CN103102352B - 酪氨酸激酶抑制剂吲哚满酮衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及通式（Ⅰ）所示的酪氨酸激酶抑制剂吲哚满酮衍生物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、n和环A如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂，以及这些化合物在制备预防或治疗纤维变性疾病以及治疗过度增生疾病，特别是乳腺癌、结肠直肠癌、非小细胞性肺癌，抗血管生成和/或降低血管渗透性中的应用。
Description
1、技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及酪氨酸激酶抑制剂吲哚满酮衍生物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂，以及这些化合物在制备预防或治疗纤维变性疾病以及治疗过度增生疾病，特别是乳腺癌、结肠直肠癌、非小细胞性肺癌，抗血管生成和/或降低血管渗透性中的应用。
2、背景技术
血管生成是新血管在组织或器官中的生成，在正常的生理条件下，人和动物仅在非常特定的、有限的情况下进行血管生成。例如，通常在伤口愈合、胎儿和胚胎发育以及黄体、子宫内膜和胎盘的形成中观察到血管生成。
毛细血管包含内皮细胞和周细胞，它们由基膜包围。血管生成始于由内皮细胞和白细胞分泌的酶对基膜的侵蚀。然后，内衬在血管内腔的内皮细胞通过基膜伸出。血管源性的刺激物诱导内皮细胞迁移通过侵蚀的基膜。迁移细胞在母体血管内皮细胞进行有丝分裂和增殖的地方之外形成“芽”。内皮芽相互合并，生成毛细血管袢，从而产生新血管。
蛋白酪氨酸激酶是一类将磷酸基团从ATP催化转移到位于蛋白质底物的酪氨酸残基的酶，其在正常细胞生长中起作用。许多生长因子受体蛋白通过酪氨酸激酶起作用，并且通过该过程影响信号，进而调节细胞生长。例如，FGFR（Fibroblast growth factor receptor，成纤维细胞生长因子受体）、VEGFR（Vascular endothelial growth factor receptor，血管内皮细胞生长因子受体）和PDGFR（Platelet-derived growth factor receptor，血小板衍生生长因子受体）。然而，在某些条件下，这些受体或者突变或者过量表达，变得异常，引起细胞繁殖不受控制，导致肿瘤生长，最终引发熟知的疾病——癌。生长因子受体蛋白酪氨酸激酶抑制剂通过抑制上述磷酸化过程，起到治疗癌和其他特征为非控制的或异常细胞生长的疾病。
不受控制的血管生成是癌症的标志。在1971年Dr.Judah Folkman提出，肿瘤生长取决于血管生成，参见Folkman,New England Journal of Medicine，285:1182-86（1971）。根据Dr.Folkman在不生长另外的血管以滋养肿瘤的情况下，肿瘤仅能生长到一定的尺寸。在其最简单的表述中，该提议指出，一旦发生了肿瘤“成活”，肿瘤细胞群的每次增加必须由在肿瘤上会聚的新毛细管的增加来进行。目前理解的肿瘤的“成活”是指肿瘤生长的血管前相，其中占几个立方毫米体积并且不超过几百万个细胞的肿瘤细胞群可以存活于现存的宿主微脉管上。
已经表明，可以通过抑制血管生成而不是抑制肿瘤细胞本身的增殖来治疗肿瘤。血管生成已经与大量不同类型的癌症相关，所述的癌症包括实体瘤和血液运载的肿瘤。与血管生成相关的实体瘤包括但不限于：横纹肌肉瘤，视网膜母细胞瘤，尤因肉瘤，成神经细胞瘤和骨肉瘤。血管生成与乳腺癌、前列腺癌、肺癌和结肠癌相关。血管生成还与血液运载的肿瘤相关，所述的血液运载的肿瘤如白血病，淋巴瘤，多发性骨髓瘤以及各种急性或慢性骨髓肿瘤疾病中的任何一种，其中发生白血细胞不受限制的增殖，通常伴随有贫血、削弱的血液凝固以及淋巴结、肝和脾的增大。还认为，血管生成在骨髓异常中起一定的作用，所述的异常引起白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。
血管生成在癌症的转移中起主要作用，如果能够抑制或消除血管源活性，那么尽管肿瘤存在也将不生长。在疾病状态下，防止血管生成可以减少由新微血管系统的侵入而导致的损伤。针对血管源性过程的控制的疗法可能导致这些疾病的去除或减轻。
其中，FGFR（Fibroblast growth factor receptor，成纤维细胞生长因子受体）、VEGFR（Vascular endothelial growth factor receptor，血管内皮细胞生长因子受体）和PDGFR（Platelet-derived growth factor receptor，血小板衍生生长因子受体）抑制剂抑制血管生成研究越来越成熟。
此外，大量文献研究发现，FGF（Fibroblast growth factor，成纤维细胞生长因子）、VEGF（Vascular endothelial growth factor，血管内皮细胞生长因子）和PDGF（Platelet-derived growthfactor，血小板衍生生长因子）与纤维变性的诱导和持续有牵连（Levitzki,Cytokine&GrowthFactor Rev，2004,15(4):229-35;Strutz et al.,Kidney Int,2000,57:1521-38;Strutz et al.,2003,Springer Semin Immunopathol,24:459-76;Rice et al.,1999,Amer J Pathol,155(1):213-221;Broekelmann et al.,1991,Proc Nat Acad Sci,88:6642-6;Wynn,2004,Nat Rev Immunol,4(8):583-94）。
FGF1/FGF2不足的小鼠在长期接触四氯化碳（CCl4）之后表现出肝纤维变性的显著降低（Yu et al.,2003,Am J Pathol,163(4):1653-62）。与间质瘢痕化强烈相关的FGF表达在人肾间质纤维变性中增加（Strutz et al.,2000,Kidney Intl,57:1521-38），在实验性肺纤维变性模型中同样增加（Barrios et al.,1997,Am J Physiol,273(2Pt 1):L451-8），这再次证实不同组织中的纤维变性具有共同基础的观点。
VEGF/VEGFR的表达增加与大量微血管及肺纤维化相关（X.-M Ou et al.InternationalImmunopharmacology 9(2009):70-79），VEGFR-2抑制剂SU5416减轻了博来霉素诱导的小鼠肺纤维化纤维组织病理。
实验模型中，PDGF的抑制减弱肝纤维变性和肺纤维变性，暗示不同组织中的纤维变性可具有共同的起因（Borkham-Kamphorst et al.2004,Biochem Biophys Res Commun;Rice et al.,1999,Amer J Pathol,155(1):213-221）。
肺纤维化是呼吸病四大病种之一，由多种病因引起，是肺部疾患所致的最终的一种严重病理状况，其病因复杂、预后极差，临床上缺乏有效的治疗手段，除Pirfenidone外，目前全世界无药可治。其中Pirfenidone（结构见下式）通过抑制TGFβ信号通路起到抗纤维化作用。
Pirfenidone
目前，尚未有同时作用于FGFR、VEGFR和PDGFR酪氨酸激酶的抑制剂上市，用于肿瘤以及肺纤维化治疗。开发最快的化合物Intedanib处于临床三期研究，结构见下式：
Intedanib
