CN102898378A - 一类酞嗪酮衍生物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类酞嗪酮衍生物及其在抑制聚（ADP-核糖）聚合酶活性、组蛋白去乙酰化酶活性的应用，其具有式（I）结构。本发明的结构如式（I）所示的部分化合物对聚（ADP-核糖）聚合酶、组蛋白去乙酰化酶活性的半数抑制浓度在10-7mol.L-1左右。该系列化合物可用于肿瘤、局部缺血性疾病、糖尿病、炎症性疾病的预防和治疗。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域，特别涉及一类具有式（I）结构的酞嗪酮衍生物及其在抑制聚（ADP-核糖）聚合酶、组蛋白去乙酰化酶活性的应用。
背景技术
多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase,PARP]是存在于真核细胞内具有催化多聚腺苷二磷酸（多聚ADP）核糖基化的蛋白酶，多聚ADP核糖基化反应是细胞内进行的翻译后修饰，该修饰作用于许多蛋白，涉及到染色体的稳定，DNA损伤修复，基因转录，细胞的增长，死亡和凋亡等方面，在生理病理方面与炎症，肿瘤，衰老等疾病密切相关。
在正常情况下，细胞可通过碱基切复或同源重组来修复DNA损伤。PARP和BRCA分别是碱基切除修复和同源重组修复的主要参与酶。在多数卵巢癌和三阴性乳腺癌病人中，BRCA的两个亚型BRCA-1和BRCA-2往往发生突变而失去修复DNA损伤的能力，细胞修复主要通过PARP酶参与的碱基切补修复实现损伤修复，若阻断PARP修复DNA损伤的功能，将引起癌细胞的凋亡，使癌症得到有效治疗。
组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases，HDACs)是一类细胞内的金属蛋白酶，对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要的作用。在癌细胞中，HDACs的过度表达导致组蛋白与DNA结合力增加使染色体发生异常变构。抑制HDACs的活性能有效的抑制癌细胞增殖，诱导细胞周期停滞和促进细胞凋亡。此外，HDACs抑制剂可增加DNA损伤，干扰双链损伤修复(DSB)识别，抑制DNA修复。研究表明，HDACs与同源重组修复密切相关，抑制HDACs的活性将影响一系列蛋白的功能，包括RAD51及其类似体、RAD52、RAD54、BRCA1、BRCA2、MRN以及启动DNA修复反应的损伤检测分子ATM、ATR等。
Timothy A Y等人指出（Yap T A等,CA Cancer J Clin.2011;61(1):31-49.），PARP不仅与BRCA缺陷存在协同致死作用，与同源重组缺陷相关的基因也可能存在相互作用，包括ATM、Rad51、CHK等。在肝癌细胞、人结直肠癌细胞中，PARP抑制剂、HDAC抑制剂存在协同增效作用。目前还没有同时抑制PARP和HDAC活性的化学小分子报道，开发PARP/HDAC双靶点抑制剂具有潜在的抗肿瘤用途。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上提供一种结构如式（I）所示的酞嗪酮衍生物或其药学上可接受的盐：
其中，
A为氢或卤素，B为键或选自
其中：
B1为键或选自-NR1-，R1选自氢或C1-6烷基；
B2为键或羰基；
B3为键或选自-NR2-，R2选自氢或C1-6烷基；
B4为键或选自C1-6亚烷基、-C3-8全碳单环环烷基-、-C5-8杂环基-；
B5为键或选自C1-6亚烷基、-C6-10芳基-、-C5-10杂芳基-、-C1-6亚烷基-O-、羰基、-NR3-、-C(O)-NH-，R3选自氢或C1-6烷基；
B6为键或选自C1-6亚烷基、-C3-8全碳单环环烷基-、-C5-8杂环基-、-C2-6烯基-、-C6-10芳基-、-C5-10杂芳基-；
上述C1-6烷基、C1-6亚烷基、-C3-8全碳单环环烷基-、-C5-8杂环基-、-C6-10芳基-、-C5-10杂芳基-可以进一步被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、羟基、氨基、C6-10芳氧基、C1-6烷氧基、C5-8杂环基、C6-10芳基、C5-10杂芳基的取代基所取代；C选自：氢或
上述B1、B3、B4、B5、B6可进一步表述为：
B1为键或选自-NH-；B3为键或选自-NH-；B4为键或选自C1-6亚烷基、-C5-6杂环基-；
B5为键或选自C1-6亚烷基、羰基、-NH-、-C(O)-NH-；
B6为键或选自C5-C6杂环基、-CH=CH-、
上述C1-6亚烷基、C5-C6杂环基、
可以进一步被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、羟基、氨基、C6-10芳氧基、C1-6烷氧基、C5-8杂环基、C6-10芳基、C5-10杂芳基的取代基所取代。
本发明通式（I）所示的化合物最优选地包括但不限于：
本发明中，术语“C1-C6烷基”是指具有直链或支链部分并含有1至6个碳原子的饱和一价烃基。此类基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
术语“亚烷基”本身或作为另一个取代基的一部分是指衍生自烷基的二价基团，例如，不限于-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH=CHCH2-、-CH2C=CCH2-、-CH2CH2CH(CH2CH3)CH2。在本发明中，烃基(或亚烃基)通常具有1-12个碳原子，具有6个或更少碳原子的基因是优选的。“低级烃基”或“低级亚烃基”是短链烃基或亚烃基，通常具有6个或更少的碳原子。
