JP6845230B2 - デュアルａｔｘ／ｃａ阻害剤としての新規な二環式化合物 - Google Patents

デュアルａｔｘ／ｃａ阻害剤としての新規な二環式化合物 Download PDF

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Description

本発明は、哺乳類における治療又は予防に有用な有機化合物に、そして、特に、炎症性の症状、神経系の症状、血管の及び心血管の症状、ガン、並びに眼症状を治療又は予防するためのデュアルオートタキシン（ＡＴＸ）／炭酸脱水酵素阻害剤（リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）産生の阻害剤であり、したがって、ＬＰＡレベル及び関連するシグナル伝達のモジュレーターである）に関する。
本発明は、式（Ｉ）
Figure 0006845230
［式中、
Ｒ１は、置換フェニル、置換フェニル−Ｃ１−６−アルキル、置換フェノキシ−Ｃ１−６−アルキル、置換フェニル−Ｃ２−６−アルケニル、置換フェニル−Ｃ２−６−アルキニル、置換ピリジニル、置換ピリジニル−Ｃ１−６−アルキル、置換ピリジニル−Ｃ２−６−アルケニル、置換ピリジニル−Ｃ２−６−アルキニル、置換チオフェニル、置換チオフェニル−Ｃ１−６−アルキル、置換チオフェニル−Ｃ２−６−アルケニル、又は置換チオフェニル−Ｃ２−６−アルキニルであり、ここで、置換フェニル、置換フェニル−Ｃ１−６−アルキル、置換フェノキシ−Ｃ１−６−アルキル、置換フェニル−Ｃ２−６−アルケニル、置換フェニル−Ｃ２−６−アルキニル、置換ピリジニル、置換ピリジニル−Ｃ１−６−アルキル、置換ピリジニル−Ｃ２−６−アルケニル、置換ピリジニル−Ｃ２−６−アルキニル、置換チオフェニル、置換チオフェニル−Ｃ１−６−アルキル、置換チオフェニル−Ｃ２−６−アルケニル、及び置換チオフェニル−Ｃ２−６−アルキニルは、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換されており；
Ｙは、−ＯＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、又は−ＣＲ６Ｒ７−であり；
Ｒ２は、置換フェニル、置換ピリジニル、又は置換チオフェニルであり、ここで、置換フェニル、置換ピリジニル、及び置換チオフェニルは、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８により置換されており；
Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ３−８−シクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルテトラゾリル、Ｃ１−６−アルキルテトラゾリル−Ｃ１−６−アルキル、又はヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシであり；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ３−８−シクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルテトラゾリル、Ｃ１−６−アルキルテトラゾリル−Ｃ１−６−アルキル、又はヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシから選択され；
Ｒ６は、アミノスルホニルであり；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルコキシ、及びＣ３−８−シクロアルコキシ−Ｃ１−６−アルキルから選択され：
Ｒ９は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、又はハロゲンであり；
ｍ、ｎ、ｐ及びｑは、独立して、１又は２から選択される］
で示される新規な化合物、又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
オートタキシン（ＡＴＸ）は、リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）を生物活性シグナル伝達分子のリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）に変換するために重要な、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ２、又はリゾホスホリパーゼＤとも呼ばれる分泌酵素である。血漿ＬＰＡレベルは、ＡＴＸ活性とよく相関することが示されているので、ＡＴＸは、細胞外ＬＰＡの重要なソースであると考えられている。プロトタイプＡＴＸ阻害剤を用いた初期実験では、そのような化合物がマウス血漿においてＬＰＡ合成活性を阻害できることが示された。１９７０年代及び１９８０年代初頭に行われた研究は、ＬＰＡが広範な細胞応答（平滑筋細胞の収縮、血小板の活性化、細胞の増殖、ケモタキシス、及びその他を含む）を誘発できることを示した。ＬＰＡは、幾つかのＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）（最初のメンバーは、元来、Ｅｄｇ（内皮細胞分化遺伝子）受容体又は脳室帯遺伝子−１（ｖｚｇ−１）という名称であったが、現在は、ＬＰＡ受容体と呼ばれている）に対するシグナル伝達を介してその作用を媒介する。プロトタイプ群は、現在、ＬＰＡ１／Ｅｄｇ−２／ＶＺＧ−１、ＬＰＡ２／Ｅｄｇ−４、及びＬＰＡ３／Ｅｄｇ−７からなっている。近年、３つの更なるＬＰＡ受容体であるＬＰＡ４／ｐ２ｙ９／ＧＰＲ２３、ＬＰＡ５／ＧＰＲ９２、及びＬＰＡ６／ｐ２Ｙ５が報告され、それらは、プロトタイプのＬＰＡ１〜３受容体よりもヌクレオチド選択的なプリン受容体に、より密接に関係している。ＡＴＸ−ＬＰＡシグナル伝達軸は、例えば、神経系の機能、血管の発達、心血管の生理機能、生殖、免疫系の機能、慢性炎症、腫瘍の転移及び進行、臓器線維症、並びに肥満症及び／又はその他の代謝性疾患（例えば、糖尿病）を含む、広範囲にわたる生理学的な及び病態生理学的な機能に関与している。したがって、ＡＴＸの活性増大及び／又はＬＰＡのレベル増大、ＬＰＡ受容体の発現の変化、並びにＬＰＡに対する応答の変化は、ＡＴＸ／ＬＰＡ軸に関する多くの様々な病態生理学的な症状の発症、進行及び／又はアウトカムに寄与し得る。
炭酸脱水酵素（ＣＡ）は、二酸化炭素及び水、並びに炭酸水素塩及びプロトンの間の平衡を触媒する亜鉛依存性の酵素のファミリーである。ＣＡ反応は、多くの生理学的プロセス及び病理学的プロセスに関与している。炭酸脱水酵素の阻害は、眼症状、血流減少性の症状、ガン、浮腫及び炎症性の症状（細菌感染を含む）の処置に有用である。
デュアル作用性ＡＴＸ／ＣＡ阻害剤は、毛様体でのＣＡ阻害を介した房水（ＡＨ）産生の阻害、及びＡＨ排水系内のＡＴＸ阻害によるＡＨ流出の促進のような、２つの独立した経路を促進することにより、眼圧を低下させることが期待される。眼における血管漏出（vascular leakage）の症状（例えば、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑疾患又は網膜静脈閉塞症）では、ＣＡレベルが眼において増大すること及びｐＨの上昇を促進することが、示されているか又は予期される。これは、疾患進行に寄与し得る多くの加水分解酵素（ＡＴＸを含む）を活性化することが予期され、ｐＨを最適にシフトさせることによる更なるＡＴＸ阻害を示唆している。
本発明によれば、式（Ｉ）で示される化合物、又はそれらの薬学的に許容し得る塩及びエステルは、オートタキシンの活性及び／又はリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）の生物活性に関連する疾患、障害又は症状を処置又は予防するために用いられ得る。
本明細書中における式（Ｉ）で示される化合物、又はそれらの薬学的に許容し得る塩及びエステルは、オートタキシン活性及び炭酸脱水酵素活性を阻害し、そのため、ＬＰＡ産生を阻害し、そして、ＬＰＡレベル及び関連するシグナル伝達を調節する。本明細書中に記載されるデュアルＡＴＸ／ＣＡ−ＩＩ阻害剤は、ＡＴＸ活性及び／若しくはＬＰＡシグナル伝達が関与するか、疾患の病因若しくは病理に関与しているか又はその他の点で疾患の少なくとも１つの徴候に関連している疾患又は症状を、処置又は防止するための薬剤として有用である。ＡＴＸ−ＬＰＡ軸は、例えば、血管新生、慢性炎症、自己免疫疾患、線維性疾患、ガンの及び腫瘍の転移及び進行、眼症状、代謝性の症状（例えば、肥満症及び／又は糖尿病）、胆汁うっ滞性の又は他の形態の慢性掻痒症のような症状、並びに急性の及び慢性の臓器移植拒絶に関連付けられてきた。
本発明の目的は、式（Ｉ）で示される化合物並びにそれらの前述の塩及びエステル、並びに、治療活性物質としてのそれらの使用；該化合物を製造するためのプロセス；中間体；医薬組成物；該化合物、それらの薬学的に許容し得る塩又はエステルを含む医薬；ＡＴＸの活性及び／又はリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）の生物活性に関連する障害又は症状を処置又は予防するための（特に、炎症性の症状、神経系の症状、呼吸器系の症状、血管の及び心血管の症状、線維性疾患、ガン、眼症状、代謝性の症状、胆汁うっ滞性の及び他の形態の慢性掻痒症、並びに急性の及び慢性の臓器移植拒絶の処置又は予防における）該化合物、塩又はエステルの使用；並びに、炎症性の症状、神経系の症状、呼吸器系の症状、血管の及び心血管の症状、線維性疾患、ガン、眼症状、代謝性の症状、胆汁うっ滞性の及び他の形態の慢性掻痒症、並びに急性の及び慢性の臓器移植拒絶を処置又は予防するための医薬を製造するための、該化合物、塩又はエステルの使用である。より特には、式（Ｉ）で示される化合物並びにそれらの前述の塩及びエステル、並びに、治療活性物質としてのそれらの使用；該化合物を製造するためのプロセス；中間体；医薬組成物；該化合物、それらの薬学的に許容し得る塩又はエステルを含む医薬；眼症状（更に特には、緑内障）を処置又は予防するための、該化合物、塩又はエステルの使用である。
用語「Ｃ１−６−アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、Ｃ１−６−アルキル基である）で示される基を示す。Ｃ１−６−アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ及びtert−ブトキシを含む。特定の例は、メトキシである。
用語「Ｃ２−６−アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を有する、２〜６個の炭素原子の一価の直鎖の又は分岐の炭化水素基を示す。特定の例は、エチレニルである。
用語「Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がＣ１−６−アルコキシ基により置き換えられている、Ｃ１−６−アルキル基を示す。特定の例は、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、イソプロポキシメチル及びイソプロポキシエチルである。
用語「Ｃ１−６−アルキル」は、１〜６個の炭素原子の一価の直鎖の又は分岐の飽和炭化水素基を示す。Ｃ１−６−アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、及びペンチルを含む。特定のアルキル基は、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル及びsec−ブチルを含む。
用語「Ｃ１−６−アルキルアミノ」：式−ＮＨ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、Ｃ１−６−アルキル基である）で示される基。特定のＣ１−６−アルキルアミノは、式−ＮＨ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、ter−ブチルである）で示される基である。
用語「Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ」は、式−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、Ｃ１−６−アルキル基である）で示される基を示す。特定のＣ１−６−アルキルカルボニルアミノは、式−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、ter−ブチルである）で示される基である。
用語「Ｃ１−６−アルキルテトラゾリル」は、１個のＣ１−６−アルキル基で置換されているテトラゾリル基を示す。特定のＣ１−６−アルキルテトラゾリルは、メチルテトラゾリルである。
用語「Ｃ１−６−アルキルテトラゾリル−Ｃ１−６−アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの１個がＣ１−６−アルキルテトラゾリル基により置き換えられている、Ｃ１−６−アルキル基を示す。特定の例は、メチルテトラゾリルメチルである。
用語「Ｃ２−６−アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合を有する、２〜６個の炭素原子の一価の直鎖の又は分岐の炭化水素基を示す。
用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を示す。
用語「アミノスルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２基を示す。
用語「シアノ」は、−Ｃ≡Ｎ基を示す。
用語「Ｃ３−８−シクロアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、Ｃ３−８−シクロアルキルである）で示される基を示す。
用語「Ｃ３−８−シクロアルコキシ−Ｃ１−６−アルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がＣ３−８−シクロアルコキシ基により置き換えられている、Ｃ１−６−アルキル基を示す。
用語「Ｃ３−８−シクロアルキル」は、３〜８個の環炭素原子の一価の飽和の単環式の又は二環式の炭化水素基を示す。二環式は、２個の炭素原子を共有する２個の飽和炭素環からなる環系を意味する。単環式シクロアルキルについての例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。二環式Ｃ３−８−シクロアルキルについての例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル又はビシクロ［２．２．２］オクタニルである。特定のＣ３−８−シクロアルキル基は、シクロプロピルである。
用語「Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がＣ３−８−シクロアルキル基により置き換えられている、Ｃ１−６−アルコキシ基を示す。
用語「Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がＣ３−８−シクロアルキル基により置き換えられている、Ｃ１−６−アルキル基を示す。
用語「Ｃ３−８−シクロアルキルカルボニルアミノ」は、式−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、Ｃ３−８−シクロアルキル基である）で示される基を示す。
用語「ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ」は、アルコキシ基の水素原子のうちの少なくとも１個が同一の又は異なるハロゲン原子により置き換えられている、Ｃ１−６−アルコキシ基を示す。特定の例は、トリフルオロメトキシである。
用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、本明細書中で互換可能に使用され、そして、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを示す。特定のハロゲンは、クロロ及びフルオロである。
用語「ハロ−Ｃ１−６−アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個が同一の又は異なるハロゲン原子により置き換えられている、Ｃ１−６−アルキル基を示す。特定の例は、トリフルオロメチルである。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、４〜９個の環原子の一価の飽和の又は部分不飽和の単環式又は二環式の環系を示す。二環式は、２個の環原子を共有する２個の環からなること（即ち、２個の環を分離する架橋が、単結合、又は１若しくは２個の環原子の鎖のいずれかであること）を意味する。単環式飽和ヘテロシクロアルキルについての例は、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、２−オキソ−ピロリジン−３−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル又はオキサゼパニルである。二環式飽和ヘテロシクロアルキルについての例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル又は３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分不飽和ヘテロシクロアルキルについての例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル、又はジヒドロピラニルである。ヘテロシクロアルキル基の特定の例は、テトラヒドロピラニルである。
用語「ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がヘテロシクロアルキル基により置き換えられている、Ｃ１−６−アルコキシ基を示す。ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシの特定の例は、テトラヒドロピラニル−Ｃ１−６−アルコキシ、より特には、テトラヒドロピラニルメトキシである。
用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を示す。
用語「ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの１個がヒドロキシ基により置き換えられている、Ｃ１−６−アルキル基を示す。特定の例は、ヒドロキシメチル及びヒドロキシエチルである。
用語「フェノキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、フェニル基である）で示される基を示す。
用語「フェノキシ−Ｃ１−６−アルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの１個がフェノキシ基により置き換えられている、Ｃ１−６−アルキル基を示す。
用語「フェニル−Ｃ２−６−アルケニル」は、アルキル基の水素原子のうちの１個がフェニル基により置き換えられている、Ｃ２−６−アルケニル基を示す。フェニル−Ｃ２−６−アルケニルの特定の例は、フェニルエテニルである。
用語「フェニル−Ｃ１−６−アルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの１個がフェニル基により置き換えられている、Ｃ１−６−アルキル基を示す。フェニル−Ｃ１−６−アルキルの特定の例は、フェニルメチル及びフェニルエチルである。
用語「フェニル−Ｃ２−６−アルキニル」は、アルキル基の水素原子のうちの１個がフェニル基により置き換えられている、Ｃ２−６−アルキニル基を示す。
用語「ピリジニル−Ｃ２−６−アルケニル」は、アルキル基の水素原子のうちの１個がピリジニル基により置き換えられている、Ｃ２−６−アルケニル基を示す。
用語「ピリジニル−Ｃ１−６−アルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの１個がピリジニル基により置き換えられている、Ｃ１−６−アルキル基を示す。ピリジニル−Ｃ１−６−アルキルの特定の例は、ピリジニルメチル、より特には、２−ピリジニルメチルである。
用語「ピリジニル−Ｃ２−６−アルキニル」は、アルキル基の水素原子のうちの１個がピリジニル基により置き換えられている、Ｃ２−６−アルキニル基を示す。
用語「チオフェニル−Ｃ２−６−アルケニル」は、アルキル基の水素原子のうちの１個がチオフェニル基により置き換えられている、Ｃ２−６−アルケニル基を示す。
用語「チオフェニル−Ｃ１−６−アルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの１個がチオフェニル基により置き換えられている、Ｃ１−６−アルキル基を示す。
用語「チオフェニル−Ｃ２−６−アルキニル」は、アルキル基の水素原子のうちの１個がチオフェニル基により置き換えられている、Ｃ２−６−アルキニル基を示す。
用語「薬学的に許容し得る塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的にも又はその他の点でも非所望ではないそれらの塩を指す。該塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、特に、塩酸）、及び有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン等）と形成される。加えて、これらの塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を付加することにより調製され得る。無機塩基から誘導される塩は、限定されるものではないが、ナトリウムの、カリウムの、リチウムの、アンモニウムの、カルシウムの、マグネシウムの塩等を含む。有機塩基から誘導される塩は、限定されるものではないが、第一級の、第二級の及び第三級のアミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂等）の塩を含む。式（Ｉ）で示される化合物の特定の薬学的に許容し得る塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びクエン酸塩である。