本发明以开发同时具有优良的抗肿瘤作用以及肺纤维化作用的药物为目标，发现了同时作用于FGFR、VEGFR和PDGFR酪氨酸激酶的抑制剂。
3、发明内容
本发明目的在于提供具有优良的抗肿瘤作用以及肺纤维化作用，易于合成的酪氨酸激酶抑制剂吲哚满酮衍生物及其制备方法。
本发明的技术方案概述如下：
通式（Ⅰ）所示的化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，X表示氧原子或硫原子；
R1表示氢原子或前药基；
R2、R4和R5分别独立的表示氢原子，羟基，氨基，卤素原子，C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R3表示氢原子，羧基，未被取代或被1至2个Q1取代的C1-6烷氧羰基、3-14元环烷基氧羰基、氨基甲酰基、C1-3烷基氨基甲酰基、二(C1-3烷基)氨基甲酰基或6-14元芳基氧羰基，
Q1表示卤素原子、羟基、氨基、6-14元芳基、3-14元杂环基、羧基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧羰基、C1-3烷氨基、二(C1-3烷基)氨基、氨基甲酰基、C1-3烷氨基甲酰基、二(C1-3烷基)氨基甲酰基；
R6表示氢原子，未被取代或被1至3个Q2取代的C1-6烷基、3-14元环烷基、6-14元芳基、7-12元桥环基C0-3烷基，7-12元螺环C0-3烷基或3-14元杂环基C0-3烷基，所述环中的1~3个碳原子可以被1~3个相同或不同的选自O、S(O)m、N(H)m、NCH3和C(O)的杂原子和/或基团置换，
Q2表示卤素原子、羟基、氰基、羧基、氨基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基C1-3烷基、氨基C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、羧基C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷氧羰基、氨基甲酰基、C1-3烷氨基甲酰基、二(C1-3烷基)氨基甲酰基、C1-3烷羰基氨基、N-(C1-3烷基)C1-3烷羰基氨基、C1-3烷磺酰基氨基、N-(C1-3烷基)C1-3烷磺酰基氨基、6-14元芳基C1-3烷基磺酰基氨基；
R7表示氢原子，未被取代或被1至3个Q3取代的C1-3烷基、3-14元环烷基或3-14元杂环基；
环A表示3-14元环烷基，6-14元芳基，7-12元桥环基，7-12元螺环或3-14元杂环基；
R8表示氢原子，卤素原子，羟基，氰基，羧基，氨基，硝基，C1-3烷基，三氟甲基，C1-3烷氧基，C1-3烷氧羰基，乙酰氨基，C1-3烷基磺酰基氨基，氨基甲酰基，C1-3烷基氨基甲酰基，二(C1-3烷基)氨基甲酰基，氨磺酰基，C1-3烷基氨磺酰基或二(C1-3烷基)氨磺酰基；
R9如式（Ⅱ）所示
式（Ⅱ）
其中，环B表示3-14元环烷基，6-14元芳基，7-12元桥环基，7-12元螺环或3-14元杂环基，所述3-14元环烷基，6-14元芳基，7-12元桥环基，7-12元螺环或3-14元杂环基上的碳原子可以被C(O)替换；
Ra表示氢原子，未被取代或被1至3个Q3取代的C1-3烷基、3-14元环烷基或3-14元杂环基，
Rb和Rd分别独立的表示氢原子，C1-3烷基，C1-3烷氧基，氨基，C1-3烷氨基，二(C1-3烷基)氨基，苯胺基，N-(C1-3烷基)苯胺基，苄胺基，N-(C1-3烷基)苄胺基或3-14元杂环基，所述的3-14元杂环基可以被1-3个Q3取代，
Rc表示未被取代或被1至3个取代基Q3取代的6-12元并环基C0-3烷基，7-12元螺环基C0-3烷基或6-12元桥环基C0-3烷基，所述并环、螺环或桥环中的1~3个碳原子可以被1~3个相同或不同的选自O、S(O)m、N(H)m、NCH3和C(O)的杂原子和/或基团置换，
Q3表示卤素原子、羟基、氰基、羧基、氨基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷氧羰基、氨基甲酰基、C1-3烷氨基甲酰基、C1-3烷羰基氨基；
m表示0，1或2；
n表示0，1或2，当n表示2时，R8表示的取代基可以相同也可以不同；
n1表示0或1；n2表示0或1；n3表示0或1；n4表示0，1或2。
优选为：
其中，X表示氧原子；
R1表示氢原子；
R2、R4和R5分别独立的表示氢原子；
R3表示羧基，未被取代或被1至2个Q1取代的C1-3烷氧羰基、3-6元单环环烷基氧羰基、氨基甲酰基、C1-3烷基氨基甲酰基、二(C1-3烷基)氨基甲酰基或苯基氧羰基，
Q1表示卤素原子、羟基、氨基、羧基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧羰基、C1-3烷氨基、二(C1-3烷基)氨基、氨基甲酰基、C1-3烷氨基甲酰基、二(C1-3烷基)氨基甲酰基；
R6表示未被取代或被1至3个Q2取代的以下基团：
（1）3-8元单环环烷基、苯基，所述苯基、环烷基上碳原子可以被1~3个相同或不同的N(H)m、N(C1-3烷基)、O、S(O)m、C(O)替换，
且所述环上的1~3个碳原子可以被1~3个相同或不同的N(H)m、N(C1-3烷基)、O、S(O)m、C(O)替换，
p表示0，1，2或3，
r表示1，
s表示1，
Q2表示卤素原子、羟基、氰基、羧基、氨基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基C1-3烷基、氨基C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、羧基C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷氧羰基、氨基甲酰基、C1-3烷氨基甲酰基、二(C1-3烷基)氨基甲酰基、C1-3烷羰基氨基、N-(C1-3烷基)C1-3烷羰基氨基、C1-3烷磺酰基氨基、N-(C1-3烷基)C1-3烷磺酰基氨基、苯基C1-3烷基磺酰基氨基；
R7表示氢原子或者3-6元单环环烷基；
环A表示苯基或5-10元杂环基；
R8表示氢原子，卤素原子，羟基，氰基，羧基，氨基，硝基，C1-3烷基，三氟甲基，C1-3烷氧基，C1-3烷氧羰基，乙酰氨基，C1-3烷基磺酰基氨基，氨基甲酰基，C1-3烷基氨基甲酰基，二(C1-3烷基)氨基甲酰基，氨磺酰基，C1-3烷基氨磺酰基或二(C1-3烷基)氨磺酰基；
R9如式（Ⅱ）所示
式（Ⅱ）
其中，环B表示5-10元杂环基，所述5-10元杂环基上的碳原子可以被C(O)替换；
Ra表示氢原子，未被取代或被1至3个Q3取代的C1-3烷基、3-6元单环环烷基，
Rb和Rd分别独立的表示氢原子，C1-3烷基，C1-3烷氧基，氨基，C1-3烷氨基，二(C1-3烷基)氨基，苯胺基或N-(C1-3烷基)苯胺基，
Rc表示未被取代或被1至3个取代基Q3取代的6-9元并环基C0-3烷基、7-10元螺环基C0-3烷基或7-8元桥环基C0-3烷基，所述环中的1~3个碳原子可以被1~3个相同或不同的选自O、S(O)m、N(H)m、NCH3和C(O)的杂原子和/或基团置换，
Q3表示卤素原子、羟基、氰基、羧基、氨基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷氧羰基、氨基甲酰基、C1-3烷氨基甲酰基、C1-3烷羰基氨基；
m表示0，1或2；
n表示0，1或2，当n表示2时，R8表示的取代基可以相同也可以不同；
n1表示0或1；n2表示0或1；n3表示0或1；n4表示0，1或2。
优选为：
其中，X表示氧原子；
R1表示氢原子；
R2、R4和R5分别独立的表示氢原子；