术语“C3-C8全碳单环环烷基”是指具有总共3至8个碳原子的饱和的、单环的环结构。此类基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基。
术语“C6-C10芳基”是指含有6至10个碳原子的衍生至芳烃的基团。此类基团的实例包括但不限于苯基、苄基、萘基。
术语“C5-C10杂芳基”是指在其环中含有5至10个碳原子并含有1至4个各自独立地选自O、S和N的杂原子的芳族杂环基团。条件是所述基团的环上不含两个相邻的O原子或两个相邻的S原子。该杂环基团包括苯并稠环体系。C5-C10杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异恶唑基、噻唑基、恶唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、二氮杂萘基、异吲哚基、嘌呤基、苯并噻吩基、苯并噻唑基。所述C5-C10杂芳基在可能的情况下可以为C-连接的或N连接的。
术语“C5-C8杂环基”是指非芳族的、单环或多环或螺环基团，该基团在其环体系中具有5至8个碳原子与1至4个各自独立地选自O、S和N的杂原子，条件是所述基团的环不含两个相邻的O原子或两个相邻的S原子。当C5-C8杂环基含有硫原子时，所述硫原子可以被一个或两个氧原子氧化。C5-C8杂环基的实例包括但不限于哌嗪子基指基团
吗啉代基哌啶子基
吡咯烷基
四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基。
术语“烯基”表示具有1个或多个双键的直链或支链烃基。典型地为C2-6烯基，例如乙烯基、烯丙基、丁烯基、丁二烯基、戊烯基或己烯基。
术语“卤素”和“卤代”是指氟、氯、溴、碘。
术语“烷氧基”表示-O-（未取代的烷基）和-O（未取代的环烷基）。代表性的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
术语“芳氧基”表示-O-芳基和-O-杂芳基。代表性实例包括但不限于苯氧基、吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基等及其衍生物。
术语“羰基”指的是
本发明基团中的波浪线表示与其他基团的连接点。
所谓“任选地”的意思是指后续描述的事件或情形可能会也可能不会发生，并且该描述包括事物或情形可能会也可能不会发生，并且该描述包括事物或情形发生和不发生两种情况。
在一些实施方案中，“被一个或多个基团取代”是指在指定的原子或基团中的一个、两个、三个或四个氢原子分别被指定范围的基团中选出的相同或不同的基团替换。
本发明还提供了上述各化合物的药学上可接受的盐。“药学上可接受的盐”表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。这类盐包括：
（1）与酸成盐，通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得，无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、亚硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等，有机酸包括乙酸、丙酸、丙烯酸、草酸、（D）或（L）苹果酸、富马酸、马来酸、羟基苯甲酸、γ-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。
（2）存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替或者与有机碱配位化合所生成的盐，金属例子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，有机碱，例如乙胺、二乙胺、二环己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、葡甲胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
本发明还涉及一种药用组合物，包含本发明提供的通式（I）所示的化合物和药学上可
接受的载体或稀释剂。
“药物组合物”指将本发明中的化合物中的一个或多个或其药学上可接受的盐与别的化学成分，例如药学上可接受的载体，混合。药物组合物的目的是促进给药给动物的过程。
“药学上可接受的载体”指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的药物组合物中的非活性成分，例如但不限于：碳酸钙、磷酸钙、各种糖（例如乳糖、甘露醇等）、淀粉、环糊精、硬脂酸镁、纤维素、碳酸镁、丙烯酸聚合物或甲基丙烯酸聚合物、凝胶、水、聚乙二醇、丙二醇、乙二醇、蓖麻油或氢化蓖麻油或多乙氧基氢化蓖麻油、芝麻油、玉米油、花生油等。
前述的药物组合物中，除了包括药学上可接受的载体外，还可以包括在药（剂）学上常用的辅剂，例如：抗细菌剂、抗真菌剂、抗微生物剂、保质剂、调色剂、增溶剂、增稠剂、表面活性剂、络合剂、蛋白质、氨基酸、脂肪、糖类、维生素、矿物质、微量元素、甜味剂、色素、香精或它们的结合等。
本发明中的“可选进一步被……基团所取代”是指前面所指的各基团可以“被……基团所取代”，也可以不“被……基团所取代”。
本发明涉及的通式（I）所示的化合物提供用在人或动物体治疗方法中。
本发明的另一方面在于提供本发明所定义的通式化合物（I）在制备用于抑制PARP、HDAC活性的药物中的用途。
本发明的其他方面在于提供如本发明所定义的通式化合物（I）在药物制备用于预防和/或治疗因PARP、HDAC活性抑制而改善的疾病中的用途，包括但不限于预防和/或治疗局部缺血性疾病、糖尿病、炎症性疾病。