「薬学的に許容し得るエステル」は、一般式（Ｉ）で示される化合物が、官能基で誘導体化されて、インビボで親化合物に変換して戻ることが可能な誘導体を提供し得ることを意味する。そのような化合物の例は、生理学的に許容し得、かつ、代謝的に不安定なエステル誘導体（例えば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル、及びピバロイルオキシメチルエステル）を含む。加えて、インビボで一般式（Ｉ）で示される親化合物を生成することが可能な代謝的に不安定なエステルと類似する、一般式（Ｉ）で示される化合物の任意の生理学的に許容し得る等価体も本発明の範囲内である。
用語「保護基」（ＰＧ）は、合成化学において従来それと関連する意味において、化学反応を別の保護されていない反応部位で選択的に行うことができるように、多官能性化合物中の反応部位を選択的にブロックする基を示す。保護基は、適切な時点で除去され得る。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基又はヒドロキシ保護基である。特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）及びベンジル（Ｂｎ）基である。更なる特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基である。より特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基である。
略語uMは、マイクロモーラーを意味し、そして、記号μMに相当する。
略語uLは、マイクロリットルを意味し、そして、記号μLに相当する。
略語ugは、マイクログラムを意味し、そして、記号μgに相当する。
式（Ｉ）で示される化合物は、幾つかの不斉中心を含有することができ、そして、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体等）、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ体、又はジアステレオ異性体ラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ順位則により、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置であり得る。
また、本発明の実施態様は、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）よる化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩又はエステル、特に、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩、より特には、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物である。
本発明の別の実施態様は、
Ｒ１が、置換フェニル−Ｃ１−６−アルキル、置換フェノキシ−Ｃ１−６−アルキル、置換フェニル−Ｃ２−６−アルケニル、置換ピリジニル、又は置換ピリジニル−Ｃ１−６−アルキルであり、ここで、置換フェニル−Ｃ１−６−アルキル、置換フェノキシ−Ｃ１−６−アルキル、置換フェニル−Ｃ２−６−アルケニル、置換ピリジニル、及び置換ピリジニル−Ｃ１−６−アルキルは、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換されており；
Ｙが、−ＯＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｗが、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２が、置換フェニル又は置換ピリジニルであり、ここで、置換フェニル及び置換ピリジニルは、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８により置換されており；
Ｒ３が、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、又はテトラヒドロピラニル−Ｃ１−６−アルコキシであり；
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ３−８−シクロアルキルであり；
Ｒ５が、Ｈであり；
Ｒ６が、アミノスルホニルであり；
Ｒ７及びＲ８が、独立して、Ｈ及びハロゲンから選択され；
Ｒ９が、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、又はハロゲンであり；
ｍ、ｎ、ｐ及びｑが、１である；
本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物、又は薬学的に許容し得る塩である。
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１が、置換フェニル−Ｃ１−６−アルキル、置換フェノキシ−Ｃ１−６−アルキル、置換フェニル−Ｃ２−６−アルケニル、置換ピリジニル、又は置換ピリジニル−Ｃ１−６−アルキルであり、ここで、置換フェニル−Ｃ１−６−アルキル、置換フェノキシ−Ｃ１−６−アルキル、置換フェニル−Ｃ２−６−アルケニル、置換ピリジニル、及び置換ピリジニル−Ｃ１−６−アルキルは、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換されている、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物である。
本発明の更なる特定の実施態様は、Ｒ１が、置換ピリジニル、又は置換ピリジニル−Ｃ１−６−アルキルであり、ここで、置換ピリジニル、及び置換ピリジニル−Ｃ１−６−アルキルは、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換されている、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物である。
本発明の特定の実施態様は、Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−である、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物である。
本発明の特定の実施態様は、Ｒ２が、置換フェニル又は置換ピリジニルであり、ここで、置換フェニル及び置換ピリジニルは、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８により置換されている、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物である。
本発明の特定の実施態様は、Ｒ３が、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、又はテトラヒドロピラニル−Ｃ１−６−アルコキシである、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物である。
本発明の更なる特定の実施態様は、Ｒ３が、テトラヒドロピラニル−Ｃ１−６−アルコキシである、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物である。
本発明の特定の実施態様は、Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ３−８−シクロアルキルである、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物である。
本発明の更なる特定の実施態様は、Ｒ４が、Ｃ３−８−シクロアルキルである、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物である。
本発明の特定の実施態様は、Ｒ５が、Ｈである、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物である。
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７及びＲ８が、独立して、Ｈ及びハロゲンから選択される、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物である。
本発明の更なる特定の実施態様は、Ｒ７が、Ｈ又はハロゲンである、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物である。
本発明の更なる特定の実施態様は、Ｒ８が、Ｈである、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物である。
本発明の特定の実施態様は、Ｒ９が、ハロゲン又はＣ１−６−アルコキシである、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物である。
本発明の特定の実施態様は、ｍ、ｎ、ｐ及びｑが、１である、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物である。
本発明のより特定の実施態様は、
Ｒ１が、置換ピリジニル、又は置換ピリジニル−Ｃ１−６−アルキルであり、ここで、置換ピリジニル、及び置換ピリジニル−Ｃ１−６−アルキルは、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換されており；
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｗが、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２が、置換フェニル又は置換ピリジニルであり、ここで、置換フェニル及び置換ピリジニルは、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８により置換されており；
Ｒ３が、テトラヒドロピラニル−Ｃ１−６−アルコキシであり；
Ｒ４が、Ｃ３−８−シクロアルキルであり；
Ｒ５が、Ｈであり；
Ｒ６が、アミノスルホニルであり；
Ｒ７が、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ８が、Ｈであり；
Ｒ９が、ハロゲン又はＣ１−６−アルコキシであり；
ｍ、ｎ、ｐ及びｑが、１である；
本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物、又は薬学的に許容し得る塩である。
本発明の特定の実施態様は、本明細書中に記載されるとおりの式Ｉ（ａ）
Figure 0006845230
［式中、
Ｒ１が、置換フェニル−Ｃ１−６−アルキル、置換フェノキシ−Ｃ１−６−アルキル、置換フェニル−Ｃ２−６−アルケニル、置換ピリジニル、又は置換ピリジニル−Ｃ１−６−アルキルであり、ここで、置換フェニル−Ｃ１−６−アルキル、置換フェノキシ−Ｃ１−６−アルキル、置換フェニル−Ｃ２−６−アルケニル、置換ピリジニル、及び置換ピリジニル−Ｃ１−６−アルキルは、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換されており；
Ｙが、−ＯＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｗが、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２が、置換フェニル又は置換ピリジニルであり、ここで、置換フェニル及び置換ピリジニルは、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８により置換されており；
Ｒ３が、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、又はテトラヒドロピラニル−Ｃ１−６−アルコキシであり；
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ３−８−シクロアルキルであり；
Ｒ５が、Ｈであり；
Ｒ７及びＲ８が、独立して、Ｈ及びハロゲンから選択され；
Ｒ９が、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、又はハロゲンであり；
ｍ、ｎ、ｐ及びｑが、１である］
による化合物、又は薬学的に許容し得る塩である。
本発明の更なる特定の実施態様は、本明細書中に記載されるとおりの式Ｉ（ｂ）
Figure 0006845230
［式中、
Ｒ１が、置換ピリジニル、又は置換ピリジニル−Ｃ１−６−アルキルであり、ここで、置換ピリジニル、及び置換ピリジニル−Ｃ１−６−アルキルは、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換されており；
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｗが、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２が、置換フェニル又は置換ピリジニルであり、ここで、置換フェニル及び置換ピリジニルは、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８により置換されており；
Ｒ３が、テトラヒドロピラニル−Ｃ１−６−アルコキシであり；
Ｒ４が、Ｃ３−８−シクロアルキルであり；
Ｒ５が、Ｈであり；
Ｒ７が、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ８が、Ｈであり；
Ｒ９が、ハロゲン又はＣ１−６−アルコキシであり；
ｍ、ｎ、ｐ及びｑが、１である］
による化合物、又は薬学的に許容し得る塩である。
本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）で示される化合物の特定の例は、以下
trans−５−（２−フルオロ−４−スルファモイル−ベンゾイル）−３ａ−メトキシ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ３−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチルエステル；
trans−４−［３ａ−メトキシ−２−［３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパノイル］−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボニル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
trans−４−［５−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−３ａ−メトキシ−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
trans−５−（４−スルファモイル−ベンゾイル）−３ａ−メトキシ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ３−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチルエステル；
trans−５−（４−スルファモイル−ベンゾイル）−３ａ−フルオロ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
trans−５−（４−スルファモイル−ベンゾイル）−３ａ−メトキシ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
trans−３ａ−メチル−５−（４−スルファモイル−ベンゾイル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
trans−５−（５−スルファモイルピリジン−２−カルボニル）−３ａ−メトキシ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ３−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチルエステル；
trans−６−［３ａ−メトキシ−２−［３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパノイル］−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボニル］ピリジン−３−スルホンアミド；
trans−６−［５−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−３ａ−メトキシ−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル］ピリジン−３−スルホンアミド；
trans−５−（２−フルオロ−４−スルファモイル−ベンゾイル）−３ａ−フルオロ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
trans−４−［３ａ−フルオロ−２−［（Ｅ）−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパ−２−エノイル］−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボニル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
trans−４−［３ａ−フルオロ−２−［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］アセチル］−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボニル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
trans−４−［５−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−３ａ−フルオロ−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
trans−４−［３ａ−フルオロ−２−［３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパノイル］−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボニル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
（＋）−（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−メチル−５−（４−スルファモイル−ベンゾイル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
（−）−trans−５−（４−スルファモイル−ベンゾイル）−３ａ−メトキシ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
（−）−trans−５−（４−スルファモイル−ベンゾイル）−３ａ−フルオロ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
（−）−trans−５−（４−スルファモイル−ベンゾイル）−３ａ−メトキシ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ３−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチルエステル；
（−）−（３ａＳ，６ａＳ）−３ａ−メチル−５−（４−スルファモイルベンゾイル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
（＋）−trans−５−（４−スルファモイル−ベンゾイル）−３ａ−メトキシ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
（＋）−trans−５−（４−スルファモイル−ベンゾイル）−３ａ−フルオロ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
（＋）−trans−５−（４−スルファモイル−ベンゾイル）−３ａ−メトキシ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ３−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチルエステル；
及びそれらの薬学的に許容し得る塩
から選択される。
本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）で示される化合物の更なる特定の例は、以下
trans−４−［５−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−３ａ−メトキシ−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
trans−６−［５−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−３ａ−メトキシ−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル］ピリジン−３−スルホンアミド；
trans−４−［５−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−３ａ−フルオロ−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
及びそれらの薬学的に許容し得る塩
から選択される。
本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）で示される化合物を製造するためのプロセスは、本発明の目的である。
