CN105209428A - 用于治疗眼科疾病和病症的取代的3-苯基丙胺衍生物 - Google Patents

用于治疗眼科疾病和病症的取代的3-苯基丙胺衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明总体上涉及用于治疗神经变性疾病和病症，特别是眼科疾病和病症的组合物和方法。本文提供了取代的3-苯基丙胺衍生化合物和包含所述化合物的药物组合物。本发明的组合物可用于治疗和预防眼科疾病和病症，包括年龄相关性黄斑变性(AMD)和斯塔加特病。

Description

用于治疗眼科疾病和病症的取代的3-苯基丙胺衍生物
交叉引用
本申请要求2013年3月12日提交的美国临时申请号61/777,903的权益，该临时申请的内容通过引用整体并入本文。
背景技术
神经变性疾病，如青光眼、黄斑变性和阿尔茨海默病，影响到全世界数百万患者。由于与这些疾病相关的生活质量的下降是相当可观的，因此该领域中的药物研究和开发是非常重要的。
发明内容
我们已经确定了对治疗导致眼机能障碍的眼科疾病或病症(包括上述疾病或病症)的有效疗法的需求。特别是，我们已经确定了对用于治疗斯塔加特病(Stargardt'sdisease)和年龄相关性黄斑变性(AMD)而不引起其他不必要的副作用(如进行性视网膜变性、LCA样病况、夜盲症或全身性维生素A缺乏)的组合物及方法的迫切需求。我们也已经确定了对其他不利地影响视网膜的眼科疾病和病症的有效治疗的需求。
一个实施方案提供了式(C)的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中，
A选自–O-或-CH2-；
Y为
RA为OH，RB为H；或者任选地，RA和RB一起形成氧代基团；
R1和R2各自独立地选自氢、C1-C4烷基、-C(＝O)R3；且
R3选自烷基、烷氧基或–OCH2OC(O)R4，其中R4为烷基或烷氧基。
在进一步的实施方案中是选自下组的化合物或其药学上可接受的盐：
(R)-3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇；
3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇；
(1R)-3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇；
(R)-3-氨基-1-(3-(吡啶-4-基甲氧基)苯基)丙-1-醇；
(R)-3-氨基-1-(3-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)丙-1-醇；
(R)-3-氨基-1-(3-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)丙-1-醇；
(1R)-3-氨基-1-(3-((四氢-2H-噻喃-3-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇；
(R)-3-氨基-1-(3-((四氢-2H-噻喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇；
(R)-4-((3-(3-氨基-1-羟丙基)苯氧基)甲基)四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物；
3-((3-((R)-3-氨基-1-羟丙基)苯氧基)甲基)四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物；
(R)-1-(4-((3-(3-氨基-1-羟丙基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)乙酮；
(R)-3-氨基-1-(3-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇；
(1R)-3-氨基-1-(3-((2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇；
(1R)-3-氨基-1-(3-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇；
(R)-3-氨基-1-(3-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)丙-1-醇；
(R)-3-氨基-1-(3-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇；
(R)-4-((3-(3-氨基-1-羟丙基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸甲酯；
(R)-3-氨基-1-(3-(嘧啶-5-基甲氧基)苯基)丙-1-醇；
(1R)-3-氨基-1-(3-(色满-3-基甲氧基)苯基)丙-1-醇；
(R)-4-((3-(3-氨基-1-羟丙基)苯氧基)甲基)四氢-2H-噻喃1-氧化物；
(R)-3-氨基-1-(3-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇；
(R)-3-氨基-1-(3-((S)-吡咯烷-2-基甲氧基)苯基)丙-1-醇；
(R)-3-氨基-1-(3-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)丙-1-醇；
3-氨基-1-(3-(((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)磺酰基)苯基)丙-1-酮；
3-氨基-1-(3-(((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)磺酰基)苯基)丙-1-酮；
3-氨基-1-(3-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)磺酰基)苯基)丙-1-酮；
3-((3-((R)-3-氨基-1-羟丙基)苯氧基)甲基)哌啶-2-酮；
(R)-3-氨基-1-(3-(噻吩-2-基甲氧基)苯基)丙-1-醇；
(R)-3-氨基-1-(3-(噻吩-3-基甲氧基)苯基)丙-1-醇；
(R)-4-((3-(3-氨基-1-羟丙基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(E)-3-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-胺；
3-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-胺；
(R)-3-(甲基氨基)-1-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇；
1-((S)-2-((3-((R)-3-氨基-1-羟丙基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)乙酮；
5-((3-((R)-3-氨基-1-羟丙基)苯氧基)甲基)哌啶-2-酮；
4-((3-((R)-3-氨基-1-羟丙基)苯氧基)甲基)哌啶-2-酮；
6-((3-((R)-3-氨基-1-羟丙基)苯氧基)甲基)-1-甲基哌啶-2-酮；
5-((3-((R)-3-氨基-1-羟丙基)苯氧基)甲基)吡咯烷-2-酮；
5-((3-((R)-3-氨基-1-羟丙基)苯氧基)甲基)-1-甲基吡咯烷-2-酮；
N-(3-(3-氨基-1-羟丙基)苯基)-6-氧代哌啶-3-甲酰胺；
3-((3-((R)-3-氨基-1-羟丙基)苯氧基)甲基)-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；
(R)-1-(3-((1H-吡咯-2-基)甲氧基)苯基)-3-氨基丙-1-醇；
(R)-3-氨基-1-(3-(呋喃-2-基甲氧基)苯基)丙-1-醇；
(R)-3-氨基-1-(3-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇；
(R)-1-(3-(((1H-吲哚-6-基)甲基)氨基)苯基)-3-氨基丙-1-醇；
(R)-1-(3-((1H-吲哚-6-基)甲氧基)苯基)-3-氨基丙-1-醇；
(R)-3-氨基-1-(3-(苯并呋喃-2-基甲氧基)苯基)丙-1-醇；
3-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-炔-1-胺；
3-氨基-1-(3-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)硫基)苯基)丙-1-醇；
3-氨基-1-(3-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)磺酰基)苯基)丙-1-醇；
3-氨基-1-(3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)苯基)丙-1-醇；
3-氨基-1-(3-(2-(吡啶-3-基)乙基)苯基)丙-1-醇；
3-氨基-1-(3-(2-(噻吩-3-基)乙基)苯基)丙-1-醇；
(E)-1-(3-(3-氨基-1-羟丙基)苯乙烯基)吡咯烷-2-酮；
1-(3-(3-氨基-1-羟丙基)苯乙基)吡咯烷-2-酮；
3-氨基-1-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基)丙-1-醇；
(E)-1-(3-(2-(1H-咪唑-1-基)乙烯基)苯基)-3-氨基丙-1-醇；
1-(3-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)苯基)-3-氨基丙-1-醇；
(E)-3-氨基-1-(3-(2-(吡啶-2-基)乙烯基)苯基)丙-1-醇；
3-氨基-1-(3-(2-(吡啶-2-基)乙基)苯基)丙-1-醇；
(E)-3-氨基-1-(3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烯基)苯基)丙-1-醇；和
3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)苯基)丙-1-醇。
一个实施方案提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和式(C)的化合物或其药学上可接受的盐。
一个实施方案提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和表1中描述的化合物或其药学上可接受的盐。
一个实施方案提供了一种治疗受试者的眼科疾病或病症的方法，其包括向受试者施用包含式(C)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。另一个实施方案提供了治疗受试者的眼科疾病或病症的方法，其中该眼科疾病或病症为年龄相关性黄斑变性或斯塔加特氏黄斑营养不良(Stargardt’smaculardystrophy)。另一个实施方案提供了治疗受试者的眼科疾病或病症的方法，其中该眼科疾病或病症为与干型年龄相关性黄斑变性相关的地图状萎缩(geographicatrophy)(GA)。
一个实施方案提供了一种治疗受试者的眼科疾病或病症的方法，其包括向受试者施用包含表1中公开的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。另一个实施方案提供了治疗受试者的眼科疾病或病症的方法，其中该眼科疾病或病症为年龄相关性黄斑变性或斯塔加特氏黄斑营养不良。另一个实施方案提供了治疗受试者的眼科疾病或病症的方法，其中该眼科疾病或病症为与干型年龄相关性黄斑变性相关的地图状萎缩。
本说明书中提及的所有出版物、专利及专利申请均通过引用并入本文，其并入的程度与具体地且单独地指出各个单独的出版物、专利或专利申请通过引用并入的程度是相同的。
附图说明
在所附权利要求中特别说明了本发明的新颖的特征。通过参考对利用了本发明原理的示例性实施方案加以阐述的以下详细说明及附图，将会获得对本发明的特征和优点的更好理解，在附图中：
图1提供了如生物评价实施例2所述的体内异构酶抑制的说明性时程实验的概述；
图2(a)和(b)提供了说明性的剂量响应实验的概述，其中比较了3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物A)和3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-醇(化合物D)；
图3(a)和(b)提供了说明性的剂量响应实验的概述，其中比较了3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物A)和3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-醇(化合物D)；且
图4(a)和(b)提供了说明性的时程实验的概述，其中比较了3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物A)和3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-醇(化合物D)。
具体实施方式
如本文和所附权利要求书中所使用的单数形式“一种”、“和”以及“该(所述)”包括复数的指示物，除非上下文另有明确指明。因此，例如，提及“一种药剂”包括多种这样的药剂，并且提及“该细胞”包括所提及的一种或多种细胞(或多个细胞)和本领域技术人员已知的其等效物，等等。当在此对诸如分子量的物理性质或诸如化学式的化学性质使用范围时，意在包括范围的所有组合和子组合以及其中的具体实施方案。当提及数字或数值范围时使用的术语“约”是指所提及的数字或数值范围为在实验可变性范围内(或者在统计实验误差范围内)的近似值，因而该数字或数值范围可以在所述数字或数值范围的1％至15％之间变化。术语“包含”(以及相关的术语，例如“包括”或“具有”或“含有”)并非旨在排除，在其他某些实施方案中，例如，本文描述的物质、组合物、方法或过程等的任意组合的实施方案可以“由所述特征组成”或“基本由所述特征组成”。
定义
如在本说明书及所附权利要求书中所使用的，除非指出意思相反，否则下列术语具有以下所述的含义。
如本文和所附权利要求书中所使用的单数形式“一种”、“和”以及“该(所述)”包括复数的指示物，除非上下文另有明确指明。因此，例如，提及“一种化合物”包括多种这样的化合物，并且提及“该细胞”包括所提及的一种或多种细胞(或多个细胞)和本领域技术人员已知的其等效物，等等。当在此对诸如分子量的物理性质或诸如化学式的化学性质使用范围时，意在包括范围的所有组合和子组合以及其中的具体实施方案。当提及数字或数值范围时使用的术语“约”是指所提及的数字或数值范围为在实验可变性范围内(或者在统计实验误差范围内)的近似值，因而该数字或数值范围可以在所述数字或数值范围的1％至15％之间变化。术语“包含”(以及相关的术语，例如“包括”或“具有”或“含有”)并非旨在排除，在其他某些实施方案中，例如，本文描述的物质、组合物、方法或过程等的任意组合的实施方案可以“由所述特征组成”或“基本由所述特征组成”。
“氨基”是指-NH2基团。
“氰基”是指-CN基团。
“硝基”是指-NO2基团。
“氧杂”是指-O-基团。
“氧代”是指＝O基团。
“硫代”是指＝S基团。
“亚氨基”是指＝N-H基团。
“肼基”是指＝N-NH2基团。
烷基是指仅由碳和氢原子组成、不包含不饱和部分、具有1至15个碳原子的直链或支链烃链基团(例如，C1-C15烷基)。在某些实施方案中，烷基包含1-13个碳原子(例如，C1-C13烷基)。在某些实施方案中，烷基包含1-8个碳原子(例如，C1-C8烷基)。在其他一些实施方案中，烷基包含5-15个碳原子(例如，C5-C15烷基)。在其他一些实施方案中，烷基包含5-8个碳原子(例如，C5-C8烷基)。烷基通过单键连接到分子的其余部分上，例如，甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基，等等。除非在说明书中另有特别说明，烷基任选地被如下取代基中的一种或多种所取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中，t为1或2)、-S(O)tORa(其中，t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中，t为1或2)，其中各Ra均独立地为氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“烯基”是指仅由碳和氢原子组成、包含至少一个双键并且具有2-12个碳原子的直链或支链烃链基团。在某些实施方案中，烯基包含2-8个碳原子。在其他一些实施方案中，烯基包含2-4个碳原子。烯基通过单键连接在分子的其余部分上，例如，乙烯基(ethenyl)(即，乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(即，烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。除非在说明书中另有特别说明，烯基基团任选地被如下取代基中的一种或多种所取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中，t为1或2)、-S(O)tORa(其中，t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中，t为1或2)，其中各Ra均独立地为氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“炔基”是指仅由碳和氢原子组成、包含至少一个三键并且具有2-12个碳原子的直链或支链烃链基团。在某些实施方案中，炔基包含2-8个碳原子。在其他一些实施方案中，炔基具有2-4个碳原子。炔基通过单键连接在分子的其余部分上，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非在说明书中另有特别说明，炔基任选地被选自如下取代基中的一种或多种所取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中，t为1或2)、-S(O)tORa(其中，t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中，t为1或2)，其中各Ra均独立地为氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“亚烷基”或“亚烷基链”是指将分子的其余部分连接到一个基团上、仅由碳和氢组成、不包含不饱和部分并且具有1-12个碳原子的直链或支链二价烃链，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等。亚烷基链通过单键连接在分子的其余部分上并通过单键连接在所述基团上。亚烷基链连接到分子的其余部分上以及连接到所述基团上的连接点可通过该亚烷基链中的一个碳或通过该链内的任意两个碳。除非在说明书中另有特别说明，亚烷基链任选地被如下取代基中的一种或多种所取代：卤代、氰基、硝基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中，t为1或2)、-S(O)tORa(其中，t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中，t为1或2)，其中各Ra均独立地为氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“亚烯基”或“亚烯基链”是指将分子的其余部分连接到一个基团上、仅由碳和氢组成、包含至少一个双键并具有2-12个碳原子的直链或支链的二价烃链，例如，亚乙烯基、亚丙烯基、亚正丁烯基等。亚烯基链通过双键或单键连接在分子的其余部分上，并通过双键或单键连接到所述基团上。亚烯基链连接到分子的其余部分上以及连接到所述基团上的连接点可通过一个碳或该链内的任意两个碳。除非在说明书中另有特别说明，亚烯基链任选地被如下取代基中的一种或多种所取代：卤代、氰基、硝基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中，t为1或2)、-S(O)tORa(其中，t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中，t为1或2)，其中各Ra均独立地为氢、烷基、氟代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤代基团所取代)、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且除非另有说明，否则上述每个取代基为未取代的。
“芳基”是指通过从环碳原子中除去氢原子而由芳香族单环或多环烃环体系衍生的基团。芳香族单环或多环烃环体系仅包含氢和来自6-18个碳原子的碳，其中，在环系中的至少一个环为完全不饱和的，即，其根据休克尔(Hückel)理论包含环状、离域的(4n+2)π-电子体系。芳基包括但不限于诸如苯基、芴基和萘基的基团。除非在说明书中另有特别说明，术语“芳基”或前缀“芳-”(例如”芳烷基”)意在包括任选地被独立地选自如下基团的一种或多种取代基所取代的芳基：烷基、烯基、炔基、卤代、氟代烷基、氰基、硝基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的芳烯基、任选地取代的芳炔基、任选地取代的碳环基、任选地取代的碳环基烷基、任选地取代的杂环基、任选地取代的杂环基烷基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中，t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中，t为1或2)以及-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中，t为1或2)，其中，各Ra均独立地为氢、烷基、氟代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤代基团取代)、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，各Rb均独立地为直接键，或者直链或支链亚烷基或亚烯基链，且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且其中，除非另有说明，否则上述每个取代基为未取代的。
“芳烷基”是指式-Rc-芳基的基团，其中Rc为如上所定义的亚烷基链，例如，苄基、二苯基甲基等。芳烷基的亚烷基链部分如以上对于亚烷基链所述任选地被取代。芳烷基的芳基部分如以上对于芳基所述任选地被取代。
“芳烯基”是指式-Rd-芳基的基团，其中，Rd为如上所定义的亚烯基链。芳烯基的芳基部分如以上对于芳基所述任选地被取代。芳烯基的亚烯基链部分如以上对于亚烯基所述任选地被取代。
“芳炔基”是指式-Re-芳基的基团，其中，Re为如上所定义的亚炔基链。芳炔基的芳基部分如以上对于芳基所述任选地被取代。芳炔基的亚炔基链部分如以上对于亚炔基链所述任选地被取代。
“碳环基”是指仅由碳和氢原子组成的、可包括稠环或桥环体系、含有3-15个碳原子的稳定的非芳香族单环或多环烃基。在某些实施方案中，碳环基包含3-10个碳原子。在其他一些实施方案中，碳环基包含5-7个碳原子。碳环基通过单键连接在分子的其余部分上。碳环基可以是饱和的(即，仅包含C-C单键)或者是不饱和的(即，包含一个或多个双键或三键)。完全饱和的碳环基也称作“环烷基”。单环环烷基的实例包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。不饱和的碳环基也称作“环烯基”。单环环烯基的实例包括，例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。多环碳环基基团包括，例如，金刚烷基、降冰片烷基(即，双环[2.2.1]庚烷基)、降冰片烯基、十氢化萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基等。除非在说明书中另有特别说明，术语“碳环基”意在包括任选地被独立地选自如下基团中的一种或多种取代基所取代的碳环基：烷基、烯基、炔基、卤代、氟代烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的芳烯基、任选地取代的芳炔基、任选地取代的碳环基、任选地取代的碳环基烷基、任选地取代的杂环基、任选地取代的杂环基烷基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-SRa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中，t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中，t为1或2)以及-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中，t为1或2)，其中，各Ra均独立地为氢、烷基、氟代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，各Rb均独立地为直接键或者直链或支链亚烷基或亚烯基链，且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，上述每个取代基为未取代的。
“碳环基烷基”是指式-Rc-碳环基的基团，其中，Rc为如上所定义的亚烷基链。亚烷基链和碳环基如上所定义地任选地被取代。
“卤代”或“卤素”是指溴、氯、氟或碘取代基。
“氟代烷基”是指被一个或多个如上所定义的氟基所取代的如上所定义的烷基，例如，三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。氟代烷基的烷基部分如以上对于烷基所定义地可任选地被取代。
“杂环基”是指包含2-12个碳原子和1-6个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的3元至18元非芳香环基团。除非在说明书中另有特别说明，杂环基为单环、双环、三环或四环环系，其可包括稠环或桥环体系。在杂环基中的杂原子可任选地被氧化。如果存在一个或多个氮原子，其任选地被季铵化。杂环基为部分或者完全饱和的。杂环基通过环上的任意原子可连接在分子的其余部分上。这样的杂环基的实例包括但不限于，二氧杂环戊烷基、噻吩基[1,3]二噻烷基(thienyl[1,3]dithianyl)、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、硫杂吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。除非在说明书中另有特别说明，术语“杂环基”意在包括任选地被选自如下基团的一种或多种取代基所取代的如上所定义的杂环基：烷基、烯基、炔基、卤代、氟代烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的芳烯基、任选地取代的芳炔基、任选地取代的碳环基、任选地取代的碳环基烷基、任选地取代的杂环基、任选地取代的杂环基烷基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-SRa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中，t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中，t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中，t为1为2)，其中，各Ra均独立地为氢、烷基、氟代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，各Rb独立地为直接键或者直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，上述各个取代基为未取代的。
“N-杂环基”或“N-连接的杂环基”是指包含至少一个氮的如上所定义的杂环基，并且其中杂环基连接到分子的其余部分上的连接点是通过杂环基中的氮原子。N-杂环基如以上对于杂环基所述任选地被取代。这样的N-杂环基基团的实例包括但不限于，1-吗啉基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基和咪唑烷基。
“C-杂环基”或“C-连接的杂环基”是指包含至少一个杂原子的如上所定义的杂环基，并且其中杂环基连接到分子的其余部分上的连接点是通过杂环基中的碳原子。C-杂环基如以上对于杂环基所述任选地被取代。这样的C-杂环基的实例包括但不限于，2-吗啉基、2-或3-或4-哌啶基、2-哌嗪基、2-或3-吡咯烷基等。
“杂环基烷基”是指式-Rc-杂环基的基团，其中，Rc为如上所定义的亚烷基链。如果杂环基为含氮的杂环基，则杂环基任选地在氮原子上连接到烷基基团上。杂环基烷基基团的亚烷基链如以上对于亚烷基链所定义地任选地被取代。杂环基烷基基团的杂环基部分如以上对于杂环基所定义地任选地被取代。
“杂芳基”是指由包含2-17个碳原子和1-6个选自氮、氧和硫的杂原子的3元至18元芳香环基团所衍生的基团。如本文所使用的，杂芳基可为单环、双环、三环或四环环系，其中，环系中的至少一个环为完全不饱和的，即，其根据休克尔理论包含环状、离域的(4n+2)π-电子体系。杂芳基包括稠环或桥环体系。杂芳基基团中的杂原子任选地被氧化。如果存在一个或多个氮原子，其任选地被季铵化。杂芳基通过环上任意原子连接到分子的其余部分上。杂芳基的实例包括但不限于，氮杂基(azepinyl)、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并二氧杂环戊基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂基、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊基、苯并二氧杂环己基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并噻吩基)、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊并[d]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌啉基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、5,8-甲桥-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基(1,6-naphthyridinonyl)、噁二唑基、2-氧氮杂基、噁唑基、环氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基和噻吩基(即，噻吩基(thienyl))。除非在说明书中另有特别说明，术语“杂芳基”意在包括任选地被选自如下基团的一种或多种取代基所取代的如上所定义的杂芳基基团：烷基、烯基、炔基、卤代、氟代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的芳烯基、任选地取代的芳炔基、任选地取代的碳环基、任选地取代的碳环基烷基、任选地取代的杂环基、任选地取代的杂环基烷基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-SRa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中，t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中，t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中，t为1为2)，其中，各Ra均独立地为氢、烷基、氟代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，各Rb均独立地为直接键或者直链或支链亚烷基或亚烯基链，且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，上述每个取代基为未取代的。
“N-杂芳基”是指包含至少一个氮的如上所定义的杂芳基基团，并且其中杂芳基基团连接到分子的其余部分上的连接点是通过杂芳基基团中的氮原子。N-杂芳基基团如以上对于杂芳基基团所述任选地被取代。
“C-杂芳基”是指如上所定义的杂芳基，并且其中杂芳基基团连接到分子的其余部分上的连接点是通过杂芳基基团中的碳原子。C-杂芳基如以上对于杂芳基基团所述任选地被取代。
“杂芳基烷基”是指式-Rc-杂芳基的基团，其中，Rc为如上所定义的亚烷基链。如果杂芳基为含氮杂芳基，则该杂芳基任选地在氮原子处连接到烷基基团上。杂芳基烷基基团的亚烷基链如以上对于亚烷基链所定义地任选地被取代。杂芳基烷基基团的杂芳基部分如以上对于杂芳基基团所定义地任选地被取代。
本文公开的化合物可以含有一个或多个不对称中心，并且可以因此产生对映体、非对映体和其他在绝对立体化学方面可以被定义为(R)-或(S)-的立体异构形式。除非另有说明，否则本公开内容旨在涉及本文公开的化合物的所有立体异构形式。当本文描述的化合物包含烯烃双键时，并且除非另有指明，本公开内容意欲包括E和Z几何异构体(例如，顺式或反式)。同样，也意欲包括所有可能的异构体和它们的外消旋及光学纯形式，以及所有互变异构形式。术语“几何异构体”是指烯烃双键的E或Z几何异构体(例如，顺式或反式)。术语“位置异构体”是指围绕中心环的结构异构体，如围绕苯环的邻位、间位和对位异构体。
本文提出的化合物可作为互变异构体存在。“互变异构体”是指质子从分子的一个原子转移到同一分子的另一个原子，伴随有相邻双键的异构化。在可能发生互变异构化的键合排列中，将存在互变异构体的化学平衡。本文公开的化合物的所有互变异构形式都被考虑在内。互变异构体的确切比例取决于几个因素，包括温度、溶剂和pH。互变异构互变的一些实例包括：
“任选的”或“任选地”是指在其后描述的事件或情况可以发生或者可以不发生，并且该描述包括当事件或情况发生时的情形和不发生时的情形。例如，“任选地取代的芳基”是指芳基可以被取代或者可以不被取代，并且该描述既包括被取代的芳基也包括没有取代的芳基。
“药学上可接受的盐”既包括酸加成盐也包括碱加成盐。本文描述的任意一种3-苯基丙胺衍生化合物的药学上可接受的盐意欲包括任意的和所有的药学上合适的盐形式。本文所述化合物的优选的药学上可接受的盐为药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指保留了生物有效性和游离碱的性质的那些盐，其在生物学上或其他方面不是不合需要的，并且其是用诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等无机酸形成的。也包括用如下有机酸形成的盐：例如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳族酸、脂肪族和芳香族磺酸等，并且包括例如醋酸、三氟醋酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。因此，示例性的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸单氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸盐、三氟醋酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯基醋酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还考虑到氨基酸的盐如精氨酸盐、葡糖酸盐和半乳糖醛酸盐(参见，例如，BergeS.M.等人,"PharmaceuticalSalts,"JournalofPharmaceuticalScience,66:1-19(1997)，其通过引用整体并入本文)。根据本领域熟练技术人员所熟知的方法和技术，通过使游离碱形式与足量的所需酸接触以产生盐，可制备碱性化合物的酸加成盐。
“药学上可接受的碱加成盐”是指保留生物有效性和游离酸的性质的那些盐，其在生物学上或其他方面不是不合需要的。这些盐是通过向游离酸中加入无机碱或有机碱而制备的。药学上可接受的碱加成盐可以用金属或胺如碱金属和碱土金属或有机胺来形成。源于无机碱的盐包括但不限于，钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝的盐等。源于有机碱的盐包括但不限于下列有机碱的盐：伯胺、仲胺和叔胺；取代的胺(包括天然存在的取代的胺)；环胺和碱离子交换树脂，例如，异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、亚乙基二苯胺、N-甲基葡糖胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱(theobromine)、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。参见Berge等人，同上。
“非类视黄醇化合物”是指不属于类视黄醇的任何化合物。类视黄醇是具有含有三甲基环己烯基环和终止于极性末端基团的多烯链的二萜骨架的化合物。类视黄醇的实例包括视黄醛及衍生的亚胺/酰肼/肟、视黄醇及任意的衍生酯、视黄基胺及任意的衍生酰胺、视黄酸及任意衍生酯或酰胺。虽然不是必需，但是非类视黄醇化合物可以包含内部环状基团(例如芳香基团)。虽然不是必需，但是非类视黄醇化合物可以包含烷氧基苯基连接的胺基团。
如本文使用的“治疗”或“处理”或“减轻”或“改善”在本文中可以互换使用。这些术语是指用于获得包括但不限于治疗益处和/或预防益处的有益或所需结果的方法。所谓“治疗益处”意指使正在治疗的潜在病症的消除或改善。同样，治疗益处是通过与潜在病症相关的一种或多种生理学症状的消除或改善来实现的，从而在患者身上观察到改善，即使该患者仍然遭受潜在病症的折磨。至于预防益处，任选地将所述组合物施用于具有发展成特定疾病的风险的患者，或者报告疾病的一种或多种生理学症状的患者，即使可能还没有对该疾病作出诊断。
“前药”是指在生理条件下或通过溶剂分解可以转化为本文描述的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指药学上可接受的生物活性化合物的前体。当施用于受试者时，前药是无活性的，但是在体内转化为活性化合物，例如，通过水解。前药化合物通常在哺乳动物生物体内具有溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见，例如，Bundgard,H.,DesignofProdrugs(1985),pp.7-9,21-24(Elsevier,Amsterdam))。
在Higuchi,T.等人,"ProdrugsasNovelDeliverySystems,"A.C.S.SymposiumSeries,Vol.14和BioreversibleCarriersinDrugDesign,ed.EdwardB.Roche,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987中均提供了对前药的论述，其全部内容均通过引用并入本文。
术语“前药”也意在包括任何共价键合的载体，当将这样的前药施用于哺乳动物受试者时，其在体内释放活性化合物。本文所述的活性化合物的前药任选地如下制备：以这样一种方式修饰存在于活性化合物中的官能团，该方式使得该修饰以常规操作或者在体内分裂为母体活性化合物。前药包括其中羟基、氨基或巯基键合到任一基团上的化合物，当将活性化合物的前药施用于哺乳动物受试者时，该基团裂解以分别形成游离羟基、游离氨基或游离巯基。前药的实例包括但不限于，活性化合物中的醇或胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物等。
本文描述了抑制类视黄醇循环的异构化步骤的取代的3-苯基丙胺衍生化合物。这些化合物和包含这些化合物的组合物可用于抑制视网膜细胞的变性或用于增强视网膜细胞的存活。本文所述的化合物因此可用于治疗眼科疾病和病症，包括视网膜疾病或病症，如年龄相关性黄斑变性和斯塔加特病。
取代的3-苯基丙胺衍生化合物
在一个实施方案中是式(A)的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中，
X选自*–O-C(R9)2-、*–O-C(＝O)-、*–S-C(R9)2-、*–S(O)-C(R9)2-、*–S(O)2-C(R9)2-、*–SO2(NR9)-、*–NR9-C(R9)2-、*–NR9-C(＝O)-、*–NR9-S(O)2-、–C(R9)2-C(R9)2-、*–C(＝O)-C(R9)2-、*–C(R9)2-C(＝O)-、–C(R9)＝C(R9)-、*–C(＝O)-N(R9)-、*–C(＝O)-O-、*–C(R9)2-O-和*–C(R9)2-NR9-；其中*表示连接至亚苯基环的连接点；
Y选自杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
Z为–C(R1)(R2)-；
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR9、-NR10R11或碳环基；或者R1和R2形成氧代基团；或者任选地，R1和R3一起形成直接键以提供双键；或者任选地，R1和R3一起形成直接键，且R2和R4一起形成直接键以提供三键；
R3和R4各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR9或-NR10R11；或者R3和R4一起形成氧代基团；
R5和R6各自独立地选自氢、烷基、烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或C-连接的杂环基；或者R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者R5和R6一起形成亚氨基；
R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基、-C(＝O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR10R11；或者R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成N-杂环基；
各R9独立地为氢或烷基；