本发明的另一方面在于提供如本发明所定义的通式化合物（I）在药物制备中的用途，该药物用作癌症治疗的辅助手段或者用于强化放射治疗或化学治疗剂对肿瘤细胞的抑制和/或杀灭。所述的癌症包括但不限于乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌等。
具体实施方式
本发明公开了一种化合物及该化合物作为聚（ADP-核糖）聚合酶、HDAC抑制剂的应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1：2-氟-[N-(2-羟氨-2-氧代乙基)]-5-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-甲基)苯甲酰胺（C1）的制备
1）中间体2-氟-5-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-甲基)苯甲酸（A）的制备
Menear,KeithA等人报道了一种中间体2-氟-5-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-甲基)苯甲酸(A)[Journal of Medicinal Chemistry，51(20),6581-6591;2008]的制备方法，本专利所用化合物A按该法制备。
2）2-氟-N-(2-羟氨-2-氧代乙基)-5-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-甲基)苯甲酰胺（C1）的制备
将2-氟-5-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-甲基)苯甲酸（A）（450mg，1.51mmol）、2-胺基-N-羟基-乙酰胺（136.1mg，1.51mmol）、HATU（689mg，1.81mmol）、DIPEA（584mg，4.53mmol）加到DMF 10ML中，氮气保护，搅拌、室温反应12h，浓缩至干，加水，乙酸乙酯萃取，有机相干燥后柱层析得固体167mg，产率：28.9%。HPLC：97.5%，MS(ESI)m/z：[M+H]+=371.0，[M-H]-=369.0。
1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ12.60(s,1H),10.58(br,1H),8.83(s,1H),8.45(m,2H),7.89(m,3H),7.58(m,2H),7.23(m,1H),4.52(s,2H),3.78(s,2H)ppm。
实施例2：2-氟-[N-(3-羟氨-3-氧代丙基)]-5-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-甲基)苯甲酰胺（C2）的制备
采用制备化合物1相类似的方法可制得化合物2（197mg，34%）。HPLC：97.03%，MS:[M+H]+=385.0；[M+Na]+=406.8；[M-H]-=383.0.
1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ12.59(s,1H),10.46(s,1H),8.75(s,1H),8.29(m,2H),7.96(d,1H),7.89(t,1H),7.83(t,1H),7.60(d,1H),7.46(m,1H),7.21(t,1H),4.33(s,2H),3.43(td,2H),2.23(t,2H)ppm。
实施例3：2-氟-[N-(4-羟氨-4-氧代正丁基)]-5-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-甲基)苯甲酰胺（C3）的制备
采用制备化合物1相类似的方法可制得化合物3（240mg，40%）。HPLC：98.7%，MS:[M-H]-=396.9.
1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ12.60(s,1H),10.38(s,1H),8.71(s,1H),8.27(m,2H),7.97(d,1H),7.89(t,1H),7.83(t,1H),7.57(d,1H),7.44(m,1H),7.20(t,1H),4.33(s,2H),3.20(td,2H),1.98(t,2H),1.71(td,2H)ppm。
实施例4：2-氟-[N-(5-羟氨-5-氧代正戊基)]-5-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-甲基)苯甲酰胺（C4）的制备
采用制备化合物1相类似的方法可制得化合物4（199mg，32%）。HPLC：97.8%，MS:[M+H]+=413.0；[M+Na]+=435.1；[M-H]-=411.0.
1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ12.60(s,1H),10.35(s,1H),8.67(s,1H),8.26(m,2H),7.97(d,1H),7.89(t,1H),7.83(t,1H),7.54(d,1H),7.44(m,1H),7.19(t,1H),4.32(s,2H),3.19(td,2H),1.97(t,2H),1.48(m,2H),1.26(m,2H)ppm。
实施例5：2-氟-[N-(6-羟氨-6-氧代正己基)]-5-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-甲基)苯甲酰胺（C5）的制备
采用制备化合物1相类似的方法可制得化合物5（393mg，61%）。HPLC：97.8%，MS:[M+H]+=426.9；[M+Na]+=449.0；[M-H]-=424.9.
