CN106946792B - 一种酞嗪酮的异羟肟酸衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种酞嗪酮的异羟肟酸衍生物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类具有多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)和/或组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制活性的酞嗪酮异羟肟酸类化合物及其制备方法与应用。该酞嗪酮异羟肟酸类化合物的结构式如式Ⅰ所示，其中，R1是氢原子或卤素；R2是氢原子或卤素；Y是氧原子、亚甲基或双氟取代亚甲基；Z是或G是化学键、亚甲基、氟代亚甲基或双键。体外细胞增殖实验表明，式Ⅰ所示化合物可以很好地抑制多种肿瘤细胞增殖。多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制实验表明式Ⅰ所示化合物是对多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)和/或组蛋白去乙酰化酶(HDAC)有良好抑制活性的化合物。

Description

一种酞嗪酮的异羟肟酸衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种具有PARP和HDAC抑制活性的酞嗪酮异羟肟酸衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)可以催化底物蛋白发生多聚腺苷二磷酸核糖基化，目前已知的PARP家族包含17个亚型，其中PARP1和PARP2属于DNA依赖型，可以被断裂的DNA链激活。PARP1在DNA单链断裂修复中发挥关键作用，是抗肿瘤药物研发的重要靶点。当前，PARP1抑制剂在临床上的发展主要包括联合用药和单独用药两种：(1)由于PARP1抑制剂可以阻滞肿瘤细胞对DNA损伤的修复，因此将PARP1抑制剂与能引起DNA损伤的放射疗法或DNA毒剂联合用药可以增强肿瘤细胞对治疗的敏感性；(2)PARP1抑制剂在DNA双链断裂同源修复缺失的肿瘤细胞中单独使用时也具有良好的抗肿瘤作用，这是因为在同源修复缺失(如BRCA缺失或突变)的肿瘤细胞中抑制PARP1发生了合成致死效应(Syntheticlethality)。随着精准医疗的发展，合成致死效应使人们认识到PARP1抑制剂可以选择性应用于具有特定基因突变的肿瘤患者。这也意味着PARP1抑制剂单独使用时仅能在同源重组修复途径缺失的肿瘤细胞中发挥有效的抗肿瘤作用，而在大部分肿瘤类型，尤其是同源重组修复途径高表达的肿瘤类型中抗癌效果有待改善。
组蛋白去乙酰化酶(HDAC)催化乙酰化的赖氨酸脱去乙酰基，使带正电荷的赖氨酸残基与带负电荷的DNA磷酸骨架紧密缠绕，因而抑制抑癌基因表达。在哺乳动物体内已发现HDAC共18种，根据其与酵母的同源性分为四个亚型，其中I型(HDAC1，HDAC2，HDAC3，HDAC8)、II A型(HDAC4，HDAC5，HDAC7，HDAC9)、II B型(HDAC6，HDAC10)和IV型(HDAC11)属于Zn2+离子依赖型HDAC；III型HDAC包含去乙酰化酶SIRT1-SIRT7，属NAD+依赖的酶。作为抗肿瘤药物研发成熟的靶点，已有许多HDAC抑制剂进入临床研究，且五个HDAC抑制剂(Vorinostat,Romidepsin,Belinostat,Panobinostat,Chidamide)已经上市。根据结构不同，HDAC抑制剂通常可以分为四类：短链脂肪酸类，如丁酸、丙戊酸；异羟肟酸类，如Vorinostat(SAHA)和曲古霉素A(TSA)、Belinostat；环四肽类，如Apicidin和罗咪肽酯；苯甲酰胺类，如Chidamide和MS-275。HDAC抑制剂具有类似的结构特征，包括(1)帽区，参与与HDAC活性口袋外侧疏水识别区的结合；(2)Zn2+离子结合区，参与与活性位点Zn2+的配位；以及(3)链接基团，参与帽区和Zn2+离子结合区的连接。
联合用药是使PARP抑制剂适用于更多肿瘤类型的有效方法。已有文献报道PARP抑制剂和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂联合使用可以促进DNA损伤积累，同时降低肿瘤细胞中同源重组途径的响应，从而促进多种肿瘤细胞死亡，对同源重组修复途径没有缺失的肿瘤细胞也有良好的杀伤效果。但是联合用药存在药代动力学复杂、可能发生药物相互作用、可引发更多毒副作用等缺点，而具有多靶点抑制活性的单个小分子能有效避免这些问题，研发多靶点抑制剂已成为一个常用的药物研发策略。我们推测PARP/HDAC双靶点抑制剂可以发挥联合使用PARP抑制剂和HDAC抑制剂的作用。基于理性药物设计的方法，本发明对酞嗪酮类PARP1抑制剂进行结构改造，使其具有异羟肟酸类HDAC抑制剂的结构特点，构建了一类具有PARP和HDAC双靶点抑制活性的化学小分子，并研究了化合物对多种肿瘤细胞的抑制活性。
发明内容
本发明的目的之一是提供一类具有PARP和HDAC抑制活性的核苷碱基异羟肟酸类多靶点抑制剂及其制备方法。
本发明提供了式Ⅰ所示的酞嗪酮的异羟肟酸类化合物：
上述式I中，R1是氢原子或卤素；
R2是氢原子或卤素；
Y是-O-、-S-、-CH2-、-CH2CH2-、-CHF-、-CHCl-、-CHBr-、-CHI-、-CF2-、-CCl2-、-CBr2-、-CI2-、-CH2CF2-、-CH2CCl2-、-CH2CBr2-、-CH2CI2-、-CF2CH2-、-CCl2CH2-、-CBr2CH2-、-CI2CH2-；
Z是
G是直接键、-O-、-S-、-CH2-、-CH2CH2-、-CHF-、-CHCl-、-CHBr-、-CHI-、-CF2-、-CCl2-、-CBr2-、-CI2-、-CH2CF2-、-CH2CCl2-、-CH2CBr2-、-CH2CI2-、-CF2CH2-、-CCl2CH2-、-CBr2CH2-、-CI2CH2-、-CH＝CH-；
其中，所述卤素选自氟、氯、溴或碘；
本发明也提供了上述式I所示化合物药学上可接受的盐或互变异构体。
其中，所述盐为无机酸盐或有机酸盐。
所述无机酸盐选自下述任意一种无机酸形成的盐：盐酸、硫酸或磷酸。
所述有机酸盐选自下述任意一种有机酸形成的盐：乙酸、三氟乙酸、丙二酸、柠檬酸和对甲苯磺酸。
化合物可以以不同的多晶型物形式存在。
上述式I所示的酞嗪酮异羟肟酸类化合物包括但不限于以下任意一种：
本发明也提供了式I所示化合物的制备方法。
