JP5820081B2 - ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤 - Google Patents

ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤 Download PDF

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Description

本発明は、フタルヒドラジド（フタラジンケトン）化合物を含むポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤、その組成物、およびＰＡＲＰ酵素活性に関連する疾患を治療するための医薬の製造における使用に関する。
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）は、ポリ（ＡＤＰリボシル）化を触媒する核酵素であり、ポリ（ＡＤＰリボシル）化は真核細胞における重要な翻訳後修飾のうちの１つである。ＰＡＲＰは、その発見から４０年間にわたり、ＤＮＡ損傷の修復およびゲノム安定性の維持におけるその重要性により多くの学者の注目を集めてきた。特に、ＰＡＲＰおよび腫瘍形成の間の関係ならびにＰＡＲＰを調整することによる腫瘍療法の改善において有望な進展をもたらした。
最近の研究により、ＰＡＲＰ−１、ＰＡＲＰ−２、ＰＡＲＰ−３、ＰＡＲＰ−４／ＶＰＡＲＰ、タンキラーゼ（ＴＡＮＫ−１、ＴＡＮＫ−２およびＴＡＮＫ−３）を包含するサブタイプを少なくとも含むＰＡＲＰファミリーが明らかになった。ヒトゲノムでは、全部で１６の異なる遺伝子がＰＡＲＰスーパーファミリーメンバーをコードし、これらすべてが、５０のアミノ酸残基からなる高度に保存されたＰＡＲＰ触媒ドメインを有する。保存されたＰＡＲＰ触媒ドメイン以外は、ＰＡＲＰスーパーファミリーメンバーは、異なる一次構造、細胞内局在および特異的基質を有しており、これはポリ（ＡＤＰ−リボース）が異なる生物学的機能を有する転写後調節タンパク質であることを示している。
ＰＡＲＰ−１は、分子量１１３ｋＤａおよび等電点８．０〜９．８を有する１０１４のアミノ酸残基からなるポリペプチドである。ＰＡＲＰ−１は、最初に発見されたＰＡＲＰファミリーメンバーであり、ファミリー内で最も良く特徴がわかっている。ＰＡＲＰ−１ポリペプチドは、３つの機能ドメインを含む。（１）アミノ酸残基１〜３７２の範囲にわたるＮ−末端ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ、４６ｋＤａ）は、核局在配列（ＮＬＳ）および２つのＺｎフィンガーモチーフを含む。これら２つのＺｎフィンガーモチーフは、ＤＮＡギャップの認識に関与している。最初のＺｎフィンガーモチーフは、ＤＮＡの一本鎖および二本鎖切断を認識し、その変異は、ＰＡＲＰの活性化を大いに減少させることになる；第２のＺｎフィンガーモチーフは、ＤＮＡの一本鎖切断の認識のみに関与する。（２）アミノ酸残基３７４〜５２５の範囲にわたる自己修飾ドメイン（２２ｋＤａ）。これを介してＰＡＲＰ−１がＡＤＰリボースに結合し、自己グリコシル化される。自己修飾ドメインはまた、ＰＡＲＰ−１の二量体化をもたらし得る。（３）アミノ酸残基５２４〜１０１４の範囲にわたるＣ末端の触媒ドメイン（５４ｋＤａ）は、ＮＡＤをＡＤＰリボースに変換する基礎を提供する。触媒ドメインの配列は、高度に保存されており、特にアミノ酸残基８５９〜９０８のセグメントは、脊椎動物において１００％保存されている。この触媒ドメインは、２つの部位からなり、ここで、アミノ酸残基６６２〜７８４は、ＰＡＲＰの独自構造である、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆの６つのα−ヘリックスを形成する。ヘリックス領域は活性領域に結合する、すなわちＦのα−ヘリックスを介してＮＡＤ結合部位に結合し、このＦのα−ヘリックスがおそらく活性化シグナルの形質導入に関係している。加えて、研究により、ＰＡＲＰはまたロイシンジッパー構造を含むことが見出され、このロイシンジッパー構造は、ＰＡＲＰのホモ二量体化またはヘテロ二量体化においてある役割を果たしていると推定される。
ＰＡＲＰ−１は、ＤＮＡギャップの認識に関与する。ＤＮＡギャップの認識後、活性化したＰＡＲＰ−１は、ホモ二量体を形成し、ＮＡＤ+の切断プロセスを触媒し、これによりニコチンアミドおよびＡＤＰリボースへの転換が起こる（後者は、核内受容体タンパク質のポリ（ＡＤＰリボシル）化に対する基質として使用された）。ＰＡＲＰ−１の活性化は、ＤＮＡ損傷の程度とプラスに相関する。ＰＡＲＰ−１活性はまた、ＤＮＡ損傷で誘発されたポリ（ＡＤＰリボシル）化の間、自己修復による負のフィードバックを介して調節することができ、ＤＮＡ損傷で刺激されるＰＡＲＰ−１活性サイクルを形成する。ＰＡＲＰ−１阻害およびノックアウトマウスについての研究により、ＰＡＲＰ−１は、ゲノム安定性の維持において決定的役割を果たしていることが確認された。
ＰＡＲＰは、ヒト細胞、特に免疫細胞および胚細胞に豊富に存在する。ポリ（ＡＤＰリボシル）化は多くの生理学的プロセスで生じる。ＰＡＲＰの複数の役割は、クロマチンの分解、ＤＮＡ複製、ＤＮＡ修復、遺伝子発現、細胞分裂、分化、およびアポトーシスを含む。
ＰＡＲＰ−１酵素は、ＤＮＡ損傷により活性化し、ＤＮＡと結合することによって、ポリアデノシン二リン酸のリボシル化を触媒し、したがってＤＮＡ損傷の制御および修復プロセスを開始する。他方では、ＰＡＲＰ−１の過剰反応は、ＮＡＤ+／ＡＴＰの枯渇につながり、最終的には細胞ネクローシスにつながる可能性もある。明らかに矛盾するＰＡＲＰ−１の二重の役割は、生物学者および薬学の化学者の広範な関心を集めてきた。その結果、ＰＡＲＰ−１の小分子阻害剤が、抗腫瘍療法、神経損傷の阻害および炎症損傷に関して広く調査されている。ＰＡＲＰ−１阻害剤を発見および探究することには多大な意義がある。
分子レベルでは、大部分のがん療法に対する戦略、例えば放射線療法および化学療法は、がん細胞のＤＮＡに損傷を与えることにより腫瘍細胞を死滅させている。したがって、近年では、ＤＮＡ損傷の認識、反応および修復に関与するターゲット療法がリサーチのホットスポットである。ＰＡＲＰ−１は、ＤＮＡ修復、細胞死、増殖および分化において重要な役割を果たす。ＰＡＲＰ−１活性の阻害は、ＤＮＡ損傷のＰＡＲＰ−１に媒介される修復の阻害を結果として生じ、放射線療法および化学療法の腫瘍細胞ＤＮＡに対する損傷を増強させることができると仮定されている。したがって、ＰＡＲＰ−１には、腫瘍療法において有望な療法的価値がある。
現在、様々なＰＡＲＰ−１阻害剤、例えば、ＢＳＩ−２０１、ＡＺＤ−２２８１、ＡＢＴ−８８８、ＮＵ１０２５、ＧＰ１１５４２７、ＡＧ０１４６９９、ＣＥＰ−６８００、ＡＧ１４３６１およびＩＮＯ１００１などが臨床試験に入っている。これらのＰＡＲＰ−１阻害剤の中でも、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａにより開発されたＡＺＤ−２２８１（オラパリブ／ＫＵ−５９４３６）は、経口のＰＡＲＰ−１小分子阻害剤であり、卵巣がん、乳がんおよび固形腫瘍を治療するために主に使用される。２００９年４月、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａは、ＡＺＤ−２２８１が、単独で、第１相臨床試験において良好な耐性と共に、胃癌に対して有意な抑制活性を示すことが報告された。現在では、固形腫瘍の治療のためのシスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセルと組み合わせたＡＺＤ−２２８１のリサーチが、第２相臨床試験段階にあり、遺伝性乳がんおよび卵巣がんを主にターゲットとする臨床研究は第３相臨床試験に入った。加えて、Ｐｆｉｚｅｒにより開発された新規のＰＡＲＰ−１阻害剤ＡＧ０１４６９９はアルキル化剤ＴＭＺと組み合わせて、有望な悪性黒色腫薬であり、この化合物は第２相臨床試験に入った。
単独でまたは他の化学療法または放射線療法と組み合わせて使用されるＰＡＲＰ−１阻害剤は、化学療法の分子、細胞および生物レベルにおける療法の研究において重要な前進をとげた。多くの研究は、ＰＡＲＰ−１阻害剤が様々な抗悪性腫瘍薬（例えばアルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤）の作用を強化することができることを見出した。Ｔｅｎｔｏｒｉら（Ｂｌｏｏｄ、２００２年、９９巻：２２４１頁）は、ＮＵ１０２５が脳リンパ腫を保持するマウスの生存を延長させることができることを見出した。Ｄｅｌａｎｅｙら（Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、２０００年、６巻：２８６０頁）は、１２のヒト腫瘍細胞株（それぞれ３つの細胞株を含む、肺、結腸、卵巣および乳房腫瘍を表す）を使用し、ＰＡＲＰ−１阻害剤であるＮＵ１０２５またはＮＵ１０２８５と、抗悪性腫瘍薬であるアルキル化剤（テモゾロミド、ＴＭＺ）またはカンプトセシン（トポテカン、ＴＰ）との組合せが腫瘍細胞増殖のこれらの阻害を増強させることができることを見出した。ＮＵ１０２５およびＮＵ１０２８５の腫瘍阻害増強作用は、これらのＰＡＲＰ−１の阻害強度と相関する。Ｇｕｉｌｆｏｒｄ Ｉｎｃ．が開発したＰＡＲＰ−１阻害剤ＧＰＩ１５４２７は、ＴＭＺの作用を増強し、多形神経膠芽腫、大脳リンパ腫または頭蓋内の悪性黒色腫を保持するマウスの生存を有意に延長させることができる。大腸がん細胞を皮下移植したマウスの研究により、Ｃａｌａｂｒｅｓｅら（Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ、２００４年、９６巻：５６頁）は、ＡＧ１４３６１がＴＭＺの抗腫瘍性作用を増強することを見出した。Ｍｉｋｎｙｏｃｚｋｉら（Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ ２００３年、２巻：３７１頁）は、臨床的に得た腫瘍に対応する異種移植片モデル（すなわちＵ２５１ＭＧヒトグリア芽細胞腫、ＨＴ２９ヒト結腸腺癌およびＣａｌｕ−６非小細胞肺がん）を、ＴＭＺ、ＣＰＴ−１１（カンプトセシン）またはシスプラチンと組み合わせてＰＡＲＰ−１阻害剤ＣＥＰ−６８００で治療し、ＣＥＰ−６８００が、ＴＭＺ、ＣＰＴ−１１またはシスプラチンで治療した腫瘍細胞をＧ２／Ｍ期で停止させる時間および／またはパーセンテージを増加させ、腫瘍を保持するヌードマウスに対するＴＭＺ、ＣＰＴ−１１およびシスプラチンの治療効果を増強させることができることを示した。
ＰＡＲＰ−１阻害剤と化学療法の組合せについての研究は、抗腫瘍作用の有意な増強を示したが、人々はその安全性および実現可能性について依然として懸念を抱いている。Ｍｉｋｎｙｏｃｚｋｉらは、ＣＥＰ−６８００の治療用量が、３種の化学療法薬の単離したヒト腸の上皮および腎臓細胞に対する損傷を増加させない、または生きたマウスへのＴＭＺ消化器毒性およびシスプラチン腎毒性を増加させないことを見出し、これは、ＣＥＰ−６８００と化学療法の組合せが貴重で、実現可能であることを示している。さらに、ＰＡＲＰ−１阻害剤ＧＰＩ１５４２７は、その長い半減期および高いバイオアベイラビリティーにより、経口投与でターゲット組織内の有効濃度を達成することができ、中枢神経系腫瘍モデルに対するＧＰＩ１５４２７とＴＭＺの組合せ治療は良好な治療有効性を達成することができた。
一部の報告は、ＰＡＲＰの活性化が、いくつかの疾患状態において細胞死におけるある役割を果たしていることを実証し、これは、ＰＡＲＰ阻害剤がこれらの状態において治療有効性を有することを示唆している。例えば、増強したポリ（ＡＤＰリボシル）化が、脳卒中ラットの限局性脳虚血後に観察され、これは、ＰＡＲＰが活性化したことを示している（Ｔｏｋｉｍｅら、Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ．１９９８年、１８巻、９９１頁）。非常に多くの公開された薬理学的および遺伝子データは、ＰＡＲＰ−１阻害剤が、脳虚血、または脳卒中後に神経防護作用を有するという仮説を支持している。ＰＡＲＰ−１の阻害剤が、ラット大脳皮質培養物中でＮＭＤＡ−またはＮＯ−誘発神経毒性を防いだ（Ｚｈａｎｇら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９４年、２６３巻、６８７頁；Ｅｌｉａｓｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．１９９７年、３巻、１０８９頁）。一連のＰＡＲＰ−１阻害剤は神経に対する保護作用を有することが観察された。
Ｓｕｔｏら（米国特許第５，１７７，０７５号）は、強力なＰＡＲＰ−１阻害剤ＤＰＱ（３，４−ジヒドロ−５−［４−（１−ピペリジニル）ブトキシ］−１（２Ｈ）−イソキノリノン）が、限局性脳虚血のラットモデル（総頸動脈の永久ＭＣＡｏおよび９０分間の両側閉塞）において、虚血開始の２時前および２時間後のｉ．ｐ．投与（１０ｍｇ／ｋｇ）後に、梗塞体積を５４％減少させたことを見出した（Ｔａｋａｈａｓｈｉら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９９７年、８２９巻、４６頁）。あまり強力でないＰＡＲＰ−１阻害剤、３−アミノベンズアミド（３−ＡＢ）の脳室内投与は、縫合糸法によるＭＣＡの２時間の閉塞後に、マウスにおける梗塞体積を４７％低減させた（Ｅｎｄｒｅｓら、Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ．１９９７年、１７巻、１１４３）。３−ＡＢでの治療はまた、虚血から２４時間後に機能的回復を増強させ、虚血性組織におけるＮＡＤ+レベルの低減を減弱させ、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼの合成を低減させた。同様に、３−ＡＢ（１０ｍｇ／ｋｇ）は、ラットの限局性虚血の縫合糸閉塞モデルにおいて梗塞体積を有意に減少させた（Ｌｏら、Ｓｔｒｏｋｅ、１９９８年、２９巻、８３０頁）。３−ＡＢ（３〜３０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｃ．ｖ．）の神経防護作用もまたラットにおける虚血の永久的中大脳動脈閉塞モデルにおいて観察された（Ｔｏｋｉｍｅら、Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ．１９９８年、１８巻、９９１頁）。
ＰＡＲＰノックアウトマウスが利用可能となったこともまた、神経変性におけるＰＡＲＰの役割を検証するのに役立った（Ｗａｎｇ、Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．１９９５年、９巻、５０９頁）。マウス縫合糸虚血モデルにおいて、梗塞体積の８０％の減少がＰＡＲＰ-/-２対立遺伝子性ノックアウトマウスで観察され、６５％の減少がＰＡＲＰ単一対立遺伝子性ノックアウトマウス（ＰＡＲＰ+/-マウス）で観察された。Ｅｎｄｒｅｓらは（１９９７年）、ＰＡＲＰ-/-マウスにおける梗塞体積の３５％の減少およびＰＡＲＰ+/-動物における３１％の減少を見出した。神経保護に加えて、ＰＡＲＰ-/-マウスは、神経系スコアにおいて改善を実証し、虚血後のＮＡＤ+レベルの増加を示した。
ＰＡＲＰの活性化は、外傷性脳傷害および脊椎損傷から生じ得る機能障害に関わっている。外傷性脳傷害の制御皮質インパクトモデルにおいて、ＰＡＲＰ-/-マウスは、ＰＡＲＰ+/-マウスと比較して有意に改善された運動および認知機能を示した（Ｗｈａｌｅｎら、Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ．１９９９年、１９巻、８３５頁）。過酸化亜硝酸の産生およびＰＡＲＰ活性化もまた脊髄損傷したラットにおいて実証された（Ｓｃｏｔｔら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．１９９９年、４５巻、１２０頁）。これらの結果は、ＰＡＲＰ阻害剤が頭部または脊髄の外傷後の機能喪失を回避することができることを示唆している。
虚血および再灌流後の細胞死の伝達物質としてのＰＡＲＰの役割は、神経系に限定され得ない。これに関連して、３−ＡＢおよび関連する化合物を含む様々な構造的に明確なＰＡＲＰ阻害剤が、ウサギにおいて心虚血および再灌流後に梗塞サイズを減少させることが最近の出版物で報告された（Ｔｈｉｅｍｅｒｍａｎｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９９７年、９４巻、６７９頁）。単離したウサギ灌流心臓モデルにおいて、ＰＡＲＰの阻害は、広い範囲の虚血および再灌流の後に梗塞体積および収縮性機能障害を減少させた。虚血および再灌流の後の骨格筋ネクローシスもまたＰＡＲＰ阻害剤により減弱した。ラット心筋虚血／再灌流モデルにおける３−ＡＢの同様の心臓保護作用が、Ｚｉｎｇａｒｅｌｌｉおよび共同研究者により報告された（Ｚｉｎｇａｒｅｌｌｉら、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９７年、３６巻、２０５頁）。これらインビボの結果は、培養されたラットの心筋細胞の実験からのデータでさらに支持されている（Ｇｉｌａｄら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ．１９９７年、２９巻、２５８５頁）。ＰＡＲＰ阻害剤（３−ＡＢおよびニコチンアミド）は、酸化剤、例えば、過酸化水素、過酸化亜硝酸、または一酸化窒素ドナーなどを用いた治療後に観察されるミトコンドリア呼吸の減少から筋細胞を保護した。マウスにおけるＰＡＲＰの遺伝子破壊が、心筋虚血および再灌流後、細胞損傷の遅延に対する保護および炎症性伝達物質の産生を提供することが最近実証された（Ｙａｎｇら、Ｓｈｏｃｋ、２０００年、１３巻、６０頁）。これらのデータは、ＰＡＲＰ阻害剤の投与が、心筋梗塞後のプラスの結果に貢献できるという仮説を支持している。
ＰＡＲＰの活性はまた、様々な炎症性疾患に生じる細胞の損傷にも関わっている。炎症誘発性刺激によるマクロファージの活性化は、一酸化窒素およびスーパーオキシドアニオンの産生を生じ、これらが組み合わさって、過酸化亜硝酸を生成し、ＤＮＡ一本鎖切断の形成およびＰＡＲＰの活性化が生じ得る。炎症性疾患の伝達物質としてのＰＡＲＰの役割は、いくつかの動物モデルにおいてＰＡＲＰ阻害剤を利用する実験によって支持されている。ＰＡＲＰ阻害剤５−ヨード−６−アミノ−１，２−ベンゾピロンは、これらの動物において関節炎の発生率および重症度を減少させ、滑膜のネクローシスおよび過形成の重症度を低減させた。急性局所炎症のカラゲニン誘発性胸膜炎モデルにおいて、３−ＡＢが炎症過程に特徴的な組織学的損傷、胸膜浸出液形成および単核細胞浸潤を阻害した（Ｃｕｚｚｏｃｒｅａら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９８年、３４２巻、６７頁）。
さらに、ＰＡＲＰ阻害剤は、糖尿病を治療するのに有用であるようにみえる。糖尿病患者において、血糖濃度は、長期間、高レベルで維持され、これが内皮細胞の安定性を破壊する。例えば、高血糖は、ミトコンドリアの電子輸送鎖からの酸化媒体（例えばＮＡＤＨ／ＮＡＤＰＨオキシダーゼ）の放出を引き起こし、ｉＮＯＳ発現レベルを増強し、血管系内皮ｉＮＯＳの過剰な放出をもたらすことになる。これらのプロセスにより産生されるペルオキシドおよびスーパーオキシドは、ＤＮＡ損傷をもたらし、これによって、ＰＡＲＰを活性化し、細胞のＮＡＤ+を枯渇させ、したがって細胞全体の機能障害、および最終的に細胞死をもたらす一連の病理過程を引き起こす。Ｈｅｌｌｅｒら、「Ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−Ｒｉｂｏｓｅ）Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｇｅｎｅ Ａｆｆｅｃｔｓ Ｏｘｙｇｅｎ Ｒａｄｉｃａｌ ａｎｄ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎ Ｉｓｌｅｔ Ｃｅｌｌｓ」、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０巻：１９号、１１１７６〜８０頁（１９９５年５月）は、細胞ＮＡＤ+を枯渇させ、インスリン産生島細胞の死亡を誘発するＰＡＲＰの傾向について論じている。Ｈｅｌｌｅｒらは、不活化したＰＡＲＰ遺伝子を有するマウスからの細胞を使用し、これらの突然変異体細胞は、ＤＮＡ損傷ラジカルへの曝露後、ＮＡＤ＋枯渇を示さなかったことを見出した。この突然変異体細胞はまた、ＮＯの毒性により高い耐性があることも判明した。
従来の技術についての最近の包括的レビューが、ＪａｇｔａｐおよびＳｚａｂｏにより、Ｎａｔｕｒｅ ２００５年、４巻：４２１頁において公開された。様々なＰＡＲＰ阻害剤が以下の参考文献で報告されている、Ｈａｔｔｏｒｉら、Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ、２００４年、４７巻：４１５１頁、およびＭｅｎｅａｒら、Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ、２００８年、５１巻：６５８１頁。「ＰＡＲＰ阻害剤」はまた、以下を含むいくつかの特許に対するキーワードとなった：ＷＯ９９／１１６４５、ＷＯ００／３２５７９、ＷＯ０２／３６５９９、ＷＯ０２／３６５９９、ＷＯ０３／１０３６６６、ＷＯ０３／０６３８７４、ＷＯ２００４／０９６７７９、ＷＯ２００５／０２３２４６、ＷＯ２００５／０５４２１０、ＷＯ２００６／００３１４８、ＷＯ２００７／１３８３５５、ＷＯ２００８／０１７８８３、ＵＳ２００４／０２４８９３１、ＵＳ２００６／００６３９２６およびＵＳ２００７／００９３４８９など。
本発明の目的は、フタルヒドラジド（フタラジンケトン）化合物、薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物または立体異性体を新規のポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤として提供することである。
本発明の別の目的は、本発明の化合物、薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物または立体異性体を含む医薬組成物を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、がん、神経変性疾患、循環器疾患、糖尿病および炎症を包含する、ＰＡＲＰ酵素活性に関連する疾患を治療するための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明の化合物、薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物または立体異性体を使用することにより、ＰＡＲＰ酵素活性に関連する疾患を治療するための方法を提供することである。
したがって、本発明の一態様に従い、式（Ｉ）で表される化合物：
Figure 0005820081
 薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物または立体異性体が提供される
（式中、
Ｒは、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、分枝鎖または直鎖のＣ1〜Ｃ6アルキル、ハロアルキル、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＲ11Ｒ12、ＮＨ−ＣＯ−Ｒ13およびＯ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルから選択され、Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立して、水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルであり、Ｒ13は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−フェニルまたはベンゼンであり、
Ｘ1、Ｘ2は、それぞれ独立して、−ＣＨまたは−Ｎから選択されるが、これらは同時に−Ｎではなく、
Ｘ3は、水素、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選択され、
Ｈｅｔは、
Figure 0005820081
 （式中、Ｙ1はＣＨおよびＮから選択され、Ｙ2はＣＨおよびＮから選択され、Ｙ3はＣＨ、ＣＦおよびＮから選択され、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3は同時にＮであってもよく、または１つもしくは２つのみがＮである）であり、
Ａ環は、４〜９員の飽和または不飽和の単環式ヘテロ環式環であり、
Ｒ’は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1、−ＣＯ2Ｒ1、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、飽和または不飽和の単環式ヘテロ環式環、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、飽和または不飽和の単環式ヘテロ環式環、アリール、ヘテロアリールおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択され、
ｎは０〜１２から選択され、
化合物構造内に存在する各アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、飽和または不飽和の単環式ヘテロ環式環およびｔｅｒｔ−ブチルは、場合によって、１つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、イミノ、エーテル、ニトロ、ニトロソ、スルフヒドリル、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、スルホンアミド、カルボン酸、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1〜20直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ1〜20直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、アシル、アシルオキシ、アミド、アシルアミド、ウレイド、アルキルアミノ、エステル、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｃ3〜20シクロアルキル、Ｃ5〜20シクロアルケニル、Ｃ1〜20アルコキシ、Ｃ1〜20アルケニルオキシ、Ｃ1〜20アルキルチオールまたはＣ1〜20ハロアルキルで置換することができ、
上述のヘテロアリールおよび飽和または不飽和の単環式ヘテロ環式環のヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳを含む）。
本発明の別の態様に従い、化合物、薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物または立体異性体が提供され、この化合物は式（Ｉ）で表される：
Figure 0005820081
 （式中、
Ｒは、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、分枝鎖または直鎖のＣ1〜Ｃ6アルキル、ハロアルキル、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＲ11Ｒ12、ＮＨ−ＣＯ−Ｒ13およびＯ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルからなる群から選択され、Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立して、水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルであり、Ｒ13は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜4アルキル−フェニルまたはベンゼンであり、
Ｘ1、Ｘ2は、それぞれ独立して、−ＣＨまたは−Ｎから選択されるが、これらは同時に−Ｎではなく、
Ｘ3は、水素、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選択され、
Ｈ環は、
Figure 0005820081
 （式中、Ｙ1は、ＣＨおよびＮから選択され、Ｙ2はＣＨおよびＮから選択され、Ｙ3はＣＨ、ＣＦおよびＮから選択される）であり、
Ａ環は４〜９員の飽和または不飽和の単環式ヘテロ環式環であり、
Ｒ’は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1、−ＣＯ2Ｒ1、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、飽和または不飽和の単環式ヘテロ環式環、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、飽和または不飽和の単環式ヘテロ環式環、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
ｎは、０〜１２から選択される整数であり、
アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、飽和または不飽和の単環式ヘテロ環式環およびｔｅｒｔ−ブチルのうちのいずれか１つは、場合によって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、イミノ、エーテル、ニトロ、ニトロソ、スルフヒドリル、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド、スルホンアミド、カルボン酸、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1〜20直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ1〜20直鎖または分枝鎖アルケニル、アシル、アシルオキシ、アミド、アシルアミド、ウレイド、アルキルアミノ、エステル、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｃ3〜20シクロアルキル、Ｃ5〜20シクロアルケニル、Ｃ1〜20アルコキシ、Ｃ1〜20アルケニルオキシ、Ｃ1〜20アルキルチオールおよびＣ1〜20ハロアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されており、
上述のヘテロアリールおよび飽和／または不飽和の単環式ヘテロ環式環のヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳから選択される）。
アミノ、例えば、Ｃ（Ｏ）ＮＲ1、アルキルアミノなどを含む上述の置換基に関して、Ｒ1またはアルキルでのＮの置換は一置換または二重置換であってよく、二重置換の２つの置換基は同じでも異なってもよい。
本発明の好ましい実施形態によると、Ｈ環は、
Figure 0005820081
 である。
その場合、好ましいＡ環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の４〜９員の飽和または不飽和の単環式ヘテロ環式環であり、Ｒ’は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1、−ＣＯ2Ｒ1、置換または非置換のＣ1〜10アルキル、置換または非置換のＣ2〜10アルケニル、置換または非置換のＣ3〜10シクロアルキル、置換または非置換のＣ5〜10シクロアルケニル、置換または非置換のＣ1〜10アルコキシ、置換または非置換のＣ2〜10アルケニルオキシ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の３〜１０員の飽和または不飽和の単環式ヘテロ環式環、置換または非置換のＣ6〜10アリール、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、置換または非置換のＣ5〜10ヘテロアリールからなる群から選択される。またここで、Ｒ1は、置換または非置換のＣ1〜10アルキル、置換または非置換のＣ2〜10アルケニル、置換または非置換のＣ3〜10シクロアルキル、置換または非置換のＣ5〜10シクロアルケニル、置換または非置換のＣ1〜10アルコキシ、置換または非置換のＣ2〜10アルケニルオキシ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の３〜１０員の飽和または不飽和の単環式ヘテロ環式環、置換または非置換のＣ6〜10アリール、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、置換または非置換のＣ5〜10ヘテロアリールからなる群から選択される。ここで置換とは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシル、Ｃ2〜10ヒドロカルビルエーテル、ニトロ、Ｃ1〜10ヒドロカルビルスルホニル、Ｃ1〜10ヒドロカルビルスルホンアミド、Ｃ6〜10アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むＣ5〜10ヘテロアリール、Ｃ1〜10直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ1〜10直鎖または分枝鎖アルケニル、Ｃ1〜10ヒドロカルビルアシル、Ｃ1〜10ヒドロカルビルアシルオキシ、Ｃ1〜10ヒドロカルビルアミド、Ｃ1〜10ヒドロカルビルアシルアミド、ウレイド、（Ｃ1〜10アルキル）1〜2アミノ、Ｃ1〜10ヒドロカルビルエステル、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｃ3〜10シクロアルキル、Ｃ5〜10シクロアルケニル、Ｃ1〜10アルコキシ、Ｃ1〜10アルケニルオキシ、Ｃ1〜10アルキルチオールおよびＣ1〜10ハロアルキルからなる群から選択される少なくとも１つの基による置換を指す。
さらなる好ましい実施形態に従い、Ａ環はピペラジン、ホモピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、４−ヒドロキシピペリジン、２−メチルピペラジンおよび３−メチルピペラジンからなる群から選択することができる。
その場合、Ｒ’は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1、−ＣＯ2Ｒ1、置換または非置換のＣ1〜10アルキル、置換または非置換のＣ2〜10アルケニル、置換または非置換のＣ6〜10アリール、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、置換または非置換のＣ5〜10ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ1は、置換または非置換のＣ1〜10アルキル、置換または非置換のＣ2〜10アルケニル、置換または非置換のＣ3〜7シクロアルキル、置換または非置換のＣ5〜7シクロアルケニル、置換または非置換のＣ1〜10アルコキシ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の５〜７員の飽和または不飽和の単環式ヘテロ環式環、置換または非置換のＣ6〜10アリール、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、置換または非置換のＣ5〜10ヘテロアリールからなる群から選択され、この置換とは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ6〜10アリール、Ｃ1〜10直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ1〜10ヒドロカルビルアシルオキシ、（Ｃ1〜10アルキル）1〜2アミノ、Ｃ1〜10ヒドロカルビルエステル、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ1〜10アルコキシおよびＣ1〜10ハロアルキルからなる群から選択される少なくとも１つの基による置換を指す。
さらに好ましい実施形態に従い、化合物は式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される：
Figure 0005820081
上記式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）において、Ｒ’は、好ましくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ1であり、Ｒ1は、置換もしくは非置換のＣ3〜6アルキル、置換もしくは非置換のＣ3〜6シクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む、置換もしくは非置換の５〜６員の飽和もしくは不飽和の単環式ヘテロ環式環、または置換もしくは非置換のフェニルからなる群から選択され、この置換とは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、フェニル、Ｃ1〜3直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ1〜3アルキル）1〜2アミノからなる群から選択される少なくとも１つの基による置換を指す。
式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）において、Ｒはさらに好ましくは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロおよびアミノからなる群から選択され、Ｘ1、Ｘ2はそれぞれ−ＣＨである。
Ｒ’は、よりさらに好ましくは、場合によって、フルオロ、クロロ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルおよびフェニルから選択される１または２つの置換基で置換されている、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、フェニル、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択される。
上述のプロピル、ブチルおよびペンチルは、直鎖または分枝鎖であってよく、分枝鎖がさらに好ましい。例えば、プロピルは、好ましくはイソプロピルであり、ブチルは好ましくはｔｅｒｔ−ブチルであり、フェニルは好ましくは１−エチルプロピルである。
加えて、特に明記されていない限り、アルキル、アルケニルおよびヒドロカルビルのそれぞれは、本明細書で使用される場合、直鎖または分枝鎖アルキル、アルケニルおよびヒドロカルビルを指す。
特に、本発明の式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物１〜１３０であることができる：
Figure 0005820081