1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ12.61(s,1H),10.35(s,1H),8.67(s,1H),8.26(m,2H),7.97(d,1H),7.89(t,1H),7.83(t,1H),7.54(d,1H),7.45(m,1H),7.20(t,1H),4.34(s,2H),3.19(td,2H),1.95(t,2H),1.50(m,4H),1.27(m,2H)ppm。
实施例6：2-氟-[N-(7-羟氨-7-氧代正庚基)]-5-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-甲基)苯甲酰胺（C6）的制备
采用制备化合物1相类似的方法可制得化合物6（393mg，61%）。HPLC：92.3%，MS:[M+H]+=441.1；[M+Na]+=462.1；[M-H]-=439.0.
1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ12.62(s,1H),10.37(s,1H),8.68(s,1H),8.26(d,2H),7.98(d,1H),7.90(t,1H),7.84(t,1H),7.54(d,1H),7.44(m,1H),7.20(t,1H),4.33(s,2H),3.20(m,2H),1.96(t,2H),1.48(m,4H),1.28(m,4H)ppm。
实施例7：2-[4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)哌嗪-1-基]-N-羟基乙酰胺（C7）的制备
采用制备化合物1相类似的方法可制得化合物7（199mg，30%）。HPLC：94.3%，MS:[M+H]+=440.0；[M-H]-=438.1.
1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ12.61(s,1H),10.50(s,1H),8.83(s,1H),8.26(d,2H),7.98(d,1H),7.90(t,1H),7.83(t,1H),7.44(m,1H),7.33(d,1H),7.22(t,1H),4.33(s,2H),3.62(m,2H),3.35(m,2H),3.18(m,2H),2.94(m,2H),2.35(m,2H)ppm。
实施例8：(Z)-2-氟-N-(4-(3-(羟氨)-3-氧代-1-丙烯基)苄基)-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺（C8）的制备
1）中间体4–(N-Boc-氨基甲基)肉桂酸(S1)的制备
SwinnenDominique[WO2005/12280A1]等人报道了一种中间体4-(N-Boc-氨基甲基)肉桂酸(S1)的制备方法，本专利所用化合物S1按该法制备。
2）中间体(E)-3-(4-(氨基甲基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺（B8-3）的制备
将4-(N-Boc-氨基甲基)肉桂酸B8-1（800mg，2.9mmol）、苯并三氮唑-1-基氧基三（二甲基氨基）磷鎓六氟磷酸盐(BOP)（1790mg，4.1mmol）、盐酸羟胺（300mg，4.3mmol）、N,N-二异丙基乙胺（DIPEA）（820mg，6.4mmol）、DMF（100mL）加至250mL茄形瓶中，氮气保护，室温搅拌反应12h，浓缩，柱层析后得固体B8-2（510mg），产率60%。
将(E)-3-[4-(N-Boc-氨基甲基)苯基]-N-羟基丙烯酰胺B8-2（292mg，1mmol）、三氟乙酸（2280mg，20mmol）、二氯甲烷100mL加至250mL茄形瓶中，氮气保护，室温反应2h，得固体B8-3（173mg），产率90%。
3）(Z)-2-氟-N-(4-(3-(羟氨)-3-氧代-1-丙烯基)苄基)-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺（C8）的制备
将2-氟-5-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-甲基)苯甲酸（A）（187mg，0.63mmol）、(E)-3-(4-(氨基甲基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺（B8-3）（121mg，0.63mmol）、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）（287mg，0.75mmol）、N，N-二异丙基乙胺（DIPEA）（162mg，1.26mmol）、DMF（10mL）加至100mL茄型瓶中，氮气保护，室温反应8h，浓缩，柱层析得产品176mg，产率59%。HPLC：92.5%，MS:[M+H]+=473.2；[M+Na]+=495.2.
1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ12.58(s,1H),10.74(s,1H),9.01(s,1H),8.85(m,1H),8.26(d,1H),7.98(d,1H),7.90(t,1H),7.83(t,1H),7.60(d,1H),7.52(d,2H),7.44(m,2H),7.33(d,1H),7.22(t,1H),6.45(d,1H),4.46(d,2H),4.35(s,2H)ppm。
实施例9：N-(2-胺基苯基)-2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺C9的制备
将2-氟-5-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-甲基)苯甲酸（A）（187mg，0.63mmol）、1,2-苯二胺（68mg，0.63mmol）、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）（287mg，0.75mmol）、N，N-二异丙基乙胺（DIPEA）（162mg，1.26mmol）、DMF（10mL）加至100mL茄型瓶中，氮气保护，室温反应8h，浓缩，柱层析得产品205mg，产率84%。HPLC：94.4%，MS:[M+H]+=389.1；[M+Na]+=411.1；[M-H]-=387.0.
