RU2557059C2 - Полициклические соединения и способы их применения - Google Patents

Полициклические соединения и способы их применения Download PDF

Info

Publication number
RU2557059C2
RU2557059C2 RU2012127770/04A RU2012127770A RU2557059C2 RU 2557059 C2 RU2557059 C2 RU 2557059C2 RU 2012127770/04 A RU2012127770/04 A RU 2012127770/04A RU 2012127770 A RU2012127770 A RU 2012127770A RU 2557059 C2 RU2557059 C2 RU 2557059C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
disorder
stereoisomer
Prior art date
Application number
RU2012127770/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2012127770A (ru
Inventor
Лимин ШАО
Джон Эммерсон КЭМПБЕЛЛ
Майкл Чарльз ХЬЮИТТ
Уна КЭМПБЕЛЛ
Талин Дж. ХАНАНИЯ
Original Assignee
Суновион Фармасьютикалз, Инк.
Сайкедженикс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Суновион Фармасьютикалз, Инк., Сайкедженикс Инк. filed Critical Суновион Фармасьютикалз, Инк.
Publication of RU2012127770A publication Critical patent/RU2012127770A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2557059C2 publication Critical patent/RU2557059C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/76—Dibenzothiophenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/20—Spiro-condensed systems

Abstract

Изобретение относится к соединению структурной формулы (Iva), которое может быть использовано для лечения, предотвращения или проведения лечения неврологического нарушения. В формуле (Iva) m равно 0; n равно 1; R1 и R2 являются, каждый независимо, водородом, C1-C4алкилом или С3-С6циклоалкилом; R3 и R4 являются, каждый независимо, водородом или C1-C4алкилом; R5 является водородом и R6 и R7 являются, каждый независимо, водородом, галогеном, С1-С4алкилом, С6-С10арилом, 5-10-членным гетероарилом, содержащим один атом О, один атом S и/или 1-4 атома N, 3-8-членным гетероциклилом, содержащим 1-2 гетероатома, выбранных из О, S и N, C1-C4алкоксилом или аминоC1-C4алкилом. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение, и к способу лечения, предотвращения или проведения лечения неврологического нарушения, такого как психоз или шизофрения. 3 н. и 51 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

I. ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННУЮ ЗАЯВКУ
Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной заявки на патент США № 61/266880, поданной 4 декабря 2009 года, содержание которой включено в настоящий документ в качестве ссылки.
II. ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Изобретение предлагает полициклические соединения, применяемые для лечения различных неврологических нарушений, включающих, но этим не ограничивая, психоз и шизофрению, композиции, включающие эти соединения, и способы их применения.
III. УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Нарушения центральной нервной системы различной степени тяжести поражают широкие слои населения. Обычно основная особенность этого класса нарушений включает значительное снижение когнитивной деятельности или памяти, которые заметно ухудшаются по сравнению с предыдущим уровнем функционирования.
Шизофрения является невропатическим нарушением неизвестного происхождения, которое обычно проявляется первый раз в раннем зрелом возрасте и характеризуется такими особенностями, как психотические симптомы, фазовая прогредиентность и развитие, и/или ухудшение социального поведения и профессиональных способностей. Характерными психотическими симптомами являются нарушения мышления (например, множественное, фрагментарное, беспорядочное, неправдоподобное или просто бредовое, или мания преследования) и ментальности (например, утрата ассоциативного мышления, игра воображения, бессвязная речь вплоть до невразумительности), а также нарушения восприимчивости (например, галлюцинации), эмоций (например, несущественные или неадекватные эмоции), самовосприятий, намерений, мотиваций и/или межчеловеческих отношений, и психомоторные нарушения (например, кататония). Другие симптомы также связаны с этим нарушением. См., например, монографию Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Ed., American Psychiatric Association (1997) (DSM-IV™).
Шизофрению подразделяют на две подгруппы. Параноидный тип характеризуется бредом и галлюцинациями и отсутствием нарушения мышления, дезорганизованного поведения, и аффективной тупости. Дезорганизованный тип, который также называют "гебефренической шизофренией", при котором нарушение мышления и уплощение эмоций присутствуют вместе. Кататонический тип, при котором являются выраженными заметные психомоторные расстройства, и симптомы могут включать кататонический ступор и восковую гибкость. Недифференцированный тип, при котором присутствуют психотические симптомы, но который не удовлетворяет критериям для параноидного, дезорганизованного или кататонического типов. Симптомы шизофрении обычно проявляют себя в трех обширных категориях, то есть, позитивных, негативных и когнитивных симптомах. Позитивными симптомами являются симптомы, которые представляют "чрезмерное проявление" нормальных жизненных переживаний, такие как галлюцинации и бред. Негативными симптомами являются симптомы, при которых пациент страдает от недостаточности нормальных жизненных переживаний, такие как ангедония и отсутствие социального взаимодействия. Когнитивные симптомы относятся к когнитивному нарушению у страдающих шизофренией, такому как отсутствие длительного удерживаемого внимания и нарушения при принятии решений. Современные нейролептические препараты могут с успехом применяться при лечении позитивных симптомов, но они значительно менее эффективны при негативных и когнитивных симптомах.
Когнитивное нарушение включает снижение когнитивных функций или когнитивных проявлений, например, кратковременной памяти, внимания и активного внимания, вербального обучения и памяти, визуального обучения и памяти, осмысления и решения проблем (например, исполнительской функции, скорости переработки информации и/или социальной когнитивной деятельности). В частности, когнитивное нарушение может проявляться в дефиците внимания, беспорядочном мышлении, медленном мышлении, затруднении в понимании, низкой концентрации, нарушении при решении проблем, плохой памяти, сложности при выражении мыслей, и/или сложности при объединении мыслей, чувствах и поведении, или сложности при пресечении несоответствующих мыслей.
Возбуждение является хорошо распознаваемым поведенческим расстройством с рядом симптомов, включающих враждебность, крайнее возбуждение, несдержанность, внутреннюю напряженность и/или отсутствие желания к сотрудничеству. Возбуждение является характерным для пожилых людей и часто связано с деменцией, такой как деменция, вызываемая болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, и болезнью Хантингтона, и заболеваниями, которые поражают кровеносные сосуды, такие как инсульт или мультиинфарктная деменция, которые вызываются множественными инсультами в мозге. Предположительно, пять процентов людей в возрасте 65 лет и старше и до 20 процентов в возрасте 80 лет и старше подвержены действию деменции; из них у почти половины проявляются поведенческие нарушения, такие как возбуждение, рассеянность и вспышки ярости. Возбужденное поведение может также проявляться у когнитивно полноценных пожилых людей и у людей с психическими расстройствами помимо деменции.
Деменция характеризуется несколькими когнитивными нарушениями, включающими значительное нарушение памяти, и может являться отдельным заболеванием или являться характерным признаком, лежащим в основе ряда заболеваний, включающих, но этим не ограничивая, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона и рассеянный склероз.
Поэтому существует большая потребность в эффективном лечении различных неврологических нарушений, включающих, но этим не ограничивая, психоз и шизофрению.
IV. СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение предлагает соединения формулы (I), или их фармацевтически приемлемые соли, или стереоизомеры:
Figure 00000001
где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, Y, Z1, Z2, Z3, m и n определены в описании изобретения. Соединения применяют для лечения различных нарушений, таких как неврологические нарушения, включающие, но этим не ограничивая, психоз и шизофрению.
Кроме того, изобретение также предлагает композиции и лекарственные формы, включающие предлагаемое изобретением соединение и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Кроме того, предлагаемые изобретением композиции и лекарственные формы могут включать один или более дополнительных активных ингредиентов.
Кроме того, изобретение также предлагает способы лечения, предотвращения и/или проведения лечения различных неврологических нарушений, включающих нарушения центральной нервной системы (ЦНС), с применением предлагаемых изобретением соединений и композиций. В одном варианте осуществления изобретением предлагается способ лечения или проведения лечения одного или более предлагаемых изобретением симптомов неврологического нарушения. Такие неврологические нарушения включают, но этим не ограничивая, шизофрению, ряд шизофренических нарушений, острую шизофрению, хроническую шизофрению, неуточненную шизофрению, шизоидное расстройство личности, расстройство личности шизоидного типа, бредовое расстройство, психоз, психотическое расстройство, кратковременное психотическое расстройство, общее психотическое расстройство, психотическое расстройство вследствие общего медицинского заболевания, лекарственный психоз (например, вызванный кокаином, спиртом, амфетамином), психоаффективное нарушение, агрессивность, бредовое состояние, психоз, вызванный болезнью Паркинсона, возбуждаемый психоз, синдром Туретта, органический или неуточненный психоз, пароксизм, возбуждение, посттравматическое стрессовое расстройство, нарушение поведения, нейродегенеративное заболевание, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, дискинезию, болезнь Хантингтона, деменцию, расстройство настроения, чувство тревоги, аффективные расстройства (например, депрессию, например, большое депрессивное расстройство и дистимию; биполярное расстройство, например, биполярное депрессивное расстройство; маниакальное расстройство; сезонное аффективное расстройство; и синдром дефицита внимания (ADD) и синдром дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD)), обсессивно-компульсивное расстройство, вертиго, эпилепсию, боль (например, невропатическую боль, сенсибилизацию, сопровождающую невропатическую боль, и воспалительную боль), фибромиалгию, мигрень, когнитивное нарушение, нарушение движений, синдром усталых ног (RLS), рассеянный склероз, расстройство сна, приступы апноэ во сне, нарколепсию, повышенную сонливость в дневное время, нарушение суточного ритма организма, снотворный эффект лекарственных препаратов, бессонницу, наркотическую зависимость или токсикоманию (например, никотин, кокаин), наркотическое или лекарственное привыкание, расстройство пищевого поведения, сексуальное расстройство, гипертензию, рвоту, синдром Леша-Нихана, болезнь Вильсона, аутизм, хорею Гентингтона и предменструальную дисфорию.
В одном варианте осуществления изобретением предлагается способ лечения, предотвращения, и/или проведения лечения психоза или шизофрении. В одном варианте осуществления изобретением предлагается способ лечения или проведения лечения одного или более симптомов психоза или шизофрении. В одном варианте осуществления изобретением предлагается способ лечения, предотвращения, и/или проведения лечения психоза или шизофрении у субъекта, такого как млекопитающее, такое как, например, в числе прочих человек, грызун (такой как, например, мыши и крысы), кошка, собака, низший примат. В одном варианте осуществления способ включает контактирование предлагаемого изобретением соединения с одним или более рецепторами центральной нервной системы. В одном варианте осуществления способ включает контактирование клетки с предлагаемым изобретением соединением. В примере варианта осуществления клеткой является клетка мозга, такая как, например, нервная клетка или глиальная клетка.
V. ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Если не указано иначе, то все используемые в изобретении технические и научные термины имеют стандартные значения, являющиеся общепринятыми для любого специалиста в этой области. В конкретных вариантах осуществления определения для применяемых сокращений приведены в публикации J. Org. Chem. 2007, 72, 23A. Содержание всех цитируемых в изобретении публикаций и патентов приводится в описании изобретения путем ссылки на них.