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本発明は、上述の化合物、薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物または立体異性体の有効量と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物をさらに提供する。薬学的に許容される担体は、当技術分野の従来の医薬用担体であり、本明細書中では論じない。
上に列挙した化合物、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物および立体異性体ならびにその医薬組成物は、がん、神経変性疾患、循環器疾患、糖尿病および炎症を包含する、ＰＡＲＰにより媒介される疾患を治療するための薬物として使用することができる。
したがって、本発明はまた、ＰＡＲＰにより媒介される疾患を治療するための医薬の製造における、化合物、薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物または立体異性体の使用を提供する。ＰＡＲＰにより媒介される疾患は、がん、神経変性疾患、循環器疾患、糖尿病および炎症から選択される。
特に、がんは、組織球性リンパ腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、肺腺癌、肺扁平癌、膵臓がん、乳がん、前立腺がん、肝臓がん、胃がん、大腸がん、結腸直腸がん、卵巣がん、子宮頸がん、脳がん、食道がん、骨がん、精巣がん、メラノーマ、皮膚がん、上皮細胞がん、前立腺がん、鼻咽頭がん、口腔がん、白血病、ならびに脳腫瘍、生殖器系腫瘍、リンパ系腫瘍、消化器系腫瘍、呼吸器系腫瘍および皮膚腫瘍のうちのいずれか１つである。
本発明において化合物およびその組成物は、哺乳動物、特にヒトにおけるＰＡＲＰ活性に関連する疾患または状態のいずれかの発現または発症の予防または治療に使用することができる。これらの症状は、中枢神経系への外傷性傷害、例えば脳の損傷、および中枢神経系への外傷性傷害に関連する神経変性を含む。本発明の方法で治療することができる、関連する症状および疾患は、血管性脳卒中、心虚血、脳虚血、脳血管障害、例えば、多発性硬化症など、ならびに神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、ハンチントン病およびパーキンソン病などを含む。
本発明の化合物は、ネクローシスまたはアポトーシスにより誘発される細胞損傷または細胞死により引き起こされる組織損傷の治療または予防、ならびにそれに続く虚血、心筋梗塞および再潅流障害を含む、神経組織または心血管組織損傷を軽減することに使用することができる。本発明の化合物はまた、他の循環器疾患、例えば、狭心症および心血管虚血などの治療または予防に使用することもできる。
本発明の化合物で治療することができる他のＰＡＲＰ関連の症状または疾患は、炎症、例えば胸膜炎および大腸炎、エンドトキシンショック、糖尿病、関節炎、心虚血、レチナール虚血、皮膚老齢化、慢性および急性疼痛、出血性ショックなどを含む。例えば、脳卒中の症状後、患者を本発明の１種または複数の化合物で治療することによって、脳の損傷を防ぐか、または損傷を最小限に抑える。
本発明はまた、ＰＡＲＰにより媒介される上述の疾患を治療するための方法であって、患者に、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくは立体異性体の有効量、または請求項１４に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
本発明の化合物は、純粋な形態で、他の活性成分との組合せ、または薬学的に許容される無毒性賦形剤もしくは担体との組合せで投与することができる。経口組成物は、不活性な希釈担体または食用担体を一般的に含む。薬学的に相容性のある結合剤および／またはアジュバントを組成物の一部として使用することができる。錠剤、丸剤、カプセル剤およびトローチ剤は、以下の成分または同様の特性を有する化合物のいずれかを含有してもよい：結合剤、例えば、微結晶セルロース、トラガントおよびゼラチンなど；賦形剤、例えば、デンプンもしくはラクトースなど；分散剤、例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌもしくはコーンスターチなど；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムなど；流動促進剤、例えば、コロイド状シリカなど；甘味剤、例えば、スクロースおよびサッカリンなど；または着香料、例えば、ミント油、サルチル酸メチルもしくはオレンジ香味料など。単位剤形がカプセル剤である場合、組成物は、上記タイプの物質に加えて、液体担体、例えば、脂肪油などをさらに含んでもよい。加えて、単位剤形は投与単位を改善する様々な物理的形態の他の物質、例えば、糖コーティング、シェラックまたは腸溶剤などを含有してもよい。さらに、シロップ剤は、活性化合物に加えて、甘味剤としてスクロースおよび特定の保存剤、色素、顔料および香辛料を含有することができる。
投与のための選択的調製物は、滅菌水または非水性液剤、懸濁剤および乳剤を含む。非水性溶媒の例は、ジメチルスルホキシド、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、例えば、オリーブ油などおよび注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルなどである。水性担体は、アルコールと水の混合物、緩衝媒体および生理食塩水を含む。静注用担体は、流体および栄養補助食品、電解質補液、例えば、リンガーデキストロースベースの担体などを含む。保存剤および他の添加剤、例えば、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤および不活性ガスなどもまた存在し得る。
本発明の化合物はまた、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または代謝物の形態として使用することもできる。薬学的に許容される塩は、無機酸および有機酸のアルカリ塩を含み、酸は、これらに限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エチルスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸を含む。本発明の化合物が、酸性官能基、例えば、カルボキシルなどを含む場合、適切な薬学的に許容されるカルボキシのカチオンは、当業者には周知であり、これらには、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム、第四級アンモニウムカチオンが含まれる。
ＨＰＬＣで測定された化合物ＡＺＤ−２２８１（標準として）のピーク領域と、この化合物の濃度との間の関係を示す試験例３の結果である。
以下は本発明の一般的方法をさらに説明している。本発明の化合物は当技術分野で公知の方法で調製することができる。以下の例示は、好ましい本発明の化合物の調製方法を詳述している。しかし、これらは、本出願の化合物の調製方法を決して限定するものではない。
Figure 0005820081
氷酢酸の存在下でフタル酸無水物（１ａ）をヒドラジン水和物と反応させることによって、フタルヒドラジド（１ｂ）を得た。次いでこれを、水素化ナトリウムの存在下でエチル３−クロロメチルベンゾエート（１ｃ）と反応させることによって、エチル３−（（４−オキソ−３−１，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イル−オキシル）メチル）ベンゾエート（１ｄ）を得た。この後、１ｄをアルカリ条件下で加水分解して、３−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル−オキシ）メチル）安息香酸（１ｅ）にし、最後に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、トリエチルアミン、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）の存在下で、１ｅを、Ｒ’置換された窒素ヘテロ環、例えば、ピペラジン、ピペリジン、４−ヒドロキシピペリジン、テトラヒドロピリジンおよび１，４−ジアザシクロヘプタン（ホモピペラジン）と縮合させることによって、ターゲット化合物（Ｒ’の定義は上に記載の通りである）を生成した。
Figure 0005820081
オキシ塩化リンの作用下で、フタルヒドラジド（１ｂ）が１，４−ジクロロフタラジン（２ａ）を生成し、次いでこれを３−ヒドロキシ−安息香酸エチル（２ｂ）と反応させることによって、３−（４−クロロナフチリジン−１−イル−オキシル）安息香酸エチルの粗生成物（２ｃ）を得た。酢酸ナトリウムを氷酢酸中で粗生成物に加えることによって、エチル３−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）オキシ）ベンゾエート（２ｄ）を生成し、次いでこれを、アルカリ条件下で加水分解することによって、中間体３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イル−オキシル）安息香酸（２ｅ）を得た。最後に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、トリエチルアミンおよび１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）の存在下で、これを、Ｒ’置換された窒素ヘテロ環、例えば、ピペラジン、ピペリジン、４−ヒドロキシピペリジン、テトラヒドロピリジンおよび１，４−ジアザシクロヘプタンと縮合させることによって、ターゲット化合物（Ｒ’の定義は上に記載の通りである）を生成した。
Figure 0005820081
ヒドラジン水和物／氷酢酸の存在下で、置換基Ｒを有するフタル酸無水物（３ａ）をＲ置換されたフタルヒドラジド（３ｂ）に変換し、続いてこれが、五塩化リンの作用下で、置換されたジクロロフタラジン化合物（３ｃ）を生成した。別の態様では、臭化水素酸の作用下で、２−フルオロ−５−メトキシベンゾニトリル（３ｄ）を２−フルオロ−５−ヒドロキシ安息香酸（３ｅ）に転換し、これをメタノールでエステル化することによって、メチル２−フルオロ−５−ヒドロキシベンゾアート（３ｆ）を得た。水素化ナトリウムの作用下で、調製した、置換基Ｒを有するジクロロフタラジン化合物（３ｃ）を、メチル２−フルオロ−５−ヒドロキシベンゾエート（３ｆ）と反応させることによって、置換基Ｒを有するメチル５−（（４−クロロナフチリジン−１−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾエート（３ｇ）を得た。ＡｃＯＨ／ＮａＯＡｃの存在下、還流条件下で、３ｇをメチル２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）オキシ）ベンゾエート（３ｈ）に変換し、次いで、アルカリ条件下で３ｈを加水分解して、置換基含有２−フルオロ−５−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イル−オキシル）安息香酸（３ｉ）にした。最後に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、トリエチルアミンおよび１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）の存在下で、これをＲ’置換された窒素ヘテロ環、例えばピペラジン、ピペリジン、４−ヒドロキシピペリジン、テトラヒドロピリジンおよび１，４−ジアザシクロヘプタンと縮合させることによって、ターゲット化合物（ＲおよびＲ’の定義は上に記載の通りである）を生成した。
Figure 0005820081
水素化ナトリウムの作用下、ジクロロフタラジン（２ａ）をメチル２−フルオロ−５−ヒドロキシベンゾエート（３ｆ）と反応させることによって、メチル５−（（４−クロロナフチリジン−１−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾエート（４ａ）を得た。ＡｃＯＨ／ＮａＯＡｃ存在下、還流条件下で、４ａをメチル２−フルオロ−５−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）オキシル）ベンゾエート（４ｂ）に変換し、次いで、アルカリ条件下で４ｂを加水分解することによって、２−フルオロ−５−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イル−オキシル）安息香酸（４ｃ）にした。最後に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、トリエチルアミンおよび１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）の存在下で、これを、Ｒ’置換された窒素ヘテロ環、例えばピペラジン、ピペリジン、４−ヒドロキシピペリジン、テトラヒドロピリジンおよび１，４−ジアザシクロヘプタンと縮合させることによって、ターゲット化合物（Ｒ’の定義は上に記載の通りである）を生成した。
本発明は、以下の実施例によりさらに説明される。しかし、当業者によれば、本発明がこれらの具体例に限定されないことが理解されよう。
以下の実施例における化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）または／および質量分析法（ＥＳＩ）により特徴付けられた。ＮＭＲシフト（δ）は、１０-6（ｐｐｍ）の単位で与えられた。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として用いて、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ−６００ＭＨｚ ＮＭＲによって、ジメチルスルホキシド−ｄ6（ＤＭＳＯ−ｄ6）またはＣＤＣｌ3中で記録された。
Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ Ｄｅｃａ質量分析器を使用してＥＳＩ−ＭＳ測定を行った。
Ｐｈｅｎｏｍｅｎ Ｃ１８カラム（４．６ｍｍ*１５０ｍｍ、０．４μｍ）を使用して、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ＬＣ上で、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定を行った。
Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ２１０４マイクロプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｉｎｃ．）を使用してＩＣ50値を求めた。
Ｙａｎｔａｉ Ｈｕａｎｇｈａｉ ＨＳＧＦ２５４シリカゲルプレートを使用して薄層クロマトグラフィーを行った。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）のために使用されるこのシリカゲルプレートは０．１５ｍｍ〜０．２ｍｍであった。生成物を分離および精製するためにＴＬＣで使用されるシリカゲルプレートは０．４ｍｍ〜０．５ｍｍであった。
精製クロマトグラフィーカラムは、シリカゲルを担体として使用する（３００〜４００メッシュ、Ｙａｎｔａｉ Ｈｕａｎｇｈａｉ ｃｏ．製）。
本発明の公知の出発物質は、当技術分野で公知の方法を使用するか、もしくはこれに従い合成することができ、またはＡｌｆａ Ａｅｓａｒ、Ｌａｎｇｃａｓｔｅｒ、ＴＣＩ、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｓｈａｏｙｕａｎ Ｃｏ．Ｌｔｄ．およびＡｓｔａＴｅｃｈ（Ｃｈｅｎｇｄｕ）ＢｉｏＰｈａｒｍ．Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入することができる。
特に明記されていない限り、実施例での反応はすべてアルゴンまたは窒素雰囲気下で行った。アルゴンまたは窒素雰囲気とは、反応フラスコが、約１Ｌの容量を有するアルゴンまたは窒素バルーンに接続されていることを指す。水素化は普通真空下で行われ、水素で満たし、３回繰り返した。特に明記されていない限り、実施例の反応温度は室温であった。室温とは、最適化された反応温度であり、２０℃〜３０℃であった。
実施例での反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）でモニターした。反応のために使用した溶離系は：Ａ：ジクロロメタン−メタノール系、Ｂ：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル系、Ｃ：石油エーテル−酢酸エチル系を含む。溶媒の容量比は、化合物の異なる極性に従い調節した。
化合物を精製するために使用されるカラムクロマトグラフィーの溶出系およびＴＬＣの溶離系は、Ａ：ジクロロメタン−メタノール系、Ｂ：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル系、Ｃ：石油エーテル−酢酸エチル系を含む。溶媒の容量比は、化合物の異なる極性に従い調節した。少量のアルカリ性または酸性薬剤、例えば、トリエチルアミンおよび酢酸などを調整のために加えることができる。
中間体の調製例１．メチル２−フルオロ−５−ヒドロキシベンゾエートの合成
Figure 0005820081
 ２−フルオロ−５−メトキシベンゾニトリル（３ｄ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒから購入）（５ｇ、３３ｍｍｏｌ）を臭化水素酸（５０ｍＬ）および氷酢酸（３０ｍＬ）中に溶解し、１４０℃で２８時間還流させ、次いで反応混合物を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。次いで反応混合物を５０ｍＬの水および塩化ナトリウム飽和溶液で逐次的に３回洗浄した。有機層を合わせ、濃縮することによって、２−フルオロ−５−ヒドロキシ安息香酸の粗生成物（３ｅ）、２．８８ｇの白色固体を得た（収率５６％）。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．１９〜７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．０８〜７．０４（ｍ，１Ｈ）、６．９５〜６．９２（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値１５６．０２、実測値１５４．９１［Ｍ−Ｈ］+。
得られた２−フルオロ−５−ヒドロキシ安息香酸（３ｅ）（７８０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのメタノール中に溶解した。氷浴（０℃）および撹拌の条件下で塩化チオニル（０．８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで２時間還流させた。反応液を濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）を実施することによって、白色固体として、メチル２−フルオロ−５−ヒドロキシベンゾエート（３ｆ）、８３３ｍｇを単離した（収率９８％）。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ９．７３（ｓ，１Ｈ）、７．２０〜７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．１３〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．９９〜６．９７（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値１７０．０４、実測値１７１．２５［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体の調製例２．３−（（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）オキシ）メチル）安息香酸（１ｅ）の調製
Figure 0005820081
 フタル酸無水物（１ａ、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｓｈａｏｙｕａｎ Ｃｏ．Ｌｔｄ．から購入）（１０ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）を氷酢酸（１００ｍＬ）中に溶解し、氷浴（０℃）および撹拌条件下でヒドラジン水和物（２０ｍＬ）を滴加し、次いで１２５℃で２時間還流させた。反応をＴＬＣでモニターした。溶液を室温に冷却し、濾過し、濾液のｐＨが６．０になるまで水で洗浄し、次いで乾燥させることによって、フタルヒドラジド（１ｂ）、１０．５ｇの白色固体を得た（収率９６％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚの計算値：１６２．０４、実測値：１７３．１５［Ｍ＋Ｈ］+。
丸底のフラスコ内で、フタルヒドラジド（１ｂ）（１０ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中に溶解した。水素化ナトリウム（１．６３ｇ、６７．９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで３０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液中に溶解したエチル３−クロロメチルベンゾエート（１ｃ、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｓｈａｏｙｕａｎ Ｃｏ．Ｌｔｄ．から購入）（１３．４９ｇ、６７．９ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと滴加し、２４時間反応させ、次いで酢酸エチルを加えた。反応液を、５０ｍＬの重炭酸ナトリウム飽和溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で逐次的に３回洗浄し、有機層を乾燥させ、濃縮した。粗生成物に対してカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）を実施することによって、エチル３−（（（４−オキソ−３−１，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）オキシ）メチル）ベンゾエート（１ｄ）、６ｇの白色固体を得た（収率３０％）。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １１．９４（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ）、７．９７〜７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．９３〜７．８７（ｍ，３Ｈ）、７．８５〜７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．５７〜７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．４８〜７．４５（ｍ，１Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、４．２９〜４．２５（ｍ，２Ｈ）、１．２８〜１．２５（ｍ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値３２４．１、実測値３４６．９［Ｍ＋Ｎａ］+。
エチル３−（（（４−オキソ−３−１，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）オキシル）メチル）ベンゾエート（１ｄ）（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を１Ｍの水酸化カリウム水溶液中に完全に溶解し、白色固体が完全に分離するまで濃塩酸を滴加し、１時間撹拌し、次いで濾過し、濾液がわずかに酸性になるまで水で洗浄することによって、３−（（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）オキシ）メチル）安息香酸（１ｅ）、０．９ｇの白色固体の粗生成物を得た（収率９８％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚの計算値：２６９．０８、実測値：２７０．０２［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体の調製例３．３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イル−オキシル）安息香酸（２ｅ）の合成
Figure 0005820081
 フタルヒドラジド（１ｂ）（１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（２．８ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを反応フラスコに逐次的に加え、２時間還流させ、次いで反応液を慎重におよびゆっくりと氷水に注ぎ入れ、次いで室温に温め、濾過して固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンを用いて高速カラムクロマトグラフィーを実施することによって、１，４−ジクロロフタラジン（２ａ）、２８１ｍｇの薄黄色固体を得た（収率２２．８％）。
１，４−ジクロロフタラジン（２ａ）（２７７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、炭酸カリウム（１９２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、およびエチル３−ヒドロキシベンゾエート（２ｂ、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｓｈａｏｙｕａｎ Ｃｏ．Ｌｔｄ．から購入）（２３１ｍｇ、１．４ｍｏｌ）を逐次的に室温で加え、１２０℃で２時間還流させた。反応混合物を５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、次いで反応液を５０ｍＬの重炭酸ナトリウム飽和溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で逐次的に３回洗浄し、有機相を合わせ、濃縮することによって、エチル３−（（４−クロロナフチリジン−１−イル）オキシ）ベンゾエート（２ｃ）の粗生成物、３４０ｍｇの白色固体を得た（収率７４％）。
エチル３−（（４−クロロナフチリジン−１−イル）オキシ）ベンゾエート（２ｃ）の粗生成物（６７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、酢酸（２０ｍＬ）および酢酸ナトリウム（４２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を反応フラスコに逐次的に加え、１時間還流させ、次いで５０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。反応液を５０ｍＬの重炭酸ナトリウム飽和溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で逐次的に３回洗浄し、有機相を合わせ、濃縮することによって、エチル３−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）オキシ）ベンゾエート（２ｄ）の粗生成物、５８９ｍｇの白色固体を得た（収率９５％）。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １１．９５（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．０１〜８．００（ｍ，１Ｈ）、７．９７〜７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．８３〜７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．６０〜７．５８（ｍ，２Ｈ）、４．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値３１０．１、実測値３０９．４［Ｍ−Ｈ］+。
最後ステップで得たエチル３−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）オキシ）ベンゾエート（２ｄ）（１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を１Ｍの水酸化カリウム溶液中に溶解し、室温で２時間撹拌し、次いで濃塩酸を滴加してｐＨ＝３に調整し、室温で２時間撹拌し、濾過することによって、白色固体の中間体３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イル−オキシル）安息香酸（２ｅ）、８９３ｍｇの白色固体を得た（収率９９％）。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １１．９６（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．０２〜７．９９（ｍ，１Ｈ）、７．９７〜７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．８２〜７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．５６〜７．５５（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値２８２．１、実測値２８１．１［Ｍ−Ｈ］+。
中間体の調製例４．２−フルオロ−５−（８−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イル−オキシル）安息香酸（５ｆ）の合成
Figure 0005820081
 ３−クロロ−フタル酸無水物（５ａ、ＴＣＩから購入）（１０ｇ、５４．９５ｍｍｏｌ）を氷酢酸（１００ｍＬ）中に溶解し、ヒドラジン水和物（２０ｍＬ）を０℃で滴加し、次いで１２５℃で２時間還流させた。反応が完了したら、溶液を室温に冷却し、濾過し、濾液がｐＨ＝６．０になるまで水で洗浄し、次いで乾燥させることによって、５−クロロ−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオン（５ｂ）、１０．０８ｇの白色固体を得た（収率９３％）。
５−クロロ−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオン（５ｂ）（１ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）および五塩化リン（２．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を反応フラスコに逐次的に加え、徐々に１５０℃に温めた。固体が溶融した後、混合物を１５０℃で２時間還流させ、次いで室温に冷却した。２００ｍＬの乾燥ジクロロメタンを加え、濾過することによって、不溶性物質を除去し、濾液を濃縮した。ジクロロメタンを用いて高速カラムクロマトグラフィーを実施し、溶媒を乾燥させることによって、１，４−ジクロロ−５−クロロ−フタラジン（５ｃ）、３０７ｍｇの白色固体を得た（収率２６％）。
メチル２−フルオロ−５−ヒドロキシベンゾエート（３ｆ）（９４０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中に溶解し、水素化ナトリウム（１４０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。３０分後、反応液を１，４−ジクロロ−５−クロロ−フタラジン（５ｃ）（１０００ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液にゆっくりと滴加し、もう１時間撹拌した。反応液を２５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、５０ｍＬの重炭酸ナトリウム飽和溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で逐次的に３回洗浄し、有機相を合わせ、濃縮し、乾燥させることによって、メチル５−（（４，８−ジクロロフタラジン−１−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾエート（５ｄ）、１．８ｇの白色固体を得た（収率９５％）。
メチル５−（（４，８−ジクロロフタラジン−１−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾエート（５ｄ）（７００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、酢酸（２０ｍＬ）および酢酸ナトリウム（４２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を反応フラスコに逐次的に加え、混合物を１時間還流させ、５０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。反応液を５０ｍＬの重炭酸ナトリウム飽和溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で逐次的に３回洗浄し、有機層を合わせ、濃縮し、乾燥させることによって、メチル５−（（８−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾエート（５ｅ）、６５０ｍｇの白色固体を得た（収率９５％）。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １２．１２（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５〜８．００（ｍ，１Ｈ）、７．８３〜７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．７４〜７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．６１〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．４２〜７．４７（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ；計算値３４８．０、実測値３７１．６［Ｍ＋Ｎａ］+。
メチル５−（（８−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾエート（５ｅ）（１ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を１Ｍの水酸化カリウム溶液中に溶解し、室温で２時間撹拌し、次いで濃塩酸を滴加して反応混合物をｐＨ＝３に調整し、室温で２時間撹拌し、濾過することによって、２−フルオロ−５−（８−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イル−オキシル）安息香酸（５ｆ）、９００ｍｇの白色固体を得た（収率９０％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚの計算値：３３４．０２、実測値：３５７．１０［Ｍ＋Ｎａ］+。
５−ニトロおよび５−フルオロで置換された２−フルオロ−５−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イル−オキシル）安息香酸を合成するための手順は、２−フルオロ−５−（８−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イル−オキシル）安息香酸の合成（中間体の調製例４）と同様である。
中間体の調製例５．２−フルオロ−５−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イル−オキシル）安息香酸（４ｄ）の合成
Figure 0005820081
 ２−フルオロ−５−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イル−オキシル）安息香酸（４ｄ）を合成するための手順は、出発物質１，４−ジクロロ−５−クロロ−フタラジン（５ｃ）が１，４−ジクロロフタラジン（２ａ）で置き換えられている以外は、２−フルオロ−５−（８−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イル−オキシル）安息香酸（５ｆ）の合成（中間体の調製例４）と同様である。
２−フルオロ−５−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イル−オキシル）安息香酸（４ｄ）、白色固体。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １１．９３（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９〜７．９６（ｍ，１Ｈ）、７．９５〜７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．７３〜７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．６０〜７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．４０〜７．３６（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値３００．１、実測値３０１．２４［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体の調製例６．１−ｔｅｒｔブトキシカルボニル−４−（４−フルオロベンゾイル）ピペラジン（６ｃ）の合成
Figure 0005820081
 ４−フルオロ安息香酸（６ｂ）（７ｇ、５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（１０．５ｇ、５５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．７ｍＬ，５５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（７．５ｇ、５５ｍｍｏｌ）を逐次的に加え、室温で３０分間撹拌し、次いで１−ｔｅｒｔブトキシカルボニルピペラジン（６ａ）（１０．２ｇ、５５ｍｍｏｌ）を加え、終夜撹拌した。翌日、水を加えて反応をクエンチした。反応液を５０ｍＬの重炭酸ナトリウム飽和溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で逐次的に３回洗浄し、有機相を濃縮することによって、１−ｔｅｒｔブトキシカルボニル−４−（４−フルオロベンゾイル）ピペラジン（６ｃ）、１４．８ｇの白色固体を得た（収率９６％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚの計算値：３０８．１５、実測値：３０９．２５［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体の調製例７．１−ｔｅｒｔブトキシカルボニル−４−（シクロプロピルメチル）ピペラジンの合成