1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ12.62(s,1H),9.52(s,1H),8.27(d,1H),8.02(d,1H),7.91(t,1H),7.83(t,1H),7.72(d,1H),7.50(m,1H),7.27(m,2H),6.96(t,1H),6.77(d,1H),6.59(t,1H),4.90(s,2H),4.37(s,2H)ppm。
实施例10：2-氟-N-(6-((4-(羟基甲酰胺)苯基)胺基)-6-氧代己基)-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺C10的制备
将2-氟-5-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-甲基)苯甲酸（A）（596mg，2mmol）、6-氨基己酸甲酯盐酸盐（362mg，2mmol）、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）（912mg，2.4mmol）、N，N-二异丙基乙胺（DIPEA）（774mg，6mmol）、DMF（15mL）加至100mL茄型瓶中，氮气保护，室温反应8h，浓缩，柱层析得产品B10-1（388mg），产率46%。
将中间体B10-1（536mg，1.26mmol）、氢氧化锂（103mg，2.44mmol）、甲醇（15mL）、水（5mL）加至100mL茄型瓶中，氮气保护，室温反应8h，浓缩，1N盐酸酸化，得白色固体B10-2（489mg），产率94.4%。
将中间体B10-2（489mg，1.18mmol）、4-胺基-N-羟基苯甲酰胺（182mg，1.2mmol）、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）（543mg，1.43mmol）、N，N-二异丙基乙胺（DIPEA）（460mg，3.57mmol）、DMF（15mL）加至100mL茄型瓶中，氮气保护，室温反应8h，浓缩，柱层析得产品C10（373mg），产率58%，MS:[M+H]+=546.0；[M+Na]+=568.0；[M-H]-=544.0。HPLC：98.4%.
1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ12.60(s,1H),10.26(s,1H),8.26(d,2H),7.98(d,1H),7.89(t,1H),7.83(t,1H),7.68(m,4H),7.54(d,1H),7.44(m,1H),7.19(t,1H),4.32(s,2H),3.22(q,2H),2.34(t,2H),1.84(m,2H),1.51(q,2H),1.33(q,2H)ppm。
实施例11：2-(4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基))苯甲酰)哌嗪-1-基)-N-羟基-5-酰胺基嘧啶C11的制备
将2-氟-5-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-甲基)苯甲酸（A）（596mg，2mmol）、2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯（444mg，2mmol）、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）（912mg，2.4mmol）、N，N-二异丙基乙胺（DIPEA）（774mg，6mmol）、DMF（15mL）加至100mL茄型瓶中，氮气保护，室温反应8h，浓缩，柱层析得产品B11-1（798mg），产率79.5%。MS:[M+H]+=517.2。
1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),8.85(s,2H),8.46(dd,1H),7.80(m,2H),7.72(m,1H),7.31-7.38(m,2H),7.06(t,2H),4.35(q,2H),4.32(s,2H),4.04(m,2H),3.91(m,4H),3.39(m,2H)ppm。
将中间体B11-1（258mg，0.5mmol）、氢氧化锂（105mg，2.50mmol）、甲醇（50mL）、水（17mL）加至100mL茄型瓶中，氮气保护，室温反应8h，浓缩，1N盐酸酸化，得白色固体B11-2（225mg），产率92.4%。MS:[M+H]+=489.2。
1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ12.61(s,1H),8.80(s,2H),8.26(dd,1H),7.98(d,1H),7.90(t,1H),7.84(t,1H),7.46(m,1H),7.40(d,1H),7.26(t,1H),4.34(s,2H),3.94(m,2H),3.79(d,4H),3.36(m,2H)ppm。
将B11-1（22mg，0.045mmol）、盐酸羟胺（6mg，0.086mmol）、苯并三氮唑-1-基氧基三（二甲基氨基）磷鎓六氟磷酸盐(BOP)（28mg，0.063mmol）、N，N-二异丙基乙胺（DIPEA）（13mg，0.09mmol）、DMF（15mL）加至100mL茄型瓶中，氮气保护，室温反应8h，浓缩，柱层析得产品2-(4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基))苯甲酰)哌嗪-1-基)-N-羟基-5-酰胺基嘧啶C11（21mg），产率92.8%。MS:[M+H]+=504.2；[M+Na]+=526.2。
1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ12.60(s,1H),11.11(s,1H),9.03(s,1H),8.70(s,2H),8.28(dd,1H),7.98(d,1H),7.90(t,1H),7.84(t,1H),7.45(m,1H),7.40(d,1H),7.26(t,1H),4.34(s,2H),3.89(s,2H),3.72(d,4H),3.36(m,2H)ppm。
实施例12：N1-[2-氟-5-((3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯基]-N5-1-萘基-戊二酰胺F12的制备