各R10和R11独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(＝O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR10R11；或者R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成N-杂环基；
各R13独立地选自烷基、杂烷基、烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基；且
各R33独立地选自卤素、OR9、烷基或氟代烷基，且n为0、1、2、3或4，条件是该化合物不是
在一个实施方案中，R3和R4均为氢。在另一个实施方案中，R5和R6均为氢。在另一实施方案中，R3、R4、R5和R6均为氢。在另一个实施方案中，R1和R2均为氢。在另一个实施方案中，R1为氢且R2为-OH。在另一个实施方案中，R1和R2一起形成氧代基团。在另一个实施方案中，R7和R8均为氢。在另一实施方案中，R7为氢且R8为-C(＝O)R13或CO2R13。在进一步的实施方案中，R13为烷基。在另一进一步的实施方案中，其中R8为CO2R13且R13为
在另一实施方案中，R1、R3和R4均为氢且R2为-OH。在另一实施方案中，R3、R4、R7和R8均为氢。在另一实施方案中，R1、R7和R8均为氢且R2为-OH。在另一实施方案中，R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8均为氢且R2为-OH。
在另一实施方案中，Y选自：
其中R34选自氢、烷基、碳环基、-C(＝O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR10R11；
各R35独立地选自氢、卤素、OR9、烷基或氟代烷基；
各R10和R11独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(＝O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR10R11；或者R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成N-杂环基；
各R13独立地选自烷基、杂烷基、烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基。
在另一实施方案中，Y选自：
在另一实施方案中，Y选自：
其中R34选自氢、烷基、碳环基、-C(＝O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR10R11，
各R10和R11独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(＝O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR10R11；或者R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成N-杂环基；
各R13独立地选自烷基、杂烷基、烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基。
在另一实施方案中，Y选自：
其中R34选自氢、烷基、碳环基、-C(＝O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR10R11，
各R10和R11独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(＝O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR10R11；或者R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成N-杂环基；
各R13独立地选自烷基、杂烷基、烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基。
在另一实施方案中，X选自*–O-C(R9)2-、*–S(O)2-C(R9)2-、*–SO2(NR9)-、*–NR9-C(R9)2-、*–NR9-C(＝O)-和*–NR9-S(O)2-。
在另一实施方案中，X选自–C(R9)2-C(R9)2–、-C(R9)＝C(R9)-、*–C(＝O)-N(R9)-、*–C(R9)2-O-和*–C(R9)2-NR9-。
在另一实施方案中，X选自*–O-C(R9)2-或–C(R9)2-C(R9)2–。
在进一步的实施方案中是式(A1)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
X选自*–O-C(R9)2-、*–O-C(＝O)-、*–S-C(R9)2-、*–S(O)-C(R9)2-、*–S(O)2-C(R9)2-、*–SO2(NR9)-、*–NR9-C(R9)2-、*–NR9-C(＝O)-、*–NR9-S(O)2-、–C(R9)2-C(R9)2-、*–C(＝O)-C(R9)2-、*–C(R9)2-C(＝O)-、–C(R9)＝C(R9)-、*–C(＝O)-N(R9)-、*–C(＝O)-O-、*–C(R9)2-O-和*–C(R9)2-NR9-；其中*表示连接至亚苯基环的连接点；
Y选自杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，条件是Y不是
Z为–C(R1)(R2)-；
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR9、-NR10R11或碳环基；或者R1和R2形成氧代基团；或者任选地，R1和R3一起形成直接键以提供双键；或者任选地，R1和R3一起形成直接键，且R2和R4一起形成直接键以提供三键；
R3和R4各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR9或-NR10R11；或者R3和R4一起形成氧代基团；
R5和R6各自独立地选自氢、烷基、烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或C-连接的杂环基；或者R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者R5和R6一起形成亚氨基；
R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基、-C(＝O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR10R11；或者R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成N-杂环基；
各R9独立地为氢或烷基；
各R10和R11独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(＝O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR10R11；或者R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成N-杂环基；
各R13独立地选自烷基、杂烷基、烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基；且
各R33独立地选自卤素、OR9、烷基或氟代烷基，且n为0、1、2、3或4。
在一个实施方案中，R3和R4均为氢。在另一个实施方案中，R5和R6均为氢。在另一实施方案中，R3、R4、R5和R6均为氢。在另一个实施方案中，R1和R2均为氢。在另一个实施方案中，R1为氢且R2为-OH。在另一个实施方案中，R1和R2一起形成氧代基团。在另一个实施方案中，R7和R8均为氢。在另一实施方案中，R7为氢且R8为-C(＝O)R13或CO2R13。在进一步的实施方案中，R13为烷基。在另一进一步的实施方案中，其中R8为CO2R13且R13为
在另一实施方案中，R1、R3和R4均为氢且R2为-OH。在另一实施方案中，R3、R4、R7和R8均为氢。在另一实施方案中，R1、R7和R8均为氢且R2为-OH。在另一实施方案中，R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8均为氢且R2为-OH。
在另一实施方案中，Y选自：
其中R34选自氢、烷基、碳环基、-C(＝O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR10R11；
各R35独立地选自氢、卤素、OR9、烷基或氟代烷基；
各R10和R11独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(＝O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR10R11；或者R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成N-杂环基；
各R13独立地选自烷基、杂烷基、烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基。
在另一实施方案中，Y选自：
在另一实施方案中，Y选自：
其中R34选自氢、烷基、碳环基、-C(＝O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR10R11，
各R10和R11独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(＝O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR10R11；或者R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成N-杂环基；
各R13独立地选自烷基、杂烷基、烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基。
在另一实施方案中，Y选自：
其中R34选自氢、烷基、碳环基、-C(＝O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR10R11，
各R10和R11独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(＝O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR10R11；或者R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成N-杂环基；
各R13独立地选自烷基、杂烷基、烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基。
在另一实施方案中，X选自*–O-C(R9)2-、*–S(O)2-C(R9)2-、*–SO2(NR9)-、*–NR9-C(R9)2-、*–NR9-C(＝O)-和*–NR9-S(O)2-。
在另一实施方案中，X选自*–C(R9)2-C(R9)2–、-C(R9)＝C(R9)-、*–C(＝O)-N(R9)-、*–C(R9)2-O-和*–C(R9)2-NR9-。
在另一实施方案中，X选自*–O-C(R9)2-或–C(R9)2-C(R9)2–。
在进一步的实施方案中是式(A2)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
X选自*–O-C(R9)2-、*–O-C(＝O)-、*–S-C(R9)2-、*–S(O)-C(R9)2-、*–S(O)2-C(R9)2-、*–SO2(NR9)-、*–NR9-C(R9)2-、*–NR9-C(＝O)-、*–NR9-S(O)2-、–C(R9)2-C(R9)2-、*–C(＝O)-C(R9)2-、*–C(R9)2-C(＝O)-、–C(R9)＝C(R9)-、*–C(＝O)-N(R9)-、*–C(＝O)-O-、*–C(R9)2-O-和*–C(R9)2-NR9-；其中*表示连接至亚苯基环的连接点；
Y选自杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
Z为–O–；
R3和R4各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR9或-NR10R11；或者R3和R4一起形成氧代基团；
R5和R6各自独立地选自氢、烷基、烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或C-连接的杂环基；或者R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者R5和R6一起形成亚氨基；
R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基、-C(＝O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR10R11；或者R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成N-杂环基；
各R9独立地为氢或烷基；
各R10和R11独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(＝O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR10R11；或者R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成N-杂环基；
各R13独立地选自烷基、杂烷基、烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基；且
各R33独立地选自卤素、OR9、烷基或氟代烷基，且n为0、1、2、3或4，条件是该化合物不是
在一个实施方案中，R3和R4均为氢。在另一个实施方案中，R5和R6均为氢。在另一实施方案中，R3、R4、R5和R6均为氢。在另一个实施方案中，R7和R8均为氢。在另一实施方案中，R7为氢且R8为-C(＝O)R13或CO2R13。在进一步的实施方案中，R13为烷基。在进一步的实施方案中，R8为CO2R13且R13为
在另一实施方案中，R3、R4、R7和R8均为氢。在另一实施方案中，R3、R4、R5、R6、R7和R8均为氢。
在另一实施方案中，Y选自：
其中R34选自氢、烷基、碳环基、-C(＝O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR10R11；
各R35独立地选自氢、卤素、OR9、烷基或氟代烷基；
各R10和R11独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(＝O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR10R11；或者R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成N-杂环基；
各R13独立地选自烷基、杂烷基、烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基。
在另一实施方案中，Y选自：
在另一实施方案中，Y选自：
其中R34选自氢、烷基、碳环基、-C(＝O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR10R11；
各R10和R11独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(＝O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR10R11；或者R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成N-杂环基；
各R13独立地选自烷基、杂烷基、烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基。
在另一实施方案中，Y选自：
其中R34选自氢、烷基、碳环基、-C(＝O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR10R11，
各R10和R11独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(＝O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR10R11；或者R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成N-杂环基；
各R13独立地选自烷基、杂烷基、烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基。
在另一实施方案中，X选自*–O-C(R9)2-、*–S(O)2-C(R9)2-、*–SO2(NR9)-、*–NR9-C(R9)2-、*–NR9-C(＝O)-和*–NR9-S(O)2-。
在另一实施方案中，X选自*–C(R9)2-C(R9)2–、-C(R9)＝C(R9)-、*–C(＝O)-N(R9)-、*–C(R9)2-O-和*–C(R9)2-NR9-。
在另一实施方案中，X选自*–O-C(R9)2-或–C(R9)2-C(R9)2–。
在进一步的实施方案中是式(A3)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
X选自*–O-C(R9)2-、*–O-C(＝O)-、*–S-C(R9)2-、*–S(O)-C(R9)2-、*–S(O)2-C(R9)2-、*–SO2(NR9)-、*–NR9-C(R9)2-、*–NR9-C(＝O)-、*–NR9-S(O)2-、–C(R9)2-C(R9)2-、*–C(＝O)-C(R9)2-、*–C(R9)2-C(＝O)-、–C(R9)＝C(R9)-、*–C(＝O)-N(R9)-、*–C(＝O)-O-、*–C(R9)2-O-和*–C(R9)2-NR9-；其中*表示连接至亚苯基环的连接点；
Y为
Z为–C(R1)(R2)-或–O–；
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR9、-NR10R11或碳环基；或者R1和R2形成氧代基团；或者任选地，R1和R3一起形成直接键以提供双键；或者任选地，R1和R3一起形成直接键，且R2和R4一起形成直接键以提供三键；
R3和R4各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR9或-NR10R11；或者R3和R4一起形成氧代基团；
R5和R6各自独立地选自氢、烷基、烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或C-连接的杂环基；或者R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者R5和R6一起形成亚氨基；
R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基、-C(＝O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR10R11；或者R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成N-杂环基；
各R9独立地为氢或烷基；
各R10和R11独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(＝O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR10R11；或者R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成N-杂环基；
各R13独立地选自烷基、杂烷基、烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基；且
各R33独立地选自卤素、OR9、烷基或氟代烷基，且n为0、1、2、3或4。
在一个实施方案中，R3和R4均为氢。在另一个实施方案中，R5和R6均为氢。在另一实施方案中，R3、R4、R5和R6均为氢。在另一个实施方案中，R7和R8均为氢。在另一实施方案中，R7为氢且R8为-C(＝O)R13或CO2R13。在进一步的实施方案中，R13为烷基。在进一步的实施方案中，R8为CO2R13且R13为
在另一实施方案中，R3、R4、R7和R8均为氢。
在另一实施方案中，R3、R4、R5、R6、R7和R8均为氢。
在另一实施方案中，X选自*–O-C(R9)2-、*–S(O)2-C(R9)2-、*–SO2(NR9)-、*–NR9-C(R9)2-、*–NR9-C(＝O)-和*–NR9-S(O)2-。
在另一实施方案中，X选自*–C(R9)2-C(R9)2–、-C(R9)＝C(R9)-、*–C(＝O)-N(R9)-、*–C(R9)2-O-和*–C(R9)2-NR9-。
在另一实施方案中，X选自*–O-C(R9)2-或–C(R9)2-C(R9)2–。
在进一步的实施方案中是式(A4)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
X选自*–O-C(R9)2-、*–O-C(＝O)-、*–S-C(R9)2-、*–S(O)-C(R9)2-、*–S(O)2-C(R9)2-、*–SO2(NR9)-、*–NR9-C(R9)2-、*–NR9-C(＝O)-、*–NR9-S(O)2-、–C(R9)2-C(R9)2-、*–C(＝O)-C(R9)2-、*–C(R9)2-C(＝O)-、–C(R9)＝C(R9)-、*–C(＝O)-N(R9)-、*–C(＝O)-O-、*–C(R9)2-O-和*–C(R9)2-NR9-；其中*表示连接至亚苯基环的连接点；
Y为
Z为–C(R1)(R2)-或–O–；
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR9、-NR10R11或碳环基；或者R1和R2形成氧代基团；或者任选地，R1和R3一起形成直接键以提供双键；或者任选地，R1和R3一起形成直接键，且R2和R4一起形成直接键以提供三键；
R3和R4各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR9或-NR10R11；或者R3和R4一起形成氧代基团；
R5和R6各自独立地选自氢、烷基、烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或C-连接的杂环基；或者R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者R5和R6一起形成亚氨基；
R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基、-C(＝O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR10R11；或者R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成N-杂环基；
各R9独立地为氢或烷基；
各R10和R11独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(＝O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR10R11；或者R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成N-杂环基；
各R13独立地选自烷基、杂烷基、烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基；且
各R33独立地选自卤素、OR9、烷基或氟代烷基，且n为0、1、2、3或4。在一个实施方案中，R3和R4均为氢。在另一个实施方案中，R5和R6均为氢。在另一实施方案中，R3、R4、R5和R6均为氢。在另一个实施方案中，R7和R8均为氢。在另一实施方案中，R7为氢且R8为-C(＝O)R13或CO2R13。在进一步的实施方案中，R13为烷基。在进一步的实施方案中，R8为CO2R13且R13为
在另一实施方案中，R3、R4、R7和R8均为氢。
在另一实施方案中，R3、R4、R5、R6、R7和R8均为氢。
在另一实施方案中，X选自*–O-C(R9)2-、*–S(O)2-C(R9)2-、*–SO2(NR9)-、*–NR9-C(R9)2-、*–NR9-C(＝O)-和*–NR9-S(O)2-。
在另一实施方案中，X选自*–C(R9)2-C(R9)2–、-C(R9)＝C(R9)-、*–C(＝O)-N(R9)-、*–C(R9)2-O-和*–C(R9)2-NR9-。
在另一实施方案中，X选自*–O-C(R9)2-或–C(R9)2-C(R9)2–。
一个实施方案提供了式(B)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
X选自*–O-CH2-、*–S-CH2-、*–S(O)-CH2-、*–S(O)2-CH2-、*–NH-CH2-、*–NH-C(＝O)-、–CH2-CH2-或–CH＝CH-；其中*表示连接至亚苯基环的连接点；
Y选自杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
Z为–C(H)(H)–C(H)(H)-、*–C(H)(OH)–C(H)(H)-、*–C(＝O)–C(H)(H)-、–CH＝CH-、-C≡C-；其中*表示连接至亚苯基环的连接点；
R1和R2各自独立地选自氢、C1-C4烷基、-C(＝O)R3；
R3选自烷基、烷氧基或–OCH2OC(O)R4，其中R4为烷基或烷氧基；
条件是该化合物不是
另一个实施方案提供式(B)的化合物，其中Z为–C(H)(OH)–C(H)(H)-。另一个实施方案提供式(B)的化合物，其中R1和R2均为氢。另一个实施方案提供式(B)的化合物，其中R1为氢且R2为C1-C4烷基。另一个实施方案提供式(B)的化合物，其中R1为氢且R2为-C(＝O)R3。另一个实施方案提供式(B)的化合物，其中X选自*–O-CH2-、–CH2-CH2-或–CH＝CH-。另一个实施方案提供式(B)的化合物，其中X选自*–O-CH2-或–CH2-CH2-。另一个实施方案提供式(B)的化合物，其中X为*–O-CH2-。
另一个实施方案提供式(B)的化合物，其中Y选自：
另一个实施方案提供式(B)的化合物，其中Y选自：
另一个实施方案提供式(B)的化合物，其中Y选自：
另一个实施方案提供式(B)的化合物，其中Y选自：
另一个实施方案提供式(B)的化合物，其中Y选自：
一个实施方案提供了式(B1)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
X选自*–O-CH2-、*–S-CH2-、*–S(O)-CH2-、*–S(O)2-CH2-、*–NH-CH2-、*–NH-C(＝O)-、–CH2-CH2-或–CH＝CH-；其中*表示连接至亚苯基环的连接点；
Y选自杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
Z为–C(H)(H)–C(H)(H)-、*–C(H)(OH)–C(H)(H)-、*–C(＝O)–C(H)(H)-、–CH＝CH-、-C≡C-；其中*表示连接至亚苯基环的连接点；
R1和R2各自独立地选自氢、C1-C4烷基、-C(＝O)R3；
R3选自烷基、烷氧基或–OCH2OC(O)R4，其中R4为烷基或烷氧基；
条件是Y不是
另一个实施方案提供式(B1)的化合物，其中Z为–C(H)(OH)–C(H)(H)-。另一个实施方案提供式(B1)的化合物，其中R1和R2均为氢。另一个实施方案提供式(B1)的化合物，其中R1为氢且R2为C1-C4烷基。另一个实施方案提供式(B1)的化合物，其中R1为氢且R2为-C(＝O)R3。另一个实施方案提供式(B1)的化合物，其中X选自*–O-CH2-、–CH2-CH2-或–CH＝CH-。另一个实施方案提供式(B1)的化合物，其中X选自*–O-CH2-或–CH2-CH2-。另一个实施方案提供式(B1)的化合物，其中X为*–O-CH2-。
另一个实施方案提供式(B1)的化合物，其中Y选自：
另一个实施方案提供式(B1)的化合物，其中Y选自：
另一个实施方案提供式(B1)的化合物，其中Y选自：
另一个实施方案提供式(B1)的化合物，其中Y选自：
另一个实施方案提供式(B1)的化合物，其中Y选自：
一个实施方案提供了式(B2)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
X选自*–O-CH2-、*–S-CH2-、*–S(O)-CH2-、*–S(O)2-CH2-、*–NH-CH2-、*–NH-C(＝O)-、–CH2-CH2-或–CH＝CH-；其中*表示连接至亚苯基环的连接点；
Y为
Z为–C(H)(H)–C(H)(H)-、*–C(H)(OH)–C(H)(H)-、*–C(＝O)–C(H)(H)-、–CH＝CH-、-C≡C-；其中*表示连接至亚苯基环的连接点；
R1和R2各自独立地选自氢、C1-C4烷基、-C(＝O)R3；且
R3选自烷基、烷氧基或–OCH2OC(O)R4，其中R4为烷基或烷氧基。
另一个实施方案提供式(B2)的化合物，其中Z为–C(H)(OH)–C(H)(H)-。另一个实施方案提供式(B2)的化合物，其中R1和R2均为氢。另一个实施方案提供式(B2)的化合物，其中R1为氢且R2为C1-C4烷基。另一个实施方案提供式(B2)的化合物，其中R1为氢且R2为-C(＝O)R3。另一个实施方案提供式(B2)的化合物，其中X选自*–O-CH2-、–CH2-CH2-或–CH＝CH-。另一个实施方案提供式(B2)的化合物，其中X选自*–O-CH2-或–CH2-CH2-。另一个实施方案提供式(B2)的化合物，其中X为*–O-CH2-。另一个实施方案提供式(B2)的化合物，其中Y为另一个实施方案提供式(B2)的化合物，其中Y为
一个实施方案提供了式(B3)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
X选自*–O-CH2-、*–S-CH2-、*–S(O)-CH2-、*–S(O)2-CH2-、*–NH-CH2-、*–NH-C(＝O)-、–CH2-CH2-或–CH＝CH-；其中*表示连接至亚苯基环的连接点；
Y为
Z为–C(H)(H)–C(H)(H)-、*–C(H)(OH)–C(H)(H)-、*–C(＝O)–C(H)(H)-、–CH＝CH-、-C≡C-；其中*表示连接至亚苯基环的连接点；
R1和R2各自独立地选自氢、C1-C4烷基、-C(＝O)R3；且
R3选自烷基、烷氧基或–OCH2OC(O)R4，其中R4为烷基或烷氧基。
另一个实施方案提供式(B3)的化合物，其中Z为–C(H)(OH)–C(H)(H)-。另一个实施方案提供式(B3)的化合物，其中R1和R2均为氢。另一个实施方案提供式(B3)的化合物，其中R1为氢且R2为C1-C4烷基。另一个实施方案提供式(B3)的化合物，其中R1为氢且R2为-C(＝O)R3。另一个实施方案提供式(B3)的化合物，其中X选自*–O-CH2-、–CH2-CH2-或–CH＝CH-。另一个实施方案提供式(B3)的化合物，其中X选自*–O-CH2-或–CH2-CH2-。另一个实施方案提供式(B3)的化合物，其中X为*–O-CH2-。
一个实施方案提供了式(C)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
A选自–O-或-CH2-；
Y为
RA为OH，RB为H；或者任选地，RA和RB一起形成氧代基团；
R1和R2各自独立地选自氢、C1-C4烷基、-C(＝O)R3；且
R3选自烷基、烷氧基或–OCH2OC(O)R4，其中R4为烷基或烷氧基。
另一个实施方案提供式(C)的化合物，其中A为–O-。另一个实施方案提供式(C)的化合物，其中A为–CH2-。另一个实施方案提供式(C)的化合物，其中RA为OH且RB为H。另一个实施方案提供式(C)的化合物，其中R1和R2均为氢。另一个实施方案提供式(C)的化合物，其中R1为氢且R2为C1-C4烷基。另一个实施方案提供式(C)的化合物，其中R1为氢且R2为-C(＝O)R3。另一个实施方案提供式(C)的化合物，其中Y为另一个实施方案提供式(C)的化合物，其中Y为另一个实施方案提供式(C)的化合物，其中Y为且R1和R2均为氢。另一个实施方案提供式(C)的化合物，其中Y为A为–O-，且R1和R2均为氢。另一个实施方案提供式(C)的化合物，其中Y为A为–O-，RA为OH，RB为H，且R1和R2均为氢。
本文公开的某些化合物具有表1所示的结构。实施例编号是指描述具有所示结构和名称的化合物的制备的此处具体的化学合成实施例。
表1
取代的3-苯基丙胺衍生化合物的制备
在本文描述的反应中所使用的化合物是从市售的化学品和/或从在化学文献中描述的化合物开始，根据本领域技术人员已知的有机合成技术制备的。“市售的化学品”是从标准商业来源得到的，包括AcrosOrganics(PittsburghPA)、AldrichChemical(MilwaukeeWI，包括SigmaChemical和Fluka)、ApinChemicalsLtd.(MiltonParkUK)、AvocadoResearch(LancashireU.K.)、BDHInc.(Toronto,Canada)、Bionet(Cornwall,U.K.)、ChemserviceInc.(WestChesterPA)、CrescentChemicalCo.(HauppaugeNY)、EastmanOrganicChemicals、EastmanKodakCompany(RochesterNY)、FisherScientificCo.(PittsburghPA)、FisonsChemicals(LeicestershireUK)、FrontierScientific(LoganUT)、ICNBiomedicals,Inc.(CostaMesaCA)、KeyOrganics(CornwallU.K.)、LancasterSynthesis(WindhamNH)、MaybridgeChemicalCo.Ltd.(CornwallU.K.)、ParishChemicalCo.(OremUT)、Pfaltz&Bauer,Inc.(WaterburyCN)、Polyorganix(HoustonTX)、PierceChemicalCo.(RockfordIL)、RiedeldeHaenAG(Hanover,Germany)、SpectrumQualityProduct,Inc.(NewBrunswick,NJ)、TCIAmerica(PortlandOR)、TransWorldChemicals,Inc.(RockvilleMD)和WakoChemicalsUSA,Inc.(RichmondVA)。
通过各种参考书和数据库确认本领域普通技术人员已知的方法。详述了在本文所述化合物的制备中有用的反应物的合成或对描述这种制备的文章提供参考的合适的参考书和论文包括，例如，"SyntheticOrganicChemistry",JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork；S.R.Sandler等人,"OrganicFunctionalGroupPreparations,"2ndEd.,AcademicPress,NewYork,1983；H.O.House,"ModernSyntheticReactions",2ndEd.,W.A.Benjamin,Inc.MenloPark,Calif.1972；T.L.Gilchrist,"HeterocyclicChemistry",2ndEd.,JohnWiley&Sons,NewYork,1992；J.March,"AdvancedOrganicChemistry:Reactions,MechanismsandStructure",4thEd.,Wiley-Interscience,NewYork,1992。详述了在本文所述化合物的制备中有用的反应物的合成或对描述了这种制备的文章提供参考的其他合适的参考书和论文包括，例如Fuhrhop,J.和PenzlinG."OrganicSynthesis:Concepts,Methods,StartingMaterials",Second,RevisedandEnlargedEdition(1994)JohnWiley&SonsISBN:3-527-29074-5；Hoffman,R.V."OrganicChemistry,AnIntermediateText"(1996)OxfordUniversityPress,ISBN0-19-509618-5；Larock,R.C."ComprehensiveOrganicTransformations:AGuidetoFunctionalGroupPreparations"2ndEdition(1999)Wiley-VCH,ISBN:0-471-19031-4；March,J."AdvancedOrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,andStructure"4thEdition(1992)JohnWiley&Sons,ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(编者)"ModernCarbonylChemistry"(2000)Wiley-VCH,ISBN:3-527-29871-1；Patai,S."Patai's1992GuidetotheChemistryofFunctionalGroups"(1992)InterscienceISBN:0-471-93022-9；Quin,L.D.等人,"AGuidetoOrganophosphorusChemistry"(2000)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-31824-8；Solomons,T.W.G."OrganicChemistry"7thEdition(2000)JohnWiley&Sons,ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,"IntermediateOrganicChemistry"2ndEdition(1993)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-57456-2；"IndustrialOrganicChemicals:StartingMaterialsandIntermediates:AnUllmann'sEncyclopedia"(1999)JohnWiley&Sons,ISBN:3-527-29645-X,8卷；"OrganicReactions"(1942-2000)JohnWiley&Sons,55卷；和"ChemistryofFunctionalGroups"JohnWiley&Sons,73卷。
具体的和类似的反应物也可以通过由美国化学学会的化学文摘服务(ChemicalAbstractServiceoftheAmericanChemicalSociety)提供的已知化学品索引进行确认，该服务在大多数公共图书馆和大学图书馆中可以获得，也可以通过在线数据库获得(可以联系美国化学学会，Washington,D.C.获得更多信息)。已知的但尚无法在目录上商购获得的化学品可以由专门订制化学品合成机构制备，其中，许多标准化学药品供应机构(例如，上面列出的那些)提供订制合成服务。用于制备和选择本文描述的3-苯基丙胺衍生化合物的药用盐的一份参考文献是P.H.Stahl&C.G.Wermuth“HandbookofPharmaceuticalSalts”,VerlagHelveticaChimicaActa,Zurich,2002。
药物组合物
在某些实施方案中，本文所述的3-苯基丙胺衍生化合物作为纯化学品施用。在其他实施方案中，该3-苯基丙胺衍生化合物与药学上合适的或可接受的载体(在本文中也称为药学上合适的(或可接受的)赋形剂，生理学上合适的(或可接受的)赋形剂，或者生理学上合适的(或可接受的)载体)组合，该载体基于所选择的给药途径和如以下文献中所述的标准制药实践进行选择，例如，Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy(Gennaro,21stEd.MackPub.Co.,Easton,PA(2005)，其公开内容通过引用整体并入本文。
一个实施方案提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和式(A)的化合物或其药学上可接受的盐。
一个实施方案提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和式(A1)的化合物或其药学上可接受的盐。
一个实施方案提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和式(A2)的化合物或其药学上可接受的盐。
一个实施方案提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和式(A3)的化合物或其药学上可接受的盐。
一个实施方案提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和式(A4)的化合物或其药学上可接受的盐。
一个实施方案提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和式(B)的化合物或其药学上可接受的盐。
一个实施方案提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和式(B1)的化合物或其药学上可接受的盐。
一个实施方案提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和式(B2)的化合物或其药学上可接受的盐。
一个实施方案提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和式(B3)的化合物或其药学上可接受的盐。
一个实施方案提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和式(C)的化合物或其药学上可接受的盐。
一个实施方案提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和表1中描述的化合物或其药学上可接受的盐。