Figure 0005820081
 １−ｔｅｒｔブトキシカルボニルピペラジン（６ａ）（１．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解し、無水炭酸カリウム（８２９ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を加えた。クロロメチルシクロプロパン（７ａ）（１．１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を滴加し、室温で終夜反応させ、その後反応混合物を水で洗浄した。水層をジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合わせ、５０ｍＬの重炭酸ナトリウム飽和溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で逐次的に３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）を実施することによって、白色固体の粉末１−ｔｅｒｔブトキシカルボニル−４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン（７ｂ）、２．０１ｇの白色固体を単離した（収率７９．０％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ 計算値：２４０．１８、実測値：２４１．０５［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体の調製例８．１−ｔｅｒｔブトキシカルボニル−４−（イソプロピルアミンホルミル）ピペラジンの合成
Figure 0005820081
 窒素保護下、氷浴（０℃）内で、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（１．６２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を１−ｔｅｒｔブトキシカルボニルピペラジン（６ａ）（１．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）／トリエチルアミン（１．３６ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）に加え、１時間撹拌し、次いでイソプロパミド（８ａ）（０．７１ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜反応させた。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出、有機相を合わせ、５０ｍＬの塩化ナトリウム飽和溶液で３回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を濃縮することによって、１−ｔｅｒｔブトキシカルボニル−４−（イソプロピルホルムアミルピペラジン（８ｂ）、１．６８ｇの薄黄色固体を得た（収率６２％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ計算値：２７１．１９、実測値２９４．２８［Ｍ＋Ｎａ］+。
ｔｅｒｔブトキシカルボニルピペラジンの４位の置換基がアリール、アルカンまたはホルムアミルであり、１，４−ジアザシクロヘプタンの４位の置換基がアリールまたはアルカンである場合、合成法は、上記中間体の調製例６、７、および８と同様であり、本明細書中には記載しない。
本発明の化合物１をスキーム１に従い調製した。
１−ｔｅｒｔブトキシカルボニル−４−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン（１９０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中に溶解し、次いでトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。反応が完了するまで反応混合物を室温で撹拌し、次いで重炭酸ナトリウム飽和溶液で３回洗浄した。有機相を濃縮することによって、１１２ｍｇ（収率９７％）のＮ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンの薄黄色固体を、使用するために得た。
３−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イル−オキシル）メチル）安息香酸（１４８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解し、次いで１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（１１５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８３．６μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（８１．６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を逐次的に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでＮ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンを加え、室温で終夜反応させ、次いで反応を水でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、水で２回洗浄した。有機相を合わせ、飽和した生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製することによって、白色固体１７３ｍｇを得た（収率８８％）。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １１．９４（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ）、７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ）、７．９４〜７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．９０〜７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ）、７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）、３．８７〜３．４７（ｍ，８Ｈ）、１．９５（ｂｒｓ，１Ｈ）、０．６９〜０．７２（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４３２．１、実測値４５５．１［Ｍ＋Ｎａ］+。
スキーム１に従い、本発明の化合物２を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例１と同様であった。最初に、４−フェニルカルボニルピペリジン（化合物２において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、これを白色固体として得た。11Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １１．９３（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ）、８．００〜７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．８９〜７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ）、７．５４（ｂｒ，１Ｈ）、７．４９〜７．４０（ｍ，７Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）、３．６４〜３．３４（ｍ，８Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４６８．１、実測値４９０．９［Ｍ＋Ｎａ］+。
スキーム１に従い、本発明の化合物３を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例１と同様であった。最初に、４−プロピオニルピペラジン（化合物３において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １１．９４（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ）、７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ）、７．９４〜７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．９０〜７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ）、７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ）、５．３８（ｍ，２Ｈ）、３．６３〜３．４１（ｍ，８Ｈ）、２．３０（ｂｒ，２Ｈ）、０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４２０．１、実測値４４３．１［Ｍ＋Ｎａ］+。
スキーム１に従い、本発明の化合物４を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例１と同様であった。最初に、４−（シクロヘキサンカルボニル）ピペラジン（化合物４において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １１．９４（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ）、７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ）、７．９４〜７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．９０〜７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ）、７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）、３．６４〜３．４０（ｍ，８Ｈ）、２．０９〜２．０６（ｍ，３Ｈ）、１．６０〜１．６７（ｍ，５Ｈ）、１．２９〜１．３０（ｍ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４７４．２、実測値４９７．２［Ｍ＋Ｎａ］+。
スキーム１に従い、本発明の化合物５を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロペンタンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例１と同様であった。最初に、４−（シクロペンタンカルボニル）ピペラジン（化合物５において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １１．９４（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ）、７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ）、７．９４〜７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．９０〜７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ）、７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）、３．５６〜３．４９（ｍ，８Ｈ）、２．９６〜２．９０（ｍ，１Ｈ）、１．４９〜１．７３（ｍ，８Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４６０．２、実測値４８３．２［Ｍ＋Ｎａ］+。
スキーム１に従い、本発明の化合物６を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例１と同様であった。最初に、４−アセチルピペラジン（化合物６において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １１．９４（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ）、７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ）、７．９５〜７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．９０〜７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）、３．６３〜３．４５（ｍ，８Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４０６．１、実測値４２９．１［Ｍ＋Ｎａ］+。
本発明の化合物７をスキーム２に従い調製した。化合物７、４−（３−（４−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オンの調製：
１−ｔｅｒｔブトキシカルボニル−４−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン（２５４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中に溶解し、次いでトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を完了するまで室温で撹拌し、次いで重炭酸ナトリウム飽和溶液で３回洗浄した。有機相を濃縮した。Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンを、使用するために得た。
３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イル−オキシル）安息香酸（５４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解し、次いで１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（２２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（１６５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を逐次的に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでＮ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンを加え、室温で終夜反応させ、次いで反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水で３回洗浄した。有機相を合わせ、飽和した生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、カラムクロマトグラフィーで単離（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）することによって、化合物７を得た。白色固体が得られた。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １１．９８（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ）、８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ）、７．９９〜８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．９４〜７．９６（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ）、７．３９〜７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ）、３．３３〜３．８１（ｍ，８Ｈ）、１．９６（ｂｒｓ，１Ｈ）、０．６９〜０．７４（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：計算値４１８．１６、実測値４１７．８９［Ｍ−Ｈ］+。
スキーム２に従い、本発明の化合物８を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−プロピオニルピペラジン（化合物８において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １１．９８（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ）、８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ）、７．９９〜８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．９４〜７．９６（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ）、７．３９〜７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０〜３．４８（ｍ，８Ｈ）、２．３３〜２．２９（ｂｒｓ，２Ｈ）、０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４０６．１６、実測値４０７．０９［Ｍ＋Ｈ］+。
スキーム２に従い、本発明の化合物９を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−ベンゾイルピペラジン（化合物９において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １１．９８（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ）、８．０９〜８．１０（ｍ，１Ｈ）、７．９８〜８．００（ｍ，１Ｈ）、７．９６〜７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．４９〜７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．４３〜７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．４０〜７．３６（ｍ，４Ｈ）、７．２８〜７．２７（ｍ，１Ｈ）、３．６４〜３．４０（ｍ，８Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４５４．１６、実測値４５３．３１［Ｍ−Ｈ］+。
スキーム２に従い、本発明の化合物１０を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（シクロヘキサンカルボニル）ピペラジン（化合物１０において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １１．９８（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ）、８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ）、７．９８〜８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．９３〜７．９６（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ）、７．３６〜７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ）、３．３３〜３．６５（ｍ，８Ｈ）、２．５０〜２．６４（ｍ，１Ｈ）、１．６８〜１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．６２〜１．６０（ｍ，３Ｈ）、１．２１〜１．３３（ｍ，５Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４６０．２０、実測値４６０．９８［Ｍ＋Ｈ］+。
スキーム２に従い、本発明の化合物１１を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（シクロペンタンカルボニル）ピペラジン（化合物１１において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １１．９８（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ）、８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９８Ｈｚ）、７．９８〜８．０２（ｍ，１Ｈ）、７．９２〜７．９７（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．３３〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ）、３．３３〜３．６５（ｍ，８Ｈ）、２．８７〜３．０２（ｍ，１Ｈ）、１．６８〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．５３〜１．６７（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４４６．２０、実測値４４６．６４［Ｍ＋Ｈ］+。
スキーム２に従い、本発明の化合物１２を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−アセチルピペラジン（化合物１２において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １１．９８（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ）、８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９８Ｈｚ）、７．９９〜８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．９４〜７．９６（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ）、７．３９〜７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ）、３．３３〜３．６５（ｍ，８Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値３９２．１５、実測値３９３．２６［Ｍ＋Ｈ］+。
スキーム２に従い、本発明の化合物１３を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（４−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン）カルボニルピペラジン（化合物１３において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １１．１８（ｓ，１Ｈ）、７．４７〜７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．３０〜７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．２１〜７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．１６〜７．１３（ｍ，１Ｈ）、６．７２〜６．７０（ｍ，１Ｈ）、６．５９〜６．４７（ｍ，８Ｈ）、４．２５（ｓ，２Ｈ）、３．２０〜３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．７７〜２．５４（ｍ，８Ｈ）、２．１０〜２．０１（ｂｒｓ，３Ｈ）、０．８３〜０．８０（ｍ，２Ｈ）、０．６４〜０．５８（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値５９５．２、実測値６１７．９［Ｍ＋Ｎａ］+。
スキーム１に従い、本発明の化合物１４を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例１と同様であった。最初に、４−パラニトロフェニルピペラジン（化合物１４において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、淡黄色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ９．５２（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ）、８．１１〜８．０９（ｍ，２Ｈ）、８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ）、７．８４〜７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．６２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ）、７．４９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ）、７．４４〜７．４３（ｍ，１Ｈ）、６．７９〜６．７８（ｍ，２Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、３．９４（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．６９（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．４６（ｂｒｓ，４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４８５．１７、実測値５０８．０５［Ｍ＋Ｎａ］+。
スキーム１に従い、本発明の化合物１５を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例１と同様であった。最初に、４−パラニトロベンゾイルピペラジン（化合物１５において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、淡黄色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ９．５２（ｓ，１Ｈ）、８．４２〜８．４０（ｍ，１Ｈ）、８．３０〜８．２９（ｍ，２Ｈ）、８．０４〜８．０３（ｍ，１Ｈ）、７．８５〜７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．５９〜７．５７（ｍ，４Ｈ）、７．４８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．４０〜７．３８（ｍ，１Ｈ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）、３．８１〜３．４６（ｍ，８Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値５１３．１６、実測値５３６．１７［Ｍ＋Ｎａ］+。
スキーム１に従い、本発明の化合物１６を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−ベンジル−１，４−ジアザシクロヘプタン（化合物１６において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ９．５１（ｓ，１Ｈ）、８．４１〜８．３９（ｍ，１Ｈ）、８．０４〜８．０２（ｍ，１Ｈ）、７．８１〜７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．５３〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．４５〜７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．３９〜７．３２（ｍ，３Ｈ）、７．２８〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．２４〜７．２０（ｍ，１Ｈ）、５．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、３．８１〜３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．４７〜３．４５（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．７３〜２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．６３〜２．５８（ｍ，２Ｈ）、１．９９（ｂｒｓ，１Ｈ）、１．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４６８．２２、実測値４９１．３６［Ｍ＋Ｎａ］+。
スキーム１に従い、本発明の化合物１７を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例１と同様であった。最初に、４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン（化合物１７において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １１．９２（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｍ，１Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、７．９６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．８８〜７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ）、７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ）、７．５９〜７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．５０〜７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．４５〜７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ）、５．４９（ｓ，１Ｈ）、５．３９（ｓ，１Ｈ）、４．４６（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．４６〜３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．１０〜１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｂｒｓ，１Ｈ）、１．４６（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値５５７．１３、実測値５８０．２［Ｍ＋Ｎａ］+。
スキーム１に従い、本発明の化合物１８を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例１と同様であった。最初に、４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（化合物１８において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ９．６５（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．８１〜７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．６０２〜７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．５０〜７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．３２〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．０９〜５．８０（ｍ，１Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、４．４１（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．１１〜４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．５０〜２．３７（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４５５．１６、実測値４７８．４３［Ｍ＋Ｎａ］+。
スキーム１に従い、本発明の化合物１９を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例１と同様であった。最初に、４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン（化合物１９において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ９．９５（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ）、８．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．６８Ｈｚ）、８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ）、７．８５〜７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．８２〜７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ）、７．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ）、７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ）、６．５２（ｍ，１Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、３．９４〜３．７９（ｍ，６Ｈ）、３．５３（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４４２．１９、実測値４６５．４０［Ｍ＋Ｎａ］+。
スキーム１に従い、本発明の化合物２０を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例１と同様であった。最初に、４−ｔｅｒｔブトキシカルボニル−１，４−ジアザシクロヘプタン（化合物２０において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００Ｈｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １０．４４（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ）、８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ）、７．８３〜７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．５３〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．３４（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．７２Ｈｚ）、３．８１（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．７１（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．６４（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．４９〜３．３５（ｍ，５Ｈ）、２．０２〜１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．６４〜１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４７８．５４、実測値５０１．４４［Ｍ＋Ｎａ］+。
スキーム１に従い、本発明の化合物２１を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例１と同様であった。最初に、４−（３−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン（化合物２１において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００Ｈｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ９．８７（ｓ，１Ｈ）、８．３９〜８．３８（ｍ，１Ｈ）、８．０５〜８．０３（ｍ，１Ｈ）、７．８２〜７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ）、７．４７〜７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ）、７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ）、７．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ）、７．２５〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、４．６９（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．３２（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．１１（ｂｒｓ，２Ｈ）、１．８７（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４８９．９５、実測値５１２．２８［Ｍ＋Ｎａ］+。