R3表示甲氧羰基，乙氧羰基，异丙氧羰基或氨基甲酰基；
R6表示未被取代或被1至3个Q2取代的以下基团：
苯基，四氢呋喃，四氢吡喃，
Q2表示卤素原子、羟基、氰基、羧基、氨基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基C1-3烷基、氨基C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、羧基C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷氧羰基、氨基甲酰基、C1-3烷氨基甲酰基、二(C1-3烷基)氨基甲酰基、C1-3烷羰基氨基、N-(C1-3烷基)C1-3烷羰基氨基、C1-3烷磺酰基氨基、N-(C1-3烷基)C1-3烷磺酰基氨基、芳基C1-3烷基磺酰基氨基；
R7表示氢原子或者3-6元单环环烷基；
环A表示哌啶基，苯基，吡咯基，吡啶基，嘧啶基或
R8表示氢原子，卤素原子，羟基，氰基，羧基，氨基，硝基，C1-3烷基，三氟甲基，C1-3烷氧基，C1-3烷氧羰基，乙酰氨基，C1-3烷基磺酰基氨基，氨基甲酰基，C1-3烷基氨基甲酰基，二(C1-3烷基)氨基甲酰基，氨磺酰基，C1-3烷基氨磺酰基或二(C1-3烷基)氨磺酰基；
R9如式（Ⅱ）所示
式（Ⅱ）
其中，环B表示5-6元杂环基，所述5-6元杂环基上的碳原子可以被C(O)替换；
Ra表示氢原子，未被取代或被1至3个Q3取代的甲基、乙基、异丙基、环丙基；
Rb和Rd分别独立的表示氢原子，C1-3烷基，C1-3烷氧基，氨基，C1-3烷氨基，二(C1-3烷基)氨基；
Rc表示未被取代或被1至3个取代基Q3取代的 所述并环、螺环或桥环中的1~3个碳原子可以被1~3个相同或不同的选自O、S(O)m、N(H)m、NCH3和C(O)的杂原子和/或基团置换，
Q3表示卤素原子、羟基、氰基、羧基、氨基、硝基、三氟甲基、甲基、甲氧基、甲基氨基或二甲基氨基；
p表示0，1，2或3；
m表示0，1或2；n表示0或1；n1表示0或1；n2表示0或1；n3表示0或1；
n4表示0或1。
优选为：
其中，X表示氧原子；
R1表示氢原子；
R2、R4和R5分别独立的表示氢原子；
R3表示甲氧羰基；
R6表示苯基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，
R7表示氢原子或者环丙基；
环A表示哌啶基，苯基，N-甲基吡咯基，吡啶基，嘧啶基或
R8表示氢原子；
R9如式（Ⅱ）所示
式（Ⅱ）
其中，环B表示噁唑基或者
Ra表示氢原子，甲基或环丙基；
Rb和Rd分别独立的表示氢原子或C1-3烷基；
Rc表示未被取代或被卤素原子、羟基、氨基、三氟甲基、甲基、甲氧基或甲基氨基取代
n表示0或1；n1表示0或1；n2表示0或1；n3表示0或1；n4表示0或1。
优选为：
其中，X表示氧原子；
R1表示氢原子；
R2、R4和R5分别独立的表示氢原子；
R3表示甲氧羰基；
R6表示苯基，
R7表示氢原子或者环丙基；
环A表示哌啶基，苯基，N-甲基吡咯基，吡啶基，嘧啶基或
R8表示氢原子；
R9如式（Ⅱ）所示
式（Ⅱ）
其中，环B表示噁唑基或者
Ra表示甲基，环丙基；
Rb和Rd分别独立的表示氢原子；
n表示0；n1表示0或1；n2表示0或1；n3表示0或1；n4表示0或1。
特别优选的化合物为：
发明详述
本发明所述的“卤素”包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
本发明所述的“C1-6烷基”指含有1~6个碳原子的烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基等。本发明所述的“C1-4烷基”指上述实例中的含有1~4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C1-6烷氧羰基”指“C1-6烷基”通过氧原子后连接羰基再与其他结构相连接的基团，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、仲丁氧羰基、戊氧羰基、新戊氧羰基、己氧羰基等。术语“C1-4烷氧羰基”指上述实例中的含有1~4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C1-3烷氧基”指“C1-3烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等。
本发明所述的“3-14元环烷基”是指环原子全部为碳原子，去除一个氢原子衍生的环状烷基基团，包括3-8元单环环烷基和6-14元稠环环烷基。
3-8元单环环烷基，包括3-8元饱和单环环烷基和3-8元部分饱和单环环烷基。3-8元饱和单环环烷基，是指该单环为全部饱和的碳环，其实例包括但不限于：环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基、甲基环丙烷基、二甲基环丙烷基、甲基环丁烷基、二甲基环丁烷基、甲基环戊烷基、二甲基环戊烷基、甲基环己烷基、二甲基环己烷基等。3-8元部分饱和单环环烷基，是指该单环为部分饱和的碳环，其实例包括但不仅限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、1,4-环己二烯基、环庚烯基、1,4-环庚二烯基、环辛烯基、1,5-环辛二烯基等。
本发明所述的“3-6元单环环烷基”，是指含有3-6个碳原子环烷基。
6-14元稠环环烷基，是指该稠环由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的环状基团，包括6-14元饱和稠环环烷基和6-14元部分饱和稠环环烷基。6-14元饱和稠环环烷基，是指该稠环为全部饱和的碳环，其实例包括但不限于：二环[3.1.0]己烷基、二环[4.1.0]庚烷基、二环[2.2.0]己烷基、二环[3.2.0]庚烷基、二环[4.2.0]辛烷基、八氢并环戊二烯基、八氢-1H-茚基、十氢化萘基、十四氢菲基等。6-14元部分饱和稠环环烷基，是指该并环中至少一个环为部分饱和的碳环，其实例包括但不限于：双环[3.1.0]己-2-烯基、双环[4.1.0]庚-3-烯基、双环[3.2.0]庚-3-烯基、双环[4.2.0]辛-3-烯基、1,2,3,3a-四氢并环戊二烯基、2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-茚基、1,2,3,4,4a,5,6,8a-八氢化萘基、1,2,4a,5,6,8a-六氢化萘基、1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氢菲基等。
本发明所述的“6-14元芳基”是指环原子全部为碳原子的环状芳香基团，包括6-8元单环芳基和8-14元稠环芳基。
6-8元单环芳基是指全部不饱和的芳基，例如苯基、环辛四烯基等。
8-14元稠环芳基是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的，至少有一个环为全部不饱和的芳香环的环状基团，包括8-14元全部不饱和稠环芳基，例如萘、菲等，还包括8-14元部分饱和稠环芳基，例如苯并3-8元饱和单环环烷基、苯并3-8元部分饱和单环环烷基，具体实例如2,3-二氢-1H-茚基、1H-茚基、1,2,3,4-四氢萘基、1,4-二氢萘基等。本发明所述的“6-10元不饱和芳基”是指“6-14元芳基”中全部为不饱和的6-10个碳原子的单环芳基和稠环芳基。
本发明所述的“7-12元桥环基”是指任意两个环共用两不直接相连的原子形成的含有7-12个碳原子或/及杂原子的结构，所述的杂原子有氮、氧和硫等。“7-12元桥环”包括7-12元饱和桥环、7-12元部分饱和桥环。