本発明の式（Ｉ）で示される化合物の調製は、逐次的な又は収束的な合成経路で実施され得る。本発明の合成は、以下の一般スキームに示される。該反応及び得られた生成物の精製を実施するために必要な技能は、当業者には公知である。エナンチオマー又はジアステレオ異性体の混合物が反応の間に生成される場合、これらのエナンチオマー又はジアステレオ異性体は、本明細書中に記載されているか又は当業者に公知の方法（例えば、（キラル）クロマトグラフィー又は結晶化等）によって分離され得る。プロセスの以下の記載において使用される置換基及び表示は、本明細書中に与えられる意味を有する。
一般式（Ｉ）で示される化合物は、当技術分野において周知の方法を使用して、アミン前駆体１及び適切な試薬から合成され得る。
Figure 0006845230
例えば、アミン１を、式Ｒ１−ＣＯＯＨ（２）で示される好適なカルボン酸と反応させて、式（Ｉ）で示される化合物（式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−である）をもたらす。該反応は、カップリング剤（例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート、又はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート）の存在下、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、及びそれらの混合物）中、−４０℃〜８０℃の間の温度で、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジン）の存在下又は非存在下で行われる。
また、アミン１を、好適なアシル化試薬（例えば、式Ｒ１−ＣＯＣｌ（３）で示される塩化アシル）と反応させて、式（Ｉ）で示される化合物（式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−である）をもたらすこともできる。該反応は、溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、塩基（例えば、トリエチルアミン又は４−メチルモルホリン）の存在下、０℃〜８０℃の間の温度で行われる。
或いは、アミン１を、式Ｒ１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ（４）で示される好適なクロロギ酸エステルと、又は式（３）で示されるイミダゾール−１−カルボン酸エステルと反応させて、式（Ｉ）で示される化合物（式中、Ｙは、−ＯＣ（Ｏ）−である）をもたらす。
Figure 0006845230
該反応は、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、水、又はそれらの混合物）中、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム）の存在下、０℃〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で行われる。
クロロギ酸エステル４は、市販されているか、又は文献に記載されているように、式Ｒ１−ＯＨで示される対応するアルコールから、ホスゲン若しくはホスゲン等価体（例えば、ジホスゲン、トリホスゲン）との反応により合成され得る。
イミダゾール−１−カルボン酸エステル５は、式Ｒ１−ＯＨで示される対応するアルコールから、１，１’−カルボニルジイミダゾールとの反応により合成される。該反応は、溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はアセトニトリル）中、室温で行われる。イミダゾール−１−カルボン酸エステル５は、上記されるとおり、典型的には、単離されずにアミン１と直接反応させる。
式Ｒ１−ＯＨで示されるアルコールは、市販されているか、又は本明細書中に記載されているか若しくは当技術分野において公知の方法によって製造され得る。
カルボン酸（２）及びハロゲン化アシル（３）は、市販されているか、又は本明細書中に若しくは文献に記載されているように調製され得る。
一般式１で示されるアミンは、好適に保護された前駆体６から合成される。
Figure 0006845230
好適な保護基（ＰＧ）は、tert−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルである。中間体６の脱保護は、当技術分野において公知の方法及び試薬を使用して行われ得る。
例えば、ＰＧがベンジルオキシカルボニルである場合、脱保護は、１bar〜１００barの間の圧力で、好適な触媒（例えば、パラジウム担持活性炭）の存在下、２０℃〜１５０℃の間の温度で、溶媒（例えば、メタノール又はエタノール）中で水素化することにより行われ得る。
或いは、ＰＧがtert−ブトキシカルボニルである場合、脱保護は、好適な酸（例えば、塩酸又はトリフルオロ酢酸）の存在下、溶媒（例えば、水、２−プロパノール、ジクロロメタン又は１，４−ジオキサン）中、０℃〜３０℃の間の温度で行われ得る。
中間体６は、一般式７で示されるアミン前駆体から、当技術分野において公知の方法を使用して、適切な試薬との反応により生成され得る。
Figure 0006845230
例えば、７を、一般式Ｘ−ＣＲ７Ｒ８−Ｒ２（８）で示されるアルキル化剤（式中、Ｘは、脱離基（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＳＯ２ＣＨ３）である）と反応させて、６（式中、Ｗは、−ＣＲ７Ｒ８−である）をもたらす。この反応は、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、塩基（例えば、トリエチルアミン又は炭酸カリウム）の存在下、０℃〜１００℃の間の温度で行われる。
或いは、式６で示される化合物（式中、Ｗは、−ＣＲ７Ｒ８−であり、Ｒ７は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり、そして、Ｒ８は、Ｈである）については、アミン７を、一般式Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２（９）で示されるアルデヒド又はケトンと、還元的アミノ化反応において反応させ、６をもたらす。この反応は、好適な還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下、溶媒（例えば、メタノール、酢酸、テトラヒドロフラン、１，２−ジクロロエタン、又はそれらの混合物）中、０℃〜５０℃の間の温度で行われる。
或いは、アミン７を、式Ｒ２−ＣＯＯＨ（１０）で示される好適なカルボン酸と反応させて、式６で示される化合物（式中、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−である）をもたらす。該反応は、カップリング剤（例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート、又はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート）の存在下、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、及びそれらの混合物）中、−４０℃〜８０℃の間の温度で、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジン）の存在下又は非存在下で行われる。
或いは、アミン７を、式Ｒ２−ＳＯ２Ｃｌ（１１）で示される好適な塩化スルホニルと反応させて、式６で示される化合物（式中、Ｗは、−Ｓ（Ｏ２）−である）をもたらす。該反応は、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、水、又はそれらの混合物）中、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム）の存在下、０℃〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で行われる。
アミン７、アルキル化剤８、アルデヒド／ケトン９、カルボン酸１０及び塩化スルホニル１１は、市販されているか、又は本明細書中に若しくは文献に記載されているように合成され得る。
式（Ｉ）で示される化合物は、一般式１２で示されるアミン前駆体から、当技術分野において公知の方法を使用して、適切な試薬との反応により生成され得る。
Figure 0006845230
例えば、式１２で示されるアミンを、一般式Ｘ−ＣＲ７Ｒ８−Ｒ２（８）で示されるアルキル化剤（式中、Ｘは、脱離基（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＳＯ２ＣＨ３）である）と反応させて、式（Ｉ）で示される化合物（式中、Ｗは、−ＣＲ７Ｒ８−である）をもたらす。この反応は、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、塩基（例えば、トリエチルアミン又は炭酸カリウム）の存在下、０℃〜１００℃の間の温度で行われる。
或いは、式１２で示されるアミンを、一般式Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２（９）で示されるアルデヒド又はケトンと、還元的アミノ化反応において反応させて、式（Ｉ）で示される化合物（式中、Ｗは、−ＣＲ７Ｒ８−であり、Ｒ７は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり、そして、Ｒ８は、Ｈである）をもたらす。この反応は、好適な還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下、溶媒（例えば、メタノール、酢酸、テトラヒドロフラン、１，２−ジクロロエタン、又はそれらの混合物）中、０℃〜５０℃の間の温度で行われる。
或いは、アミン１２を、式Ｒ２−ＣＯＯＨ（１０）で示される好適なカルボン酸と反応させて、式（Ｉ）で示される化合物（式中、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−である）をもたらす。該反応は、カップリング剤（例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート、又はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート）の存在下、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、及びそれらの混合物）中、−４０℃〜８０℃の間の温度で、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジン）の存在下又は非存在下で行われる。
或いは、アミン１２を、式Ｒ２−ＳＯ２Ｃｌ（１１）で示される好適な塩化スルホニルと反応させて、（Ｉ）（式中、Ｗは、−Ｓ（Ｏ２）−である）をもたらす。該反応は、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、水、又はそれらの混合物）中、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム）の存在下、０℃〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で行われる。
アミン１２は、式１３で示されるそれらのtert−ブチルカルバマート誘導体から、カルバマート脱保護により合成され得る。脱保護は、好適な酸（例えば、塩酸又はトリフルオロ酢酸）の存在下、溶媒（例えば、水、２−プロパノール、ジクロロメタン又は１，４−ジオキサン）中、０℃〜３０℃の間の温度で行われ得る。
Figure 0006845230
tert−ブチルカルバマート１３は、当技術分野において周知の方法を使用して、式１４で示されるアミン前駆体及び適切な試薬から合成され得る。
Figure 0006845230
例えば、アミン１４を、式Ｒ１−ＣＯＯＨ（２）で示される好適なカルボン酸と反応させて、式１３で示される化合物（式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−である）をもたらす。該反応は、カップリング剤（例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート、又はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート）の存在下、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、及びそれらの混合物）中、−４０℃〜８０℃の間の温度で、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジン）の存在下又は非存在下で行われる。
また、アミン１４を、好適なアシル化試薬（例えば、式Ｒ１−ＣＯＣｌ（３）で示される塩化アシル）と反応させて、式１３で示される化合物（式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−である）を得ることもできる。該反応は、溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、塩基（例えば、トリエチルアミン又は４−メチルモルホリン）の存在下、０℃〜８０℃の間の温度で行われる。
或いは、アミン１４を、式Ｒ１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ（４）で示される好適なクロロギ酸エステルと、又は式５で示されるイミダゾール−１−カルボン酸エステルと反応させて、式１３で示される化合物（式中、Ｙは、−ＯＣ（Ｏ）−である）をもたらす。該反応は、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、水、又はそれらの混合物）中、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム）の存在下、０℃〜溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で行われる。
或いは、アミン１４を、塩基（例えば、ピリジン）の存在下、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、−７８℃〜＋２０℃の間の温度で、ホスゲン又はホスゲン等価体（例えば、トリホスゲン）と反応させて、対応するＮ−クロロカルボニルアミン１４Ａにすることができる。次いで、Ｎ−クロロカルボニルアミン１４Ａを、式Ｒ１−ＯＨで示されるアルコールと反応させて、式１３で示される化合物（式中、Ｙは、−ＯＣ（Ｏ）−である）をもたらす。この反応は、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタンのアセトニトリル）中、好適な塩基（例えば、水素化ナトリウム、ピリジン、又はポリスチレン結合２−tert−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン）の存在下、２０℃〜溶媒の沸点の間の温度で行われる。
Figure 0006845230
式２２で示されるアミンは、市販されているか、又は本明細書中に若しくは文献に記載されているように生成され得る。
また、本発明の実施態様は、式（ＩＩＩ）で示される化合物の存在下での、式（ＩＩ）で示される化合物の反応を含む、上記に定義されるとおりの式（Ｉ）で示される化合物を調製するためのプロセスである；
Figure 0006845230
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９、ｍ、ｎ、ｐ及びｑは、上記に定義されるとおりであり、そして、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−である］。
特に、カップリング剤（例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート、又はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート、特に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート）の存在下、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、及びそれらの混合物、特に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジン）の存在下又は非存在下、特に、４−メチルモルホリンの存在下、そして、−７８℃〜還流の間、特に、−１０℃〜室温の間からなる温度。
また、本発明の目的は、治療活性物質として使用するための、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物である。
同様に、本発明の目的は、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物である。
本発明の特定の実施態様は、眼症状（特に、緑内障）を処置又は予防するための、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物である。
本発明はまた、眼症状（特に、緑内障）を処置又は予防するための医薬を調製するための、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物の使用に関する。
また、本発明の目的は、有効量の本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）による化合物を投与することを含む、眼症状（特に、緑内障）を処置又は予防するための方法である。
炎症性の症状は、限定されるものではないが、関節炎、変形性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、異常な排泄障害等、並びに炎症性気道疾患（例えば、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）又は慢性気管支喘息）を含む。
呼吸器系の更なる症状は、限定されるものではないが、医原性の薬物誘発性線維症、職業誘発性の及び／又は環境誘発性の線維症、全身性の疾患及び血管炎、肉芽腫症（サルコイドーシス、過敏性肺炎）、膠原血管病、肺胞蛋白症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ脈管筋腫症、遺伝病（ヘルマンスキー−パドラック症候群、結節性硬化症、神経線維腫症、代謝性蓄積症、家族性間質性肺疾患）、放射線誘発性の線維症、珪肺症、アスベスト誘発性の肺線維症、又は急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）を含む、様々な病因の他の間質性肺疾患（diffuse parenchymal lung diseases）を含む。
神経系の症状は、限定されるものではないが、神経因性疼痛、統合失調症、神経炎症（例えば、アストログリオーシス）、末梢及び／又は自律性（糖尿病性）ニューロパチー等を含む。
血管疾患は、限定されるものではないが、アテローム性動脈硬化症、血栓性の血管症、並びに血栓性微小血管症、増殖性動脈症（例えば、粘液性の細胞外マトリックスによって取り囲まれている膨潤した筋内膜（myointimal）細胞、及び結節の肥厚）、アテローム性動脈硬化症、血管コンプライアンスの低下（例えば、硬直、心室コンプライアンスの低下、及び血管コンプライアンスの低下）、内皮の機能不全等を含む。
心血管の症状は、限定されるものではないが、急性冠症候群、冠動脈性心疾患、心筋梗塞、動脈性及び肺高血圧症、心不整脈（例えば、心房細動）、脳卒中、並びにその他の血管損傷を含む。
線維性疾患は、限定されるものではないが、心筋の及び血管の線維症、肺線維症、皮膚線維症、強皮症、及び被嚢性腹膜炎を含む。
ガン、及びガン転移は、限定されるものではないが、乳ガン、卵巣ガン、肺ガン、前立腺ガン、中皮腫、神経膠腫、消化器ガン、並びにそれらの進行及び転移の攻撃性を含む。
眼症状は、限定されるものではないが、増殖性及び非増殖性（糖尿病性）の網膜症、ドライ型及びウエット型の加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、黄斑浮腫、中枢動脈／静脈閉塞、外傷、緑内障等を含む。特に、眼症状は、緑内障である。
代謝性の症状は、限定されるものではないが、肥満症及び糖尿病を含む。
また、本発明の実施態様は、記載されるプロセスのいずれか１つにより製造される場合の、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）で示される化合物である。
アッセイ手順
Ｈｉｓタグを有するヒト完全長ＡＴＸ及びＨｉｓタグを有しないヒト完全長ＡＴＸの生成
オートタキシン（ＡＴＸ−ＥＮＰＰ２）のクローニング：ｃＤＮＡを市販のヒト造血細胞全ＲＮＡから調製し、そして、オーバーラップＰＣＲにおいてテンプレートとして用いて、３’−６×Ｈｉｓタグを有するか又は有しない完全長ヒトＥＮＰＰ２ ＯＲＦを生成した。これら完全長インサートを、ｐｃＤＮＡ３．１Ｖ５−Ｈｉｓ ＴＯＰＯ（Invitrogen）ベクターにクローニングした。幾つかの単一クローンのＤＮＡ配列を確認した。正確な完全長クローンからのＤＮＡを用いてタンパク質の発現を確認するために、Ｈｅｋ２９３細胞にトランスフェクトした。コード化ＥＮＰＰ２の配列は、追加のＣ末端６×Ｈｉｓタグを有するか又は有しないＳｗｉｓｓｐｒｏｔに登録されているＱ１３８２２に一致する。
ＡＴＸの発酵：２０Ｌの制御型撹拌タンクバイオリアクター（Sartorius）における大規模一過性トランスフェクションによって、組み換えタンパク質を生成した。細胞の増殖及びトランスフェクション中、温度、撹拌速度、ｐＨ及び溶存酸素濃度を、それぞれ、３７℃、１２０rpm、７．１及び３０％ＤＯに維持した。ＦｒｅｅＳｔｙｌｅ ２９３−Ｆ細胞（Invitrogen）を、ＦｒｅｅＳｔｙｌｅ ２９３培地（Invitrogen）の懸濁液中で培養し、そして、錯化剤としてＸ−ｔｒｅｍｅＧＥＮＥ Ｒｏ−１５３９（市販品、Roche Diagnostics）を用いて、上記プラスミドＤＮＡを有する約１〜１．５×１０Ｅ６細胞／mLでトランスフェクトした。細胞に濃縮栄養素溶液（J Immunol Methods, 194, (1996), 19, 1-199 (page 193)）を供給し、そして、細胞を、トランスフェクションの７２時間後に酪酸ナトリウム（２mM）によって誘導し、そして、トランスフェクションの９６時間後に回収した。ウエスタンブロット、酵素アッセイ及び／又は分析ＩＭＡＣクロマトグラフィーによって、発現を分析した。フロースルー熱交換器内で細胞懸濁液を４℃まで冷却した後、Ｚｅｔａ Ｐｌｕｓ ６０Ｍ０２ Ｅ１６（Cuno）及びＳａｒｔｏｐｏｒｅ ２ ＸＬＧ（Sartorius）フィルターユニットに通して濾過することによって、細胞分離及び上清の滅菌濾過を行った。上清を、精製の前に４℃で保存した。