Vincent M.Loh等人报道了一种中间体4-（3-氨基-4-氟苄基）-1-(2H)-酞嗪酮IV[Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 15(2005)2235-2238]的制备方法，本专利所用化合物IV按该法制备。
将戊二酸酐（114mg，5eq）、4-（3-氨基-4-氟苄基）-1-(2H)-酞嗪酮IV（53.8mg，1eq）、DMAP（2.5mg，0.1eq）加到10mL乙腈中，氮气保护，搅拌、加热至回流，反应24h，TLC检测至无4-（3-氨基-4-氟苄基）-1-(2H)-酞嗪酮IV（二氯甲烷/甲醇=20:1），过滤，滤饼经乙腈洗涤、干燥后得固体5-[2-氟-5-(1-(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪基)-甲基)苯胺基]-5-氧代戊酸（71.4mg），HPLC：98.65%，MS(ESI)m/z：[M-H]-=381.9.
1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ12.62(s,1H),12.10(br,1H),9.65(s,1H),8.26(d,1H),7.95(d,1H),7.79-7.94(m,3H),7.08-7.19(m,2H),4.28(s,2H),2.37(t,2H),2.26(t,2H),1.77(t,2H)ppm。
将5-[2-氟-5-(1-(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪基)-甲基)苯胺基]-5-氧代戊酸（1530mg，4mmol）、盐酸羟胺（416mg，6mmol）、苯并三氮唑-1-基氧基三（二甲基氨基）磷鎓六氟磷酸盐(BOP)（2480mg，5.6mmol）、N，N-二异丙基乙胺（DIPEA）（1140mg，8.8mmol）、DMF（30mL）加至100mL茄型瓶中，氮气保护，室温反应8h，浓缩至干，加冰水，析出白色固体，甲醇洗涤后得产品（1463mg），产率91.8%，HPLC：97.3%，MS:[M+H]+=399.2；[M+Na]+=421.1。
1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ12.60(s,1H),10.34(br,1H),9.63(s,1H),8.69(brs,1H),8.26(d,1H),7.93(d,1H),7.88(t,1H),7.83(m,1H),7.15(m,2H),4.27(s,2H),2.34(t,2H),1.99(t,2H),1.74(t,2H)ppm。
实施例13：(E)-3-(4-(((2-氟-5-((3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯基)胺基)甲基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺C13的制备
将4-（3-氨基-4-氟苄基）-1-(2H)-酞嗪酮IV（403.5mg，1.5mmol）、4-溴甲基肉桂酸甲酯（255mg，1mmol）加到25mL乙腈中，氮气保护，搅拌、加热至回流，反应12h，TLC检测至无4-（3-氨基-4-氟苄基）-1-(2H)-酞嗪酮IV，停止反应，浓缩柱层析得橙色固体B13-1（421mg），产率63.4%。
将B13-1（421mg，0.95mmol）、氢氧化锂（80mg，1.9mmol）、甲醇（15mL）、水（5mL）加至100mL茄形瓶中，室温反应过夜，1N盐酸酸化至pH=3~4，得橙色固体B13-2（333mg），产率81.6%。MS:[M+H]+=430.0；[M-H]-=428.1。
1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ12.56(s,1H),8.19(d,1H),7.72(m,3H),7.50(m,4H),7.24(d,3H),6.90(m,1H),6.47(m,3H),4.25(s,2H),4.07(s,2H)ppm。
将B13-2（332mg，0.77mmol）、盐酸羟胺（81mg，1.16mmol）、苯并三氮唑-1-基氧基三（二甲基氨基）磷鎓六氟磷酸盐(BOP)（479mg，1.08mmol）、N，N-二异丙基乙胺（DIPEA）（220mg，1.7mmol）、DMF（15mL）加至100mL茄型瓶中，氮气保护，室温反应8h，浓缩至干，柱层析后得产品（105mg），产率31%，HPLC：97.9%，MS:[M+H]+=444.9；[M-H]-=442.9。
1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ12.53(s,1H),8.22(d,1H),7.70(m,3H),7.21-7.36(m,5H),7.05(m,1H),6.93(t,1H),6.43(m,3H),6.21(m,1H),4.23(s,2H),4.07(s,2H)ppm。
实施例14：1-(2-(羟基胺基)-2-氧代乙基)-N-(3-((4-氧代-3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)苯基)四氢吡啶-4-酰胺C14的制备
将苯酞（1.2g，1eq）、间硝基苯甲醛（1.5g，1.1eq）、丙酸乙酯（30ml）加到100ml的三口烧瓶中，氮气保护，搅拌、冷却至0℃，向反应液中滴加30%甲醇钠溶液（8g），滴加结束，升温至回流，在此条件反应12h，TLC检测至反应完全，冷却至室温。6N HCl盐酸酸化至pH=2-3左右，乙酸乙酯萃取（100ml*3），有机相经无水硫酸镁干燥后柱层析（从PE/EA=2/1到PE/EA=0/1）得固体(Z)-3-(3-硝基苯亚甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮B14-1（510mg）。
将(Z)-3-(3-硝基苯亚甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮B14-1（266mg）、水合肼（25ml）置于微波管中，微波、170℃反应1h，乙酸乙酯（50ml*3）萃取，干燥柱层析（二氯甲烷/甲醇=5:1）得固体4-(3-氨基苄基)酞嗪-1(2H)-酮B14-2（312mg），MS:[M+H]+=252.1.