A. Определения
Используемое в описании изобретения и в прилагаемых пунктах формулы изобретения указание на единственное число включает также и множественное число, если из контекста однозначно не следует иное.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "алкил" относится к линейному или разветвленному насыщенному одновалентному углеводородному радикалу, где алкил может необязательно быть замещен с помощью одного или более заместителей. В конкретных вариантах осуществления алкилом является линейный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, который имеет от 1 до 20 (C1-20), от 1 до 15 (C1-15), от 1 до 12 (C1-12), от 1 до 10 (C1-10) или от 1 до 6 (C1-6) углеродных атомов, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал от 3 до 20 (C3-20), от 3 до 15 (C3-15), от 3 до 12 (C3-12), от 3 до 10 (C3-10) или от 3 до 6 (C3-6) углеродных атомов. Применяемые в изобретении линейные C1-6 и разветвленные C3-6 алкильные группы также называются "низшим алкилом". Примеры алкильных групп включают, но этим не ограничивая, метил, этил, пропил (включая все изомерные формы, например, н-пропил и изопропил), бутил (включая все изомерные формы, например, н-бутил, изобутил и трет-бутил), пентил (включая все изомерные формы) и гексил (включая все изомерные формы). Например, C1-6 алкил относится к линейному насыщенному одновалентному углеводородному радикалу с числом углеродных атомов от 1 до 6 или разветвленному насыщенному одновалентному углеводородному радикалу с числом углеродных атомов от 3 до 6. В конкретных вариантах осуществления описанный в изобретении алкил является необязательно замещенным.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "алкенил" относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, который содержит одну или более, в одном варианте осуществления от одной до пяти, двойных связей углерод-углерод. Алкенил может быть необязательно замещен с помощью одного или более заместителей. Термин "алкенил" также охватывает радикалы, имеющие "цис" и "транс" конфигурации, или, как вариант, "E" и "Z" конфигурации, которые являются очевидными для обычных специалистов в этой области. Например, C2-6 алкенил относится к линейному ненасыщенному одновалентному углеводородному радикалу с числом углеродных атомов от 2 до 6 или к разветвленному ненасыщенному одновалентному углеводородному радикалу с числом углеродных атомов от 3 до 6. В конкретных вариантах осуществления алкенилом является линейный одновалентный углеводородный радикал с числом углеродных атомов от 2 до 20 (C2-20), от 2 до 15 (C2-15), от 2 до 12 (C2-12), от 2 до 10 (C2-10) или от 2 до 6 (C2-6), или разветвленный одновалентный углеводородный радикал с числом углеродных атомов от 3 до 20 (C3-20), от 3 до 15 (C3-15), от 3 до 12 (C3-12), от 3 до 10 (C3-10) или от 3 до 6 (C3-6). Примеры алкенильных групп включают, но этим не ограничивая, этенил, пропен-1-ил, пропен-2-ил, аллил, бутенил и 4-метилбутенил. В конкретных вариантах осуществления описанный в изобретении алкенил является необязательно замещенным.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "алкинил" относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, который содержит одну или более, в одном варианте осуществления от одной до пяти, тройных связей углерод-углерод. Алкинил может быть необязательно замещен с помощью одного или более заместителей. В конкретных вариантах осуществления алкинилом является линейный одновалентный углеводородный радикал с числом углеродных атомов от 2 до 20 (C2-20), от 2 до 15 (C2-15), от 2 до 12 (C2-12), от 2 до 10 (C2-10) или от 2 до 6 (C2-6), или разветвленный одновалентный углеводородный радикал с числом углеродных атомов от 3 до 20 (C3-20), от 3 до 15 (C3-15), от 3 до 12 (C3-12), от 3 до 10 (C3-10) или от 3 до 6 (C3-6). Примеры алкинильных групп включают, но этим не ограничивая, этинил (-C≡CH) и пропаргил (-CH2C≡CH). Например, C2-6 алкинил относится к линейному ненасыщенному одновалентному углеводородному радикалу с числом углеродных атомов от 2 до 6 или разветвленному ненасыщенному одновалентному углеводородному радикалу с числом углеродных атомов от 3 до 6. В конкретных вариантах осуществления описанный в изобретении алкинил является необязательно замещенным.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "циклоалкил" относится к циклическому полностью или частично насыщенному мостиковому и/или немостиковому углеводородному радикалу или кольцевой системе, которые могут быть необязательно замещены с помощью одного или более заместителей. В конкретных вариантах осуществления циклоалкил имеет от 3 до 20 (C3-20), от 3 до 15 (C3-15), от 3 до 12 (C3-12), от 3 до 10 (C3-10) или от 3 до 7 (C3-7) углеродных атомов. Примеры циклоалкильных групп включают, но этим не ограничивая, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, декалинил и адамантил. В конкретных вариантах осуществления описанный в изобретении циклоалкил является необязательно замещенным.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "гетероалкил" относится к стабильной линейной или разветвленной цепи, или циклическому углеводородному радикалу, или их комбинациям, состоящим из указанного количества углеродных атомов и из одного или более, в одном варианте осуществления от одного до трех, гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из O, N, Si и S, и где атомы азота и серы являются необязательно окисленными и гетероатом азота может быть необязательно кватернизированным. В одном варианте осуществления гетероатом (гетероатомы) O, N и S могут быть расположены в любом положении внутри гетероалкильной группы. В одном варианте осуществления гетероатом Si может быть расположен в любом положении гетероалкильной группы (например, внутри или на конце), включая положение, при котором алкильная группа присоединена к оставшейся части молекулы. Примеры включают, но этим не ограничивая, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 и -CH=CH-N(CH3)-CH3. До двух гетероатомов могут идти друг за другом, как, например, -CH2-NH-O-CH3 и -CH2-O-Si(CH3)3. В конкретных вариантах осуществления описанный в изобретении гетероалкил является необязательно замещенным.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "алкоксил" относится к стабильной линейной или разветвленной цепи, или циклическому углеводородному радикалу, или их комбинациям, состоящим из указанного количества углеродных атомов и из одного или более, в одном варианте осуществления от одного до трех, атомов O. Примеры алкоксила включают, но этим не ограничивая, -O-CH3, -O-CF3, -O-CH2-CH3, -O-CH2-CH2-CH3, -O-CH-(CH3)2 и -O-CH2-CH2-O-CH3. В одном варианте осуществления описанный в изобретении алкоксил является необязательно замещенным.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "аминоалкил" относится к стабильной линейной или разветвленной цепи, или циклическому углеводородного радикалу, или их комбинациям, состоящим из указанного количества углеродных атомов и из одного или более, в одном варианте осуществления от одного до трех, атомов N. Примеры аминоалкила включают, но этим не ограничивая, -NH-CH3, -N(CH3)2, -NH-CH2-CH3, -N(CH3)-CH2-CH3, -NH-CH-(CH3)2, -CH2-CH2-NH-CH3 и -CH2-CH2-N(CH3)2. В одном варианте осуществления описанный в изобретении аминоалкил является необязательно замещенным. В некоторых вариантах осуществления аминоалкил необязательно замещен с помощью одного или более галогенов.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "арил" относится к необязательно замещенному моноциклическому или полициклическому радикалу или кольцевой системе, которая содержит по меньшей мере одно ароматическое углеводородное кольцо. В конкретных вариантах осуществления арил имеет от 6 до 20, от 6 до 15 или от 6 до 10 кольцевых атомов. Примеры арильных групп включают, но этим не ограничивая, фенил, нафтил, флуоренил, азуленил, антрил, фенантрил, пиренил, бифенил и терфенил. В конкретных вариантах осуществления арил также относится к бициклическим, трициклическим или тетрациклическим углеродным кольцам, где одно из колец является ароматическим, а другое (другие) из колец может являться насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим, например, дигидронафтил, инденил, инданил или тетрагидронафтил (тетралинил). В конкретных вариантах осуществления арил может являться бициклической, трициклической или тетрациклической кольцевой системой, где по меньшей мере одно из колец является ароматическим, и одно или более из колец являются насыщенными или частично ненасыщенными, содержащими один или более гетероатомов, независимо выбранных из O, S и N. В конкретных вариантах осуществления описанный в изобретении арил необязательно замещен с помощью одного или более заместителей.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "арилалкил" или "аралкил" относится к одновалентной алкильной группе, замещенной с помощью арила. Пример аралкила включает, но этим не ограничивая, бензил. В конкретных вариантах осуществления как алкил, так и арил, описанные в изобретении, могут быть необязательно замещены с помощью одного или более заместителей.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "циклоалкилалкил" относится к одновалентной алкильной группе, замещенной с помощью циклоалкила. В конкретных вариантах осуществления как алкил, так и циклоалкил, описанные в изобретении, могут быть необязательно замещены с помощью одного или более заместителей.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "гетероарил" относится к необязательно замещенному моноциклическому или полициклическому радикалу или кольцевой системе, которая содержит по меньшей мере одно ароматическое кольцо, имеющее один или более гетероатомов, независимо выбранных из O, S и N. В одном варианте осуществления каждое кольцо гетероарильной группы может содержать один или два атома O, один или два атома S, и/или от одного до четырех атомов N, при условии, что суммарное количество гетероатомов в каждом кольце составляет четыре или менее, и каждое кольцо содержит по меньшей мере один углеродный атом. В конкретных вариантах осуществления гетероарил имеет от 5 до 20, от 5 до 15 или от 5 до 10 кольцевых атомов. В конкретных вариантах осуществления гетероарил также относится к бициклическим, трициклическим или тетрациклическим кольцам, где одно из колец является ароматическим, имеющим один или более гетероатомов, независимо выбранных из O, S и N, а другое (другие) из колец могут являться насыщенными, частично ненасыщенными или ароматическими, и могут являться карбоциклическими или содержать один или более гетероатомов, независимо выбранных из O, S и N. Примеры моноциклических гетероарильных групп включают, но этим не ограничивая, фуранил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пирролил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, тетразолил, триазинил и триазолил. Примеры бициклических гетероарильных групп включают, но этим не ограничивая, бензофуранил, бензимидазолил, бензоизоксазолил, бензопиранил, бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензотиенил, бензотриазолил, бензоксазолил, фуропиридил, имидазопиридинил, имидазотиазолил, индолизинил, индолил, индазолил, изобензофуранил, изобензотиенил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, нафтиридинил, оксазолопиридинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пиридопиридил, пирролопиридил, хинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, тиадиазолопиримидил и тиенопиридил. Примеры трициклических гетероарильных групп включают, но этим не ограничивая, акридинил, бензиндолил, карбазолил, дибензофуранил, перимидинил, фенантролинил, фенантридинил, фенарсазинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил и ксантенил. В конкретных вариантах осуществления описанный в изобретении гетероарил необязательно замещен с помощью одного или более заместителей.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "гетероциклоалкил" или "гетероциклил" относится к необязательно замещенному моноциклическому или полициклическому радикалу или кольцевой системе, которая содержит по меньшей мере одно неароматическое кольцо, имеющее один или более гетероатомов, независимо выбранных из O, S и N, а оставшиеся кольцевые атомы являются углеродными атомами. В конкретных вариантах осуществления гетероциклил или гетероциклоалкильная группа имеет от 3 до 20, от 3 до 15, от 3 до 10, от 3 до 8, от 4 до 7 или от 5 до 6 кольцевых атомов. В конкретных вариантах осуществления гетероциклилом или гетероциклоалкилом является моноциклическая, бициклическая, трициклическая или тетрациклическая кольцевая система, которая может включать конденсированную или мостиковую кольцевую систему, и в которой атомы азота или серы могут являться необязательно окисленными, атомы азота могут необязательно являться кватернизированными, кольцевые углеродные атомы могут быть необязательно замещены с помощью оксо, и некоторые кольца могут являться частично или полностью насыщенными или ароматическими. Гетероциклоалкил или гетероциклил могут быть присоединены к основной структуре на гетероатоме или углеродном атоме, что приводит к созданию стабильного соединения. Примеры включают, но этим не ограничивая, азепинил, бензодоксанил, бензодиоксолил, бензофуранонил, бензопиранонил, бензопиранил, бензотетрагидрофуранил, бензотетрагидротиенил, бензотиопиранил, бензоксазинил, β-карболинил, хроманил, хромонил, циннолинил, кумаринил, декагидроизохинолинил, дигидробензизотиазинил, дигидробензизоксазинил, дигидрофурил, дигидроизоиндолил, дигидропиранил, дигидропиразолил, дигидропиразинил, дигидропиридинил, дигидропиримидинил, дигидропирролил, диоксоланил, 1,4-дитианил, фуранонил, имидазолидинил, имидазолинил, индолинил, изобензотетрагидрофуранил, изобензотетрагидротиенил, изохроманил, изокумаринил, изоиндолинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, оксазолидинонил, оксазолидинил, оксиранил, пиперазинил, пиперидинил, 4-пиперидонил, пиразолидинил, пиразолинил, пирролидинил, пирролинил, хинуклидинил, тетрагидрофурил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиенил, тиаморфолинил, тиазолидинил, тетрагидрохинолинил и 1,3,5-тритианил. В конкретных вариантах осуществления, когда гетероциклил или гетероциклоалкильное кольцо содержит один или более O, гетероциклил или гетероциклоалкил может также называться "циклоалкоксилом." В конкретных вариантах осуществления описанный в изобретении гетероциклил или гетероциклоалкил необязательно замещен с помощью одного или более заместителей.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "галоген", "галогенид" или "гало" относится к фтору, хлору, брому и иоду.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "водород" охватывает протон (1Η), дейтерий (2H), тритий (3H), и/или их смеси. В описанном в изобретении соединении одно или более положений, занятых водородом, могут быть обогащены дейтерием и/или тритием. Такие изотопно обогащенные аналоги могут быть приготовлены из соответствующего изотопно меченного исходного материала, полученного из коммерческого источника или приготовленного с использованием известных описанных в литературе методик.
