CN103237799B - 杂环衍生物、制备方法及其药学用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一类杂环衍生物及其制备方法，和包含该衍生物的药物组合物及它们的用途，特别是公开了它们用于PARP抑制剂方面的药学用途。

Description

杂环衍生物、制备方法及其药学用途
技术领域
本发明涉及一类新型的杂环衍生物、其制备方法和含该化合物的药物组合物及其用途，特别是它们作为PARP抑制剂方面的药学用途。
背景技术
PARP是“多聚(ADP-核糖)聚合酶”的缩写。肿瘤细胞用PARP酶修复包括由化疗引起的DNA损伤。研究者正在研究药物在抑制PARP酶的同时是否也能使这种自身修复机制变弱并使肿瘤细胞对于治疗更敏感，加速肿瘤细胞死亡。
PARP抑制剂是多聚ADP核糖聚合酶的药理学抑制剂族，其对于促进DNA修复、控制RNA转录、调节细胞死亡和免疫应答比较重要。因此，PARP抑制剂发展有多种适应症，最重要的适应症是用于治疗肿瘤。有几种形式的BRCA缺陷型的肿瘤细胞比正常细胞更依赖于PARP的修复功能，因此使得PARP成为肿瘤治疗的一个有吸引力的靶点。
目前，PARP抑制剂作为化学致敏剂用于局部缺血、内毒素应激后肿瘤治疗和限制细胞损伤方面具有重要的意义。通常来讲，细胞毒药物或辐射能够诱导PARP激活，现已证明PARP抑制剂能够增强化疗、放射治疗的DNA损伤和细胞毒效应【Kock，et ah，45 J.Med.Chem.4961(2002)】。响应DNA损伤剂、由PARP介导的DNA修复代表了肿瘤的耐药性机制，这些酶的抑制作用显示出电离放射和几个细胞毒抗肿瘤剂活性的增强，其中包括替莫唑胺和拓扑替康。Suto et ah公开了几个异喹啉衍生物可用于增强电离放射或者肿瘤中化疗治疗剂的致死效应【US 5177075】。Weltin et ah公开了PARP活性抑制剂在减少肿瘤细胞增殖以及当与烷化药物联合治疗肿瘤细胞时具有显著的协同作用【“Effect of6(5H)-Phenanthridinone，an Inhibitor of Poly(ADP-ribose)Polymerase，on Cultured TumorCells”Oncol.Res.，6：9，399-403(1994)】。因此PARP有可能是DNA-损伤肿瘤治疗的一个重要靶点。
PARP抑制剂还可以抑制同源重组(HR)双链DNA修复途径有缺陷的细胞的生长【Bryant et al，″Specific killing of BRCA2-deficient tumours with inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase，″Nature 434，913(2005)；Farmer et al，″Targeting the DNA repair defect in BRCAmutant cells as a therapeutic strategy，″Nature 434，917(2005)】，这种效应在没有化学增敏剂存在时发生。与HR缺陷有关的已知状态包括BRCA-1缺陷，BRCA-2缺陷和Fanconi贫血相关肿瘤【McCabe et al.，″Deficiency in the Repair of DNA Damage by HomologousRecombination and Sensitivity to Poly(ADP-Ribose)Polymerase Inhibition，″Cancer Res.66.8109(2006)】。蛋白质确定为与Fanconi贫血相关包括FANCA，FANCB，FANCC，FANCD2，FANCE，FANCF，FANCG，FANCL和FANCM【Zaremba et al.，″PARP Inhibitor Developmentfor Systemic Cancer Targeting，″Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry 7，515(2007)以及Lewis et al.，″Clinical poly(ADP-ribose)polymerase inhibitors for the treatment of cancer，″Curr.Opin.Investigational Drugs 8，1061(2007)】。
Banasik et al.发表了很多关于PARP抑制剂的报道【″Specific Inhibitors of Poly(ADP-Ribose)Synthetase and Mono(ADP-Ribose)-Transferase″，J.Biol.Chem.，267：3，1569-75(1992)；″Inhibitors and Activators of ADP-Ribosylation Reactions，″Molec.Cell.Biochem.，138，185-97(1994)】。
除上述报道外，PARP抑制剂还已被下述国际专利申请中所报道：WO09/04356，WO04/80976，WO00/42040，WO00/39070，WO00/39104，WO99/11623，WO99/11628，WO99/11622，WO99/59975，WO99/11644，WO99/11945，WO99/11649，和WO99/59973。同时，PARP抑制剂还被报道可增加化学敏化肿瘤细胞引起的细胞毒药物对于化疗药物的细胞毒性【US2002/0028815，US2003/0134843，US2004/0067949，White AW，et al.，14Bioorg；Med.Chem Letts.2433(2004)；Canon Koch SS，et al.，45 J.Med.Chem.4961(2002)；Skalitsky DJ，et al，46 J.Med.Chem.210(2003)；Farmer H，et al，434 Nature 917(14 April2005)；Plummer ER，et al.，11(9)Clin.Cancer Res.3 402(2005)；Tikhe JG，et al.，47 J.Med.Chem.5467(2004)；Griffin R.J.，et al，WO98/33802；和Helleday T，et al，WO2005/012305】。
除用于肿瘤治疗外，PARP抑制剂还被认为是一种具有潜力的药物，用于急性、危及生命的疾病，如中风、心肌梗死、糖尿病、炎症，以及神经退行性疾病的一个长期治疗药物【Graziani G，SzabóC(July 2005).″Clinical perspectives of PARP inhibitors″.Pharmacol.Res.52(1)：109-18)】。
发明概述
本发明提供一类新型的杂环衍生物，该类化合物的特点是含有一个用Q表示的杂环，所述杂环上的两个氮原子中的一个氮原子与-CO-CO-R基团连接，另一个氮原子和-CO-A-B基团连接。该化合物表现出对PARP酶活性的抑制程度的显著增强，和/或在放疗和各种化疗过程中对肿瘤细胞的不同增强作用，和/或化合物的溶解度有非常显著的增加(在水性介质和/或磷酸盐缓冲液)-增强的溶解度可能可以用在化合物的剂型中，例如，IV形式给药，或口服给药形式(如液体和小片的形式)用于成人和儿童。本发明化合物的口服生物利用度可能会提高。该化合物可能对于细胞中MDR1活动也不太敏感。
因而，本发明第一方面目的，是提供一种如下式(I)所示的化合物，其水合物、异构体、溶剂化物、前体药物、包含该化合物的药物组合物，及其药学上可接受的盐：
B-A-CO-Q-CO-CO-R    (I)
其中：
A为芳基或取代的芳基，杂芳基或取代的杂芳基；所述取代基选自：卤素、氰基、低级烷基、氨基、低级烷氨基、磺酰胺基、羟基、低级烷基烷氧基，和由被任意取代的杂环基和被任意取代的芳基所取代的烷基；
B为芳基或取代的芳基，杂芳基或取代的杂芳基；所述取代基选自：卤素、氰基、低级烷基、氨基、低级烷氨基、磺酰胺基、羟基、低级烷基烷氧基、和由被任意取代的杂环基或被任意取代的芳基所取代的烷基；
Q为任意取代的杂环基，其包含至少两个氮原子作为环原子，且该至少两个氮原子分别独立地与-CO-A-B基团和-CO-CO-R基团的羰基碳原子相连接；所述杂环基选自：单杂环基、双杂环基、桥杂环基，和螺杂环基。
R选自：烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、环烷基或取代的环烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基、芳基或取代的芳基，杂芳基或取代的杂芳基；所述取代基选自：卤素、低级烷基、氨基、低级烷胺基、低级烷基烷氧基、卤代烷氧基、羟基、酰胺基、氨羰基、磺酰胺基、氰基、炔基、烷氧基、芳氧基、羧基，或羧酸酯基；
优选地，本发明提供一种如下式(IA)所示的化合物，和其水合物、异构体、溶剂化物、前体药物、包含本发明化合物的药物组合物，及其药学上可接受的盐：
其中：
Ar为芳基，Het为杂芳基；
Z1为C-R1或N；
Q为任意取代的杂环基，其包含至少两个氮原子作为环原子，且该至少两个氮原子各自分别独立地与-CO-A-B基团和-CO-CO-R基团的羰基碳原子相连接；所述杂环基选自：单杂环基、双杂环基、桥杂环基，和螺杂环基；
R选自：烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、环烷基或取代的环烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基、芳基或取代的芳基，杂芳基或取代的杂芳基；所述取代基选自：卤素、低级烷基、氨基、低级烷胺基、低级烷基烷氧基、卤代烷氧基、羟基、酰胺基、氨羰基、磺酰胺基、氰基、炔基、烷氧基、芳氧基、羧基，或羧酸酯基，以及
R1和R2各自分别独立选自：氢、任意取代的烷基、任意取代的环烷基、任意取代的芳基、任意取代的杂芳基、卤代烷氧基、羟基、氨基，烷氨基、酰胺基、氨羰基、磺酰胺基、氰基、炔基、烷氧基、芳氧基、羧基、羧酸酯基，和卤素。
优选地，本发明提供一种如下式(IB)所示的化合物，和其水合物、异构体、溶剂化物、前体药物、包含本发明化合物的药物组合物，及其其药学上可接受的盐：
其中：
Ar为芳基，Het为杂芳基；
Z1为C-R1或N；
R选自：烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、环烷基或取代的环烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基、芳基或取代的芳基，杂芳基或取代的杂芳基。所述取代基选自：卤素、低级烷基、氨基、低级烷胺基、低级烷基烷氧基、卤代烷氧基、羟基、酰胺基、氨羰基、磺酰胺基、氰基、炔基、烷氧基、芳氧基、羧基，或和羧酸酯基；
R1和R2各自分别独立选自：氢、任意取代的烷基、任意取代的环烷基、任意取代的芳基、任意取代的杂芳基、卤代烷氧基、羟基、氨基，烷氨基、酰胺基、氨羰基、磺酰胺基、氰基、炔基、烷氧基、芳氧基、羧基、羧酸酯基和卤素，以及
杂环基选自但不限于以下：
优选地，本发明提供一种如下式(IC)所示的化合物，和其水合物、异构体、溶剂化物、前体药物、包含本发明化合物的药物组合物，及其药学上可接受的盐：
其中：
Z1为C-R1或N；
Z2为C或N；