因此，本文提供了一种药物组合物，其包含一种或多种本文描述的3-苯基丙胺衍生化合物或其立体异构体、前药、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、酸式盐水合物或N-氧化物，以及一种或多种药学上可接受的载体，以及任选地，其他治疗性和/或预防性成分。如果载体(或赋形剂)与组合物的其他成分兼容且不对组合物的接受者(即，受试者)有害，则该载体就是可接受的或合适的。药学上可接受的或合适的组合物包括眼科合适的或可接受的组合物。
在另一个实施方案中是一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和本文公开的任何化合物或其互变异构体、立体异构体、几何异构体或其药学上可接受的溶剂化物、水合物、盐或N-氧化物。
药物组合物(例如，用于口服或通过注射递送，或组合装置，或用于作为滴眼剂施用)可以是液体或固体的形式。液体药物组合物任选地包括，例如，以下一种或多种：无菌稀释剂如注射用水、盐水溶液(优选生理盐水)、林格氏溶液、等渗氯化钠、可作为溶剂或悬浮介质的不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他溶剂；抗菌剂；抗氧化剂；螯合剂；缓冲液和张度调节剂如氯化钠或右旋糖。肠胃外制剂任选地封装在用玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量瓶中。生理盐水常用作赋形剂，且可注射的药物组合物或经眼睛递送的组合物优选是无菌的。
所述3-苯基丙胺衍生化合物施用于人或其他非人脊椎动物。在某些实施方案中，该化合物基本上是纯的，因为其含有少于约5％或少于约1％，或少于约0.1％的其他有机小分子，例如，如在合成方法的一个或多个步骤中产生的污染性中间体或副产物。在其他一些实施方案中，施用一种或多种3-苯基丙胺衍生化合物的组合。
所述3-苯基丙胺衍生化合物任选地通过任何适当的方式递送给受试者，该方式包括，例如，口服、肠胃外、眼内、静脉内、腹膜内、鼻内(或其他递送到例如鼻、咽喉和支气管的粘膜的递送方法)，或通过向眼睛局部给药，或通过眼内或眼周装置。局部给药的方式包括，例如，滴眼剂、眼内注射或眼周注射。眼周注射通常涉及在结膜下或向Tennon间隙(覆盖眼睛的纤维组织下方)内注射合成的异构化抑制剂，即如本文所述的3-苯基丙胺衍生化合物。眼内注射一般涉及向玻璃体内注射本文所述的3-苯基丙胺衍生化合物。在某些实施方案中，给药是非侵入性的，如通过滴眼剂或口服剂型，或作为联合装置。
任选地使用药学上可接受的(合适的)载体或赋形剂以及本领域中常规使用的技术将本文所述的3-苯基丙胺衍生化合物配制成用于给药。药学上可接受的或合适的载体包括眼科合适的或可接受的载体。根据本文所述的3-苯基丙胺衍生化合物的溶解度选择载体。合适的眼科组合物包括那些可向眼睛局部施用的组合物，如通过滴眼剂、注射等施用的组合物。在滴眼剂的情况下，该制剂任选地还包括，例如，眼科相容的药剂，如，诸如氯化钠、浓缩甘油等的等渗剂；诸如磷酸钠、醋酸钠等缓冲剂；诸如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯(也称为聚山梨酯80)、聚烃氧基硬脂酸酯40、聚氧乙烯氢化蓖麻油等表面活性剂；诸如柠檬酸钠、依地酸钠等稳定剂；诸如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯等防腐剂；及其他成分。防腐剂任选地例如以约0.001％到约1.0％重量/体积的水平使用。该制剂的pH值通常在眼科制剂可以接受的范围内，如在约pH4-8的范围内。
对于注射，本文所述的3-苯基丙胺衍生化合物任选地在注射级盐水溶液中、以可注射脂质体溶液、缓释聚合物体系等形式提供。眼内和眼周注射是本领域技术人员已知的，并且在许多出版物中描述，包括，例如，Spaeth,Ed.,OphthalmicSurgery:PrinciplesofPractice,W.B.SandersCo.,Philadelphia,Pa.,85-87,1990。
为了通过粘膜途径递送包含至少一种本文所述的3-苯基丙胺衍生化合物的组合物，包括递送到鼻道、咽喉和气道，该组合物任选地以气雾剂的形式递送。该化合物任选地是用于粘膜内递送的液体或粉末形式。例如，该组合物可以通过具有诸如碳氢化合物推进剂(例如，丙烷、丁烷、异丁烯)等合适的推进剂的加压气雾剂容器递送。该组合物任选地通过诸如喷雾器或雾化器等非加压递送系统递送。
合适的口服剂型包括，例如，片剂，丸剂，囊剂，或硬或软明胶、甲基纤维素或其他合适的易于在消化道中溶解的材料的胶囊。合适的无毒固体载体包括，例如，制药级别的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。(参见，例如，Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy(Gennaro,21stEd.MackPub.Co.,Easton,PA(2005))。
任选地将本文所述的3-苯基丙胺衍生化合物配制成用于持续或缓慢释放。这样的组合物通常可使用众所周知的技术来制备，并通过例如口腔、眼周、眼内、直肠或皮下植入，或通过在期望的目标位置植入来施用。持续释放制剂可以包含分散在载体基质中和/或包含在由速率控制膜包围的储层中的药剂。在这类制剂内使用的赋形剂是生物相容性的，并且也可以是可生物降解的；优选地，该制剂提供相对恒定的活性成分释放水平。持续释放制剂中活性化合物的量取决于植入的位置、释放的速率和预期持续时间以及所要治疗或预防的病况的性质。
通过眼部途径施用的药物或组合物的全身药物吸收是本领域技术人员已知的(参见，例如，Lee等人,Int.J.Pharm.233:1-18(2002))。233:1-18(2002))。在一个实施方案中，3-苯基丙胺衍生化合物通过眼睛局部递送方法递送(参见，例如，Curr.DrugMetab.4:213-22(2003))。该组合物任选地为滴眼剂、油膏或软膏等形式，如水性滴眼剂、水性眼科悬浮液、非水性滴眼剂和非水性眼科悬浮液、凝胶、眼用软膏等。为了制备凝胶，可以使用例如聚羧乙烯聚合物、甲基纤维素、海藻酸钠、羟丙基纤维素、乙烯马来酸酐聚合物等。
包含至少一种本文所述的3-苯基丙胺衍生化合物的组合物的剂量可以不同，这取决于患者(例如人)的病况(即疾病的阶段)、一般健康状态、年龄以及医疗领域技术人员用于确定剂量的其他因素。当该组合物用作滴眼剂时，例如，每日约1次至约6次应用每单位剂量一至数滴，优选1或2滴(每1滴约50μl)。
药物组合物以适合于待治疗(或预防)的疾病的方式施用。适当的剂量和合适的给药持续时间和频率将取决于如下因素：患者的状况、受试者疾病的种类和严重程度、有效成分的具体形式以及给药方法。一般而言，适当的剂量和治疗方案以足以提供治疗和/或预防益处(例如，改善的临床结果，如更频繁的完全或部分缓解，或更长的无病和/或总存活期，或症状严重程度的减轻)的量提供组合物。对于预防性应用，剂量应足以防止与视网膜神经元细胞的神经变性和/或其他成熟视网膜细胞如RPE细胞的变性相关的疾病，延缓其发病，或降低其严重程度。最佳剂量通常利用试验模型和/或临床试验来确定。最佳剂量取决于患者的身体质量、体重或血量。
本文所述的3-苯基丙胺衍生化合物的剂量根据受试者的临床状态、状况和年龄、剂型等适当地选择。在滴眼剂的情况下，本文所述的3-苯基丙胺衍生化合物例如以每单次剂量从约0.01mg、约0.1mg或约1mg至约25mg、至约50mg、至约90mg施用。根据需要，滴眼剂每天施用一次或多次。在注射剂的情况下，合适的剂量为，例如，约0.0001mg、约0.001mg、约0.01mg或约0.1mg至约10mg、至约25mg、至约50mg或至约90mg的本文所述的3-苯基丙胺衍生化合物，每周一次到七次。在其他一些实施方案，每周一到七次施用约1.0到约30mg本文所述的3-苯基丙胺衍生化合物。
口服剂量通常是从1.0到1000mg，每天一次到四次或更多次。示例性的口服剂量范围为10至250mg，每天一至三次。如果组合物是液体制剂，则该组合物在每单位体积载体中包含特定质量或重量(例如，从1.0到1000mg)的至少0.1％的活性化合物，例如，从约2％到约60％。
在某些实施方案中，至少一种本文所述的3-苯基丙胺衍生化合物在抑制或阻止视杆细胞的暗适应的条件和时间下施用。在某些实施方案中，在睡前至少30分钟(半小时)、60分钟(一小时)、90分钟(1.5小时)或120分钟(2小时)向受试者施用该化合物。在某些实施方案中，在受试者晚上睡前施用该化合物。在其他一些实施方案中，通过将受试者置于移除光线的环境中，如将受试者置于黑暗的房间中或通过在受试者的眼睛上施加眼罩，在白天或在正常光照条件下阻断或移除光刺激。当以这样的方式或通过本领域中考虑的其他手段移除光刺激时，可以在睡前施用该药剂。
为了防止或抑制视杆细胞的暗适应而施用的本文所述3-苯基丙胺衍生化合物的剂量根据受试者的临床状态、状况和年龄、剂型等适当地选择。在滴眼剂的情况下，所述化合物(或包含该化合物的组合物)例如以每单次剂量从约0.01mg、约0.1mg或约1mg至约25mg、至约50mg、至约90mg施用。在注射剂的情况下，合适的剂量为，例如，约0.0001mg、约0.001mg、约0.01mg或约0.1mg至约10mg、至约25mg、至约50mg或至约90mg的该化合物，在睡前或对受试者移除所有光源前，每周施用一到七天之间的任意天数。在某些其他实施方案中，对于化合物通过滴眼剂或注射剂的给药，其剂量为1-10mg(化合物)/kg(受试者的体重)(即，例如，对体重80kg的受试者，每剂量80-800mg总量)。在其他一些实施方案，每周一到七次施用约1.0到约30mg化合物。口服剂量通常是从约1.0到约1000mg，施用每周一到七天之间的任意天数。示例性的口服剂量范围为约10至约800mg，每天睡前一次。在其他一些实施方案中，该组合物通过玻璃体内给药的方式施用。
还提供了本文所述的化合物和药物组合物的制备方法。包含药学上可接受的赋形剂或载体和至少一种本文所述的3-苯基丙胺衍生化合物的组合物任选地如下制备：根据本文所述的或本领域中实践的任何一种方法合成该化合物，然后将该化合物与药学上可接受的载体一起配制。组合物的配制将是适当的，并且取决于几个因素，包括但不限于化合物的递送途径、剂量和稳定性。
眼科疾病和病症的治疗
年龄相关性黄斑变性(AMD)在美国影响到1000万至1500万患者，并且它是全世界老年人口中失明的首要原因。AMD影响中央视觉，并导致视网膜中央部分中的感光细胞(称作黄斑)的丧失。黄斑变性被分成两类：干型和湿型。干型比湿型更常见；约90％的年龄相关性黄斑变性患者被诊断为干型。该疾病的湿型和地图状萎缩(其为干型AMD的末期表型)导致最严重的视觉丧失。所有发展成湿型AMD的患者都被认为先前干型AMD已发展持续了很长一段时间。AMD的确切原因仍不清楚。干型AMD可由与黄斑视网膜色素上皮中的色素沉着相关的黄斑组织的老化和变薄引起。在湿型AMD中，新的血管在视网膜下生长，形成瘢痕组织，出血，并渗漏液体。上面的视网膜可被严重地损伤，从而在中央视觉中产生“盲”区。
对于绝大多数患有干型黄斑变性的患者，仍然没有可用的有效治疗。因为干型黄斑变性早于湿型黄斑变性的发展，所以防止或延缓干型AMD的疾病进展的治疗性干预将有益于干型AMD患者，并且可降低湿型AMD的发病率。
患者注意到的视力下降或者眼科医师在常规眼部检查中检测到的特有特征可为AMD的第一指征。在黄斑的视网膜色素上皮下的“玻璃疣”或膜状碎片的形成常常是AMD正在发展的第一体征。后期症状包括：直线的感知失真，以及在晚期病例中，在视觉中央出现模糊的暗区或没有视觉的区域；和/或可能存在色觉改变。
不同形式的遗传连锁的黄斑变性也可能会发生在较年轻的患者中。对于其他黄斑病，疾病因素有遗传性、营养的、外伤性的、感染或者其他生态因素。
神经元细胞死亡是视网膜疾病的病理学的基础。遗憾的是，已经发现的能够提高视网膜神经元细胞存活(特别是感光细胞存活)的组合物和方法非常少。因此，存在以下需要：确定和开发可以用于治疗和预防在发病机理中以神经细胞死亡作为主要或相关因素的许多视网膜疾病和病症的组合物。
在脊椎动物的感光细胞中，光子的发光导致11-顺式-亚视黄基生色团向全反式-亚视黄基的异构化作用，并从视觉视蛋白受体上解偶联。这种光致异构化触发视蛋白的构象变化，后者转而引起被称作光转导的生化反应链(Filipek等人,Annu.Rev.Physiol.65:851-79(2003))。视色素的再生需要生色团在通称为类视黄醇(视觉)循环的过程中转化回11-顺式-构象(参见，例如，McBee等人,Prog.Retin.EyeRes.20:469-52(2001))。首先，生色团从视蛋白中释放出，并在光感受器中被视黄醇脱氢酶还原。产物全反式视黄醇在被称为视网膜体(retinosomes)的亚细胞结构中以不溶性脂肪酸酯的形式被捕获在邻近的视网膜色素上皮(RPE)中(Imanishi等人,J.CellBiol.164:373-87(2004))。
在斯塔加特病(Allikmets等人,Nat.Genet.15:236-46(1997))(一种与充当翻转酶的ABCR转运体中的突变有关的疾病)中，全反式视黄醛的积累可以造成脂褐质色素(A2E)的形成，A2E对视网膜色素上皮细胞具有毒性并导致进行性视网膜变性，因而导致视觉的丧失(Mata等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA97:7154-59(2000)；Weng等人,Cell98:13-23(1999))。已经考虑用视黄醇脱氢酶13-顺式-RA(异维A酸，Roche)的抑制剂治疗患者作为可能防止或减缓A2E形成并且可能具有维持正常视力的保护性作用的疗法(Radu等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA100:4742-47(2003))。13-顺式-RA已经用来通过抑制11-顺式-RDH减缓11-顺式-视黄醛的合成(Law等人,Biochem.Biophys.Res.Commun.161:825-9(1989))，但是它的使用也会引起明显的夜盲症。有人提出，13-顺式-RA通过与RPE65(一种对眼睛中的异构化过程而言必需的蛋白质)结合起到防止生色团再生的作用(Gollapalli等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA101:10030-35(2004))。Gollapalli等报道，13-顺式-RA阻断了A2E的形成，并且提示这种治疗可以抑制脂褐质聚积，从而延迟了斯塔加特病或者年龄相关性黄斑变性(这两种疾病都与视网膜色素相关的脂褐质聚积有关)中的丧失视觉的开始时间。然而，阻断类视黄醇循环并形成未有配体的视蛋白可能引起更严重的后果并使患者的预后变差(参见，例如，VanHooser等人,J.Biol.Chem.277:19173-82(2002)；Woodruff等人,Nat.Genet.35:158-164(2003))。不能形成生色团可以导致进行性视网膜变性并且可以产生类似于利伯先天性黑矇(LCA)的表型，LCA为一种非常罕见的、影响出生不久的婴儿的遗传病。
在另一个实施方案中是一种治疗受试者的眼科疾病或病症的方法，其包括向受试者施用本文公开的任何化合物或其互变异构体、立体异构体、几何异构体或其药学上可接受的溶剂化物、水合物、盐或N-氧化物。
在进一步的实施方案中是如本文所述的治疗受试者的眼科疾病或病症的方法，其导致在受试者眼睛中积累的脂褐质色素的减少。在进一步的实施方案中是如本文所述的治疗受试者的眼科疾病或病症的方法，其导致在受试者眼睛中积累的脂褐质色素的减少，其中该脂褐质色素是N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。在另一个实施方案中是一种减少在受试者视网膜中积累的脂褐质色素的方法，其中该脂褐质是N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。在另一个实施方案中是一种抑制或减少在受试者视网膜中积累的脂褐质色素的方法，其包括向该受试者施用包含药学上可接受的载体和如本文所述的化合物的药物组合物。在另一个实施方案中是一种减少在受试者视网膜中积累的脂褐质色素的方法，其包括向受试者施用包含药学上可接受的载体和本文公开的任何化合物或其互变异构体、立体异构体、几何异构体或其药学上可接受的溶剂化物、水合物、盐或N-氧化物的药物组合物。
在进一步的实施方案中是如本文所述的治疗受试者的眼科疾病或病症的方法，其中该眼科疾病或病症为年龄相关性黄斑变性或斯塔加特氏黄斑营养不良。另一个实施方案提供了治疗受试者的眼科疾病或病症的方法，其中该眼科疾病或病症为与干型年龄相关性黄斑变性相关的地图状萎缩(GA)。
一个实施方案提供了一种治疗受试者的眼科疾病或病症的方法，其包括向受试者施用式(A)的化合物或其药学上可接受的盐。进一步的实施方案是所述方法，其中所述眼科疾病或病症为年龄相关性黄斑变性或斯塔加特氏黄斑营养不良。另一个实施方案提供了治疗受试者的眼科疾病或病症的方法，其中该眼科疾病或病症为与干型年龄相关性黄斑变性相关的地图状萎缩(GA)。
一个实施方案提供了一种治疗受试者的眼科疾病或病症的方法，其包括向受试者施用式(A1)的化合物或其药学上可接受的盐。进一步的实施方案是所述方法，其中所述眼科疾病或病症为年龄相关性黄斑变性或斯塔加特氏黄斑营养不良。另一个实施方案提供了治疗受试者的眼科疾病或病症的方法，其中该眼科疾病或病症为与干型年龄相关性黄斑变性相关的地图状萎缩(GA)。
一个实施方案提供了一种治疗受试者的眼科疾病或病症的方法，其包括向受试者施用式(A2)的化合物或其药学上可接受的盐。进一步的实施方案是所述方法，其中所述眼科疾病或病症为年龄相关性黄斑变性或斯塔加特氏黄斑营养不良。另一个实施方案提供了治疗受试者的眼科疾病或病症的方法，其中该眼科疾病或病症为与干型年龄相关性黄斑变性相关的地图状萎缩(GA)。
一个实施方案提供了一种治疗受试者的眼科疾病或病症的方法，其包括向受试者施用式(A3)的化合物或其药学上可接受的盐。进一步的实施方案是所述方法，其中所述眼科疾病或病症为年龄相关性黄斑变性或斯塔加特氏黄斑营养不良。另一个实施方案提供了治疗受试者的眼科疾病或病症的方法，其中该眼科疾病或病症为与干型年龄相关性黄斑变性相关的地图状萎缩(GA)。
一个实施方案提供了一种治疗受试者的眼科疾病或病症的方法，其包括向受试者施用式(A4)的化合物或其药学上可接受的盐。进一步的实施方案是所述方法，其中所述眼科疾病或病症为年龄相关性黄斑变性或斯塔加特氏黄斑营养不良。另一个实施方案提供了治疗受试者的眼科疾病或病症的方法，其中该眼科疾病或病症为与干型年龄相关性黄斑变性相关的地图状萎缩(GA)。
一个实施方案提供了一种治疗受试者的眼科疾病或病症的方法，其包括向受试者施用式(B)的化合物或其药学上可接受的盐。进一步的实施方案是所述方法，其中所述眼科疾病或病症为年龄相关性黄斑变性或斯塔加特氏黄斑营养不良。另一个实施方案提供了治疗受试者的眼科疾病或病症的方法，其中该眼科疾病或病症为与干型年龄相关性黄斑变性相关的地图状萎缩(GA)。
一个实施方案提供了一种治疗受试者的眼科疾病或病症的方法，其包括向受试者施用式(B1)的化合物或其药学上可接受的盐。进一步的实施方案是所述方法，其中所述眼科疾病或病症为年龄相关性黄斑变性或斯塔加特氏黄斑营养不良。另一个实施方案提供了治疗受试者的眼科疾病或病症的方法，其中该眼科疾病或病症为与干型年龄相关性黄斑变性相关的地图状萎缩(GA)。
一个实施方案提供了一种治疗受试者的眼科疾病或病症的方法，其包括向受试者施用式(B2)的化合物或其药学上可接受的盐。进一步的实施方案是所述方法，其中所述眼科疾病或病症为年龄相关性黄斑变性或斯塔加特氏黄斑营养不良。另一个实施方案提供了治疗受试者的眼科疾病或病症的方法，其中该眼科疾病或病症为与干型年龄相关性黄斑变性相关的地图状萎缩(GA)。
一个实施方案提供了一种治疗受试者的眼科疾病或病症的方法，其包括向受试者施用式(B3)的化合物或其药学上可接受的盐。进一步的实施方案是所述方法，其中所述眼科疾病或病症为年龄相关性黄斑变性或斯塔加特氏黄斑营养不良。另一个实施方案提供了治疗受试者的眼科疾病或病症的方法，其中该眼科疾病或病症为与干型年龄相关性黄斑变性相关的地图状萎缩(GA)。
一个实施方案提供了一种治疗受试者的眼科疾病或病症的方法，其包括向受试者施用式(C)的化合物或其药学上可接受的盐。进一步的实施方案是所述方法，其中所述眼科疾病或病症为年龄相关性黄斑变性或斯塔加特氏黄斑营养不良。另一个实施方案提供了治疗受试者的眼科疾病或病症的方法，其中该眼科疾病或病症为与干型年龄相关性黄斑变性相关的地图状萎缩(GA)。
一个实施方案提供了一种治疗受试者的眼科疾病或病症的方法，其包括向受试者施用表1所述的化合物或其药学上可接受的盐。进一步的实施方案是所述方法，其中所述眼科疾病或病症为年龄相关性黄斑变性或斯塔加特氏黄斑营养不良。另一个实施方案提供了治疗受试者的眼科疾病或病症的方法，其中该眼科疾病或病症为与干型年龄相关性黄斑变性相关的地图状萎缩(GA)。
一个实施方案提供了一种治疗受试者中至少部分地由脂褐质积累所导致的眼科疾病或病症的方法，其包括向受试者施用式(A)的化合物或其药学上可接受的盐。进一步的实施方案是所述方法，其中所述眼科疾病或病症为年龄相关性黄斑变性或斯塔加特氏黄斑营养不良。另一个实施方案提供了治疗受试者的眼科疾病或病症的方法，其中该眼科疾病或病症为与干型年龄相关性黄斑变性相关的地图状萎缩(GA)。
一个实施方案提供了一种治疗受试者中至少部分地由脂褐质积累所导致的眼科疾病或病症的方法，其包括向受试者施用式(A1)的化合物或其药学上可接受的盐。进一步的实施方案是所述方法，其中所述眼科疾病或病症为年龄相关性黄斑变性或斯塔加特氏黄斑营养不良。另一个实施方案提供了治疗受试者的眼科疾病或病症的方法，其中该眼科疾病或病症为与干型年龄相关性黄斑变性相关的地图状萎缩(GA)。
一个实施方案提供了一种治疗受试者中至少部分地由脂褐质积累所导致的眼科疾病或病症的方法，其包括向受试者施用式(A2)的化合物或其药学上可接受的盐。进一步的实施方案是所述方法，其中所述眼科疾病或病症为年龄相关性黄斑变性或斯塔加特氏黄斑营养不良。另一个实施方案提供了治疗受试者的眼科疾病或病症的方法，其中该眼科疾病或病症为与干型年龄相关性黄斑变性相关的地图状萎缩(GA)。
一个实施方案提供了一种治疗受试者中至少部分地由脂褐质积累所导致的眼科疾病或病症的方法，其包括向受试者施用式(A3)的化合物或其药学上可接受的盐。进一步的实施方案是所述方法，其中所述眼科疾病或病症为年龄相关性黄斑变性或斯塔加特氏黄斑营养不良。另一个实施方案提供了治疗受试者的眼科疾病或病症的方法，其中该眼科疾病或病症为与干型年龄相关性黄斑变性相关的地图状萎缩(GA)。
一个实施方案提供了一种治疗受试者中至少部分地由脂褐质积累所导致的眼科疾病或病症的方法，其包括向受试者施用式(A4)的化合物或其药学上可接受的盐。进一步的实施方案是所述方法，其中所述眼科疾病或病症为年龄相关性黄斑变性或斯塔加特氏黄斑营养不良。另一个实施方案提供了治疗受试者的眼科疾病或病症的方法，其中该眼科疾病或病症为与干型年龄相关性黄斑变性相关的地图状萎缩(GA)。
一个实施方案提供了一种治疗受试者中至少部分地由脂褐质积累所导致的眼科疾病或病症的方法，其包括向受试者施用式(B)的化合物或其药学上可接受的盐。进一步的实施方案是所述方法，其中所述眼科疾病或病症为年龄相关性黄斑变性或斯塔加特氏黄斑营养不良。另一个实施方案提供了治疗受试者的眼科疾病或病症的方法，其中该眼科疾病或病症为与干型年龄相关性黄斑变性相关的地图状萎缩(GA)。
一个实施方案提供了一种治疗受试者中至少部分地由脂褐质积累所导致的眼科疾病或病症的方法，其包括向受试者施用式(B1)的化合物或其药学上可接受的盐。进一步的实施方案是所述方法，其中所述眼科疾病或病症为年龄相关性黄斑变性或斯塔加特氏黄斑营养不良。另一个实施方案提供了治疗受试者的眼科疾病或病症的方法，其中该眼科疾病或病症为与干型年龄相关性黄斑变性相关的地图状萎缩(GA)。
一个实施方案提供了一种治疗受试者中至少部分地由脂褐质积累所导致的眼科疾病或病症的方法，其包括向受试者施用式(B2)的化合物或其药学上可接受的盐。进一步的实施方案是所述方法，其中所述眼科疾病或病症为年龄相关性黄斑变性或斯塔加特氏黄斑营养不良。另一个实施方案提供了治疗受试者的眼科疾病或病症的方法，其中该眼科疾病或病症为与干型年龄相关性黄斑变性相关的地图状萎缩(GA)。
一个实施方案提供了一种治疗受试者中至少部分地由脂褐质积累所导致的眼科疾病或病症的方法，其包括向受试者施用式(B3)的化合物或其药学上可接受的盐。进一步的实施方案是所述方法，其中所述眼科疾病或病症为年龄相关性黄斑变性或斯塔加特氏黄斑营养不良。另一个实施方案提供了治疗受试者的眼科疾病或病症的方法，其中该眼科疾病或病症为与干型年龄相关性黄斑变性相关的地图状萎缩(GA)。
一个实施方案提供了一种治疗受试者中至少部分地由脂褐质积累所导致的眼科疾病或病症的方法，其包括向受试者施用式(C)的化合物或其药学上可接受的盐。进一步的实施方案是所述方法，其中所述眼科疾病或病症为年龄相关性黄斑变性或斯塔加特氏黄斑营养不良。另一个实施方案提供了治疗受试者的眼科疾病或病症的方法，其中该眼科疾病或病症为与干型年龄相关性黄斑变性相关的地图状萎缩(GA)。
一个实施方案提供了一种治疗受试者中至少部分地由脂褐质积累所导致的眼科疾病或病症的方法，其包括向受试者施用表1中描述的化合物或其药学上可接受的盐。进一步的实施方案是所述方法，其中所述眼科疾病或病症为年龄相关性黄斑变性或斯塔加特氏黄斑营养不良。另一个实施方案提供了治疗受试者的眼科疾病或病症的方法，其中该眼科疾病或病症为与干型年龄相关性黄斑变性相关的地图状萎缩(GA)。
如本文详细描述的3-苯基丙胺衍生化合物可用于治疗眼科疾病或病症。本文描述的化合物可抑制、阻断或者以某种方式干扰视觉循环中的异构化步骤，特别是反式-顺式异构酶(还包括视觉循环反式-顺式异构水解酶(isomerohydrolase))的活性。在特定的实施方案中，该化合物抑制全反式视黄基酯的异构化；在某些实施方案中，该全反式视黄基酯为全反式-视黄醇的脂肪酸酯，并且该化合物抑制全反式-视黄醇向11-顺式-视黄醇的异构化。该化合物可以与至少一种视觉循环异构酶结合，或者以某种方式与之相互作用，并抑制其异构酶活性，该异构酶在本文中和在本领域内也可被称作视黄醛异构酶或异构水解酶。该化合物可以阻断或抑制全反式-视黄基酯底物与异构酶的结合。可替代地，或附加地，该化合物可以与异构酶的催化部位或区域结合，从而抑制该酶催化全反式-视黄基酯底物的异构化的能力。基于迄今为止的科学数据，至少一种催化全反式-视黄基酯的异构化的异构酶被认为位于RPE细胞的细胞质中。如本文所述，视觉循环的各个步骤、酶、底物、中间体和产物尚未阐明(参见，例如，Moiseyev等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA102:12413-18(2004)；Chen等人,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.47:1177-84(2006)；Lamb等人，同上)。
如本文和本领域所述，用于测定化合物对异构酶活性的影响的方法在体外进行(Stecher等人,JBiolChem274:8577-85(1999)；另外参见Golczak等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA102:8162-67(2005))。从动物(例如，牛、猪、人)中分离的视网膜色素上皮(RPE)微粒体膜可以用作异构酶的来源。3-苯基丙胺衍生化合物抑制异构酶的能力也可通过体内鼠异构酶试验来测定。已知眼睛短暂暴露于强光(视色素的“光漂白”，或简称为“漂白”)会使视网膜中几乎所有的11-顺式-视黄醛发生光致异构化。11-顺式-视黄醛在漂白后的恢复可以用来评估体内异构酶的活性(参见，例如，Maeda等人,J.Neurochem85:944-956(2003)；VanHooser等人,JBiolChem277:19173-82,2002)。如前所述(Haeseleer等人,Nat.Neurosci.7:1079-87(2004)；Sugitomo等人,J.Toxicol.Sci.22Suppl2:315-25(1997)；Keating等人,DocumentaOphthalmologica100:77-92(2000))，可以进行视网膜电流图(ERG)记录(electroretinographicrecording)。也参见Deigner等人,Science,244:968-971(1989)；Gollapalli等人,BiochimBiophysActa.1651:93-101(2003)；Parish,等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA95:14609-13(1998)；Radu,等人,ProcNatlAcadSciUSA101:5928-33(2004))。在某些实施方案中，如在本文所述的或者本领域公知的异构酶试验中所测定的，可用于治疗患有本文所述的任意一种眼科和视网膜疾病或病症的受试者或者具有患上述疾病的风险的受试者的化合物具有小于约1μM的IC50水平(异构酶活性的50％受到抑制时的化合物浓度)；在其他一些实施方案中，测定的IC50水平小于约10nM；在其他一些实施方案中，测定的IC50水平小于约50nM；在其他某些实施方案中，测定的IC50水平小于约100nM；在其他某些实施方案中，测定的IC50水平小于约10μM；在其他一些实施方案中，测定的IC50水平小于约50μM；在其他某些实施方案中，测定的IC50水平小于约100μM或约500μM；在其他实施方案中，测定的IC50水平在约1μM至10μM之间；在其他实施方案中，测定的IC50水平在约1nM至10nM之间。当施用于受试者时，如通过抑制导致产生11-顺式视黄醇的异构酶反应所确定的，一种或多种本发明的化合物显示出约5mg/kg或更低的ED50值。在一些实施方案中，当施用于受试者时，本发明的化合物具有约1mg/kg的ED50值。在其他一些实施方案中，当施用于受试者时，本发明的化合物具有约0.1mg/kg的ED50值。可以在将3-苯基丙胺衍生化合物或其药物组合物施用于受试者约2小时、4小时、6小时、8小时或更长时间后测量ED50值。
本文描述的3-苯基丙胺衍生化合物可用于治疗患有眼科疾病或病症(特别是诸如年龄相关性黄斑变性或斯塔加特氏黄斑营养不良的视网膜疾病或病症)的受试者。在一个实施方案中，本文描述的化合物可以抑制(即，阻止、减少、减缓、消除或最小化)眼睛中脂褐质色素和脂褐质有关的和/或相关的分子的积累。在另一实施方案中，该化合物可以抑制(即，阻止、减少、减缓、消除或最小化)眼睛中N-亚视黄基-N-视黄基乙醇胺(A2E)的积累。所述眼科疾病可以至少部分地是由眼睛中的脂褐质色素的积累和/或A2E的积累导致的。因此，在某些实施方案中，提供了用于抑制或阻止脂褐质色素和/或A2E在受试者眼睛中的积累的方法。这些方法包括向受试者施用包含药学上可接受的或合适的赋形剂(即，药学上可接受的或合适的载体)和本文详细描述的3-苯基丙胺衍生化合物或其药学上可接受的盐的组合物。
视网膜色素上皮(RPE)细胞中的脂褐质色素积累已与包括年龄相关性黄斑变性在内的致盲性视网膜疾病的进展相关联(DeLaey等人,Retina15:399-406(1995))。脂褐质颗粒为自发荧光的溶酶体残余体(也称作老年斑)。脂褐质的主要荧光物质为A2E(一种发橙色光的荧光团)，其为全反式视黄醛与磷脂酰乙醇胺(2：1比例)形成的带正电荷的希夫碱缩合产物(参见，例如，Eldred等人,Nature361:724-6(1993)；另参见Sparrow,Proc.Natl.Acad.Sci.USA100:4353-54(2003))。很多无法消化的脂褐质色素被认为起源于感光细胞；由于RPE内化了感光细胞每天排出的膜状碎屑，所以在RPE中发生沉积。据认为这种化合物的形成不是通过任何酶的催化而发生的，而是通过自发的循环反应形成A2E。此外，A2E具有一旦形成就可能不会酶促降解的吡啶鎓双类视黄醇(pyridiniumbisretinoid)结构。脂褐质，因而A2E，随着人眼的老化而积累，而且也在被称作斯塔加特病的青少年形式的黄斑变性和几种其他先天性视网膜营养性萎缩中积累。
A2E可以通过几种不同的机制诱导对视网膜的损伤。在低浓度时，A2E抑制溶酶体中正常的蛋白水解作用(Holz等人,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.40:737-43(1999))。在更高的、充足的浓度下，A2E可以起到带正电荷的亲溶酶体(lysosomotropic)去污剂的作用，溶解细胞膜，并可以改变溶酶体的功能，从线粒体中释放出凋亡前体蛋白，并最终杀死RPE细胞(参见，例如，Eldred等人，同上；Sparrow等人,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.40:2988-95(1999)；Holz等人，同上；Finneman等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA99:3842-347(2002)；Suter等人,J.Biol.Chem.275:39625-30(2000))。A2E为光毒性的，并且在RPE细胞中引发蓝光诱导的细胞凋亡(参见，例如，Sparrow等人,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.43:1222-27(2002))。当暴露于蓝光时，形成了损伤包括DNA在内的细胞大分子的A2E的光氧化产物(例如，环氧化物)(Sparrow等人,J.Biol.Chem.278(20):18207-13(2003))。A2E自体产生单态氧，该单态氧与A2E反应以在碳-碳双键处生成环氧化物(Sparrow等人，同上)。A2E光致激发时产生的活性氧物质导致对细胞的氧化性损伤，这通常会导致细胞死亡。已经描述了一种通过抑制A2E的直接前体全反式-视黄醛的生物合成而阻断A2E形成的间接方法(参见美国专利申请公开号2003/0032078)。然而，其中描述的方法的实用性有限，因为全反式视黄醛的产生是视觉循环的重要组成部分。描述的其他疗法包括通过使用超氧化物歧化酶模拟物中和由氧化自由基物质引起的损伤(参见，例如，美国专利申请公开号2004/0116403)和用带负电荷的磷脂抑制视网膜细胞中A2E诱导的细胞色素C氧化酶(参见，例如美国专利申请公开号2003/0050283)。
本文描述的3-苯基丙胺衍生化合物可以用于防止、降低、抑制或减少RPE中A2E及A2E相关的和/或衍生的分子的积累(即，沉积)。由于RPE对感光细胞的完整性的维持十分关键，防止、降低或抑制对RPE的损伤可以抑制视网膜神经元细胞(特别是感光细胞)的变性(即，提高细胞的存活或提高或延长细胞活力)。与A2E、A2E-相关的和/或衍生的分子特异性结合或相互作用或影响A2E的形成和积累的化合物也可以降低、抑制、防止或减少导致视网膜神经元细胞(包括感光细胞)损伤、丧失或神经变性或者以某种方式降低视网膜神经元细胞活力的A2E或A2E相关的和/或衍生的分子的一种或多种毒性作用。这些毒性作用包括凋亡的诱导、单态氧的自体产生和活性氧的产生；单态氧的自体产生以形成诱导DNA损伤的A2E-环氧化物，从而损伤细胞DNA并诱导细胞损伤；溶解细胞膜；改变溶酶体的功能；和实现凋亡前体蛋白从线粒体中的释放。
可以根据本领域常用的方法采用梯度HPLC分析视黄基酯(参见，例如，Mata等人,Neuron36:69-80(2002)；Trevino等人,J.Exp.Biol.208:4151-57(2005))。为了测量11-顺式和全反式视黄醛，可以在用等度HPLC(参见，例如，Trevino等人，同上)分析之前通过甲醛法(参见，例如，Suzuki等人,Vis.Res.28:1061-70(1988)；Okajima和Pepperberg,Exp.EyeRes.65:331-40(1997))或通过羟胺法(参见，例如，Groenendijk等人,Biochim.Biophys.Acta.617:430-38(1980))提取类视黄醇。可以使用分光光度法监测类视黄醇(参见，例如，Maeda等人,J.Neurochem.85:944-956(2003)；VanHooser等人,J.Biol.Chem.277:19173-82(2002))。
眼科疾病可能至少部分地是由眼睛中的脂褐质色素积累和/或由N-亚视黄基-N-视黄基乙醇胺(A2E)的积累引起的。因此，在某些实施方案中，提供了抑制或防止受试者眼睛中的脂褐质色素和/或A2E的积累的方法。这些方法包括向受试者施用包含药学上可接受的载体和本文详细描述的3-苯基丙胺衍生化合物或其药学上可接受的盐的组合物。
可以将本文所述的3-苯基丙胺衍生化合物施用于在眼睛中含有过量的类视黄醇(例如，过量的11-顺式-视黄醇或11-顺式-视黄醛)、过量的在全反式-视黄醛循环中的类视黄醇废产物或中间体等的受试者。在施用本文描述的任意一种化合物的过程中或之后，可以使用本文描述的和在本领域内常用的方法确定受试者的一种或多种内源性类视黄醇的水平是否改变(以统计学上显著的或生物学上显著的方式增加或减少)。由蛋白质视蛋白和视黄醛(维生素A形式)组成的视紫质位于眼睛视网膜中的感光细胞的细胞膜中，并催化视觉中唯一的光敏感步骤。11-顺式-视黄醛生色团位于蛋白质的口袋中，并且当吸收光时异构化成全反式视黄醛。视黄醛的异构化导致视紫质形状的改变，这引发了产生由视神经传递至大脑的神经冲动的反应级联。
例如，在美国专利申请公开号2005/0159662(其公开内容通过引用整体并入本文)中公开了测定脊椎动物的眼睛中内源性类视黄醇水平以及这些类视黄醇的过量或不足的方法。测定受试者的内源性类视黄醇水平(其可用于确定这些类视黄醇的水平是否高于正常范围)的其他方法包括，例如，通过高压液相色谱法(HPLC)对来自受试者的生物样品中的类视黄醇进行的分析。例如，可以测定来自受试者的生物样品(其为血液样品(包括血清或血浆))中的类视黄醇水平。生物样品也可以包括玻璃体液、房水、眼内液、视网膜下积液或泪液。
例如，血液样品可从受试者获得，而样品中不同的类视黄醇化合物和一种或多种类视黄醇化合物的水平可以通过正相高压液相色谱法(HPLC)(例如，用HP1100HPLC和Beckman，Ultrasphere-Si，4.6mm×250mm柱，使用10％乙酸乙酯/90％己烷，流速1.4毫升/分钟)分离和分析。类视黄醇可以通过例如采用二极管阵列检测器和HPChemstationA.03.03软件在325nm处的检测进行检测。例如，通过比较样品中与来自正常受试者的样品中的类视黄醇概况(即定性的，例如具体化合物的身份，和定量的，例如每种具体化合物的水平)，可以确定类视黄醇的过量。熟悉这类分析和技术的本领域技术人员将容易理解也包括适当的对照。
如本文所使用的，内源性类视黄醇(如11-顺式-视黄醇或11-顺式-视黄醛)水平的增加或过量，是指内源性类视黄醇水平高于在相同物种的年轻脊椎动物的健康眼睛中发现的内源性类视黄醇水平。3-苯基丙胺衍生化合物的施用可以减少或消除对内源性类视黄醇的需求。在某些实施方案中，可以比较在向受试者施用一个或多个剂量的本文所述的3-苯基丙胺衍生化合物之前或之后的内源性类视黄醇的水平，以确定该化合物对受试者中的内源性类视黄醇水平的影响。
生物样品可以为来自受试者或生物源的血液样品(由其可以制备血清和血浆)、活检标本、体液(例如，玻璃体液、房水、眼内液、视网膜下液或泪液)、组织外植体、器官培养物或任何其他组织或细胞制品。样品可以进一步指组织或细胞制品，其中形态完整性或物理状态已经被破坏，例如通过解剖、分离、增溶、分级分离、均化、生物化学或化学提取、粉碎、冻干、超声处理或任何其他用于处理源自受试者或生物源的样品的方法。受试者或生物源可以为人或非人动物、原代细胞培养物(例如，视网膜细胞培养物)或适于培养的细胞系，包括但不限于，可以包含染色体整合的或附加型重组核酸序列的遗传工程细胞系、无限增殖的或可无限增殖的细胞系、体细胞杂合细胞系、分化的或可分化的细胞系、转化的细胞等。包括视网膜神经元细胞、RPE细胞和米勒胶质细胞在内的成熟视网膜细胞可以存在于或分离自如本文所述的生物样品。例如，成熟视网膜细胞可以从原代细胞培养物或长期细胞培养物得到，或者可以存在于或分离自从受试者(人或非人动物)得到的生物样品。
用于确定化合物的治疗效果的体内及体外方法
在一个实施方案中，提供了使用本文所述的化合物增强或延长视网膜细胞的存活(包括视网膜神经元细胞的存活和RPE细胞的存活)的方法。本文还提供了使用本文所述的化合物抑制或防止视网膜细胞变性的方法，该视网膜细胞包括视网膜神经元细胞(例如，感光细胞、无长突细胞、水平细胞、双极细胞和神经节细胞)，和其他成熟的视网膜细胞，如视网膜色素上皮细胞和米勒胶质细胞。在某些实施方案中，这些方法包括施用本文描述的3-苯基丙胺衍生化合物。这种化合物可用于增强视网膜细胞的存活，包括感光细胞的存活和视网膜色素上皮细胞的存活，抑制或延缓视网膜细胞的变性，从而提高视网膜细胞活力，这导致延缓或停止眼科疾病或病症或视网膜损伤的进展，这在本文中进行了描述。
3-苯基丙胺衍生化合物对视网膜细胞存活(和/或视网膜细胞变性)的影响可通过使用细胞培养模型、动物模型和本文所述的和本领域技术人员使用的其他方法来确定。举例而言，并且非限制性的，这样的方法和试验包括以下文献中描述的方法和试验：Oglivie等人,Exp.Neurol.161:675-856(2000)；美国专利号6,406,840；WO01/81551；WO98/12303；美国专利申请号2002/0009713；WO00/40699；美国专利号6,117,675；美国专利号5,736,516；WO99/29279；WO01/83714；WO01/42784；美国专利号6,183,735；美国专利号6,090,624；WO01/09327；美国专利号5,641,750；美国专利申请公开号2004/0147019；和美国专利申请公开号2005/0059148。
本文描述的可用于治疗眼科疾病或病症(包括视网膜疾病或病症)的化合物可以抑制、阻断、削弱或者以某种方式干扰视觉循环(在本文中和在本领域中又称类视黄醇循环)中的一个或多个步骤。本文所述的3-苯基丙胺衍生化合物抑制或阻断视觉循环中的异构化步骤，例如，通过抑制或阻断视觉循环反式-顺式异构酶的功能性活动。本文描述的化合物直接或间接地抑制全反式视黄醇向11-顺式视黄醇的异构化。该化合物与视网膜细胞中的至少一种异构酶结合，或者以某种方式与之相互作用，并抑制其异构酶活性。本文所述的任一种化合物直接或间接地抑制或降低视觉循环中涉及的异构酶的活性。该化合物阻断或抑制异构酶与一种或多种底物(包括但不限于全反式视黄基酯底物或全反式视黄醇)结合的能力。可替代地，或此外，该化合物结合至异构酶的催化部位或区域，从而抑制该酶催化至少一种底物的异构化的能力。基于迄今为止的科学数据，认为在视觉循环中催化底物的异构化的至少一种异构酶位于RPE细胞的细胞质中。如本文所述，视觉循环的各个步骤、酶、底物、中间体和产物尚未阐明。然而，已经在RPE细胞中的细胞质中发现的、膜结合的、被称作RPE65的多肽被假定具有异构酶活性(在本领域中也曾称作具有异构水解酶活性)(参见，例如，Moiseyev等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA102:12413-18(2004)；Chen等人,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.47:1177-84(2006))，本领域的其他技术人员认为RPE65主要起到全-反式-视黄基酯的陪伴分子的作用(参见，例如，Lamb等人，同上)。