Если не указано иначе, то предполагается, что применяемый в изобретении термин "необязательно замещенный" означает, что группа, такая как алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероалкил, арил, аралкил, циклоалкилалкил, гетероарил или гетероциклил, может быть замещена с помощью одного или более заместителей, независимо выбранных, например, из (a) C1-6алкила, C2-6алкенила, C2-6алкинила, C3-7циклоалкила, C6-14арила, C7-15аралкила, гетероарила и гетероциклила, каждый из которых необязательно замещен с помощью одного или более, в одном варианте осуществления одного, двух, трех или четырех заместителей Q1; и (b) галогена, циано (-CN), нитро (-NO2), -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc и -S(O)2NRbRc, где каждый Ra, Rb, Rc и Rd является независимо (i) водородом; (ii) C1-6алкилом, C2-6алкенилом, C2-6алкинилом, C3-7циклоалкилом, C6-14арилом, C7-15аралкилом, гетероарилом или гетероциклилом, каждый из которых необязательно замещен с помощью одного или более, в одном варианте осуществления одного, двух, трех или четырех заместителей Q1; или (iii) Rb и Rc вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероарил или гетероциклил, необязательно замещенный с помощью одного или более, в одном варианте осуществления одного, двух, трех или четырех заместителей Q1. Все используемые в изобретении группы, которые могут быть замещены, являются "необязательно замещеными", если не указано иначе.
В одном варианте осуществления каждый Q1 независимо выбирают из группы, состоящей из (a) циано, галогена и нитро; и (b) C1-6алкила, C2-6алкенила, C2-6алкинила, C3-7циклоалкила, C6-14арила, C7-15аралкила, гетероарила и гетероциклила; и (c) -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, -OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rh, -NReC(O)ORh, -NReC(O)NRfRg, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rh, -NReS(O)2Rh, -NReS(O)NRfRg, -NReS(O)2NRfRg, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NRfRg и -S(O)2NRfRg; где каждый Re, Rf, Rg и Rh является независимо (i) водородом; (ii) C1-6алкилом, C2-6алкенилом, C2-6алкинилом, C3-7циклоалкилом, C6-14арилом, C7-15аралкилом, гетероарилом или гетероциклилом; или (iii) Rf и Rg вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероарил или гетероциклил.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, приготовленным из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включающих неорганические кислоты и органические кислоты. Подходящие нетоксичные кислоты включают неорганические и органические кислоты, включающие, но этим не ограничивая, такие как, уксусная, альгиновая, аминобензойная, бензолсульфоновая, бензойная, камфорсульфоновая, лимонная, этансульфоновая, муравьиная, фумаровая, фуранкарбоновая, глюконовая, глутаминовая, глюкуроновая, галактуроновая, глицидная, бромистоводородная, хлористоводородная, изэтионовая, молочная, малеиновая, яблочная, миндальная, метансульфоновая, слизевая, азотная, памовая, пантотеновая, фенилуксусная, пропионовая, фосфорная, салициловая, стеариновая, янтарная, сульфаниловая, серная, винная и п-толуолсульфоновая.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "сольват" относится к предлагаемому изобретением соединению или его соли, которые дополнительно включают стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя, связанного нековалентными внутримолекулярными силами. Когда растворителем является вода, сольват является гидратом.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "стереоизомер" охватывает все предлагаемые изобретением энантиомерно/диастереомерно/стереомерно чистые и энантиомерно/диастереомерно/стереомерно обогащенные соединения.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "стереомерно чистая" обозначает композицию, которая включает один стереоизомер соединения и практически не содержит другие стереоизомеры этого соединения. Например, стереомерно чистая композиция соединения, имеющего один хиральный центр, практически не будет содержать противоположный энантиомер соединения. Стереомерно чистая композиция соединения, имеющего два хиральных центра, практически не будет содержать другие диастереомеры соединения. Типичное стереомерно чистое соединение включает более чем приблизительно 80% по массе одного стереоизомера соединения и менее чем приблизительно 20% по массе других стереоизомеров соединения, более чем приблизительно 90% по массе одного стереоизомера соединения и менее чем приблизительно 10% по массе других стереоизомеров соединения, более чем приблизительно 95% по массе одного стереоизомера соединения и менее чем приблизительно 5% по массе других стереоизомеров соединения, более чем приблизительно 97% по массе одного стереоизомера соединения и менее чем приблизительно 3% по массе других стереоизомеров соединения, или более чем приблизительно 99% по массе одного стереоизомера соединения и менее чем приблизительно 1% по массе других стереоизомеров соединения.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "стереомерно обогащенная" обозначает композицию, которая включает более чем приблизительно 55% по массе одного стереоизомера соединения, более чем приблизительно 60% по массе одного стереоизомера соединения, более чем приблизительно 70% по массе, или более чем приблизительно 80% по массе одного стереоизомера соединения.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "энантиомерно чистая" обозначает стереомерно чистую композицию соединения, имеющего один хиральный центр. Аналогично, термин "энантиомерно обогащенная" обозначает стереомерно обогащенную композицию соединения, имеющего один хиральный центр.
В конкретных вариантах осуществления если не указано иначе, то применяемые в изобретении термины "оптически активный" и "энантиомерно активный" относятся к совокупности молекул, которая имеет энантиомерный избыток или диастереомерный избыток не менее чем приблизительно 50%, не менее чем приблизительно 70%, не менее чем приблизительно 80%, не менее чем приблизительно 90%, не менее чем приблизительно 91%, не менее чем приблизительно 92%, не менее чем приблизительно 93%, не менее чем приблизительно 94%, не менее чем приблизительно 95%, не менее чем приблизительно 96%, не менее чем приблизительно 97%, не менее чем приблизительно 98%, не менее чем приблизительно 99%, не менее чем приблизительно 99,5% или не менее чем приблизительно 99,8%. В конкретных вариантах осуществления соединение включает приблизительно 95% или более требуемого энантиомера или диастереомера и приблизительно 5% или менее желательного энантиомера или диастереомера от суммарной массы соответствующего рацемата.
При описании оптически активного соединения для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального центра (центров) используют префиксы R и S. Знаки (+) и (-) используют для обозначения оптического вращения соединения, то есть, направления, в котором оптически активное соединение вращает плоскость поляризованного света. Знак (-) обозначает, что соединение является левовращающим, то есть, соединение вращает плоскость поляризованного света в левую сторону или против часовой стрелки. Знак (+) указывает, что соединение является правовращающим, то есть, соединение вращает плоскость поляризованного света в правую сторону или по часовой стрелке. Однако знак оптического вращения, (+) и (-), не относится к абсолютной конфигурации молекулы, R и S.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "около" или "приблизительно" обозначает допустимую погрешность при определении конкретной величины обычным специалистом в этой области, которая зависит, отчасти, от того, как измеряют или определяют эту величину. В конкретных вариантах осуществления термин "около" или "приблизительно" означает погрешность в 1, 2, 3 или 4 средних квадратичных отклонений. В конкретных вариантах осуществления термин "около" или "приблизительно" означает погрешность в 50%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,1% или 0,05% для данного значения или интервала.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "фармацевтически приемлемый носитель", "фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество", "физиологически приемлемый носитель" или "физиологически приемлемое вспомогательное вещество" относится к фармацевтически приемлемому материалу, композиции или среде, таким как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, растворитель или инкапсулирующий материал. В одном варианте осуществления каждый компонент является "фармацевтически приемлемым" в смысле его совместимости с другими ингредиентами фармацевтического состава и применимости для использования при контакте с тканью или органом людей или животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции, иммуногенности или других проблем или осложнений, в соответствии с разумным соотношением между выгодой и риском. См., монографии Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition, Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; и Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition, Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd Edition, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009.
Если не указано иначе, то применяемые в изобретении термины "активный ингредиент" и "активное вещество" относятся к соединению, которое вводят в чистом виде или в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами субъекту для лечения, предотвращения или облегчения одного или более симптомов состояния, расстройства или заболевания. Применяемый в изобретении "активный ингредиент" и "активное вещество" могут являться описанным в изобретении активным изомером соединения.
Если не указано иначе, то применяемые в изобретении термины "лекарственное средство" и "терапевтическое средство" относятся к соединению или его фармацевтической композиции, которые вводят субъекту для лечения, предотвращения, тактики лечения или облегчения одного или более симптомов состояния, расстройства или заболевания.
Если не указано иначе, то применяемые в изобретении термины "лечить", "лечащий" и "лечение" относятся к ликвидации или облегчению заболевания или расстройства, или одного или более симптомов, связанных с заболеванием или расстройством. В одном варианте осуществления такие симптомы являются известными для специалиста в этой области симптомами, связанными с заболеванием или расстройством, подвергаемыми лечению. В конкретных вариантах осуществления термины относятся к минимизации распространения или ухудшения состояния при болезни или расстройстве в результате введения одного или более профилактических или терапевтических средств субъекту, страдающему таким заболеванием или расстройством. В некоторых вариантах осуществления термин относится к введению предлагаемого изобретением соединения с другим дополнительным активным средством или без него после появления симптомов конкретного заболевания.
Если не указано иначе, то применяемые в изобретении термины "предотвращать", "предотвращающий" и "предотвращение" относятся к предотвращению возникновения, рецидива или распространения заболевания или расстройства, или одного или более симптомов, связанных с заболеванием или расстройством. В одном варианте осуществления такие симптомы являются известными для специалиста в этой области симптомами, связанными с предотвращаемым заболеванием или расстройством. В конкретных вариантах осуществления термины относятся к предотвращению заболевания путем введения предлагаемого изобретением соединения вместе с другим дополнительным активным соединением или без него до проявления симптомов, в частности, пациентам с повышенным риском описанных изобретением заболевания или расстройств. Термины охватывают подавление или ослабление симптома конкретного заболевания. В частности, в конкретных вариантах осуществления кандидатами для профилактических схем лечений являются пациенты с семейным анамнезом заболевания. Кроме того, пациенты, которые имеют в анамнезе рецидивы возникновения симптомов, также являются потенциальными кандидатами для профилактического лечения. В связи с этим, термин "предотвращение" может использоваться взаимозаменяемо с термином "профилактическое лечение".
Если не указано иначе, то применяемые в изобретении термины "проводить лечение", "проводящий лечение" и "проведение лечения" относятся к предотвращению или замедлению развития распространения, или ухудшения заболевания или расстройства или одного или более симптомов, связанных с заболеванием или расстройством. В одном варианте осуществления такие симптомы являются известными для специалиста в этой области симптомами, связанными с заболеванием или расстройством, лечение которых проводят. Часто положительные эффекты, которые достигаются при введении субъекту профилактического и/или терапевтического средства, не приводят к излечению заболевания или расстройства. В связи с этим, термин "проведение лечения" охватывает лечение пациента, который страдал от конкретного заболевания, с целью предотвращения или минимизации рецидива заболевания.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "терапевтически эффективное количество" соединения означает количество, достаточное для обеспечения положительного терапевтического эффекта при лечении или проведении лечения заболевания или расстройства или для отсрочки появления или минимизации одного или более симптомов, связанных с заболеванием или расстройством. Терапевтически эффективное количество соединения означает количество терапевтического средства в чистом виде или в комбинации с другими терапевтическими средствами, которое обеспечивает положительный терапевтический эффект при лечении или проведении лечения заболевания или расстройства. Термин "терапевтически эффективное количество" может охватывать количество, которое улучшает терапию в целом, ослабляет или исключает симптомы или причины заболевания или расстройства, или повышает терапевтическую эффективность другого терапевтического средства.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "профилактически эффективное количество" соединения означает количество, достаточное для предотвращения заболевания или расстройства, или предотвращения его рецидива. "Профилактически эффективное количество" соединения означает количество терапевтического средства в чистом виде или в комбинации с другими средствами, которое обеспечивает положительный профилактический эффект при предотвращении заболевания. Термин "профилактически эффективное количество" может охватывать количество, которое улучшает профилактику в целом или повышает профилактическую эффективность другого профилактического средства.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "субъект" включает животных, таких как млекопитающие, включая, но этим не ограничивая, приматов (например, людей), коров, овец, коз, лошадей, собак, кошек, кроликов, крыс, мышей и других подобных животных. В конкретных вариантах осуществления субъектом является человек.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "неврологическое нарушение" относится к любому состоянию центральной или периферической нервной системы у млекопитающего. Термин "неврологическое нарушение" включает, но этим не ограничивая, нейродегенеративные заболевания (например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз), психоневрологические заболевания (например, шизофрению и тревожные состояния, такие как общее тревожное расстройство), и аффективные расстройства (например, депрессию, биполярное расстройство, маниакальные состояния, и синдром дефицита внимания). Примеры неврологических нарушений включают, но этим не ограничивая, MLS (мозжечковую атаксию), болезнь Хантингтона, синдром Дауна, мультиинфарктную деменцию, эпилептический статус, контузионные повреждения (например, повреждение спинного мозга и травму головы), нейродегенерацию, вызванную вирусной инфекцией, (например, СПИД, энцефалопатии), эпилепсию, доброкачественное беспамятство, закрытую травму черепа, расстройства сна, большое депрессивное расстройство, дистимию, сезонное аффективное расстройство, деменции, нарушения движений, психоз, алкоголизм, посттравматическое стрессовое расстройство и другие подобные нарушения. "Неврологическое нарушение" также включает любое состояние, связанное с нарушением. Например, способ лечения нейродегенеративного нарушения включает способы лечения потери памяти и/или потери познавательной способности, связанных с нейродегенеративным нарушением. Пример способа может также включать лечение или предотвращение потери отличительного признака нейронной функции нейродегенеративного нарушения. "Неврологическое нарушение" также включает любое заболевание или состояние, которое связано, по меньшей мере частично, с сигнальными путями моноамина (например, норэпинефрина) (например, сердечнососудистое заболевание).