スキーム１に従い、本発明の化合物２２を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例１と同様であった。最初に、４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン（化合物２２において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００Ｈｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ９．５０（ｓ，１Ｈ）、８．４０〜８．３８（ｍ，１Ｈ）、８．０５〜８．０３（ｍ，１Ｈ）、７．８１〜７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ）、７．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ）、７．４２〜７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．３４〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、４．７０（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．６８〜３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．１４〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．８６（ｂｒｓ，２Ｈ）、１．７０（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４８９．９５、実測値５１２．３０［Ｍ＋Ｎａ］+。
スキーム１に従い、本発明の化合物２３を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例１と同様であった。最初に、４−フェニルピペラジン（化合物２３において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００Ｈｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ９．８６（ｓ，１Ｈ）、８．４２〜８．４０（ｍ，１Ｈ）、８．０６〜８．０４（ｍ，１Ｈ）、７．８４〜７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ）、７．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ）、７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ）、７．２９〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、６．９２〜６．９０（ｍ，３Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、３．９５〜３．６１（ｍ，４Ｈ）、３．２６〜３．１３（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４４０．４９、実測値４６３．２６［Ｍ＋Ｎａ］+。
スキーム１に従い、本発明の化合物２４を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例１と同様であった。最初に、４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（化合物２４において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００Ｈｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ９．６７（ｓ，１Ｈ）、８．４１〜８．４０（ｍ，１Ｈ）、８．０６〜８．０５（ｍ，１Ｈ）、７．８２〜７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．５６〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．４８〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．３６〜７．３２（ｍ，４Ｈ）、７．２８〜７．２７（ｍ，１Ｈ）、６．１６〜６．１５（ｍ，１Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、４．４１（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．１２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．００（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．６４（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．６８〜２．５５（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４３７．４９、実測値４６０．３２［Ｍ＋Ｎａ］+。
スキーム２に従い、本発明の化合物２５を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（化合物２５において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １１．９７（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．０３〜８．００（ｍ，１Ｈ）、７．８０〜７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４２〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．３３〜７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１９〜７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．２１（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｍ，１Ｈ）、４．０４〜４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｍ，１Ｈ）、１．９９（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４４１．１５、実測値４４２．０３［Ｍ＋Ｈ］+。
スキーム２に従い、本発明の化合物２６を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−イソニコチノイルピペラジン（化合物２６において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １１．９９（ｓ，１Ｈ）、８．６６〜８．６５（ｍ，２Ｈ）、８．２７〜８．２６（ｍ，１Ｈ）、８．１０〜８．０８（ｍ，１Ｈ）、８．０１〜７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．９６〜７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．５３〜７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．３９〜７．３５（ｍ，４Ｈ）、７．２９〜７．２５（ｍ，１Ｈ）、３．７３〜３．４４（ｍ，４Ｈ）、３．２６〜３．２１（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４５５．４７、実測値４５４．４０［Ｍ−Ｈ］+。
スキーム２に従い、本発明の化合物２７を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（４−フルオロベンゾイル）ピペラジン（化合物２７において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １１．９８（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、８．１０〜８．０９（ｍ，１Ｈ）、８．０１〜７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．９６〜７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．５３〜７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．３９〜７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．２８〜７．２５（ｍ，３Ｈ）、３．６３〜３．４１（ｍ，８Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４７２．４７、実測値４７１．２８［Ｍ−Ｈ］+。
スキーム３に従い、本発明の化合物２８を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例１と同様であった。最初に、４−（４−ニトロベンゾイル）ピペラジン（化合物２８において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、淡黄色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １１．８９（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｂｒｓ，２Ｈ）、７．９０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．８０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．６７〜７．５８（ｍ，７Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、３．６８〜３．４２（ｍ，８Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値５３１．１、実測値５５４．０［Ｍ＋Ｎａ］+。
スキーム３に従い、本発明の化合物２９を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例１と同様であった。最初に、４−（４−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン）カルボニルピペラジン（化合物２９において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １１．９０（ｓ，１Ｈ）、７．９３〜７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．８２〜７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．６７〜７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．５０〜７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．４０〜７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．３７〜７．３４（ｍ，４Ｈ）、７．３１〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、４．００〜３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．６４〜３．３３（ｍ，８Ｈ）、２．８６（ｂｒｓ，３Ｈ）、１．６１（ｂｒｓ，２Ｈ）、１．４２（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値６２７．２、実測値６５０．０［Ｍ＋Ｎａ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物３０を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（４−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン）カルボニルピペラジン（化合物３０において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ９．９０（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３〜７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．８９〜７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．３５〜７．３０（ｍ，７Ｈ）、７．１８〜７．１５（ｍ，１Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、４．２２（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．８３〜３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．６７〜３．５６（ｍ，４Ｈ）、３．５０〜３．３８（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｂｒｓ，２Ｈ）、２．７０〜２．６３（ｍ，１Ｈ）、１．８０〜１．６６（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値６１３．２３、実測値６１２．４１［Ｍ−Ｈ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物３１を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（４−ニトロベンゾイル）ピペラジン（化合物３１において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、黄色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １１．９７（ｓ，１Ｈ）、８．２７〜８．２６（ｍ，３Ｈ）、８．１２〜８．０８（ｍ，１Ｈ）、８．０１〜７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．９６〜７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．７２〜７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．４７〜７．３４（ｍ，３Ｈ）、３．７６〜３．６３（ｍ，４Ｈ）、３．４０〜３．２８（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値５１７．１４、実測値５１６．３７［Ｍ−Ｈ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物３２を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（５−メチルイソキサゾール−４−カルボニル）ピペラジン（化合物３２において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ９．６３（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３〜７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．８９〜７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．３３〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．２９〜７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．２０〜７．１７（ｍ，１Ｈ）、３．９５〜３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．５９〜３．４１（ｍ，４Ｈ）、１．６５（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４７７．１４、実測値４７８．２５［Ｍ＋Ｈ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物３３を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、Ｎ−フェニルピペラジン−１−ホルムアミド（化合物３３において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ９．７９（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３〜７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．８８〜７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．３３〜７．２７（ｍ，６Ｈ）、７．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ）、７．０６〜７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、３．７０〜３．５７（ｍ，５Ｈ）、３．５４〜３．４７（ｍ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４８７．２、実測値５１０．１［Ｍ＋Ｎａ］+。
スキーム３に従い、本発明の化合物３４を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（４−フルオロベンゾイル）ピペラジン（化合物３４において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １２．２２（ｓ，１Ｈ）、８．２８〜８．２６（ｍ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ）、７．４９〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．３６〜７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ）、３．６７〜３．３９（ｍ，８Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値５２４．０、実測値５２３．０［Ｍ−Ｈ］+。
スキーム３に従い、本発明の化合物３５を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−ベンゾイルピペラジン（化合物３５において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １２．２２（ｓ，１Ｈ）、８．２７〜８．２６（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ）、７．４４〜７．３４（ｍ，８Ｈ）、３．６６〜３．３６（ｍ，８Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値５０６．０、実測値５０５．１［Ｍ−Ｈ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物３６を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（２−メチルチアゾール−４−カルボニル）ピペラジン（化合物３６において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １０．１７（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４〜７．８３（ｍ，３Ｈ）、７．３３〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．１７〜７．１６（ｍ，１Ｈ）、４．０７〜３．８３（ｍ，６Ｈ）、３．５１（ｂｒｓ，２Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４９３．１２、実測値４９３．９５［Ｍ＋Ｈ］+。
スキーム３に従い、本発明の化合物３７を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（化合物３７において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、淡黄色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １２．３１（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ）、７．５０〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ）、７．０８〜７．０５（ｍ，２Ｈ）、７．００〜６．９７（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．４０〜３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．１６〜３．１４（ｍ，２Ｈ）、３．０７〜３．０５（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値５０７．１、実測値５０６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
スキーム３に従い、本発明の化合物３８を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−フルオロベンゾイル（化合物３８において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １２．３０（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ）、７．５０〜７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．４１〜７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．２８〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、３．６７〜３．４９（ｍ，４Ｈ）、３．２９〜３．１６（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値５３５．１、実測値５３４．３［Ｍ−Ｈ］+。
スキーム３に従い、本発明の化合物３９を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−ベンゾイルピペラジン（化合物３９において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、淡黄色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １２．３２（ｓ，１Ｈ）、８．３４〜８．３３（ｍ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ）、７．４６〜７．４２（ｍ，８Ｈ）、３．６８〜３．４２（ｍ，８Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値５１７．１、実測値５１６．１［Ｍ−Ｈ］+。
スキーム３に従い、本発明の化合物４０を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン）カルボニルピペラジン（化合物４０において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、黄色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １２．３２（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ）、７．４８〜７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．４２〜７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．３８〜７．３４（ｍ，４Ｈ）、７．３２〜７．３０（ｍ，１Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）、４．０１〜３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．６６〜３．４７（ｍ，６Ｈ）、３．２９〜３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．９０〜２．７８（ｍ，３Ｈ）、１．６５〜１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．４６〜１．４０（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値６５８．２、実測値６５７．３［Ｍ−Ｈ］+。
スキーム３に従い、本発明の化合物４１を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（４−ニトロベンゾイル）ピペラジン（化合物４１において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、黄色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．２９（ｓ，１Ｈ）、８．３４〜８．１５（ｍ，４Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｂｒｓ，２Ｈ）、７．４９〜７．３９（ｍ，３Ｈ）、３．７６〜３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．４４〜３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．３１〜３．２５（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値５６２．１、実測値５６１．１［Ｍ−Ｈ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物４２を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、Ｎ−シクロヘキシルピペラジン−１−ホルムアミド（化合物４２において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ９．２７（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｍ，１Ｈ）、５．３５（ｓ，１Ｈ）、４．２９（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｍ，８Ｈ）、１．９８（ｍ，４Ｈ）、１．６９（ｓ，３Ｈ）、１．５９（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４９３．５、実測値５１６．１［Ｍ＋Ｎａ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物４３を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−アセチルピペラジン（化合物４３において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ９．７１（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ）、８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ）、７．９３〜７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．８９〜７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．３３〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．１９〜７．１６（ｍ，１Ｈ）、３．８２〜３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．５７〜３．４１（ｍ，４Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４１０．１、実測値４３３．１［Ｍ＋Ｎａ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物４４を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（チアゾール−４−カルボニル）ピペラジン（化合物４４において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ９．５７（ｓ，１Ｈ）、８．８１〜８．７９（ｍ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．９３〜７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．８９〜７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．３５〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．０８〜４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．９１〜３．８３（ｍ，４Ｈ）、３．５２（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４７９．１１、実測値４８０．２４［Ｍ＋Ｈ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物４５を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（２−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン）カルボニルピペラジン（化合物４５において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ９．５０（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５〜８．１３（ｍ，１Ｈ）、７．９３〜７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．８９〜７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．３６〜７．３１（ｍ，７Ｈ）、７．２０〜７．１８（ｍ，１Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、４．２２〜４．１４（ｍ，２Ｈ）、３．９５〜３．３９（ｍ，９Ｈ）、２．９９〜２．７７（ｍ，２Ｈ）、１．９１〜１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．７７〜１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．５２〜１．４２（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値６１３．１３、実測値６３６．２９［Ｍ＋Ｎａ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物４６を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（３−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン）カルボニルピペラジン（化合物４６において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １０．７２（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１〜７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．８７〜７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｂｒｓ，６Ｈ）、７．１６〜７．１４（ｍ，２Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、３．９９〜３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．５０〜３．３３（ｍ，６Ｈ）、１．９６（ｂｒｓ，１Ｈ）、１．８８〜１．６３（ｍ，５Ｈ）、１．４２（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値６１３．１３、実測値６３６．４８［Ｍ＋Ｎａ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物４７を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（４−オキソシクロヘキサンカルボニル）ピペラジン（化合物４７において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １０．５０（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２〜７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．８８〜７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．３２〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．１８〜７．１５（ｍ，１Ｈ）、３．８４〜３．６２（ｍ，６Ｈ）、３．５０〜３．４３（ｍ，２Ｈ）、２．９７〜２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．５３（ｂｒｓ，２Ｈ）、２．３７〜２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｂｒｓ，４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４９２．１８、実測値４９３．２８［Ｍ＋Ｈ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物４８を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（４−シアノベンゾイル）ピペラジン（化合物４８において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １１．９８（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ）、８．１２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．０３〜８．００（ｍ，１Ｈ）、７．９７〜７．９４（ｍ，３Ｈ）、７．６２（ｂｒｓ，２Ｈ）、７．４９〜７．３６（ｍ，３Ｈ）、３．７６〜３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．４４〜３．３７（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４９７．１５、実測値５２０．１２［Ｍ＋Ｎａ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物４９を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、（Ｒ）４−（２−フェニルプロピオニル）ピペラジン（化合物４９において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １０．７３（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０〜８．０９（ｍ，１Ｈ）、７．９０〜７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．８６〜７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．３１〜７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．２３〜７．２０（ｍ，４Ｈ）、７．１３〜７．０８（ｍ，１Ｈ）、３．９８〜３．７６（ｍ，３Ｈ）、３．４８〜３．４０（ｍ，４Ｈ）、３．２２（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．９２〜２．７４（ｍ，１Ｈ）、１．４５〜１．４４（ｍ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値５００．１９、実測値５２３．０３［Ｍ＋Ｎａ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物５０を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン（化合物５０において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１０．４３（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２〜７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．８８〜７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．３２〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ）、３．８５〜３．６８（ｍ，６Ｈ）、３．４９〜３．４２（ｍ，２Ｈ）、１．７６〜１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．０１（ｂｒｓ，２Ｈ）、０．８１〜０．７５（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４３６．１、実測値４５９．１［Ｍ＋Ｎａ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物５１を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１，２−ジオン（化合物５１において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ９．