示例性的方法在本文中描述，并且由本领域技术人员实施，用于在本文所述的任一种3-苯基丙胺衍生化合物的存在下确定视觉循环异构酶的酶活性水平。降低异构酶活性的化合物可用于治疗眼科疾病或病症。因此，本文提供了检测对异构酶活性的抑制的方法，该方法包括使包含异构酶的生物样品与本文所述的3-苯基丙胺衍生化合物接触(即混合、组合或以某种方式使化合物和异构酶相互作用)，然后确定异构酶的酶活性水平。本领域技术人员将意识到，作为对照，可确定在不存在化合物的情况下或在存在已知不会改变异构酶的酶活性的化合物的情况下异构酶活性的水平，并将其与在存在该化合物的情况下的活性水平相比较。在存在该化合物的情况下的异构酶活性水平相比在不存在该化合物情况下的异构酶活性水平的降低表明，该化合物可用于治疗眼科疾病或病症，如年龄相关性黄斑变性或斯塔加特病。
动物模型可以用来表征和确定可用于治疗视网膜疾病和病症的化合物。Ambati等人(Nat.Med.9:1390-97(2003)；Epub2003年10月19日)已经描述了一种最近开发的可用于评估对黄斑变性的治疗的动物模型。该动物模型是仅有的极少数目前可用的示例性动物模型之一，所述动物模型可用于评价用于治疗(包括预防)视网膜疾病或病症的进展或发展的化合物或任何分子。编码ATP结合盒转运体的ABCR基因位于光感受器外节视盘边缘的动物模型可用于评估化合物的效果。ABCR基因的突变与斯塔加特病相关，而ABCR的杂合突变与AMD相关。因此，已产生了ABCR功能部分或全部丧失的动物，并且其可用来表征本文所述的3-苯基丙胺衍生化合物。(参见，例如，Mata等人,Invest.Ophthalmol.Sci.42:1685-90(2001)；Weng等人,Cell98:13-23(1999)；Mata等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA97:7154-49(2000)；US2003/0032078；美国专利号6,713,300)。其他动物模型包括使用突变ELOVL4转基因小鼠来测定视紫质的积累、电生理学和光感受器变性，或其预防或抑制(参见，例如，Karan等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA102:4164-69(2005))。
如本文和本领域所述，用于测定化合物对异构酶活性的影响的方法可以在体外进行(Stecher等人,J.Biol.Chem.274:8577-85(1999)；也参见Golczak等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA102:8162-67(2005))。从动物(例如，牛、猪、人)中分离的视网膜色素上皮(RPE)微粒体膜可以用作异构酶的来源。3-苯基丙胺衍生化合物抑制异构酶的能力也可以通过体内鼠异构酶试验来测定。已知眼睛短暂暴露于强光(视色素的“光漂白”或简称为“漂白”)会使视网膜中几乎所有的11-顺式-视黄醛发生光致异构化。11-顺式-视黄醛在漂白后的恢复可以用来评估体内异构酶的活性(参见，例如，Maeda等人,J.Neurochem85:944-956(2003)；VanHooser等人,JBiolChem277:19173-82,2002)。如前所述进行视网膜电流图(ERG)记录(Haeseleer等人,Nat.Neurosci.7:1079-87(2004)；Sugitomo等人,J.Toxicol.Sci.22Suppl2:315-25(1997)；Keating等人,DocumentaOphthalmologica100:77-92(2000))。也参见Deigne等人,Science,244:968-971(1989)；Gollapalli等人,BiochimBiophysActa.1651:93-101(2003)；Parish等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA95:14609-13(1998)；Radu等人,ProcNatlAcadSciUSA101:5928-33(2004))。
在脊椎动物的眼睛，例如，哺乳动物的眼睛中，A2E的形成是一个光依赖性过程，并且其积累导致眼睛中的一些不利影响。这包括视网膜色素上皮(RPE)膜的去稳定化，细胞对蓝光损伤的敏化和受损的磷脂降解。分子氧(环氧乙烷)氧化A2E(和A2E相关分子)的产物显示出在培养的RPE细胞中诱导DNA损伤。所有这些因素导致视敏度度逐渐下降，并最终视力丧失。如果在视觉过程中减少视黄醛的形成是可能的，那么这种减少将导致眼睛中A2E的量的减少。A2E积累的减少可减少或延迟RPE和视网膜中的变性过程，因此可以减缓或防止在干型AMD和斯塔加特病中的视力丧失。
在另一实施方案中，受试者正在接受针对斯塔加特病或斯塔加特氏黄斑变性的治疗。在与ABCA4(也称为ABCR)转运体突变有关的斯塔加特病中，已经提出全反式视黄醛的积累是脂褐质色素A2E的形成的原因，A2E对视网膜细胞具有毒性，并且导致视网膜变性，因此导致视力丧失。
在又一个实施方案中，受试者正在接受针对年龄相关性黄斑变性(AMD)的治疗。在一些实施方案中，AMD是干型。在其他实施方案中，AMD病况是与地图状萎缩相关的干型AMD。在AMD中，视力丧失主要发生在疾病晚期的并发症导致新的血管在黄斑下生长或黄斑萎缩时。已经提出全反式视黄醛的积累是脂褐质色素N-亚视黄基-N-视黄基乙醇胺(A2E)和A2E相关分子形成的原因，后者对RPE和视网膜细胞具有毒性，并且导致视网膜变性，最终导致视力丧失。
本文所述的化合物和方法可以治疗、治愈、预防、改善其症状或减缓、抑制或停止其进展的视网膜神经变性疾病或病症，是导致或其特征为视网膜神经元细胞损失的疾病或病症，这是视力缺损的原因。这样的疾病或病症包括但不限于年龄相关性黄斑变性(包括湿型黄斑变性)和斯塔加特氏黄斑营养不良。
本文所述的年龄相关性黄斑变性是影响黄斑(视网膜中央区域)且导致中央视力下降和丧失的病症。年龄相关性黄斑变性通常发生在55岁以上的个体中。年龄相关性黄斑变性的病因可能既包括环境影响也包括遗传因素(参见，例如，Lyengar等人,Am.J.Hum.Genet.74:20-39(2004)(Epub2003年12月19日)；Kenealy等人,Mol.Vis.10:57-61(2004)；Gorin等人,Mol.Vis.5:29(1999))。更罕见地，黄斑变性也发生在年轻个体中，包括儿童和婴儿，且通常，这些疾病是由基因突变引起的。青少年黄斑变性的类型包括斯塔加特病(参见，例如，Glazer等人,Ophthalmol.Clin.NorthAm.15:93-100,viii(2002)；Weng等人,Cell98:13-23(1999))；多恩蜂巢状视网膜营养性萎缩(参见，例如，Kermani等人,Hum.Genet.104:77-82(1999))；Sorsby眼底营养不良，MalattiaLevintinese，眼底黄色斑点症和常染色体显性出血性黄斑营养不良(又参见Seddon等人,Ophthalmology108:2060-67(2001)；Yates等人,J.Med.Genet.37:83-7(2000)；Jaakson等人,Hum.Mutat.22:395-403(2003))。RPE的地图状萎缩是非新生血管性干型年龄相关性黄斑变性的晚期形式，并与脉络膜毛细管层、RPE和视网膜的萎缩有关。
斯塔加特氏黄斑变性是一种隐性遗传性疾病，是儿童的遗传性失明疾病。斯塔加特病的主要病理缺陷也是毒性脂褐质色素如A2E在视网膜色素上皮(RPE)细胞中的积累。这种积累似乎是在斯塔加特病患者中发现的光感受器死亡和重度视力丧失的原因。本文所述的化合物可通过抑制视觉循环中的异构酶而减缓11-顺式-视黄醛(11cRAL或视黄醛)的合成和视紫质的再生。视紫质的光激活导致其全反式视黄醛的释放，全反式视黄醛构成了A2E生物合成的第一反应物。用3-苯基丙胺衍生化合物进行治疗可以抑制脂褐质的积累，从而延缓了斯塔加特病和AMD患者的视力丧失的发作，而没有将会阻碍用3-苯基丙胺衍生化合物治疗的毒性作用。本文所述的化合物可以用于对其他形式的与脂褐质积累相关的视网膜或黄斑变性的有效治疗。
向受试者施用本文所述的3-苯基丙胺衍生化合物防止对视网膜细胞有毒性且引起视网膜变性的脂褐质色素A2E(和A2E相关分子)的形成。在一些实施方案中，3-苯基丙胺衍生化合物的施用减轻了废产物如脂褐质色素A2E(和A2E相关分子)的产生，改善了AMD(例如，干型)和斯塔加特病的发展，并随后减少或延缓了视力丧失(例如，脉络膜新生血管形成和/或脉络膜视网膜萎缩)。在以前的研究中，曾经向患者施用13-顺式-视黄酸(或异维A酸(Isotretinoin))(一种常用于治疗痤疮的药物和11-顺式-视黄醇脱氢酶的抑制剂)以防止A2E在RPE中的积累。然而，这种建议治疗的主要缺点是13-顺式-视黄酸可以很容易异构化为全反式视黄酸。全反式视黄酸是一种非常强的致畸化合物，其会不利地影响细胞的增殖和发育。视黄酸还在肝脏中积累并且可能是肝脏疾病的促成因素。
在另一些实施方案中，将本文所述的3-苯基丙胺衍生化合物施用于受试者，如眼睛中的ABCA4转运体中具有突变的人。本文所述的3-苯基丙胺衍生化合物任选地施用于老年受试者。如本文所使用的，老年人类受试者通常是至少45岁，或至少50岁，或至少60岁，或至少65岁。在与ABCA4转运体的突变有关的斯塔加特病中，已经提出全反式视黄醛的积累是对视网膜细胞有毒性并导致视网膜变性和最终视力丧失的脂褐质色素A2E(和A2E相关分子)形成的原因。本文所述的3-苯基丙胺衍生化合物是参与视觉循环的异构酶的强抑制剂。用本文所述的3-苯基丙胺衍生化合物治疗患者可以阻止或减缓A2E(和A2E相关分子)的形成，并且对正常视力具有保护性质。
如本文使用的，患者(或受试者)可以是任何哺乳动物，包括人，其可能具有或罹患神经变性疾病或病况，包括眼科疾病或病症，或可能没有可检测的疾病。因此，可以向已有疾病的受试者施用治疗，或者治疗可以是预防性的，向处于发展为该疾病或病症的风险中的受试者施用。处理或治疗是指在损伤、病理学或病况的治疗或改善中成功的任何指标，包括任何客观或主观的参数，如症状的消除、减轻、消失或使损伤、病理学或病况对患者而言是更可耐受的；减缓变性或衰退的速度；使变性的终点不太虚弱；或改善受试者的身体或精神健康。
症状的治疗或缓和基于客观或主观的参数，包括身体检查的结果。术语“治疗效果”是指受试者的疾病、该病的症状或该病的后遗症的减少、消除或任选的预防。治疗还包括如随时间所测量的(例如，在数周或数月内测量的)，恢复或改善脊椎动物视觉系统中视网膜神经元细胞的功能(包括光感受器功能)，例如，如视敏度和视野测试等。治疗还包括稳定疾病进展(即减缓、最小化或停止眼科疾病及相关症状的进展)，以及最小化脊椎动物视觉系统的其他变性。治疗还任选地包括预防，是指将本文所述的3-苯基丙胺衍生化合物施用于受试者以防止脊椎动物受试者的视觉系统的变性或进一步的变性或者恶化或进一步的恶化，并防止或抑制该疾病和/或相关症状的发展和后遗症。
医疗和眼科领域技术人员用以确定和评价疾病状态和/或监测并评估治疗方案的各种方法和技术包括，例如，荧光素血管造影术、眼底照相术、脉络膜循环系统的吲哚青绿染料示踪、眼底检查法、光学相干断层扫描(OCT)和视敏度测试。
荧光素血管造影术包括静脉内注射荧光素染料，然后观察染料在循环通过眼睛时的任何渗漏。吲哚青绿染料的静脉内注射也可用于确定眼内的血管是否受到损伤，特别是在正好位于视网膜后的脉络膜循环系统中。眼底照相术可用于检查视神经、黄斑、血管、视网膜和玻璃体。微动脉瘤是糖尿病视网膜病变中的可见病变，其可以于疾病早期在眼底数字影像中检测到(参见，例如，美国专利申请公开号2007/0002275)。检眼镜可用于检查视网膜和玻璃体。眼底检查法通常随瞳孔放大进行，以允许眼内的最佳查看。可使用两种类型的检眼镜：直接的和间接的。直接检眼镜通常用于查看视神经和中央视网膜。外围或整个视网膜可通过使用间接检眼镜来查看。光学相干断层扫描(OCT)得到身体组织的高分辨率、高速、非侵入性横截面图像。OCT是非侵入性的，并提供对组织破坏早期微观指征的检测。
受试者或患者是指任何施用本文所述的组合物的脊椎动物或哺乳动物患者或受试者。术语“脊椎动物”或“哺乳动物”包括人和非人灵长类动物。需要用本文所述的方法治疗的受试者按照在医疗领域公认的筛查方法进行鉴别，这些方法用来确定与本文所述的眼科疾病或病况相关的风险因素或症状，或者确定受试者中现有的眼科疾病或病况的状态。这些以及其他常规方法允许临床医生选择需要使用本文所述的方法和制剂进行治疗的患者。
在本公开内容的启示下，对于本领域技术人员，其他的实施方案和用途将是显而易见的。下面的实施例只是作为各种实施方案的示例来提供，而不得以任何方式解释为限制本发明。
实施例
I.化学合成
除非另有说明，否则使用从商业供应商处得到的试剂和溶剂。无水溶剂和烘干的玻璃器皿用于对水分和/或氧敏感的合成转化。产率未经优化。反应时间是近似值并且未经优化。除非另有说明，否则快速柱色谱法和薄层色谱法(TLC)在硅胶上进行。质子和碳核磁共振谱用VarianVnmrJ400得到，质子谱在400MHz，而碳谱在100MHz。波谱以ppm(δ)为单位给出，而耦合常数J以赫兹为单位报告。对于质子谱，使用溶剂峰作为参照峰。对于碳谱，使用溶剂峰作为参照。HPLC/LC-MS采用以下方法进行：AgilentHP1100系统，在PhenomenexGemini4.6x150mm5μ柱上于220nm处进行二极管阵列检测，流动相为0.05％TFACH3CN/H2O梯度，采用电喷射离子化(ESI+)模式进行质谱检测。
中间体I-(R)-(3-羟基-3-(3-羟基苯基)丙基)-氨基甲酸叔丁酯的制备
(R)-(3-羟基-3-(3-羟基苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯按照在流程1中所示的方法制备：
流程1
步骤1：将K2CO3(66.8g，0.48mol)加至3-羟基苯甲酸乙酯(1)(40.0g，0.24mol)和(氯甲基)苯(33.5g，0.26mol)在DMF(256mL)中的搅拌溶液中，并在90℃下加热该反应混合物3h。反应混合物通过Celite过滤，滤液用水(500mL)稀释，用EtOAc(500mL)萃取。有机层用盐水(500mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到呈无色液体的3-(苄氧基)苯甲酸乙酯(2)。产率(61.0g，98％)；(61.0g,98％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56-7.53(m,2H),7.47-7.44(m,3H),7.39(t,J＝7.2Hz,2H),7.35-7.29(m,2H),5.17(s,2H),4.30(q,J＝7.2Hz,2H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：在-78℃下将n-BuLi(在己烷中1.6M，146mL，234mmol)滴加至CH3CN(10.39mL，199mmol)的THF(600mL)溶液中，并搅拌该反应混合物30min。加入酯(2)(30.0g，117mmol)的THF(50mL)溶液，并进一步在-78℃下搅拌该混合物30min。通过添加NH4Cl水溶液(200mL)在-78℃下使反应混合物猝灭，用EtOAc(500mL)稀释，有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到呈淡黄色固体的3-(3-(苄氧基)苯基)-3-氧代丙腈(3)。产率(25.0g，85％)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(s,1H),7.48-7.36(m,6H),7.35-7.33(m,1H),7.27-7.26(m,1H),5.12(s,2H),4.05(s,2H)。
步骤3：将HCOOH(30.75mL，795mmol)滴加至冷却的(0℃)Et3N(41.0mL，318mmol)的EtOAc(400mL)溶液中，同时保持温度为0℃。向反应混合物中添加(R,R)-RuCl-TsDPEN(对伞花烃)(100mg，0.2mol％)，随后添加氧代腈(3)(40.0g，159mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌24h。加入NaHCO3(10％，500mL)，并用EtOAc(500mL)萃取该混合物。有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到呈淡黄色固体的(R)-3-(3-(苄氧基)苯基)-3-羟基丙腈(4)。产率(38.0g，95％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.46-7.44(m,2H),7.41-7.37(m,2H),7.33(t,J＝7.2Hz,1H),7.26(t,J＝8.0Hz,1H),7.07(s,1H),6.99(d,J＝7.6Hz,1H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),5.95(d,J＝4.4Hz,1H),5.09(s,2H),4.86(d,J＝5.2Hz,1H),2.90(dd,J＝16.8,4.8Hz,1H),2.80(dd,J＝16.8,6.8Hz,1H)。
步骤4：向(R)-羟腈(4)(30.0g，118.6mmol)的THF(150mL)溶液中加入BH3-Me2S复合物(35.5mL，355.7mmol)，并将反应混合物在70℃回流下加热18h。用MeOH(50mL)猝灭反应混合物，加入二氧杂环己烷/HCl(30mL)，并进一步将反应混合物在回流下加热1h。减压浓缩反应混合物，得到呈白色固体的(R)-3-氨基-1-(3-(苄氧基)苯基)丙-1-醇盐酸盐(5)。产率(31.0g，89％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87(bs,3H),7.45(d,J＝7.2Hz,2H),7.39(t,J＝7.2Hz,2H),7.34-7.31(m,1H),7.25(t,J＝8.0Hz,1H),7.0(s,1H),6.92-6.88(m,2H),5.56(d,J＝4.4Hz,1H),5.09(s,2H),4.66(q,J＝4.0Hz,1H),3.56(s,2H),2.87-2.82(m,2H),1.89-1.76(m,2H)。
步骤5：在0℃下将Et3N(24.27mL，174.84mmol)加至胺(5)(30g，116.6mmol)和CH2Cl2(150mL)的混合物中，并将所得的混合物搅拌1h。将Boc2O(32.13mL，139.9mmol)加至反应混合物中，后者进一步在室温下搅拌18h。反应混合物用H2O(100mL)稀释，用CH2Cl2(500mL)萃取，有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到呈无色油的(R)-3-(3-(苄氧基)苯基)-3-羟丙基氨基甲酸叔丁酯(6)。产率(41.0g，98％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.45(d,J＝7.2Hz,2H),7.39(t,J＝7.2Hz,2H),7.34-7.30(m,1H),7.21(t,J＝8.0Hz,1H),6.98(s,1H),6.90-6.84(m,2H),6.76(s,1H),5.20(d,J＝4.8Hz,1H),5.11(s,2H),4.53-4.49(m,1H),2.99-2.94(m,2H),1.67(q,J＝6.8Hz,2H),1.37(s,9H)。
步骤6：通过施加一次真空对氨基甲酸酯(6)(41.0g，115mmol)在EtOH(500mL)中的溶液进行脱气。加入Pd/C(10％wt，20.0g)，并通过交替真空/H2三次对该混合物进行脱气。在50psi的H2压下搅拌该反应混合物4h。反应混合物通过Celite过滤，滤液在真空中浓缩，残余物通过结晶(含10％EtOAc的己烷)纯化，得到呈白色固体的(R)-3-羟基-3-(3-羟基苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯(中间体I)。产率(24.0g，78％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,1H),7.07(t,J＝7.6Hz,1H),6.75-6.69(m,3H),6.59(d,J＝8.0Hz,1H),5.11(d,J＝4.0Hz,1H),4.46-4.42(m,1H),2.96(t,J＝6.8Hz,2H),1.66-1.61(m,2H),1.36(s,9H)；RP-HPLC:tR＝1.51min,98.13％(AUC)；ESIMSm/z266.28[M-H]+；手性HPLC97.5％(R)-异构体。
中间体I的立体化学关系-由中间体I制备(R)-3-氨基-1-苯基丙-1-醇
(R)-3-氨基-1-苯基丙-1-醇按照以下所示的方法制备：
步骤1：向中间体I(1.00g，3.74mmol)在无水CH2Cl2(20mL)中的悬浮液中加入Et3N(1.5mL，10.76mmol)，并得到澄清的溶液。将反应混合物在N2下冷却至0℃，并通过注射器缓慢加入Tf2O(0.7mL，4.14mmol)。搅拌反应混合物2h，加水，并用CH2Cl2萃取该混合物两次。合并的有机层用盐水洗涤并减压浓缩。通过快速色谱法(10％-50％EtOAc–己烷梯度)纯化得到呈无色油的(R)-3-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-1-羟丙基)苯基三氟甲烷磺酸酯。产率(1.10g，74％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)；δ7.45-7.52(m,1H),7.39-7.43(m,1H),7.33-7.38(m,1H),7.27-7.32(m,1H),6.72(br.t,1H),5.45(d,J＝4.7Hz,1H),4.56-4.66(m,1H),2.86-3.2(m,2H),1.60-1.70(m,2H),1.33(s,9H)。
步骤2：向(R)-3-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-1-羟丙基)苯基三氟甲烷磺酸酯(1.05g，2.63mmol)的溶液中加入Et3N(2.0mL，14.35mmol)和HCOOH(0.4mL，10.60mmol)，并通过混合物用Ar鼓泡一分钟。将1,3-双(二苯基膦基)丙烷(1,3-dppp)(0.080g，0.194mmol)和Pd(OAc)2(0.050g，0.223mmol)加至反应混合物中，后者通过施加真空/Ar循环三次而脱气。反应混合物在+60℃下加热5hr并减压浓缩。向残余物中加入NH4Cl水溶液(25％)，并用MTBE萃取该混合物两次。合并的有机层用盐水洗涤并减压浓缩。通过快速色谱法(10％-50％EtOAc–己烷梯度)纯化得到呈无色油的(R)-(3-羟基-3-苯基丙基)氨基甲酸叔丁酯。产率(0.64g，97％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.22-7.30(m,4H),7.14-7.21(m,1H),6.72(br.t,1H),5.14(d,J＝4.4Hz,1H),4.51(dd,J＝6.5,10.9Hz,1H),2.87-2.98(m,2H),1.60-1.70(m,2H),1.33(s,9H)。
步骤3：按照在实施例1中使用的方法(方法2，步骤2)对(R)-(3-羟基-3-苯基丙基)氨基甲酸叔丁酯的脱保护得到(R)-3-氨基-1-苯基丙-1-醇盐酸盐。将该盐溶解在MeOH中并用7NNH3/MeOH处理。将混合物减压浓缩。通过快速色谱法(4％-20％4NNH3/MeOH–CH2Cl2梯度)纯化得到(R)-3-氨基-1-苯基丙-1-醇。产率(0.18g，47％)；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.26-7.38(m,4H),7.18-7.25(m,1H),4.71(dd,J＝5.4,8.3Hz,1H),2.65-2.77(m,2H),1.77-1.94(m,2H)；[α]D＝+43.3°(23℃,c＝1.6g/100mL，在EtOH中，1.0dm路径，589nM)。文献(Koenig,T.M.SyntheticCommunications,1995,25(8),1231-1238)：+40.5°。结论：(R)-3-氨基-1-苯基丙-1-醇的旋光度与文献中报告的值相符，因此中间体I和实施例1是(R)-构型的。
实施例1–通过方法1制备(R)-3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)-丙-1-醇
(R)-3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇按照流程2所示的方法制备：
流程2
步骤1：在0℃下向LiAlH4(4.0g，104mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液中加入四氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯(5.0g，34.7mmol)，并搅拌反应混合物1h。向反应混合物中滴加乙酸乙酯(20mL)，随后加入10％NaOH水溶液，并将所得混合物再搅拌30min。反应物质通过Celite过滤，将滤液减压浓缩，得到呈无色油的(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(9)。产率(3.9g，96％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.46(bs,1H),3.82(dd,J＝10.8,8.0Hz,2H),3.25-3.22(m,4H),1.62-1.52(m,3H),1.18-1.04(m,1H)。
步骤2：在0℃下将TsCl(7.22g，37.9mmol)分批加至醇(9)(4.0g，34.44mmol)、Et3N(7.0g，69mmol)和DMAP(0.05g，0.35mmol)在无水DCM(50mL)中的溶液中。让反应混合物升温至室温，并进一步搅拌1h。将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到呈白色固体的(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基4-甲苯-磺酸酯(10)。产率(8.5g，91％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(d,J＝8.0Hz,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),3.87(d,J＝6.4Hz,2H),3.78(dd,J＝11.2,4.2Hz,2H),3.22(dt,J＝11.6,1.6Hz,2H),2.42(s,3H),1.88-1.79(m,1H),1.46(dd,J＝12.8,1.6Hz,2H),1.18-1.07(m,2H)。
步骤3：将K2CO3(8.2g，59.2mmol)加至3-羟基苯甲酸甲酯(11)(3.0g，19.72mmol)、磺酸酯(10)(5.33g，19.72mmol)在DMF(30mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在90℃下搅拌16h。将反应混合物减压浓缩。通过柱色谱法(100-200二氧化硅网，含30％EtOAc的己烷)纯化得到呈浅黄色固体的3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(12)。产率(4.8g，97％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.44-7.40(m,2H),7.22(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),3.88-3.82(m,7H),3.32(t,J＝1.2Hz,2H),2.02-1.96(m,1H),1.69-1.66(m,2H),1.38-1.28(m,2H)。
步骤4：在-78℃下将CH3CN(0.37g，8.9mmol)的THF(40mL)溶液加至n-BuLi(在己烷中1.6M，0.58g，8.9mmol)中，并将反应混合物搅拌30min。向反应混合物中加入酯(12)(1.5g，5.9mmol)的THF(10mL)溶液，并将所得溶液进一步搅拌30min。通过加入NH4Cl水溶液(200mL)猝灭反应混合物并用EtOAc(100mL)萃取。经无水Na2SO4干燥并减压浓缩得到3-氧代-3-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙腈(13)。产率(1.5g，96％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43-7.37(m,3H),7.26-7.21(m,1H),4.75(bs,2H),3.89-3.83(m,4H),3.32(t,J＝11.6Hz,2H),2.03-1.98(m,1H),1.69-1.66(m,2H),1.38-1.28(m,2H)。
步骤5：将Et3N(0.78g，7.6mmol)的EtOAc(50mL)溶液冷却至0℃保持15min。向反应混合物中滴加HCOOH(0.88g，19mmol)，并在相同温度下搅拌该溶液20min。向反应混合物中加入0.2mol％(R,R)RuCl-TsDPEN(对伞花烃)(10mg)的EtOAc溶液，随后加入0℃的EtOAc中的酮腈(13)(1.0g，3.8mmol)。在室温下搅拌反应混合物18h。反应完全后(通过TLC监测)，将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取，经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。通过柱色谱法(100-200二氧化硅网，含20-25％EtOAc的己烷)纯化得到呈白色固体的(R)-3-羟基-3-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙腈(14)。产率(0.75g，75％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.24(t,J＝8.0Hz,1H),6.98-6.95(m,2H),6.83(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),5.92(d,J＝4.8Hz,1H),4.85(dd,J＝11.2,4.8Hz,1H),3.89-3.81(m,4H),3.35-3.30(m,2H),2.84(dq,J＝16.8,4.8Hz,2H),2.04-1.96(m,1H),1.69-1.66(m,2H),1.37-1.27(m,2H)。
步骤6：将BH3-DMS(0.56g，7.4mmol)滴加至羟腈(14)(0.65g，2.4mmol)在无水THF(50mL)中的溶液中。将反应混合物在65℃下回流18h。反应完全后(通过TLC监测)，向反应混合物中加入MeOH(15mL)，在室温下再搅拌该反应混合物1h。然后将混合物减压浓缩，随后通过柱色谱法(100-200二氧化硅网，含4-6％MeOH的DCM)纯化，得到呈白色固体的实施例1。产率(0.75g，99％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80(bs,3H),7.24(t,J＝8.0Hz,1H),6.89-6.87(m,2H),6.82-6.80(m,1H),5.54(bs,1H),4.65(bs,1H),3.87(dd,J＝11.4,2.8Hz,2H),3.81(d,J＝6.4Hz,2H),3.37-3.30(m,2H),2.87-2.79(m,2H),2.02-1.96(m,1H),1.88-1.80(m,2H),1.69-1.65(m,2H),1.34-1.27(m,2H)；RPHPLCtR＝1.10min,94.5％(AUC)；ESIMSm/z266.27[M+H]+。
实施例1-通过方法2制备(R)-3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)-丙-1-醇
(R)-3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇按照以下所示的方法制备。
步骤1：将Cs2CO3(2.34g，7.18mmol)加至(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基甲烷磺酸酯(1.05g，5.41mmol)和中间体I(1.13g，4.23mmol)在无水DMF(11mL)中的溶液中，并将反应混合物在+70℃和Ar下加热22h。加入NH4Cl水溶液(25％)，并用MTBE萃取反应混合物两次。合并的有机层用盐水洗涤，减压浓缩。通过快速色谱法(25％-100％EtOAc–己烷梯度)纯化得到呈无色油的(R)-(3-羟基-3-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。产率(0.47g，30％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.18(t,J＝8.0Hz,1H),6.85-6.84(m,2H),6.76-6.74(m,2H),5.15(d,J＝4.4Hz,1H),4.49(q,J＝4.4Hz,1H),3.88-3.84(m,2H),3.79(d,J＝6.4Hz,2H),2.94(q,J＝6.4Hz,2H),1.70-1.62(m,4H),1.38-1.26(m,11H)。
步骤2：将HCl/i-PrOH(5.5M，3mL)加至(R)-(3-羟基-3-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.45g，1.23mmol)的EtOAc(5mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌5.5h，减压浓缩。将残余物溶解在煮沸的25％i-PrOH/EtOAc中，冷却至室温并超声处理。通过过滤收集白色沉淀物，用EtOAc和己烷洗涤，干燥，得到呈白色固体的实施例1盐酸盐。产率(0.244g，66％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85(s,3H),7.20(t,J＝7.8Hz,1H),6.82-6.90(m,2H),6.75-6.80(m,1H),5.49(d,J＝4.4Hz,1H),4.62(m,1H),3.84(dd,J＝3.0,11.3Hz,2H),3.78(d,J＝6.3Hz,2H),3.24-3.35(m,2H),2.78(br.s,2H),1.90-2.05(m,1H),1.74-1.88(m,2H),1.60-1.68(m,2H),1.23-1.35(m,2H)；[α]D＝+30.9°(23℃,c＝1.5g/100mL，在EtOH中，1.0dm路径，589nM)。
实施例2-3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇的制备
3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇按照实施例1中使用的方法1制备：
步骤1：将BH3-Me2S(0.43g，5.8mmol)滴加至酮腈(13)(0.5g，1.9mmol)的THF(50mL)溶液中。将反应混合物在回流下于65℃加热18h。反应完全后(通过TLC监测)，用MeOH(15mL)猝灭反应混合物，并在室温下再搅拌1h。将反应混合物浓缩并通过柱色谱法(100-200二氧化硅网，含4-6％MeOH的DCM)纯化得到呈淡黄色半固体的实施例2。产率(0.48g，96％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80(bs,3H),7.24(t,J＝8.0Hz,1H),6.89-6.87(m,2H),6.82-6.80(m,1H),5.54(bs,1H),4.65(bs,1H),3.87(dd,J＝11.4,2.8Hz,2H),3.81(d,J＝6.4Hz,2H),3.37-3.30(m,2H),2.87-2.79(m,2H),2.02-1.96(m,1H),1.88-1.80(m,2H),1.69-1.65(m,2H),1.34-1.27(m,2H)；RPHPLC:tR＝3.89min,95％(AUC)；ESIMSm/z266.27[M+H]+。
实施例3-(1R)-3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇的制备
(1R)-3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇按照在实施例1中使用的方法制备：
步骤1：按照在实施例1中使用的方法，(四氢-2H-吡喃-3-基)甲基4-甲基苯磺酸酯与苯酚(11)之间的反应产生呈白色固体的3-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲氧基)苯甲酸甲酯。产率(88％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.44-7.38(m,2H),7.22(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),3.91-3.86(m,3H),3.84(s,3H),3.75-3.71(m,1H),3.38-3.35(m,1H),3.29-3.24(m,1H),2.00-1.99(m,1H),1.85-1.82(m,1H),1.60-1.58(m,1H),1.52-1.49(m,1H),1.41-1.38(m,1H)。
步骤2：按照在实施例1中使用的方法，3-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲氧基)苯甲酸甲酯与CH3CN之间的反应产生呈白色固体的3-氧代-3-(3-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲氧基)苯基)丙腈。产率(84％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.52-7.45(m,2H),7.43(s,1H),7.29-7.26(m,1H),4.75(s,2H),3.93-3.87(m,3H),3.75-3.71(m,1H),3.39-3.36(m,1H),3.28-3.25(m,1H),2.01-1.98(m,1H),1.86-1.83(m,1H),1.60-1.58(m,1H),1.53-1.49(m,1H),1.42-1.39(m,1H)。
步骤3：按照在实施例1中使用的方法对3-氧代-3-(3-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲氧基)苯基)丙腈的还原产生呈白色固体的作为非对映体混合物的实施例3。产率(81％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.73(bs,3H),7.24(t,J＝7.6Hz,1H),6.89-6.88(m,2H),6.81(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),5.54(bs,1H),4.85(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),3.89-3.81(m,3H),3.75-3.72(m,1H),3.38-3.35(m,1H),3.28-3.23(m,1H),2.85-2.80(m,2H),1.98(bs,1H),1.86-1.80(m,3H),1.59-1.52(m,2H),1.40-1.37(m,1H)；RPHPLC:tR＝1.31min,98.8％(AUC)；ESIMSm/z266.31[M+H]+。
实施例4-(R)-3-氨基-1-(3-(吡啶-4-基甲氧基)苯基)丙-1-醇的制备
(R)-3-氨基-1-(3-(吡啶-4-基甲氧基)苯基)丙-1-醇按照流程3所示的方法制备：
流程3
步骤1：将4-(溴甲基)吡啶(298mg，1.17mmol)和K2CO3(774mg，5.61mmol)加至苯酚(7，中间体I)(300mg，1.12mmol)的丙酮(20mL)溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜，用EtOAc和水稀释。有机层用5％NaOH水溶液稀释，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法(50％EtOAc:己烷)纯化得到呈深棕色固体的(R)-(3-羟基-3-(3-(吡啶-4-基甲氧基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(15)。产率(0.183g，46％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.61(d,J＝5.2Hz,2H),7.36(d,J＝5.2Hz,2H),7.28-7.24(m,1H),7.03(s,1H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),6.85-6.83(m,1H),5.10(s,2H),4.86(bs,1H),4.74-4.71(m,1H),3.52-3.49(m,1H),3.39(bs,1H),3.19-3.12(m,1H),1.86-1.77(m,2H),1.45(s,9H)；MS:m/z359.19[M+H]+。