R选自：烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、环烷基或取代的环烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基、芳基或取代的芳基，杂芳基或取代的杂芳基。所述取代基选自：卤素、低级烷基、氨基、低级烷胺基、低级烷基烷氧基、卤代烷氧基、羟基、酰胺基、氨羰基、磺酰胺基、氰基、炔基、烷氧基、芳氧基、羧基，和羧酸酯基；
R1和R2各自分别独立选自：氢、任意取代的烷基、任意取代的环烷基、任意取代的芳基、任意取代的杂芳基、卤代烷氧基、羟基、氨基，烷氨基、酰胺基、氨羰基、磺酰胺基、氰基、炔基、烷氧基、芳氧基、羧基、羧酸酯基和卤素。
优选地，本发明提供一种如下式(ID)所示的化合物，和其水合物、异构体、溶剂化物、前体药物、包含本发明化合物的药物组合物，及其其药学上可接受的盐：
其中：
Z1为C-R1或N；
Z2为C或N；
R选自：烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、环烷基或取代的环烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基、芳基或取代的芳基，杂芳基或取代的杂芳基。所述取代基选自：卤素、低级烷基、氨基、低级烷胺基、低级烷基烷氧基、卤代烷氧基、羟基、酰胺基、氨羰基、磺酰胺基、氰基、炔基、烷氧基、芳氧基、羧基，和羧酸酯基；
R1和R2各自分别独立选自：氢、任意取代的烷基、任意取代的环烷基、任意取代的芳基、任意取代的杂芳基、卤代烷氧基、羟基、氨基，烷氨基、酰胺基、氨羰基、磺酰胺基、氰基、炔基、烷氧基、芳氧基、羧基、羧酸酯基和卤素。
优选地，本发明提供一种如下式(IE)所示的化合物，和其水合物、异构体、溶剂化物、前体药物、包含本发明化合物的药物组合物，及其其药学上可接受的盐：
其中：
Z1为C-R1或N；
Z2为C或N；
R选自：烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、环烷基或取代的环烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基、芳基或取代的芳基，杂芳基或取代的杂芳基。所述取代基选自：卤素、低级烷基、氨基、低级烷胺基、低级烷基烷氧基、卤代烷氧基、羟基、酰胺基、氨羰基、磺酰胺基、氰基、炔基、烷氧基、芳氧基、羧基，和羧酸酯基；
R1和R2各自分别独立选自：氢、任意取代的烷基、任意取代的环烷基、任意取代的芳基、任意取代的杂芳基、卤代烷氧基、羟基、氨基，烷氨基、酰胺基、氨羰基、磺酰胺基、氰基、炔基、烷氧基、芳氧基、羧基、羧酸酯基和卤素。
本发明第二方面目的，是提供一种药物组合物，其包含有效治疗剂量的如式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)所示的化合物、水合物、异构体、溶剂化物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。
本发明第三方面目的，是提供本发明如上所公开的化合物、水合物、异构体、溶剂化物，药物组合物，或其药学上可接受的盐在制备PARP抑制剂方面的应用。
本发明第四方面目的，是提供如本发明第一方面目的所定义的化合物在制备如下方面疾病的药物中的应用：
(a)通过抑制细胞PARP酶的活性防止多聚(ADP-核糖)链的形成；
(b)治疗的疾病包括：血管疾病、感染性休克、缺血性损伤、脑和心血管再灌注损伤、神经毒性包括对急性和慢性中风和帕金森氏病的治疗、出血休克；眼睛相关的氧化损伤；移植排斥反应；炎症性疾病如关节炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎和克罗恩病；多发性硬化症；糖尿病继发效应；以及心血管手术后的细胞毒性的急性治疗、胰腺炎；动脉粥样硬化或抑制PARP活性改善疾病；
(c)作为在治疗癌症方面的辅助剂或用于增强电离放射或化疗药物对肿瘤细胞的作用。
特别是，本发明第一方面目的所定义的化合物可以与烷化剂以及拓扑异构酶-1抑制剂一起用于抗肿瘤的联合制剂(或者作为辅助剂)。所述烷化剂例如甲磺酸甲酯(MMS)、替莫唑胺和达卡巴嗪(DTIC)；所述拓扑异构酶-1抑制剂如拓扑替康、伊立替康、鲁吡替康、依沙替康、勒托替康、吉马替康、二氟替康(高喜树碱类)；以及7-取代非斯兰替康类；7-甲硅烷喜树碱类；BNP1350；和非喜树碱拓扑异构酶-Ⅰ抑制剂如吲哚并咔唑类；以及拓扑异构酶I和II双重抑制剂如苯并吩嗪类、XR11576/MLN 576和苯并吡啶并吲哚类联用；以及铂类抗癌药物如卡铂，顺铂和奥沙利铂。这种组合可以根据特定药物的优选施用方法例如作为静脉制剂或通过口服施用来提供。
优选地，本发明提供通过抑制PARP而缓解疾病的治疗方法，包括向需要治疗的受试者施用治疗有效剂量如本发明第一方面目的所定义的化合物，优选以药物组合物的形式施用；以及提供癌症的治疗，包括向需要治疗的受试者组合施用治疗有效剂量的本发明第一方面目的所定义的化合物与放射治疗(电离辐射)或化学治疗剂，所述第一方面目的中定义的化合物优选以药物组合物的形式，与放射治疗或化学治疗同时或者先后施用。
优选地，本发明所述化合物可用于制备治疗同源重组(HR)依赖性DNA双链断裂(DSB)修复活性缺失的癌症药物，或是BRCA1或BRCA2有缺陷的癌症患者，包括向所述患者施用治疗有效剂量的所述化合物。
附图说明
图1为动物模型测定抗肿瘤效果，其以小鼠平均肿瘤体积在用载体、单独使用发明化合物、单独使用TMZ或TMZ联合本发明化合物治疗并测量，对剂量天数进行绘图。可以看出本发明化合物通过与TMZ联合给药能够显著增强TMZ抗肿瘤效果。
图2为动物模型小鼠的平均体重的测定结果，其中测量小鼠的平均体重，以小鼠在用载体、单独使用发明化合物、单独使用TMZ或TMZ联合本发明化合物治疗，对剂量天数进行绘图。
本发明详述
除非另有说明，在说明书和权利要求书中使用的术语其含义定义如下。
术语“烷基”指的是饱和脂肪烃基团，包括C1-C20直链和支链基团。优选地，烷基基团是中等数量的烷基，具有1～10个碳原子，如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基等。更优选地，它是一种低级烷基，具有1～4个碳原子，如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基，或叔丁基等。所述“任意取代的烷基”是指烷基可被一至四个取代基独立地取代，这些取代基选自：卤素、羟基、低级烷氧基、芳基(任意地被一个或多个取代基如卤素、羟基、氨基、低级烷基，或低级烷氧基所取代)、芳氧基(任意地被一个或多个取代基如卤素、羟基、低级烷基，或低级烷氧基所取代)、杂芳基(任意地被一个或多个取代基如卤素、羟基、低级烷基，或低级烷氧基所取代)、杂环烷基(任意地被一个或多个取代基如卤素、羟基、低级烷基或低级烷氧基所取代)、卤烷氧基、氨基、烷氨基、酰胺基、氨羰基、氰基、炔基、烷氧基、芳氧基、羧基，和羧酸酯基。
术语“环烷基”指的是3～8元全碳单环、全碳3-元/6-元、4-元/6-元、5-元/6-元或6-元/6-元的稠合双环或多稠合环基团(“稠合”环系统是指系统中一个环与系统中另一个环共享一对相邻碳原子)，其中一个或多个环可以包含一个或多个双键，但是，没有一个环具有完全共轭pi-电子系统。环烷基的例子如：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己二烯基、金刚烷基、环庚基等。所述环烷基团可以被取代或不被取代，当取代时，优选为一个或多个取代基如：低级烷基、三卤烷基、环烷基，卤素、羟基、氨基、低级烷氨基、低级烷基烷氧基、氰基、酰基、硫代酰基、羧基、羧酸酯基、巯基、低级烷氧基、芳基(任意地被一个或多个取代基如卤素、羟基、低级烷基，或低级烷氧基所取代)、芳氧基(任意地被一个或多个取代基如卤素、羟基、低级烷基，或低级烷氧基所取代)、6元杂芳基(环上有1～3个氮原子，环上碳原子任意地被一个或多个取代基如卤素、羟基、低级烷基，或低级烷氧基所取代)，5元杂芳基(含有1～3个选自氮、氧和硫的杂原子，且该杂芳基的碳和氮原子可任意地被一个或多个取代基如卤素、羟基、低级烷基，或低级烷氧基所取代)、5-或6-杂环烷基(含有1～3个选自氮、氧和硫的杂原子，且该杂环烷基的碳和氮原子(如果存在)可任意地被一个或多个取代基如卤素、羟基、低级烷基，低级烃氧基、巯基、低级烷基所取代)、芳巯基(可任意地被一个或多个取代基如卤素、羟基、低级烷基，或低级烃氧基所取代)、氰基、酰基、硫酰基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫氨甲酰基、N-硫氨甲酰基、C-酰氨基(C-amido)、氨羰基(N-amido)、硝基、N-磺酰胺基，和S-磺酰胺基。
术语“烯基”是指上述定义的烷基至少有2个碳原子和至少一个碳碳双键。代表性的例子包括但不限于：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基等。任意取代的烯基指烯基可被一个或多个基团取代，这些基团独立地为卤素、氰基、低级烷基，或低级烷氧基。
术语“炔基”是指上述定义的烷基至少有2个碳原子和至少一个碳碳三键。代表性的例子包括但不限于：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基等。任意取代的炔基指炔基可被一个或多个基团取代，这些基团独立地为卤素、氰基、低级烷基，或低级烷氧基。
术语“芳基”是指至少有一个芳环的基团，即有一个共轭pi-电子系统，包括全碳环芳基、杂芳基，和双环芳基。例如：苯基、萘基。所述芳基可被一个或多个基团取代，这些基团分别独立地选自：卤素、三卤代甲基、羟基、氨基、低级烷氨基、巯基、硫代烷基、硝基、氰基、烷氧基，和烷基。
术语“杂芳基”是指芳基具有1至3个杂原子，这些杂原子选自N、O和S作为环原子，剩余的环原子为碳。所述环为5-元环、6-元环、或6-元/6-元稠合环。杂芳基的例子包括：呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、酞嗪基、酞嗪-1-(2H)-1基、吡啶并[3，2-d]哒嗪-5(6H)-8基等。所述杂芳基可任意被一个或多个基团取代，这些基团分别选自：卤素、三卤代甲基、羟基、巯基、硫基、氨基、低级烷氨基、磺酰基、氰基、烷氧基，和烷基。
术语“杂环烷基：是指4至9个环原子的单环或稠合环，其中一个或两个环杂原子选自N、O和S(O)n(n为0至2的整数)，剩余环原子为C。此外，环也可以有一个或多个双键，但没有完全共轭pi-电子系统。非取代杂环烷基包括但不限于：吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。所述杂环烷基可以被取代或不被取代，当取代时，取代基团优选为一个或更多，更优选为一个、两个或三个基团，进一步优选为一个或两个基团，每个基团分别独立地选自：低级烷基、C3-C6环烷基、三卤代烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、氰基，和酰基。优选地，杂环烷基可任意由一个或者两个基团取代，这些基团分别独立地选自：卤素、低级烷基、C3-C6环烷基、三卤代烷基、羟基、巯基、氰基、N-酰胺基和羧基。