7-12元饱和桥环，是指该桥环中的所有环均为饱和的环状基团，优选为7-8元饱和桥环，具体实例包括但不限于：
7-12元部分饱和桥环，是指该桥环中有至少有一个环为不饱和的环状基团，优选为7-8元部分饱和桥环，具体实例包括但不限于：
本发明所述的“7-12元螺环”是指一类至少有两个环共享一个原子形成的含有7-12个碳原子或/及杂原子的结构，所述的杂原子有氮、氧和硫等。7-12元螺环包括7-12元饱和螺环、7-12元部分饱和螺环。
7-12元饱和螺环，是指该螺环中的所有环均为饱和的环状基团，具体实例包括但不仅限
7-12元部分饱和螺环，是指该螺环中至少有一个环为不饱和的环状基团，具体实例包括但不仅限于：
本发明所述的“3-14元杂环基”，是指含有3-14个环原子（其中至少含有一个杂原子）的环状基团，包括3-8元单杂环基、6-14元稠杂环基、4-10元杂环基、5-10元杂环基等，，所述的杂原子有氮、氧和硫等。
3-8元单杂环基，是指含有3-8个环原子（其中至少含有一个杂原子）的单环杂环基，包括3-8元不饱和单杂环基、3-8元部分饱和单杂环基、3-8元饱和单杂环基。优选5-6元单杂环基。3-8元不饱和单杂环基，是指芳香性的含有杂原子的环状基团，优选5-6元不饱和单杂环基，具体实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、1,4-二氧杂环己二烯基、2H-1,2-噁嗪基、4H-1,2-噁嗪基、6H-1,2-噁嗪基、4H-1,3-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、4H-1,4-噁嗪基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚三烯基、氮杂环庚三烯基、1,3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基等。3-8元部分饱和单杂环基，是指含有双键的含有杂原子的环状基团，优选5-6元部分饱和单杂环基，具体实例包括但不仅限于2,5-二氢噻吩基、4,5-二氢吡唑基、3,4-二氢-2H-吡喃基、5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪基等。3-8元饱和单杂环基，是指全部为饱和键的含有杂原子的环状基团，优选5-6元饱和单杂环基，具体实例包括但不仅限于：氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二硫杂环己烷基、吗啉基、哌嗪基等。
6-14元稠杂环基，是指含有6-14个环原子（其中至少含有一个杂原子）由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的稠环结构，包括6-14元不饱和稠杂环基、6-14元部分饱和稠杂环基、6-14元饱和稠杂环基。
6-14元不饱和稠杂环基，是指全部的环均为不饱和的稠环结构，如苯并3-8元不饱和单杂环基形成的结构，3-8元不饱和单杂环基并3-8元不饱和单杂环基形成的结构等，具体实例包括但不限于：苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、酚嗪基、喋啶基、嘌呤基、萘啶基等。
6-14元部分饱和稠杂环基，是指至少含有一个部分饱和环的稠环结构，如苯并3-8元部分饱和单杂环基形成的结构，3-8元部分饱和单杂环基并3-8元部分饱和单杂环基形成的结构等，具体实例包括但不限于：1,3-二氢苯并呋喃基、苯并[d][1.3]二氧杂环戊烯基、异吲哚啉基、色满基、1,2,3,4-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯等。
6-14元饱和稠杂环基，是指全部的环均为饱和的稠环结构，如3-8元饱和单杂环基并3-8元饱和单杂环基所形成的结构，具体实例包括但不仅限于：环丁烷并四氢吡咯基、环戊烷并四氢吡咯基、氮杂环丁烷并咪唑烷基等。
本发明所述的“4-10元杂环基”、“5-10元杂环基”，分别是指含有4-10个、5-10个环原子的单杂环基和稠杂环基。
本发明所述的“前药基”，是指内酰胺基氮原子上的保护基，具体实施例包括但不仅限于，酯基、磺酰基等。
本发明所述的“6-12元并环基C0-3烷基，7-12元螺环基C0-3烷基或6-12元桥环基C0-3烷基”指C0-3亚烷基通过连接“6-12元并环基、7-12元螺环基、6-12元桥环基”后再与其他结构相连接的基团，包括“6-9元并环基C0-3烷基、7-10元螺环基C0-3烷基或7-8元桥环基C0-3烷基”，具体实例包括但不仅限于： 等（且所述环上的1~3个碳原子可以被1~3个相同或不同的N(H)m、N(C1-3烷基)、O、S(O)m、C(O)替换，p表示0，1，2或3）。
本发明上述化合物可以采用下述流程中描述的方法和/或本领域普通技术人员已知的其它技术来合成，但不仅限于以下方法。
反应方程式：
反应步骤：
中间体4按照J.Med.Chem.2009,52,4466-4480合成
步骤1中间体1的制备
将原料1和有机碱溶于DCM中，冰水浴下滴加原料2，升至室温反应半小时，加水，用DCM萃取，干燥，蒸干，固体真空干燥得中间体1。
步骤2中间体2的制备
将中间体1和有机碱溶于DCM中，滴加原料3，室温下反应12h，用DCM萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干得中间体2。
步骤3中间体3的制备
将中间体2溶于DCM中，加入TFA，室温下反应结束后，浓缩得中间体3或者将中间体2溶于甲醇中，Pd/C氢化反应过夜，过滤，浓缩得中间体3，该产物不经提纯直接用于下一步反应。
步骤4式（Ⅰ）化合物的制备
将中间体4和中间体3溶于DMF中，加热至80度反应5h，冷却至室温继续反应2h后，加水，过滤，固体真空干燥得式（Ⅰ）化合物。
反应方程式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Ra、Rb、Rc、Rd、X、n、n1、n2、n3、n4、环A和环B如前文所定义。
本发明上述任一化合物药学上可接受的盐是指由药学上可接受的、非毒性碱或酸制备的盐，包括有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐、无机碱盐。有机酸盐包括甲酸、乙酸、苯磺酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、粘酸、双羟萘酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸等的盐。无机酸盐包括氢溴酸、氢氯酸、硝酸、硫酸、磷酸等的盐。
有机碱盐包括伯、仲和叔胺，被取代胺包括天然存在的取代胺、环胺和碱离子交换树脂，选自甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡甲胺、氨基葡萄糖、海巴明、异丙基胺、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等的盐。天然氨基酸盐如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、羟基脯氨酸、组氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、精氨酸、丝氨酸等的盐。无机碱盐包括铵以及锂、钠、钾、钙、镁、锌、钡、铝、铁、酮、亚铁、锰、二价锰等的盐。