Если не указано иначе, то применяемые в изобретении термины "психоз", "шизофрения", "обсессивно-компульсивное расстройство", " наркотическая зависимость и токсикомания", "чувство тревоги", "расстройства пищевого поведения", "мигрень" и другие описанные в изобретении нарушения ЦНС или неврологические нарушения используют в соответствии с их общепринятыми значениями в этой области. См., например, руководство Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Ed., American Psychiatric Association (1997) (DSM-IV™).
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "пароксизм" относится к неврологическому нарушению и может быть использован взаимозаменяемо с термином "конвульсия", хотя вместо конвульсий существуют много типов пароксизмов, ряд из которых имеют малозаметные или слабо выраженные симптомы. В одном варианте осуществления предполагается, что используемый в изобретении термин "пароксизм" охватывает термин "конвульсия". В некоторых вариантах осуществления пароксизмы могут вызываться дезорганизованной и непредвиденной электрической активностью в мозге. В некоторых вариантах осуществления конвульсиями являются быстрый и неконтролируемый припадок, во время которого многократно сокращаются и расслабляются мышцы. Если не указано иначе, то термины "конвульсия" и "пароксизм" используют в изобретении в соответствии с общепринятыми значениями, которые приведены в руководстве Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Ed., American Psychiatric Association (1997) (DSM-IV™).
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "аффективное расстройство" включает депрессию, синдром дефицита внимания, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, биполярное расстройство, и маниакальное расстройство и другие подобные расстройства.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "депрессия" включает все формы депрессии, включая, но этим не ограничивая, большое депрессивное расстройство (MDD) или однополярное депрессивное расстройство, дистимию, сезонное аффективное расстройство (SAD) и биполярное депрессивное расстройство. "Большое депрессивное расстройство" используют в изобретении взаимозаменяемо с "однополярной депрессией", "однополярным депрессивным расстройством" и "большой депрессией". "Депрессия" может также включать любое состояние, обычно ассоциируемое с депрессией, такое как все формы утомления (например, синдром хронического утомления) и когнитивные расстройства.
Если не указано иначе, то термины "биполярное расстройство" и "маниакальное расстройство" используют в изобретении в соответствии с их общепринятыми значениями, которые приведены в руководстве Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Ed., American Psychiatric Association (1997) (DSM-IV™).
Если не указано иначе, то термины "синдром дефицита внимания" (ADD) и "синдром дефицита внимания с гиперактивностью" (ADDH) или "синдром дефицита внимания с гиперактивностью" (ADHD) используют в изобретении в соответствии с их общепринятыми значениями, которые приведены в руководстве Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Ed., American Psychiatric Association (1997) (DSM-IV™).
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "боль" относится к неприятному чувственному и эмоциональному восприятию. Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "боль" относится ко всем категориям боли, включая боль, которую описывают при помощи раздражающего воздействия или ответной нервной реакции, например, соматическую боль (нормальную ответную нервную реакцию на токсичное раздражающее воздействие) и невропатическую боль (аномальную ответную реакцию поврежденного или измененного сенсорного проводящего пути, часто без очевидного токсичного воздействия); боль, которую характеризуют по времени действия, например, хроническую боль и острую боль; боль, которую характеризуют в зависимости от ее тяжести, например, легкую, умеренную или тяжелую; и боль, которая является симптомом или результатом болезненного состояния или синдрома, например, воспалительную боль, раковую боль, боль при СПИДе, артропатии, мигрени, тригеминальной невралгии, ишемии сердца и диабетическую периферическую невропатическую боль (См., например, публикации Harrison's Principles of Internal Medicine, pp. 93-98 (Wilson et al., eds., 12th ed. 1991); Williams et al., J. of Med. Chem. 42: 1481-1485 (1999), содержание которых приводится здесь путем ссылки на них). Предполагается, что "боль" также включает боль смешанной этиологии, боль двойного механизма, аллодинию, каузалгию, центральную боль, гиперестезию, гиперпатию, дисестезию и гипералгезию. В одном варианте осуществления термин "боль" включает боль, являющуюся результатом нарушение нормальной деятельности нервной системы: состояния органической боли, при которых совместно проявляются клинические признаки невропатической боли и возможные общие патофизиологические механизмы, но которые не инициируются в результате идентифицированного повреждения в любой части нервной системы.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "соматическая боль" относится к нормальной ответной нервной реакции на токсичное раздражающее воздействие, такое как повреждение или заболевание, например, травма, ожог, инфекция, воспаление или патологический процесс, такой как рак, и он включает как накожную боль (например, происходящую от кожи, мышцы или сустава), так и висцеральную боль (например, происходящую от внутреннего органа).
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "невропатическая боль" относится к гетерогенной группе неврологических состояний, которые являются результатом повреждения нервной системы. Этот термин также относится к боли в результате повреждения или дисфункций периферических и/или центральных сенсорных проводящих путей, и дисфункций нервной системы, когда боль часто возникает или сохраняется без очевидного токсичного воздействия. Он включает боль, связанную с периферическими невропатиями, а также центральную невропатическую боль. Общие типы периферической невропатической боли включают диабетическую нейропатию (также называемую диабетической периферической невропатической болью, или DN, DPN, или DPNP), постгерпетическую невралгию (PHN) и тригеминальную невралгию (TGN). Центральная невропатическая боль, относящаяся к повреждению головного мозга или спинного мозга, может возникать после инсульта, повреждения спинного мозга и в результате рассеянного склероза, и она также входит в этот термин. Предполагается, что другие типы боли, попадающие под определение невропатической боли, включают, но этим не ограничивая, невропатическую раковую боль, боль, вызванную ВИЧ/СПИД, боль фантомной конечности и комплексный региональный болевой синдром. Если не указано иначе, то термин также охватывает общие клинические признаки невропатической боли, включающие, но этим не ограничивая, потерю чувствительности, аллодинию (боль, вызываемую нетоксичным раздражающим воздействием), гипералгезию и гиперпатию (замедленное восприятие, суммацию и болезненность после раздражения). Боль часто является комбинацией ноцицептивного и невропатического типов, например, физической позвоночной боли и радикулопатии или миелопатии.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "острая боль" относится к нормальной предсказуемой физиологической ответной реакции на токсическое химическое, термическое или механическое раздражающее действие, обычно связанное с инвазивными процедурами, травмой и заболеванием. Она обычно ограничена во времени и может рассматриваться как соответствующая ответная реакция на раздражающее воздействие, которое представляет опасность повреждения ткани и/или приводит к повреждению ткани. Этот термин также относится к боли, которая характеризуется короткой продолжительностью или внезапным появлением.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "хроническая боль" охватывает боль, возникающую при большом числе заболеваний, например, травме, опухолях и хронических воспалительных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит. Хроническая боль может продолжаться приблизительно в течение более чем шести месяцев. Кроме того, интенсивность хронической боли может не соответствовать интенсивности токсичного раздражающего воздействия или лежащего в его основе процесса. Этот термин также относится к боли, связанной с хроническим заболеванием, или к боли, которая сохраняется после завершения лежащего в ее основе заболевания или излечения повреждения, и которая часто является более интенсивной, чем можно было бы ожидать исходя из лежащего в ее основе процесса. Она может быть предметом частых рецидивов.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "воспалительная боль" обозначает боль в ответ на повреждение ткани и протекающего в результате воспалительного процесса. Воспалительная боль является адаптивной в том смысле, что она вызывает ответные физиологические реакции, которые способствуют выздоровлению. Однако воспаление может также поражать нейронную функцию. Медиаторы воспаления, включающие PGE2, индуцируемый ферментом COX2, брадикинины и другие вещества, связывают рецепторы на боль-передающих нейронах и изменяют их функцию, повышая их чувствительность и, в результате, повышая ощущение боли. Значительная часть хронической боли имеет воспалительный компонент. Этот термин также относится к боли, которая возникает в качестве симптома или результата воспаления или расстройства иммунной системы.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "висцеральная боль" относится к боли, которая располагается во внутреннем органе.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "боль смешанной этиологии" относится к боли, которая содержит как воспалительный, так и невропатический компоненты.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "боль двойного механизма" относится к боли, которая усиливается и сохраняется в результате как периферической, так и центральной сенсибилизации.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "каузалгия" относится к синдрому постоянного жжения, аллодинии и гиперпатии после травматического повреждения нерва, часто объединенного с вазомоторной и судомоторной дисфункцией и более поздними трофическими изменениями. Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "центральная боль" относится к боли, инициируемой первичным поражением или дисфункцией в центральной нервной системе.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "гиперестезия" относится к повышенной чувствительности к раздражению, исключая специальные виды чувствительности.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "гиперпатия" относится к болевому синдрому, характеризующемуся аномальной болевой реакцией на раздражающее воздействие, особенно, повторяющееся раздражающее воздействие, а также повышенным порогом чувствительности. Она может возникать вместе с аллодинией, гиперестезией, гипералгезией или дисестезией.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "дисестезия" относится к неприятному аномальному ощущению, либо спонтанному, либо вызываемому. В конкретных вариантах осуществления дисестезия включают гипералгезию и аллодинию.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "гипералгезия" относится к повышенной ответной реакции на раздражающее воздействие, которая обычно является болезненной. Она отражает повышенную боль на сверхпороговое раздражение.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "аллодиния" относится к боли вследствие раздражающего действия, которое обычно не вызывает боль.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "диабетическая периферическая невропатическая боль" (DPNP), также называемая диабетической нейропатией, DN или диабетической периферической нейропатией), относится к хронической боли, вызываемой нейропатией, связанной с диабетом. Классическим проявлением DPNP является боль или покалывание в ступнях, которая может быть описана не только как "жжение" или "пронизывание", но также как тяжелая ноющая боль. В более редких случаях пациенты могут описывать боль как зуд, разрывающую боль или похожую на зубную боль. Эта боль может сопровождаться аллодинией и гипералгезией и отсутствием симптомов, таких как онемение.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "постгерпетическая невралгия", также называемая "невралгией после герпеса" (PHN), относится к болевому состоянию, поражающему нервные волокна и кожу. Не углубляясь в теорию, тем не менее, можно считать, что постгерпетическая невралгия является осложнением после опоясывающего лишая, повторной вспышки вируса ветряной оспы (VZV), который изначально вызывает ветряную оспу.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "невропатическая раковая боль" относится к периферической невропатической боли в результате рака, и она может вызываться непосредственно инфильтрацией или сдавливанием нерва опухолью, или косвенно в результате лечения рака, такого как лучевая терапия и химиотерапия (вызванная химиотерапией невропатия).