９７（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３〜７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．８９〜７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．３３〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．２０〜７．１５（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．７４（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．６８（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．６２（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．５７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．４９（ｂｒｓ，２Ｈ）、１．６６（ｓ，３Ｈ）；ＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４３８．１３、実測値４６０．９１［Ｍ＋Ｎａ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物５２を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（５−メチルイソキサゾール−３−カルボニル）ピペラジン（化合物５２において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ９．５１（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３〜７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．８９〜７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．３４〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２１〜７．１５（ｍ，１Ｈ）、６．３３（ｄ，Ｊ＝４．８６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１〜３．８２（ｍ，６Ｈ）、３．５１（ｂｒｓ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４７７．１４、実測値４７５．８２［Ｍ−Ｈ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物５３を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン（化合物５３において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １０．７０（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ）、８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ）、７．９０〜７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．８８〜７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．３４〜７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．１９〜７．１７（ｍ，１Ｈ）、３．８７〜３．６６（ｍ，６Ｈ）、３．５２（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４６４．１１、実測値４８６．９３［Ｍ＋Ｎａ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物５４を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（３，３，３−トリフルオロプロピオニル）ピペラジン（化合物５４において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １０．１８（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ）、８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ）、７．９３〜７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．３３〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．１９〜７．１６（ｍ，１Ｈ）、３．８５〜３．７１（ｍ，４Ｈ）、３．５９〜３．４５（ｍ，４Ｈ）、３．３３〜３．２３（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４７８．１３、実測値５００．９６［Ｍ＋Ｎａ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物５５を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−ピバロイルピペラジン（化合物５５において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １０．０１（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３〜７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．８９〜７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．３２〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．１８〜７．１４（ｍ，１Ｈ）、３．７９〜３．７５（ｍ，４Ｈ）、３．６８〜３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｂｒｓ，２Ｈ）、１．２９（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４５２．１９、実測値４７５．０５［Ｍ＋Ｎａ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物５６を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（２−メトキシアセチル）ピペラジン（化合物５６において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ９．８５（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３〜７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．８９〜７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．３２〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．１８〜７．１６（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２６．４Ｈｚ）、３．８１〜３．５７（ｍ，６Ｈ）、３．４４〜３．４０（ｍ，５Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４４０．１５、実測値４６２．８５［Ｍ＋Ｎａ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物５７を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（２−メチルチアゾール−４−カルボニル）ピペラジン（化合物５７において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ９．６１（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．９３〜７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．８９〜７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．７６〜７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．５７〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．３３〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．２２〜７．１１（ｍ，１Ｈ）、３．９６〜３．８８（ｍ，４Ｈ）、３．５８〜３．３６（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４９７．１５、実測値５２０．００［Ｍ＋Ｎａ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物５８を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、Ｎ−イソプロピルピペラジン−１−ホルムアミド（化合物５８において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １１．９６（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１〜７．９９（ｍ，１Ｈ）、７．９６〜７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．４５〜７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．４１〜７．３６（ｍ，２Ｈ）、６．２２（ｄ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５〜３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．５２〜３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．２８〜３．２６（ｍ，２Ｈ）、３．２１４〜３．２０７（ｍ，２Ｈ）、１．０３（ｄ，Ｊ＝６．５４Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４５３．１８、実測値４７６．１２［Ｍ＋Ｎａ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物５９を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（２−エトキシアセチル）ピペラジン（化合物５９において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １０．３８（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２〜７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．８８〜７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．３２〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．１７〜７．１４（ｍ，１Ｈ）、４．１７〜４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．７１〜３．５３（ｍ，６Ｈ）、３．４８〜３．３９（ｂｒｓ，２Ｈ）、１．２４〜１．１９（ｍ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４５４．１７、実測値４５３．１８［Ｍ−Ｈ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物６０を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−イソニコチノイルピペラジン（化合物６０において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ９．２５（ｓ，１Ｈ）、８．７７〜８．７１（ｍ，２Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４〜８．１３（ｍ，１Ｈ）、７．９４〜７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．９０〜７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．３５〜７．３０（ｍ，４Ｈ）、７．２１〜７．１１（ｍ，１Ｈ）、３．９３〜３．７５（ｍ，４Ｈ）、３．５６〜３．３９（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４７３．１、実測値４７４．０２［Ｍ＋Ｈ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物６１を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（２−エチルブチリル）ピペラジン（化合物６１において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ９．４５（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝７．９８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４〜７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．９０〜７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．３３〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．１９〜７．１７（ｍ，１Ｈ）、３．８０〜３．６０（ｍ，６Ｈ）、３．４４〜３．４１（ｍ，２Ｈ）、２．５５〜２．４５（ｍ，１Ｈ）、１．７０〜１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．５１〜１．５０（ｍ，２Ｈ）、０．９０〜０．８７（ｍ，６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４６６．２０、実測値４６５．２３［Ｍ−Ｈ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物６２を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピペラジン（化合物６２において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １０．６１（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１〜７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．８６〜７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．２９〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．１５〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、３．８４〜３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．３８〜３．３５（ｍ，６Ｈ）、３．３０（ｂｒｓ，２Ｈ）、１．９９〜１．９４（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値５１５．１、実測値５３７．９５［Ｍ＋Ｎａ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物６３を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（チオフェン−２−カルボニル）ピペラジン（化合物６３において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．５８（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３〜７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．８９〜７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．４９〜７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３４〜７．３１（ｍ，３Ｈ）、７．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ）、７．０７〜７．０６（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｂｒｓ，３Ｈ）、３．８０〜３．７９（ｍ，３Ｈ）、３．５０（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４７８．１、実測値４７７．２［Ｍ−Ｈ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物６４を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン（化合物６４において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ９．５０（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３〜７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．８９〜７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．３０〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．１７〜７．１４（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２２Ｈｚ）、３．４５（ｂｒｓ，２Ｈ）、２．６９〜２．６６（ｍ，６Ｈ）、２．５６（ｂｒｓ，２Ｈ）、１．７８〜１．７５（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４２６．１、実測値４２７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物６５を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−ホルモニトリルピペリジン（化合物６５において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ９．２８（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３〜７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．９０〜７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．３２〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．１９〜７．１６（ｍ，１Ｈ）、３．９４〜３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．５９（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．４０（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．９５（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．０６〜１．８８（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値３９３．１、実測値３９４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物６６を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−イソブチリルピペラジン（化合物６６において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １０．１５（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３〜７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．８９〜７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．３２〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．１８〜７．１５（ｍ，１Ｈ）、３．８１〜３．５６（ｍ，６Ｈ）、３．４６〜３．４１（ｍ，２Ｈ）、２．８２〜２．７４（ｍ，１Ｈ）、１．１４〜１．１３（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４３８．１、実測値４６１．０７［Ｍ＋Ｎａ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物６７を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−ホルムアミド（化合物６７において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ９．８７（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２〜７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．８８〜７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．３１〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．１７〜７．１４（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．４３（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．３３〜３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．２６（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４３９．１、実測値４３９．９５［Ｍ＋Ｈ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物６８を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（３−トリフルオロメチル−４−メチル−ベンゾイル）ピペラジン（化合物６８において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ９．６０（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３〜７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．８９〜７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７〜７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．３２〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．８１〜３．４８（ｍ，８Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値５５４．１、実測値５７６．９８［Ｍ＋Ｎａ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物６９を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−アクリロイルピペラジン（化合物６９において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １０．２５（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝７．９８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３〜７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．８９〜７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．３３〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．１８〜７．１５（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８６Ｈｚ）、５．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．８１〜３．６２（ｍ，６Ｈ）、３．４６（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４２２．１、実測値４４４．９７［Ｍ＋Ｎａ］+。
スキーム７０に従い、本発明の化合物７０を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（２−ヒドロキシプロピオニル）ピペラジン（化合物７０において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １０．０９（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２〜７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．８８〜７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｂｒｓ，２Ｈ）、７．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ）、５．４８〜５．４３（ｍ，１Ｈ）、４．３６〜３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．９６〜３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．６６〜３．４４（ｍ，６Ｈ）、１．６０〜１．５７（ｍ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４４０．０、実測値４３９．０［Ｍ−Ｈ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物７１を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピペリジン（化合物７１において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ９．４０（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝７．９８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４〜７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．８９〜７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．３２〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．７２〜４．７０（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｂｒｓ，３Ｈ）、３．６２（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．１７（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．９７（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．８０（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．００（ｍ，４Ｈ）、１．８４（ｂｒｓ，３Ｈ）、１．７１〜１．６９（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値５１４．１、実測値５１５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物７２を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（ピペリジン−１−カルボニル）ピペリジン、（化合物７２において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ９．５１（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝７．９８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３〜７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．８８〜７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．３２〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ）、４．７１〜４．６９（ｍ，１Ｈ）、３．７５〜３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．４５（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．１５（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．９７〜２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）、１．８３（ｂｒｓ，２Ｈ）、１．７０〜１．６６（ｍ，４Ｈ）、１．５８〜１．５４（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４７８．２、実測値５０１．１［Ｍ＋Ｎａ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物７３を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、Ｎ−フェニルピペリジン−４−ホルムアミド（化合物７３において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ９．８２（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２〜７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．８７〜７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ）、７．３１〜７．２９（ｍ，３Ｈ）、７．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ）、７．１０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ）、４．７４〜４．７２（ｍ，１Ｈ）、３．７８〜３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．１６（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．９７〜２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．５６〜２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．０５〜２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．９５〜１．８４（ｍ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４８６．１、実測値４８５．１［Ｍ−Ｈ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物７４を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、Ｎ−エチルピペリジン−４−ホルムアミド（化合物７４において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ９．６０（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２〜７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．８８〜７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．２９〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ）、５．５４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．７２〜４．７０（ｍ，１Ｈ）、３．７４〜３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．３１〜３．２７（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．９２〜２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．３４〜２．３１（ｍ，１Ｈ）、１．９６〜１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．８５〜１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．７７〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４３８．１、実測値４６１．１［Ｍ＋Ｎａ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物７５を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル）ピペラジン（化合物７５において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ９．５０（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３〜７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．８９〜７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３３〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２〜３．６９（ｍ，６Ｈ）、３．４５（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．０１（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値５１５．１、実測値５３８．１［Ｍ＋Ｎａ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物７６を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（３−（ジメチルアミノ）ベンゾイル）ピペラジン（化合物７６において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ９．３９（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３〜７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．８９〜７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．３６〜７．２９（ｍ，３Ｈ）、７．１８（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．７６〜６．７６（ｍ，２Ｈ）、６．７０〜６．６９（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｂｒｓ，４Ｈ）、３．４９（ｂｒｓ，４Ｈ）、２．９８（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値５１５．１、実測値５３８．１［Ｍ＋Ｎａ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物７７を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−ｔｅｒｔブチルピペラジン（化合物７７において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ８．５３〜８．４８（ｍ，１Ｈ）、８．１３〜８．１２（ｍ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９〜７．９７（ｍ，１Ｈ）、７．９１〜７．８７（ｍ，３Ｈ）、３．８４〜３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．