术语“Q代表的杂环”是指其包含至少两个氮原子作为环原子，且该至少两个氮原子分别独立地与-CO-A-B基团和-CO-CO-R基团的羰基碳原子相连接。杂环基可以是单杂环基、桥杂环基、双杂环基，或螺杂环基。
单杂环基的例子包括但不限于：
桥杂环基的例子包括但不限于：
双杂环基的例子包括但不限于：
螺杂环基的例子包括但不限于：
上述单杂环基、桥杂环基、双杂环基或螺杂环基可由1至4个基团取代，这些基团选自卤素、低级烷基、C3-C6环烷基、三卤代烷基、羟基、巯基、氰基、氨基，和羧基。
术语“羟基”指的是-OH基团。
术语“烷氧基”指的是一个-O-(烷基)和一个-O-(非取代的环烷基)基团。代表性例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
术语“卤代烷氧基”指的是-O-(卤烷基)。代表性例子包括但不限于：三氟甲氧基、三溴甲氧基等。
术语“芳氧基”指的是一个-O-芳基和一个-O-杂芳基基团，其中芳基和杂芳基如上述定义。代表性例子包括但不限于：苯氧基、吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基等，及其衍生物。
术语“巯基”指的是-SH基团。
术语“硫代烷基”指的-S-(烷基)和-S-(非取代环烷基)基团。代表性例子包括但不限于：甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基等。
术语“芳硫基”指的是-S-芳基和-S-杂芳基团，其中芳基和杂芳基如上述定义。代表性的例子包括但不限于：如苯硫基、吡啶硫基、呋喃硫基、噻吩硫基、嘧啶硫基等等，及其衍生物。
术语“酰基”是指-C(O)-R3基团，其中R3选自：氢、低级烷基、三卤代甲基，非取代环烷基、芳基(由一个或多个取代基任意取代，优选一、二、三个取代基，这些取代基选自低级烷基、三卤代甲基、低级烷氧基和卤素)、杂芳基(通过环碳连接)(可任意被一个或多个取代基取代，优选一个、两个或三个取代基，这些取代基选自：低级烷基、三卤代烷基、低取代烷氧基和卤素)和杂芳环(通过环碳连接)(可任意被一个或多个取代基取代，优选一个、两个或三个取代基，这些取代基选自：低级烷基、三卤代烷基、低级烷氧基和卤素)。代表性的酰基包括但不限于：乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基等。
术语“硫酰基”是指-C(S)-R3基团，其中R3如上述定义。
术语“乙酰基”是指-C(O)CH3基团。
术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘，优选氟或氯。
术语“三氟甲基”指的是-CF3基团。
术语“氰基”是指-C≡N基团。
术语“氨基”指的是-NH2基团。
术语“羧基”指的是-COOH基团。
术语“羧酸酯基”指的是-COOR3基团，其中R3为烷基或环烷基。
术语“羟烷基”指的是-(CH2)r-OH基团，其中r是1至4的整数。
术语“任意的”或“任意地”是指后来描述的事件或情况可能会或可能不会发生，这说明包括的情况是：事件或情况可能会或可能不会发生。例如，“芳基基团可由烷基基团任意取代”指烷基可能存在或可能不存在，其描述包括芳基基团被烷基基团取代的情况和芳基基团不被烷基基团取代的情况。
术语“药物组合物”是指包含一种或多种如本发明式(I)所示的化合物，和其水合物、溶剂化物、异构体，或生理/制药上能接受的盐、其前体药物，和其他化学组分如生理学/制药上能接受的载体和受体的混合物。该药物组合物的目的是使本发明化合物给予温血动物和人体更加方便。
本发明化合物的合成
本发明化合物制备过程如下反应式所述。
式(IB)化合物可通过式(II)化合物和式(III)化合物(其中R，R1和R2如前定义)在试剂如2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)或1-羟基苯并三唑(HOBt)/1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)及碱如二异丙基乙胺(DIPEA)的存在下，在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，反应温度在0℃到所用溶剂沸点时反应得到。
式(II)化合物可通过式(IV)化合物(其中R1和R2定义如前)和式(V)化合物在试剂如2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)或1-羟基苯并三唑(HOBt)/1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)及碱如二异丙基乙胺(DIPEA)的存在下，在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中反应，反应温度在0℃到所用溶剂沸点，然后用三氟乙酸(TFA)在溶剂如二氯甲烷(DCM)中，反应温度为0℃至所用溶剂沸点时脱保护基得到。
式(IV)化合物通过式(VI)化合物(R1和R2如前定义)和肼在碱如氢氧化钠存在下，在溶剂如水中反应，温度为0℃到所用溶剂沸点，所得产物用稀盐酸酸化得到。
式(VI)化合物可以先通过式(VII)化合物(其中R2如前所定义)和亚磷酸二甲酯偶合，所得产物再和式(VIII)化合物(其中R1如前所定义)通过Wittig反应得到。
式(III)、(V)和(VIII)化合物可商业上获得，或者可以通过文献、教科书报道的方法合成得到。
通过上述合成工艺，还可以制备本发明所提供的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)化合物，或其水合物、异构体、含有本发明化合物的药物组合物，及其药学上可接受的盐及其溶剂化物。其中式(I)化合物可以以游离态或与酸结合形成盐的形态存在，这些形态均是药学上可接受且无毒的。药学上可接受的盐包括盐酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐和三氟醋酸盐，优选对甲苯磺酸盐、盐酸盐、酒石酸盐和三氟醋酸盐。
此外，通过上述合成工艺，还可以制备本发明所提供的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)化合物，或其异构体、水合物，或其盐的有效治疗剂量和药学上可接受的载体、助剂或赋形剂；以及本发明化合物或药学上可接受的盐在制备PARP抑制剂药物中的应用。换句话说，本发明也提供了一种药物组合物，包括有效治疗剂量的上述化合物，以及他们在制备PARP抑制剂药物中的应用。
本发明式(I)化合物可以是结晶型或无定型的形态，如果该化合物以晶体形态存在，可以是多晶型物质，也可以任意成为水合物或者溶剂化物。本发明包括可化学计量的水合物和含有可变数量水的水合物。一般来说，溶剂形式其溶剂为药学上可接受的溶剂如水和乙醇等的，在本发明中和非溶剂化形式拥有相同的发明目的。
本发明式(I)化合物可以形成多种有用的药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”是指那些盐的形式对于药学家是常见的，即无毒，能提供所需药代动力学特性、适口性好、对吸收、分布、代谢或排泄有利的盐的形式。其他一些因素，如：原材料成本、结晶容易性、产量、稳定性、吸湿性和批量药的流动性在选择方面也是重要的。简单地说，药物组合物可通过活性成份与药学上可接受的载体混合制备而成。
式(I)化合物药学上可接受的盐包括无毒性的盐或季铵盐，这些盐由无毒的无机或有机酸形成而来。例如，无毒盐类包括那些来源于无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；来源于有机酸如醋酸、丙酸、琥珀酸、甘醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、磺胺酸、2-邻乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸、三氟醋酸等等。本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法合成。
一般而言，药学上可接受的盐可以通过游离碱或酸在一种合适的溶剂或溶剂组合情况下与一种等化学当量或过量的无机或有机酸或碱来形成盐。本发明式(I)化合物可以有不对称中心，本发明包含式(I)化合物的所有异构体形式：立体异构体和几何异构体，对映异构体及其混合物如外消旋化合物。不同异构体形式可以通过合适方法分离，或者任何所给的异构体可以通过常规方法合成或通过立体选择性或不对称合成获得。
本发明还提供一种药物组合物，它由本发明所述的化合物与药学上可接受的载体、助剂或赋形剂组成。
本发明还提供一种向需要治疗的哺乳动物给予有效量的本发明所述的化合物通过抑制PARP活性而改善的疾病的药物，这些疾病选自：哺乳动物中的癌症、血管疾病、炎症性疾病、感染性休克、缺血性损伤、糖尿病、神经毒性、出血休克、病毒感染。
本发明还提供一种癌症药物，包括向需要这些治疗癌症的哺乳动物患者给予有效量的本发明化合物。
另外，本发明所述的式(I)化合物，可用于制备需要癌症治疗的哺乳动物的癌症药物。即向需要这些治疗癌症的哺乳动物给予所述有效量的式(I)化合物，可有效治疗一定范围的各种癌症，包括脑癌、生殖泌尿道癌症、淋巴系统癌、胃癌、喉癌、肺癌、淋巴癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌、肺腺癌和小细胞肺癌。
当对患者进行癌症治疗给药时，所用剂量根据患者癌症种类、年龄和一般情况、特殊化合物给药、现有毒性和水平或者与药物的不良反应的经历以及其他因素。一个合适剂量范围的代表性例子是从低至约0.01mg/kg到高达约200mg/kg。然而，给药剂量一般是留给医生考虑。
本发明所述的PARP抑制剂，可抑制需要治疗的哺乳动物或人患者中的PARP，本发明还提供一种哺乳动物中PARP抑制剂，向需要这些治疗的哺乳动物给予有效量的式(I)化合物，可抑制所述的PARP至正常水平，或在一些低于正常水平的情况下，用于改善、预防或治疗疾病，这些疾病选自：癌症、血管疾病、糖尿病、炎症性疾病、感染性休克、缺血性损伤、神经毒性、出血休克、病毒感染。
式(I)化合物可单独给药或与一个或多个其他治疗药物合用，特别是细胞毒药物和放射治疗。可能的组合治疗可采取固定组合形式或者给予本发明化合物和一种或多种单独使用或给药的其他治疗药物，或者固定组合和一种或多种其他治疗药物联合给药。式(I)化合物与化疗、放疗、外科手术或其组合相结合可以用于肿瘤治疗。长期治疗也与以上所述的其他治疗策略中的辅助治疗同样可能。其他可能的治疗是在肿瘤消退后或者化疗预防治疗后如患者处于危险时维持患者的状态。
患者给药用于治疗PARP相关疾病，所用剂量根据疾病类型、患者年龄和一般状况、所给化合物的特殊性、毒性存在与水平或者对于所用药物的不良反应，以及其他因素而发生变化。一个合适剂量范围代表性的例子是范围从低至约0.01mg/kg至高达约200mg/kg。然而，给药剂量一般是留给医生考虑。
式(I)化合物可以通过胃肠道外给药，治疗方法优先采用此方法。术语“胃肠道外”包括口服、静脉、肌肉或腹腔给药。胃肠道外给药的皮下和肌肉给药一般而言是首选。本发明还可以通过皮下、鼻内、直肠内、经皮或阴道内方式传送式(I)化合物。
式(I)化合物也可以通过吸入方式给药。通过“吸入”是指鼻内或者口腔内吸入给药。这种给药的合适剂量形式如气雾剂配方或者压力定量气雾剂，这些可以通过常规技术制备而得。