步骤2：在0℃下将HCl/二氧杂环己烷(4M，3mL)加至氨基甲酸酯(15)(0.16g，0.44mmol)的甲醇(5mL)溶液中，并在环境温度下搅拌反应混合物2h。将反应混合物减压浓缩，在二乙醚中研磨后得到呈白色固体的实施例4盐酸盐。产率(0.130g，98％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,J＝6.0Hz,2H),7.89-7.85(m,5H),7.29(t,J＝8.0Hz,1H),7.05(s,1H),6.97-6.91(m,2H),5.39(s,2H),4.69-4.66(m,1H),2.83(bs,2H),1.92-1.79(m,2H)；MS:m/z259.22[M+H]+。
实施例5-(R)-3-氨基-1-(3-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)丙-1-醇的制备
(R)-3-氨基-1-(3-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)丙-1-醇按照在实施例4中使用的方法制备：
步骤1：按照在实施例4中使用的方法，3-(溴甲基)吡啶与苯酚(7，中间体I)之间的反应在通过快速色谱法(50％EtOAc:己烷)纯化后得到呈淡黄色固体的(R)-(3-羟基-3-(3-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。产率(0.17g，41％)；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.68(s,1H),8.58(s,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.34-7.31(m,1H),7.29-7.26(m,1H),7.04(s,1H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),6.88-6.85(m,1H),5.09(s,2H),4.86(bs,1H),4.73-4.71(m,1H),3.50-3.49(m,1H),3.32(bs,1H),3.20-3.12(m,1H),1.87-1.82(m,2H),1.45(s,9H)；MS:m/z359.26[M+H]+。
步骤2：按照在实施例4中使用的方法对(R)-(3-羟基-3-(3-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的脱保护得到呈黄色半固体的实施例5盐酸盐。产率(0.12g，98％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),8.68(d,J＝6.0Hz,1H),8.14(bs,1H),7.72(br.s.,4H),7.29(t,J＝1.6Hz,1H),7.02(s,1H),6.94(d,J＝8.0Hz,2H),5.21(s,2H),4.68-4.65(m,1H),2.84(br.s.,2H),1.86-1.80(m,2H)；MS:m/z259.26[M+H]+。
实施例6-(R)-3-氨基-1-(3-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)丙-1-醇的制备
(R)-3-氨基-1-(3-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)丙-1-醇按照在实施例4中使用的方法制备：
步骤1：按照在实施例4中使用的方法，2-(溴甲基)吡啶与苯酚(7，中间体I)之间的反应在通过快速色谱法(40％EtOAc:己烷)纯化后得到呈淡黄色固体的(R)-(3-羟基-3-(3-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。产率(0.26g，88％)；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.59(d,J＝4.8Hz,1H),7.71(t,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.52(d,J＝7.6Hz,1H),7.27-7.20(m,2H),7.03(s,1H),6.96(d,J＝10.4Hz,1H),6.87(d,J＝5.6Hz,1H),5.21(s,2H),4.87(bs,1H),4.73-4.70(m,1H),3.50-3.48(m,1H),3.21-3.11(m,1H),1.84-1.61(m,2H),1.45(s,9H)；MS:m/z359.26[M+H]+。
步骤2：按照在实施例4中使用的方法对(R)-(3-羟基-3-(3-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的脱保护在通过快速色谱法(5％MeOH:CH2Cl2)纯化及随后在二乙醚中研磨后得到呈白色固体的实施例5盐酸盐。产率(0.25g，96％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.64(d,J＝4.8Hz,1H),7.96(t,J＝8.4Hz,1H),7.75(s,3H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.47-7.44(m,1H),7.27(t,J＝8.0Hz,1H),7.02(s,1H),6.94-6.90(m,2H),5.22(s,2H),4.67-4.64(m,1H),2.83(bs,2H),1.87-1.80(m,2H)；MS:m/z259.26[M+H]+。
实施例7-(1R)-3-氨基-1-(3-((四氢-2H-噻喃-3-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇的制备
(1R)-3-氨基-1-(3-((四氢-2H-噻喃-3-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇按照以下方法制备。
步骤1：将K2CO3(0.72g，5.24mmol)和苯酚(7，中间体I)(0.3g，1.05mmol)加至(四氢-2H-噻喃-3-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(0.29g，1.10mmol)的DMF(10mL)溶液中。将反应混合物在回流下于100℃加热过夜，然后冷却。反应混合物用EtOAc萃取，有机层经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。通过快速色谱法(EtOAc:己烷10-40％梯度)纯化得到呈浅绿色固体的((3R)-3-羟基-3-(3-((四氢-2H-噻喃-3-基)甲氧基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。产率(0.21g，52％)；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.24(t,J＝8.0Hz,1H),6.91(d,J＝8.0Hz,2H),6.78(d,1H),4.87(bs,1H),4.71(bs,1H),3.84-3.80(m,2H),3.49(bs,1H),3.21-3.13(m,2H),2.82-2.77(m,1H),2.62-2.47(m,3H),2.18(bs,1H),2.08-2.04(m,1H),1.91-1.74(m,4H),1.45(s,9H),1.30-1.20(m,3H)；MS:m/z382.2[M+H]+。
步骤2：在0℃下将HCl/二氧杂环己烷(4M，2mL)加至((3R)-3-羟基-3-(3-((四氢-2H-噻喃-3-基)甲氧基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.20g，0.52mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中，并在室温下搅拌反应混合物2h。反应完全后(通过TLC监测)，在真空下除去溶剂。将残余物在二乙醚中研磨，得到呈白色固体的作为非对映体混合物的实施例10盐酸盐。产率(0.15g，78％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.64(bs,2H),7.26-7.23(m,1H),6.88(d,J＝12.0Hz,2H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),5.55-5.54(s,1H),4.63(bs,1H),3.86-3.82(m,2H),2.83(m,2H),2.67(m,1H),2.5(m,2H),2.07-1.97(m,3H),1.83-1.81(m,3H),1.62-1.56(m,1H),1.24-1.19(m,1H)；MS:m/z282.14[M+H]+。
实施例8–(R)-3-氨基-1-(3-((四氢-2H-噻喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇的制备
(R)-3-氨基-1-(3-((四氢-2H-噻喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇按照在实施例7中使用的方法制备：
步骤1：在0℃下将吡啶(7.6mL，98.4mmol)加至(四氢-2H-噻喃-4-基)甲醇(1.3g，9.84mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中，随后加入TsCl(2.0g，10.83mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌18h，用H2O(200mL)稀释，并用CH2Cl2(200mL)萃取。经无水Na2SO4干燥，随后在真空中浓缩，得到呈灰白色固体的(四氢-2H-噻喃-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯。粗产物转至下一步，而无需额外纯化。产率(0.75g，30％)。
步骤2：按照在实施例7中使用的方法，(四氢-2H-噻喃-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯与苯酚(7，中间体I)之间的反应在通过快速色谱法(40％乙酸乙酯/己烷)纯化后得到呈棕色油的(R)-(3-羟基-3-(3-((四氢-2H-噻喃-4-基)甲氧基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。产率(58％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.20(t,J＝8.0Hz,1H),6.86(d,J＝8.0Hz,2H),6.78-6.76(m,1H),5.20-5.17(m,1H),4.50-4.49(bs,1H),4.05-3.98(m,2H),2.96-2.89(m,3H),2.80-2.75(m,1H),2.62-2.61(m,1H),2.26-2.25(m,1H),2.16-2.11(m,1H),1.86-1.77(m,2H),1.67-1.64(m,2H),1.36(s,9H)。
步骤3：按照在实施例7中使用的方法对(R)-(3-羟基-3-(3-((四氢-2H-噻喃-4-基)甲氧基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的脱保护得到呈白色固体的实施例8盐酸盐。产率(92％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.79(bs,2H),7.26-7.21(m,1H),6.89(d,J＝4.0Hz,2H),6.83-6.79(m,1H),5.5(s,1H),4.65(bs,1H),4.02-3.99(m,2H),3.78(d,J＝6.4Hz,1H),2.93-2.89(m,1H),2.84-2.80(m,3H),2.66-2.61(m,1H),2.20-2.35(m,1H),2.14-2.10(m,1H),1.88-1.79(m,4H),1.60-1.57(m,1H)。
实施例9-(R)-4-((3-(3-氨基-1-羟丙基)苯氧基)甲基)四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物的制备
(R)-4-((3-(3-氨基-1-羟丙基)苯氧基)甲基)四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物按照在实施例7中使用的方法制备：
步骤1：按照在实施例7中使用的方法，(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯与苯酚(7，中间体I)之间的反应得到呈无色油的(R)-(3-(3-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)甲氧基)苯基)-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯。产率(58％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.20(t,J＝8.0Hz,1H),6.87(d,J＝8.0Hz,2H),6.78(d,J＝4.0Hz,1H),5.19(d,J＝4.4Hz,1H),4.51-4.49(bs,1H),3.87-3.85(d,J＝8.0Hz,1H),3.22-3.15(m,2H),3.08-3.05(m,2H),2.96-2.94(m,2H),2.15-2.11(m,3H),1.79-1.74(m,2H),1.67-1.65(m,2H),1.36(s,9H)。
步骤2：按照在实施例7中使用的方法对(R)-(3-(3-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)甲氧基)苯基)-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯的脱保护得到呈白色固体的实施例9盐酸盐。产率(86％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.66(bs,2H),7.25(t,J＝8.0Hz,1H),6.90-6.88(m,2H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),5.55(d,J＝4.0Hz,1H),4.64(bs,1H),3.85(d,J＝4.0Hz,2H),3.19-3.16(m,2H),3.09-3.06(m,2H),2.85-2.80(m,2H),2.14-2.11(m,3H),1.85-1.74(m,4H)。
实施例10-3-((3-((R)-3-氨基-1-羟丙基)苯氧基)甲基)四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物的制备
3-((3-((R)-3-氨基-1-羟丙基)苯氧基)甲基)四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物按照在实施例7中使用的方法制备：
步骤1：按照在实施例7中使用的方法，甲基3-(溴甲基)四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物与苯酚(7，中间体I)之间的反应得到呈淡粉色半固体的((3R)-3-(3-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-3-基)甲氧基)苯基)-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯。产率(0.43g，65％)；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.24(t,J＝8.0Hz,1H),6.93(d,J＝8.0Hz,2H),6.77-6.75(m,1H),4.86(bs,1H),4.72-4.70(m,1H),3.95-3.92(m,1H),3.90-3.88(m,1H),3.38(s,1H),3.26-3.22(m,1H),3.18-3.13(m,1H),3.06(d,J＝4.0Hz1H),2.97-2.88(m,2H),2.65(bs,1H),2.20-2.04(m,2H),1.99-1.95(m,1H),1.84-1.81(m,2H),1.45(s,9H)。MS:m/z414.43[M+H]+。
步骤2：按照在实施例7中使用的方法对((3R)-3-(3-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-3-基)甲氧基)苯基)-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯的脱保护得到呈白色固体的作为非对映体混合物的实施例10盐酸盐。产率(0.36g，99％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.79(bs,2H),7.25(t,J＝8.0Hz,1H),6.91-6.90(m,2H),6.84-6.81(m,1H),5.57(bs,J＝12.0Hz,1H),4.65(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),3.96-3.84(m,2H),3.18-3.15(m,1H),3.11-3.02(m,3H),2.84-2.81(m,2H),2.38(bs,1H),2.10-2.07(dd,J＝10.8,3.6Hz,1H),1.86-1.79(m,4H)；MS:m/z314[M+H]+。
实施例11-(R)-1-(4-((3-(3-氨基-1-羟丙基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)乙酮的制备
(R)-1-(4-((3-(3-氨基-1-羟丙基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)乙酮按照以下方法制备。
步骤1：将Et3N(0.16g，1.60mmol)和DMAP(0.39g，0.32mmol)加至4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸甲酯(1.0g，3.20mmol)的DCM(20mL)溶液中。将反应混合物冷却至0℃并加入TsCl(0.73g，3.80mmol)。反应混合物在室温下搅拌1h，用EtOAc稀释，用水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。通过快速色谱法(50％EtOAc:己烷)纯化得到呈淡黄色半固体的(1-乙酰基哌啶-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯。产率(1.2g，63％)；1HNMR(400MHz,CDCl3)；δ7.77(d,J＝8.4Hz,2H),7.63(d,J＝7.6Hz,2H),4.64(d,J＝14.4Hz,2H),3.92(dd,J＝6.0,2.4Hz,2H),3.84(t,J＝3.2Hz,4H),3.02(d,J＝13.6Hz,2H),2.54-2.49(m,2H),2.45(s,3H),1.72-1.62(m,1H),1.16(dt,J＝12.4,3.6Hz,1H)；MS:m/z312.05[M+H]+。
步骤2：将苯酚(7，中间体I)(0.850g，3.20mmol)和K2CO3(1.32g，9.60mmol)加至(1-乙酰基哌啶-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(1.0g，3.20mmol)的DMF(10mL)溶液中。将反应混合物在90℃下加热过夜。反应混合物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，在通过柱色谱法纯化后得到呈无色半固体的(R)-(3-(3-((1-乙酰基哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯。产率(600mg，46％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)；δ7.18(d,J＝4.0Hz,1H),6.93(s,1H),6.86(d,J＝7.6Hz,1H),6.76(d,J＝6.0Hz,1H),5.17(d,J＝4.4Hz,1H),4.50(d,J＝4.8Hz,1H),4.39(d,J＝11.6Hz,1H),3.81(d,J＝6.4Hz,2H),3.06-2.94(m,4H),1.99(s,3H),1.78(t,J＝14Hz,2H),1.65(t,J＝7.2,2H),1.36(s,9H),1.23(s,3H),1.55-0.88(m,1H)；MS:m/z407.05[M+H]+。
步骤3：在0℃下将HCl/二氧杂环己烷(4M，2mL)加至(R)-(3-(3-((1-乙酰基哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.60g，1.40mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中，并在室温下搅拌反应混合物2h。将反应混合物减压浓缩，在通过在二乙醚中研磨而纯化后得到呈白色固体的实施例11盐酸盐。产率(0.40g，88％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)；δ7.18(t,J＝7.8Hz,1H),6.84(d,J＝7.6Hz,2H),6.75(d,J＝7.6Hz,1H),4.60(t,J＝6.4Hz,1H),4.38(d,J＝14.8Hz,1H),4.11(s,2H),3.79(d,J＝6Hz,3H),3.02(t,J＝11.2,1H),2.64(d,J＝3.2Hz,2H),2.54(s,1H),1.97(s,4H),1.76(t,J＝16.0Hz,2H),1.66-1.61(m,2H),1.26-1.04(m,2H)；MS:m/z307.01[M+H]+。
实施例12-(R)-3-氨基-1-(3-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇的制备
(R)-3-氨基-1-(3-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇按照以下描述的方法制备。
步骤1：将苯酚(7，中间体I)(0.50g，1.87mmol)和K2CO3(1.29g，9.35mmol)加至(6-甲基吡啶-2-基)甲基甲烷磺酸酯(412mg，2.05mmol)的DMF(20mL)溶液中，并将反应混合物在回流下于90℃加热18h。将反应混合物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤。经无水Na2SO4干燥并减压浓缩得到呈淡黄色液体的(R)-(3-羟基-3-(3-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。产率(200mg，72％)；1HNMR(400MHz,CDCl3)；δ7.59(t,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝7.2Hz,1H),7.23(s,1H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(s,1H),6.95(d,J＝7.6Hz,1H),6.87(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),5.17(s,2H),4.86(bs,1H),4.71(bs,1H),3.49-3.48(m,1H),3.19-3.11(m,2H),2.57(s,3H),1.88-1.82(m,2H),1.45(s,9H)；MS:m/z373.20[M+H]+。
步骤2：在0℃下将HCl/二氧杂环己烷(4M，2mL)加至(R)-(3-羟基-3-(3-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.54mmol)的MeOH(3mL)溶液中，并在室温下搅拌反应混合物2h。将反应混合物减压浓缩，在通过在二乙醚中研磨而纯化后得到呈白色固体的实施例12盐酸盐。产率(0.15g，52％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(bs,1H),7.74(bs,3H),7.47(bs,1H),7.40(bs,1H),7.28(t,J＝8.0Hz,1H),7.02(s,1H),6.95-6.90(m,2H),5.20(s,2H),4.68-4.65(m,1H),2.84(bs,2H),2.56(s,3H),1.88-1.83(m,2H)；MS:m/z273.20[M+H]+。
实施例13-(1R)-3-氨基-1-(3-((2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇的制备
(1R)-3-氨基-1-(3-((2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇按照在实施例12中使用的方法制备。
步骤1：按照在实施例12中使用的方法，((2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯与苯酚(7，中间体I)之间的反应得到呈白色固体的((3R)-3-(3-((2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯。产率(65％)；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.24-7.18(m,2H),7.12(t,J＝8Hz,1H),6.94(t,J＝8.4Hz,2H),6.88-6.81(m,3H),5.16-5.13(m,1H),4.87(s,1H),4.71(s,1H),4.20(dd,J＝10.0,6.8Hzm,1H),4.10(dd,J＝6.0,4.8Hz,1H),3.41(s,1H),3.39-3.35(m,1H),3.25(s,1H),3.17-3.11(m,2H),1.85-1.80(m,2H),1.45(s,9H)；MS:m/z400[M+H]+。
步骤2：按照在实施例12中使用的方法对((3R)-3-(3-((2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯的脱保护得到呈白色固体的作为非对映体混合物的实施例13盐酸盐。产率(91％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.81(s,3H),7.27-7.24(m,2H),7.09(t,J＝7.6Hz,1H),6.91(d,J＝7.2Hz,2H),6.82-6.81(m,2H),6.77(d,J＝8Hz,1H),5.54(d,J＝12Hz,1H),5.31(t,J＝3.6Hzm,1H),4.65(t,J＝3.6Hz,1H),4.20-4.10(m,2H),3.07(dd,J＝16.0,7.6Hz,1H),2.81(s,2H),1.88-1.81(m,2H)；MS:m/z300[M+H]+。
实施例14-(1R)-3-氨基-1-(3-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇的制备
(1R)-3-氨基-1-(3-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇按照在实施例12中使用的方法制备。
步骤1：除以下不同外，按照在实施例12中使用的方法，通过在+100℃下rac-(四氢呋喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯与苯酚(7，中间体I)之间的反应制备((3R)-3-羟基-3-(3-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。在反应完全后(通过TLC判断)，将反应混合物用EtOAc稀释，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法(EtOAc:己烷10-40％梯度)纯化得到呈灰白色半固体的产物。产率(0.36g，66％)；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.23(t,J＝8.0Hz,1H),6.95(s,1H),6.91(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(d,1H),4.88(bs,1H),4.71(bs,1H),4.28-4.25(m,1H),3.96-3.90(m,3H),3.85-3.82(m,1H),3.49(bs,1H),3.19-3.13(m,2H),1.97-1.92(m,2H),1.83-1.74(m,3H),1.60(s,1H),1.45(s,9H)；MS:m/z352.8[M+H]+。
步骤2：在0℃下将HCl/二氧杂环己烷(4M，2.5mL)加至((3R)-3-羟基-3-(3-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.25g，0.71mmol)的DCM(10mL)溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌2h。反应完全后，在减压下去除溶剂。通过柱色谱法(MeOH:DCM，含1％NH4OH水溶液，1-10％梯度)纯化得到呈灰白色半固体的作为非对映体混合物的实施例14。产率(0.22g，95％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.20(t,J＝8.0Hz,1H),6.87(d,J＝8.0Hz,2H),6.78-6.76(m,1H),4.64-4.61(m,1H),4.15-4.11(dd,1H),3.93-3.87(m,2H),3.78-3.75(m,1H),3.70-3.64(m,1H),2.69-2.66(m,2H),2.01-1.95(m,1H),1.88-1.79(m,2H),1.70-1.65(dd,J＝6.8Hz,3H)；MS:m/z252.14[M+H]+。
实施例15-(R)-3-氨基-1-(3-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)丙-1-醇的制备
(R)-3-氨基-1-(3-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)丙-1-醇按照在实施例11中使用的方法。
步骤1：按照在实施例11中使用的方法，苯酚(7，中间体I)与4-((甲苯磺酰基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯之间的反应得到呈无色油的(R)-4-((3-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-1-羟丙基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。产率(53％)；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ3.49(d,J＝2.0Hz,2H),2.69(t,J＝11.6Hz,2H),1.72(s,2H),1.70(d,J＝14.0Hz,1H),1.51-1.49(m,2H),1.44(s,9H),1.13(dq,J＝4.40,8.0Hz,2H)；MS:m/z317.18[M+H]+。
步骤2：按照在实施例11中使用的方法对(R)-4-((3-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-1-羟丙基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的脱保护得到呈白色固体的实施例15二盐酸盐。产率(98％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)；δ8.74(d,J＝20.8Hz,1H),8.58(d,J＝35Hz,2H),7.79(s,2H),7.25(t,J＝8Hz,1H),6.89(d,J＝7.2Hz,1H),6.82(d,J＝7.2Hz,1H),5.53(d,J＝4.4Hz,1H),4.65(t,J＝4.4Hz,1H),3.84(d,J＝6.4Hz,1H),3.25(s,3H),3.16-2.83(m,4H),2.65(s,1H),1.98-1.75(m,3H),1.52-1.44(m,1H),1.36-1.14(s,1H)；MS:m/z265.05[M+H]+。
实施例16-(R)-3-氨基-1-(3-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇的制备
(R)-3-氨基-1-(3-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇按照在实施例11中使用的方法制备。
步骤1：按照在实施例11中使用的方法对4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的甲苯磺酰化得到呈无色油的4-((甲苯磺酰基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。产率(1.5g，88％)。
步骤2：按照在实施例11中使用的方法，用4-((甲苯磺酰基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯对苯酚(7，中间体I)的烷基化得到呈无色油的(R)-4-((3-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-1-羟丙基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。产率(0.70g，80％)。
步骤3：在0℃下将(R)-4-((3-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-1-羟丙基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.70g，1.50mmol)加至LiAlH4(0.171g，4.5mmol)在无水THF(10mL)中的悬浮液中，将反应混合物在室温下搅拌1h。通过TLC判断反应完全后，将反应混合物用EtOAc(10mL)和10％NaOH水溶液猝灭，通过Celite过滤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过柱色谱法(CH2Cl2-10％MeOH:CH2Cl2，0-5％梯度)纯化得到呈淡黄色半固体的(R)-(3-羟基-3-(3-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。产率(0.50g，87％)；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.22(t,J＝4.40Hz,1H),6.92(s,2H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),4.31(s,1H),3.85(d,J＝5.6Hz,2H),3.69(s,1H),3.27(d,J＝6.8Hz,2H),2.58(s,2H),2.46(s,2H),2.04-1.91(m,4H),1.84(t,J＝5.20Hz,4H),1.70-1.67(m,1H),1.45(s,9H)；MS:m/z379.28[M+H]+。
步骤4：按照在实施例11中使用的方法对(R)-(3-羟基-3-(3-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的脱保护得到呈白色固体的实施例16盐酸盐。产率(0.40g，97％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.99(bs,2H),7.24(t,J＝7.6Hz,1H),6.89(d,J＝7.6Hz,2H),6.81(d,J＝7.60Hz,1H),4.65(dd,J＝7.2,4.4Hz,1H),3.82(d,J＝6Hz,2H),3.38(t,J＝7.2Hz,2H),3.09(s,2H),2.81(s,2H),2.45(s,3H),1.84(d,J＝10Hz,5H),1.86(d,J＝10.8Hz,2H),1.08(t,J＝7.2Hz,1H)。
实施例17-(R)-4-((3-(3-氨基-1-羟丙基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸甲酯的制备
(R)-4-((3-(3-氨基-1-羟丙基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸甲酯按照在实施例16和11中使用的方法制备。
步骤4：按照在实施例11中使用的方法对(R)-4-((3-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-1-羟丙基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸甲酯的脱保护得到呈白色固体的实施例17盐酸盐。产率(89％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.18(t,J＝8.0Hz,1H),6.86(d,J＝7.6Hz,2H),6.75(d,J＝7.2Hz,1H),4.62(t,J＝6.0Hz,1H),4.00(s,2H),3.80(d,J＝6.4Hz,2H),3.58(s,3H),2.80(s,2H),2.66-2.60(m,2H),1.92(s,1H),1.76(d,J＝13.2Hz,2H),1.62(dd,J＝12.4,6.4Hz,2H),1.16(dd,J＝20.4,8.8Hz,2H)；MS:m/z323.13[M+H]+。
实施例18-(R)-3-氨基-1-(3-(嘧啶-5-基甲氧基)苯基)丙-1-醇的制备
(R)-3-氨基-1-(3-(嘧啶-5-基甲氧基)苯基)丙-1-醇按照以下的及在实施例6中描述的方法制备。
步骤1：将嘧啶-5-基甲醇(1.0g，9.08mmol)的DCM(20mL)溶液冷却至0℃。将PPh3(2.61g，9.99mmol)和CBr4(3.3g，9.99mmol)加至反应混合物中，后者在室温下搅拌1h。反应混合物用EtOAc萃取，经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。通过快速色谱法(含80％EtOAc的己烷)纯化得到呈淡黄色液体的5-(溴甲基)嘧啶。产率(1.2g，60％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)；δ9.13(s,1H),8.92(s,2H),4.74(s,2H)。
步骤2：按照在实施例6中使用的方法，用5-(溴甲基)嘧啶对苯酚(7，中间体I)的烷基化在通过快速色谱法(含50-60％EtOAc的己烷梯度)纯化后得到呈黄色半固体的(R)-(3-羟基-3-(3-(嘧啶-5-基甲氧基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。产率(1.4g，63％)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.21(s,1H),8.83(s,2H),7.28(m,1H),7.05(s,1H),6.98(d,J＝7.6Hz,1H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),5.09(s,2H),4.88(bs,1H),4.74(d,J＝6.0Hz,1H),3.52(bs,2H),3.19-3.14(m,1H),1.86-1.81(m,2H),1.45(s,9H)。
步骤3：按照在实施例6中使用的方法对(R)-(3-羟基-3-(3-(嘧啶-5-基甲氧基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的脱保护在二乙醚中研磨后得到呈白色固体的实施例18盐酸盐。产率(0.36g，100％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),8.92(s,2H),7.73(bs,3H),7.29(t,J＝8.0Hz,1H),7.02(s,1H),6.94(d,J＝8.0Hz,2H),5.18(s,2H),4.67(s,1H),2.84(bs,2H),1.86-1.81(m,2H)。
实施例19-(1R)-3-氨基-1-(3-(色满-3-基甲氧基)苯基)丙-1-醇的制备
(1R)-3-氨基-1-(3-(色满-3-基甲氧基)苯基)丙-1-醇按照在实施例12中使用的方法制备。
步骤1：按照在实施例12中使用的方法，用色满-3-基甲基4-甲基苯磺酸酯对苯酚(7，中间体I)的烷基化得到呈无色油的((3R)-3-(3-(色满-3-基甲氧基)苯基)-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯。产率(71％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.21(t,J＝7.6Hz,1H),7.10-7.05(m,2H),6.91(s,1H),6.88(d,J＝7.6Hz,1H),6.85-6.83(m,1H),6.81-6.79(m,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),5.19(d,J＝4.8Hz,1H),4.53-4.48(m,1H),4.31-4.28(m,1H),3.99-3.91(m,2H),2.98-2.93(m,2H),2.92-2.90(m,1H),2.71-2.69(m,2H),1.66(q,J＝6.8Hz,2H),1.36(s,9H)。