６８〜３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．５０〜３．４１（ｍ，４Ｈ）、１．５９（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４２４．１、実測値４４７．２［Ｍ＋Ｎａ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物７８を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（フラン−２−カルボニル）ピペラジン（化合物７８において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ９．６４（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３〜７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．８９〜７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｓ １Ｈ）、７．３４〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝３．３６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１〜６．５０（ｍ，１Ｈ）、３．９２〜３．８４（ｍ，６Ｈ）、３．５１（ｂｒ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４６２．１３、実測値４６３．０８［Ｍ＋Ｈ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物７９を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−イソプロピルピペラジン（化合物７９において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ９．０７（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３〜７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．８９〜７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．３０〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ）、３．８１（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．４１（ｂｒｓ，２Ｈ）、２．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．６０（ｂｒｓ，２Ｈ）、２．５０（ｂｒｓ，２Ｈ）、１．０６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．００Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４１０．１８、実測値４１１．１４［Ｍ＋Ｈ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物８０を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−アリルピペラジン（化合物８０において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ９．２１（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝７．９８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３〜７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．８９〜７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．２９〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．１７〜７．１４（ｍ，１Ｈ）、５．８９〜５．８１（ｍ，１Ｈ）、５．２２〜５．２０（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．４２（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ）、２．５４〜２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．４４（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４０８．１６、実測値４０９．１５［Ｍ＋Ｈ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物８１を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−３−シアノベンゾイルピペラジン（化合物８１において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ９．７２（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５〜７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．９１〜７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．７５〜７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８〜７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．３４〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．２１〜７．１４（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｂｒｓ，４Ｈ）、３．４９（ｂｒｓ，４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４９７．１５、実測値４９６．２２［Ｍ−Ｈ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物８２を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペラジン（化合物８２において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ９．２１（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６〜８．１３（ｍ，２Ｈ）、７．９４〜７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．９０〜７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．３５〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２０〜７．１７（ｍ，１Ｈ）、６．３９〜６．３８（ｍ，１Ｈ）、４．０３〜３．９４（ｍ，４Ｈ）、３．５６（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４６２．１、実測値４８５．１［Ｍ＋Ｎａ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物８３を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（モルホリン−４−カルボニル）ピペラジン（化合物８３において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １０．５２（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１〜７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．８７〜７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．２９〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．１５〜７．１２（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．６７〜３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．４３（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．３５〜３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．２８〜３．２７（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４８１．１８、実測値４８０．２２［Ｍ＋Ｈ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物８４を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペラジン（化合物８４において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １０．１４（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２〜７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．８７〜７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．３０〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．１６〜７．１４（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．４３〜３．４１（ｍ，２Ｈ）、３４０〜３．３７（ｍ，６Ｈ）、３．３１〜３．２９（ｍ，２Ｈ）、１．８３（ｂｒｓ，４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４６５．１８、実測値４６４．３０［Ｍ−Ｈ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物８５を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（ピペリジン−１−カルボニル）ピペラジン（化合物８５において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ９．１９（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４〜７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．８９〜７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．３１〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．１８〜７．１５（ｍ，１Ｈ）、３．８２〜３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．４５〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．３３〜３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．２６〜３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．２４〜３．２２（ｍ，４Ｈ）、１．６２〜１．５６（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４７９．２０、実測値４７８．３０［Ｍ−Ｈ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物８６を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−ホルムアミド（化合物８６において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ９．５２（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２〜７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．６４〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．５７〜７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．４２〜７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．４２〜７．３８（ｍ，２Ｈ）、３．６２〜３．５９（ｍ，４Ｈ）、３．５３〜３．４８（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値５５５．５、実測値５５４．０［Ｍ−Ｈ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物８７を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（３−ニトロベンゾイル）ピペラジン（化合物８７において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １１．９６（ｍ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ）、８．２７〜８．２４（ｍ，２Ｈ）、８．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．０１〜７．９９（ｍ，１Ｈ）、７．９６〜７．９３（ｍ １Ｈ）、７．８７〜７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．７４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．４３（ｂｒｓ，３Ｈ）、３．７５〜３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．４１〜３．３２（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値５１７．１４、実測値５１５．９９［Ｍ−Ｈ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物８８を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（２−ニトロベンゾイル）ピペラジン（化合物８８において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ９．３０（ｍ，１Ｈ）、８．４６〜８．４３（ｍ，１Ｈ）、８．２３〜８．１８（ｍ，１Ｈ）、８．１６〜８．１１（ｍ，１Ｈ）、７．９４〜７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．７７〜７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．６４〜７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．４２〜７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．３６〜７．３４（ｍ １Ｈ）、７．３１〜７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．２３〜７．２０（ｍ，１Ｈ）、４．２４〜３．６８（ｍ，４Ｈ）、３．５９〜３．２８（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値５１７．１４、実測値５１６．１０［Ｍ−Ｈ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物８９を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−ブタ−２−エノイルピペラジン（化合物８９において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ９．５９（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４〜７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．８９〜７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．３３〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．１９〜７．１６（ｍ，１Ｈ）、６．９６〜６．９０（ｍ，１Ｈ）、６．２６（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．８２〜３．６０（ｍ，６Ｈ）、３．４４（ｂｒｓ，２Ｈ）、１．９０（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４３６．１５、実測値４３５．０６［Ｍ−Ｈ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物９０を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−メチルピペラジン（化合物９０において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １０．１６（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ）、８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ）、７．９２〜７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．８８〜７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．２９〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．１６〜７．１３（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．４５（ｂｒｓ，２Ｈ）、２．５３（ｂｒｓ，２Ｈ）、２．４５（ｂｒｓ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値３８２．１４、実測値３８１．１７［Ｍ−Ｈ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物９１を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（オキサゾール−４−カルボニル）ピペラジン（化合物９１において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ９．７３（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３〜７．８６（ｍ，３Ｈ）、７．３５〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．１９〜７．１６（ｍ，１Ｈ）、４．２３〜４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．８９〜３．７９（ｍ，４Ｈ）、３．５１（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４６３．１３、実測値４６３．９２［Ｍ＋Ｈ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物９２を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（化合物９２において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １０．１４（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３〜７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．８９〜７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．２９〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．１６〜７．１４（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．６７〜３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｂｒｓ，２Ｈ）、２．６３〜２．５９（ｍ，４Ｈ）、２．５３（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４１２．１５、実測値４１１．３０［Ｍ−Ｈ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物９３を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−カルボニル）ピペラジン（化合物９３において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ９．２５（ｓ，１Ｈ）、８．４６〜８．４２（ｍ，２Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４〜７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．９０〜７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．４６〜７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．３８〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．２２〜７．１９（ｍ，１Ｈ）、４．０２〜３．９９（ｍ，４Ｈ）、３．７３〜３．５９（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４６３．１、実測値４８６．２［Ｍ＋Ｎａ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物９４を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン（化合物９４において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ９．２２（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４〜７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．９０〜７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．３２〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．１９〜７．１６（ｍ，１Ｈ）、４．６２〜４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．００〜３．８１（ｍ，５Ｈ）、３．７２〜３．５０（ｍ，５Ｈ）、２．３９〜２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．０７〜２．００（ｍ，２Ｈ）、１．９４〜１．９１（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４６６．１、実測値４８８．９［Ｍ＋Ｎａ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物９５を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン（化合物９５において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １０．００（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３〜７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．８９〜７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．３２〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．１８〜７．１５（ｍ，１Ｈ）、４．６２〜４．５５（ｍ，１Ｈ）、３．９７〜３．８１（ｍ，５Ｈ）、３．６９〜３．３９（ｍ，５Ｈ）、２．３８〜２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．０６〜１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．９４〜１．８９（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４６６．１７、実測値４６５．２７［Ｍ−Ｈ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物９６を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペラジン−１−ホルムアミド（化合物９６において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ９．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９〜７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．８９〜７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．３１〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．１８〜７．１５（ｍ，１Ｈ）、４．５３〜４．４８（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．４４（ｂｒｓ，６Ｈ）、２．４４〜２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．２３〜２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．１１〜１．７２（ｍ，５Ｈ）、１．５０〜１．４２（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値５２９．１９、実測値５２８．０９［Ｍ−Ｈ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物９７を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、Ｎ−シクロプロピルピペラジン−１−ホルムアミド（化合物９７において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １０．１４（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１〜７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．８９〜７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．３１〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．１７〜７．１４（ｍ，１Ｈ）、４．９３（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．７８（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．４４〜３．４２（ｍ，６Ｈ）、０．７１〜０．６９（ｍ，２Ｈ）、０．４５（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４５１．１７、実測値４５０．００［Ｍ−Ｈ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物９８を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボニル）ピペラジン（化合物９８において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ９．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３〜７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．８８〜７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．３４〜７．２８（ｍ，３Ｈ）、７．２２〜７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．１９〜７．１６（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．７４（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．６８（ｂｒｓ，２Ｈ）３．５５（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４６２．４３、実測値４６１．１１［Ｍ−Ｈ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物９９を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（シクロヘキサンカルボニル）ピペラジン（化合物９９において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １０．７８（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１〜７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．８６〜７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．３０〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．１５〜７．１２（ｍ，１Ｈ）、３．８０〜３．５４（ｍ，６Ｈ）、３．４４〜３．３９（ｍ，２Ｈ）、２．４８〜２．４１（ｍ，１Ｈ）、１．７８〜１．６９（ｍ，５Ｈ）、１．５４〜１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．２９〜１．２１（ｍ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４７８．５２、実測値４７７．２２［Ｍ−Ｈ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物１００を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−プロピオニルピペラジン（化合物１００において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １０．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ）、８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ）、７．９０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ）、７．８６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ）、７．３１〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ）、３．７９〜３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．５６〜３．４０（ｍ，４Ｈ）、２．４０〜２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．３２〜２．３１（ｍ，１Ｈ）、１．１６〜１．１１（ｍ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４２４．４２、実測値４２３．１３［Ｍ−Ｈ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物１０１を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（シクロペンチルカルボニル）ピペラジン（化合物１０１において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １０．１４（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５〜７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．８９〜７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．３１〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．１８〜７．１５（ｍ，１Ｈ）、３．８０〜３．５７（ｍ，６Ｈ）、３．４４〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｂｒｓ，１Ｈ）、１．８３〜１．７４（ｍ，８Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４６４．４９、実測値４６３．２１［Ｍ−Ｈ］+。
スキーム３に従い、本発明の化合物１０２を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（４−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン）カルボニルピペラジン（化合物１０２において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １２．２３（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６〜８．０５（ｍ，１Ｈ）、７．８８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ）、７．３７〜７．３２（ｍ，７Ｈ）、７．３１〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、３．９９〜３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．６３〜３．５７（ｍ，３Ｈ）、３．５１〜３．４４（ｍ，５Ｈ）、２．８８〜２．７９（ｍ，３Ｈ）、１．６２（ｂｒｓ，２Ｈ）、１．４４〜１．３７（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値６４７．２、実測値６４６．３［Ｍ−Ｈ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物１０３を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−ベンゾイルピペラジン（化合物１０３において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １１．９８（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３〜８．００（ｍ，１Ｈ）、７．９８〜７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．５１〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．４７〜７．４０（ｍ，４Ｈ）、７．２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ）、３．７４〜３．３６（ｍ，８Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４７２．１５、実測値４７１．２７［Ｍ−Ｈ］+。
スキーム３に従い、本発明の化合物１０４を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（化合物１０４において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １２．２２（ｓ，１Ｈ）、８．２７〜８．２６（ｍ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ）、７．３７〜７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．０６〜７．０３（ｍ，２Ｈ）、６．９７〜６．９４（ｍ，２Ｈ）、３．７６〜３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．３９〜３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．１４〜３．１２（ｍ，２Ｈ）、３．０５〜３．０３（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４９６．０、実測値４９７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