本发明还涉及一种药物组合物，包括式(I)化合物和药学上可接受的载体。包含式(I)化合物的药物组合物与第二种治疗活性化合物联合使用。所用药学载体可以为如固体、液体或气体。固体载体包括乳糖、石膏、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸等等。液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、水等。气态载体的例子包括二氧化碳和氮。同样，载体和稀释剂可包括延时材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，可单独使用或者与蜡一起使用。
可使用的药学剂型形式很多。如果使用了固体口服剂型，可以制备成片剂、硬胶囊、含片或糖片形式。固体载体的量变化很大，但一般会由约0.025mg至约1g间变化。当口服给药需要液体剂型时，通常以糖浆、乳剂、软胶囊、混悬剂或溶液形式制备。当使用胃肠道外剂型给药时，药物可以为固体或者液体形式，也可以直接给药或者适当再制。局部给药剂型也被包括在内。局部给药剂型的例子是：固体、液体和半固体。固体剂型包括丸衣粉剂、药膏等等。液体剂型包括溶液、悬浮液和乳液。半固体剂型包括霜剂、软膏、凝胶等等。式(I)化合物局部给药所用的量根据所选择化合物、特性和条件的严重程度不同而不同，可根据医生的判断而调整。式(I)化合物局部给药代表性剂量可低至约0.01mg至高达约2.0g。每天给药1至4次，优选每天1至2次。
局部给药活性成分可包含约0.001％至约10％w/w。
根据本发明，滴剂可包括无菌或有菌水或油溶液或混悬液，可通过活性成份溶解在合适的水溶液中制备得到，可任意包括杀细菌的和/或杀真菌剂和/或任何其他合适的防腐剂，并可任意包括表面活性剂。该最后溶液经过过滤可变为澄清，转移到一个合适的容器，然后通过高压灭菌法或维持在98-100℃半小时进行灭菌。此外，该溶液可通过过滤和转移到无菌容器进行灭菌。适合滴剂的杀细菌和杀真菌剂例子为硝酸苯汞或醋酸盐(0.002％)、苯扎氯铵(0.01％)和醋酸氯己定(0.01％)。油性溶液配制的合适溶剂包括甘油、稀释的酒精和丙二醇。
根据本发明，洗剂包括适合皮肤或眼睛使用的。眼用洗剂可包括无菌水溶液，其可任意包含杀细菌剂，可通过滴剂相似的制备方法制备而得。应用于皮肤的洗剂或者搽剂也可以包括加速干燥和冷却皮肤的试剂，如酒精或丙酮、和/或增湿剂如甘油或油类诸如蓖麻油或花生油。
根据本发明，乳剂、软膏剂或贴剂是活性成份外用药的半固体制剂。可以通过混合活性成份于细微地分开或粉末化的制剂中，可以单独或在溶液中或者混悬在含水或非水液体中，基质为脂类或非脂类。该基质可包括碳氢化合物如硬的、软的或液体石蜡、甘油、蜂蜡、金属皂；粘液；天然产地油类如杏仁油、玉米油、花生油、蓖麻油或橄榄油；羊毛脂或其衍生物或脂肪酸如硬脂酸或油酸连同醇类如丙二醇或大粒凝胶。该组分可掺入任何合适的活性剂如阴离子、阳离子或非离子型表面活性剂如脱水山梨糖醇酯或聚氧乙烯衍生物。悬浮剂如天然树胶、纤维素衍生物或二氧化硅等无机材料，以及其他成份如羊毛脂等也可能被包括在内。
具体实施方式
下面的实施例仅用于说明本发明，但实施例不应认作是对本发明公开范围的限制。
实施例
所有化合物的结构均经核磁共振(1H NMR)和质谱(MS)鉴定。核磁共振化学位移(δ)以ppm(10-6)记录。核磁共振通过Varian Mercury-Plus-400MHz波谱测定仪完成。合适的溶剂是氘代氯仿(CDCl3)、氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)和氘代甲醇(CD3OD)，四甲基硅烷(TMS)作为内标，化学位移以ppm(10-6)记录。
低分辨率质谱通过Themo Finnigan LCQ-Advantage质谱仪测定。
PARP酶平均抑制活性IC50通过Vantaa(Thermo Electron Co.，Finland)测定。
薄层硅胶是Yantai Huanghai HSGF254或Qingdao GF254硅胶板。
柱层析一般用Yantai Huanghai 200-300目硅胶作为载体。
DMSO-D6：氘代二甲基亚砜。
CDCl3中：氘代氯仿。
CD3OD：氘代甲醇
关键中间体的制备
3.3.3-三氟-2-氧代丙酸的制备
3.3.3-三氟-2-氧代丙酸乙酯(5g，29.36mmol)溶于乙醇(30ml)中，缓慢滴加氢氧化钠水溶液(2.35g，58.72mmol，水30ml)中，室温搅拌20小时直到起始原料消耗完。浓缩反应液，得到的白色固体溶于水(100ml)中。用乙酸乙酯(50ml×2)洗涤，水层用浓盐酸调pH为1～2，浓缩得到白色固体。将固体加入到甲醇(200ml)中搅拌过夜，过滤，滤液浓缩，干燥得粗产品(4.13g，99％)，为白色固体，无需纯化直接用于下一步。
m/z[M-1]-141.0
2-环丙基-2-氧代乙酸的制备
将1-环丙基甲基酮(10g，118.9mmol)和碳酸钠(145mg，1.36mmol，水66ml)溶液加热至50℃，缓慢滴加高锰酸钾(19.8g，125.2mmol)的水(594ml)溶液，滴加时间为10小时以上，滴加完后加入乙醇(90ml)。过滤，滤液浓缩得到白色固体。向该固体中加入丙酮(80ml)，加热至65℃保存30分钟，冷却至室温，过滤，干燥得目标产品(10g，74％)，为白色固体。
m/z[M-1]-113.0
1H NMR(CD3OD)：δ2.49-2.43(1H，m)，1.06-0.98(4H，m)
2-(呋喃-2-基)-2-氧代乙酸的制备
将1-(呋喃-2-基)乙酮(5g，45.5mmol)悬浮于水(68ml)中，加入浓盐酸(22.3ml)，加热至65℃，然后滴加亚硝酸钠水溶液(22g，318.5mmol，水107ml)滴加时间为2小时以上，加毕，反应液的pH在3.0-3.5。反应液65℃反应1小时后，滴加亚硝酸钠水溶液(1.4g，20mmol，水7ml)，反应液65℃再反应40分钟，反应体系冷却至室温。加入300ml二氯甲烷，水相用二氯甲烷(100ml×3)萃取，水层用浓盐酸调pH至0.5，然后用乙酸乙酯萃取(100ml×3)，结合有机层，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩，残留物溶于少量乙酸乙酯和石油醚中，室温下析出固体，固体用石油醚洗涤，干燥得目标产品(1.03g，16.2％)，为褐色固体。
m/z[M-1]-139.0
实施例1 1-环丙基-2-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮的制备
1-cyclopropyl-2-(4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3，4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoyl)piperazin-1-yl)ethane-1，2-dione
2-氟-5-甲酰基苯腈的制备
将3-溴-4-氟苯甲醛(10g，0.05mol)和氰化亚铜(5g，0.055mol)加入到N-甲基吡咯烷酮(40ml)中，所得反应液加热至170℃反应24小时至反应结束(TLC检测)，冷却至80℃，加入10g硅藻土，在此温度下搅拌1小时。冷却至室温，加入乙酸乙酯(250ml)和水(125ml)，有机层用水，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤浓缩得到粗品，用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化得目标化合物(8g，100％)，为浅黄色固体。
1H NMR(CDCl3)：δ9.99(1H，S)，8.18(2H，m)，7.43(1H，m)
3-氧-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基磷酸二甲酯的制备
在0℃冰浴和氮气保护下，将钠(1.15g，50mmol)缓慢加入到搅拌的无水甲醇(40ml)中，然后加入亚磷酸二甲酯(5.5g，50mmol)和2-甲酰苯甲酸(5.25g，35mmol)。移走冰浴，反应液室温下搅拌30分钟，然后加入甲磺酸(5.5g，55mmol)，减压浓缩，残渣溶于二氯甲烷(100ml)，有机层用水，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得类白色固体粗品(5.7g，67％)，无需纯化直接用于下一步。
1H NMR(CDCl3)：δ7.96(1H，d)，7.75(2H，m)，7.61(1H，m)，5.73(1H，d)，3.93(3H，d)，3.60(3H，d)
2-氟-5-((3-氧代异苯并呋喃-1(3H)-叉)甲基)苯腈的制备
将2-氟-5-甲醛苯腈(0.74g，5mmol)和3-氧-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基膦酸二甲酯(1.2g，5mmol)溶于四氢呋喃(30ml)中，滴加入三乙胺(0.7ml，5mmol)，温度保持在15℃以下，加毕，缓慢上升至室温，搅拌过夜。浓缩反应液，残渣加水搅拌30分钟。过滤收集析出的固体，用水、正己烷和乙醚洗涤，真空干燥得目标化合物(1.2g，92.3％)，为浅黄色固体(E、Z异构体比例为50∶50)，无需纯化直接用于下一步。
1H NMR(CDCl3)：δ8.13(1H，m)，8.05(1H，m)，7.98(1H，m)，7.79(2H，m)，7.61(1H，m)，7.30(1H，m)，6.35(1H，s)
2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸的制备
2-fluoro-5-((4-oxo-3，4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoic acid
向2-氟-5-((3-氧代异苯并呋喃-1(3H)-叉)甲基)苯腈(1.2g，4.5mmol)的水(6.5ml)溶液中滴加氢氧化钠溶液(0.84g，水1.6ml)，90℃反应1小时。冷却至70℃，加入水合肼(6.4ml)，70℃反应过夜。反应液冷却至室温，用盐酸溶液(2N)调pH为3～4。收集过滤析出的固体，用水洗涤，然后真空干燥得目标化合物(0.9g，70％)，为粉红色固体，无需纯化直接用于下一步。
m/z[M-1]-296.90
1H NMR(DMSO-d6)：δ13.22(1H，brs)，12.61(1H，s)，8.27(1H，m)，7.99-7.81(4H，m)，7.59(1H，m)，7.25(1H，m)，4.36(2H，s)
4-(2-氟-5((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
tert-butyl-4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3，4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoyl)piperazin-1-carboxylate