步骤2：按照在实施例12中使用的方法对((3R)-3-(3-(色满-3-基甲氧基)苯基)-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯的脱保护得到呈白色固体的作为非对映体混合物的实施例19盐酸盐。产率(99％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66(bs,3H),7.25(t,J＝8.0Hz,1H),7.09(t,J＝7.2Hz,1H),7.05(s,1H),6.93-6.89(m,2H),6.86-6.82(m,2H),6.76(d,J＝8.4Hz,1H),5.53(d,J＝4.4Hz,1H),4.66-4.64(m,1H),4.29(d,J＝10.4Hz,1H),4.05-3.92(m,3H),2.96-2.95(m,1H),2.92-2.81(m,2H),2.73-2.65(m,2H),1.87-1.80(m,2H)。
实施例20-(R)-4-((3-(3-氨基-1-羟丙基)苯氧基)甲基)四氢-2H-噻喃1-氧化物的制备
(R)-4-((3-(3-氨基-1-羟丙基)苯氧基)甲基)四氢-2H-噻喃-1-氧化物按照在实施例8中使用的方法制备。
步骤1：在室温下向(R)-(3-羟基-3-(3-((四氢-2H-噻喃-4-基)甲氧基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.22g，0.576mmol)在CH3CN(3mL)中的搅拌溶液中加入FeCl3(3.0mg，0.023mmol)，随后加入HIO4(0.132g，0.691mmol)。将反应混合物搅拌2min，通过加入硫代硫酸钠水溶液(20％，5mL)而猝灭，用EtOAc(50mL)萃取，并经Na2SO4干燥。真空浓缩得到呈淡黄色半固体的(R)-(3-羟基-3-(3-((1-氧代四氢-2H-噻喃-4-基)甲氧基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。产率(0.13g，57％)。粗产物转至下一步，而无需额外纯化。
步骤2：在0℃下将HCl/二氧杂环己烷(4M，1mL)加至(R)-(3-羟基-3-(3-((1-氧代四氢-2H-噻喃-4-基)甲氧基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.12g，0.30mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌30min。反应完全后(通过TLC判断)，在真空中除去溶剂。该化合物通过制备型HPLC纯化，得到呈无色半固体的实施例20。产率(70.7mg，77％)；MS:m/z298.14[M+H]+。
实施例21-(R)-3-氨基-1-(3-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇的制备
(R)-3-氨基-1-(3-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇按照以下所述的方法制备。
步骤1：将(S)-2-((甲苯磺酰基氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.6g，5.4mmol)、苯酚(7，中间体I)(0.8g，2.9mmol)、t-BuO-K+(0.5g，4.5mmol)在无水DMF(5mL)中的混合物在+45℃下加热16hr。将反应混合物减压浓缩，在EtOAc与5％NaOH之间分配，有机层经无水Na2SO4干燥，减压浓缩。通过柱色谱法纯化得到呈浅黄色油的(S)-2-((3-((R)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-1-羟丙基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。产率(0.8g，59％)。
步骤2：将无水THF(5mL)冷却至0℃并加入LiAlH4(0.016g，0.44mmol)。向反应混合物中缓慢加入(S)-2-((3-((R)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-1-羟丙基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.1g，0.22mmol)，并在室温下保持4hr。通过TLC(10％MeOH/CH2Cl2)判断反应完全后，将反应混合物用EtOAc，随后用饱和Na2SO4猝灭，用EtOAc萃取，并将有机层减压浓缩，得到呈浅黄色油的((R)-3-羟基-3-(3-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯，其无需额外纯化而用于下一步。产率(0.060g，75％)。
步骤3：在0℃下向((R)-3-羟基-3-(3-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.32g，0.87mmol)的DCM(10mL)溶液中加入HCl/二氧杂环己烷(4mL)，并在室温下搅拌反应混合物2h。反应完全后在真空中除去溶剂。该化合物通过制备型HPLC纯化得到呈黄色半固体的(R)-3-氨基-1-(3-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(实施例21)。产率(0.18g，68％)；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.29(t,J＝8.0Hz,1H),7.01-6.97(m,2H),6.89-6.87(m,1H),4.82-4.80(m,1H),4.10-4.04(m,2H),3.10-3.02(m,3H),2.68(s,3H),2.65-2.58(m,1H),2.18-2.15(m,1H),2.03-2.01(m,2H),1.99-1.94(m,3H),1.84-1.77(m,1H)。MS:m/z265.22[M+H]+。
实施例22-(R)-3-氨基-1-(3-((S)-吡咯烷-2-基甲氧基)苯基)丙-1-醇盐酸盐的制备
(R)-3-氨基-1-(3-((S)-吡咯烷-2-基甲氧基)苯基)丙-1-醇按照在实施例21中及以下使用的方法制备。
步骤1：在0℃下向(S)-2-((3-((R)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-1-羟丙基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.3g，0.66mmol)的DCM(10mL)溶液中加入HCl/二氧杂环己烷(3mL)，并在室温下搅拌反应混合物2h。反应完全后，在真空中去除溶剂。残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的(R)-3-氨基-1-(3-((S)-吡咯烷-2-基甲氧基)苯基)丙-1-醇(实施例22)。产率(0.18g，89％)；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.31(t,J＝8.0Hz,1H),7.07(s,1H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),6.93(d,J＝8.0Hz,1H),4.83-4.82(m,1H),4.35(dd,J＝10.4,3.2Hz,1H),4.17-4.12(m,1H),4.05-4.03(m,1H),3.39-3.36(m,2H),3.14-3.01(m,2H),2.32-2.18(m,1H),2.16-2.08(m,2H),2.06-1.87(m,3H)。MS:m/z251.28[M+H]+。
实施例23-(R)-3-氨基-1-(3-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)丙-1-醇的制备
(R)-3-氨基-1-(3-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)丙-1-醇按照以下方法制备。
步骤1：在0℃下向四氢-2H-吡喃-4-甲醛(0.7g，6.12mmol)和(R)-3-(3-氨基苯基)-3-羟基丙腈(1.0g，6.12mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入CH3COOH(1mL)，随后加入Na(OAc)3BH(3.89g，18.34mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用NaHCO3(50mL)稀释，用EtOAc(200mL)萃取，有机层经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。通过快速色谱法(50％EtOAc:己烷)纯化得到呈淡黄色液体的(R)-3-羟基-3-(3-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)丙腈。产率(1.0g，63％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.02(t,J＝8.0Hz,1H),6.62(s,1H),6.51(d,J＝7.2Hz,1H),6.47(d,J＝7.6Hz,1H),5.77(d,J＝4.4Hz,1H),5.68(t,J＝5.2Hz,1H),4.73(dd,J＝10.8,4.8Hz,1H),3.85(dd,J＝10.8,2.8Hz,2H),3.26(t,J＝11.2Hz,2H),2.89(t,J＝6.0Hz,2H),2.82(dd,J＝16.8,4.8Hz,1H),2.73(dd,J＝16.8,6.8Hz,1H),1.81-1.75(m,1H),1.66(d,J＝12.8Hz,2H),1.23-1.19(m,2H)。
步骤2：将BH3-Me2S复合物(0.4mL)加至(R)-3-羟基-3-(3-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)丙腈(0.5g，1.92mmol)的THF(20mL)溶液中。将反应混合物在回流下80℃加热18h。用MeOH(10mL)随后用HCl/二氧杂环己烷(4N，0.5mL)猝灭反应混合物。将混合物在60℃下加热1h并减压浓缩，得到呈淡黄色油的实施例23盐酸盐。产率(0.4g，80％)；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.59-7.51(m,3H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),4.93-4.91(m,2H),3.97(dd,J＝11.2,3.6Hz,2H),3.42(t,J＝10.4Hz,2H),3.33-3.29(m,2H),3.12(q,J＝6.8Hz,2H),2.11-2.03(m,2H),2.01-1.93(m,1H),1.75(d,J＝13.2Hz,1H),1.43(dq,J＝12.0,4.4Hz,2H)。
中间体II-S-(3-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙酰基)苯基)苯甲酸硫酯的制备
S-(3-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙酰基)苯基)苯甲酸硫酯按照流程4所示的方法制备：
流程4
步骤1：在氩气氛和0℃下，将分子筛(20.0g)和PCC(28.0g，127mmol)分批加至(3-羟基-3-(3-碘代苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(16)(40.0g，106mmol)在无水CH2Cl2(500mL)中的搅拌溶液中。让反应混合物升温至室温并搅拌20min。将反应混合物减压浓缩，将残余物溶解在水(300mL)中，用EtOAc(2x300mL)萃取，用盐水(300mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法(100-200二氧化硅网，15-20％EtOAc-己烷)纯化得到呈淡黄色油的(3-(3-碘代苯基)-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(17)。产率(21.0g，54％)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(s,1H),7.95-7.91(m,2H),7.21(t,J＝8.0Hz,1H),3.57-3.51(m,2H),3.18-3.12(m,2H),1.83-1.76(m,1H),1.45(s,9H)；MS:m/z378.12[M+H]+。
步骤2：将BzSH(8.84g，63.9mmol)、1,10-邻二氮杂菲(1.92g，10.7mmol)和i-Pr2NEt(13.8g，106mmol)加至芳基碘(17)(20.0g，53.3mmol)在甲苯(200mL)中的搅拌溶液中，并通过氩气鼓泡将反应混合物脱气10min。向得到的反应混合物中加入CuI(1.0g，5.3mmol)，并将该混合物在110℃下加热18h。反应完全后(通过TLC监测)，将反应混合物减压浓缩。通过柱色谱法(100-200二氧化硅网，10-20％EtOAc-己烷)纯化得到呈灰白色固体的S-(3-(3-((叔丁氧羰基)-氨基)丙酰基)苯基)苯甲酸硫酯(18，中间体II)。产率(18.0g，87％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.07-8.05(m,2H),8.01-7.99(m,2H),7.81-7.74(m,2H),7.69-7.60(m,3H),6.82(bs,1H),3.31-3.27(m,2H),3.20-3.17(m,2H),1.35(s,9H)；MS:m/z385.66[M+H]+。
实施例24-3-氨基-1-(3-(((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)磺酰基)苯基)丙-1-酮的制备
3-氨基-1-(3-(((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)磺酰基)苯基)丙-1-酮按照在实施例8中间体II中及以下使用的方法制备。
步骤1：在0℃下将K2CO3(1.61g，11.67mmol)加至硫酯(18，中间体II)(1.5g，3.89mmol)的MeOH(20mL)溶液中，随后加入NaBH4(222mg，5.84mmol)。让反应混合物升温至室温并搅拌30min。在减压下除去溶剂。将残余物溶解在DMF(10mL)中，加入K2CO3(1.16g，11.67mmol)、NaBH4(222mg，5.84mmol)和(四氢-2H-噻喃-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(1.15g，4.27mmol)，所得混合物在回流下90℃加热过夜。将反应混合物用EtOAc稀释并用水和盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过柱色谱法(40％EtOAc-己烷)纯化得到呈深棕色液体的(3-羟基-3-(3-(((四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)硫基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。产率(0.67g，45％)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.32(m,1H),7.23-7.22(m,1H),7.20(s,1H),7.17-7.14(m,1H),4.71(s,1H),4.65(s,1H),3.48-3.46(m,1H),3.38(s,1H),3.18-3.15(m,1H),2.84-2.81(m,2H),2.22-2.19(m,2H),2.09-2.04(m,2H),1.85-1.80(m,2H),1.57(s,1H),1.45(s,9H),1.41-1.37(m,2H),1.37-1.27(m,2H)；MS:m/z398.16[M+H]+。
步骤2：在0℃下，将钼酸铵(0.99g，0.50mmol)加至(3-羟基-3-(3-(((四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)硫基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(670mg，1.68mmol)的EtOH(10mL)溶液中，随后加入过氧化氢(0.2mL)，将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物减压浓缩，在通过柱色谱法(50-60％EtOAc–己烷)纯化后得到呈淡黄色液体的(3-(3-(((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)磺酰基)苯基)-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯。产率(0.65g，97％)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(s,1H),7.79(d,J＝7.2Hz,1H),7.71(s,1H),7.58-7.53(s,1H),4.86-4.82(m,2H),4.29(s,1H),3.65-3.52(m,1H),3.29-3.20(m,2H),2.91-2.79(m,1H),2.36(m,4H),2.04(s,3H),1.84(bs,1H),1.75-1.72(m,1H),1.46(s,9H),1.42(s,1H),1.31-1.25(m,1H)；MS:m/z462.03[M+H]+。
步骤3：将氯铬酸吡啶鎓盐(218mg，1.01mmol)和分子筛加至(3-(3-(((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)磺酰基)苯基)-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(650mg，1.40mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌2h。反应混合物通过Celite过滤，残余物用EtOAc稀释，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法(60％EtOAc–己烷梯度)纯化得到呈无色液体的(3-(3-(((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)磺酰基)苯基)-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯。产率(0.438g，67％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.36(s,1H),8.28(d,J＝7.6Hz,1H),8.16(d,J＝7.6Hz,1H),7.83(t,J＝8.0Hz,1H),6.87(s,1H),3.51(d,J＝6.4Hz,2H),3.32-3.28(m,4H),3.28-3.23(m,2H),3.20-3.13(m,1H),3.04-3.01(m,1H),2.32(bs,1H),2.17-2.14(m,2H),1.85-1.76(m,2H),1.35(s,9H)；MS:m/z460.23[M+H]+。
步骤4：在0℃下将HCl/二氧杂环己烷(4N，5mL)加至(3-(3-(((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)磺酰基)苯基)-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.40g，0.87mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物减压浓缩，在通过制备型HPLC纯化后得到呈白色固体的实施例24。产率(200mg，50％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,1H),8.31(d,J＝7.6Hz,1H),8.20(d,J＝7.6Hz,1H),7.88(m,4H),3.56-3.52(m,2H),3.50-3.47(m,2H),3.20-3.17(m,4H),3.05-3.02(m,2H),2.31(bs,1H),2.17-2.14(m,2H),1.85-1.77(m,2H)；MS:m/z360.18[M+H]+。
实施例25-3-氨基-1-(3-(((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)磺酰基)苯基)丙-1-酮的制备
3-氨基-1-(3-(((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)磺酰基)苯基)丙-1-酮按照在实施例24中及以下使用的方法制备。
步骤1：按照在实施例24中使用的方法，(四氢-2H-吡喃-3-基)甲基4-甲基苯磺酸酯与硫酯(18，中间体II)之间的反应在通过使用50％-60％EtOAc–己烷的快速色谱法纯化后得到呈淡黄色液体的(3-羟基-3-(3-(((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)硫基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。产率(512mg，35％)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.34(s,1H),7.23(s,1H),7.21(s,1H),7.19-7.14(m,1H),4.90(s,1H),4.75(s,1H),3.95(s,1H),3.83-3.80(m,1H),3.41-3.38(m,3H),3.24-3.11(m,2H),2.82(d,J＝8.0Hz,2H),2.02(m,1H),1.84-1.80(m,1H),1.64-1.55(m,2H),1.45(s,9H),1.36-1.34(m,2H)；MS:m/z382.18[M+H]+。
步骤2：按照在实施例24中使用的方法对(3-羟基-3-(3-(((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)硫基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的氧化在通过使用60％-70％EtOAc–己烷的快速色谱法纯化后得到呈淡黄色固体的(3-羟基-3-(3-(((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)磺酰基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。产率(0.42g，83％)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(d,J＝4.0Hz,1H),7.56-7.54(m,1H),2.26(bs,2H),1.98-1.96(m,2H),1.86-1.82(m,2H),1.76-1.72(m,2H),1.60-1.58(m,2H),1.58-1.57(m,2H),1.45(s,9H),1.39(m,2H),1.33(m,1H),1.30(s,1H),1.28-1.25(m,2H)；MS:m/z414.10[M+H]+。
步骤3：按照在实施例24中使用的方法对(3-羟基-3-(3-(((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)磺酰基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的氧化在通过使用60％EtOAc–己烷的快速色谱法纯化后得到呈无色油的(3-氧代-3-(3-(((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)磺酰基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。产率(0.18g，42％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),8.28(d,J＝8.4Hz,1H),8.16(d,J＝7.6Hz,1H),7.83(t,J＝4.0Hz,1H),6.86(s,1H),3.79-3.75(m,1H),3.67-3.64(m,1H),3.27-3.23(m,5H),3.18-3.13(m,1H),2.08(s,1H),1.82(bs,1H),1.61(s,1H),1.55-1.51(m,1H),1.44-1.42(m,1H),1.35(s,9H),1.27-1.24(m,2H)；MS:m/z412.01[M+H]+。
步骤4：按照在实施例24中使用的方法对(3-氧代-3-(3-(((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)磺酰基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的脱保护得到呈淡黄色固体的实施例25。产率(0.150g，83％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),8.31(d,J＝8.0Hz,1H),8.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.88(t,J＝7.6Hz,2H),7.82(bs,2H),3.77(m,2H),3.67-3.63(m,1H),3.49-3.46(m,2H),3.37-3.31(m,3H),3.18-3.16(m,3H),1.98-1.93(m,1H),1.84-1.81(m,1H),1.53-1.51(m,1H),1.45-1.35(m,1H)；MS:m/z312.28[M+H]+。
实施例26-3-氨基-1-(3-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)磺酰基)苯基)丙-1-酮的制备
3-氨基-1-(3-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)磺酰基)苯基)丙-1-酮按照在实施例24中及以下使用的方法制备。
步骤1：将(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基甲烷磺酸酯(0.33g，1.7mmol)、硫酯(18，中间体II)(0.65g，1.65mmol)和Cs2CO3(1.40g，4.2mmol)在DMF(10ml)和MeOH(5ml)中的混合物脱气并用氩气饱和。将所得混合物在65℃和氩气下搅拌18hr。反应混合物在真空下浓缩，在H2O与EtOAc之间分配。有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到(3-氧代-3-(3-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)硫基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯，其无需进一步纯化而直接用于下一步。
步骤2：除反应过夜进行外，按照在实施例24中使用的方法，使用钼酸铵和H2O2对(3-氧代-3-(3-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)硫基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的氧化以定量的产率得到(3-氧代-3-(3-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)磺酰基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。该产物无需进一步纯化而用于下一步。
步骤3：按照实施例24中描述的方法对(3-氧代-3-(3-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)磺酰基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的脱保护得到呈白色固体的实施例26。产率(0.48g，84％)；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.51(s,1H),8.36(d,J＝7.6Hz,1H),8.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.84(t,J＝7.6Hz,1H),3.91-3.84(m,2H),3.53(t,J＝6.0Hz,2H),3.44-3.34(m,4H),3.26(t,J＝6.4Hz,2H),2.24-2.14(m,1H),1.82-1.74(m,2H),1.51-1.39(m,2H)；MS:m/z312.1[M+H]+。
实施例27-3-((3-((R)-3-氨基-1-羟丙基)苯氧基)甲基)哌啶-2-酮的制备
3-((3-((R)-3-氨基-1-羟丙基)苯氧基)甲基)哌啶-2-酮按照以下方法制备。
步骤1：在0℃下将在DCM(5ml)中的6-(羟甲基)哌啶-2-酮(1.0g，7.8mmol)和Et3N(1.1ml，7.8mmol)加至在DCM(20ml)中的甲磺酰氯(0.88g，7.8mmol)。反应混合物在室温下搅拌15分钟。反应混合物用1NHCl(20ml)和盐水(40ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到(6-氧代哌啶-2-基)甲基甲烷磺酸酯，其无需额外的纯化而用于下一步。产率(定量)。
步骤2：向(6-氧代哌啶-2-基)甲基甲烷磺酸酯(0.44g，2.2mmol)在DMF(15ml)中的混合物中加入Cs2CO3(3.5g，11mmol)和苯酚(中间体I)(0.88g，3.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌40小时并在水与乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法(20％MeOH-EtOAc)纯化得到呈黄色油的((3R)-3-羟基-3-(3-((6-氧代哌啶-2-基)甲氧基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。产率(0.17g，20％)；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.24(t,J＝8.0Hz,1H),6.97-6.93(m,2H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),4.64(t,J＝7.2Hz,1H),4.06-4.02(m,1H),3.94-3.90(m,1H),3.86-3.76(m,1H),3.15-3.06(m,2H),2.37-2.30(m,2H),2.05-1.92(m,3H),1.86-1.75(m,3H),1.43(s,9H)。
步骤3：向((3R)-3-羟基-3-(3-((6-氧代哌啶-2-基)甲氧基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.08g，0.21mmol)的EtOAc(2ml)溶液中加入HCl/i-PrOH(5.5M，27.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时并减压浓缩。向残余物中添加己烷，并对所得混合物进行超声处理并deasted。将残余物减压干燥以得到呈无色油的实施例27。产率(0.04g，60％)；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.28(t,J＝7.6Hz,1H),7.01-6.97(m,2H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),4.85-4.80(m,1H),4.09-4.05(m,1H),3.95(t,J＝6.8Hz,1H),3.90-3.82(m,1H),3.12-3.0(m,2H),2.44-2.36(m,2H),2.06-1.94(m,4H),1.86-1.66(m,2H)；MS:m/z279.2[M+H]+。
实施例28-(R)-3-氨基-1-(3-(噻吩-2-基甲氧基)苯基)丙-1-醇的制备
(R)-3-氨基-1-(3-(噻吩-2-基甲氧基)苯基)丙-1-醇按照以下方法制备。
步骤1：按照在实施例4中使用的方法用2-(溴甲基)噻吩对苯酚(1)的烷基化在快速柱色谱法后得到呈无色油的3-(噻吩-2-基甲氧基)苯甲酸乙酯。产率(2.80g，97％)；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.66(d,J＝1.2Hz,2H),7.35-7.33(m,2H),7.18-7.02(m,2H),7.01(d,J＝4.0Hz,1H),5.26(s,2H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)；MS:m/z247[M+H]+。
步骤2：按照在制备苯酚(中间体I)中使用的方法，3-(噻吩-2-基甲氧基)苯甲酸乙酯与乙腈之间的缩合在快速柱色谱法后得到呈无色油的3-氧代-3-(3-(噻吩-2-基甲氧基)苯基)丙腈。产率(2.80g，95％)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝2.0Hz,1H),7.49-7.41(m,2H),7.35(d,J＝4.8Hz,1H),7.28(d,J＝1.6Hz,1H),7.14(d,J＝3.2Hz,1H),7.02(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H),5.28(s,1H),4.05(s,1H)；MS:m/z258.06[M+H]+。
步骤3：按照在制备苯酚(7,中间体I)中使用的方法对3-氧代-3-(3-(噻吩-2-基甲氧基)苯基)丙腈的手性还原在快速柱色谱法后得到呈白色固体的(R)-3-羟基-3-(3-(噻吩-2-基甲氧基)苯基)丙腈。产率(2.6g，82％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.55(d,J＝4.8Hz,1H),7.25(t,J＝8.0Hz,1H),7.21(d,J＝3.2Hz,1H),7.06-6.99(m,3H),6.94(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),5.95(d,J＝4.4Hz,1H),5.27(s,2H),4.85(dd,J＝11.2,4.8Hz,1H),2.92-2.77(m,2H)。产率(2.6g,92％)；MS:m/z260.06[M+H]+。
步骤4：将硼烷-二甲基硫醚(1.0mL，10.5mmol)加至(R)-3-羟基-3-(3-(噻吩-2-基甲氧基)苯基)丙腈(1.00g，3.856mmol)在无水THF(10mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在回流下于+80℃搅拌1小时，然后在室温下搅拌16hr，然后再次在+80℃下搅拌2h。向反应混合物中加入MeOH，随后加入HCl/MeOH(1.25M，5mL)。将混合物在回流下于+80℃搅拌1h，然后减压浓缩。将残余物在EtOAc与1NNaOH之间分配，有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法(5％-20％的20％7NNH3/MeOH/CH2Cl2–CH2Cl2梯度)纯化得到呈无色油的实施例44。产率(0.76g，75％)；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.38(d,J＝5.10Hz,1H),7.23(t,J＝8.02Hz,1H),7.12(m,1H),6.97-7.02(m,2H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),6.85-6.90(m,1H),5.25(s,2H),4.69(t,J＝7.2Hz,1H),2.65-2.78(m,2H),1.76-1.90(m,2H)；MS:m/z264.1[M+H]+。
实施例29-(R)-3-氨基-1-(3-(噻吩-3-基甲氧基)苯基)丙-1-醇的制备
(R)-3-氨基-1-(3-(噻吩-3-基甲氧基)苯基)丙-1-醇按照实施例28中使用的方法制备。
步骤1：用3-(溴甲基)噻吩对苯酚(1)的烷基化在快速柱色谱法后得到呈淡黄色蜡状固体的3-(噻吩-3-基甲氧基)苯甲酸乙酯。产率(3.0g，96％)；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.66-7.64(m,2H),7.36-7.26(m,3H),7.17-7.14(m,2H),5.11(s,2H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),1.41-1.36(m,3H)；MS:m/z247.09。
步骤2：3-(噻吩-2-基甲氧基)苯甲酸乙酯与乙腈之间的缩合在快速柱色谱法后得到呈淡黄色固体的3-氧代-3-(3-(噻吩-2-基甲氧基)苯基)丙腈。产率(2.60g，83％)；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.52(s,1H),7.48-7.41(m,2H),3.73(d,J＝3.2Hz,2H),7.27(s,1H),7.15(d,J＝4.8Hz,1H),5.13(s,2H),4.05(s,2H)；MS:m/z258.0。
步骤3：3-氧代-3-(3-(噻吩-2-基甲氧基)苯基)丙腈的手性还原在快速柱色谱法后得到呈白色固体的(R)-3-羟基-3-(3-(噻吩-2-基甲氧基)苯基)丙腈。产率(1.7g，80％)；:1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.58(s,2H),7.26(t,J＝7.6Hz,1H),7.18(s,1H),6.98(d,J＝17.6Hz,1H),6.92(d,J＝7.6Hz,2H),5.94(s,1H),5.07(s,2H),4.86(s,1H),2.90-2.77(m,2H)；MS:m/z260.25。
步骤4：按照实施例28中使用的方法对(R)-3-羟基-3-(3-(噻吩-3-基甲氧基)苯基)丙腈的还原得到呈无色油的实施例29。产率(0.45g，74％)；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.37-7.42(m,2H),7.23(t,J＝7.83Hz,1H),7.11-7.16(m,1H),7.01(s,1H),6.93(d,J＝7.63Hz,1H),6.84-6.89(m,1H),5.09(s,2H),4.69(t,J＝7.24Hz,1H),2.64-2.76(m,2H),1.76-1.92(m,2H)；MS:m/z264.1[M+H]+。
实施例30-(R)-4-((3-(3-氨基-1-羟丙基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
(R)-4-((3-(3-氨基-1-羟丙基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯按照以下方法制备。
步骤1：将4-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.91g，6.51mmol)、苯酚(11)(1.25g，8.22mmol)、K2CO3(1.11g，8.03mmol)在无水DMF(10mL)中的混合物在惰性气氛下于+80℃搅拌18小时。使反应混合物在25％NH4Cl水溶液与EtOAc之间分配。水层用EtOAc萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，并减压浓缩，得到呈浅黄色油的4-((3-(甲氧基羰基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，其无需进一步纯化而用于下一步。产率(2.02g，89％)。
步骤2：在Ar下将CH3CN(0.25mL，4.79mmol)加至t-BuO-K+在THF(1M，5.0mL，5.0mmol)中的冷(-78℃)溶液中，并搅拌反应混合物5min。向反应混合物中加入4-((3-(甲氧基羰基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.01g，2.86mmol)的无水THF(7mL)溶液，将所得混合物在-78℃下搅拌10min，然后经30min升温至室温。将反应混合物用5％NaHSO4水溶液猝灭，并用叔丁基甲基醚萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤并减压浓缩。通过快速色谱法(20％-80％EtOAc–己烷梯度)纯化得到呈白色固体的4-((3-(2-氰基乙酰基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。产率(0.55g，54％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.39-7.51(m,3H),7.23-7.28(m,1H),4.73(s,2H),3.84-4.00(m,2H),3.90(d,J＝6.26Hz,2H),2.60-2.80(m,2H),1.86-1.97(m,1H),1.70-1.78(m,2H),1.38(s,9H),1.08-1.23(m,2H)。
步骤3：按照在实施例1中使用的方法，使用在EtOH中的HCOOH.Et3N混合物(4.1M)，4-((3-(2-氰基乙酰基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在EtOH(10mL)中的手性氢化在快速色谱法(25％-100％EtOAc–己烷梯度)纯化后得到呈浅棕色油的(R)-4-((3-(2-氰基-1-羟乙基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。产率(0.47g，94％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.23(t,J＝7.83Hz,1H),6.92-6.98(m,2H),6.79-6.84(m,1H),5.89(m,1H),4.83(m,1H),3.66-4.00(m,2H),3.81(d,J＝6.26Hz,2H),2.60-2.90(m,4H),1.84-1.96(m,1H),1.68-1.78(m,2H),1.38(s,9H),1.08-1.18(m,2H)。
