5、 R6和 R7各自独立地选自氢原子、 卤素、 羟基、 烷基或 -(CH2)r-Ar 或 -0(CH2)r-Ar;
    Ar选自芳基或杂芳基， 其中所述的芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一 个或多个卤素、 烷基或三氟甲基的取代基所取代；
    R选自芳基、 吡啶基、 四氢吡喃基、 哌啶基、 吡咯烷基、 吗啡啉基或 -NR8R9， 其中所述的芳基、 吡啶基、 四氢吡喃基、 哌啶基、 吡咯烷基、 吗啡啉基任选进一 步被一个或多个选自烷基、 卤素、 卤代烷基、 氧代基、 羟基或羟烷基的取代基所 取代； 或者所述的吡咯烷基为 N-氧化物；
    R8和 R9与相连接的 N原子一起形成单螺杂环基、双环稠杂环基或双环桥杂环 基， 其中所述的单螺杂环基、 双环稠杂环基或双环桥杂环基任选进一步被一个或 多个选自烷基、 烷氧基、 卤素、 卤代烷基、 羟基或羟烷基的取代基所取代；
    r 为 0、 1或 2; 且
    n为 0或 1。
  17. 23、 根据权利要求 22所述通式（ I )所示的化合物、 互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及可药用的盐， 其中 R 为吡啶基、 四氢吡喃基、 哌啶基、 吡咯烷基、 吗啡啉基， 优选为吡咯烷基， 更优 选为手性吡咯烷四氢基； 所述的吡啶基、 四氢吡喃基、 哌啶基、 吡咯烷基、 吗啡 啉基任选进一步被一个或多个烷基或氧代基的取代基所取代； 或者所述的吡咯烷 基为 N-氧化物。
  18. 24、 根据权利要求 22所述通式（ I )所示的化合物、 互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及可药用的盐， 其中 R<sup>8</sup>和 R<sup>9</sup>与相连接的 N原子一起形成单螺杂环基、 双环稠杂环基或双环桥杂环基， 所述的单螺杂环基、 双环稠杂环基或双环桥杂环基任选进一步被一个或多个选自 浣基、 烷氧基、 羟基、 羟烷基的取代基所取代。
  19. 25、 根据权利要求 24所述通式（ I )所示的化合物、 互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及可药用的盐， 其中
  20. 26、 根据权利要求 22〜25任意一项所述的通式 (I)所示的化合物或其互变异构 体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及可药用的盐，
  21. 27、 一种药物组合物， 其含有治疗有效剂量的根据权利要求 22〜26中任意一 项所述的化合物或其互变异构体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其 混合物形式、 及可药用的盐及可药用的载体。
  22. 28、 一种制备根据权利要求 27所述的药物组合物的方法， 其包括将权利要求 22〜26任意一项所述的化合物或其互变异构体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映 异构体、 及其混合物形式、 及可药用的盐与可药用的载体或稀释剂相结合。
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