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "ВИЧ/СПИД периферическая невропатия" или "связанная с ВИЧ/СПИД невропатия" относится к периферической невропатии, вызываемой ВИЧ/СПИД, такой как острая или хроническая воспалительная демиелинизирующая невропатия (AIDP и CIDP, соответственно), а также к периферической невропатии в результате побочного эффекта лекарственных средств, применяемых для лечения ВИЧ/СПИД.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "боль фантомной конечности" относится к боли, появляющейся из того места, где когда-то находилась ампутированная конечность. Боль фантомной конечности может также возникать в конечностях после паралича (например, после повреждения спинного мозга). "Боль фантомной конечности" обычно имеет хроническую природу.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "тригеминальная невралгия" (TN) относится к расстройству пятого краниального (тригеминального) нерва, которое вызывает приступы сильной, стреляющей, похожей на удар электрическим током боли в областях лица, где размещены ветви нерва (в губах, в глазах, в носу, на коже черепа, на лбу, в верхней челюсти и в нижней челюсти). Она также известна как "заболевание, провоцирующее суицид".
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "комплексный региональный болевой синдром" (CRPS), ранее известный как "симпатическая рефлекторная дистрофия" (RSD), относится к хроническому болевому состоянию, при котором основным симптомом является постоянная, интенсивная несоизмеримая с тяжестью повреждения боль, которая с течением времени усиливается, а не ослабевает. Термин охватывает CRPS типа 1, который включает состояния, вызываемые повреждением ткани, а не периферического нерва, и CRPS типа 2, при котором синдром вызывается в результате полного повреждения нерва, и иногда называемого каузалгией.
Если не указано иначе, то применяемый в изобретении термин "фибромиалгия" относится к хроническому состоянию, характеризующемуся диффузной или конкретной мышечной, суставной или костной болью наряду с утомлением и рядом других симптомов. Ранее фибромиалгия была известна под другими названиями, такими как фиброзит, синдром хронической мышечной боли, психогенный ревматизм и судорога напряжения.
B. Соединения
В одном варианте осуществления изобретение предлагает соединение формулы (I):
Figure 00000002
или его фармацевтически приемлемую соль, или стереоизомер, где
один из Х и Y является O, а другой является CH2; или оба, и Х, и Y, являются CH2;
один из Z1, Z2 и Z3 является S; и (i) два из Z1, Z2 и Z3 являются C; или (ii) один из Z1, Z2, и Z3 является C и один из Z1, Z2 и Z3 является N;
R1 и R2 являются, каждый независимо, (i) водородом, алкилом, алкоксилом, аминоалкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом или аралкилом, каждый из которых является необязательно замещенным; или (ii) -(CH2)P-R8, где R8 является SO2алкилом или SO2арилом, каждый из которых является необязательно замещенным; или (iii) R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил или гетероарил;
R3 и R4 являются, каждый независимо, (i) водородом, алкилом, алкоксилом, аминоалкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом или аралкилом, каждый из которых является необязательно замещенным; или (ii) -(CH2)p-R9, где R9 является CF3, CN, нитро, амино, гидроксилом или циклоалкоксилом, каждый из которых является необязательно замещенным; или (iii) R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный циклоалкил или гетероциклил; или (iv) R3 и R1 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил, и R4 является (i) или (ii); или (v) R3 и R4 объединяют вместе с образованием двойной связи, и вместе с R1 и/или R2 и атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероарил (например, имидазолил или тиазолил);
R5 является (i) водородом, алкилом, алкоксилом, аминоалкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом или аралкилом, каждый из которых является необязательно замещенным; или (ii) -(CH2)p-R10, где R10 является CF3, CN, нитро, амино, гидроксилом или циклоалкоксилом, каждый из которых является необязательно замещенным; или (iii) R5 и R1 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил;
R6 и R7 являются, каждый независимо, (i) водородом, галогеном, алкилом, алкоксилом, аминоалкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом или аралкилом, каждый из которых является необязательно замещенным; или (ii) -(CH2)P-R11, где R11 является CF3, CN, нитро, амино, гидроксилом, циклоалкоксилом, гетероарилом или гетероциклилом, каждый из которых является необязательно замещенным; или (iii) R6 и R7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклильное кольцо; при условии, что когда один из Z1, Z2 и Z3 является N, R7 отсутствует;
m равно 0, 1 или 2;
n равно 0, 1 или 2; и
в каждом случае p равно независимо 0, 1 или 2.
В одном варианте осуществления изобретение предлагает определенное в описании соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, или стереоизомер, где:
один из Х и Y является O, а другой является CH2; или оба, и Х, и Y, являются CH2;
два из Z1, Z2 и Z3 являются С, и один из Z1, Z2 и Z3 является S;
R1 и R2 являются, каждый независимо, (i) водородом, алкилом, алкоксилом, аминоалкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом или аралкилом, каждый из которых является необязательно замещенным; или (ii) -(CH2)p-R8, где R8 является SO2алкилом или SO2арилом, каждый из которых является необязательно замещенным; или (iii) R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил или гетероарил;
R3 и R4 являются, каждый независимо, (i) водородом, алкилом, алкоксилом, аминоалкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом или аралкилом, каждый из которых является необязательно замещенным; или (ii) -(CH2)p-R9, где R9 является CF3, CN, нитро, амино, гидроксилом или циклоалкоксилом, каждый из которых является необязательно замещенным; или (iii) R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный циклоалкил или гетероциклил; или (iv) R3 и R1 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил, и R4 является (i) или (ii); или (v) R3 и R4 объединяют вместе с образованием двойной связи, и вместе с R1 и/или R2 и атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероарил (например, имидазолил или тиазолил);
R5 является (i) водородом, алкилом, алкоксилом, аминоалкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом или аралкилом, каждый из которых является необязательно замещенным; или (ii) -(CH2)P-R10, где R10 является CF3, CN, нитро, амино, гидроксилом или циклоалкоксилом, каждый из которых является необязательно замещенным; или (iii) R5 и R1 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил;
R6 и R7 являются, каждый независимо, (i) водородом, галогеном, алкилом, алкоксилом, аминоалкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом или аралкилом, каждый из которых является необязательно замещенным; или (ii) -(CH2)p-R11, где R11 является CF3, CN, нитро, амино, гидроксилом, циклоалкоксилом, гетероарилом или гетероциклилом, каждый из которых является необязательно замещенным; или (iii) R6 и R7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклильное кольцо;
m равно 0, 1 или 2;
n равно 0, 1 или 2; и
в каждом случае p равно независимо 0, 1 или 2.
В одном варианте осуществления Х является O, и Y является CH2. В одном варианте осуществления Х является CH2, и Y является O. В одном варианте осуществления оба, и Х, и Y, являются CH2.
В одном варианте осуществления Z1 является S. В одном варианте осуществления Z2 является S. В одном варианте осуществления Z3 является S. В одном варианте осуществления Z1 и Z2 являются С, и Z3 является S. В одном варианте осуществления Z1 и Z3 являются С, и Z2 является S. В одном варианте осуществления Z2 и Z3 являются С, и Z1 является S. В одном варианте осуществления Z1 является N, Z2 является C, и Z3 является S. В одном варианте осуществления Z1 является C, Z2 является N, и Z3 является S. В одном варианте осуществления Z1 является N, Z2 является S, и Z3 является С. В одном варианте осуществления Z1 является C, Z2 является S и Z3 является N. В одном варианте осуществления Z1 является S, Z2 является N, и Z3 является С. В одном варианте осуществления Z1 является S, Z2 является C, и Z3 является N. В одном варианте осуществления, когда один из Z1, Z2 и Z3 является N, R7 отсутствует и R6 замещает кольцевой углеродный атом.
В одном варианте осуществления R1 является водородом. В одном варианте осуществления R1 является необязательно замещенным алкилом. В одном варианте осуществления R1 является алкилом. В одном варианте осуществления R1 является необязательно замещенным алкоксилом. В одном варианте осуществления R1 является алкоксилом. В одном варианте осуществления R1 является необязательно замещенным аминоалкилом. В одном варианте осуществления R1 является аминоалкилом. В одном варианте осуществления R1 является необязательно замещенным алкенилом. В одном варианте осуществления R1 является алкенилом. В одном варианте осуществления R1 является необязательно замещенным алкинилом. В одном варианте осуществления R1 является алкинилом. В одном варианте осуществления R1 является необязательно замещенным циклоалкилом. В одном варианте осуществления R1 является циклоалкилом. В одном варианте осуществления R1 является необязательно замещенным циклоалкилалкилом. В одном варианте осуществления R1 является циклоалкилалкилом. В одном варианте осуществления R1 является необязательно замещенным арилом. В одном варианте осуществления R1 является арилом. В одном варианте осуществления R1 является необязательно замещенным аралкилом. В одном варианте осуществления R1 является аралкилом. В одном варианте осуществления R1 является -(CH2)p-SO2алкилом, где алкил является необязательно замещенным. В одном варианте осуществления R1 является -(CH2)p-SO2алкилом. В одном варианте осуществления R1 является -(CH2)p-SO2арилом, где арил является необязательно замещенным. В одном варианте осуществления R1 является -(CH2)p-SO2арилом. В одном варианте осуществления R1 является C1-C4 алкилом, необязательно замещенным с помощью -SO2алкила или -SO2арила, каждый из которых дополнительно необязательно замещен. В одном варианте осуществления R1 является C1-C4 алкилом, необязательно замещеным с помощью -SO2алкила или -SO2арила. В одном варианте осуществления алкил, алкоксил, аминоалкил, алкенил, алкинил и циклоалкил необязательно замещены с помощью одного или более галогенов.
В одном варианте осуществления R2 является водородом. В одном варианте осуществления R2 является необязательно замещенным алкилом. В одном варианте осуществления R2 является алкилом. В одном варианте осуществления R2 является необязательно замещенным алкоксилом. В одном варианте осуществления R2 является алкоксилом. В одном варианте осуществления R2 является необязательно замещенным аминоалкилом. В одном варианте осуществления R2 является аминоалкилом. В одном варианте осуществления R2 является необязательно замещенным алкенилом. В одном варианте осуществления R2 является алкенилом. В одном варианте осуществления R2 является необязательно замещенным алкинилом. В одном варианте осуществления R2 является алкинилом. В одном варианте осуществления R2 является необязательно замещенным циклоалкилом. В одном варианте осуществления R2 является циклоалкилом. В одном варианте осуществления R2 является необязательно замещенным циклоалкилалкилом. В одном варианте осуществления R2 является циклоалкилалкилом. В одном варианте осуществления R2 является необязательно замещенным арилом. В одном варианте осуществления R2 является арилом. В одном варианте осуществления R2 является необязательно замещенным аралкилом. В одном варианте осуществления R2 является аралкилом. В одном варианте осуществления R2 является -(CH2)p-SO2алкилом, где алкил является необязательно замещенным. В одном варианте осуществления R2 является -(CH2)p-SO2алкилом. В одном варианте осуществления R2 является -(CH2)p-SO2арилом, где арил является необязательно замещенным. В одном варианте осуществления R2 является -(CH2)p-SO2арилом. В одном варианте осуществления R2 является C1-C4 алкилом, необязательно замещеным с помощью -SO2алкила или -SO2арила, каждый из которых дополнительно необязательно замещен. В одном варианте осуществления R2 является C1-C4 алкилом, необязательно замещенным с помощью -SO2алкила или -SO2арила. В одном варианте осуществления алкил, алкоксил, аминоалкил, алкенил, алкинил и циклоалкил необязательно замещен с помощью одного или более галогенов.
В одном варианте осуществления R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил. В одном варианте осуществления R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил. В одном варианте осуществления R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероарил. В одном варианте осуществления R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероарил.
В одном варианте осуществления R3 и R4 являются, каждый независимо, (i) водородом, алкилом, алкоксилом, аминоалкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом или аралкилом, каждый из которых является необязательно замещенным; или (ii) -(CH2)p-R9, где R9 является CF3, CN, нитро, амино, гидроксилом или циклоалкоксилом, каждый из которых является необязательно замещенным; или (iii) R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный циклоалкил или гетероциклил; или (iv) R3 и R1 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил, и R4 является (i) или (ii); или (v) R3 и R4 объединяют вместе с образованием двойной связи, и вместе с R1 и атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероарил (например, имидазолил).