1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ12.58(s,1H),8.26(d,1H),7.78-7.88(m,3H),6.92(t,1H),6.47(d,1H),6.41(s,1H),6.37(d,1H),4.99(s,2H),4.12(s,2H)ppm。
将1-(2-((苄氧基)胺基)-2-氧代乙基)六氢吡啶-4-羧酸（292mg，1mmol），4-(3-氨基苄基)酞嗪-1(2H)-酮B14-2（251mg，1mmol），2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）（456mg，1.2mmol）、N，N-二异丙基乙胺（DIPEA）（387mg，3mmol）、DMF（15mL）加至100mL茄型瓶中，氮气保护，室温反应8h，浓缩，柱层析得产品B14-3（473mg），产率90%。MS:[M+H]+=526.2。
将B14-3（400mg，0.76mmol）、Pa/C(50mg)加到100mL甲醇中，氢气氛下反应8h，得产品C14（265mg），产率：80.3%，HPLC：96.3%，MS:[M+H]+=436.2；[M-H]-=434.0。
1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ12.65(s,1H),10.51(s,1H),9.84(s,1H),8.86(s,1H),8.26(d,1H),7.78-7.88(m,3H),7.51(d,1H),7.45(s,1H),7.22(t,1H),7.03(m,1H),4.26(s,2H),2.92(m,4H),2.26(m,2H),1.70(m,4H)ppm。
实施例15：PARP抑制活性生化水平筛选
实验原理：
PARP是一种转录后修饰酶，能够依赖NAD催化自身及其他包括histone在内核蛋白poly（ADP-ribose），本方法通过测定PARP对底物histone的催化程度，测定化合物的PARP抑制作用。
材料准备：
PBST(0.1%tween-20/PBS)；1%DMSO/H2O；dd H2O；50-200ul排枪及枪头；96孔配药板；加样槽；各量程单道枪及枪头；EP管（1.5-15ml）；TREVIGEN KIT(4677-096-K)。选取阳性药：Olaparib，结构如下：
实验步骤：
1.水化（buffer）50ul/well，30min；
2.加入inhibitor，10ul/well；positive与negative孔加入10ul/well buffer；
3.加入PARP（0.5unit/15ul），RT 10min；
4.加入cocktail&DNA(25ul/well),RT 60min；
5.加入strep-HRP 50ul/well，RT60min；
6.PPST洗涤3次，PBS洗涤3次；
7.于450nM处测定OD值。
结果处理：
药物抑制率的计算：
统计学处理：
IC50采用Prism5.0统计分析。
实施例16：HDAC抑制活性生化水平筛选
实验目的：
建立HDAC抑制剂筛选模型，为以后筛选有HDAC抑制作用的化合物奠定基础，同时以阳性药物验证模型稳定性，可靠性。
实验原理：
本实验采用两步反应：第一步：底物1Boc-Lys(Ac)MCA（H4一段序列），在HDAC作用下，生成去乙酰化底物2，lysine ε-NH2暴露；第二步：去乙酰化底物被Trypsin降解，释放出荧光基团3，而未去乙酰化底物不被胰酶降解，通过测定化合物在ex 380nm，em460nm荧光强度，测定化合物的HDAC抑制作用并计算IC50值。
注：为防止HDAC在第二步反应对结果的影响，第二步加入的胰酶混合物中加入2μMTSA。
实验操作：
1.化合物配置：根据具体情况将化合物溶于DMSO中，配置成10-1、10-2M储备液。
2.各组分终浓度：substrate 50μM（储备液50mM,临用前应用assay buffer稀释至工作浓度），HDAC（30×）（应用前应用assay buffer稀释30倍，15μl/well加入96well plate），TSA10-7---10-11M.（储备液DMSO配置，2mg/ML（6.6*10-3M），实验前应用HDAC buffer配置至所需浓度）。
3.各组分加入量及反应时间（以96孔板为例,100μl体系）
第一步：
| Sample | Assay buffer | HDAC(dilution) | Compound(5×) | Substrate(2×) |
| Blank | 25μl | 0 | 0 | 25μl |
| Control | 10μl | 15μl | 0 | 25μl |
| TSA | 0 | 15μl | 10μl | 25μl |