本发明进一步要求保护含有上面所述的任一化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物组合物，还可包含选自抗肿瘤剂和免疫抑制剂的第二治疗剂，所述第二治疗剂选自抗代谢物，包括但不仅限于卡培他滨、吉西他滨等；生长因子抑制剂，包括但不仅限于吉非替尼、拉帕替尼、帕唑帕尼、伊马替尼等；抗体，包括但不仅限于赫赛汀、贝伐单抗等；有丝分裂抑制剂，包括但不仅限于紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、多柔比星等；抗肿瘤激素类，包括但不仅限于来曲唑、他莫西芬、氟维司群等；烷化剂类，包括但不仅限于环磷酰胺、卡莫司汀等；金属铂类，包括但不仅限于卡铂、顺铂、奥沙利铂等；拓扑异构酶抑制剂，包括但不仅限于拓扑特肯等；免疫抑制类，包括但不仅限于依维莫司等。
本发明进一步保护含有上述通式（Ⅰ）化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物制剂，包括一种或多种药用载体。
本发明化合物用本领域已知的方式配制成任一药物制剂，以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服给药时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，可制成栓剂等。用于经肺给药时，可制成吸入剂或喷雾剂等。
本发明还提供了本发明上述通式（Ⅰ）化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在在制备用于预防或治疗选自下列的纤维变性疾病的药物方面的应用，其中所述纤维变性疾病，包括但不仅限于：慢性阻塞性肺病中肺组织的纤维变性及重新塑造，慢性支气管炎中肺组织的纤维变性及重新塑造，肺气肿中肺组织的纤维变性及重新塑造，肺纤维变性及具有纤维化成分的肺疾病，哮喘中纤维变性及重新塑造，类风湿性关节炎中纤维变性，病毒引起的肝硬化，放射引起的纤维变性，血管成形术后再狭窄，慢性肾小球肾炎，接受环孢霉素的病人的肾纤维变性及由于高血压造成的肾纤维变性，具有纤维化成分的皮肤疾病，及过度瘢痕形成。
本发明还提供了本发明上述通式（Ⅰ）化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备用于治疗过度增生疾病、抗血管生成和/或降低血管渗透性效果的药物方面的应用，其中所述过度增生疾病包括癌症和非癌性疾病，包括但不仅限于：脑瘤、肺癌、非小细胞性肺癌、鳞状上皮细胞、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、实体瘤、非霍奇金淋巴瘤、中枢神经系统肿瘤（神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、胶质肉瘤）、前列腺癌、甲状腺癌、雌性生殖道癌、原位癌、淋巴瘤、组织细胞淋巴瘤、神经纤维瘤病、甲状腺癌、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、前列腺肿瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤等。非癌性疾病包括但不仅限于皮肤或前列腺的良性增生等。
本发明要求保护式（Ⅰ）化合物的“氘代物”，当化合物中的氢原子被其同位素氘（符号为D）部分或者全部替换时，所产生的物质也属于本发明的范畴。
本发明要求保护式（Ⅰ）化合物的“立体异构体”，本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物有不对称中心，这类不对称中心各自会独立的产生两个光学异构体，本发明的范围包括所有可能的光学异构体和非对映异构体混合物和纯的或部分纯的化合物。本发明包括这些化合物的所有立体异构形式。
本发明的含有吲哚满酮类酪氨酸激酶抑制剂化合物有两个或者更多的手性中心。合成得到的是消旋体，所需要的对映体纯的化合物可以通过手性拆分的方法得到：可以通过具有手性固定相的色谱法（像高压制备液相、超临界流体色谱）。手性填料包括但不限于：ChiralcelOJ-H,Chiralpak AD-H,Chiralpak IA,Chiralpak AS-H。
本发明还提供式（Ⅰ）所示化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的制备方法，其特征在于，将式（Ⅱ）所示化合物与式（Ⅲ）所示化合物反应制备得到式（Ⅰ）所示化合物的制备方法，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、n和环A如前文所定义。
本发明化合物与最接近的现有技术相比，具有以下优点：
（1）本发明化合物可同时作用于FGFR、VEGFR和PDGFR酪氨酸激酶的抑制剂，能够预防或治疗纤维变性疾病，抑制细胞增殖及血管生成，具有优良的抗肿瘤活性，对用于治疗和/或预防各种哺乳动物（包括人类）肿瘤疾病有优良效果；
（2）本发明化合物毒性和副作用较低；
（3）本发明化合物制备工艺简单，理化性质好，质量稳定，易于进行大规模工业生产。
以下通过药理实验进一步阐述本发明化合物有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
实验例:1、本发明化合物的体外酶学抑制活性
试验材料：
本发明化合物：自制，其化学名称和结构式与制备方法见各化合物的制备实施例。
实验方法：
(1)试剂和化合物配制
①1倍不含MnCl2的激酶缓冲液（50mM HEPES,pH=7.5，0.0015%Brij-35，10mMMgCl2，2mM DTT）；
②1倍含MnCl2的激酶缓冲液（50mM HEPES,pH=7.5，0.0015%Brij-35，10mMMgCl2，10mM MnCl2，2mM DTT）；
③终止液（100mM HEPES,pH=7.5，0.015%Brij-35，0.2%Coating Reagent#3，50mM EDTA）；
④2.5倍激酶溶液（1倍激酶缓冲液中加入相应的激酶配制2.5倍KDR、FGFR1、FGFR3、PDGFRβ激酶溶液）；
⑤2.5倍底物溶液（1倍激酶缓冲液中加入FAM标记的肽和ATP配制肽溶液）；
⑥4倍稀释化合物溶液：准确称取化合物，加入DMSO溶解，充分混匀，配成10mM。然后DMSO稀释到500μM，再4倍稀释成10个浓度，最大浓度为50μM，备用。
(2)取5μL 5倍化合物溶液加入384孔板；
(3)加入10μL 2.5倍激酶溶液孵育10min；
(4)然后加入10μL 2.5倍底物溶液，28℃，反应1h；含有PGDFRβ激酶的，反应5h。
(5)最后加入25μL终止液终止反应，Caliper读取数据。
(6)曲线拟合得出IC50
计算抑制率（%）=（最大转换率－样品转换率）/（最大转换率－最小转换率）×100采用Xlfit软件进行曲线拟合，得出IC50值。
实验结果： 表1体外酶学抑制活性
由表1可见，本发明化合物对VEGFR、PDGFRβ激酶均有较强的抑制活性；对FGFR1、FGFR3激酶有抑制活性。
2、本发明化合物的体外细胞学抑制活性
实验材料：
本发明化合物：自制，其化学名称和结构式与制备方法见各化合物的制备实施例。
实验方法：
(1)细胞复苏，生长。
(2)细胞铺板：用含10%胎牛血清的培养基重悬3T3细胞，细胞浓度为：5x104/ml，将细胞悬液加入96孔板每孔100μL；过夜孵育；用含10%热灭活胎牛血清的培养基重悬HUVEC细胞，细胞浓度为：7.5x104/ml，将细胞悬液加入96孔板每孔100μL。
(3)药物加入：将化合物稀释成不同浓度，加入60μLh-PDGF-BB（3T3细胞），40ng/ml h-VEGFa（HUVEC细胞），孵育1h.