В одном варианте осуществления R3 является водородом. В одном варианте осуществления R3 является необязательно замещенным алкилом. В одном варианте осуществления R3 является алкилом. В одном варианте осуществления R3 является необязательно замещенным алкоксилом. В одном варианте осуществления R3 является алкоксилом. В одном варианте осуществления R3 является необязательно замещенным аминоалкилом. В одном варианте осуществления R3 является аминоалкилом. В одном варианте осуществления R3 является необязательно замещенным алкенилом. В одном варианте осуществления R3 является алкенилом. В одном варианте осуществления R3 является необязательно замещенным алкинилом. В одном варианте осуществления R3 является алкинилом. В одном варианте осуществления R3 является необязательно замещенным циклоалкилом. В одном варианте осуществления R3 является циклоалкилом. В одном варианте осуществления R3 является необязательно замещенным циклоалкилалкилом. В одном варианте осуществления R3 является циклоалкилалкилом. В одном варианте осуществления R3 является необязательно замещенным арилом. В одном варианте осуществления R3 является арилом. В одном варианте осуществления R3 является необязательно замещенным аралкилом. В одном варианте осуществления R3 является аралкилом. В одном варианте осуществления R3 является -(CH2)P-CF3. В одном варианте осуществления R3 является -(CH2)P-CN. В одном варианте осуществления R3 является -(CH2)p-нитро. В одном варианте осуществления R3 является -(CH2)p-амино, где амино является необязательно замещенным. В одном варианте осуществления R3 является -(CH2)p-амино. В одном варианте осуществления R3 является -(CH2)P-гидроксилом, где гидроксил является необязательно замещенным. В одном варианте осуществления R3 является -(CH2)P-гидроксилом. В одном варианте осуществления R3 является -(CH2)p-циклоалкоксилом, где циклоалкоксил является необязательно замещенным. В одном варианте осуществления R3 является -(CH2)p-циклоалкоксилом. В одном варианте осуществления R3 является C1-C4 алкилом, необязательно замещенным с помощью CF3, CN, нитро, амино, гидроксила или циклоалкоксила, каждый из которых дополнительно необязательно замещен. В одном варианте осуществления R3 является C1-C4 алкилом, необязательно замещенным с помощью CF3, CN, нитро, амино, гидроксила или циклоалкоксила. В одном варианте осуществления алкил, алкоксил, аминоалкил, алкенил, алкинил и циклоалкил необязательно замещены с помощью одного или более галогенов.
В одном варианте осуществления R4 является водородом. В одном варианте осуществления R4 является необязательно замещенным алкилом. В одном варианте осуществления R4 является алкилом. В одном варианте осуществления R4 является необязательно замещенным алкоксилом. В одном варианте осуществления R4 является алкоксилом. В одном варианте осуществления R4 является необязательно замещенным аминоалкилом. В одном варианте осуществления R4 является аминоалкилом. В одном варианте осуществления R4 является необязательно замещенным алкенилом. В одном варианте осуществления R4 является алкенилом. В одном варианте осуществления R4 является необязательно замещенным алкинилом. В одном варианте осуществления R4 является алкинилом. В одном варианте осуществления R4 является необязательно замещенным циклоалкилом. В одном варианте осуществления R4 является циклоалкилом. В одном варианте осуществления R4 является необязательно замещенным циклоалкилалкилом. В одном варианте осуществления R4 является циклоалкилалкилом. В одном варианте осуществления R4 является необязательно замещенным арилом. В одном варианте осуществления R4 является арилом. В одном варианте осуществления R4 является необязательно замещенным аралкилом. В одном варианте осуществления R4 является аралкилом. В одном варианте осуществления R4 является -(CH2)p-CF3. В одном варианте осуществления R4 является -(CH2)p-CN. В одном варианте осуществления R4 является -(CH2)p-нитро. В одном варианте осуществления R4 является -(CH2)p-амино, где амино является необязательно замещенным. В одном варианте осуществления R4 является -(CH2)p-амино. В одном варианте осуществления R4 является -(CH2)p-гидроксилом, где гидроксил является необязательно замещенным. В одном варианте осуществления R4 является -(CH2)p-гидроксилом. В одном варианте осуществления R4 является -(CH2)p-циклоалкоксилом, где циклоалкоксил является необязательно замещенным. В одном варианте осуществления R4 является -(CH2)p-циклоалкоксилом. В одном варианте осуществления R4 является C1-C4 алкилом, необязательно замещенным с помощью CF3, CN, нитро, амино, гидроксила или циклоалкоксила, каждый из которых дополнительно необязательно замещен. В одном варианте осуществления R4 является C1-C4 алкилом, необязательно замещенным с помощью CF3, CN, нитро, амино, гидроксила или циклоалкоксил. В одном варианте осуществления алкил, алкоксил, аминоалкил, алкенил, алкинил и циклоалкил необязательно замещены с помощью одного или более галогенов.
В одном варианте осуществления R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный циклоалкил. В одном варианте осуществления R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил. В одном варианте осуществления R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил. В одном варианте осуществления R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют гетероциклил.
В одном варианте осуществления R3 и R1 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил, и R4 является (i) водородом, алкилом, алкоксилом, аминоалкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом или аралкилом, каждый из которых является необязательно замещенным; или (ii) -(CH2)p-R9, где R9 является CF3, CN, нитро, амино, гидроксилом или циклоалкоксилом, каждый из которых является необязательно замещенным. В одном варианте осуществления R3 и R1 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклил, и R4 является (i) водородом, алкилом, алкоксилом, аминоалкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом или аралкилом; или (ii) -(CH2)P-R9, где R9 является CF3, CN, нитро, амино, гидроксилом или циклоалкоксилом.
В одном варианте осуществления R3 и R4 объединяют вместе с образованием двойной связи, и вместе с R1 и атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероарил (например, имидазол). Для специалиста в этой области является очевидным, что когда R3 и R4 объединяют вместе с образованием двойной связи, и вместе с R1 и атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероарил, этот вариант осуществления мог бы быть описан следующим образом: один из R3 и R4 отсутствует, а другой из R3 и R4 вместе с R1 и атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероарил (например, имидазол), который замещен с помощью R2 (например, с помощью заместителя на кольцевом атоме азота). В одном варианте осуществления R3 и R4 объединяют вместе с образованием двойной связи, и вместе с R1 и атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил. Примеры гетероарила включают, но этим не ограничивая, имидазолил, пирролил, бензимидазолил или индазолил. В некоторых вариантах осуществления R1 и R2 также объединяют с образованием двойной связи и вместе с R3 и R4 и атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероарил (например, тиазол). Для специалиста в этой области является очевидным, что когда R1 и R2 также объединяют вместе с образованием двойной связи, и вместе с R3 и R4 и атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероарил, этот вариант осуществления мог бы быть описан следующим образом: один из R3 и R4 отсутствует, и один из R1 и R2 отсутствует, а другой из R3 и R4 вместе с другим из R1 и R2 и атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероарил (например, тиазол). В некоторых вариантах осуществления R1 и R2 также объединяют с образованием двойной связи и вместе с R3 и R4 и атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил. Примеры гетероарила включают, но этим не ограничивая, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, пиридил или бензоксазолил. В одном варианте осуществления R1, R2, R3 и R4 объединяют вместе с атомами, к которым они присоединены, и они образуют необязательно замещенный гетероарил (например, имидазол или тиазол).
В одном варианте осуществления R5 является водородом. В одном варианте осуществления R5 является необязательно замещенным алкилом. В одном варианте осуществления R5 является алкилом. В одном варианте осуществления R5 является необязательно замещенным алкоксилом. В одном варианте осуществления R5 является алкоксилом. В одном варианте осуществления R5 является необязательно замещенным аминоалкилом. В одном варианте осуществления R5 является аминоалкилом. В одном варианте осуществления R5 является необязательно замещенным алкенилом. В одном варианте осуществления R5 является алкенилом. В одном варианте осуществления R5 является необязательно замещенным алкинилом. В одном варианте осуществления R5 является алкинилом. В одном варианте осуществления R5 является необязательно замещенным циклоалкилом. В одном варианте осуществления R5 является циклоалкилом. В одном варианте осуществления R5 является необязательно замещенным циклоалкилалкилом. В одном варианте осуществления R5 является циклоалкилалкилом. В одном варианте осуществления R5 является необязательно замещенным арилом. В одном варианте осуществления R5 является арилом. В одном варианте осуществления R5 является необязательно замещенным аралкилом. В одном варианте осуществления R5 является аралкилом. В одном варианте осуществления R5 является -(CH2)P-CF3. В одном варианте осуществления R5 является -(CH2)P-CN. В одном варианте осуществления R5 является -(CH2)p-нитро. В одном варианте осуществления R5 является -(CH2)p-амино, где амино является необязательно замещенным. В одном варианте осуществления R5 является -(CH2)p-амино. В одном варианте осуществления R5 является -(CH2)P-гидроксилом, где гидроксил является необязательно замещенным. В одном варианте осуществления R5 является -(CH2)P-гидроксилом. В одном варианте осуществления R5 является -(CH2)p-циклоалкоксилом, где циклоалкоксил является необязательно замещенным. В одном варианте осуществления R5 является -(CH2)p-циклоалкоксилом. В одном варианте осуществления R5 является C1-C4 алкилом, необязательно замещенным с помощью CF3, CN, нитро, амино, гидроксила или циклоалкоксила, каждый из которых дополнительно необязательно замещен. В одном варианте осуществления R5 является C1-C4 алкилом, необязательно замещенным с помощью CF3, CN, нитро, амино, гидроксила или циклоалкоксила. В одном варианте осуществления алкил, алкоксил, аминоалкил, алкенил, алкинил и циклоалкил необязательно замещены с помощью одного или более галогенов.
В одном варианте осуществления R5 и R1 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил. В одном варианте осуществления R5 и R1 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклил.
В одном варианте осуществления R6 является водородом. В одном варианте осуществления R6 является галогеном. В одном варианте осуществления R6 является необязательно замещенным алкилом. В одном варианте осуществления R6 является алкилом. В одном варианте осуществления R6 является необязательно замещенным алкоксилом. В одном варианте осуществления R6 является алкоксилом. В одном варианте осуществления R6 является необязательно замещенным аминоалкилом. В одном варианте осуществления R6 является аминоалкилом. В одном варианте осуществления R6 является необязательно замещенным алкенилом. В одном варианте осуществления R6 является алкенилом. В одном варианте осуществления R6 является необязательно замещенным алкинилом. В одном варианте осуществления R6 является алкинилом. В одном варианте осуществления R6 является необязательно замещенным циклоалкилом. В одном варианте осуществления R6 является циклоалкилом. В одном варианте осуществления R6 является необязательно замещенным циклоалкилалкилом. В одном варианте осуществления R6 является циклоалкилалкилом. В одном варианте осуществления R6 является необязательно замещенным арилом. В одном варианте осуществления R6 является арилом. В одном варианте осуществления R6 является необязательно замещенным аралкилом. В одном варианте осуществления R6 является аралкилом. В одном варианте осуществления R6 является -(CH2)P-CF3. В одном варианте осуществления R6 является -(CH2)P-CN. В одном варианте осуществления R6 является -(CH2)p-нитро. В одном варианте осуществления R6 является -(CH2)p-амино, где амино является необязательно замещенным. В одном варианте осуществления R6 является -(CH2)p-амино. В одном варианте осуществления R6 является -(CH2)p-гидроксилом, где гидроксил является необязательно замещенным. В одном варианте осуществления R6 является -(CH2)p-гидроксилом. В одном варианте осуществления R6 является -(CH2)p-циклоалкоксилом, где циклоалкоксил является необязательно замещенным. В одном варианте осуществления R6 является -(CH2)p-циклоалкоксилом. В одном варианте осуществления R6 является -(CH2)p-гетероарилом, где гетероарил является необязательно замещенным. В одном варианте осуществления R6 является -(CH2)p-гетероарилом. В одном варианте осуществления R6 является -(CH2)p-гетероциклилом, где гетероциклил является необязательно замещенным. В одном варианте осуществления R6 является -(CH2)p-гетероциклилом. В одном варианте осуществления алкил, алкоксил, аминоалкил, алкенил, алкинил и циклоалкил необязательно замещены с помощью одного или более галогенов.