将2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(100mg，0.33mmol)，哌嗪-1-甲酸叔丁酯(187.3mg，1.0mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(255mg，0.67mmol)和二异丙基乙胺(0.5ml，3.0mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(25ml)中，反应体系室温搅拌24小时。反应液中加入二氯甲烷和水(各50ml)稀释，有机层用碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产品，用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶3)纯化，得目标化合物(100mg，64％)，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)：δ10.39(1H，s)，8.47(1H，m)，7.79-7.70(3H，m)，7.34-7.26(2H，m)，7.04(1H，m)，4.28(2H，s)，3.753.27(8H，m)，1.47(9H，s)
4-(4-氟-3-(哌嗪-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮三氟乙酸盐的制备
4-(4-fluoro-3-(piperazine-1-carbonyl)benzyl)phthalazin-1(2H)-one TFA salt
向4-(2-氟-5((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.21mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入三氟乙酸(0.5ml)，室温搅拌6小时。反应液减压浓缩得黄色固体粗品，无需纯化直接用于下一步。
m/z[M+1]+ 367.3
1-环丙基-2-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮的制备
1-cyclopropyl-2-(4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3，4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoyl)piperazin-1-yl)ethane-1，2-dione
将4-(4-氟-3-(哌嗪-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮三氟乙酸盐(1.55g，2.68mmol)，2-环丙基-2-氧代乙酸(2.84g，24.84mmol)，二异丙基乙胺(6.9ml，41.4mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(4.08g，10.8mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(100ml)中，反应液室温搅拌过夜直到反应完全(TLC检测)。加入二氯甲烷和水(各100ml)稀释，水层用二氯甲烷(100ml)萃取。合并有机相，用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，用硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)纯化，然后甲醇重结晶得目标产品(610mg，49.3％)，为白色固体。
m/z[M+1]+ 463.3
1H NMR(CDCl3)：δ10.46(1H，brs)，8.48-8.46(1H，m)，7.81-7.71(3H，m)，7.36-7.30(2H，m)，7.09-7.02(1H，m)，4.29-4.27(2H，d)，3.89-3.32(8H，m)，2.44-2.31(1H，m)，1.27-1.12(4H，m)
实施例2 1-环丙基-2-((1S，4S)-5-(2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-2，5-二氮杂双环[2，2，1]庚烷-2-基)乙烷-1，2-二酮的制备
1-cyclopropyl-2-((1S，4S)-5-(2-fluoro-5-((4-oxo-3，4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoyl)-2，5-diazabicyclo[2，2，1]heptan-2-yl)ethane-1，2-dione
5-(2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)2，5-二氮杂双环[2，2，1]庚烷-2-甲酸(1S，4S)-叔丁酯的制备
(1S，4S)-tert-butyl 5-(2-fluoro-5-((4-oxo-3，4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoyl)-2，5-diazabicyclo[2，2，1]heptane-2-carboxylate
将2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(400mg，1.32mmol)，2，5-二氮杂双环[2，2，1]庚烷-2-甲酸(1S，4S)-叔丁酯(665mg，3.35mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(1.02g，2.68mmol)和二异丙基乙胺(1.2ml，6.7mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(25ml)中，室温搅拌72小时。反应液用二氯甲烷和水(各50ml)稀释，有机相用碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品(1.23g)，为褐色油状物，无需纯化直接用于下一步。
m/z[M-1]-477.2
4-(3-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2，2，1]庚烷-2-甲酸)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮三氟乙酸盐的制备
4-(3-((1S，4S)-2，5-diazabicyclo[2，2，1]heptane-2-carbonyl)-4-fluorobenzyl)phthalazin-1(2H)-one TFA salt
向(1S，4S)-5-(2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)2，5-二氮杂双环[2，2，1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.23g，上一步得到的粗品)的二氯甲烷(50ml)的溶液中加入三氟乙酸(4ml)，室温搅拌16小时。反应液减压浓缩得黄色油状粗品(2.64g)，无需纯化直接用于下一步。
m/z[M+1]+ 379.4
1-环丙基-2-((1S，4S)-5-(2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-2，5-二氮杂双环[2，2，1]庚烷-2-基)乙烷-1，2-二酮的制备
1-cyclopropyl-2-((1S，4S)-5-(2-fluoro-5-((4-oxo-3，4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoyl)-2，5-diazabicyclo[2，2，1]heptan-2-yl)ethane-1，2-dione
将4-(3-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2，2，1]庚烷-2-甲酸)-4-氟苄基)酞嗪-1(2氢)-酮三氟乙酸盐(上一步得到的粗品)，2-环丙基-2-氧代乙酸(917mg，8.04mmol)，二异丙基乙胺(1.5ml，12.06mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(1.02g，2.68mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中，室温搅拌24小时，反应液用二氯甲烷和水(各100ml)稀释，水层用二氯甲烷萃取(100ml)，合并有机相，用水、碳酸氢钠饱和溶液、饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，用硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝40∶1)纯化，得目标产品(350mg，收率55％，基于2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(400mg))，为类白色固体。
m/z[M+1]+ 475.4
1H NMR(CDCl3)：δ10.57-10.30(1H，brs)，8.44(1H，m)，7.77-7.63(3H，m)，7.50-7.23(2H，m)，7.05-6.92(1H，m)，5.25-4.85(2H，m)，4.50-4.48(2H，d)，3.91-3.30(4H，m)，2.94-2.68(1H，m)，1.97-1.85(2H，m)，1.20-0.96(4H，m)
实施例3 1-环丙基-2-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙烷-1，2-二酮的制备
1-cyclopropyl-2-(4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3，4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoyl)
-1，4-diazepan-1-yl)ethane-1，2-dione
4-(2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯的制备
tert-butyl 4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3，4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoyl)-1，4-diazepane-1-carboxylate
将2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(100mg，0.335mmol)，1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(201mg，1mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(255mg，0.67mmol)和二异丙基乙胺(0.5ml，2.88mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中，室温搅拌24小时。反应液用二氯甲烷和水(各自50ml)稀释，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得褐色油状粗品(370mg)，不需纯化直接用于下一步。