(4)将含有化合物和h-PDGF-BB（h-VEGFa for HUVEC细胞）的溶液100μL加入到细胞培养板，h-PDGF-BB终浓度为10ng/ml,h-VEGFa终浓度为10ng/ml，化合物终浓度为10、3.3333、1.1111、0.3704、0.1235、0.0412、0.0137、0.0046、0.0015μM。孵育40小时，HUVEC细胞孵育89小时。每孔加入20μL Promega Substrate,37℃孵育7.5小时，HUVEC细胞孵育11.5小时，放入酶标仪中读取490nm吸光。
(5)数据处理
Net OD=化合物OD-MinOD，绘制化合物浓度与Net OD曲线，根据下列公式计算ED50：Conc.ED50(x)=(y-b)/a，y=Calculated Net O.D.for IC50，a=slope，b=intercept。
实验结果：表2对HUVEC体外细胞学抑制活性
表3对3T3体外细胞学抑制活性
由表2可见，本发明化合物对HUVEC细胞增殖有抑制作用。由表3可见，本发明化合物对3T3细胞增殖有较强的抑制作用。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
实施例1(Z)-3-((4-(N-甲基-2-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙酰氨基)苯胺基)(苯基)亚
甲基)-2-氧代吲哚啉-6-羧酸甲酯(化合物1)的制备
(1)6-(2-(甲基(4-硝基苯基)胺基)-2-氧代乙基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯的制备
将2-氯-N甲基-N-（4-硝基苯基）乙酰胺（2.28g,10mmol）和碳酸氢钠（8.4g，100mmol）溶于60mL THF中，分批加入二（2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯）草酸盐(2.43g，5mmol)，反应液加热到65度反应24h。反应液加水，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩后经硅胶柱分离（石油醚：乙酸乙酯=2：1）得产物1.2g，产率30.7%。
(2)N-甲基-N-(4-硝基苯基)-2-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2基)乙酰胺的制备
将6-(2-(甲基(4-硝基苯基)胺基)-2-氧代乙基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(1.2g，3.07mmol)溶于40mL二氯甲烷中，加入2.0mL TFA，室温下反应过夜，浓缩得粗品，该产物不经提纯直接用于下一步反应。
(3)N-甲基-2-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2基)-N-(4-硝基苯基)乙酰胺的制备
将上一步产物溶于60mL甲醇中，冰水浴下加入37%甲醛水溶液（1.21g，15mmol），然后分批加入硼氢化钠（557mg，15mmol）。反应过夜，加水淬灭，用二氯甲烷萃取，干燥，浓缩后得产物760mg，两步产率81%。
（4）N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙酰胺的制备
将N-甲基-2-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2基)-N-(4-硝基苯基)乙酰胺（760mg，2.5mmol）和1mL浓盐酸溶于40mL乙醇中，缓慢加入铁粉（700mg，12.5mmol），室温下反应10h，加水，调PH=14，用二氯甲烷萃取，干燥，浓缩后得产物547mg，产率80%。
(5)(Z)-3-((4-(N-甲基-2-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙酰氨基)苯胺基)(苯基)亚甲基)-2-氧代吲哚啉-6-羧酸甲酯的制备
将(Z)-1-乙酰基-3-（甲氧（苯基）亚甲基）-2-氧代吲哚林-6-羧酸甲酯(618mg，2.0mmol)，氢氧化钾（84mg，1.5mmol）和N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙酰胺（547mg，2.0mmol）溶于40mL乙醇中，加热至64度反应10h，冷却至室温后，加水，用二氯甲烷萃取，干燥，浓缩后经硅胶柱分离（二氯甲烷：甲醇=100：1）得(Z)-3-((4-(N-甲基-2-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙酰氨基)苯胺基)(苯基)亚甲基)-2-氧代吲哚啉-6-羧酸甲酯100mg，产率10%。
分子式：C32H33N5O4 分子量：551 质谱(m/e)：552.2(M+1).
1H NMR(400MHz,CDCl3,δppm)δ:12.18(s,1H),8.34(s,1H),7.56(m,4H),7.40(m,3H),6.95(t,2H),6.81(m,2H),5.99(d,1H),3.95(s,3H),3.38(dd,8H),3.14(s,3H),2.84(s,2H),2.36(s,3H).
实施例2(Z)-3-((4-(N-甲基-2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酰氨基)苯胺基)（苯基）亚甲
基)-2-氧代吲哚啉-6-羧酸甲酯(化合物2)的制备
(1)N-甲基-2-(3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-N-(4-硝基苯基)乙酰胺的制备
将2-（3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基乙酸（1.0g，6.4mmol）溶于30mLDCM中，加入二氯亚砜（5mL，64mmol），加热回流5h后，拉干，重新溶于40mL二氯甲烷，加入三乙胺（5mL，32mL）和N-甲基-4硝基苯（3g，20mmol）。室温下反应过夜，将溶剂蒸干，剩余固体经硅胶柱分离（二氯甲烷：甲醇=30：1）得产物1.5g，产率80.6%。
(2)N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酰胺的制备
方法同实施例1（4），产率89%。
(3)(Z)-3-((4-(N-甲基-2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酰氨基)苯胺基)(苯基)亚甲基)-2-氧代吲哚啉-6-羧酸甲酯的制备
方法同实施例1（5），产率56%。
分子式：C32H32N4O4分子量：537质谱(m/e)：537.3(M+1)
1H NMR(400MHz,，其盐酸盐核磁，DMSO-d6,δppm):12.31(s,lH),11.01(s,1H),10.21(s,1H),7.41-7.58(m,6H),7.12-7.18(m,3H),6.86(m,2H),5.82(s,1H),3.76(s,3H),3.04-3.27(m,7H),2.70(s,3H),1.83(s,2H),1.17-1.36(m,3H).