В одном варианте осуществления R7 является водородом. В одном варианте осуществления R7 является галогеном. В одном варианте осуществления R7 является необязательно замещенным алкилом. В одном варианте осуществления R7 является алкилом. В одном варианте осуществления R7 является необязательно замещенным алкоксилом. В одном варианте осуществления R7 является алкоксилом. В одном варианте осуществления R7 является необязательно замещенным аминоалкилом. В одном варианте осуществления R7 является аминоалкилом. В одном варианте осуществления R7 является необязательно замещенным алкенилом. В одном варианте осуществления R7 является алкенилом. В одном варианте осуществления R7 является необязательно замещенным алкинилом. В одном варианте осуществления R7 является алкинилом. В одном варианте осуществления R7 является необязательно замещенным циклоалкилом. В одном варианте осуществления R7 является циклоалкилом. В одном варианте осуществления R7 является необязательно замещенным циклоалкилалкилом. В одном варианте осуществления R7 является циклоалкилалкилом. В одном варианте осуществления R7 является необязательно замещенным арилом. В одном варианте осуществления R7 является арилом. В одном варианте осуществления R7 является необязательно замещенным аралкилом. В одном варианте осуществления R7 является аралкилом. В одном варианте осуществления R7 является -(CH2)p-CF3. В одном варианте осуществления R7 является -(CH2)p-CN. В одном варианте осуществления R7 является -(CH2)p-нитро. В одном варианте осуществления R7 является -(CH2)p-амино, где амино является необязательно замещенным. В одном варианте осуществления R7 является -(CH2)p-амино. В одном варианте осуществления R7 является -(CH2)p-гидроксилом, где гидроксил является необязательно замещенным. В одном варианте осуществления R7 является -(CH2)p-гидроксилом. В одном варианте осуществления R7 является -(CH2)p-циклоалкоксилом, где циклоалкоксил является необязательно замещенным. В одном варианте осуществления R7 является -(CH2)p-циклоалкоксилом. В одном варианте осуществления R7 является -(CH2)p-гетероарилом, где гетероарил является необязательно замещенным. В одном варианте осуществления R7 является -(CH2)p-гетероарилом. В одном варианте осуществления R7 является -(CH2)p-гетероциклилом, где гетероциклил является необязательно замещенным. В одном варианте осуществления R7 является -(CH2)p-гетероциклилом. В одном варианте осуществления алкил, алкоксил, аминоалкил, алкенил, алкинил и циклоалкил необязательно замещены с помощью одного или более галогенов.
В одном варианте осуществления R6 и R7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный арил. В одном варианте осуществления R6 и R7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют арил. В одном варианте осуществления R6 и R7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероарил. В одном варианте осуществления R6 и R7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил. В одном варианте осуществления R6 и R7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют частично насыщенный необязательно замещенный циклоалкил. В одном варианте осуществления R6 и R7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют частично насыщенный циклоалкил. В одном варианте осуществления R6 и R7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил. В одном варианте осуществления R6 и R7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклил.
В одном варианте осуществления m равно 0. В одном варианте осуществления m равно 1. В одном варианте осуществления m равно 2.
В одном варианте осуществления n равно 0. В одном варианте осуществления n равно 1. В одном варианте осуществления n равно 2.
В одном варианте осуществления p является 0. В одном варианте осуществления p является 1. В одном варианте осуществления p является 2.
В одном варианте осуществления по меньшей мере, один из R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 не является водородом. В одном варианте осуществления по меньшей мере один из R1, R2, R3, R4, R5 и R6 не является водородом (например, когда R7 отсутствует). В одном варианте осуществления по меньшей мере один из R1, R2, R3, R4, R6 и R7 не является водородом. В одном варианте осуществления по меньшей мере, один из R1, R2, R3, R4 и R6 не является водородом (например, когда R7 отсутствует). В одном варианте осуществления по меньшей мере один из R1 и R2 не является водородом. В одном варианте осуществления по меньшей мере один из R3 и R4 не является водородом. В одном варианте осуществления по меньшей мере один из R6 и R7 не является водородом. В одном варианте осуществления, когда R5 не является водородом, по меньшей мере один из R1, R2, R3, R4, R6 и R7 не является водородом. В одном варианте осуществления, когда R5 не является водородом, по меньшей мере, один из R1, R2, R3, R4 и R6 не является водородом (например, когда R7 отсутствует). В одном варианте осуществления R5 не является гидроксилом. В одном варианте осуществления R5 не является замещенным гидроксилом (например, алкоксилом). В одном варианте осуществления R5 не является алкилом. В одном варианте осуществления R5 не является метилом.
В одном варианте осуществления R1 и R2 не являются необязательно замещенным ацилом. В одном варианте осуществления R6 и R7 не являются необязательно замещенным амидом. В одном варианте осуществления R11 не является необязательно замещенным амидом. В одном варианте осуществления R6 и R7 не являются необязательно замещенным ацилом. В одном варианте осуществления R11 не является необязательно замещенным ацилом.
В одном варианте осуществления, когда Х и Y являются CH2, R3 и R4 не объединяют вместе с R1 или R2 и атомами, к которым они присоединены, с образованием кольца (например, имидазола или имидазолина). В одном варианте осуществления, когда Х и Y являются CH2, R3 и R4 не объединяют вместе с R1 и R2 и атомами, к которым они присоединены, с образованием кольца (например, тиазола).
В одном варианте осуществления, когда Х и Y являются CH2, R1 (или R2) и R5 не объединяют вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием кольца (например, пирролидина или азетидина).
В одном варианте осуществления, когда любой один из R1, R2, R3, R4, R5, R6 или R7 является алкилом или циклоалкилом, алкил или циклоалкил является необязательно замещенным с помощью одного или более галогенов (например, фтора).
Любая из комбинаций X, Y, Z1, Z2, Z3, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m, n и p входит в объем этого изобретения и конкретно предлагается изобретением.
В одном варианте осуществления изобретение предлагает соединение формулы (IIa):
Figure 00000003
или его фармацевтически приемлемую соль, или стереоизомер, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m и n определены в описании изобретения.
В одном варианте осуществления m равно 0 или 1. В одном варианте осуществления n равно 1 или 2. В одном варианте осуществления m равно 0, и n равно 1. В одном варианте осуществления n равно 0 или 1. В одном варианте осуществления n равно 0.
В одном варианте осуществления R5 является водородом.
В одном варианте осуществления R1 и R2 являются, каждый независимо, водородом, C1-C4 алкилом (например, метилом, этилом или пропилом (например, н-пропилом или изопропилом)), или C3-C6 циклоалкилом (например, циклопропилом). В одном варианте осуществления R1 и R2 являются, каждый независимо, водородом или C1-C4 алкилом (например, метилом, этилом или пропилом (например, н-пропилом или изопропилом)). В одном варианте осуществления R1 и R2 являются, каждый независимо, C1-C4 алкилом, где один или более водородов в алкиле замещены на дейтерий (например, CD3).
В одном варианте осуществления R3 и R4 являются водородом или C1-C4 алкилом (например, метилом, этилом или пропилом (например, н-пропилом или изопропилом)). В одном варианте осуществления R3 и R4 являются водородом.
В одном варианте осуществления R6 и R7 являются, каждый независимо, водородом, галогеном (например, F или Cl), C1-C4 алкилом (например, метилом, этилом, пропилом или CF3), арилом (например, фенилом), гетероарилом (например, пиридилом), гетероциклилом (например, пирролидинилом, пиперидинилом или морфолинилом), алкоксилом (например, OMe) или аминоалкилом (например, NMe2), каждый из которых является необязательно замещенным. В одном варианте осуществления R6 и R7 являются, каждый независимо, водородом, галогеном, C1-C4 алкилом, арилом, гетероарилом, гетероциклилом, алкоксилом или аминоалкилом. В одном варианте осуществления C1-C4 алкил является необязательно замещенным с помощью одного или более фтора. В одном варианте осуществления R6 и R7 являются, каждый независимо, водородом, фтором, хлором, метилом, CF3, этилом, пропилом, изопропилом, фенилом, пиридилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, метоксилом или диметиламино.
Конкретные примеры включают, но этим не ограничивая, следующие соединения:
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
В одном варианте осуществления R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероарил или гетероциклил, каждый из которых является необязательно замещенным. В одном варианте осуществления R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил. В одном варианте осуществления R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероарил или гетероциклил. Примеры включают, но этим не ограничивая, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, азепанил, морфолинил, имидазолил, пиперазинил и N-метилпиперазинил. Конкретные примеры включают, но этим не ограничивая, следующие соединения:
Figure 00000007
В одном варианте осуществления R1 и R3 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенное гетероциклильное кольцо (например, пирролидин, включая, например, незамещенный пирролидин и N-метилпирролидин). Конкретные примеры включают, но этим не ограничивая, следующие соединения:
Figure 00000008
В одном варианте осуществления R3 и R4 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют циклоалкил (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил) или гетероциклильное (например, тетрагидрофуранильное) кольцо, каждое из которых является необязательно замещенным. Конкретные примеры включают, но этим не ограничивая, следующие соединения:
Figure 00000009
Figure 00000010
В одном варианте осуществления R6 и R7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют арил (например, фенил) или циклоалкильное (например, 5-, 6- или 7-членное) кольцо, каждое из которых является необязательно замещенным (например, одним или более галогеном или фенилом). В одном варианте осуществления R6 и R7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный арил. В одном варианте осуществления R6 и R7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют арил. Примеры включают, но этим не ограничивая, фенил, циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил. Конкретные примеры включают, но этим не ограничивая, следующие соединения:
Figure 00000011
Figure 00000012
В одном варианте осуществления R1 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил. В одном варианте осуществления R1 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклил. Примеры включают, но этим не ограничивая, пирролидинил и пиперидинил. Конкретные примеры включают, но этим не ограничивая, следующие соединения:
Figure 00000013
Figure 00000014
В одном варианте осуществления R1 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил (например, пиперидинил), и R6 и R7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный арил (например, фенил). В одном варианте осуществления R1 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклил, и R6 и R7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют арил. Конкретные примеры включают, но этим не ограничивая, следующие соединение:
Figure 00000015
В одном варианте осуществления m равно 0, и R3 и R4 объединяют вместе с образованием двойной связи, и вместе с R1 и/или R2 и атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероарил. В одном варианте осуществления гетероарил содержит один или более гетероатомов, выбранных из N, O и S. Примеры включают, но этим не ограничивая, имидазолил, пиразолил или тиазолил. Конкретные примеры включают, но этим не ограничивая, следующие соединения:
Figure 00000016
В одном варианте осуществления m равно 1. Конкретные примеры включают, но этим не ограничивая, следующее соединение:
Figure 00000017
В одном варианте осуществления n равно 2. В одном варианте осуществления R1, R2, R6 и R7 являются, каждый независимо, водородом или необязательно замещенным C1-C4 алкилом (например, метилом или этилом). Конкретные примеры включают, но этим не ограничивая, следующие соединения:
Figure 00000018
В одном варианте осуществления R5 является алкилом. В одном варианте осуществления R5 является C1-C4 алкилом. В одном варианте осуществления R5 является метилом. Конкретные примеры включают, но этим не ограничивая, следующее соединение:
Figure 00000019
В одном варианте осуществления изобретение предлагает соединение формулы (IIb):
Figure 00000020
или его фармацевтически приемлемую соль, или стереоизомер, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m и n определены в описании изобретения.
В одном варианте осуществления изобретение предлагает соединение формулы (IIc):
Figure 00000021
или его фармацевтически приемлемую соль, или стереоизомер, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m и n определены в описании изобретения.
В одном варианте осуществления R5 является OH. Конкретные примеры включают, но этим не ограничивая, следующее соединение:
Figure 00000022
В одном варианте осуществления R5 является водородом.
В одном варианте осуществления n равно 0. В одном варианте осуществления R1 и R2 являются, каждый независимо, водородом или необязательно замещенным C1-C4 алкилом (например, метилом или этилом). В одном варианте осуществления R6 и R7 являются, каждый независимо, водородом, галогеном (например, F или Cl) или необязательно замещенным C1-C4 алкилом (например, метилом или этилом). Конкретные примеры включают, но этим не ограничивая, следующие соединения:
Figure 00000023
Figure 00000024
В одном варианте осуществления n равно 1. В одном варианте осуществления R1 и R2 являются, каждый независимо, водородом или необязательно замещенным С1-C4 алкилом (например, метилом или этилом). В одном варианте осуществления R1 и R2 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил (например, пиперидинил). В одном варианте осуществления R6 и R7 являются, каждый независимо, водородом или необязательно замещенным С1-C4 алкилом (например, метилом или этилом). Конкретные примеры включают, но этим не ограничивая, следующие соединения:
Figure 00000025
В одном варианте осуществления изобретение предлагает соединение формулы (IIIa):
Figure 00000026
или его фармацевтически приемлемую соль, или стереоизомер, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m и n определены в описании изобретения.