上述式I所示的异羟肟酸类化合物可以通过式IA所示化合物与羟胺或盐酸羟胺反应来制备；
其中，R1、R2、Y、Z和G如上所述。反应一般是在缩合剂如苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸(HBTU)以及碱如三乙胺存在下、在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中、在室温下进行的。
或者，式I所示化合物可以通过式IA所示化合物与羟基带保护基团的羟胺如O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟基胺在缩合剂作用下先反应生成式IB所示化合物，再由式IB所示化合物脱除保护基团后得到；
其中，R1、R2、Y、Z和G如上所述；P为羟胺中羟基的保护基团。制备式IB的反应一般是在缩合剂如苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸(HBTU)存在下、在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中、在室温下进行的。式IB脱除保护基团一般是在酸性条件下如加入盐酸、三氟乙酸或在碱性条件下如加入氢氧化钠、在溶剂如四氢呋喃中、在大约0℃至80℃温度下进行的。
或者，式I所示化合物可以通过式IC所示化合物与羟胺或盐酸羟胺在碱性溶液中反应来制备；
其中，R1、R2、Y、Z和G如上所述；E为烷基如甲基、乙基或异丙基。反应在水溶液或有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自下述至少一种：二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、氯仿、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、乙腈、甲醇等。所述碱选自下述至少一种：氨水、三乙胺、二异丙基乙基胺、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等。所述反应的反应温度可为20-80℃，反应时间可为0.5-10小时。
在不描述中间体和起始原料合成的情况下，这些化合物是可商业购买的，或可以利用标准方法或利用本文实施例的扩展方法、由可商业化购买的化合物来制备。
本发明制备的化合物经过高分辨质谱，核磁共振，熔点等测试，证明所制备的化合物正确无误，为通式Ⅰ所示化合物。
本发明的再一个目的是提供式Ⅰ所示化合物及其药学上可接受的盐的应用。
本发明式Ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐的用途是其在下述方面的应用：
1)在制备多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)和/或组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂中的应用；
2)在制备真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂中的应用；
3)在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用。
所述多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)包括但不限于PARP1和PARP2；所述组蛋白去乙酰化酶(HDAC)包括在哺乳动物细胞中已知的亚型，主要包括但不限于HDAC1，HDAC2，HDAC3，HDAC8，HDAC4，HDAC5，HDAC7，HDAC9，HDAC6，HDAC10，HDAC11。
所述真核生物为哺乳动物；所述肿瘤细胞为癌细胞；所述癌细胞为白血病癌细胞、乳腺癌细胞、肝癌细胞、胰腺癌细胞、肺癌细胞、脑癌细胞、卵巢癌细胞、子宫癌细胞、睾丸癌细胞、皮肤癌细胞、胃癌细胞、鼻咽癌细胞、结肠癌细胞、膀胱癌细胞或直肠癌细胞；优选为为人乳腺癌细胞和卵巢癌细胞。
所述白血病癌细胞具体为人慢性粒细胞白血病(CML)细胞系K562，所述淋巴瘤细胞具体为人组织细胞淋巴瘤细胞U937，所述肺癌细胞具体为人肺癌细胞株HCC827，所述乳腺癌细胞具体为人乳腺癌细胞MCF-7、T47D和MDA-MB-231，所述卵巢癌细胞具体为A2780，所述人脑胶质瘤细胞具体为U251，所述黑色素癌细胞具体为A375，所述胶质母细胞瘤细胞具体为人胶质母细胞瘤细胞A172和人脑星形胶质母细胞瘤细胞U-118MG，所述宫颈癌细胞具体为人宫颈癌细胞系Hela，所述鼻咽癌细胞具体为鼻咽癌细胞株CNE-2。
所述肿瘤为癌；所述癌为白血病、淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、黑色素癌、胶质母细胞瘤、鼻咽癌、肝癌、脑癌、胰腺癌、子宫癌、睾丸癌、皮肤癌、胃癌、结肠癌、膀胱癌或直肠癌。
本发明式Ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐也可用于制备预防和/或治疗肿瘤的药物。
以式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐为有效成分制备的预防和/或治疗肿瘤的药物，也属于本发明的保护范围。
用式Ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐制备的多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)和/或组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂、真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂以及预防和/或治疗肿瘤的药物可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。
需要的时候，在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
用式Ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐制备的预防和/或治疗肿瘤药物可以制成注射液、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