m/z[M-Boc]-379
1H NMR(CDCl3)：δ10.55-10.44(1H，m)，8.43(1H，m)，7,76(3H，m)，7.27(2H，m)，7.05-6.98(1H，m)，4.26(2H，s)，3.78-3.26(8H，m)，2.10-1.55(2H，m)，1.47(9H，s)
4-(3-(1，4-二氮杂环庚烷-1-羰基)4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮三氟乙酸盐的制备
4-(3-(1，4-diazepane-1-carbonyl)-4-fluorobenzyl)phthalazin-1(2H)-one TFA salt
向4-(2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯粗品(370mg，上一步获得的粗品)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入三氟乙酸(1ml)，室温搅拌14小时。反应液减压浓缩得黄色油状粗品(300mg)，不需纯化直接用于下一步。
m/z[M+1]+ 381
1H NMR(CD3OD)：δ8.36-8.34(1H，m)，7.94-7.79(3H，m)，7.52-7.48(1H，m)，7.42-7.37(1H，m)，7.19-7.15(1H，m)，4.38(2H，s)，3.95-3.23(8H，m)，2.18-1.99(2H，m)
1-环丙基-2-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基-乙烷-1，2-二酮的制备
1-cyclopropyl-2-(4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3，4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoyl)
-1，4-diazepan-1-yl)ethane-1，2-dione
将4-(3-(1，4-二氮杂环庚烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮三氟乙酸盐(上一步得到的粗品)，2-环丙基-2-氧代乙酸(230mg，2.01mmol)，二异丙基乙胺(0.5ml，2.9mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(255mg，0.67mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中，室温搅拌20小时，反应液用二氯甲烷和水(各100ml)稀释，水层用二氯甲烷萃取(100ml)，合并有机相，用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，用硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝80∶1)纯化，得目标产品(38mg收率24％，基于2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸100mg)，为类白色固体。
m/z[M+1]+477.1
1H NMR(CDCl3)：δ10.30(1H，brs)，8.45-8.43(1H，m)，7.80-7.69(3H，m)，7.30-7.22(2H，m)，7.07-6.99(1H，m)，4.27-4.26(2H，d)，3.86-3.31(8H，m)，2.39-2.35(1H，m)，1.71-1.88(2H，m)，1.28-1.09(4H，m)
实施例4 1-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)哌嗪-1-基)-2-苯乙烷-1，2-二酮的制备
1-(4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3，4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoyl)piperazin-1-yl)-2-phenylethane-1，2-dione
将4-(4-氟-3-(哌嗪-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮三氟乙酸盐(311mg，0.65mmol)，2-氧代-2-苯乙酸(900mg，6mmol)，二异丙基乙胺(2ml，11.6mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(1010mg，2.65mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中，室温搅拌4天直到反应完全(TLC检测)。反应液用二氯甲烷和水(各100ml)稀释，水层用二氯甲烷(100ml)萃取。合并有机层，用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，先用硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)纯化，然后再用薄层制备板(二氯甲烷∶甲醇＝40∶1)纯化，得目标产品(110mg，32.9％)，为类白色固体。
m/z[M+1]+499.1
1H NMR(CDCl3)：δ10.15(1H，brs)，8.49-8.42(1H，m)，7.95-7.91(2H，m)，7.77-7.66(4H，m)，7.64-7.48(2H，m)，7.33-7.25(2H，m)，7.08-6.85(1H，m)，4.28-4.24(2H，d)，3.98-3.32(8H，m)
实施例5 1-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基丁烷-1，2-二酮的制备
1-(4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3，4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoyl)piperazin-1-yl)-3，3-dimethylbutane-1，2-dione
将4-(4-氟-3-(哌嗪-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2氢)-酮三氟乙酸盐(310mg，0.65mmol)，3，3-二甲基-2-氧代丁酸(1.37g(60％)，6.3mmol)，二异丙基乙胺(2ml，11.6mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(1030mg，2.72mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中，室温搅拌44小时直到反应完全(TLC检测)。反应液用二氯甲烷和水(各100ml)稀释，水层用二氯甲烷(100ml)萃取。合并有机相，用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，先用硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)纯化，然后再用薄层制备板(二氯甲烷∶甲醇＝40∶1)纯化，得目标产品(150mg，46.9％)，为类白色固体。
m/z[M+1]+479.1
1H NMR(CDCl3)：δ10.06(1H，brs)，8.45-8.43(1H，m)，7.77-7.68(3H，m)，7.32-7.28(2H，m)，7.07-6.99(1H，m)，4.27-4.26(2H，d)，3.92-3.16(8H，m)，1.28-1.24(9H，d)
实施例6 1-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲醛)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3，3-二甲基丁烷-1，2-二酮的制备
1-(4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3，4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoyl)-1，4-diazepan-1-yl)-3，3-dimethylbutane-1，2-dione
将4-(3-(1，4-二氮杂环庚烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮三氟乙酸盐(320mg，0.65mmol)，3，3-二甲基-2-氧代丁酸(1.6g(60％)，7.39mmol)，二异丙基乙胺(3ml，17.4mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(1.5g，3.92mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中，所得混合物室温搅拌87小时。反应混合物用二氯甲烷和水(各100ml)稀释，水层用二氯甲烷(100ml)萃取。合并有机相，用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，用薄层制备板(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)纯化，得目标产品(30mg，9.1％)，为类白色固体。
m/z[M+1]+ 493.4
1H NMR(CDCl3)：δ8.49(1H，m)，7.76-7.70(3H，m)，7.35-7.24(2H，m)，7.04-7.02(1H，m)，4.31-4.28(2H，m)，3.91-3.20(8H，m)，1.95-1.72(2H，m)，1.27(9H，m)。
实施例7 1-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-苯乙烷-1，2-二酮的制备
1-(4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3，4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoyl)-1，4-diazepan-1-yl)-2-phenylethane-1，2-dione
将4-(3-(1，4-二氮杂环庚烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮三氟乙酸盐(320mg，0.65mmol)，2-氧代苯乙酸(1.4g，9.32mmol)，二异丙基乙胺(3ml，17.4mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(1.5g，3.92mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中，室温搅拌85小时。反应液用二氯甲烷和水(各100ml)稀释，水层用二氯甲烷(100ml)萃取。合并有机相，用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，用薄层色谱板(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1至2∶1)纯化，得目标产品(140mg，41％)，为浅黄色固体。