ＡＴＸの精製：０．０２％の最終濃度になるようにＢｒｉｊ ３５を添加することによって、かつ、１M ＨＣｌを用いてｐＨを７．０に調整することによって、２０リットルの培養上清を限外濾過用に調整した。次いで、まず上清を０．２ m Ｕｌｔｒａｎ−Ｐｉｌｏｔ Ｏｐｅｎ Ｃｈａｎｎｅｌ ＰＥＳフィルター（Whatman）に通してマイクロ濾過し、その後、３０kDaの分子量カットオフ（ＭＷＣＯ）を有するＵｌｔｒａｎ−Ｐｉｌｏｔ Ｓｃｒｅｅｎ Ｃｈａｎｎｅｌ ＰＥＳフィルター（Whatman）に通して１リットルに濃縮した。ＩＭＡＣクロマトグラフィーの前に、１mMの最終濃度になるようにＮｉＳＯ４を添加した。次いで、きれいにした上清を、５０mM Ｎａ２ＨＰＯ４（ｐＨ７．０）、０．５M ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．３％ ＣＨＡＰＳ、０．０２％ ＮａＮ３で予め平衡化しておいたＨｉｓＴｒａｐカラム（GE Healthcare）に適用した。該カラムを、それぞれ、２０mM、４０mM及び５０mM イミダゾールを含有する同じバッファーを用いて段階的に洗浄した。次いで、１５カラム容量での０．５M イミダゾールへの直線勾配を用いて、タンパク質を溶離した。ＡＴＸを含有する画分をプールし、そして、３０kDaのＰＥＳフィルター膜を備えるＡｍｉｃｏｎセルを用いて濃縮した。２０mM ＢＩＣＩＮＥ（ｐＨ８．５）、０．１５M ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．３％ ＣＨＡＰＳ、０．０２％ ＮａＮ３中、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ Ｓ−２００ ｐｒｅｐ ｇｒａｄｅ（ＸＫ ２６／１００）（GE Healthcare）でのサイズ排除クロマトグラフィーによって、該タンパク質を更に精製した。精製後のタンパク質の最終収量は、培養上清１リットル当たりＡＴＸ ５〜１０mgであった。該タンパク質を−８０℃で保存した。
ヒトＡＴＸ酵素阻害アッセイ
特異的に標識した基質アナログ（ＭＲ１２１基質）を用いた蛍光消光アッセイにより、ＡＴＸ阻害を測定した。このＭＲ１２１基質を得るために、ＢＯＣ及びＴＢＳで保護された６−アミノヘキサン酸（Ｒ）−３−（｛２−［３−（２−｛２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−プロピオニルアミノ］−エトキシ｝−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルエステル（Ferguson et al., Org Lett, 2006, 8 (10), 2023）のエタノールアミン側の遊離アミンをＭＲ１２１フルオロフォア（CAS 185308-24-1、１−（３−カルボキシプロピル）−１１−エチル−１，２，３，４，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｉ］フェノキサジン−１３−イウム）で標識し、次いで、脱保護の後、アミノヘキサン酸側をトリプトファンで続いて標識した。
アッセイワーキング溶液を以下のとおり調製した：
アッセイバッファー（５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１４０mM ＮａＣｌ、５mM ＫＣｌ、１mM ＣａＣｌ２、１mM ＭｇＣｌ２、０．０１％ Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００、ｐＨ８．０；
ＡＴＸ溶液：ＡＴＸ（ヒトＨｉｓタグ化）ストック溶液（２０mM ビシン（ｐＨ８．５）、０．１５M ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．３％ ＣＨＡＰＳ、０．０２％ ＮａＮ３中 １．０８mg/mL）、アッセイバッファー中 １．４〜２．５×最終濃度に希釈；
ＭＲ１２１基質溶液：ＭＲ１２１基質ストック溶液（ＤＭＳＯ中 ８００μM ＭＲ１２１基質）、アッセイバッファー中 ２〜５×最終濃度に希釈。
試験化合物（ＤＭＳＯ中 １０mMストック、８μL）を３８４ウェルサンプルプレート（Corning Costar #3655）中に入れ、そして、ＤＭＳＯ ８μLで希釈した。Ｏ行に至るまでｃｐｄ溶液 ８μLを次の行に移すことによって、行方向の段階希釈液を調製した。化合物溶液及び対照溶液を５回混合し、そして、２μLを３８４ウェルアッセイプレート（Corning Costar #3702）に移した。次いで、１５μLの４１．７nM ＡＴＸ溶液を添加（最終濃度 ３０nM）し、５回混合し、次いで、３０℃で１５分間インキュベートした。ＭＲ１２１基質溶液 １０μLを添加（最終濃度 １μM）し、３０回混合し、次いで、３０℃で１５分間インキュベートした。次いで、蛍光を、２分毎に１時間測定し（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒプレート：ビジョンマルチモードリーダー）；光強度：２．５％；露光時間：１．４秒、フィルター：Ｆｌｕｏ＿６３０／６９０nm）、そして、これら計測値からＩＣ５０値を計算した。
ヒト炭酸脱水酵素−ＩＩ阻害アッセイ
酢酸４−ニトロフェニル（４−ＮＰＡ）をその基質として使用する吸光度法によって、ヒト炭酸脱水酵素ＩＩ（ｈＣＡ−ＩＩ）阻害を測定した。４−ＮＰＡは、水酸化亜鉛機構を介して、活性ｈＣＡ ＩＩによって触媒することができる。文献（Armstrong et al., J. Biol. Chem., 1966, 241, 5137-5149）に報告されているように、生成物中のニトロフェノラートをイオン化して、３４８〜４００nmに高い吸光度を有する鮮黄色のアニオンを生成することができる。ｈＣＡ ＩＩ基質変換を検出するためにＯＤ３４０nmを選択した。
アッセイワーキング溶液を以下のとおり調製した：
アッセイバッファー：５０mM ＭＯＰＳ、３３mM Ｎａ２ＳＯ４、１mM ＥＤＴＡ、０．５mg/ml ＢＳＡ、ｐＨ７．５；
酵素溶液：ｈＣＡ−ＩＩ（ヒト、完全長）ストック溶液（２０mM ＨＥＰＥＳ、５０mM ＮａＣｌ、ｐＨ７．４中 １．０mg/mL）、アッセイバッファー中 ２１３３×最終濃度に希釈；
４−ＮＰＡ基質溶液：４−ＮＰＡ基質ストック溶液（ＤＭＳＯ中 ２５０mM、−２０℃で保存）、脱イオン水中 ５０×最終濃度に希釈。
試験化合物（ＤＭＳＯ中 １０mMストック、１００μL）を９６ウェルサンプルプレート（Corning Costar #3655）中に入れ、そして、０．５mMに希釈した。３列から２２列に至るまで化合物溶液 ２０μLを次の列に移すことによって、列方向の段階希釈液を調製した。この後、１．２μLを３８４ウェルアッセイプレート（Corning Costar #3701）に移した。次いで、１６nM ｈＣＡ ＩＩ溶液 ３０μLを添加（最終濃度 ８nM）し、５回混合した。４−ＮＰＡ基質溶液 ３０μLを添加（最終濃度 ２．５mM）し、５回混合した。次いで、３４０nmにおける吸光度を、ゼロ時として直ちに測定した。アッセイプレートを室温で１時間インキュベートし、次いで、１時間時として測定した（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎ ２１０３；フィルター：Ｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｃ ３４０；光強度６０％；フラッシュ数：１０）。これら測定値からＩＣ５０値及びＫｉ値を計算した。
Figure 0006845230
本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩又はエステルは、０．００００１μM〜１０００μMの間のＩＣ５０値を有し、特定の化合物は、０．０００５μM〜５００μMの間のＩＣ５０値を有し、更なる特定の化合物は、０．０００５μM〜５０μMの間のＩＣ５０値を有し、より特定の化合物は、０．０００５μM〜５μMの間のＩＣ５０値を有する。これら結果は、上記酵素アッセイを用いることによって得られた。
式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、（例えば、医薬調製物の形態で）医薬として使用され得る。医薬調製物は、体内に（例えば、経口的に（例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で）、経鼻的に（例えば、点鼻スプレーの形態で）、直腸的に（例えば、坐剤の形態で）、又は局所的に眼に（液剤、軟膏剤、ゲル剤又は水溶性ポリマーインサートの形態で））投与され得る。しかし、投与は、非経口的に（例えば、筋肉内、静脈内又は眼内に（例えば、無菌の注射液剤の形態で））も達成され得る。
式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤、注射液剤又は局所的な製剤を製造するために、薬学的に不活性な無機の又は有機の補助剤と共に加工され得る 乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等は、例えば、錠剤、糖衣剤及び硬ゼラチンカプセル剤用のそのような補助剤として使用され得る。
軟ゼラチンカプセル剤に好適な補助剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体物質及び液状ポリオール等である。
液剤及びシロップ剤の製造に好適な補助剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。
注射液剤に好適な補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。
坐剤に好適な補助剤は、例えば、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪、半固体の又は液体のポリオール等である。
局所眼科製剤に好適な補助剤は、例えば、シクロデキストリン、マンニトール、又は当技術分野で公知のその他の多くの担体及び賦形剤である。
更に、医薬調製物は、保存剤、可溶化剤、増粘物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香味料、浸透圧を変えるための塩、バッファー、マスキング剤、又は抗酸化剤を含有することができる。それらは、更なる他の治療的に価値のある物質を含有することもできる。
用量は、広い範囲で変えることができ、当然ながら、各特定の症例における個々の要求に適合される。一般的に、経口投与の場合には、体重１kg当たり約０．１mg〜２０mg（好ましくは、体重１kg当たり約０．５mg〜４mg（例えば、一人当たり約３００mg））の一日用量を、好ましくは１〜３回の個々の用量に分割し、それは例えば、適切であるならば、同じ量からなることができる。局所投与の場合には、製剤は０．００１重量％〜１５重量％の医薬を含有することができ、必要とされる用量（０．１〜２５mgの間であることができる）を、１日当たりに若しくは１週間当たりに１回の用量によるか、又は１日当たりに複数回の用量（２〜４回）によるか、或いは１週間当たりに複数回の用量によるかのいずれかで、投与することができる しかし、それが必要であることが示される場合、本明細書中に与えられた上限又は下限を超えることができることは明らかである。
本発明を、本明細書中の以下に実施例により説明するが、これらは限定的な性質を有するものではない。
調製例がエナンチオマーの混合物として得られる場合、純粋なエナンチオマーを、本明細書中に記載される方法により、又は当業者に公知の方法（例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化等）により得ることができる。
実施例
そうではないと特定されない場合、全ての実施例及び中間体を窒素雰囲気下で調製した。
略語：ａｑ．＝水性；ＣＡＳ−ＲＮ＝Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ登録番号；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ＭＳ＝質量スペクトル；ＰＳ−ＢＥＭＰ＝ポリスチレン結合２−tert−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン；ｓａｔ．＝飽和
実施例１
trans−５−（２−フルオロ−４−スルファモイル−ベンゾイル）−３ａ−メトキシ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ３−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチルエステル
Figure 0006845230
trans−３ａ−メトキシ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ３−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチルエステル二塩酸塩（中間体５；９６mg、１８６μmol）、４−メチルモルホリン（１１３mg、１．１１mmol）及び２−フルオロ−４−スルファモイル安息香酸（CAS-RN 714968-42-0；４２．８mg、１８６μmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート（７０．６mg、１８６μmol）を室温で添加し、次いで、１８時間後、反応混合物を分配した（飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチル／２−メチルテトラヒドロフラン ４：１）。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして、エバポレートした。クロマトグラフィー（シリカゲル；勾配 ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液 ９０：１０：０．２５）で、標題化合物（１０７mg、８０％）を得た。白色の固体、ＭＳ：６４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の実施例を、trans−３ａ−メトキシ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ３−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチルエステル二塩酸塩を適切なアミンによって置き換え、かつ２−フルオロ−４−スルファモイル安息香酸を適切なカルボン酸によって置き換えて、実施例１と同様にして生成した。
Figure 0006845230
Figure 0006845230

Figure 0006845230
実施例２
trans−５−（２−フルオロ−４−スルファモイル−ベンゾイル）−３ａ−フルオロ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル
Figure 0006845230
（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノール（２６．１mg、１３６μmol）のアセトニトリル（５mL）中溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２２mg、１３６μmol）を添加し、そして、反応混合物を５０℃で２時間加熱し、次いで、トリエチルアミン（６８．８mg ６８０μmol）及び３−フルオロ−４−（trans−３ａ−フルオロオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（５０mg、１３６μmol）を添加し、そして、反応混合物を還流下で更に１５時間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして、エバポレートした。クロマトグラフィー（シリカゲル；勾配 ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液 ９０：１０：０．２５）で、標題化合物（５９mg、７９％）を得た。白色の泡状物、ＭＳ：５５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３
trans−４−［３ａ−フルオロ−２−［（Ｅ）−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパ−２−エノイル］−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボニル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド
Figure 0006845230
３−フルオロ−４−（（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ−フルオロオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（中間体９；５０mg、１２２μmol）、４−メチルモルホリン（６１．９mg、６１２μmol）及び（Ｅ）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリル酸（２９mg、１２２μmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート（４６．５mg、１２２μmol）を室温で添加し、次いで、１８時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチル／２−メチルテトラヒドロフラン ４：１の間で分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして、エバポレートした。クロマトグラフィー（シリカゲル；勾配 ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液 ９７．５：２．５：０．２５〜９５：５：０．２５）で、標題化合物（４８mg、７２％）を得た。白色の固体、ＭＳ：５４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の実施例を、３−フルオロ−４−（（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ−フルオロオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩を適切なアミンによって置き換え、かつ（Ｅ）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリル酸を適切なカルボン酸によって置き換えて、実施例３と同様にして生成した。
Figure 0006845230
実施例４及び５
（＋）−（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−メチル−５−（４−スルファモイル−ベンゾイル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル、及び（−）−（３ａＳ，６ａＳ）−３ａ−メチル−５−（４−スルファモイルベンゾイル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル
Figure 0006845230
trans−３ａ−メチル−５−（４−スルファモイル−ベンゾイル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステルのラセミ体（実施例１．０６；１８０mg、３４１μmol）を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤを固定相として使用し、かつヘプタン／エタノール／酢酸アンモニウム ６０：４０：０．００４を溶離液として使用する分取ＨＰＬＣによって分離した。これは、より速く溶離する（＋）−エナンチオマー（実施例４；６７mg、３７％；白色の泡状物、ＭＳ：５２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋）及びより遅く溶離する（−）−エナンチオマー（実施例５；６３mg、３５％；白色の泡状物、ＭＳ：５２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋）を生成した。
以下の実施例を、以下に示す固定相及び溶離液を使用して、それらのラセミ体のキラルＨＰＬＣ分離によって、実施例４及び５と同様にして生成した。
Figure 0006845230
中間体
中間体１
trans−３ａ−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル
工程１：trans−１−ベンジル−３−メチルピロリジン−３，４−ジカルボン酸ジメチル
Ｎ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミン（CAS-RN 93102-05-7；１．７４ｇ、１７．０mmol）のジクロロメタン（５mL）中溶液を、２−メチルフマル酸ジメチル（CAS-RN 617-53-8；１．００ｇ、６．３２mmol）及びトリフルオロ酢酸（７９．３mg、６９６μmol）のジクロロメタン（１０mL）中の氷冷混合物に０〜５℃で添加した。得られた黄色の溶液を２０時間かけて室温に達するにまかせ、次いで、飽和炭酸水素塩水溶液及びジクロロメタンの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして、エバポレートした。クロマトグラフィー（シリカゲル；勾配 ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液 ９５：５：０．２５）で、標題化合物（１．６１ｇ、８７％）を得た。淡黄色の油状物、ＭＳ：２９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：trans−３，４−ジメチル ３−メチルピロリジン−１，３，４−トリカルボン酸１−tert−ブチル