本发明提供的化合物经过多种肿瘤细胞系测试(包括白血病细胞、淋巴瘤细胞、乳腺癌细胞、肺癌细胞、宫颈癌细胞)以及多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制活性测试，证明式Ⅰ所示化合物是一种潜在的对多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)有抑制活性的化学小分子。本发明提供的化合物原料易得，制备方法简单，实验证明其有良好的抗癌效果，在抗肿瘤药物设计研发领域有着良好的应用前景。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明的范围并不限定于此。
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为有机合成的常规方法；所述试剂和生物材料，如无特殊说明，均从商业途径获得。
实施例1
(E)-2-氟-N-(4-(3-(羟氨基)-3-氧撑-1-烯-1-基)苯乙基)-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺(化合物1)
实施例1A
叔丁基(4-溴苯乙基)氨基甲酸酯
将4-溴苯乙胺(10g，50mmol)溶于250毫升二氯甲烷中，加入二碳酸二叔丁酯(12g，55mmol)，室温下搅拌3小时，依次以饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤反应液，有机相经无水硫酸镁干燥后旋干得粗品。乙醚中结晶得到标题化合物(白色固体，14.70g，98％产率)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.07(d,J＝8.3Hz,2H),4.51(s,1H),3.35(br,2H),2.75(t,J＝7.0Hz,2H),1.43(s,9H).
实施例1B
(E)-3-(4-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)苯基)丙烯酸甲酯
将实施例1A(3.0g,10mmol)、无水碳酸钾(2.764g，20mmol)，催化量二三苯基膦二氯化钯置于50ml圆底烧瓶中，加入二甲基甲酰胺(DMF)30ml，真空除氧并以氮气置换后加入丙烯酸甲酯(1.8ml，20mmol)。于120～130℃反应过夜。反应结束后加入水并以乙酸乙酯萃取。有机相经无水硫酸镁干燥后旋干，并以去离子水洗涤后得到标题化合物(白色固体，2.53g，83％产率)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.68(d,J＝16.0Hz,1H),7.47(d,J＝7.8Hz,2H),7.22(d,J＝7.8Hz,2H),6.42(d,J＝16.1Hz,1H),4.59(s,1H),3.81(s,3H),3.43–3.31(m,2H),2.82(t,J＝7.0Hz,2H),1.34(s,9H).
实施例1C
(E)-3-(4-(2-氨乙基)苯基)丙烯酸甲酯
将实施例1B(2.53g，8.28mmol)溶于二氯甲烷(40ml)中，冰浴下滴加三氟乙酸(12ml,165mmol)，之后室温反应3h。以旋转蒸发仪旋除液体，加入碳酸氢钠水溶液并以乙酸乙酯萃取。有机相经无水硫酸钠干燥后除去乙酸乙酯，粗品在乙醚中重结晶得到标题化合物(淡黄色固体，1.15g，67％得率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.75(br,2H),7.74–7.60(m,3H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),6.64(d,J＝16.0Hz,1H),3.73(s,3H),3.06(t,J＝7.8Hz,1H),2.88(t,J＝7.9Hz,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.57,144.11,139.98,132.49,129.19,128.52,117.37,51.34,33.12,33.05.
实施例1D
(E)-3-(4-(2-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺)乙基)苯基)丙烯酸甲酯
将5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(298mg，1mmol)和实施例1C(205mg，1mmol)溶于DMF(5ml)中，加入EDCI(288mg，1.5mmol)、DIEA(250μL,1.5mmol)和HOBT(203mg,1.5mmol)。室温下搅拌2小时后将反应液倒入水(50ml)中。过滤并以水、乙酸乙酯洗涤滤饼，干燥后得到标题化合物(白色固体，300mg，产率62％)。其结构表征为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.61(s,1H),8.33(d,J＝2.4Hz,1H),8.27(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.96(d,J＝7.3Hz,1H),7.89(td,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.82(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.68–7.59(m,3H),7.50(dd,J＝6.9,2.4Hz,1H),7.46(m,1H),7.28(d,J＝7.9Hz,2H),7.19(dd,J＝10.3,8.4Hz,1H),6.59(d,J＝16.1Hz,1H),4.32(s,2H),3.72(s,3H),3.46(q,J＝6.8Hz,2H),2.85(d,J＝7.2Hz,2H).19F NMR(376MHz,DMSO)δ-117.70.13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.61,163.35,159.27,158.97,156.51,144.75,144.30,142.15,134.23,134.20,133.38,132.31,132.23,131.91,131.40,129.83,129.80,129.18,128.97,128.25,127.83,125.96,125.37,123.94,123.79,116.98,116.13,115.91,51.28,40.35,36.39,34.68.