步骤4：(R)-4-((3-(2-氰基-1-羟乙基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的还原按照在实施例28中使用的方法进行。在反应完全后，通过添加10％NaHCO3而猝灭。将混合物搅拌3天，并用MTBE萃取。有机层用盐水洗涤，减压浓缩。快速色谱法(10％-50％的20％7NNH3/MeOH/CH2Cl2–CH2Cl2梯度)纯化得到作为游离碱的实施例30。向实施例30在EtOAc(5mL)中的溶液中加入HCl/i-PrOH(5.5N)，将混合物减压浓缩，与EtOAc再蒸发，并加入一些EtOAc。对混合物进行超声处理直到形成白色沉淀；后者通过过滤收集，用EtOAc、己烷洗涤，并在过滤器上干燥，以得到呈白色固体的实施例30盐酸盐。产率(0.187g，39％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.22(t,J＝7.43Hz,1H),6.84-6.90(m,2H),6.76-6.81(m,1H),4.63(dd,J＝4.50,7.63Hz,1H),3.90-4.00(m,2H),3.80(d,J＝6.26Hz,2H),2.60-2.85(m,4H),1.77-1.95(m,3H),1.68-1.77(m,2H),1.38(s,9H),1.07-1.20(m,2H)；MS:m/z365.3[M+H]+。
实施例31-(E)-3-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-胺的制备
(E)-3-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-胺按照以下方法制备。
步骤1：按照在苯酚(7，中间体I)的制备中使用的方法，用(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基甲烷磺酸酯对3-溴苯酚的烷基化得到呈白色固体的4-((3-溴苯氧基)甲基)四氢-2H-吡喃，其无需额外纯化而用于下一步。产率(定量)。
步骤2：通过Ar鼓泡，然后施加一次真空/Ar，将4-((3-溴苯氧基)甲基)四氢-2H-吡喃(1.86g，6.86mmol)、N-烯丙基-2,2,2-三氟乙酰胺(1.14g，7.45mmol)、P(o-Tol)3(0.31g，1.02mmol)、Pd(OAc)2(0.12g，0.534mmol)、Et3N(2.0mL，14.35mmol)和无水DMF(10mL)的混合物脱气至少5min。反应混合物在Ar下于+90℃加热20hr，然后减压浓缩。向残余物中加入NH4Cl水溶液，并用EtOAc萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用活性炭处理，并经无水MgSO4干燥，并减压浓缩。通过快速色谱法(20％-50％EtOAc–己烷梯度)纯化得到呈浅黄色油的(E)-2,2,2-三氟-N-(3-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)烯丙基)乙酰胺。产率(2.01g，85％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.70(m,1H),7.21(t,J＝7.63Hz,1H),6.94-7.00(m,2H),6.78-6.83(m,1H),6.48(d,J＝15.85Hz,1H),6.25(dt,J＝15.85,5.87Hz,1H),3.90-4.00(m,2H),3.75-3.90(m,4H),3.31(t,J＝11.74Hz,2H),1.90-2.04(m,1H),1.60-1.70(m,2H),1.24-1.37(m,2H)。
步骤3：将(E)-2,2,2-三氟-N-(3-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)烯丙基)乙酰胺(1.05g，3.06mmol)、K2CO3(1.51g，10.93mmol)、MeOH(25mL)和H2O(10mL)的混合物在室温下搅拌3天，然后减压浓缩。加水，并将混合物用MTBE萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，减压浓缩。将残余物溶解在EtOAc中并加入HCl/i-PrOH(5.5M，0.7mL)。沉淀物通过过滤收集，用EtOAc洗涤，并干燥，以得到呈白色固体的实施例31盐酸盐。产率(0.604g，70％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(br.s,3H),7.26(t,J＝7.83Hz,1H),6.93-7.00(m,2H),6.83-6.88(m,1H),6.68(d,J＝16.04Hz,1H),6.28(dt,J＝16.04,6.06Hz,1H),3.80-3.90(m,4H),3.54-3.60(m,2H),3.27-3.36(m,2H),1.97(m,1H),1.62-1.70(m,2H),1.25-1.38(m,2H)；MS:m/z231.2[M-NH3]+。
实施例32-3-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-胺的制备
3-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-胺按照以下方法制备。
步骤1：在EtOH(无水，脱气的，20mL)中使用Pd/C(10％wt，0.020g)催化剂，在1atmH2压下对实施例31((E)-3-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-胺盐酸盐)氢化1.5h，在通过Celite过滤并减压浓缩滤液后得到呈白色固体的实施例32盐酸盐。产率(0.150g，73％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(br.s,3H),7.18(t,J＝7.83Hz,1H),6.72-6.80(m,3H),3.750-3.90(m,4H),3.26-3.36(m,2H),2.72(t,J＝7.24Hz,2H),2.59(t,J＝7.43Hz,1H),1.96(m,1H),1.78-1.88(m,2H),1.61-1.69(m,2H),1.24-1.36(m,2H)；MS:m/z250.2[M+H]+。
实施例33-(R)-3-(甲基氨基)-1-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇的制备
(R)-3-(甲基氨基)-1-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇按照以下方法制备。
步骤1：在室温下将(Boc)2O(0.22g，3.80mmol)加至(R)-3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(实施例1)(1.0g，3.80mmol)的DCM(20mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18小时并减压浓缩。通过快速色谱法(60％EtOAc-己烷)纯化得到呈无色油的(3-羟基-3-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。产率(1.1g，80％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)；δ7.18(t,J＝8.0Hz,1H),6.85-6.84(m,2H),6.76-6.74(m,2H),5.15(d,J＝4.4Hz,1H),4.49(q,J＝4.4Hz,1H),3.88-3.84(m,2H),3.79(d,J＝6.4Hz,2H),2.94(q,J＝6.4Hz,2H),1.70-1.62(m,4H),1.38-1.26(m,11H)。
步骤2：在室温下将LiAlH4(在THF中1M，7.50mmol)加至(3-羟基-3-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.1g，3.00mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中。反应混合物在65℃下搅拌18hr，并冷却至室温。通过缓慢添加饱和Na2SO4将反应混合物猝灭。加入MTBE并将混合物搅拌30min。分离各层，有机部分经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物溶解在甲醇(10ml)中并加入HCl/MeOH(1.25M，3.75mmol)，将混合物减压浓缩。向残余物中加入EtOAc，并对混合物进行超声处理以得到白色固体，该产物通过过滤收集并真空干燥以得到呈白色固体的实施例33。产率(0.65g，6％)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)；δ7.26(t,J＝8.0Hz,1H),6.95-6.93(m,2H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),4.82-4.79(m,1H),4.0-3.86(m,2H),3.84(d,J＝6.4Hz,2H),3.49-3.46(m,2H),3.20-3.04(m,2H),2.70(s,3H),2.12-1.96(m,3H),1.77-1.74(m,2H),1.50-1.38(m,2H)；MS:m/z280.2[M+H]+。
实施例34-1-((S)-2-((3-((R)-3-氨基-1-羟丙基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)乙酮的制备
1-((S)-2-((3-((R)-3-氨基-1-羟丙基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)乙酮按照实施例11中使用的方法制备。
步骤1：用TsCl对(S)-1-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)乙酮的磺化产生(S)-(1-乙酰基吡咯烷-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯。
步骤2：用(S)-(1-乙酰基吡咯烷-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯对苯酚(7，中间体I)的烷基化产生((R)-3-(3-(((S)-1-乙酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯基)-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤3：((R)-3-(3-(((S)-1-乙酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯基)-3-羟丙基)氨基甲酸酯的脱保护产生实施例34。
实施例35-5-((3-((R)-3-氨基-1-羟丙基)苯氧基)甲基)哌啶-2-酮的制备
5-((3-((R)-3-氨基-1-羟丙基)苯氧基)甲基)哌啶-2-酮按照实施例27中使用的方法制备。
步骤1：用MsCl对5-(羟甲基)哌啶-2-酮的磺化产生(6-氧代哌啶-3-基)甲基甲烷磺酸酯。
步骤2：用(6-氧代哌啶-3-基)甲基甲烷磺酸酯对苯酚(7，中间体I)的烷基化产生((3R)-3-羟基-3-(3-((6-氧代哌啶-3-基)甲氧基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤3：((3R)-3-羟基-3-(3-((6-氧代哌啶-3-基)甲氧基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的脱保护产生实施例35。
实施例36-4-((3-((R)-3-氨基-1-羟丙基)苯氧基)甲基)哌啶-2-酮的制备
4-((3-((R)-3-氨基-1-羟丙基)苯氧基)甲基)哌啶-2-酮按照实施例27中使用的方法制备。
步骤1：用MsCl对4-(羟甲基)哌啶-2-酮的磺化产生(2-氧代哌啶-4-基)甲基甲烷磺酸酯。
步骤2：用(2-氧代哌啶-4-基)甲基甲烷磺酸酯对苯酚(7，中间体I)的烷基化产生((3R)-3-羟基-3-(3-((2-氧代哌啶-4-基)甲氧基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤3：((3R)-3-羟基-3-(3-((2-氧代哌啶-4-基)甲氧基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的脱保护产生实施例36。
实施例37-6-((3-((R)-3-氨基-1-羟丙基)苯氧基)甲基)-1-甲基哌啶-2-酮的制备
6-((3-((R)-3-氨基-1-羟丙基)苯氧基)甲基)-1-甲基哌啶-2-酮按照实施例27中使用的方法制备。
步骤1：用MsCl对6-(羟甲基)-1-甲基哌啶-2-酮的磺化产生(1-甲基-6-氧代哌啶-2-基)甲基甲烷磺酸酯。
步骤2：用(1-甲基-6-氧代哌啶-2-基)甲基甲烷磺酸酯对苯酚(7，中间体I)的烷基化产生((3R)-3-羟基-3-(3-((1-甲基-6-氧代哌啶-2-基)甲氧基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤3：((3R)-3-羟基-3-(3-((1-甲基-6-氧代哌啶-2-基)甲氧基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的脱保护产生实施例37。
实施例38-5-((3-((R)-3-氨基-1-羟丙基)苯氧基)甲基)吡咯烷-2-酮的制备
5-((3-((R)-3-氨基-1-羟丙基)苯氧基)甲基)吡咯烷-2-酮按照实施例27中使用的方法制备。
步骤1：用(5-氧代吡咯烷-2-基)甲基甲烷磺酸酯对苯酚(7，中间体I)的烷基化产生((3R)-3-羟基-3-(3-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤2：((3R)-3-羟基-3-(3-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的脱保护产生实施例38。
实施例39-5-((3-((R)-3-氨基-1-羟丙基)苯氧基)甲基)-1-甲基吡咯烷-2-酮的制备
5-((3-((R)-3-氨基-1-羟丙基)苯氧基)甲基)-1-甲基吡咯烷-2-酮按照实施例38中使用的方法制备。
步骤1：用(1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基甲烷磺酸酯对苯酚(7，中间体I)的烷基化产生((3R)-3-羟基-3-(3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤2：((3R)-3-羟基-3-(3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的脱保护产生实施例39。
实施例40-N-(3-(3-氨基-1-羟丙基)苯基)-6-氧代哌啶-3-甲酰胺的制备
N-(3-(3-氨基-1-羟丙基)苯基)-6-氧代哌啶-3-甲酰胺按照以下方法制备。
步骤1：6-氧代哌啶-3-甲酸与(3-(3-氨基苯基)-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯之间的缩合产生(3-羟基-3-(3-(6-氧代哌啶-3-甲酰胺基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤2：(3-羟基-3-(3-(6-氧代哌啶-3-甲酰胺基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的脱保护产生实施例40。
实施例41-3-((3-((R)-3-氨基-1-羟丙基)苯氧基)甲基)-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物的制备
3-((3-((R)-3-氨基-1-羟丙基)苯氧基)甲基)-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物按照实施例27中使用的方法制备。
步骤1：用MsCl对3-(羟甲基)-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物的磺化产生(1,1-二氧代-1,2-噻嗪烷-3-基)甲基甲烷磺酸酯。
步骤2：用(1,1-二氧代-1,2-噻嗪烷-3-基)甲基甲烷磺酸酯对苯酚(7，中间体I)的烷基化产生((3R)-3-(3-((1,1-二氧代-1,2-噻嗪烷-3-基)甲氧基)苯基)-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤3：((3R)-3-(3-((1,1-二氧代-1,2-噻嗪烷-3-基)甲氧基)苯基)-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯的脱保护产生实施例41。
实施例42-(R)-1-(3-((1H-吡咯-2-基)甲氧基)苯基)-3-氨基丙-1-醇的制备
(R)-1-(3-((1H-吡咯-2-基)甲氧基)苯基)-3-氨基丙-1-醇按照实施例15中使用的方法制备。
步骤1：用2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯对苯酚(7，中间体I)的烷基化产生(R)-2-((3-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-1-羟丙基)苯氧基)甲基)-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯。
步骤2：(R)-2-((3-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-1-羟丙基)苯氧基)甲基)-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯的脱保护产生实施例42。
实施例43-(R)-3-氨基-1-(3-(呋喃-2-基甲氧基)苯基)丙-1-醇的制备
(R)-3-氨基-1-(3-(呋喃-2-基甲氧基)苯基)丙-1-醇按照实施例27中使用的方法制备。
步骤1：用呋喃-2-基甲基甲烷磺酸酯对苯酚(7，中间体I)的烷基化产生(R)-(3-(3-(呋喃-2-基甲氧基)苯基)-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤2：(R)-(3-(3-(呋喃-2-基甲氧基)苯基)-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯的脱保护产生实施例43。
实施例44-(R)-3-氨基-1-(3-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇的制备
(R)-3-氨基-1-(3-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇按照实施例4中使用的方法制备。
步骤1：(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基甲烷磺酸酯与苯酚(7，中间体I)之间的反应产生(R)-(3-羟基-3-(3-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤2：(R)-(3-羟基-3-(3-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的脱保护产生实施例44。
实施例45-(R)-1-(3-(((1H-吲哚-6-基)甲基)氨基)苯基)-3-氨基丙-1-醇的制备
(R)-1-(3-(((1H-吲哚-6-基)甲基)氨基)苯基)-3-氨基丙-1-醇按照实施例23中使用的方法制备。
步骤1：1H-吲哚-6-甲醛与(R)-3-(3-氨基苯基)-3-羟基丙腈之间的反应产生(R)-3-(3-(((1H-吲哚-6-基)甲基)氨基)苯基)-3-羟基丙腈。
步骤2：(R)-3-(3-(((1H-吲哚-6-基)甲基)氨基)苯基)-3-羟基丙腈的还原产生实施例45。
实施例46-(R)-1-(3-((1H-吲哚-6-基)甲氧基)苯基)-3-氨基丙-1-醇的制备
(R)-1-(3-((1H-吲哚-6-基)甲氧基)苯基)-3-氨基丙-1-醇按照实施例42中使用的方法制备。
步骤1：用甲磺酰氯对6-(羟甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的磺化产生6-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯。
步骤2：用6-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯对苯酚(7，中间体I)的烷基化产生(R)-6-((3-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-1-羟丙基)苯氧基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯。
步骤3：(R)-6-((3-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-1-羟丙基)苯氧基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的脱保护产生实施例46。
实施例47-(R)-3-氨基-1-(3-(苯并呋喃-2-基甲氧基)苯基)丙-1-醇的制备
(R)-3-氨基-1-(3-(苯并呋喃-2-基甲氧基)苯基)丙-1-醇按照实施例13中使用的方法制备。
步骤1：用甲磺酰氯对苯并呋喃-2-基甲醇的磺化产生苯并呋喃-2-基甲基甲烷磺酸酯。
步骤2：用苯并呋喃-2-基甲基甲烷磺酸酯对苯酚(7，中间体I)的烷基化产生(R)-(3-(3-(苯并呋喃-2-基甲氧基)苯基)-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤3：(R)-(3-(3-(苯并呋喃-2-基甲氧基)苯基)-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯的脱保护产生实施例47。
实施例48-3-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-炔-1-胺的制备
3-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-炔-1-胺按照以下方法制备。
步骤1：4-((3-溴苯氧基)甲基)四氢-2H-吡喃与丙-2-炔-1-基氨基甲酸叔丁酯之间的Sonogashira偶合产生(3-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤2：(3-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯的脱保护产生实施例48。
实施例49-3-氨基-1-(3-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)硫基)苯基)丙-1-醇的制备
3-氨基-1-(3-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)硫基)苯基)丙-1-醇按照实施例26中及以下使用的方法制备。
步骤1：用NaBH4对(3-氧代-3-(3-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)硫基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的还原产生(3-羟基-3-(3-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)硫基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤2：(3-羟基-3-(3-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)硫基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的脱保护产生实施例49。
实施例50-3-氨基-1-(3-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)磺酰基)苯基)丙-1-醇的制备
3-氨基-1-(3-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)磺酰基)苯基)丙-1-醇按照实施例24、26及以下使用的方法制备。
步骤1：按照实施例40中使用的方法对(3-羟基-3-(3-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)硫基)-苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的氧化产生(3-羟基-3-(3-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)磺酰基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤2：(3-羟基-3-(3-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)磺酰基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的脱保护产生实施例50。
实施例51-3-氨基-1-(3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)苯基)丙-1-醇的制备
3-氨基-1-(3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)苯基)丙-1-醇按照以下方法制备。
步骤1：4-乙炔基四氢-2H-吡喃与(3-(3-溴苯基)-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯之间的Sonogashira偶合产生(3-羟基-3-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤2：(3-羟基-3-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的脱保护产生3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)苯基)丙-1-醇。
步骤3：3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)苯基)丙-1-醇的氢化产生实施例51。
实施例52-3-氨基-1-(3-(2-(吡啶-3-基)乙基)苯基)丙-1-醇的制备
3-氨基-1-(3-(2-(吡啶-3-基)乙基)苯基)丙-1-醇按照以下方法制备。
步骤1：3-乙炔基吡啶与(3-(3-溴苯基)-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯之间的Sonogashira偶合产生(3-羟基-3-(3-(吡啶-3-基乙炔基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤2：(3-羟基-3-(3-(吡啶-3-基乙炔基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的脱保护产生3-氨基-1-(3-(吡啶-3-基乙炔基)苯基)丙-1-醇。
步骤3：3-氨基-1-(3-(吡啶-3-基乙炔基)苯基)丙-1-醇的氢化产生实施例71。
实施例53-3-氨基-1-(3-(2-(噻吩-3-基)乙基)苯基)丙-1-醇的制备
3-氨基-1-(3-(2-(噻吩-3-基)乙基)苯基)丙-1-醇按照以下方法制备。
步骤1：3-乙炔基噻吩与(3-(3-溴苯基)-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯之间的Sonogashira偶合产生(3-羟基-3-(3-(噻吩-3-基乙炔基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤2：(3-羟基-3-(3-(噻吩-3-基乙炔基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的脱保护产生3-氨基-1-(3-(噻吩-3-基乙炔基)苯基)丙-1-醇。
步骤3：3-氨基-1-(3-(噻吩-3-基乙炔基)苯基)丙-1-醇的氢化产生实施例53。
实施例54-(E)-1-(3-(3-氨基-1-羟丙基)苯乙烯基)吡咯烷-2-酮的制备
(E)-1-(3-(3-氨基-1-羟丙基)苯乙烯基)吡咯烷-2-酮按照实施例31及以下使用的方法制备。
步骤1：1-乙烯基吡咯烷-2-酮与(3-(3-溴苯基)-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯之间的Heck偶合产生(E)-(3-羟基-3-(3-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙烯基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤2：(E)-(3-羟基-3-(3-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙烯基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的脱保护产生实施例54。
实施例55-1-(3-(3-氨基-1-羟丙基)苯乙基)吡咯烷-2-酮的制备
1-(3-(3-氨基-1-羟丙基)苯乙基)吡咯烷-2-酮按照以下方法制备。
步骤1：1-乙烯基吡咯烷-2-酮与(3-(3-溴苯基)-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯之间的Heck偶合产生(E)-(3-羟基-3-(3-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙烯基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤2：(E)-(3-羟基-3-(3-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙烯基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的脱保护产生(E)-1-(3-(3-氨基-1-羟丙基)苯乙烯基)吡咯烷-2-酮。
步骤3：(E)-1-(3-(3-氨基-1-羟丙基)苯乙烯基)吡咯烷-2-酮的氢化产生实施例55。
实施例56-3-氨基-1-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基)丙-1-醇的制备
3-氨基-1-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基)丙-1-醇按照实施例55及以下使用的方法制备。
步骤1：用合适的还原剂对实施例55的还原产生实施例56。
实施例57-(E)-1-(3-(2-(1H-咪唑-1-基)乙烯基)苯基)-3-氨基丙-1-醇的制备
(E)-1-(3-(2-(1H-咪唑-1-基)乙烯基)苯基)-3-氨基丙-1-醇按照以下方法制备。
步骤1：1-乙烯基-1H-咪唑与(3-(3-溴苯基)-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯之间的偶合产生(E)-(3-(3-(2-(1H-咪唑-1-基)乙烯基)苯基)-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤2：(E)-(3-(3-(2-(1H-咪唑-1-基)乙烯基)苯基)-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯的脱保护产生实施例57。
实施例58-1-(3-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)苯基)-3-氨基丙-1-醇的制备
1-(3-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)苯基)-3-氨基丙-1-醇按照以下方法制备。
步骤1：实施例57的氢化产生实施例58。
实施例59-(E)-3-氨基-1-(3-(2-(吡啶-2-基)乙烯基)苯基)丙-1-醇的制备
(E)-3-氨基-1-(3-(2-(吡啶-2-基)乙烯基)苯基)丙-1-醇按照以下方法制备。
步骤1：2-乙烯基吡啶与(3-(3-溴苯基)-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯之间的偶合产生(E)-(3-羟基-3-(3-(2-(吡啶-2-基)乙烯基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤2：(E)-(3-羟基-3-(3-(2-(吡啶-2-基)乙烯基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的脱保护产生实施例59。
实施例60-3-氨基-1-(3-(2-(吡啶-2-基)乙基)苯基)丙-1-醇的制备
3-氨基-1-(3-(2-(吡啶-2-基)乙基)苯基)丙-1-醇按照以下方法制备。
步骤1：实施例59的氢化产生实施例60。
实施例61-(E)-3-氨基-1-(3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烯基)苯基)丙-1-醇的制备
(E)-3-氨基-1-(3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烯基)苯基)丙-1-醇按照以下方法制备。
步骤1：4-乙烯基四氢-2H-吡喃与(3-(3-溴苯基)-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯之间的偶合产生(E)-(3-羟基-3-(3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烯基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤2：(E)-(3-羟基-3-(3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烯基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的脱保护产生实施例61。
实施例62-3-氨基-1-(3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)苯基)丙-1-醇的制备
3-氨基-1-(3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)苯基)丙-1-醇按照以下方法制备。
步骤1：实施例61的氢化产生实施例62。
II.生物学评价
实施例1–体外异构酶抑制
确定了本文公开的化合物抑制视觉循环异构酶的活性的能力。具体而言，基本如Golczak等人.Proc.Natl.Acad.Sci.(2005)102,8162-8167和Imanishi等人.J.CellBiol.(2004),164,373-383所述进行人体外异构酶试验。
人脱辅基细胞视黄醛结合蛋白(CRALBP)的分离
根据标准分子生物学方法(参见Crabb等人,ProteinScience7:746-57(1998)；Crabb等人,J.Biol.Chem.263:18688-92(1988))克隆并表达重组人脱辅基细胞视黄醛结合蛋白(CRALBP)。简言之，从汇合的ARPE19细胞(美国模式培养物保藏所(AmericanTypeCultureCollection)，Manassas，VA)制备总RNA，使用寡聚(dT)12-18引物合成cDNA，然后通过两个连续的聚合酶链反应扩增编码CRALBP的DNA(参见Crabb等人,J.Biol.Chem.263:18688-92(1988)；Intres等人,J.Biol.Chem.269:25411-18(1994)；GenBank登录号L34219.1)。根据制造商的方案(nvitrogenInc.,Carlsbad,CA；目录号K4400-01)将PCR产物亚克隆到pTrcHis2-TOPOTA载体中，然后根据标准核苷酸测序技术确定序列。在OneShotTOP10化学感受态大肠杆菌细胞(Invitrogen)中表达重组6x组氨酸标记的人CRALBP，并且使用用于HPLC的镍(Ni)SepharoseXK16-20柱(AmershamBioscience,Pittsburgh,PA；目录号17-5268-02)通过镍亲和层析从大肠杆菌细胞裂解物中分离重组多肽。用10mMbis-tris-丙烷(BTP)透析纯化的6x组氨酸标记的人CRALBP，并通过SDS-PAGE进行分析。重组人CRALBP的分子量约为39kDal。
异构酶试验
将本文公开的化合物和对照化合物在乙醇中重建为0.1M。制备每种化合物在乙醇中的10倍系列稀释液(10-2、10-3、10-4、10-5、10-6M)，用于在异构酶试验中进行分析。
表达重组人RPE65和LRAT的HEK293细胞克隆的匀浆为视觉酶的来源，并使用外源性全反式视黄醇(约20μM)作为底物。加入重组人CRALBP(约80μg/mL)以增强11-顺式-视黄醛的形成。基于200μL的Bis-Tris磷酸盐缓冲液(10mM，pH7.2)的反应混合物还含有0.5％BSA和1mMNaPPi。在该试验中，反应一式两份在37℃下进行1小时，并通过加入300μL甲醇终止反应。用庚烷提取反应混合物之后通过HPLC分析测定反应产物11-顺式-视黄醇的量。记录HPLC色谱中对应于11-顺式-视黄醇的峰面积单位(PAU)，并通过GraphPadPrism分析浓度依赖性曲线来计算IC50值。对本文公开的化合物抑制异构化反应的能力进行量化，并确定其各自的IC50值。以下表2提供了通过以上方法测定的本文公开的各种化合物的IC50值。在本文所述的人类体外异构酶抑制试验中，化合物(R)-3-氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇(在美国专利申请公开US2009/0326074中描述)具有4.4nM的IC50，化合物3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(在美国专利申请公开US2009/0326074中描述)具有24nM的IC50，而化合物(R)-3-氨基-1-(3-(环己基甲基氨基)苯基)丙-1-醇(在美国专利申请公开US2010/0113539中描述)具有6.3nM的IC50。
表2人类体外抑制数据
实施例2–体内鼠异构酶试验
通过体内鼠异构酶试验确定本文所述的化合物抑制异构酶的能力。已知眼睛短暂暴露于强光(视色素的“光漂白”或简称为“漂白”)会使视网膜中几乎所有的11-顺式-视黄醛发生光致异构化。11-顺式-视黄醛在漂白后的恢复可用来评估体内异构酶的活性。如较低的11-顺式-视黄醛肟水平所代表的延迟恢复指示了对异构化反应的抑制。基本上如Golczak等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA102:8162-67(2005)所述进行操作。也参见Deigner等人,Science,244:968-71(1989)；Gollapalli等人,BiochimBiophysActa.1651:93-101(2003)；Parish等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,14609-13(1998)；Radu等人,ProcNatlAcadSciUSA101:5928-33(2004)。
向6周龄的暗适应CD-1(白化体)雄性小鼠口饲溶于100μl含有10％乙醇的玉米油的化合物(0.03-3mg/kg)(每组5只动物)。向小鼠喂饲测试化合物。在黑暗中2-24小时后，将小鼠暴露于5,000勒克斯的白光下10分钟进行光漂白。让小鼠在黑暗中恢复2小时。然后通过吸入二氧化碳处死动物。从眼中提取类视黄醇并在各时间间隔评估11-顺式-视黄醛的再生。
眼类视黄醇的提取
所有步骤都在具有最低限度的红光照明的黑暗中进行(根据需要采用低光暗室光和红光过滤的手电筒用于局部照明)(参见，例如，Maeda等人,J.Neurochem85:944-956,2003；VanHooser等人,JBiolChem277:19173-82,2002)。处死小鼠后，立即取出眼睛并将其置于液氮中贮存。
将眼睛置于500μLbis-tris丙烷缓冲液(10mM，pH～7.3)和20μL的0.8M羟胺(pH～7.3)中。用小虹膜剪将眼睛切成小块，然后在试管中用机械匀浆器(PolytronPT1300D)以30000rpm充分均化直到无可见组织残留。向每个试管中加入500μL甲醇和500μL庚烷。将试管附接到涡旋器(vortexer)上，以使内容物在室温下充分混合15分钟。通过在4℃下以13Krpm离心10分钟而使有机相与水相分离。使用玻璃移液管从上层(有机相)移取240μL溶液并转移至HPLC小瓶内的清洁的300μl玻璃衬管中，并紧密地卷边封闭小瓶。
在具有正相柱的Agilent1100HPLC系统上分析样品：SILICA(BeckmanCoutlier，dp5μm，4.6mMx250mM)。运行方法采用1.5ml/min的流速；溶剂组分为15％的溶剂1(含1％异丙醇的乙酸乙酯)和85％的溶剂2(100％己烷)。每个样品的加样体积为100μl；检测波长为360nm。通过AgilentChemstation软件计算并手工记录11-顺式视黄醛肟的曲线下面积。采用Prizm软件进行数据处理。来自体内鼠异构酶试验的结果在表3中提供。