trans−１−ベンジル−３−メチルピロリジン−３，４−ジカルボン酸ジメチル（１．５６ｇ、５．３５mmol）及び二炭酸ジ−tert−ブチル（１．２９ｇ、５．８９mmol）のメタノール（２０mL）中溶液を、パラジウム（活性炭担持 １０％、１６５mg、１．５５mmol）の存在下、水素雰囲気下（１bar）、室温で撹拌した。３時間後、珪藻土を通す濾過により不溶性物質を除去し、そして、濾液を濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル；勾配 ヘプタン〜酢酸エチル／ヘプタン １：１）で、標題化合物（１．４７ｇ、９１％）を得た。無色の油状物、ＭＳ：２０２．１（Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ３ＣＯＣＯ）＋。
工程３：trans−３，４−ビス（ヒドロキシメチル）−３−メチルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
trans−３−メチルピロリジン−１，３，４−トリカルボン酸 １−tert−ブチル３，４−ジメチル（１．４７ｇ、４．８７mmol）のテトラヒドロフラン（１２mL）中溶液を０℃まで冷却し、そして、水素化ホウ素リチウム溶液（テトラヒドロフラン中 ２M、５．４７mL、１０．９mmol）で処理し、次いで、３０分後、氷浴を除去し、そして、反応混合物を室温で撹拌した。１８時間後、１M 塩酸水溶液をｐＨ１になるまで０℃でゆっくり添加することによって、過剰の試薬を破壊した。得られた清澄な溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして、エバポレートした。クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−酢酸エチル勾配）で、標題化合物（１．０５ｇ、８８％）を得た。無色の粘性油状物、ＭＳ：１９０．１（Ｍ＋Ｈ−イソブテン）＋。
工程４：trans−３−メチル−３，４−ビス（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
塩化メタンスルホニル（１．４１ｇ、１２．４mmol）を、trans−３，４−ビス（ヒドロキシメチル）−３−メチルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１．０１ｇ、４．１２mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．１９ｇ、２４．７mmol）のジクロロメタン（１０mL）中の清澄な無色の溶液に０℃で滴下して加え、０℃まで冷却した。３０分後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液及びジクロロメタンの間で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして、エバポレートした。クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−酢酸エチル勾配）で、標題化合物（１．５３ｇ、９２％）を得た。黄色の粘性油状物、ＭＳ：３４６．１（Ｍ＋Ｈ−イソブテン）＋。
工程５：trans−５−ベンジル−３ａ−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル
trans−３−メチル−３，４−ビス（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１．５２ｇ、３．７９mmol）のトルエン（２０mL）中溶液に、トリエチルアミン（１．１５ｇ、１１．４mmol）及びベンジルアミン（８１１mg、７．５７mmol）を添加した。反応混合物を還流下で加熱し、次いで、２０時間後、もう１つの部分のトリエチルアミン（１．１５ｇ、１１．４mmol）及びベンジルアミン（８１１mg、７．５７mmol）を添加し、次いで、還流下で更に２０時間後、反応混合物を１M 水酸化ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして、エバポレートした。クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−酢酸エチル勾配）で、標題化合物（８７５mg、７３％）を得た。淡黄色の固体、ＭＳ：３１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：trans−３ａ−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル
（３ａＲ，６ａＲ）−５−ベンジル−３ａ−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル（８７０mg、２．７５mmol）のメタノール（１０mL）中溶液を、パラジウム（活性炭担持 １０％、１４６mg、１．３７mmol）の存在下、水素雰囲気下（１bar）、室温で撹拌し、次いで、５時間後、不溶性物質を珪藻土を通す濾過により除去した。濾液をエバポレートして、約１０％のメタノールを含有する標題化合物（６４０mg、９３％）を得た。無色の粘性油状物、ＭＳ：２２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体２
trans−３ａ−フルオロヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル
標題化合物を、２−メチルフマル酸ジメチルを２−フルオロフマル酸ジエチル（CAS-RN 4495-77-6）によって置き換えて、中間体１と同様にして生成した。無色の粘性油状物、ＭＳ：２３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体３
trans−３ａ−メトキシヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル
標題化合物を、２−メチルフマル酸ジメチルを２−メトキシフマル酸ジメチル（CAS-RN 2215-05-6）によって置き換えて、中間体１と同様にして生成した。無色の粘性油状物、ＭＳ：２４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体４
trans−３ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル塩酸塩
工程１：trans−５−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）３ａ−メチルテトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２，５（１Ｈ，３Ｈ）−ジカルボン酸 ２−tert−ブチル
（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノール（４７４mg、２．４７mmol）のアセトニトリル（２０mL）中溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（４１３mg、２．４７mmol）を添加し、そして、反応混合物を５０℃まで加熱し、次いで、３時間後、トリエチルアミン（１．２５ｇ、１２．３mmol）及びtrans−３ａ−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル（中間体１；６２１mg、２．４７mmol）を添加し、そして、反応混合物を還流下で加熱した。１５時間後、反応混合物を酢酸エチル 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして、エバポレートした。クロマトグラフィー（シリカゲル；勾配 ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液 ９５：５：０．２５）で、標題化合物（８２１mg、７５％）を得た。淡黄色の油状物、ＭＳ：３８９．２（Ｍ＋Ｈ−イソブテン）＋。
工程２：trans−３ａ−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル塩酸塩
trans−５−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）３ａ−メチルテトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２，５（１Ｈ，３Ｈ）−ジカルボン酸 ２−tert−ブチル（８１２mg、１．８３mmol）及び塩酸溶液（２−プロパノール中 ５〜６M、１０．２mL、５１．２mmol）の２−プロパノール（５mL）中溶液を室温で１５時間撹拌し、次いで、濃縮乾固した。残留物をtert−ブチルメチルエーテル中でトリチュレートし、そして、沈殿物を濾過により回収して、標題化合物（６６２mg、９５％）を生成した。白色の固体、ＭＳ：３４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体４．０１
trans−３ａ−フルオロ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル
標題化合物を、trans−３ａ−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸tert−ブチルをtrans−３ａ−フルオロヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル（中間体２）によって置き換えて、中間体４と同様にして生成した。白色の固体、ＭＳ：３４９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体５
trans−３ａ−メトキシ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ３−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチルエステル二塩酸塩
工程１：trans−５−（クロロカルボニル）−３ａ−メトキシヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル
trans−３ａ−メトキシヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル（中間体３；４４０mg、１．８２mmol）及びピリジン（６４６mg、８．１７mmol）のジクロロメタン（５mL）中溶液に、トリホスゲン（２４２mg、８１７μmol）のジクロロメタン（４mL）中溶液を０℃で滴下して加えた。３０分後、氷浴を除去し、次いで、４時間後、反応混合物をジクロロメタン及び１M 塩酸水溶液の間で分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして、エバポレートして、標題化合物（３７２mg、６７％）を淡黄色の泡状物として得た。
工程２：trans−５−（（３−ピバルアミド−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）３ａ−メトキシテトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２，５（１Ｈ，３Ｈ）−ジカルボン酸 ２−tert−ブチル
trans−５−（クロロカルボニル）−３ａ−メトキシヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル（３７０mg、１．２１mmol）のアセトニトリル（２５mL）中溶液に、Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピバルアミド（中間体８；３３５mg、１．２１mmol）及びＰＳ−ＢＥＭＰ（CAS-RN 1446424-86-7；１．５ｇ、１．２１mmol）を添加した。橙色の懸濁液を還流下で２１時間加熱し、次いで、不溶性物質を濾過により除去した。濾液にＰＳ−トリスアミン（CAS-RN 1226492-10-9；３１５mg、１．２１mmol）を添加し、そして、反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、不溶性物質を濾過により除去し、そして、濾液をエバポレートした。クロマトグラフィー（シリカゲル；勾配 ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水 ９５：５：０．２５）で、標題化合物（３３３mg、５０％）を生成した。白色の泡状物、ＭＳ：５４５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：trans−３ａ−メトキシ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ３−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチルエステル二塩酸塩
trans−５−（（３−ピバルアミド−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）３ａ−メトキシテトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２，５（１Ｈ，３Ｈ）−ジカルボン酸 ２−tert−ブチル（３２５mg、５９７μmol）及び塩酸溶液（２−プロパノール中 ５〜６M、３．３４mL、１６．７mmol）の２−プロパノール（２mL）中溶液を室温で１８時間撹拌し、次いで、反応混合物を濃縮乾固した。残留物をtert−ブチルメチルエーテル中でトリチュレートし、そして、沈殿物を濾過により回収して、標題化合物（２９１mg、９４％）を得た。白色の固体、ＭＳ：４４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体６
trans−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）３ａ−メトキシヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン二塩酸塩
工程１：trans−５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）−３ａ−メトキシヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル
trans−３ａ−メトキシヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル（５００mg、２．０６mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０mL）中溶液に、２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチン酸（中間体７；５７２mg、２．０６mmol）及び４−メチルモルホリン（１．０４ｇ、１０．３mmol）を添加した。次いで、溶液を０℃まで冷却した。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート（８２４mg、２．１７mmol）を添加した。氷浴を除去し、次いで、９６時間後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液及び酢酸エチル／２−メチルテトラヒドロフラン ４：１の間で分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして、エバポレートした。クロマトグラフィー（シリカゲル；勾配 ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液 ９０：１０：０．２５）で、標題化合物（９７７mg；９４％）を得た。黄色の粘性油状物、ＭＳ：５０２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：trans−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）３ａ−メトキシヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン二塩酸塩
trans−５−（２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチノイル）−３ａ−メトキシヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル（９７７mg、１．９５mmol）及び塩酸溶液（２−プロパノール中 ５〜６M、８．５７mL、４２．８mmol）の２−プロパノール（８mL）中溶液を室温で１６時間撹拌し、次いで、反応混合物を濃縮乾固した。残留物をtert−ブチルメチルエーテル中でトリチュレートし、そして、沈殿物を濾過によって回収して、標題化合物（８５８mg、８８％）を得た。白色の固体、ＭＳ：４０２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体６．０１
trans−１−（３ａ−メトキシヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−１−オン二塩酸塩
標題化合物を、２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチン酸を３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸によって置き換えて、実施例６と同様にして生成した。褐色の粘性油状物、ＭＳ：３５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体７
２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチン酸
工程１：６−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸メチル
６−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸（CAS-RN 150190-28-6；４００mg、２．２３mmol）のメタノール（４mL）中懸濁液及び硫酸（１２μＬ）を添加し、７０℃で４８時間加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（１０mL）中に懸濁し、次いで、不溶性物質を濾過により除去し、そして、濾液をエバポレートして、標題化合物（４２７mg、９９％）を生成した。淡褐色の半固体、ＭＳ：１９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチン酸メチル
６−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸メチル（２１２mg、１．１mmol）のアセトニトリル（５mL）中の撹拌懸濁液に、炭酸カリウム（４５５mg、３．２９mmol）及び４−（ヨードメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（CAS-RN 101691-94-5；７４４mg、３．２９mmol）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、次いで、減圧下でエバポレートした。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン−酢酸エチル勾配）で精製して、標題化合物（１８８mg、５９％）を生成した。無色の油状物、ＭＳ：２９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチン酸
２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチン酸メチル（１８４mg、６３２μmol）のテトラヒドロフラン（２mL）及び水（２mL）中溶液に、水酸化リチウム一水和物（５３．０mg、１．２６mmol）を添加し、そして、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。テトラヒドロフランを除去するために、混合物を部分的にエバポレートした。水相を１M 塩酸水溶液及び酢酸エチルの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして、エバポレートして、標題化合物（２１８mg、定量的）を得た。無色の油状物、ＭＳ：２７６．１（Ｍ−Ｈ）−。
中間体８
Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピバルアミド
工程１：３−ピバルアミド−５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸メチル
３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸メチル（CAS-RN 866775-17-9；２．００ｇ、８．６３mmol）のピリジン（２５mL）中の褐色の溶液に、塩化ピバロイル（２．０８ｇ、１７．３mmol）を０℃で添加した。２０分後、氷浴を除去し、次いで、５時間後、反応混合物を１M 塩酸水溶液及び酢酸エチルの間で分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして、エバポレートした。クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン（heptante）−酢酸エチル勾配）で、標題化合物（２．４６ｇ、９２％）を得た。淡黄色の固体、ＭＳ：３０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピバルアミド
３−ピバルアミド−５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸メチル（２．４５ｇ、８．０５mmol）のテトラヒドロフラン（６０mL）中の清澄な淡黄色の溶液に、塩化カルシウム（１．７９ｇ、１６．１mmol）のエタノール（６０mL）中溶液を添加し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（９１４mg、２４．２mmol）を３回に分けて３０分間かけて添加した。白色の懸濁液を室温で９０分間撹拌し、次いで、水及び飽和塩化アンモニウム水溶液の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして、エバポレートした。クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン−酢酸エチル勾配）で、標題化合物（１．９７ｇ；８９％）を得た。淡黄色の粘性油状物、ＭＳ：２７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体９
３−フルオロ−４−（trans−３ａ−フルオロオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
工程１：trans−３ａ−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−スルファモイルベンゾイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル
標題化合物を、trans−３ａ−メトキシヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸tert−ブチルをtrans−３ａ−フルオロヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸tert−ブチルによって置き換え、かつ２−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イソニコチン酸を２−フルオロ−４−スルファモイル安息香酸（CAS-RN 714968-42-0）によって置き換えて、中間体６、工程１と同様にして生成した。淡黄色の泡状物、ＭＳ：４３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：３−フルオロ−４−（trans−３ａ−フルオロオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
標題化合物を、trans−３ａ−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−スルファモイルベンゾイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸tert−ブチルから、中間体６、工程２と同様にして生成した。白色の固体、ＭＳ：３３２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例Ａ
式（Ｉ）で示される化合物は、自体公知の方法で、以下の組成の錠剤を製造するための活性成分として使用され得る：
１錠当たり
活性成分 ２００mg
微結晶セルロース １５５mg
トウモロコシデンプン ２５mg
タルク ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０mg
４２５mg
実施例Ｂ
式（Ｉ）で示される化合物は、自体公知の方法で、以下の組成のカプセル剤を製造するための活性成分として使用され得る：
１カプセル当たり
活性成分 １００．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
乳糖 ９５．０mg
タルク ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム ０．５mg
２２０．０mg

Claims (28)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 0006845230
    ［式中、
    Ｒ１は、置換フェニル、置換フェニル−Ｃ１−６−アルキル、置換フェノキシ−Ｃ１−６−アルキル、置換フェニル−Ｃ２−６−アルケニル、置換フェニル−Ｃ２−６−アルキニル、置換ピリジニル、置換ピリジニル−Ｃ１−６−アルキル、置換ピリジニル−Ｃ２−６−アルケニル、置換ピリジニル−Ｃ２−６−アルキニル、置換チオフェニル、置換チオフェニル−Ｃ１−６−アルキル、置換チオフェニル−Ｃ２−６−アルケニル、又は置換チオフェニル−Ｃ２−６−アルキニルであり、ここで、置換フェニル、置換フェニル−Ｃ１−６−アルキル、置換フェノキシ−Ｃ１−６−アルキル、置換フェニル−Ｃ２−６−アルケニル、置換フェニル−Ｃ２−６−アルキニル、置換ピリジニル、置換ピリジニル−Ｃ１−６−アルキル、置換ピリジニル−Ｃ２−６−アルケニル、置換ピリジニル−Ｃ２−６−アルキニル、置換チオフェニル、置換チオフェニル−Ｃ１−６−アルキル、置換チオフェニル−Ｃ２−６−アルケニル、及び置換チオフェニル−Ｃ２−６−アルキニルは、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換されており；
    Ｙは、−ＯＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
    Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、又は−ＣＲ６Ｒ７−であり；
    Ｒ２は、置換フェニル、置換ピリジニル、又は置換チオフェニルであり、ここで、置換フェニル、置換ピリジニル、及び置換チオフェニルは、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８により置換されており；
    Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ３−８−シクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルテトラゾリル、Ｃ１−６−アルキルテトラゾリル−Ｃ１−６−アルキル、又はヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシであり；
    Ｒ４及びＲ５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ３−８−シクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルテトラゾリル、Ｃ１−６−アルキルテトラゾリル−Ｃ１−６−アルキル、又はヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシから選択され；
    Ｒ６は、アミノスルホニルであり；
    Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルコキシ、及びＣ３−８−シクロアルコキシ−Ｃ１−６−アルキルから選択され：
    Ｒ９は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、又はハロゲンであり；
    ｍ、ｎ、ｐ及びｑは、独立して、１又は２から選択される］
    で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  2. Ｒ１が、置換フェニル−Ｃ１−６−アルキル、置換フェノキシ−Ｃ１−６−アルキル、置換フェニル−Ｃ２−６−アルケニル、置換ピリジニル、又は置換ピリジニル−Ｃ１−６−アルキルであり、ここで、置換フェニル−Ｃ１−６−アルキル、置換フェノキシ−Ｃ１−６−アルキル、置換フェニル−Ｃ２−６−アルケニル、置換ピリジニル、及び置換ピリジニル−Ｃ１−６−アルキルは、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換されており；
    Ｙが、−ＯＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
    Ｗが、−Ｃ（Ｏ）−であり；
    Ｒ２が、置換フェニル又は置換ピリジニルであり、ここで、置換フェニル及び置換ピリジニルは、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８により置換されており；
    Ｒ３が、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、又はテトラヒドロピラニル−Ｃ１−６−アルコキシであり；
    Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ３−８−シクロアルキルであり；
    Ｒ５が、Ｈであり；
    Ｒ６が、アミノスルホニルであり；
    Ｒ７及びＲ８が、独立して、Ｈ及びハロゲンから選択され；
    Ｒ９が、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、又はハロゲンであり；
    ｍ、ｎ、ｐ及びｑが、１である；
    請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  3. Ｒ１が、置換フェニル−Ｃ１−６−アルキル、置換フェノキシ−Ｃ１−６−アルキル、置換フェニル−Ｃ２−６−アルケニル、置換ピリジニル、又は置換ピリジニル−Ｃ１−６−アルキルであり、ここで、置換フェニル−Ｃ１−６−アルキル、置換フェノキシ−Ｃ１−６−アルキル、置換フェニル−Ｃ２−６−アルケニル、置換ピリジニル、及び置換ピリジニル−Ｃ１−６−アルキルは、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換されている、請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  4. Ｒ１が、置換ピリジニル、又は置換ピリジニル−Ｃ１−６−アルキルであり、ここで、置換ピリジニル、及び置換ピリジニル−Ｃ１−６−アルキルは、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  5. Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  6. Ｒ２が、置換フェニル又は置換ピリジニルであり、ここで、置換フェニル及び置換ピリジニルは、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８により置換されている、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  7. Ｒ３が、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、又はテトラヒドロピラニル−Ｃ１−６−アルコキシである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  8. Ｒ３が、テトラヒドロピラニル−Ｃ１−６−アルコキシである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  9. Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ３−８−シクロアルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  10. Ｒ４が、Ｃ３−８−シクロアルキルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  11. Ｒ５が、Ｈである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  12. Ｒ７及びＲ８が、独立して、Ｈ及びハロゲンから選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  13. Ｒ７が、Ｈ又はハロゲンである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  14. Ｒ８が、Ｈである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  15. Ｒ９が、ハロゲン又はＣ１−６−アルコキシである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  16. ｍ、ｎ、ｐ及びｑが、１である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  17. Ｒ１が、置換ピリジニル、又は置換ピリジニル−Ｃ１−６−アルキルであり、ここで、置換ピリジニル、及び置換ピリジニル−Ｃ１−６−アルキルは、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換されており；
    Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−であり；
    Ｗが、−Ｃ（Ｏ）−であり；
    Ｒ２が、置換フェニル又は置換ピリジニルであり、ここで、置換フェニル及び置換ピリジニルは、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８により置換されており；
    Ｒ３が、テトラヒドロピラニル−Ｃ１−６−アルコキシであり；
    Ｒ４が、Ｃ３−８−シクロアルキルであり；
    Ｒ５が、Ｈであり；
    Ｒ６が、アミノスルホニルであり；
    Ｒ７が、Ｈ又はハロゲンであり；
    Ｒ８が、Ｈであり；
    Ｒ９が、ハロゲン又はＣ１−６−アルコキシであり；
    ｍ、ｎ、ｐ及びｑが、１である；
    請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  18. 式Ｉ（ａ）
    Figure 0006845230
    ［式中、
    Ｒ１が、置換フェニル−Ｃ１−６−アルキル、置換フェノキシ−Ｃ１−６−アルキル、置換フェニル−Ｃ２−６−アルケニル、置換ピリジニル、又は置換ピリジニル−Ｃ１−６−アルキルであり、ここで、置換フェニル−Ｃ１−６−アルキル、置換フェノキシ−Ｃ１−６−アルキル、置換フェニル−Ｃ２−６−アルケニル、置換ピリジニル、及び置換ピリジニル−Ｃ１−６−アルキルは、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換されており；
    Ｙが、−ＯＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
    Ｗが、−Ｃ（Ｏ）−であり；
    Ａが、Ｃ又はＮであり；
    Ｒ３が、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、又はテトラヒドロピラニル−Ｃ１−６−アルコキシであり；
    Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ３−８−シクロアルキルであり；
    Ｒ５が、Ｈであり；
    Ｒ７及びＲ８が、独立して、Ｈ及びハロゲンから選択され；
    Ｒ９が、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、又はハロゲンであり；
    ｍ、ｎ、ｐ及びｑが、１である］
    で示される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  19. 式（Ｉｂ）
    Figure 0006845230
    ［式中、
    Ｒ１が、置換ピリジニル、又は置換ピリジニル−Ｃ１−６−アルキルであり、ここで、置換ピリジニル、及び置換ピリジニル−Ｃ１−６−アルキルは、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５により置換されており；
    Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−であり；
    Ｗが、−Ｃ（Ｏ）−であり；
    Ａが、Ｃ又はＮであり；
    Ｒ３が、テトラヒドロピラニル−Ｃ１−６−アルコキシであり；
    Ｒ４が、Ｃ３−８−シクロアルキルであり；
    Ｒ５が、Ｈであり；
    Ｒ７が、Ｈ又はハロゲンであり；
    Ｒ８が、Ｈであり；
    Ｒ９が、ハロゲン又はＣ１−６−アルコキシであり；
    ｍ、ｎ、ｐ及びｑが、１である］
    で示される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  20. 以下
    trans−５−（２−フルオロ−４−スルファモイル−ベンゾイル）−３ａ−メトキシ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ３−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチルエステル；
    trans−４−［３ａ−メトキシ−２−［３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパノイル］−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボニル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
    trans−４−［５−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−３ａ−メトキシ−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
    trans−５−（４−スルファモイル−ベンゾイル）−３ａ−メトキシ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ３−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチルエステル；
    trans−５−（４−スルファモイル−ベンゾイル）−３ａ−フルオロ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
    trans−５−（４−スルファモイル−ベンゾイル）−３ａ−メトキシ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
    trans−３ａ−メチル−５−（４−スルファモイル−ベンゾイル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
    trans−５−（５−スルファモイルピリジン−２−カルボニル）−３ａ−メトキシ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ３−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチルエステル；
    trans−６−［３ａ−メトキシ−２−［３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパノイル］−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボニル］ピリジン−３−スルホンアミド；
    trans−６−［５−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−３ａ−メトキシ−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル］ピリジン−３−スルホンアミド；
    trans−５−（２−フルオロ−４−スルファモイル−ベンゾイル）−３ａ−フルオロ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
    trans−４−［３ａ−フルオロ−２−［（Ｅ）−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパ−２−エノイル］−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボニル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
    trans−４−［３ａ−フルオロ−２−［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］アセチル］−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボニル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
    trans−４−［５−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−３ａ−フルオロ−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
    trans−４−［３ａ−フルオロ−２−［３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパノイル］−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボニル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
    （＋）−（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−メチル−５−（４−スルファモイル−ベンゾイル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
    （−）−trans−５−（４−スルファモイル−ベンゾイル）−３ａ−メトキシ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