实施例1E
(E)-2-氟-N-(4-(3-(羟氨基)-3-氧撑-1-烯-1-基)苯乙基)-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺(化合物1)
将实施例1D(1eq)溶于甲醇中，依次加入羟胺水溶液(15.17M，10eq)和甲醇钠甲醇溶液(5M，5eq)，室温下反应1小时。之后以旋转蒸发仪除去反应溶剂后加入适量水并以3N盐酸调节pH至7～8。稍静置后过滤并以少量水、乙醚洗涤滤饼，干燥后得标题化合物。白色粉末，产率79％，熔点161-163℃。化合物结构表征为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.63(s,1H),8.35(td,J＝5.7,2.3Hz,1H),8.27(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.96(d,J＝7.4Hz,1H),7.89(td,J＝8.0,7.6,1.6Hz,1H),7.83(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.55–7.38(m,5H),7.27(d,J＝7.9Hz,2H),7.20(dd,J＝10.3,8.4Hz,1H),6.42(d,J＝15.8Hz,1H),4.32(s,2H),3.45(q,J＝6.8Hz,2H),2.82(t,J＝7.2Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ163.34,162.69,159.28,158.97,156.51,144.79,140.89,137.98,134.24,134.21,133.40,132.74,132.32,132.23,131.43,129.83,129.80,129.15,128.97,127.81,127.35,125.97,125.39,123.93,123.78,118.31,116.15,115.92,40.45,36.39,34.64.HRMS(ESI)计算值[M-H]-485.1625,实测值485.1621.
实施例2
(E)-3-(4-((4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(化合物2)
实施例2A
4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)哌嗪-1-羧基叔丁酯
将5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(8.9g,30.0mmol),1-叔丁氧羰基哌嗪(6.70g,36.0mmol),HBTU(13.6g,36.0mmol)以及TEA(8.3mL，60.0mmol)加入到250ml圆底烧瓶中，加入DMF 60ml，室温下搅拌2h。加入60ml水，将混合溶液置于5℃，超过1h后过滤，并依次以冷却的DMF-H2O(1:1)(2×20ml)、冷水(2×20ml)、冷却的异丙醇(2×20ml)和冷却的乙醚(2×20ml)洗涤滤饼，干燥得标题化合物(13.6g，白色固体，得率96％)。其结构表征为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.58(s,1H),8.26(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.96(d,J＝7.8Hz,1H),7.93–7.79(m,2H),7.44(s,1H),7.35(dd,J＝6.5,2.3Hz,1H),7.23(t,J＝9.0Hz,1H),4.33(s,2H),3.59(s,2H),3.39(d,J＝5.6Hz,2H),3.27–3.19(m,2H),3.14(d,J＝5.2Hz,2H),1.40(s,9H).19F NMR(376MHz,DMSO)δ-119.76.
实施例2B
4-(4-氟-3-(哌嗪-1-羰基)苯甲基)酞嗪-1(2H)-酮
于室温下将实施例2A(13.6g，29mmol)溶入到30ml乙醇中，加入6N的盐酸溶液60ml并搅拌3h。将反应液浓缩至50ml，用4N的NH4OH调pH至10。以DCM(3×50ml)萃取混合溶液，有机相以50ml水洗涤后加入无水硫酸钠干燥半小时。过滤除去硫酸钠，滤液静置过夜后析出产品，过滤得标题化合物(白色固体，9.9g，得率92％)。其结构表征为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.60(s,1H),8.26(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.97(d,J＝7.4Hz,1H),δ7.89(td,J＝8.0,7.6,1.6Hz,1H),7.83(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.41(ddd,J＝8.1,5.1,2.3Hz,1H),7.32(dd,J＝6.5,2.3Hz,1H),7.21(t,J＝9.0Hz,1H),4.33(s,2H),3.53(s,2H),3.06(t,J＝4.9Hz,2H),2.70(dd,J＝6.4,3.8Hz,2H),2.55(dd,J＝6.1,4.0Hz,2H).19F NMR(376MHz,DMSO)δ-120.01.13C NMR(101MHz,DMSO)δ163.62,159.24,154.96,144.77,134.69,133.34,131.43,131.28,131.20,128.97,128.58,127.81,125.96,125.35,123.92,115.82,115.60,47.88,45.74,45.27,42.55,36.33.