スキーム３に従い、本発明の化合物１０５を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例１と同様であった。最初に、４−（４−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン）カルボニルピペラジン（化合物１０５において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １２．０６（ｓ，１Ｈ）、８．１０〜８．０８（ｍ，１Ｈ）、７．９０〜７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．８０〜７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７〜７．２８（ｍ，５Ｈ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、３．４０〜３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．６２〜３．３８（ｍ，８Ｈ）、２．８７（ｂｒｓ，３Ｈ）、１．６１（ｂｒｓ，２Ｈ）、１．４４〜１．３９（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値６２７．３、実測値６５０．６［Ｍ＋Ｎａ］+。
スキーム３に従い、本発明の化合物１０６を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（４−ニトロベンゾイル）ピペラジン（化合物１０６において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １２．２４（ｓ，１Ｈ）、８．２７〜８．２６（ｍ，３Ｈ）、８．０５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．９０〜７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｂｒｓ，２Ｈ）、７．３６（ｂｒｓ，３Ｈ）、３．７２〜３．６４（ｍ，４Ｈ）、３．２８〜３．２６（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値５５１．１、実測値５５０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物１０７を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボニル）ピペラジン（化合物１０７において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ９．７１（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４〜７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．９０〜７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．３３〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．１９〜７．１６（ｍ，１Ｈ）、３．８２〜３．６６（ｍ，４Ｈ）、３．６１〜３．４２（ｍ，４Ｈ）、２．６１〜２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．２３〜２．１９（ｍ，２Ｈ）、１．９５〜１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．８３〜１．７２（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値５１４．２０、実測値５３７．０６［Ｍ＋Ｎａ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物１０８を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（４−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン）カルボニルピペラジン（化合物１０８において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ９．２７（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｂｒ，１Ｈ）、７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｍ，７Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、５．１５（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｂｒ，１Ｈ）、３．５０（ｍ，８Ｈ）、２．１９（ｍ，４Ｈ）、１．９１（ｂｒ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値５９９．２１、実測値６２２．２６［Ｍ＋Ｎａ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物１０９を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（ピロリジン−２−カルボニル）ピペラジン（化合物１０９において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｍ，３Ｈ）、７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、４．０６（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．５３（ｍ，８Ｈ）、２．６３（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．２６〜２．１９（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４６５．１８、実測値４６５．９８［Ｍ＋Ｈ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物１１０を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（化合物１１０において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １０．２０（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３〜７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．８６〜７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．３４〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ）、６．９７〜６．９４（ｍ，２Ｈ）、６．９０〜６．８８（ｍ，２Ｈ）、３．９６（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．５８（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．１８〜３．１７（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｂｒｓ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４６２．４５、実測値４６１．１６［Ｍ−Ｈ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物１１１を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン（化合物１１１において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １０．１６（ｍ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３〜７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．８９〜７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．３３〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．１９〜７．１６（ｍ，１Ｈ）、４．０３〜３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．９０〜３．５６（ｍ，９Ｈ）、３．４６〜３．４２（ｍ，３Ｈ）、２．２５〜２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．１３〜２．０２（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：．４６６．１６、実測値４８８．７８［Ｍ＋Ｎａ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物１１２を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、Ｎ−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−ホルムアミド（化合物１１２において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ９．５９（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４〜７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．８９〜７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．３３〜７．２８（ｍ，４Ｈ）、７．２４〜７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．２０〜７．１７（ｍ，１Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、３．８７（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．６１〜３．５７（ｍ，４Ｈ）、３．５０（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値５２１．１３、実測値５２１．９１（Ｍ＋Ｈ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物１１３を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、Ｎ，Ｎ−ジエチルピペラジン−１−ホルムアミド（化合物１１３において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １０．０９（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２〜７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．８８〜７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．３０〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．１６〜９．１３（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．４４（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．３０〜３．２９（ｍ，２Ｈ）、３．２４〜３．２１（ｍ，６Ｈ）、１．１３（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４６７．２０、実測値４６５．９３［Ｍ−Ｈ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物１１４を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（テトラヒドロピラン−４−カルボニル）ピペラジン（化合物１１４において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １０．５７（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１〜７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．８７〜７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．３１〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．１７〜７．１４（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．８７〜３．５６（ｍ，６Ｈ）、３．４５〜３．４１（ｍ，４Ｈ）、２．７６〜２．６９（ｍ，１Ｈ）、１．９４〜１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．６１〜１．５９（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４８０．１８、実測値４７９．１４［Ｍ−Ｈ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物１１５を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン（化合物１１５において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １０．１２（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３〜７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．８９〜７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．７１〜７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．５４〜７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｂｒｓ，２Ｈ）、７．２１〜７．１４（ｍ，１Ｈ）、３．９０〜３．７６（ｍ，４Ｈ）、３．５７〜３．４１（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値５４０．１４、実測値５３９．２３［Ｍ−Ｈ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物１１６を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（４−フルオロベンゾイル）ピペラジン（化合物１１６において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １０．２１（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３〜７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．８８〜７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．４４〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．３２〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．１７〜７．０９（ｍ，３Ｈ）、３．８１〜３．２７（ｍ，８Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ：計算値４９０．１５、実測値４９１．０１［Ｍ＋Ｈ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物１１７を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン（化合物１１７において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ９．３３（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３〜７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．８９〜７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．２８〜７．２７（ｍ，４Ｈ）、７．１６〜７．１３（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ）、３．８１（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．５１（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．４５〜３．３８（ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｂｒｓ，２Ｈ）、２．４２（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４７６．１７、実測値４７５．３２［Ｍ−Ｈ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物１１８を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、ピペラジン（化合物１１８において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）： δ ９．５１（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１〜７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．３１〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．１６〜７．１５（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．５３（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．００（ｂｒｓ，２Ｈ）、２．９５（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値：３６８．１３、実測値：３６７．１５［Ｍ−Ｈ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物１１９を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−ピリジンホルミルピペラジン（化合物１１９において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ９．２６（ｓ，１Ｈ）、８．６２〜８．５６（ｍ，１Ｈ）、８．４５〜８．４４（ｍ，１Ｈ）、８．１５〜８．１２（ｍ，１Ｈ）、７．９３〜７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．８９〜７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．８３〜７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．７３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．３９〜７．２８（ｍ，３Ｈ）、７．２１〜７．１３（ｍ，１Ｈ）、３．９３〜３．７２（ｍ，６Ｈ）、３．５５〜３．４９（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値：４３７．１５、実測値：４３７．９６［Ｍ＋Ｈ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物１２０を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン（化合物１２０において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ９．３６（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４〜７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．９０〜７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．３２〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．１９〜７．１６（ｍ，１Ｈ）、４．６２〜４．５６（ｍ，１Ｈ）、４．００〜３．８２（ｍ，５Ｈ）、３．７０〜３．４６（ｍ，５Ｈ）、２．３９〜２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．０６〜２．００（ｍ，２Ｈ）、１．９４〜１．９０（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４６６．１７、実測値４６７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物１２１を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（２−シクロプロピルアセチル）ピペラジン（化合物１２１において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ９．９３（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３〜７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．８９〜７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．３２〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．１８〜７．１６（ｍ，１Ｈ）、３．８０〜３．６７（ｍ，４Ｈ）、３．５７〜３．４２（ｍ，４Ｈ）、２．３３〜２．２７（ｍ，２Ｈ）、１．０４（ｂｒｓ，１Ｈ）、０．５９〜０．５８（ｍ，２Ｈ）、０．１９〜０．１５（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４５０．１７、実測値４７３．０７［Ｍ＋Ｎａ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物１２２を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（２−シクロペンチルアセチル）ピペラジン（化合物１２２において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ９．７２（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ）、７．９３〜７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．８９〜７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．３２〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．１９〜７．１６（ｍ，１Ｈ）、３．８４〜３．７３（ｍ，３Ｈ）、３．６６（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．５９（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．５２（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．４７〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、２．４１〜２．３４（ｍ，２Ｈ）、１．８６（ｂｒｓ，２Ｈ）、１．６４〜１．５５（ｍ，７Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４７８．２０、実測値５０１．１１［Ｍ＋Ｎａ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物１２３を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（１−（メチルアミノ）シクロプロパンカルボニル）ピペラジン（化合物１２３において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．９７（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１〜７．９９（ｍ，１Ｈ）、７．９６〜７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．４６〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ）、３．６３〜３．５７（ｍ，６Ｈ）、３．２７〜３．２６（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、０．８２〜０．８０（ｍ，２Ｈ）、０．６５〜０．６３（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４６５．１、実測値４８８．１４［Ｍ＋Ｎａ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物１２４を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（１−（ジメチルアミノ）シクロプロパンカルボニル）ピペラジン（化合物１２４において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．９６（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１〜７．９９（ｍ，１Ｈ）、７．９６〜７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．４６〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ）、３．６２〜３．５５（ｍ，６Ｈ）、３．２８〜３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，６Ｈ）、０．８４〜０．８３（ｍ，２Ｈ）、０．７２〜０．７０（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４７９．２、実測値５０２．１２［Ｍ＋Ｎａ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物１２５を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（１−アミノシクロプロパンカルボニル）ピペラジン（化合物１２５において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．９７（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１〜７．９９（ｍ，１Ｈ）、７．９６〜７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．４５〜７．３６（ｍ，３Ｈ）、３．６４〜３．５６（ｍ，６Ｈ）、３．２６〜３．２０（ｍ，２Ｈ）、０．８５〜０．８１（ｍ，２Ｈ）、０．７６（ｂｒｓ，１Ｈ）、０．６３〜０．６２（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４５１．４５、実測値４５０．５６［Ｍ−Ｈ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物１２６を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（１−（ジメチルアミノ）シクロブタンカルボニル）ピペラジン（化合物１２６において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １１．９７（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１〜８．０９（ｍ，１Ｈ）、８．０１〜７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．９６〜７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．４５〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．３７〜７．３５（ｍ，１Ｈ）、３．６２〜３．５５（ｍ，４Ｈ）、３．５２〜３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．２７〜３．１９（ｍ，２Ｈ）、２．３６〜２．２１（ｍ，４Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、１．６２〜１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．５３〜１．４８（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４９３．２、実測値５１５．９８［Ｍ＋Ｎａ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物１２７を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（１−（メチルアミノ）シクロブタンカルボニル）ピペラジン（化合物１２７において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ８．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２〜８．００（ｍ，１Ｈ）、７．９７〜７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．４４〜７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．４０〜７．３８（ｍ，２Ｈ）、３．８２〜３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．６８〜３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．６０〜３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．４６〜２．４４（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）、２．６８〜２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．０５〜２．０２（ｍ，３Ｈ）、１．７３〜１．６８（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４７９．２０、実測値４８０．２５［Ｍ＋Ｈ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物１２８を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（１−アミノシクロブタンカルボニル）ピペラジン（化合物１２８において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １１．９７（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１〜８．０９（ｍ，１Ｈ）、８．０１〜７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．９６〜７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．４５〜７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．４１〜７．３６（ｍ，２Ｈ）、３．６３〜３．５２（ｍ，３Ｈ）、３．５１〜３．４１（ｍ，４Ｈ）、３．３６〜３．３２（ｍ，１Ｈ）、２．７３〜２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．２３〜２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．８３〜１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．６４〜１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．５４〜１．４３（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４６５．２、実測値４８７．７７［Ｍ＋Ｎａ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物１２９を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（１，２−ジメチルピロリジン−２−カルボニル）ピペラジン（化合物１２９において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ８．３６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２〜７．９９（ｍ，１Ｈ）、７．９６〜７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．４４〜７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．４０〜７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．３２〜７．２９（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｂｒｓ，４Ｈ）、３．７３（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．４７（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．４２（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．０２（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．３８〜２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．２３（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．０２〜１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．５２（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４９３．２、実測値４９１．９６［Ｍ−Ｈ］+。
スキーム４に従い、本発明の化合物１３０を調製した。合成法は、Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンが置き換えられている以外は、実施例７と同様であった。最初に、４−（２−メチルピロリジン−２−カルボニル）ピペラジン（化合物１３０において式（Ｉ）の置換基Ｒ’を有するＡ環に対応する）を調製し、白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ８．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３〜８．００（ｍ，１Ｈ）、７．９７〜７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．４６〜７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．４１〜７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．３３〜７．２９（ｍ，１Ｈ）、３．８８〜３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．８１〜３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．７５〜３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．５５〜３．５０（ｍ，２Ｈ）、２．３５〜２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．０８〜２．００（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｓ，３Ｈ）、１．６１〜１．５８（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４７９．２、実測値４７９．９３［Ｍ＋Ｈ］+。
生物学的評価
試験例１：ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ−１）阻害のためのスクリーニングアッセイ
以下のインビトロのスクリーニングアッセイを使用して、本発明の化合物のＰＡＲＰ−１阻害作用を評価する。
原理
ＰＡＲＰ−１は、隣接する核タンパク質、例えば、ヒストンなどへのポリ（ＡＤＰ−リボース）のＮＡＤ依存性付加を触媒することができる。ＰＡＲＰの活性は、ＴＲＥＶＩＧＥＮから購入した、ヒストン−コーティングしたＳｔｒｉｐ Ｗｅｌｌｓ付ＨＴ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ ＰＡＲＰアッセイキットを用いた化学発光法を使用して、ヒストンに付着しているビオチンカップリングしたＡＤＰ−リボースを検出することにより求めた。陽性対照化合物は、ＳｅｌｌｅｃｋＣｈｅｍから購入したＡＺＤ−２２８１であった。
方法