    （−）−trans−５−（４−スルファモイル−ベンゾイル）−３ａ−フルオロ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
    （−）−trans−５−（４−スルファモイル−ベンゾイル）−３ａ−メトキシ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ３−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチルエステル；
    （−）−（３ａＳ，６ａＳ）−３ａ−メチル−５−（４−スルファモイルベンゾイル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
    （＋）−trans−５−（４−スルファモイル−ベンゾイル）−３ａ−メトキシ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；
    （＋）−trans−５−（４−スルファモイル−ベンゾイル）−３ａ−フルオロ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル；及び
    （＋）−trans−５−（４−スルファモイル−ベンゾイル）−３ａ−メトキシ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ３−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチルエステル；
    から選択される請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  21. 以下
    trans−４−［５−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−３ａ−メトキシ−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
    trans−６−［５−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−３ａ−メトキシ−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル］ピリジン−３−スルホンアミド；及び
    trans−４−［５−［２−シクロプロピル−６−（オキサン−４−イルメトキシ）ピリジン−４−カルボニル］−３ａ−フルオロ−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
    から選択される請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  22. 式（ＩＩＩ）で示される化合物の存在下での、式（ＩＩ）で示される化合物の反応を含む、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を調製するためのプロセス
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９、ｍ、ｎ、ｐ及びｑは、請求項１〜１９のいずれか一項に定義されるとおりであり、そして、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−である］。
    Figure 0006845230
  23. 治療活性物質として使用するための、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  24. 請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩、及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物。
  25. 眼症状を処置又は予防するための、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物。
  26. 眼症状を処置又は予防するための、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  27. 眼症状を処置又は予防するための医薬を調製するための、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
  28. 眼症状を処置又は予防するための方法に用いられる、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を有効成分として含む医薬組成物であって、該方法が、有効量の請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む、医薬組成物。
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA201492223A1 (ru) 2012-06-13 2015-03-31 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Новые диазаспироциклоалканы и азаспироциклоалканы
EP2900669B1 (en) 2012-09-25 2019-09-04 F.Hoffmann-La Roche Ag Hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives and related compounds as autotaxin (atx) inhibitors and as inhibitors of the lysophosphatidic acid (lpa) production for treating e.g. renal diseases
AR095079A1 (es) 2013-03-12 2015-09-16 Hoffmann La Roche Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo
KR20160087900A (ko) 2013-11-26 2016-07-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규한 옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c；3,4-c'']다이피롤-2-일
UA119347C2 (uk) 2014-03-26 2019-06-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Конденсовані [1,4]діазепінові сполуки як інгібітори продукції аутотаксину (atх) та лізофосфатидилової кислоти (lpa)
CN106103446B (zh) 2014-03-26 2019-07-30 豪夫迈·罗氏有限公司 作为自分泌运动因子(atx)和溶血磷脂酸(lpa)生产抑制剂的二环化合物
MA41898A (fr) 2015-04-10 2018-02-13 Hoffmann La Roche Dérivés de quinazolinone bicyclique
AU2016316717B2 (en) 2015-09-04 2021-02-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenoxymethyl derivatives
MX2018001430A (es) 2015-09-24 2018-04-20 Hoffmann La Roche Nuevos compuestos biciclicos como inhibidores duales de autotaxina (atx)/anhidrasa carbonica (ca).
WO2017050792A1 (en) 2015-09-24 2017-03-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic compounds as atx inhibitors
KR20180053408A (ko) 2015-09-24 2018-05-21 에프. 호프만-라 로슈 아게 이중 오토탁신(atx)/탄산 무수화효소(ca) 억제제로서의 신규한 이환형 화합물
EP3353180B1 (en) 2015-09-24 2022-03-16 F. Hoffmann-La Roche AG Bicyclic compounds as atx inhibitors
CN110382484B (zh) 2017-03-16 2022-12-06 豪夫迈·罗氏有限公司 新的作为atx抑制剂的二环化合物
RU2019132254A (ru) 2017-03-16 2021-04-16 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Гетероциклические соединения, пригодные в качестве дуальных ингибиторов atx/ca

Family Cites Families (140)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1252898B (de) 1965-06-12 1967-10-26 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Copolymerisaten des Trioxans
US5240928A (en) 1989-07-03 1993-08-31 Merck & Co., Inc. Substituted quinazolinones as angiotensin II antagonists
DE3930262A1 (de) 1989-09-11 1991-03-21 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
KR910009330B1 (ko) 1989-10-23 1991-11-11 재단법인 한국화학연구소 항균작용을 갖는 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법
CA2037630C (en) 1990-03-07 2001-07-03 Akira Morimoto Nitrogen-containing heterocylic compounds, their production and use
US5470975A (en) 1990-10-16 1995-11-28 E.R. Squibb & Sons, Inc. Dihydropyrimidine derivatives
US5290780A (en) 1991-01-30 1994-03-01 American Cyanamid Co. Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones
US5238942A (en) 1991-05-10 1993-08-24 Merck & Co., Inc. Substituted quinazolinones bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists
DE4121214A1 (de) 1991-06-27 1993-01-14 Bayer Ag 7-azaisoindolinyl-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate
US5202322A (en) 1991-09-25 1993-04-13 Merck & Co., Inc. Quinazolinone and pyridopyrimidine a-II antagonists
US5532243A (en) 1992-02-14 1996-07-02 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Antipsychotic nitrogen-containing bicyclic compounds
US5358951A (en) 1993-04-23 1994-10-25 American Cyanamid Company Angiotensin II receptor blocking 2, 3, 6 substituted quinazolinones
DE4407047A1 (de) 1994-03-03 1995-09-07 Merck Patent Gmbh Acetamide
US20010016657A1 (en) 1997-03-18 2001-08-23 Smithkline Beecham P.L.C. Substituted isoquinoline derivatives and their use as anticonvulsants
CN1290251A (zh) 1998-02-04 2001-04-04 万有制药株式会社 N－酰基环胺衍生物
JP2001039950A (ja) 1999-07-30 2001-02-13 Banyu Pharmaceut Co Ltd Ｎ−アシル環状アミン誘導体
ATE250604T1 (de) 1999-10-27 2003-10-15 Millennium Pharm Inc Pyridyl enthaltende spirocyclische verbindungen als inhibitoren der fibrinogen-abhängigen blutplättchen aggregation
EP1368354A1 (en) 2001-03-07 2003-12-10 Pfizer Products Inc. Modulators of chemokine receptor activity
AU2003223510B2 (en) 2002-04-12 2008-05-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic amides
GB0303852D0 (en) 2003-02-19 2003-03-26 Pfizer Ltd Triazole compounds useful in therapy
WO2005023762A1 (en) 2003-09-04 2005-03-17 Abbott Laboratories Pyrrolidine-2-carbonitrile derivatives and their use as inhibitors of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv)
SE0302811D0 (sv) 2003-10-23 2003-10-23 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0324790D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Amide derivatives
US7226951B2 (en) 2003-12-17 2007-06-05 Allergan, Inc. Compounds having selective cytochrome P450RAI-1 or selective cytochrome P450RAI-2 inhibitory activity and methods of obtaining the same
KR100610731B1 (ko) 2004-02-24 2006-08-09 한국과학기술연구원 Ｔ-형 칼슘 채널 차단제로서 유용한 ３,４-디히드로퀴나졸린유도체 및 그의 제조 방법
EP1720545B1 (en) 2004-03-03 2014-10-29 ChemoCentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
EP1761542B1 (en) 2004-06-09 2008-01-02 F.Hoffmann-La Roche Ag Octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives an their use as antiviral agents
CN101035773B (zh) 2004-08-10 2012-06-06 詹森药业有限公司 抑制hiv的1,2,4-三嗪-6-酮衍生物
US7410949B2 (en) 2005-01-18 2008-08-12 Hoffmann-La Roche Inc. Neuropeptide-2 receptor (Y-2R) agonists and uses thereof
GB0504019D0 (en) 2005-02-26 2005-04-06 Astrazeneca Ab Amide derivatives
BRPI0610433A2 (pt) 2005-04-28 2010-11-23 Wyeth Corp forma polimórfica ii de tanaproget, processos para preparar a mesma, e para preparar forma micronizada de um composto, composição farmacêutica, método de preparação de uma composição farmacêutica, e, uso da forma polimórfica ii de tanaproget ou da forma micronizada
US7737279B2 (en) 2005-05-10 2010-06-15 Bristol-Myers Squibb Company 1,6-dihydro-1,3,5,6-tetraaza-as-indacene based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
TW200800999A (en) 2005-09-06 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP5251127B2 (ja) 2005-10-28 2013-07-31 小野薬品工業株式会社 塩基性基を含有する化合物およびその用途
PT1961744E (pt) 2005-11-18 2013-05-15 Ono Pharmaceutical Co Composto que contém um grupo básico e sua utilização
JP2007176809A (ja) 2005-12-27 2007-07-12 Hideaki Natsukari 複素環置換アミド化合物、その製造法および医薬組成物
US20070208001A1 (en) 2006-03-03 2007-09-06 Jincong Zhuo Modulators of 11- beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same
JP2008001743A (ja) 2006-06-20 2008-01-10 Bridgestone Corp トレッド用ゴム組成物及びそれを用いたタイヤ
JP2008031064A (ja) 2006-07-27 2008-02-14 Astellas Pharma Inc ジアシルピペラジン誘導体
RU2009113612A (ru) 2006-09-11 2010-10-20 Н.В. Органон (Nl) Ацетамидные производные хиназолинона и изохинолинона
AR062790A1 (es) 2006-09-15 2008-12-03 Schering Corp Derivados de azetidina utiles en el tratamiento del dolor, diabetes y trastornos del metabolismo de los lipidos
US8735411B2 (en) 2006-10-02 2014-05-27 Abbvie Inc. Macrocyclic benzofused pyrimidine derivatives
TWI405763B (zh) * 2006-11-02 2013-08-21 Targacept Inc 菸鹼乙醯膽鹼受體亞型選擇性之二氮雜雙環烷類醯胺
CA2669884A1 (en) 2006-11-15 2008-05-22 High Point Pharmaceuticals, Llc Novel 2-(2-hydroxyphenyl)benzimidazoles useful for treating obesity and diabetes
TW200831085A (en) 2006-12-13 2008-08-01 Merck & Co Inc Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
EP1975165A1 (de) 2007-03-27 2008-10-01 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Substituierte Pyrrolidinamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP2142520A1 (en) 2007-03-29 2010-01-13 F. Hoffmann-Roche AG Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
CL2008001002A1 (es) 2007-04-11 2008-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de oxazolidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para preparar un medicamento para tratar una infeccion bacteriana.