实施例2C
(E)-3-(4-((4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯
将实施例2B(1eq)溶于无水乙腈中，继而加入对溴甲基肉桂酸甲酯(1eq)和DIEA(2eq)，在氮气保护下于室温反应2小时，反应生成大量白色沉淀。稍静置后过滤并以少量乙腈洗涤滤饼，得标题化合物(白色固体，产率64％)。化合物结构表征为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.60(s,1H),8.26(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.99–7.92(m,1H),7.88(td,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.82(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.72–7.60(m,3H),7.42(ddd,J＝8.0,5.0,2.2Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),7.31 (dd,J＝6.5,2.3Hz,1H),7.22(t,J＝9.0Hz,1H),6.63(d,J＝16.1Hz,1H),4.32(s,2H),3.73(s,3H),3.61(br,2H),3.51(s,2H),3.16(br,2H),2.40(t,J＝5.0Hz,2H),2.25(t,J＝5.1Hz,2H).
实施例2D
(E)-3-(4-((4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(化合物2)
以实施例2C为原料，合成方法同实施例1E。白色粉末，产率70％，熔点181-182℃。化合物结构表征为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.59(s,1H),8.26(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.96(d,J＝7.9Hz,1H),7.87(t,1H),7.83(t,1H),7.52(d,J＝7.8Hz,2H),7.42(m,2H),7.34(d,J＝7.8Hz,2H),7.30(dd,J＝6.5,2.2Hz,1H),7.21(t,J＝9.0Hz,1H),6.44(d,J＝15.9Hz,1H),4.32(s,2H),3.61(br,2H),3.50(s,2H),3.15(t,J＝4.8Hz,2H),2.40(t,J＝4.9Hz,2H),2.25(t,J＝5.1Hz,2H).19F NMR(376MHz,DMSO)δ-119.83.13C NMR(101MHz,DMSO)δ163.62,162.61,159.25,157.43,155.01,144.74,139.15,137.73,134.70,134.67,133.67,133.35,131.42,131.38,129.29,128.97,128.64,128.60,127.81,127.26,125.96,125.35,123.81,123.63,118.80,115.88,115.66,61.28,52.56,52.04,46.46,41.26,36.31.HRMS(ESI)m/z计算值[M-H]-540.2047,实测值540.2050.
实施例3
2-(4-((4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-羟基乙酰胺(化合物3)
实施例3A
2-(4-((4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯
以实施例2B和对溴甲基苯乙酸甲酯为原料，合成方法同实施例2C。白色固体，产率21％。化合物结构表征为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.60(s,1H),8.26(d,J＝7.8Hz,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(t,J＝7.6Hz,1H),7.81(t,J＝7.5Hz,1H),7.46–7.37(m,1H),7.34–7.17(m,6H),4.32(s,2H),3.66(s,2H),3.61(s,5H),3.45(s,2H),3.14(d,J＝6.2Hz,2H),2.38(t,J＝5.1Hz,2H),2.24(t,J＝4.9Hz,2H). 19F NMR(376MHz,DMSO)δ-119.83.13CNMR(101MHz,DMSO)δ171.50,163.61,159.25,157.44,155.01,144.74,136.19,134.69,134.66,133.34,132.97,131.45,131.41,131.37,129.07,128.96,128.81,128.64,128.60,127.81,125.97,125.35,123.82,123.64,115.88,115.67,61.33,52.56,52.01,51.55,46.45,41.25,36.31.
实施例3B
2-(4-((4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-羟基乙酰胺(化合物3)
以实施例3A为原料，合成方法同实施例1E。白色固体，产率95％，熔点147-149℃。化合物结构表征为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.61(s,1H),10.66(s,1H),8.84(s,1H),8.26(d,J＝7.8Hz,1H),7.96(d,J＝7.9Hz,1H),7.88(t,J＝7.5Hz,1H),7.82(t,J＝7.5Hz,1H),7.41(br,1H),7.30(d,J＝6.3Hz,1H),4.32(s,2H),3.60(s,2H),3.44(s,2H),3.26(s,2H),3.14(s,2H),2.37(s,2H),2.28–2.18(m,2H). 19F NMR(376MHz,DMSO)δ-119.83.13CNMR(101MHz,DMSO)δ166.87,163.61,159.25,157.44,155.01,144.74,135.75,134.72,134.69,134.66,133.35,131.43,131.37, 128.96,128.68,128.64,128.60,127.80,125.97,125.34,123.83,123.64,115.88,115.66,61.39,52.56,52.00,46.46,41.25,36.30.HRMS(ESI)m/z计算值[M-H]-528.2047,实测值528.2061.
实施例4
4-((4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物4)
实施例4A
4-((4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
以实施例2B和对溴甲基苯甲酸甲酯为原料，合成方法同实施例2C。白色固体，产率73％。化合物结构表征为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.61(s,1H),8.26(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),8.01–7.91(m,3H),7.88(td,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.81(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H),7.45–7.38(m,1H),7.31(dd,J＝6.5,2.3Hz,1H),7.22(t,J＝9.0Hz,1H),4.32(s,2H),3.85(s,3H),3.69–3.59(m,2H),3.57(s,2H),3.16(s,2H),2.41(t,J＝4.9Hz,2H),2.26(t,J＝4.9Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.02,163.63,159.25,157.44,155.01,144.75,143.52,134.70,134.67,133.36,131.47,131.42,131.39,129.04,128.96,128.92,128.64,128.60,128.34,127.80,125.96,125.35,123.79,123.61,115.67,61.12,52.57,52.08,51.94,46.43,41.23,36.30.