m/z[M+1]+ 513.4
1H NMR(CDCl3)：δ10.41(1H，brs)，8.46-8.38(2H，m)，7.95-7.87(2H，m)，7.79-7.60(4H，m)，7.53-7.45(2H，m)，7.39-7.22(2H，m)，7.08-6.95(1H，m)，4.31-4.28(2H，d)，3.93-3.30(8H，m)，1.78-1.62(2H，m)
实施例8 1-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-(呋喃-2-基)乙烷-1，2-二酮的制备
1-(4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3，4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoyl)-1，4-diazepan-1-yl)-2-(furan-2-yl)ethane-1，2-dione
将4-(3-(1，4-二氮杂环庚烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮三氟乙酸盐(320mg，0.65mmol)，2-(呋喃-2-基)-氧代乙酸(563mg，4mmol)，二异丙基乙胺(1ml，6mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(510mg，1.34mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中，室温搅拌60小时。反应混合物用二氯甲烷和水(各100ml)稀释，水层用二氯甲烷(100ml)萃取。合并有机相，用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，用硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝3∶1)纯化，得目标产品(111mg，31％)，为浅黄色固体。
m/z[M+1]+ 503.3
1H NMR(CDCl3)：δ10.61(1H，brs)，8.46-8.40(1H，m)，7.78-7.67(4H，m)，7.40-7.26(3H，m)，7.08-6.96(1H，m)，6.61-6.58(1H，m)，4.27(2H，s)，3.90-3.34(8H，m)，2.17-1.99(2H，m)
实施例9 1-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)哌嗪-1-基)-2-(呋喃-2-基)乙烷-1，2-二酮的制备
1-(4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3，4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoyl)piperazin-1-yl)-2-(furan-2-yl)ethane-1，2-dione
将4-(4-氟-3-(哌嗪-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮三氟乙酸盐(155mg，0.32mmol)，2-(呋喃-2-基)-氧代乙酸(278mg，1.98mmol)，二异丙基乙胺(0.5ml，3mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(251mg，0.66mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中，室温搅拌45小时直到反应完全(TLC检测)。反应混合液用二氯甲烷和水(各100ml)稀释，水层用二氯甲烷(50ml)萃取。合并有机相，用水、碳酸氢钠饱和水溶液、饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，用硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝3∶1)纯化，得目标产品(20mg，20.4％)，为浅黄色固体。
m/z[M+1]+ 489.2
1H NMR(CDCl3)：δ10.56(1H，brs)，8.45(1H，s)，7.77-7.70(4H，m)，7.50-7.32(3H，m)，7.07-6.98(1H，m)，6.61(1H，s)，4.29(2H，s)，3.82-3.36(8H，m)
实施例10 1-((1S，4S)-5-(2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-2，5-二氮杂双环[2，2，1]庚烷-2-基)-2-(呋喃-2-基)乙烷-1，2-二酮的制备
1-((1S，4S)-5-(2-fluoro-5-((4-oxo-3，4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoyl)-2，5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-2-(furan-2-yl)ethane-1，2-dione
将4-(3-(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2，2，1]庚烷-2-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2氢)-酮三氟乙酸盐(200mg，0.41mmol)，2-(呋喃-2-基)-氧代乙酸(352mg，2.52mmol)，二异丙基乙胺(0.63ml，3.78mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(320mg，0.84mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中，室温搅拌60小时。反应混合液用二氯甲烷和水(各100ml)稀释，水层用二氯甲烷(100ml)萃取。合并有机相，用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，用硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝3∶1)纯化，得目标产品(106mg，50.5％)，为浅黄色固体。
m/z[M+1]+ 501.4
1H NMR(CDCl3)：δ10.61(1H，brs)，8.46(1H，s)，7.81-7.62(6H，m)，7.60-7.26(1H，m)，7.25-6.98(1H，m)，6.60(1H，s)，4.30(2H，s)，3.94-3.38(6H，m)，2.04-1.89(2H，m)
实施例11 1-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)哌嗪-1-基)丙烷-1，2-二酮的制备
1-(4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3，4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoyl)piperazin-1-yl)propane-1，2-dione
将4-(4-氟-3-(哌嗪-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2氢)-酮三氟乙酸盐(157.5mg，0.34mmol)，2-氧代丙酸(0.15ml，2mmol)，二异丙基乙胺(0.5ml，3mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(258.6mg，0.68mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中，室温搅拌60小时直到反应完全(TLC检测)。反应混合液用二氯甲烷和水(各50ml)稀释，水层用二氯甲烷(50ml)萃取。合并有机相，用水、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，用硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)纯化，得目标产品(20mg，13.5％)，为浅黄色固体。
m/z[M+1]+ 437.3
1H NMR(CDCl3)：δ11.10(1H，brs)，8.47-8.45(1H，d)，7.78-7.69(3H，m)，7.35-7.25(2H，m)，7.07-7.00(1H，m)，4.29(2H，s)，3.82-3.35(8H，m)，2.46-2.43(3H，d)
实施例12 1-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)丙烷-1，2-二酮的制备
1-(4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3，4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoyl)-1，4-diazepan-1-yl)propane-1，2-dione
将4-(3-(1，4-二氮杂环庚烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮三氟乙酸盐(320mg，0.65mmol)，2-氧代丙酸(0.3ml，4mmol)，二异丙基乙胺(1ml，6mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(510mg，1.34mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)，室温搅拌60小时。反应混合物用二氯甲烷和水(各50ml)稀释，水层用二氯甲烷(100ml)萃取。合并有机相，用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，用硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)纯化，得目标产品(136mg，45.1％)，为浅黄色固体。
m/z[M+1]+ 451.3
1H NMR(CDCl3)：δ10.99(1H，brs)，8.46(1H，m)，7.76(3H，m)，7.25-7.01(3H，m)，4.28(2H，s)，3.85-3.33(8H，m)，2.44(3H，s)
实施例13 3，3，3-三氟-1-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)哌嗪-1-基)丙烷-1，2-二酮的制备
3，3，3-trifluoro-1-(4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3，4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoyl)piperazin-1-yl)propane-1，2-dione