EP2152711B1 (de) 2007-04-27 2010-11-24 Sanofi-Aventis 2 -heteroaryl- pyrrolo [3, 4-c]pyrrol- derivate und deren verwendung als scd inhibitoren
AU2008285652B2 (en) * 2007-08-07 2013-09-05 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Quinoline compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-HT6 receptor
DE102007047737A1 (de) 2007-10-05 2009-04-30 Merck Patent Gmbh Piperidin- und Piperazinderivate
US20090155176A1 (en) 2007-10-19 2009-06-18 Sarcode Corporation Compositions and methods for treatment of diabetic retinopathy
PA8802501A1 (es) 2007-10-31 2009-06-23 Janssen Pharmaceutica Nv Diaminas en puente o fusionadas sustituidas con arilo como moduladores de leucotrieno, hidrolasa
JP2009161449A (ja) 2007-12-28 2009-07-23 Lion Corp Ｐｐａｒ活性促進剤並びに美容用飲食品、皮膚外用剤及び医薬
EP2301936A1 (en) 2008-06-19 2011-03-30 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spirodiamine-diarylketoxime derivative
WO2010028761A1 (de) * 2008-09-09 2010-03-18 Sanofi-Aventis 2-heteroaryl-pyrrolo[3, 4-c]pyrrol-derivate und ihre verwendung als scd inhibitoren
TW201020247A (en) 2008-11-06 2010-06-01 Gruenenthal Gmbh Substituierte disulfonamide
WO2010055006A1 (en) 2008-11-17 2010-05-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Naphthylacetic acids used as crth2 antagonists or partial agonists
DE102008059578A1 (de) 2008-11-28 2010-06-10 Merck Patent Gmbh Benzo-Naphtyridin Verbindungen
EA201100879A1 (ru) 2008-12-01 2012-01-30 Мерк Патент Гмбх Производные пиридопиримидина в качестве ингибиторов аутотаксина
TW201035102A (en) 2009-03-04 2010-10-01 Gruenethal Gmbh Sulfonylated tetrahydroazolopyrazines and their use as medicinal products
RU2480463C1 (ru) 2009-03-05 2013-04-27 Дайити Санкио Компани, Лимитед Пиридилокси производные, полезные в качестве активатора/модулятора гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (ppar) гамма
US20120010186A1 (en) 2009-03-23 2012-01-12 Merck Frosst Canada Ltd. Heterocyclic compounds as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
TW201038572A (en) 2009-03-25 2010-11-01 Gruenenthal Gmbh Substituted spiro-amide compounds
KR20120027177A (ko) 2009-04-02 2012-03-21 메르크 파텐트 게엠베하 오토탁신 저해제로서의 피페리딘 및 피라진 유도체
US8329907B2 (en) 2009-04-02 2012-12-11 Merck Patent Gmbh Autotaxin inhibitors
EP2414327B1 (de) 2009-04-02 2014-11-19 Merck Patent GmbH Heterocyclische verbindungen als autotaxin-inhibitoren
FR2945534B1 (fr) 2009-05-12 2012-11-16 Sanofi Aventis DERIVES DE CYCLOPENTAL[c]PYRROLE-2-CARBOXYLATES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
JP2012527474A (ja) 2009-05-22 2012-11-08 エクセリクシス， インク． 増殖性疾患に対するベンゾキサゼピンベースのｐｉ３ｋ／ｍｔ０ｒ阻害剤
WO2010141817A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl-substituted spirocyclic diamine urea modulators of fatty acid amide hydrolase
DE102009033392A1 (de) 2009-07-16 2011-01-20 Merck Patent Gmbh Heterocyclische Verbindungen als Autotaxin-Inhibitoren II
EP2462128B1 (en) 2009-08-04 2016-09-21 Amira Pharmaceuticals, Inc. Compounds as lysophosphatidic acid receptor antagonists
UA107360C2 (en) 2009-08-05 2014-12-25 Biogen Idec Inc Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs
AR079022A1 (es) 2009-11-02 2011-12-21 Sanofi Aventis Derivados de acido carboxilico ciclico sustituidos con acilamino, su uso como productos farmaceuticos, composicion farmaceutica y metodo de preparacion
US8835427B2 (en) 2010-01-07 2014-09-16 E I Du Pont De Nemours And Company Fungicidal heterocyclic compounds
US8815869B2 (en) 2010-03-18 2014-08-26 Abbvie Inc. Lactam acetamides as calcium channel blockers
PT2547679E (pt) 2010-03-19 2016-01-27 Pfizer Derivados de 2,3-di-hidro-1h-indeno-1-il-2,7-diazaspiro[3.6]nonano e sua utilização como antagonistas ou agonistas inversos do receptor de grelina
EP2552914B1 (de) 2010-03-26 2015-11-11 Merck Patent GmbH Benzonaphthyridinamine als autotaxin-inhibitoren
GB201008005D0 (en) 2010-05-13 2010-06-30 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
WO2011151461A2 (en) 2010-06-04 2011-12-08 B.S.R.C. "Alexander Fleming" Autotaxin pathway modulation and uses thereof
AR082590A1 (es) 2010-08-12 2012-12-19 Hoffmann La Roche Inhibidores de la tirosina-quinasa de bruton
ES2646834T3 (es) 2010-08-20 2017-12-18 Amira Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores de autotaxina y usos de los mismos
WO2012028243A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Merck Patent Gmbh Pyrazolopyridinone derivatives as lpa receptor antagonists
JP5699223B2 (ja) 2010-12-02 2015-04-08 シャンハイ デュァ ノボ ファルマテック カンパニー リミテッド 複素環誘導体、その合成法および医療用途
CA2818903C (en) 2010-12-14 2021-03-23 Electrophoretics Limited 5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-4-(pyridin-4-yl)pyrimidin-2-amine and its use as a casein kinase 1delta inhibitor
US9260416B2 (en) 2011-05-27 2016-02-16 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic autotaxin inhibitors and uses thereof
EP2751118B1 (en) 2011-08-29 2016-10-12 Bristol-Myers Squibb Company Spiro bicyclic diamine derivatives as hiv attachment inhibitors
WO2013054185A1 (en) 2011-10-13 2013-04-18 Pfizer, Inc. Pyrimidine and pyridine derivatives useful in therapy
JPWO2013065712A1 (ja) 2011-10-31 2015-04-02 東レ株式会社 ジアザスピロウレア誘導体及びその医薬用途
US8809552B2 (en) 2011-11-01 2014-08-19 Hoffmann-La Roche Inc. Azetidine compounds, compositions and methods of use
EP2800745B1 (en) 2011-12-02 2020-02-12 Phenex Pharmaceuticals AG Pyrrolo carboxamides as modulators of orphan nuclear receptor rar-related orphan receptor-gamma (rory, nr1f3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune diseases
TWI638802B (zh) 2012-05-24 2018-10-21 芬蘭商奧利安公司 兒茶酚ｏ－甲基轉移酶活性抑制化合物
EA201492223A1 (ru) 2012-06-13 2015-03-31 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Новые диазаспироциклоалканы и азаспироциклоалканы
CN107652289B (zh) 2012-06-13 2020-07-21 因塞特控股公司 作为fgfr抑制剂的取代的三环化合物
MX2014014828A (es) 2012-06-27 2015-02-12 Hoffmann La Roche Compuestos de 5-azaindazol y metodos de uso.
NZ703852A (en) 2012-07-27 2018-03-23 Biogen Ma Inc Atx modulating agents
JP6324380B2 (ja) 2012-07-27 2018-05-16 バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッドＢｉｏｇｅｎ ＭＡ Ｉｎｃ． Ｓ１ｐ調節剤および／またはａｔｘ調節剤である化合物
AR092211A1 (es) * 2012-09-24 2015-04-08 Merck Patent Ges Mit Beschränkter Haftung Derivados de hidropirrolopirrol
MX357035B (es) 2012-09-25 2018-06-25 Bayer Pharma AG Combinacion de regorafenib y acido acetilsalicilico para el tratamiento del cancer.
EP2900669B1 (en) 2012-09-25 2019-09-04 F.Hoffmann-La Roche Ag Hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives and related compounds as autotaxin (atx) inhibitors and as inhibitors of the lysophosphatidic acid (lpa) production for treating e.g. renal diseases
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
ES2871821T3 (es) 2012-10-25 2021-11-02 Tetra Discovery Partners Llc Inhibidores de heteroarilo de PDE4
SG11201503670YA (en) 2012-12-31 2015-07-30 Cadila Healthcare Ltd Substituted phthalazin-1 (2h)-one derivatives as selective inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase-1
WO2014133112A1 (ja) 2013-03-01 2014-09-04 国立大学法人東京大学 オートタキシン阻害活性を有する８－置換イミダゾピリミジノン誘導体
TWI593692B (zh) 2013-03-12 2017-08-01 美國禮來大藥廠 四氫吡咯并噻嗪化合物
CN105026403B (zh) 2013-03-12 2018-05-18 艾伯维公司 四环布罗莫结构域抑制剂
AR095079A1 (es) * 2013-03-12 2015-09-16 Hoffmann La Roche Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo
CN105209428A (zh) 2013-03-12 2015-12-30 奥克塞拉有限公司 用于治疗眼科疾病和病症的取代的3-苯基丙胺衍生物
TW201446768A (zh) 2013-03-15 2014-12-16 Biogen Idec Inc S1p及/或atx調節劑
US9868748B2 (en) 2013-05-01 2018-01-16 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Thiazolopyrrolidine inhibitors of ROR- γ
AU2014291711B2 (en) 2013-07-18 2017-02-02 Novartis Ag Autotaxin inhibitors comprising a heteroaromatic ring-benzyl-amide-cycle core
LT3057959T (lt) 2013-10-17 2018-06-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dnr-pk inhibitoriai
CA2930737C (en) 2013-11-22 2023-02-21 Pharmakea, Inc. Autotaxin inhibitor compounds
AR098475A1 (es) 2013-11-26 2016-06-01 Bayer Cropscience Ag Compuestos pesticidas y usos
KR20160087900A (ko) 2013-11-26 2016-07-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규한 옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c；3,4-c'']다이피롤-2-일
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
CN106103446B (zh) 2014-03-26 2019-07-30 豪夫迈·罗氏有限公司 作为自分泌运动因子(atx)和溶血磷脂酸(lpa)生产抑制剂的二环化合物
UA119347C2 (uk) 2014-03-26 2019-06-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Конденсовані [1,4]діазепінові сполуки як інгібітори продукції аутотаксину (atх) та лізофосфатидилової кислоти (lpa)
AU2015238666B2 (en) 2014-03-26 2018-11-15 Basf Se Substituted [1,2,4]triazole and imidazole compounds as fungicides
PE20170206A1 (es) 2014-04-04 2017-04-09 X-Rx Inc Inhibidores espirociclicos sustituidos de la autotaxina
WO2016031987A1 (ja) 2014-08-29 2016-03-03 国立大学法人東京大学 オートタキシン阻害活性を有するピリミジノン誘導体
UA118989C2 (uk) 2014-10-14 2019-04-10 Вітае Фармасьютікалс, Інк. Дигідропіролопіридинові інгібітори ror-гамма
JP6700291B2 (ja) 2015-02-15 2020-05-27 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ １−（ｈｅｔ）アリールスルホニル−（ピロリジン又はピペリジン）−２−カルボキサミド誘導体、及びｔｒｐａ１拮抗薬としてのそれらの使用
MA41898A (fr) 2015-04-10 2018-02-13 Hoffmann La Roche Dérivés de quinazolinone bicyclique
CN104927727B (zh) 2015-07-06 2017-01-11 香山红叶建设有限公司 一种玻璃幕墙用结构密封胶及其制备方法
PL415078A1 (pl) 2015-09-04 2017-03-13 Oncoarendi Therapeutics Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Podstawione aminotriazole przydatne jako inhibitory kwaśnej chitynazy ssaków
AU2016316717B2 (en) 2015-09-04 2021-02-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenoxymethyl derivatives
WO2017050792A1 (en) * 2015-09-24 2017-03-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic compounds as atx inhibitors
EP3353180B1 (en) 2015-09-24 2022-03-16 F. Hoffmann-La Roche AG Bicyclic compounds as atx inhibitors
MX2018001430A (es) 2015-09-24 2018-04-20 Hoffmann La Roche Nuevos compuestos biciclicos como inhibidores duales de autotaxina (atx)/anhidrasa carbonica (ca).
TW201723176A (zh) 2015-09-24 2017-07-01 Ｉｏｎｉｓ製藥公司 Ｋｒａｓ表現之調節劑
KR20180053408A (ko) 2015-09-24 2018-05-21 에프. 호프만-라 로슈 아게 이중 오토탁신(atx)/탄산 무수화효소(ca) 억제제로서의 신규한 이환형 화합물
US10323038B2 (en) * 2015-11-20 2019-06-18 Abide Therapeutics, Inc. Pyrazole compounds and methods of making and using same
WO2017087858A1 (en) * 2015-11-20 2017-05-26 Abide Therapeutics, Inc. Pyrazole compounds and methods of making and using same
CR20180336A (es) 2015-11-25 2018-08-06 Dana Farber Cancer Inst Inc Inhibidores de bromodominio bivalentes y usos de los mismos
EP3385261A4 (en) 2015-12-01 2019-04-24 Nihon Nohyaku Co., Ltd. 3H-PYRROLOPYRIDINE COMPOUND OR ITS N-OXIDE, OR SALTS THEREOF, AGRICULTURAL INSECTICIDE AND HORTICULTURAL CONTAINING THE SAME, AND USE THEREOF
WO2017139978A1 (zh) 2016-02-19 2017-08-24 吴伟东 手机app更新方法及系统
RU2019132254A (ru) 2017-03-16 2021-04-16 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Гетероциклические соединения, пригодные в качестве дуальных ингибиторов atx/ca
CN110382484B (zh) 2017-03-16 2022-12-06 豪夫迈·罗氏有限公司 新的作为atx抑制剂的二环化合物
NZ763766A (en) 2017-03-20 2023-07-28 Novo Nordisk Healthcare Ag Pyrrolopyrrole compositions as pyruvate kinase (pkr) activators

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