实施例4B
4-((4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)哌嗪-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺
以实施例4A为原料，合成方法同实施例1E。白色固体，产率98％，熔点172-173℃。化合物结构表征为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.61(s,1H),11.19(s,1H),9.03(s,1H),8.26(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),8.01–7.93(m,1H),7.88(td,J＝8.0,7.6,1.5Hz,1H),7.81(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.75–7.66(m,2H),7.50–7.40(m,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.31(dd,J＝6.5,2.3Hz,1H),7.22(t,J＝9.0Hz,1H),4.32(s,2H),3.61(d,J＝5.9Hz,2H),3.52(s,2H),3.15(d,J＝5.6Hz,2H),2.40(t,J＝5.1Hz,2H),2.25(t,J＝5.0Hz,2H).19F NMR(376MHz,DMSO)δ-119.82.13C NMR(101MHz,DMSO)δ163.62,159.25,157.44,155.01,144.74,140.97,134.70,134.67,133.35,131.52,131.47,131.42,131.38,128.96,128.62,127.81,126.73,125.96,125.35,123.81,123.62,115.88,115.67,61.18,52.57,52.05,46.44,41.24,36.30.HRMS(ESI)m/z计算值[M-H]-514.1891,实测值514.1885.
实施例5、MTT法细胞增殖抑制活性测试
体外细胞增殖抑制实验采用MTT法，采用以下7种细胞系：人慢性粒细胞白血病(CML)细胞系K562，人组织细胞淋巴瘤细胞U937，人乳腺癌细胞T47D、MCF-7、MDA-MB-231，人肺癌细胞HCC827，宫颈癌细胞Hela。
K562和U937为悬浮细胞，用含体积分数为10％胎牛血清的RPIM-1640培养液，在37℃、体积分数为5％的CO2条件下常规培养。
T47D、MCF-7、MDA-MB-231、HCC827、Hela为贴壁细胞。T47D、HCC827、Hela用含体积分数为10％胎牛血清的RPIM-1640培养液，在37℃、体积分数为5％的CO2条件下常规培养。MCF-7用含体积分数为10％胎牛血清的DMEM培养液，在37℃、体积分数为5％的CO2条件下常规培养。MDA-MB-231用含体积分数为10％胎牛血清的L-15培养液，在37℃、无CO2条件下常规培养。
具体操作如下：
首先，将实施例1-4制备获得的化合物(即样品)分别配制成化合物浓度为5mM/L的DMSO(二甲基亚砜)溶液，然后将获得的溶液经梯度稀释，得到一系列浓度梯度的样品溶液。
接着，取对数期细胞，通过血球计数板计数，将肿瘤细胞以每孔1.2-1.5×104个(悬浮细胞)或6-8×103个(贴壁细胞)的密度接种于96孔板中，每孔培养基体积为99μL。对于悬浮细胞，于铺板4小时后加药；对于贴壁细胞，与铺板后12-16h加药(待细胞贴壁后加药)。每孔加入1μL待测化合物溶液，使化合物终浓度为设定的浓度值，每个浓度设置4个复孔，IC50测试时设置8个浓度梯度。同时设置两个阳性药组(分别加入HDAC抑制剂SAHA或PARP抑制剂Olaparib)、对照组(加入1μL DMSO)和空白组(加入1μL DMSO)；化合物与细胞共培养72h后往实验组和对照组中加入MTT的PBS溶液(5mg/mL，10μL/孔)，继续于培养箱中无菌培养4h；将96孔板离心并吸除培养基(贴壁细胞无须离心)，加入DMSO(100μL/孔)并将96孔板在微量振荡器上振荡5分钟后使用酶标仪测试490nm处OD值，最后根据OD值计算出不同浓度下化合物对肿瘤细胞增殖的抑制率(Inh％)，进而通过绘制浓度—抑制率曲线求得IC50值。
抑制率计算公式如下：
Inh％＝(对照组OD490-实验组OD490)/(对照组OD490-空白组OD490)×100％。
经过计算，得到本发明所制备的化合物的体外细胞增殖抑制活性，结果见表1。可见化合物1、化合物2与SAHA对所测试的肿瘤细胞具有良好的增值抑制活性。特别是在乳腺癌细胞MDA-MB-231中，化合物1、化合物2比上市药物SAHA活性更好。化合物3、化合物4和上市药物Olaparib对肿瘤细胞增殖活性虽然不如化合物1、化合物2、SAHA理想，但是对部分细胞系的IC50小于50μM。总之，所测试化合物能抑制肿瘤细胞增殖，具有开发为抗肿瘤药物的潜力。