实施例3(Z)-3-(((1-(2-(3-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)乙酰基)吲哚-5-基)氨基)(苯基)亚
甲基)-2-氧代吲哚-6-甲酸甲酯(化合物3)的制备
(1)TM 1的制备
向盛有500mL甲醇的反应瓶中加入中间体SM 1(50g,0.23mol)，甲酸铵(75g,1.19mol)和催化量的Pd/C(2.5g)，搅拌，将混合溶液加热至60°C，过夜反应。LC-MS检测反应终点。反应完全后，将混合液冷却至室温，用硅藻土抽滤。滤液减压浓缩干，得到白色胶状固体27g，产率为92%，中间体TM 1不经进一步纯化可直接用于后续合成。
(2)TM 2的制备
将中间体化合物TM 1(20g,0.157mol)溶解于200mL的四氢呋喃中，再向溶液中加入K2CO3(35g,0.254mol)，搅拌。在冰盐浴-10°C的条件下，向反应液中逐滴加入Cbz-Cl(28g,0.164mol)，混合反应液升温至0°C反应2h。LC-MS检测反应。反应结束后，向反应瓶中加入200mL的二氯甲烷和200mL的水。分液，水相用200mL二氯甲烷萃取三次，有机相合并，用Na2SO4干燥，减压浓缩干。柱层析分离，得到33g中间体化合物TM 2，产率为80%。
(3)TM 3的制备
在-10°C的条件下，将Jones试剂(0.35mmol)加入到500mL含有中间体TM 2(28g,0.107mol)的丙酮溶液中，搅拌反应2h。LC-MS检测反应。反应结束后，反应溶液用异丙醇淬灭，混合液经硅藻土抽滤，滤液减压浓缩干，剩余物经柱层析分离，得到23g白色胶状物TM 3，产率为74%。
(4)TM 4的制备
向200mL的甲醇中加入中间体TM 3(23g，79.6mmol)和NaOH(5g,125mmol)，搅拌溶解，在室温条件下过夜反应。TLC检测反应终点，反应完毕后，向混合液中加入200mL的二氯甲烷和200mL的水，分液，水相用200mL二氯甲烷萃取三次，有机相合并，经Na2SO4干燥，减压浓缩干，得到21g白色胶状物TM 4，产率为96%。
(5)TM 5的制备
中间体化合物TM 4不经纯化，加入200mL甲醇，搅拌溶解，再向溶液中加入Pd/C(1.05g,5%)，H2氛围还原。反应完全后，混合液经硅藻土抽滤，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
(6)TM 6的制备
向上述反应的滤液中加入10mL甲醛水溶液和催化量的Pd/C，H2氛围，室温条件下搅拌反应过夜。LC-MS检测反应结束，反应混合液经硅藻土抽滤，减压抽滤浓缩干，得到11.5g白色胶状物TM 6，产率为92%。
(7)TM 7的制备
将中间体化合物TM 6(5g,32.2mmol)溶解于50mL的DCM中，将反应瓶置于冰浴中，缓慢逐滴加入SOCl2(10g,84mmol)。加完后，反应混合液缓慢升至室温，搅拌反应3h。将反应液减压浓缩干，得到5.6g白色胶状物TM 7，产率为100%。
(8)TM 8的制备
将中间体TM 7(5.6g,32.3mmol)，化合物SM 1(5.3g,32.3mmol)和三乙胺(6g,59.4mmol)加入到100mL的反应瓶中，再加入50mL的DCM，搅拌，室温条件过夜反应。反应结束后，将混合液减压浓缩干，经柱层析分离，得到6g黄色固体TM 8，产率为62%。
(9)TM 9的制备
将中间体化合物TM 8(6g，19.9mmol)和催化量的Raney Ni加入到盛有100mL甲醇的反应瓶中，H2氛围，室温搅拌反应过夜。反应结束后，混合液经硅藻土抽滤，滤液减压浓缩干，得到4.5g黄色固体TM 9，粗产率为83%，中间体TM 9不经纯化用于下一步反应。
(10)(Z)-3-(((1-(2-(3-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)乙酰基)吲哚-5-基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代吲哚-6-甲酸甲酯的制备
向中间体化合物TM 9(0.2g,0.74mmol)和SM 2(0.23g,0.74mmol)的混合物中加入20mL甲醇，搅拌溶解，加热至80°C，反应过夜。反应结束后，向混合物中加入20mL水和50mLDCM。分液，水相用DCM萃取三次，有机相合并，经Na2SO4干燥，减压浓缩干，柱层析分离得到80mg黄色固体，产率为20%。
分子式：C33H32N4O4分子量：548.7质谱[M+H]+：549.31H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.45(m,3H),2.38(s,2H),2.49(m,4H),2.95(m,3H),3.34(m,2H),3.75(s,3H),3.95(m,2H),5.82(d,1H),6.67(d,1H),6.80(s,1H),7.17(d,1H),7.40(m,3H),7.54(m,3H)7.81(d,1H),10.93(s,1H),12.15(s,1H).
实施例4(Z)-3-((4-（N-环丙基-2-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2基)乙酰胺基)苯胺基）(苯
基亚甲基)-2-氧代吲哚啉-6-羧酸甲酯（化合物4）的制备
(1)6-(2-(环丙基(4-硝基苯基)胺基)-2-氧代乙基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯的制备
方法参照实施例1(1)，产率41.7%。
(2)N-环丙基-N-(4-硝基苯基)-2-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2基)乙酰胺的制备
方法参照实施例1(2)，该产物不经提纯直接用于下一步反应。
(3)N-环丙基-2-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2基)-N-(4-硝基苯基)乙酰胺的制备
方法参照实施例1(3)，产率72.7%。
（4）N-(4-氨基苯基)-N-环丙基-2-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙酰胺的制备
方法参照实施例1(4)，产率60.5%。
(5)(Z)-3-((4-（N-环丙基-2-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2基)乙酰胺基)苯胺基）(苯基亚甲基)-2-氧代吲哚啉-6-羧酸甲酯的制备
方法参照实施例1(5)，产率4.5%。
分子式：C34H35N5O4分子量：577质谱(m/e)：578.3(M+1).1H NMR(400MHz,，其盐酸盐核磁，DMSO-d6,δppm):12.24(d,lH),11.01(s,1H),10.74(s,1H),10.13(d,1H),7.70(m,6H),7.53(s,1H),7.19(m,1H),7.04(s,2H),6.86(d,1H),5.82(d,1H),4.57(d,1H),4.21(m,7H),3.76(m,3H),3.05(m,1H),2.72(s,3H),1.04(t,2H)0.84(m,1H),0.66(d,1H),0.52(d,1H)。
实施例5(Z)-3-((4-(N-环丙基-2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酰氨基)苯胺基)（苯基）亚甲
基)-2-氧代吲哚啉-6-羧酸甲酯（化合物5）的制备
（1）中间体TM 5-1的制备