| Test sample | 0 | 15μl | 10μl | 25μl |
注：Compound（5×）：化合物配置浓度为最终测试浓度的5倍
Substrate（2×）：化合物配置浓度为最终测试浓度的2倍，即若底物终浓度为50μM,则加入浓度为100μM。
各组分按顺序加入后，37℃孵育1h
第二步：
加入developer 50μl/well（其中TSA含量为2μM,直接加入developer中，若应用商业化developer，应用assay buffer稀释后加入TSA），37℃孵育20min
4.于Ex：380nm，Em460nm处测荧光值。
本发明提供结构如式Ⅰ所示化合物对PARP酶活性、HDAC酶活性的半数抑制浓度（IC50）见表1：
表1化合物对PARP酶活性、HDAC酶活性的半数抑制浓度（IC50）
| 化合物 | C1 | C2 | C3 | C4 | C5 | C6 | C7 |
| PARP活性强度 | +++ | +++ | +++++ | +++ | +++ | ||
| HDAC活性强度 | + | + | + | +++++ | + | ||
| 化合物 | C8 | C9 | C10 | C11 | C12 | C13 | C14 |
| PARP活性强度++ | +++ | +++ | +++ | + | + | ||
| HDAC活性强度 | +++ | +++ | +++++ | +++ |
+++表示IC50<100nM;++表示IC50范围为100-500nM;+表示IC50范围为500nM-5μM；-表示未测试
Claims (9)
1.结构如式（I）所示的化合物、其药学上可接受的盐：
其中，
A选自氢或卤素；
B为键或选自其中：
B1为键或选自-NR1-，R1选自氢或C1-6烷基；
B2为键或羰基；
B3为键或选自-NR2-，R2选自氢或C1-6烷基；
B4为键或选自C1-6亚烷基、-C3-8全碳单环环烷基-、-C5-8杂环基-；
B5为键或选自C1-6亚烷基、-C6-10芳基-、-C5-10杂芳基-、-C1-6亚烷基-O-、羰基、-NR3-、-C(O)-NH-，R3选自氢或C1-6烷基；
B6为键或选自C1-6亚烷基、-C3-8全碳单环环烷基-、-C5-8杂环基-、-C2-6烯基-、-C6-10芳基-、-C5-10杂芳基-；
上述C1-6烷基、C1-6亚烷基、-C3-8全碳单环环烷基-、-C5-8杂环基-、-C6-10芳基-、-C5-10杂芳基-可以进一步被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、羟基、氨基、C6-10芳氧基、C1-6烷氧基、C5-8杂环基、C6-10芳基、C5-10杂芳基的取代基所取代；C选自：氢或
2.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐，其中，
B1为键或选自-NH-；B3为键或选自-NH-；B4为键或选自C1-6亚烷基、-C5-6杂环基-；
B5为键或选自C1-6亚烷基、
羰基、-NH-、-C(O)-NH-；
B6为键或选自C5-C6杂环基、-CH=CH-、
上述C1-6亚烷基、C5-C6杂环基、可以进一步被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、羟基、氨基、C6-10芳氧基、C1-6烷氧基、C5-8杂环基、C6-10芳基、C5-10杂芳基的取代基所取代。
3.化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
4.药物组合物，包含权利要求1至3中中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂。
5.权利要求1至3中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制PARP和/或HDAC活性的药物中的用途。
6.权利要求1至3中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗因PARP和/或HDAC活性抑制而改善的疾病。
7.根据权利要求6中的用途，其中所述因PARP和/或HDAC活性抑制而改善的疾病选自局部缺血性疾病、糖尿病、炎症性疾病。
8.权利要求1至3中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用作癌症治疗或者用于强化放射治疗或化学治疗剂对肿瘤细胞的抑制和/或杀灭。
9.根据权利要求8中的用途，其中所述癌症是乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。
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