根据实施例1的方法制备目标产品，为浅黄色固体。
m/z[M+1]+ 491.2
实施例14 3，3，3-三氟-1-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)丙烷-1，2-二酮的制备
3，3，3-trifluoro-1-(4-(2-fluoro-5-((4-oxo-3，4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoyl)-1，4-diazepan-1-yl)propane-1，2-dione
根据实施例3的方法制备目标产品，为浅黄色固体。
m/z[M+1]+ 505.2
实施例15 1-((1S，4S)-5-(2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-2，5-二氮杂双环[2，2，1]庚烷-2-基)-3，3-二甲基丁烷-1，2-二酮的制备
1-((1S，4S)-5-(2-fluoro-5-((4-oxo-3，4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoyl)-2，5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-3，3-dimethylbutane-1，2-dione
根据实施例2的方法制备目标产品，为浅黄色固体。
m/z[M+1]+ 491.2
实施例16 1-((1S，4S)-5-(2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-2，5-二氮杂双环[2，2，1]庚烷-2-基)-2-苯乙烷-1，2-二酮的制备
1-((1S，4S)-5-(2-fluoro-5-((4-oxo-3，4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl)benzoyl)-2，5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-2-phenylethane-1，2-dione
根据实施例2的方法制备目标产品，为浅黄色固体。
m/z[M+1]+ 511.2
本发明式(I)所述示例化合物，其水合物、异构体和盐的PARP抑制功效可通过以下实验来测定评价估：
A：PARP酶抑制作用测定
评价受试化合物对PARP的抑制作用，并测算其半抑制浓度(IC50)。3-氨基苯甲酰胺(3-Aminobenzamide，TREVIGEN，MD，USA)为阳性对照。
采用TREVIGEN的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶活性检测试剂盒(TREVIGEN，Cat#4671-096-K)测定受试化合物的抑制活性(由上海迪诺医药科技有限公司提供)。
方案
培养板涂层(plate coating)
在干净的蛋白结合培养板上每孔加入稀释的组蛋白(Histone)50μL。盖上培养板盖子，用封口膜封闭，4℃孵育过夜。
培养板封闭(plate blocking)
用1×PBS(含0.1％Triton X-100)洗培养板4次，每孔200μl；用1×Strep-Diluent封闭，每孔100μL；盖上盖子，室温下孵育1h或者4℃过夜；再用1×PBS(含0.1％Triton X-100)洗培养板4次，每孔200μl。
核糖基化反应(ribosylation reaction)
每孔加入梯度稀释后的抑制剂；加入稀释的PARP酶(每孔1U)到含有抑制剂的孔里，室温下孵育10分钟；每孔加入25μL 1×PARP Cocktail，室温下孵育30-60分钟。
活性控制是通过每孔不加抑制剂的1U PARP-HAS酶提供100％活性参照点。如果已使用其他测试蛋白，则组蛋白涂层的孔作应作为阳性对照。
阴性对照则不加PARP，用来测试背景吸光度。
用多道移液器向每孔加入25μL 1×PARP Cocktail，室温下孵育30-60分钟。
检测
用1×PBS含0.1％Triton X-100(每孔200μl)洗培养板4次。每孔加入50μl稀释的Strep-HRP。室温下孵育20min。用1×PBS含0.1％Triton X-100(每孔200μl)再次洗培养板4次。每孔加入50μl TACS-SapphireTM比色底物。暗室下孵育10-30分钟。孔中可观察的蓝色荧光用来监控显色反应，然后在630nm或450nm波长下(Thermo Electron Co.，Vantaa，Finland)，96孔培养板上读取吸光度。每孔加入反应50μl 0.2M HCl终止反应，450nm波长下读吸光度。
实验结果：所有的受试化合物的体外PARP抑制活性远高于3-氨基苯甲酰胺。受试化合物的IC50的PARP抑制率从6.6nM至200nM，3-氨基苯甲酰胺的IC50仅为51.0μM。
B.受试化合物对V-C8(BRCA2缺陷)和V-C8#13-5(BRCA2功能正常)细胞的增殖抑制活性检测
采用下述方法测试本发明示例化合物对PARP酶的抑制活性
V-C8(BRCA2缺陷)和V-C8#13-5(BRCA2功能正常)细胞放置在F10中10％FBS为培养基。细胞加入到96孔培养板中，1×104细胞/ml，可以粘附在培养板过夜。在药品的存在下孵育120小时，细胞存活率由磺酰罗丹明(SRB)方法测定(Skehan P，et al.J.Natl.CancerInst 1990；82：1107-1112)。每个样品的光密度是在酶标仪510nm波长下的读数。
测试本发明示例化合物的PARP酶的抑制活性。每个化合物的抑制率或半抑制浓度IC50(50％抑制酶活性的浓度所对应的测试化合物浓度)由孵育酶底物和几个不同浓度的测试化合物混合的固定量来测定的。
测得受试化合物对V-C8(BRCA2缺陷)PARP抑制范围为IC5042nM至200nM。
结论：测试化合物对PARP具有强抑制活性。
C：动物模型分析
实验步骤：
从中国上海中科院上海实验动物中心购买了雌性裸小鼠(Balb/cA-nude，6-7周)。小鼠放置在无病原体条件具有自由采食和饮水的高压灭菌设备中。每只小鼠在左翼用0.1毫升PBS接种S.C.乳腺癌的MX-1细胞。基于最初的肿瘤体积，当肿瘤体积达200-350mm3时，测量小鼠可随机用任一的载体，化合物，替莫唑胺(TMZ)单独或合并处理。用电子数字卡尺测量肿瘤体检，用公示长度(mm)×宽度(mm)2/2计算，单位是mm3。用T-分布检验来评估观察差异的统计显著性。
结果参看图1和2。图1为动物模型测定抗肿瘤效果的结果，其以小鼠平均肿瘤体积在用载体、单独使用本发明示例化合物、单独使用TMZ或TMZ联合本发明示例化合物治疗并测量，对剂量天数进行绘图。可以看出本发明示例化合物通过与TMZ联合给药能够显著增强TMZ抗肿瘤效果。
图2为动物模型小鼠的平均体重的测定结果，其中测量小鼠的平均体重，以小鼠在用载体、单独使用本发明示例化合物、单独使用TMZ或TMZ联合本发明示例化合物治疗，对剂量天数进行绘图。

Claims (9)

1.如下式(IA)所示的化合物、对映异构体及其混合物、以及其药学上可接受的盐：
其中：
Z为C-R1；
Q为任意取代的杂环基，其包含至少两个氮原子作为环原子，且该至少两个氮原子分别独立与-CO-苯基亚甲基二氢酞嗪酮基基团和-CO-CO-R基团的羰基碳原子相连接；所述杂环基选自单杂环基、桥杂环基或双杂环基；其中所述单杂环基选自所述桥杂环基选自所述双杂环基选自
R选自烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、芳基或取代的芳基，以及杂芳基或取代的杂芳基；其中所述取代基选自卤素，所述烷基选自甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，所述环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基或环庚基，所述芳基选自苯基，所述杂芳基选自呋喃基；
R1选自氢或卤素；
R2选自氢；
所述卤素选自氟或氯。
2.如下式(IB)所示的化合物、对映异构体及其混合物、以及其药学上可接受的盐：
其中：
R选自烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、芳基或取代的芳基，以及杂芳基或取代的杂芳基组成的基团，其中所述取代基选自卤素，所述烷基选自甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，所述环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基或环庚基，所述芳基选自苯基，所述杂芳基选自呋喃基；
R1选自氢或卤素；
R2选自氢；
所述卤素选自氟或氯；
所述杂环基选自：
3.如下式(IC)、(ID)、(IE)所示的化合物、对映异构体及其混合物、以及其药学上可接受的盐：
其中：
R选自烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、芳基或取代的芳基，以及杂芳基或取代的杂芳基；其中所述取代基选自卤素，所述烷基选自甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，所述环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基或环庚基，所述芳基选自苯基，所述杂芳基选自呋喃基；
R1选自氢或卤素；
R2选自氢；
所述卤素选自氟或氯。
4.如下式(IF)、(IG)、(IH)所示的化合物、对映异构体及其混合物、以及其药学上可接受的盐：
其中，R选自甲基、三氟甲基、
5.一种药物组合物，其包含权利要求1至4任一项所述化合物及其药学上可接受的载体、助剂、或赋形剂。
6.权利要求1至4任一项所述化合物在制备通过抑制PARP活性而改善的疾病方面的药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述通过抑制PARP活性而改善的疾病选自癌症、血管疾病、炎症性疾病、排异反应、糖尿病、帕金森病、感染性休克、缺血性损伤、神经毒性、失血性休克、病毒感染。
8.权利要求1至4任一项所述化合物在制备癌症药物中的应用，其特征在于，所述癌症是同源重组依赖性DNA双链断裂修复途径有缺陷的，或癌细胞是BRCA1或BRCA2有缺陷。
9.一种联合制剂，其特征在于，是将权利要求1至4任一项所述化合物和电离辐射剂合用，或与化学治疗药物合用；其中所述的化学治疗药物选自甲磺酸甲酯、替莫唑胺和达卡巴嗪，和/或拓扑异构酶-1抑制剂，和/或7-取代非斯兰替康类，7–甲硅烷喜树碱类，BNP1350，和/或非喜树碱拓扑异构酶-I抑制剂，和/或拓扑异构酶I和II双重抑制剂，以及铂类抗癌药物；所述拓扑异构酶-1抑制剂选自拓扑替康、伊立替康、鲁吡替康、依沙替康、勒托替康、吉马替康、二氟替康，所述非喜树碱拓扑异构酶-I抑制剂选自吲哚并咔唑类，所述拓扑异构酶I和II双重抑制剂选自苯并吩嗪类、XR11576/MLN576和苯并吡啶并吲哚类联用，所述铂类抗癌药物选自卡铂、顺铂和奥沙利铂。
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