表1实施例1～4制备的化合物的体外肿瘤细胞增殖抑制活性
注：IC50表示半数抑制浓度。
实施例6、PARP酶抑制活性试验
使用PARP1、PARP2比色分析试剂盒(购于BPS bioscience)检测化合物1-4对PARP的抑制活性，并使用上市药Olaparib做对照。实验步骤参考试剂盒说明书，主要包括：(a)配制1×的组蛋白包被液，以之包被试剂盒96孔板；(b)配制包含PARP缓冲液、PARP分析混合物和活化DNA的反应液，加入到测试孔中；(c)向样品测试孔中加入配制好的待测化合物；(d)向测试孔中加入PARP1或PARP2，室温下反应1小时后除去反应液并以PBST洗涤三次；(e)向反应孔中加入稀释好的链霉亲和素-辣根过氧化物酶，室温孵育30分钟，之后除去反应液，并以PBST洗涤三次；(f)每孔加入辣根过氧化物酶的比色底物，室温反应20分钟后，加入2M硫酸水溶液终止反应；(g)在酶标仪上测试450nm处OD值，根据OD值计算抑制率，继而拟合浓度-抑制率曲线求得IC50值。活性测试结果如表2所示。可见化合物1-4对PARP1、PARP2的IC50值小于100nM，特别是化合物1、化合物2具有和olaparib相当的PARP2抑制活性。因此化合物1-4是良好的PARP1、PARP2抑制剂。
表2实施例1～4制备的化合物的PARP酶抑制活性
注：IC50表示半数抑制浓度。
实施例7、HDAC酶抑制活性试验
以组蛋白去乙酰化酶家族的两个亚型HDAC1和HDAC6为研究对象，测试化合物对组蛋白去乙酰化酶的抑制活性，每个化合物设十个浓度梯度，三个复孔，并以已上市的HDAC抑制剂SAHA做对照。首先将化合物溶解到反应缓冲液中，之后加入一定体积的含组蛋白去乙酰化酶的缓冲溶液，室温孵育15分钟后加入胰蛋白酶和乙酰化的肽缓冲溶液作为反应底物以启动脱乙酰化反应，同时使化合物浓度和酶含量达到设定值，轻轻混合60秒后室温孵育，记录1个小时内一定激发光和发射光波长下反应的动力参数。通过和阴性对照组(无抑制剂组)比较得到化合物对酶的抑制活性，并计算得到化合物对组蛋白去乙酰化酶的半数抑制浓度(IC50)。结果如表3所示。可见化合物1、化合物2对HDAC1的IC50小于50nM，对HDAC6的IC50小于15nM，与SAHA对HDAC6的抑制活性类似；化合物3、化合物4对HDAC1的IC50小于1000nM，对HDAC6的IC50小于200nM。化合物3和化合物4对HDAC6的抑制活性明显强于对HDAC1的抑制活性。以上结果表明化合物1-4具有良好的HDAC1、HDAC6抑制活性。综合实施例5、实施例6的实验结果可知，化合物1-4是良好的PARP和HDAC双靶点抑制剂，且能有效抑制肿瘤细胞增殖，具有开发为抗肿瘤药物的潜能。
表3实施例1～4制备的化合物的HDAC酶抑制活性
注：IC50表示半数抑制浓度。
实施例8、细胞凋亡试验
为了进一步研究化合物1-4对肿瘤细胞的杀伤作用，本发明使用流式细胞仪检测了代表化合物1和化合物2对肿瘤细胞MDA-MB-231的促凋亡作用。以Annexin V-FITC细胞凋亡检测试剂盒(购于碧云天生物技术有限公司)检测化合物1和化合物2对肿瘤细胞的促凋亡作用，具体步骤如下：取对数期MDA-MB-231细胞，加入不同浓度的1和2的DMSO溶液后继续孵育48小时。之后先将培养基转移至干净EP管中，以PBS洗涤细胞后使用胰酶消化，接着加入原培养基重悬细胞，继而1000转/分钟离心5分钟收集细胞，除去培养基后用PBS轻轻重悬细胞两次，最后依次加入195uL Annexin V-FITC结合液、5uL Annexin V-FITC和10uL碘化丙啶染色液，轻轻混匀后于室温避光孵育15分钟，以流式细胞仪检测细胞凋亡情况。测试结果可见MDA-MB-231细胞经化合物处理48小时后发生浓度依赖的细胞凋亡(在浓度为2.5、5.0和10.0μM时，化合物1引起的细胞凋亡率分别为18％，62％和93％，而化合物2引起的细胞凋亡率分别为12％，19％和75％)。相同浓度下，化合物1具有比化合物2更强的诱导细胞凋亡的能力，与MTT实验结果一致。

Claims (13)

1.如下所示酞嗪酮的异羟肟酸类衍生物化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其特征在于：所述药学上可接受的盐为无机酸盐或有机酸盐；
所述无机酸盐选自下述任意一种无机酸形成的盐：盐酸、硫酸和磷酸；
所述有机酸盐选自下述任意一种有机酸形成的盐：乙酸、三氟乙酸、丙二酸、柠檬酸和对甲苯磺酸。
3.一种权利要求1或2所述化合物的制备方法，包括下述步骤：
以下所示化合物与羟胺或盐酸羟胺在碱性溶液中反应获得所示化合物；
4.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体在制备下述产品中的应用：
1)多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶和/或组蛋白去乙酰化酶抑制剂；
2)真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂；