キットはＥＬＩＳＡをベースとする。総量５０μｌ／ウェルで、Ｘμｌの試料／ウェル、ＹμｌのＰＡＲＰ酵素／ウェルおよびＰＡＲＰカクテル２５μｌ／ウェルをヒストンコーティングした９６−ウェルプレートに加えた。その一方で、ブランク対照（酵素および試料なし）および陰性対照（試料なし）を設定した。プレートを室温で６０分間インキュベートし、１×ＰＢＳ（＋０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００）で２回洗浄し、Ｓｔｒｅｐ−ＨＲＰ５０μｌ／ウェルを加え、室温で６０分間インキュベートし、次いで１×ＰＢＳ（＋０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００）で２回洗浄し、化学発光基質１００μｌ／ウェルを測定用に加えた。化学発光強度ＲＬＵの値（相対的光の単位）、阻害率＝［１−（ＲＬＵ試料−ＲＬＵブランク）／（ＲＬＵ陰性対照−ＲＬＵブランク）］×１００％に従い阻害率を計算した。各試料は８つの濃度に勾配で希釈し、各濃度を単一のウェル内で設定し、ＸＬｆｉｔソフトウエアの４つのパラメーターロジスティックモデルを使用して、試料の阻害率に従いＩＣ50値を計算した。結果を以下の表１に示した。
Figure 0005820081
試験例２ 細胞増殖阻害アッセイ
以下のインビトロアッセイを使用して、三種陰性表現型乳がん細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−４３６の増殖に対する本発明の化合物の阻害作用を評価した。
原理
本アッセイを使用して腫瘍抑制についてのＰＡＲＰ−１阻害剤単独での作用を研究した。乳がん感受性遺伝子ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２は、相同組換えＤＮＡ修復において重要な役割を果たす。ＢＲＣＡ欠陥性細胞は、相同組換え修復の欠陥を表し、ＰＡＲＰ媒介されるＤＮＡ修復が同時に阻害された場合、細胞のＤＮＡ損傷を増加させる可能性があり、クロマチン異常または細胞死さえもが結果として生じる。
ＢＲＣＡ欠陥性乳がん細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−４３６をアッセイに選択し、ＰＡＲＰ阻害剤を単独で使用して、細胞に対するその損傷作用を評価した。化合物の阻害作用をＩＣ50で表現した。
方法
乳がん細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−４３６を、良好な成長条件下、９６−ウェルプレート（それぞれ、５０００個の細胞／ウェルまたは３０００個の細胞／ウェル）中に播種し、飽和した湿度を有するインキュベーター内で、３７℃、５％ＣＯ2で終夜培養した。翌日、一連の濃度勾配を有する試料を加え、もう６日間培養した。ＳＲＢ法を使用して細胞増殖に対する試料の阻害を検出し、これらの増殖抑制率を計算した。Ｘｌｆｉｔソフトウエアの４つのパラメーターロジスティックモデルを使用してＩＣ50を計算し、結果を以下の表２に示した。
Figure 0005820081
試験例３ 溶解度試験
経口投与後、化合物が腸内に吸収されるためには、循環系へと入る以前に固体または懸濁剤の剤形が腸上皮細胞の表面上で分解、溶解よび拡散しなければならない。高い溶解度を有する化合物であれば、上皮細胞表面上でその濃度を増加させ、腸が、単位時間および表面積当たりより多くの分子を吸収するのを促進することができる。不溶性化合物であれば、不完全な吸収につながり、経口的に投与された場合、より低いバイオアベイラビリティーが結果として生じ得る（Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ、１９９８年、２６巻、１５２〜１６３頁；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００１年、４４巻、１３１３〜１３３３頁を参照されたい）。
原理
本試験では、過剰の量の試験試料をｐＨ＝７．４のリン酸塩緩衝剤に加えた。薬物がもはや溶解しなくなるまで超音波処理を３０分間実施した。溶液を２５℃の定温で２４時間持続的に振動させることによって、化合物の熱力学平衡を達成し、次いで溶液を濾過して濾液を得た。外標準の方法を使用して、「付録ＶＤ高速液体クロマトグラフィー、薬局方２０１０年、パートＩＩ」に従い、濾液中の化合物の定量分析を実施し、ｐＨ＝７．４のリン酸塩緩衝溶液中の試料の熱力学溶解度を求めた。
方法
ＡＺＤ−２２８１の溶解度試験
クロマトグラフィーの条件
Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎ Ｃ１８カラム（４．６ｍｍ*１５０ｍｍ、０．４μｍ）、移動相：メタノール：水（６０：４０）、流速：１ｍＬ／分、カラム温度：２５℃、波長：２３０ｎｍ、注入量：１０μＬ
試験溶液の調製
約３０ｍｇ試験の化合物を１０ｍＬのメスフラスコ内に入れ、約８ｍＬのｐＨ＝７．４リン酸緩衝液を加え、超音波処理を３０分間実施し、振盪機内で、２５℃の定温で２４時間溶液を振動させた。溶液を２５℃より下で３０分間沈降させ、０．４５μｍの親水性フィルターで濾過した。濾液を試験試料として使用した。
標準液の調製
標準化合物ＡＺＤ−２２８１をメスフラスコに入れ、移動相に溶解した。異なる濃度の標準保存液を、表３に示されているように調製した。溶液を注入してピーク領域を測定した。ＡＺＤ−２２８１の保持時間は約８．５分であった。ピーク領域を濃度に対して回帰させることによって、回帰方程式ｙ＝２９．６６ｘ＋３０２．８２（ｒ＝０．９９９７）を得た。線形範囲は５２．４５〜８３．９２ｇ／ｍＬである（図１を参照されたい）。
Figure 0005820081
試験溶液を、上記クロマトグラフィー条件に従い３回注入した。ピーク領域を測定して対応する濃度を計算した。
他の化合物の溶解度を試験するための手順は化合物ＡＺＤ−２２８１と同様であった。溶解度の結果は以下の表４に示されている。
Figure 0005820081
代表的な本発明の化合物に特徴的な調製、活性および溶解性を上記調製例および試験例において詳細に説明した。本発明の化合物は、従来の方法で合成することができる。同様の化合物ＡＺＤ−２２８１（最適な活性を表している）と比較して、本発明の化合物のより高い活性および溶解度が実証された。

Claims (14)

  1. 式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される化合物：
    Figure 0005820081
     薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物または立体異性体
    （式中、
    Ｒは、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、分枝鎖または直鎖のＣ1〜Ｃ6アルキル、ハロアルキル、ＣＦ3、ＣＮ、およびＯ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルからなる群から選択され、
    Ｘ 1、Ｘ2は、それぞれ独立して、−ＣＨまたは−Ｎから選択されるが、これらは同時に−Ｎではなく、
    Ｒ’が、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ1、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ1、−ＣＯ2Ｒ1、置換または非置換のＣ1〜10アルキル、置換または非置換のＣ2〜10アルケニル、および置換または非置換のＣ6〜10アリールからなる群から選択され、
    Ｒ1が、置換または非置換のＣ1〜10アルキル、置換または非置換のＣ2〜10アルケニル、置換または非置換のＣ3〜10シクロアルキル、置換または非置換のＣ2〜10アルケニルオキシ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の３〜１０員の飽和または不飽和の単環式ヘテロ環式環、置換または非置換のＣ6〜10アリール、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、置換または非置換のＣ5〜10ヘテロアリールからなる群から選択され、
    前記置換が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、カルボキシル、ニトロ、Ｃ 6〜10アリール、Ｃ 1〜10直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ1〜10アルキル）1〜2アミノ、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｃ3〜10シクロアルキル、Ｃ 1〜10アルコキシ、およびＣ1〜10ハロアルキルからなる群から選択される少なくとも１つの基による置換を指す）。
  2. Ｒ’が、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ1、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ1、−ＣＯ2Ｒ1、置換または非置換のＣ1〜10アルキル、置換または非置換のＣ2〜10アルケニル、および置換または非置換のＣ6〜10アリールからなる群から選択され、
    Ｒ1が、置換または非置換のＣ1〜10アルキル、置換または非置換のＣ2〜10アルケニル、置換または非置換のＣ3〜7シクロアルキル、置換または非置換のＣ5〜7シクロアルケニル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の５〜７員の飽和または不飽和の単環式ヘテロ環式環、置換または非置換のＣ6〜10アリール、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、置換または非置換のＣ5〜10ヘテロアリールからなる群から選択され、
    前記置換が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ6〜10アリール、Ｃ1〜10直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ1〜10アルキル）1〜2アミノ、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ1〜10アルコキシならびにＣ1〜10ハロアルキルからなる群から選択される少なくとも１つの基による置換を指す、請求項１に記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物または立体異性体。
  3. Ｒ’が−Ｃ（Ｏ）Ｒ1であり、Ｒ1が、置換または非置換のＣ3〜6アルキル、置換または非置換のＣ3〜6シクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜２個ヘテロ原子を含む、置換または非置換の５〜６員の飽和または不飽和の単環式ヘテロ環式環、ならびに置換または非置換のフェニルからなる群から選択され、
    前記置換が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、フェニル、Ｃ1〜3直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ1〜3アルキル）1〜2アミノからなる群から選択される少なくとも１つの基による置換を指す、請求項１に記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物または立体異性体。
  4. Ｒが、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、およびアミノからなる群から選択され、Ｘ1、Ｘ2がそれぞれ−ＣＨである、請求項１に記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物または立体異性体。
  5. Ｒ’が、フルオロ、クロロ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルおよびフェニルから選択される１または２つの置換基で置換されていてもよい、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、フェニル、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択される、請求項４に記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物または立体異性体。
  6. 以下の化合物：
    ４−（２−フルオロ−（４−（１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン）カルボニルピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（４−フルオロ−３−（４−（４−ニトロベンゾイル）ピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（４−フルオロ−３−（４−（５−メチルイソオキサゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（２−フルオロ−５−（４−オキソ−３，４−２Ｈ−フタラジン−１−イル−オキシル）ベンゾイル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−ホルムアミド、
    ５−クロロ−４−（４−フルオロ−３−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ５−クロロ−４−（４−フルオロ−３−（４−ベンゾイルピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（４−フルオロ−３−（４−（２−メチルチアゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（４−フルオロ−３−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ）−５−ニトロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（４−フルオロ−３−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ）−５−ニトロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（４−フルオロ−３−（４−ベンゾイルピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ）−５−ニトロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ８−ニトロ−４−（２−フルオロ−（４−（１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン）カルボニルピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（４−フルオロ−３−（４−（４−ニトロベンゾイル）ピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ）−５−ニトロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    Ｎ−シクロヘキシル−４−（２−フルオロ−５−（４−オキソ−３，４−２Ｈ−フタラジン−１−イル−オキシル）ベンゾイル）ピペラジン−１−ホルムアミド、
    ４−（３−（４−アセチルピペラジン−１−カルボニル）−４−フルオロフェノキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（４−フルオロ−３−（４−（チアゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（２−フルオロ−（４−（２−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン）カルボニルピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（２−フルオロ−（４−（３−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン）カルボニルピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（４−フルオロ−３−（４−（４−オキソシクロヘキサンカルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（４−フルオロ−３−（４−（４−シアノベンゾイル）ピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    （Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（４−（２−フェニルプロピオニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（３−（４−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−フルオロフェノキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    １−（４−（２−フルオロ−５−（４−オキソ−３−１，４−ジヒドロナフチリジン−１−イル−オキシル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１，２−フタラジンジオン、
    ４−（４−フルオロ−３−（４−（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（４−フルオロ−３−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（４−フルオロ−３−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピオニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（４−フルオロ−３−（４−ピバロイルピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（４−フルオロ−３−（４−（２−メトキシアセチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（４−フルオロ−３−（４−（２−シアノベンゾイル）ピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（２−フルオロ−５−（４−オキソ−３，４−２Ｈ−フタラジン−１−イル−オキシル）ベンゾイル）−Ｎ−イソプロピル−１−ホルムアミド、
    ４−（３−（４−（２−エトキシアセチル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−フルオロフェノキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（４−フルオロ−３−（４−イソニコチノイルピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（３−（４−（２−エチルブチリル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−フルオロフェノキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（４−フルオロ−３−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（４−フルオロ−３−（４−（チオフェン−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（４−フルオロ−３−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（４−フルオロ−３−（４−イソブチリルピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（２−フルオロ−５−（４−オキソ−３，４−２Ｈ−フタラジン−１−イル−オキシル）ベンゾイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−ホルムアミド、
    ４−（４−フルオロ−３−（４−（３−トリフルオロメチル−４−メチル−ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−カルボニル）−４−フルオロフェノキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（４−フルオロ−３−（４−（２−ヒドロキシプロピオニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（３−（４−（４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−フルオロフェノキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（３−（４−（３−（ジメチルアミノ）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−フルオロフェノキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（３−（４−ｔｅｒｔブチルピペラジン−１−カルボニル）−４−フルオロフェノキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（４−フルオロ−３−（４−（フラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（４−フルオロ−３−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（３−（４−アリルピペラジン−１−カルボニル）−４−フルオロフェノキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（３−（４−３−シアノベンゾイルピペラジン−１−カルボニル）−４−フルオロフェノキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−フルオロフェノキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（４−フルオロ−３−（４−（モルホリン−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（４−フルオロ−３−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（４−フルオロ−３−（４−（ピペリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（４−フルオロ−３−（４−（３−ニトロベンゾイル）ピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（４−フルオロ−３−（４−（２−ニトロベンゾイル）ピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    （Ｅ）−４−（３−（４−ブタ−２−エノイルピペラジン−１−カルボニル）−４−フルオロフェノキシ−）２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（４−フルオロ−３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（４−フルオロ−３−（４−（オキサゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ）２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（４−フルオロ−３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ）２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（３−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−フルオロフェノキシ）２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    （Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（４−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ）２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（４−フルオロ−３−（４−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ）２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−（２−フルオロ−５−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イル−オキシル）ベンゾイル）ピペラジン−１−ホルムアミド、
    Ｎ−シクロプロピル−４−（２−フルオロ−５−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イル−オキシル）ベンゾイル）ピペラジン−１−ホルムアミド、
    ４−（３−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−フルオロフェノキシ）２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（３−（４−（シクロヘキサンカルボニル）ピペラジン−１−カルボニル−４−フルオロフェノキシ）２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（４−フルオロ−３−（４−プロピオニルピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ）２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（３−（４−（シクロペンチルカルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−フルオロフェノキシ）２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ８−クロロ−４−（２−フルオロ−（４−（４−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン）カルボニルピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（３−（４−ベンゾイルピペラジン−１−カルボニル）−４−フルオロフェノキシ）２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ５−クロロ−４−（４−フルオロ−３−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ）２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ５−クロロ−４−（４−フルオロ−３−（４−（４−ニトロベンゾイル）ピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ）２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（３−（４−（４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−フルオロフェノキシ）２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    １−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−（２−フルオロ−５−（４−オキソ−３，４−ジヒドロナフチリジン−１−イル−オキシル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボニル）ピロリジン、
    ４−（４−フルオロ−３−（４−（ピロリジン−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ）２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（４−フルオロ−３−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ）２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（４−フルオロ−３−（４−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ）２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（２−フルオロ−５−（４−オキソ−３，４−ジヒドロナフチリジン−１−イル−オキシル）ベンゾイル）ピペラジン−１−ホルムアミド、
    Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（２−フルオロ−５−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イル−オキシル）ベンゾイル）ピペラジン−１−ホルムアミド、
    ４−（４−フルオロ−３−（４−（テトラヒドロピラン−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ）２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（４−フルオロ−３−（４−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ）２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（４−フルオロ−３−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ）２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（４−フルオロ−３−（４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（４−フルオロ−３−（ピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ）２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（４−フルオロ−３−（４−ピリジンホルミルピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ）２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    （Ｓ）−４−（４−フルオロ−３−（４−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ）２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（３−（４−（２−シクロプロピルアセチル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−フルオロフェノキシ）２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（３−（４−（２−シクロペンチルアセチル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−フルオロフェノキシ）２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（４−フルオロ−３−（４−（１−（メチルアミノ）シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ）２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（３−（４−（１−（ジメチルアミノ）シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−フルオロフェノキシ）２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（３−（４−（１−アミノシクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−フルオロフェノキシ）２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（３−（４−（１−（ジメチルアミノ）シクロブタンカルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−フルオロフェノキシ）２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（４−フルオロ−３−（４−（１−（メチルアミノ）シクロブタンカルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ）２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（３−（４−（１−アミノシクロブタンカルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−フルオロフェノキシ）２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    （Ｒ）−４−（３−（４−（１，２−ジメチルピロリジン−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−フルオロフェノキシ）２Ｈ−フタラジン−１−オン、および
    （Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（４−（２−メチルピロリジン−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
    から選択される、化合物、薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物または立体異性体。
  7. ４−（４−フルオロ−３−（４−（ピペリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（４−フルオロ−３−（４−（２−ニトロベンゾイル）ピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（３−（４−（４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−フルオロフェノキシ）２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（３−（４−（１−（ジメチルアミノ）シクロブタンカルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−フルオロフェノキシ）２Ｈ−フタラジン−１−オン、および
    （Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（４−（２−メチルピロリジン−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
    から選択される、化合物、薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物または立体異性体。
  8. ４−（４−フルオロ−３−（４−ピバロイルピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（４−フルオロ−３−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（４−フルオロ−３−（４−プロピオニルピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ）２Ｈ−フタラジン−１−オン、
    ４−（３−（４−（１−アミノシクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−フルオロフェノキシ）２Ｈ−フタラジン−１−オン、および
    ４−（４−フルオロ−３−（４−（１−（メチルアミノ）シクロブタンカルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ）２Ｈ−フタラジン−１−オン
    から選択される、化合物、薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物または立体異性体。
  9. ４−（３−（４−（２−エチルブチリル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−フルオロフェノキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オンである、化合物、薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物または立体異性体。
  10. ４−（３−（４−（１−（ジメチルアミノ）シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−フルオロフェノキシ）２Ｈ−フタラジン−１−オンである、化合物、薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物または立体異性体。
  11. 請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物または立体異性体の有効量を含む、医薬組成物。
  12. ＰＡＲＰにより媒介される疾患を治療するための請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. ＰＡＲＰにより媒介される疾患が、がん、神経変性疾患、循環器疾患、糖尿病および炎症から選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. がんが、組織球性リンパ腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、肺腺癌、肺扁平癌、膵臓がん、乳がん、前立腺がん、肝臓がん、胃がん、大腸がん、結腸直腸がん、卵巣がん、子宮頸がん、脳がん、食道がん、骨がん、精巣がん、メラノーマ、皮膚がん、上皮細胞がん、前立腺がん、鼻咽頭がん、口腔がん、白血病、ならびに脳腫瘍、生殖器系腫瘍、リンパ系腫瘍、消化器系腫瘍、呼吸器系腫瘍および皮膚腫瘍のうちのいずれか１つである、請求項１３に記載の医薬組成物。

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