处死完全暗适应的阳性对照小鼠(未施用化合物)，并分析眼睛的类视黄醇。处死光(漂白的)对照小鼠(未施用化合物)，并在光处理后立即分离并分析类视黄醇。
进行时程研究以测定测试化合物的异构酶抑制活性。雄性Balb/c小鼠(4只/组)经口饲接受测试化合物。然后在给药后2、4、8、16和24小时对动物进行“光漂白”(5000勒克斯白光10分钟)，并返回到黑暗中以使眼睛的11-顺式-视黄醛含量恢复。漂白后2小时处死小鼠，摘出眼睛，并通过HPLC分析类视黄醇含量。图1提供了时程实验的结果的一个实施例。在图1中，化合物A为(R)-3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(如本文所述的实施例1)，化合物B为(R)-3-氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇(在美国专利申请公开US2009/0326074中描述)，而化合物C是3-氨基-1-(3-((4,4-二氟环己基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(在美国专利申请公开US2009/0326074中描述)。表3中提供了时程实验的其他实施例。
对恢复对照小鼠(仅用载体处理)进行光处理，并且在处死并分析之前使之在黑暗中恢复2小时。光对照小鼠(仅用载体处理)在光漂白后立即处死以进行分析。
用测试化合物进行体内剂量响应异构酶抑制研究。向雄性Balb/c小鼠(8只/组)经口给予在无菌水中作为溶液的0.03、0.1、0.3、1和3mg/kg测试化合物，并在给药后2小时进行光漂白。如上所述进行恢复和类视黄醇分析。暗对照小鼠仅用载体处理，完全暗适应处死，而不进行光处理，并分析。该研究中按照初始阶段包括恢复对照小鼠和光对照小鼠。剂量响应实验的实例在表3中提供。
在另一实验中，如上所述向雄性Balb/c小鼠给予测试化合物，但是给药每天重复两次，连续7天。最后一次剂量后4小时对动物进行光漂白。恢复和类视黄醇分析按照初始阶段进行，并且估计ED50。
在本文描述的体内异构酶抑制试验中，化合物(R)-3-氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇(在美国专利申请公开US2009/0326074中描述)在1mg/kg浓度下和4h时间点时具有98-100％抑制，化合物3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(在美国专利申请公开US2009/0326074中描述)在1mg/kg浓度下和4h时间点时具有57％抑制，而化合物(R)-3-氨基-1-(3-(环己基甲基氨基)苯基)丙-1-醇(在美国专利申请公开US2010/0113539中描述)在1mg/kg浓度下和4h时间点时具有96％抑制。
表3提供了本文公开的所示化合物的体内抑制数据。
表3体内异构酶抑制
比较性体内鼠异构酶试验—3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇和3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇的剂量响应比较
简介
光对于视觉是必不可少的，但是也可以对视网膜造成光化学损伤(Boulton等人,2001)。当由于RPE65中的突变导致视紫质再生减少时观察到针对光损伤的保护作用，RPE65是对类视黄醇发色团11-顺式-视黄醛在视觉循环中的再生而言必不可少的一种蛋白质(Grimm等人,2000)。同样，预期抑制11-顺式视黄醛再生的药物将具有针对光介导的视黄醛损伤和变性病症的保护作用。11-顺式-视黄醛通过视网膜色素上皮(RPE)中11-顺式视黄醇的氧化而生成。由全反式视黄基酯形成11-顺式-视黄醇的异构化反应是视觉循环中的限速步骤，并且可预期抑制该反应的化合物将限制11-顺式-视黄醛的生成，因此在光介导的视黄醛变性病症的治疗中具有治疗潜力。11-顺式-视黄醛的生成速率将影响功能性光感受器从漂白光中恢复的速率。漂白后11-顺式-视黄醛的再生用来筛选活性循环调节物。
目的
本研究旨在评估在0.03、0.1、0.3、9.5、1和3mg/kg口服剂量后2小时，3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇和3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇的多个剂量水平对BALB/c小鼠中的视黄醛异构酶活性的影响。
材料与方法
测试化合物为3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(本文所述的化合物A和实施例1)和3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物D且在美国专利申请公开US2009/0326074中描述)。所有测试化合物均保存在室温下，干燥。
在剂量给药前一天，将化合物A和化合物D称重至新的空玻璃小瓶中。将该化合物以0.833mg/mL化合物A和0.892mg/mL化合物D的浓度溶解在去离子水中，连续稀释至不同浓度，并在4℃下保存过夜。
56只雄性BALB/c小鼠(CharlesRiverLaboratories)用于该研究。小鼠在开始给药时约为8周，平均体重为24克。
试验
在剂量给药前一天，将56只BALB/c小鼠置于暗室中并在剂量给药前暗适应最少12小时。小鼠在该研究的持续时间中保持在黑暗中。
每只动物从其笼子中取出并按照表4(见下)中的研究设计进行给药。使用配备有23号口饲针的1mL注射器通过口饲向每只动物施用0.1mL适当的化合物或载体。在剂量给药后2小时，将动物从黑暗中取出，并暴露于5000勒克斯白光10分钟以对其眼睛进行光漂白。光漂白完成后，将动物返回黑暗中2小时以使眼睛中的11-顺式-视黄醛再生。光漂白后2小时，在黑暗中红光下，使用二氧化碳及随后的颈脱位对每只动物行安乐死。光对照组在光漂白后立即行安乐死。颈脱位后立即取出每只动物的双眼，并转移到单独的管中，在液氮中骤冻，并保存在黑暗中-80℃下，直到进行处理和分析。
表4：研究设计
1：RC＝恢复对照
2：LC＝光对照
3：载体＝去离子水
眼样品分析
每只动物的右眼按照表5(见下)中列出的方法处理。所有样品处理程序均在黑暗中红光下进行。
表5：眼睛样品处理
试剂/步骤 体积/时间
10mM Bis-Tris-丙烷 500μL
0.8M羟胺 20μL
匀浆化 2x20秒，6000RPM
甲醇 500μL
庚烷 500μL
涡旋 15分钟
离心 10分钟，13,200RP<
转移至HPLC小瓶 250μL
提取的样品按照表6(见下)中概述的程序使用Agilent1100HPLC系统进行分析。
表6：HPLC条件
数据分析
眼睛的HPLC分析测量110顺式-Ral-Oxime_syn.信号的峰面积单位。
数据分析％抑制(药物相比于恢复对照)。％对照(药物相比于光对照)和单因素ANOVA(随后进行Tukey多重比较检验)使用峰面积单位进行，并且用Prism软件进行。数据表示为平均值和标准差。
结果
在0.03、0.1、0.3、0.5、1和3mg/kg剂量口服给药后2小时11-顺式-视黄醛的3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物A)抑制百分比在表7(见下)中列出。相对于恢复对照组存在统计学显著性差异，对于0.3、0.5、1和3mg/kg剂量水平为P<0.001(参见表9)。
在0.03、0.1、0.3、0.5、1和3mg/kg剂量口服给药后2小时11-顺式-视黄醛的3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物D)抑制百分比在表7(见下)中列出。相对于恢复对照组存在统计学显著性差异，对于1和3mg/kg剂量水平为P<0.001。结论
3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物A)在0.3mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg和3mg/kg剂量水平下在单一口服剂量后对11-顺式-视黄醛的恢复具有显著抑制效果，参见图2(a)。
3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物D)在1mg/kg和3mg/kg剂量水平下在单一口服剂量后对11-顺式-视黄醛的恢复具有显著抑制效果，参见图2(b)。
11-顺式-视黄醛恢复受到50％抑制时的剂量，对于3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物A)为0.17mg/kg，对于3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物D)为0.59mg/kg(参见图3(a)和(b))。
在该剂量响应实验中，3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物A)具有0.17mg/kg的IC50，3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物D)具有0.59mg/kg的IC50。因此，在该参数内，3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物A)的活性大约是3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物D)的3-4倍。
在这个相同的剂量响应实验中，3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物A)在0.5mg/kg剂量下显示出几乎100％的抑制，而3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物D)需要3.0mg/kg的剂量才能显示出相同的抑制水平。因此，在该参数内，3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物A)的活性大约是3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物D)的6倍。
在这个相同的剂量响应实验中，3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物A)在0.3mg/kg剂量下显示出大于90％的抑制，而3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物D)在该相同剂量下不显示抑制。因此，在该参数内，3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物A)的活性是3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物D)的超过10倍。
表7：2小时的抑制百分比
表8：2小时的对照百分比
表9：单因素ANOVA
在BALB/c小鼠中0.3mg/kg的体内异构酶试验中3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(实施例1,化合物A)和3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物D)的单剂量时程
简介
光对于视觉是必不可少的，但是也可以对视网膜造成光化学损伤(Boulton等人,2001)。当由于RPE65中的突变导致视紫质再生减少时观察到针对光损伤的保护作用，RPE65是对类视黄醇发色团11-顺式-视黄醛在视觉循环中的再生而言必不可少的一种蛋白质(Grimm等人,2000)。同样，预期抑制11-顺式视黄醛再生的药物将具有针对光介导的视黄醛损伤和变性病症的保护作用。11-顺式-视黄醛通过视网膜色素上皮(RPE)中11-顺式视黄醇的氧化而生成。由全反式视黄基酯形成11-顺式-视黄醇的异构化反应是视觉循环中的限速步骤，并且可预期抑制该反应的化合物将限制11-顺式-视黄醛的生成，因此在光介导的视黄醛变性病症的治疗中具有治疗潜力。11-顺式-视黄醛的生成速率将影响功能性光感受器从漂白光中恢复的速率。漂白后11-顺式-视黄醛的再生用来筛选活性循环调节物。
目的
本研究旨在评估在以0.3mg/kg给予BALB/c小鼠单一口服剂量后，3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物A)和3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物D)随时间对11-顺式-视黄醛的再生的影响。
材料与方法
测试化合物为3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物A，实施例1)和3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物D并且在美国专利申请公开US2009/0326074中描述)。所有测试化合物都保存在室温下，干燥。
在剂量给药前一天，将3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物A)和3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物D)称重至新的空玻璃小瓶中。化合物以0.068mg/mL的浓度溶解在去离子水中并在4℃下保存过夜。
52只雄性BALB/c小鼠(CharlesRiverLaboratories)用于该研究。小鼠在开始给药时约为8周，平均体重为23克。
试验
在剂量给药前一天，将52只BALB/c小鼠置于暗室中并在剂量给药前暗适应最少12小时。小鼠在该研究的持续时间中保持在黑暗中。
每只动物从其笼子中取出并按照表10(见下)中的研究设计进行给药。使用配备有23号口饲针的1mL注射器通过口饲向每只动物经口施用0.1mL适当的测试物或载体。在剂量给药后2、4、6、8、16或24小时，将动物从黑暗中取出，并暴露于5000勒克斯白光10分钟以对其眼睛进行光漂白。光漂白完成后，将动物返回黑暗中2小时以使眼睛中的11-顺式-视黄醛再生。光漂白后2小时，在黑暗中红光下，使用二氧化碳及随后的颈脱位对每只动物行安乐死。光对照组在光漂白后立即行安乐死。颈脱位后立即取出每只动物的双眼，并转移到单独的管中，在液氮中骤冻，并保存在黑暗中-80℃下，直到进行处理和分析。
表10：研究设计
1：RC＝恢复对照
2：LC＝光对照
3：载体＝去离子水
眼睛样品分析
每只动物的右眼按照表11(见下)中列出的方法处理。所有样品处理程序均在黑暗中红光下进行。
表11：眼睛样品处理
试剂/步骤 体积/时间
10mM Bis-Tris-丙烷 500μL
0.8M羟胺 20μL
匀浆化 2x20秒，6000RPM
甲醇 500μL
庚烷 500μL
涡旋 15分钟
离心 10分钟，13,200RPM
转移至HPLC小瓶 250μL
提取的样品按照表12(见下)中概述的程序使用Agilent1100HPLC系统进行分析。
表12：HPLC条件
数据分析
眼睛的HPLC分析测量110顺式-Ral-Oxime_syn.信号的峰面积单位。
数据分析％抑制(药物相比于恢复对照)。％对照(药物相比于光对照)和单因素ANOVA(随后进行Tukey多重比较检验)使用峰面积单位进行，并且用Prism软件进行。数据表示为平均值和标准差。
结果
在0.3mg/kg剂量口服给药后2、4、6、8、16和24小时11-顺式-视黄醛的3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物A)抑制百分比在表13(见下)中列出。对于2、4和6小时时间点，相对于恢复对照组存在统计学显著性差异，P<0.001(参见表15)。对于8、16和24时间点，相对于恢复对照组不存在统计学显著性差异，P>0.05。
在0.3mg/kg剂量口服给药后2、4、6、8、16和24小时11-顺式-视黄醛的3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物D)抑制百分比在表16(见下)中列出。对于任何时间点，相对于恢复对照组均不存在统计学显著性差异，P>0.05(参见表18)。
结论
3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物A)在以0.3mg/kg剂量水平单剂量给药后，在2、4和6小时对11-顺式-视黄醛的恢复具有显著抑制效果。在8、16和24小时时间点对11-顺式-视黄醛的恢复没有显著效果，参见图4(a)。
3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物D)在以0.3mg/kg剂量水平单剂量给药后，在任何时间点对11-顺式-视黄醛的恢复都没有显著抑制效果，参见图4(b)。
对于两个实验，恢复对照和光对照数据与历史数据一致。
在该时程实验中，在0.3mg/kg给药水平后2、4、6、8、16和24小时进行测定。3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物A)的活性在2、4和6小时时间点时相对于对照组是统计学显著的，而3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物D)在任何时间点相对于对照组都不表现出显著性差异。因此，在这些参数内，3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物A)的活性是3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物D)的超过10倍。
表13：抑制百分比，0.3mg/kg，3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物A)
化合物ID 时间点(小时) 平均％抑制 标准差 动物数
化合物A 2 98.0 1.9 4
化合物A 4 88.5 3.5 4
化合物A 6 56.3 9.7 4
化合物A 8 20.2 8.8 4
化合物A 16 1.5 4.9 4
化合物A 24 4.2 4.6 4
表14：抑制百分比，0.3mg/kg，3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物A)
化合物ID 时间点(小时) 平均％对照 标准差 动物数
化合物A 2 2.0 1.9 4
化合物A 4 11.5 3.5 4
化合物A 6 43.7 9.7 4
化合物A 8 79.8 8.8 4
化合物A 16 98.5 4.8 4
化合物A 24 95.8 4.6 4
表15：单因素ANOVA，0.3mg/kg，3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物A)
Tukey多重比较检验 平均差 q P值
载体相比于2Hr 46.9 21.4 P<0.001
载体相比于4Hr 42.3 19.4 P<0.001
载体相比于6Hr 26.9 12.3 P<0.001
载体相比于8Hr 9.7 4.4 P>0.05
载体相比于16Hr 0.73 0.33 P>0.05
载体相比于24Hr 2.0 0.91 P>0.05
表16：抑制百分比，0.3mg/kg，3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物D)
化合物ID 时间点(小时) 平均％抑制 标准差 动物数
化合物D 2 13.2 10.0 4
化合物D 4 -1.8 6.4 4
化合物D 6 12.1 4.6 4
化合物D 8 5.4 6.0 4
化合物D 16 -4.1 4.5 4
化合物D 24 10.5 4.8 4
表17：对照百分比，0.3mg/kg，3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙
-1-醇(化合物D)
化合物ID 时间点(小时) 平均％抑制 标准差 动物数
化合物D 2 86.8 10.0 4
化合物D 4 101.8 6.5 4
化合物D 6 87.9 4.6 4
化合物D 8 94.6 6.0 4
化合物D 16 104.1 4.5 4
化合物D 24 89.5 4.8 4
表18：单因素ANOVA，0.3mg/kg，3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(化合物D)
Tukey多重比较检验 平均差 q P值
载体相比于2Hr 6.3 2.9 P>0.05
载体相比于4Hr -0.88 0.40 P>0.05
载体相比于6Hr 5.8 2.6 P>0.05
载体相比于8Hr 2.6 1.2 P>0.05
载体相比于16Hr -2.0 0.88 P>0.05
载体相比于24Hr 5.0 2.3 P>0.05
实施例3–A2E积累模型
本研究的目的是评估测试化合物在91天连续给药后抑制abca4-/-、RPE65Leu450Leu小鼠(ABCR)的眼睛中A2E积累的能力。
将测试化合物(R)-3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)-丙-1-醇(实施例1)保存在冰箱中以维持在大约-20℃。
在给药前一天，每周一次，持续13周，将测试物称重到新的空玻璃闪烁小瓶中。将该化合物溶解在乙醇(终体积的10％)中，然后用去离子水(总终体积的90％)稀释，产生0.2mg/mL的浓度。向高剂量组(1mg/kg)施用该给药溶液。对于低剂量组(0.1mg/kg)，通过用载体(10％乙醇90％水)稀释到适当的浓度来制备0.2mg/mL给药溶液。该给药溶液保存在冰箱中以维持在2至8℃，并用于每天一次剂量给药共一周。用于给药对照组的载体是10％乙醇90％去离子水。
雄性和雌性abca4-/-以及RPE65Leu450Leu小鼠(CharlesRiverLaboratories)用于该研究。小鼠在开始给药时约为8-12周龄，雌性的起始平均体重为19克，雄性为27克。
在给药第一天使用二氧化碳及随后的颈脱位对第1组动物(对于A2E积累为时间零点)行安乐死。颈脱位后立即取出动物的双眼，并转移到单独的管中，在液氮中骤冻，并保存在黑暗中-80℃下，直到进行处理和分析。
其余组(2-4)每天给药一次，共13周。当给药时，使用配备有20号口饲针的1mL注射器通过口饲向每只动物施用5mL/kg剂量的合适的测试化合物或载体。在研究完成时，使用二氧化碳及随后的颈脱位对动物行安乐死。颈脱位后立即取出动物的双眼，并转移到单独的管中，在液氮中骤冻，并保存在黑暗中-80℃下，直到进行处理和A2E浓度的分析。
表19研究设计
1：载体＝10％乙醇，90％去离子水
分析每只动物的左眼的A2E浓度，并按照表20(见下)中列出的方法进行处理。所有样品处理程序都在黑暗中红光下进行。
表20眼睛样品提取
提取的样品按照表21(见下)中概述的程序用Agilent1100HPLC系统来分析。
表21：HPLC条件
眼睛的HPLC分析着眼于如上所述在提取后眼睛中存在的A2E的峰面积单位。
数据分析％抑制(药物相比于恢复对照)，％对照(药物相比于光对照)和单因素ANOVA(随后进行Tukey多重比较检验)使用峰面积单位进行，并且用Prism软件进行。数据表示为平均值和标准差。采集的数据的汇总在表22中提供。
表22第91天的A2E浓度
在0.1mg/kg的剂量水平下，(R)-3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)-丙-1-醇(实施例1)在每日口服共91天后以46.4％(sd12.7)抑制A2E积累。这相对于载体对照组具有统计学显著性差异，P<0.001。
在1mg/kg的剂量水平下，(R)-3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)-丙-1-醇(实施例1)在每日口服共91天后以65.0％(sd11.2)抑制A2E积累。这相对于载体对照组具有统计学显著性差异，P<0.001。
结论
(R)-3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)-丙-1-醇(实施例1)在以0.1mg/kg和1.0mg/kg口服给药91天后对A2E的积累具有统计学显著的抑制效果。对于该试验中的A2E积累，载体对照和时间零点A2E数据与历史数据一致。
实施例4–体内光小鼠模型
本实施例描述了本文公开的化合物在体内光损伤小鼠模型中的效果。
眼睛暴露于强烈的白光可导致视网膜的光损伤。光处理后的损伤程度可通过测定眼内细胞质组蛋白结合的DNA片段(单核小体和寡核小体)的含量来评估(参见，例如，Wenzel等人,Prog.Retin.EyeRes.24:275-306(2005))。
向暗适应的雄性Balb/c(白化体，10只/组)小鼠喂饲不同剂量(0.03、0.1、0.3、1和3mg/kg)的测试化合物或仅施用载体。给药后六小时，对动物进行光处理(8,000勒克斯的白光持续1小时)。在黑暗中恢复40小时以后处死小鼠，并切下视网膜。按照制造商的操作说明进行细胞死亡检测ELISA测定(ROCHEAPPLIEDSCIENCE,CellDeathDetectionELISAplusKit)。测定视网膜内片段化DNA的含量以评估测试化合物的视网膜保护活性。
实施例5–视网膜电流图(ERG)研究
ERG实验使用两种性别的16周龄的BALB/c小鼠进行(n＝5)。所有研究均包括对暗适应的(暗视，视杆主导的)和光适应的(明视，视锥主导的)ERG响应的药效学评价。使用测试化合物进行实验。所有记录程序均按照相同的方案并使用相同的设备进行。汇总各个研究中的数据以生成概要图。
在单次口服测试化合物(溶解于玉米油中)后4小时，将来自四个独立研究的结果合并起来以构建在测试化合物的给药与暗视b-波幅度的变化(0.01cd.s/m2)之间的剂量-响应函数。
基于在光适应条件下对ERGb-波强度-响应函数的记录和测量来评估对视锥系统的影响。在这样的研究中，通常评价两个参数：以微伏为单位测量的最大响应(Vmax)，和以cd.s/m2为单位测量的半饱和常数(k)。
将来自三个独立研究的结果合并起来以评估测试化合物单一给药对光适应ERG的影响(两种性别的11-16周龄BALB/c小鼠，n＝5)。
III.剂型的制备
实施例1：肠胃外组合物
为了制备适于通过注射给药的肠胃外药物组合物，将100mg本文所述的3-苯基丙胺衍生化合物如(R)-3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(实施例1)的水溶性盐溶解于无菌水中，然后与10mL0.9％无菌盐水混合。将混合物引入适合于通过注射给药的剂量单位形式中。
实施例2：口服组合物
为了制备用于口服递送的药物组合物，将100mg本文所述的3-苯基丙胺衍生化合物如(R)-3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(实施例1)与750mg淀粉混合。将混合物引入适合于口服给药的口服剂量单位如硬明胶胶囊中。
实施例3：眼科(Ophthalmic)溶液组合物
为了制备眼科溶液药物组合物，将100mg本文所述的3-苯基丙胺衍生化合物如(R)-3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(实施例1)与100mL纯化水中的0.9gNaCl混合，并使用0.2微米滤器过滤。然后将得到的等渗溶液引入适合眼部给药的眼科递送单元如滴眼剂容器中。
IV.临床试验
实施例1–安全性和药效学效果的1A期研究
进行单中心、随机化、双盲、安慰剂对照的、剂量递增1A期研究，以确定本文所述的化合物如(R)-3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(实施例1)的单一口服剂量的安全性和药效学效果，这通过暗适应视网膜电流图(ERG)进行测量。研究参与者为两种性别的健康志愿者，年龄55-80岁，体重50至110kg。主要排除标准包括其他眼睛病况(例如，白内障、青光眼、葡萄膜炎、糖尿病视网膜病变、活动性结膜炎)，之前28天内长期处方药物的变更，上一年内采用类视黄醇化合物的治疗，上周内采用枸橼酸西地那非、他达拉非或枸橼酸伐地那非的治疗，或采用安眠药、抗抑郁药、精神活性物质、洋地黄糖甙类、L-DOPA、氯喹、羟氯喹、全身皮质类固醇、局部抗青光眼药物或用于治疗湿型AMD的药物的伴随治疗。8个群组以5:1/药物:安慰剂随机化，并分配至2mg、7mg、10mg、20mg、40mg、60mg和75mg的剂量群组。确定随时间变化的血浆浓度。对所有剂量测定峰值血浆浓度(Cmax)、峰值血浆浓度时间(Tmax)和平均终末清除半衰期(t1/2)。
在给药前、给药后4-6小时(第1天ERG)、给药后24小时(第2天ERG)、第4天和第7天进行ERG研究。对于给予安慰剂的患者，监测ERG读数在幅度上的快速上升，使得到大约20分钟时其响应恢复90％。对于给予测试化合物如(R)-3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(实施例1)的患者，监测ERG读数的清楚的剂量相关的恢复速率减慢；即，恢复函数的斜率随剂量升高而变得较慢。
实施例2–干型年龄相关性黄斑变性的治疗
被诊断为干型年龄相关性黄斑变性的个体用5mg口服剂量的本文所述的化合物如(R)-3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇(实施例1)进行治疗。在第2、4、6、8、12、18、24和30天，对个体进行视网膜电流图检查，以评价治疗反应，并且监测个体的延迟暗适应和全色盲的情况，以及全身性不良反应。
当本文中对诸如分子量的物理性质或者诸如化学式的化学性质使用范围时，意在包括范围的所有组合和子组合以及其中的具体实施方案。
本文描述的多种实施方案可以组合起来以得到进一步的实施方案。在本说明书中引用的和/或在申请数据表中列出的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、国外专利、国外专利申请和非专利公开均通过引用整体并入本文。
从以上所述将会理解，尽管出于说明的目的在此描述了具体的实施方案，但可以进行多种改变。本领域技术人员将会认识到或者仅利用常规实验就能够确定本文描述的具体实施方案的许多等效方案。下面的权利要求意在包括这样的等效方案。一般而言，在下面的权利要求中，所使用的术语不应该理解为将权利要求限制于说明书和权利要求书中公开的具体实施方案，而应将其理解为包括所有可能的实施方案以及这些权利要求的等效物的全部范围。因此，权利要求不受公开内容的限制。
尽管在本文中已经显示并描述了本发明的优选实施方案，但对本领域技术人员显而易见的是，这些实施方案仅作为示例来提供。在不偏离本发明的条件下，本领域技术人员现将会想到多种变化、改变和替代。应当理解，本文描述的本发明实施方案的多种替代方案可用于实践本发明。应当理解，意图以下列权利要求限定本发明的范围并由此涵盖这些权利要求的范围中的方法和结构及其等效物。

Claims (20)

1.式(C)的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中，
A选自–O-或-CH2-；
Y为
RA为OH，RB为H；或者任选地，RA和RB一起形成氧代基团；
R1和R2各自独立地选自氢、C1-C4烷基、-C(＝O)R3；且
R3选自烷基、烷氧基或–OCH2OC(O)R4，其中R4为烷基或烷氧基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中A为-O-。
3.如权利要求1所述的化合物，其中A为–CH2-。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中RA为OH且RB为H。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R1和R2均为氢。
6.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R1为氢且和R2为C1-C4烷基。
7.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R1为氢且和R2为-C(＝O)R3。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中Y为
9.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中Y为
10.一种化合物，其药学上可接受的盐，其选自：
(R)-3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇；
3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇；
(1R)-3-氨基-1-(3-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇；
(R)-3-氨基-1-(3-(吡啶-4-基甲氧基)苯基)丙-1-醇；
(R)-3-氨基-1-(3-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)丙-1-醇；
(R)-3-氨基-1-(3-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)丙-1-醇；
(1R)-3-氨基-1-(3-((四氢-2H-噻喃-3-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇；
(R)-3-氨基-1-(3-((四氢-2H-噻喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇；
(R)-4-((3-(3-氨基-1-羟丙基)苯氧基)甲基)四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物；
3-((3-((R)-3-氨基-1-羟丙基)苯氧基)甲基)四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物；
(R)-1-(4-((3-(3-氨基-1-羟丙基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)乙酮；
(R)-3-氨基-1-(3-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇；
(1R)-3-氨基-1-(3-((2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇；
(1R)-3-氨基-1-(3-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇；
(R)-3-氨基-1-(3-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)丙-1-醇；
(R)-3-氨基-1-(3-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇；
(R)-4-((3-(3-氨基-1-羟丙基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸甲酯；
(R)-3-氨基-1-(3-(嘧啶-5-基甲氧基)苯基)丙-1-醇；
(1R)-3-氨基-1-(3-(色满-3-基甲氧基)苯基)丙-1-醇；
(R)-4-((3-(3-氨基-1-羟丙基)苯氧基)甲基)四氢-2H-噻喃1-氧化物；
(R)-3-氨基-1-(3-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇；
(R)-3-氨基-1-(3-((S)-吡咯烷-2-基甲氧基)苯基)丙-1-醇；
(R)-3-氨基-1-(3-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)丙-1-醇；
3-氨基-1-(3-(((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)磺酰基)苯基)丙-1-酮；
3-氨基-1-(3-(((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)磺酰基)苯基)丙-1-酮；
3-氨基-1-(3-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)磺酰基)苯基)丙-1-酮；
3-((3-((R)-3-氨基-1-羟丙基)苯氧基)甲基)哌啶-2-酮；
(R)-3-氨基-1-(3-(噻吩-2-基甲氧基)苯基)丙-1-醇；
(R)-3-氨基-1-(3-(噻吩-3-基甲氧基)苯基)丙-1-醇；
(R)-4-((3-(3-氨基-1-羟丙基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(E)-3-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-胺；
3-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-胺；
(R)-3-(甲基氨基)-1-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇；
1-((S)-2-((3-((R)-3-氨基-1-羟丙基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)乙酮；
5-((3-((R)-3-氨基-1-羟丙基)苯氧基)甲基)哌啶-2-酮；
4-((3-((R)-3-氨基-1-羟丙基)苯氧基)甲基)哌啶-2-酮；
6-((3-((R)-3-氨基-1-羟丙基)苯氧基)甲基)-1-甲基哌啶-2-酮；
5-((3-((R)-3-氨基-1-羟丙基)苯氧基)甲基)吡咯烷-2-酮；
5-((3-((R)-3-氨基-1-羟丙基)苯氧基)甲基)-1-甲基吡咯烷-2-酮；
N-(3-(3-氨基-1-羟丙基)苯基)-6-氧代哌啶-3-甲酰胺；
3-((3-((R)-3-氨基-1-羟丙基)苯氧基)甲基)-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；
(R)-1-(3-((1H-吡咯-2-基)甲氧基)苯基)-3-氨基丙-1-醇；
(R)-3-氨基-1-(3-(呋喃-2-基甲氧基)苯基)丙-1-醇；
(R)-3-氨基-1-(3-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-1-醇；
(R)-1-(3-(((1H-吲哚-6-基)甲基)氨基)苯基)-3-氨基丙-1-醇；
(R)-1-(3-((1H-吲哚-6-基)甲氧基)苯基)-3-氨基丙-1-醇；
(R)-3-氨基-1-(3-(苯并呋喃-2-基甲氧基)苯基)丙-1-醇；
3-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-炔-1-胺；
3-氨基-1-(3-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)硫基)苯基)丙-1-醇；
3-氨基-1-(3-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)磺酰基)苯基)丙-1-醇；
3-氨基-1-(3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)苯基)丙-1-醇；
3-氨基-1-(3-(2-(吡啶-3-基)乙基)苯基)丙-1-醇；
3-氨基-1-(3-(2-(噻吩-3-基)乙基)苯基)丙-1-醇；
(E)-1-(3-(3-氨基-1-羟丙基)苯乙烯基)吡咯烷-2-酮；
1-(3-(3-氨基-1-羟丙基)苯乙基)吡咯烷-2-酮；
3-氨基-1-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基)丙-1-醇；
(E)-1-(3-(2-(1H-咪唑-1-基)乙烯基)苯基)-3-氨基丙-1-醇；
1-(3-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)苯基)-3-氨基丙-1-醇；
(E)-3-氨基-1-(3-(2-(吡啶-2-基)乙烯基)苯基)丙-1-醇；
3-氨基-1-(3-(2-(吡啶-2-基)乙基)苯基)丙-1-醇；
(E)-3-氨基-1-(3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烯基)苯基)丙-1-醇；和
3-氨基-1-(3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)苯基)丙-1-醇。
11.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和如权利要求1所述的式(C)的化合物或其药学上可接受的盐。
12.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和如权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐。
13.一种治疗受试者的眼科疾病或病症的方法，其包括向受试者施用如权利要求1所述的式(C)的化合物或其药学上可接受的盐。
14.一种治疗受试者的眼科疾病或病症的方法，其包括向受试者施用如权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐。
15.一种治疗受试者的眼科疾病或病症的方法，其包括向受试者施用包含如权利要求1所述的式(C)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
16.一种治疗受试者的眼科疾病或病症的方法，其包括向受试者施用包含如权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
17.如权利要求13或15所述的方法，其中，所述眼科疾病或病症为干型年龄相关性黄斑变性或斯塔加特氏黄斑营养不良。
18.如权利要求14或16所述的方法，其中，所述眼科疾病或病症为干型年龄相关性黄斑变性或斯塔加特氏黄斑营养不良。
19.如权利要求13或15所述的方法，其中所述眼科疾病或病症为与干型年龄相关性黄斑变性相关的地图状萎缩。
20.如权利要求14或16所述的方法，其中所述眼科疾病或病症为与干型年龄相关性黄斑变性相关的地图状萎缩。
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