3)预防和/或治疗肿瘤药物。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：
所述多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶包括在哺乳动物细胞中已知的亚型；
所述组蛋白去乙酰化酶包括在哺乳动物细胞中已知的亚型；
所述真核生物为哺乳动物；
所述肿瘤细胞为癌细胞；
所述癌细胞为白血病癌细胞、淋巴瘤细胞、肺癌细胞、乳腺癌细胞、卵巢癌细胞、宫颈癌细胞、人脑胶质瘤细胞、黑色素癌细胞、胶质母细胞瘤细胞、鼻咽癌细胞、肝癌细胞、脑癌细胞、胰腺癌细胞、子宫癌细胞、睾丸癌细胞、皮肤癌细胞、胃癌细胞、结肠癌细胞、膀胱癌细胞或直肠癌细胞；
所述肿瘤为癌；
所述癌为白血病、淋巴瘤、肺癌、黑色素癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、鼻咽癌、肝癌、乳腺癌、脑癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌、睾丸癌、皮肤癌、胃癌、结肠癌、膀胱癌或直肠癌。
6.根据权利要求5所述的应用，其中，所述多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶为PARP1或PARP2。
7.根据权利要求5所述的应用，其中，所述组蛋白去乙酰化酶包括HDAC1，HDAC2，HDAC3，HDAC8，HDAC4，HDAC5，HDAC7，HDAC9，HDAC6，HDAC10，HDAC11。
8.根据权利要求5所述的应用，其中，所述白血病癌细胞为人慢性粒细胞白血病细胞系K562；
所述淋巴瘤细胞为人组织细胞淋巴瘤细胞U937；
所述肺癌细胞为人肺癌细胞株HCC827；
所述乳腺癌细胞为人乳腺癌细胞MCF-7、T47D和MDA-MB-231；
所述卵巢癌细胞为A2780；
所述宫颈癌细胞为人宫颈癌细胞系Hela；
所述人脑胶质瘤细胞为U251；
所述黑色素癌细胞为A375；
所述胶质母细胞瘤细胞为人胶质母细胞瘤细胞A172和人脑星形胶质母细胞瘤细胞U-118MG；
所述鼻咽癌细胞为鼻咽癌细胞株CNE-2；
所述肝癌细胞为人肝癌细胞HepG2。
9.一种抑制剂或药物产品，其活性成分为权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体；
其中，所述产品为：
1)多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶和/或组蛋白去乙酰化酶抑制剂；
2)真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂；
3)预防和/或治疗肿瘤药物。
10.根据权利要求9所述的抑制剂或药物产品，其特征在于：
所述多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶包括在哺乳动物细胞中已知的亚型；
所述组蛋白去乙酰化酶包括在哺乳动物细胞中已知的亚型；
所述真核生物为哺乳动物；
所述肿瘤细胞为癌细胞；
所述癌细胞为白血病癌细胞、淋巴瘤细胞、肺癌细胞、乳腺癌细胞、卵巢癌细胞、宫颈癌细胞、人脑胶质瘤细胞、黑色素癌细胞、胶质母细胞瘤细胞、鼻咽癌细胞、肝癌细胞、脑癌细胞、胰腺癌细胞、子宫癌细胞、睾丸癌细胞、皮肤癌细胞、胃癌细胞、结肠癌细胞、膀胱癌细胞或直肠癌细胞；
所述肿瘤为癌；
所述癌为白血病、淋巴瘤、肺癌、黑色素癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、鼻咽癌、肝癌、乳腺癌、脑癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌、睾丸癌、皮肤癌、胃癌、结肠癌、膀胱癌或直肠癌。
11.根据权利要求10所述的抑制剂或药物产品，其中，所述多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶为PARP1或PARP2。
12.根据权利要求10所述的抑制剂或药物产品，其中，所述组蛋白去乙酰化酶为HDAC1，HDAC2，HDAC3，HDAC8，HDAC4，HDAC5，HDAC7，HDAC9，HDAC6，HDAC10，HDAC11。
13.根据权利要求10所述的抑制剂或药物产品，其中，
所述白血病癌细胞为人慢性粒细胞白血病细胞系K562；
所述淋巴瘤细胞为人组织细胞淋巴瘤细胞U937；
所述肺癌细胞为人肺癌细胞株HCC827；
所述乳腺癌细胞为人乳腺癌细胞MCF-7、T47D和MDA-MB-231；
所述卵巢癌细胞为A2780；
所述宫颈癌细胞为人宫颈癌细胞系Hela；
所述人脑胶质瘤细胞为U251；
所述黑色素癌细胞为A375；
所述胶质母细胞瘤细胞为人胶质母细胞瘤细胞A172和人脑星形胶质母细胞瘤细胞U-118MG；
所述鼻咽癌细胞为鼻咽癌细胞株CNE-2；
所述肝癌细胞为人肝癌细胞HepG2。
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