在80mL的二氯甲烷中加入SM 5-1(465mg,3.0mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(0.05mL)搅拌反应，然后在0℃下滴加(COCl)2(952mg,7.5mmol)，在室温下搅拌反应2h，浓缩得无色油状物中间体TM 5-1(520mg,100%)。
（2）中间体TM 5-2的制备
将TM 5-1(520mg,3.0mmol)溶解在50mL的二氯甲烷中，在0℃下滴加三乙胺(910mg,9.0mmol)和氨基环丙烷(510mg,9.0mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液，滴加完毕后在室温下搅拌反应3h，浓缩，粗品柱层析(MeOH/DCM=0~5%)纯化得黄色油状物中间体TM 5-2(490mg,85%)。
（3）中间体TM 5-3的制备
将TM 5-2(490mg,2.5mmol)溶解在100mL的无水THF中，边搅拌边加入叔丁醇钾(425mg,3.8mmol)，回流反应2h后，将温度降至50℃，分批加入1-氟-4硝基苯，然后回流搅拌反应16h，冷至室温，浓缩，粗品柱层析(MeOH/DCM=0~8%)纯化得亮黄色油状物中间体TM 5-3(390mg,50%)。
（4）中间体TM 5-4的制备
在60mL异丙醇中加入TM 5-3(390mg,1.2mmol)和Pd/C(50mg,10%含量)，通入氢气，反应液室温搅拌反应18h后，过滤，滤液浓缩，得黄色油状物中间体TM 5-4(320mg,90%)。
（5）(Z)-3-((4-(N-环丙基-2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酰氨基)苯胺基)（苯基）亚甲基)-2-氧代吲哚啉-6-羧酸甲酯的制备
在20mL甲醇中加入TM5-4(320mg,1.1mmol)和化合物SM 5-2(340mg,1.1mmol)，70℃搅拌反应13h后，冷至15℃析出固体，滤液浓缩，粗品重结晶(EtOAc/PE=1/1)得亮黄色固体(Z/E)-3-((4-(N-环丙基-2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酰氨基)苯胺基)（苯基）亚甲基)-2-氧代吲哚啉-6-羧酸甲酯(400mg,65%)。
分子式：C34H34N4O4分子量：562质谱(m/e)：563.4(M+1).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm)δ:12.31(s,lH),11.01(s,1H),10.98(s,1H),7.41-7.63(m,6H),7.17-7.19(m,1H),6.83-6.99(m,4H),5.82(s,1H),3.76(s,3H),3.00-3.47(m,5H),2.70(s,3H),1.83(s,2H),1.16-1.50(m,3H),0.70(s,2H),0.31(s,2H).
参考制备方法本发明人还制备了下列化合物：
Claims (8)
1.通式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，X表示氧原子；
R1表示氢原子；
R2、R4和R5分别独立的表示氢原子；
R3表示甲氧羰基，乙氧羰基或异丙氧羰基；
R6表示未被取代或被1个Q2取代的苯基，Q2表示卤素原子、C1-3烷基；
R7表示氢原子；
环A表示哌啶基，苯基或
R8表示氢原子，卤素原子，C1-3烷基；
R9如式(Ⅱ)所示
其中，环B表示噁唑基或者
Ra表示氢原子，未被取代或被1至3个Q3取代的甲基、乙基、异丙基、环丙基；
Rb和Rd分别独立的表示氢原子；
Rc表示未被取代或被1个取代基Q3取代的所述 环中的1～3个碳原子可以被1～3个相同或不同的选自N(H)m或NCH3的杂原子和/或基团置换，
Q3表示卤素原子、甲基；
p表示0或1；
m表示0或1；
n表示0或1；
n1表示0；
n2表示0或1；
n3表示1；
n4表示1。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，X表示氧原子；
R1表示氢原子；
R2、R4和R5分别独立的表示氢原子；
R3表示甲氧羰基；
R6表示苯基；
R7表示氢原子；
环A表示哌啶基，苯基或
R8表示氢原子；
R9如式(Ⅱ)所示
其中，环B表示噁唑基或者
Ra表示氢原子，甲基或环丙基；
Rb和Rd分别独立的表示氢原子或C1-3烷基；
Rc表示未被取代或被卤素原子、甲基取代的
n表示0或1；
n1表示0；
n2表示0或1；
n3表示1；
n4表示1。
3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，X表示氧原子；
R1表示氢原子；
R2、R4和R5分别独立的表示氢原子；
R3表示甲氧羰基；
R6表示苯基；
R7表示氢原子；
环A表示哌啶基，苯基或
R8表示氢原子；
R9如式(Ⅱ)所示
其中，环B表示噁唑基或者
Ra表示甲基，环丙基；
Rb和Rd分别独立的表示氢原子；
Rc表示
n表示0；
n1表示0；
n2表示0或1；
n3表示1；
n4表示1。
4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物选自：
5.一种制备权利要求1～4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于，将式(Ⅱ)所示化合物与式(Ⅲ)所示化合物反应制备得到式(Ⅰ)所示的权利要求1～4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、n和环A如权利要求1～4所定义。
6.药物组合物，含有权利要求1～4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，还包含选自抗肿瘤剂和免疫抑制剂的第二治疗剂，所述第二治疗剂选自抗代谢物，选自卡培他滨、吉西他滨；生长因子抑制剂，选自吉非替尼、拉帕替尼、帕唑帕尼、伊马替尼；抗体，选自赫赛汀、贝伐单抗；有丝分裂抑制剂，选自紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、多柔比星；抗肿瘤激素类，选自来曲唑、他莫西芬、氟维司群；烷化剂类，选自环磷酰胺、卡莫司汀；金属铂类，选自卡铂、顺铂、奥沙利铂；拓扑异构酶抑制剂，选自拓扑特肯；免疫抑制类，选自依维莫司。
7.含有权利要求1～4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药用载体的药物制剂，为药学上可接受的任一剂型。
8.如权利要求1～4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，所述药物用于预防或治疗纤维变性疾病以及治疗过度增生疾病、抗血管生成和/或降低血管渗透性，其中所述纤维变性疾病选自慢性阻塞性肺病中肺组织的纤维变性及重新塑造，慢性支气管炎中肺组织的纤维变性及重新塑造，肺气肿中肺组织的纤维变性及重新塑造，哮喘中纤维变性及重新塑造，类风湿性关节炎中纤维变性，病毒引起的肝硬化，放射引起的纤维变性，血管成形术后再狭窄，慢性肾小球肾炎，接受环孢霉素的病人的肾纤维变性及由于高血压造成的肾纤维变性，具有纤维化成分的皮肤疾病；其中所述过度增生疾病包括癌症和非癌性疾病，所述癌症选自：脑瘤；肺癌；非小细胞性肺癌；鳞状上皮细胞癌；膀胱癌；胃癌；卵巢癌；腹膜癌；胰腺癌；乳腺癌；头颈癌；子宫颈癌；子宫内膜癌；结直肠癌；肝癌；肾癌；食管腺癌；食管鳞状细胞癌；非霍奇金淋巴瘤；中枢神经系统肿瘤，选自神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、胶质肉瘤；前列腺癌或甲状腺癌；非癌性疾病，选自皮肤或前列腺的良性增生。
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