В одном варианте осуществления R1, R2, R6 и R7 являются, каждый независимо, водородом или необязательно замещенным С1-C4 алкилом (например, метилом или этилом). Конкретные примеры включают, но этим не ограничивая, следующие соединения:
Figure 00000027
В одном варианте осуществления изобретение предлагает соединение формулы (IIIb):
Figure 00000028
или его фармацевтически приемлемую соль, или стереоизомер, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m и n определены в описании изобретения.
В одном варианте осуществления изобретение предлагает соединение формулы (IIIc):
Figure 00000029
или его фармацевтически приемлемую соль, или стереоизомер, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m и n определены в описании изобретения.
В одном варианте осуществления изобретение предлагает соединение формулы (IVa):
Figure 00000030
или его фармацевтически приемлемую соль, или стереоизомер, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m и n определены в описании изобретения.
В одном варианте осуществления m равно 0 или 1. В одном варианте осуществления n равно 1 или 2. В одном варианте осуществления m равно 0, и n равно 1. В одном варианте осуществления n равно 0 или 1. В одном варианте осуществления n равно 0.
В одном варианте осуществления R5 является водородом.
В одном варианте осуществления R1 и R2 являются, каждый независимо, водородом, C1-C4 алкилом (например, метилом, этилом или пропилом (например, н-пропилом или изопропилом)), или C3-C6 циклоалкилом (например, циклопропилом). В одном варианте осуществления R1 и R2 являются, каждый независимо, водородом или C1-C4 алкилом (например, метилом, этилом или пропилом (например, н-пропилом или изопропилом)). В одном варианте осуществления R1 и R2 являются, каждый независимо, C1-C4 алкилом, где один или более водородов в алкиле замещены на дейтерий (например, CD3).
В одном варианте осуществления R3 и R4 являются водородом или C1-C4 алкилом (например, метилом, этилом или пропилом (например, н-пропилом или изопропилом)). В одном варианте осуществления R3 и R4 являются водородом.
В одном варианте осуществления R6 и R7 являются, каждый независимо, водородом, галогеном (например, F или Cl), C1-C4 алкилом (например, метилом, этилом, пропилом или CF3), арилом (например, фенилом), гетероарилом (например, пиридилом), гетероциклилом (например, пирролидинилом, пиперидинилом или морфолинилом), алкоксилом (например, OMe) или аминоалкилом (например, NMe2), каждый из которых является необязательно замещенным. В одном варианте осуществления R6 и R7 являются, каждый независимо, водородом, галогеном, C1-C4 алкилом, арилом, гетероарилом, гетероциклилом, алкоксилом или аминоалкилом. В одном варианте осуществления C1-C4 алкил является необязательно замещенным с помощью одного или более фторов. В одном варианте осуществления R6 и R7 являются, каждый независимо, водородом, фтором, хлором, метилом, CF3, этилом, пропилом, изопропилом, фенилом, пиридилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, метоксилом или диметиламино.
Конкретные примеры включают, но этим не ограничивая, следующие соединения:
Figure 00000031
Figure 00000032
В одном варианте осуществления m равно 1. Конкретные примеры включают, но этим не ограничивая, следующие соединения:
Figure 00000033
В одном варианте осуществления R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероарил или гетероциклил, каждый из которых является необязательно замещенным. В одном варианте осуществления R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил (например, пирролидинил или пиперидинил). Примеры включают, но этим не ограничивая, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, азепанил, морфолинил, имидазолил, пиперазинил и N-метилпиперазинил. Конкретные примеры включают, но этим не ограничивая, следующие соединения:
Figure 00000034
В одном варианте осуществления R1 и R3 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенное гетероциклильное кольцо (например, пирролидин, включая, например, незамещенный пирролидин и N-метилпирролидин). Конкретные примеры включают, но этим не ограничивая, следующие соединения:
Figure 00000035
В одном варианте осуществления R1 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил. Примеры включают, но этим не ограничивая, пирролидинил и пиперидинил. Конкретные примеры включают, но этим не ограничивая, следующие соединения:
Figure 00000036
В одном варианте осуществления R6 и R7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют арил (например, фенил) или циклоалкильное (например, 5-, 6- или 7-членное) кольцо, каждое из которых является необязательно замещенным (например, с помощью одного или более галогенов или фенилов). В одном варианте осуществления R6 и R7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный арил. Примеры включают, но этим не ограничивая, фенил, циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил. Конкретные примеры включают, но этим не ограничивая, следующие соединения:
Figure 00000037
Figure 00000038
В одном варианте осуществления R1 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил (например, пирролидинил), и R6 и R7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный арил (например, фенил). Конкретные примеры включают, но этим не ограничивая, следующее соединение:
Figure 00000039
В одном варианте осуществления m равно 0, и R3 и R4 объединяют вместе с образованием двойной связи, и вместе с R1 и/или R2 и атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероарил. В одном варианте осуществления гетероарил содержит один или более гетероатомов, выбранных из N, O и S. Примеры включают, но этим не ограничивая, имидазолил, пиразолил или тиазолил. Конкретные примеры включают, но этим не ограничивая, следующее соединение:
Figure 00000040
В одном варианте осуществления изобретение предлагает соединение формулы (IVb):
Figure 00000041
или его фармацевтически приемлемую соль, или стереоизомер, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m и n определены в описании изобретения.
В одном варианте осуществления изобретение предлагает соединение формулы (IVc):
Figure 00000042
или его фармацевтически приемлемую соль, или стереоизомер, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m и n определены в описании изобретения.
В одном варианте осуществления n равно 0. В одном варианте осуществления R1 и R2 являются, каждый независимо, водородом или необязательно замещенным С1-C4 алкилом (например, метилом или этилом). В одном варианте осуществления R6 и R7 являются, каждый независимо, водородом, галогеном (например, F или Cl) или необязательно замещенным С1-C4 алкилом (например, метилом или этилом). Конкретные примеры включают, но этим не ограничивая, следующие соединения:
Figure 00000043
В одном варианте осуществления n равно 1. В одном варианте осуществления R1 и R2 являются, каждый независимо, водородом или необязательно замещенным С1-C4 алкилом (например, метилом или этилом). В одном варианте осуществления R1 и R2 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил (например, пиперидинил). В одном варианте осуществления R6 и R7 являются, каждый независимо, водородом или необязательно замещенным С1-C4 алкилом (например, метилом или этилом). Конкретные примеры включают, но этим не ограничивая, следующие соединения:
Figure 00000044
В одном варианте осуществления R6 и R7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют арил (например, фенил) или циклоалкильное (например, 5-, 6- или 7-членное) кольцо, каждое из которых является необязательно замещенным (например, с помощью одного или более галогенов или фенилов). В одном варианте осуществления R6 и R7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный арил. Примеры включают, но этим не ограничивая, фенил, циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил. Конкретные примеры включают, но этим не ограничивая, следующие соединения:
Figure 00000045
В одном варианте осуществления изобретение предлагает соединение формулы (V):
Figure 00000046
или его фармацевтически приемлемую соль, или стереоизомер, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z1, Z3, X, Y, m и n определены в описании изобретения. В одном варианте осуществления Z1 является N, и Z3 является S. В одном варианте осуществления Z1 является S, и Z3 является N. В одном варианте осуществления Х и Y являются CH2. В одном варианте осуществления m равно 0, и n равно 1. В одном варианте осуществления R1 и R2 являются, каждый независимо, водородом или необязательно замещенным С1-C4 алкилом (например, метилом или этилом). В одном варианте осуществления R3, R4 и R5 являются водородом. В одном варианте осуществления R6 является водородом, галогеном (например, F или Cl), необязательно замещенным С1-C4 алкилом (например, метилом или этилом) или необязательно замещенным амино (например, аминоалкилом, таким как метиламино). Конкретные примеры включают, но этим не ограничивая, следующие соединения:
Figure 00000047
В одном варианте осуществления изобретение предлагает соединение формулы (VI):
Figure 00000048
или его фармацевтически приемлемую соль, или стереоизомер, где
два из Z1, Z2 и Z3 являются С, и один из Z1, Z2 и Z3 является S;
R1 и R2 являются, каждый независимо, (i) водородом, алкилом, алкоксилом, аминоалкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом или аралкилом, каждый из которых является необязательно замещенным; или (ii) -(CH2)P-R8, где R8 является SO2алкилом или SO2арилом, каждый из которых является необязательно замещенным; или (iii) R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил или гетероарил;
R3 и R4 являются, каждый независимо, (i) водородом, алкилом, алкоксилом, аминоалкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом или аралкилом, каждый из которых является необязательно замещенным; или (ii) -(CH2)P-R9, где R9 является CF3, CN, нитро, амино, гидроксилом или циклоалкоксилом, каждый из которых является необязательно замещенным; или (iii) R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный циклоалкил или гетероциклил; или (iv) R3 и R1 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил, и R4 является (i) или (ii); или (v) R3 и R4 объединяют вместе с образованием двойной связи, и вместе с R1 и/или R2 и атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероарил;
R5 является (i) водородом, алкилом, алкоксилом, аминоалкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом или аралкилом, каждый из которых является необязательно замещенным; или (ii) -(CH2)p-R10, где R10 является CF3, CN, нитро, амино, гидроксилом или циклоалкоксилом, каждый из которых является необязательно замещенным; или (iii) R5 и R1 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил;
R6 и R7 являются, каждый независимо, (i) водородом, галогеном, алкилом, алкоксилом, аминоалкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом или аралкилом, каждый из которых является необязательно замещенным; или (ii) -(CH2)P-R11, где R11 является CF3, CN, нитро, амино, гидроксилом, циклоалкоксилом, гетероарилом или гетероциклилом, каждый из которых является необязательно замещенным; или (iii) R6 и R7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклильное кольцо; и
m равно 0, 1 или 2;
в каждом случае p равно независимо 0, 1 или 2.
В одном варианте осуществления R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Z1, Z2, Z3 и m определены в описании изобретения. В одном варианте осуществления Z1 и Z2 являются С, и Z3 является S. В одном варианте осуществления Z1 является S, и Z2 и Z3 являются C. В одном варианте осуществления m равно 0. В одном варианте осуществления R1 и R2 являются, каждый независимо, водородом или необязательно замещенным С1-C4 алкилом (например, метилом или этилом). В одном варианте осуществления R3 и R4 являются водородом. В одном варианте осуществления R5 является водородом. В одном варианте осуществления R1 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил (например, пирролидинил). В одном варианте осуществления R6 и R7 являются, каждый независимо, водородом, галогеном (например, F или Cl) или необязательно замещенным С1-C4 алкилом (например, метилом или этилом). Конкретные примеры включают, но этим не ограничивая, следующие соединения:
Figure 00000049
Необходимо отметить, что в случае расхождения между изображенной структурой и химическим названием, приводимым для этой структуры, приоритет следует отдавать изображенной структуре. Кроме того, если стереохимия структуры или части структуры не указана, например, с помощью жирных или пунктирных линий, то следует считать, что структура или часть структуры охватывает все ее стереоизомеры или их смеси. Когда предлагаемое изобретением соединение содержит алкенильную или алкениленовую группу, соединение может существовать в виде одного из геометрических цис/транс (или Z/E) изомеров или в виде их смеси. Когда структурные изомеры являются взаимопревращаемыми, соединение может существовать в виде единственного таутомера или в виде смеси таутомеров. Это может принимать форму протонной таутомерии в соединении, которое содержит, например, имино, кето или оксимную группу; или так называемой валентной таутомерии в соединении, которое содержит, например, ароматический фрагмент. Из этого следует, что одно соединение может проявлять более чем один тип изомерии.
Предлагаемые изобретением соединения могут являться энантиомерно чистыми или диастереомерно чистыми, например, одним энантиомером или одним диастереомером, или являться стереоизомерными смесями, такими как смесь энантиомеров и/или диастереомеров, например, рацемической или энантиообогащенной смесью двух энантиомеров; или смесью двух или более диастереомеров. В некоторых случаях, когда речь идет о соединениях, которые подвергаются эпимеризации in vivo, для любого специалиста в этой области является очевидным, что введение соединения в его (R) форме эквивалентно введению соединения в его (S) форме, и наоборот. Традиционные методики получения/выделения индивидуальных энантиомеров или диастереомеров включают синтез из подходящего оптически чистого предшественника, асимметрический синтез из ахирального исходного материала или разделение стереомерной смеси, например, с помощью хиральной хроматографии, перекристаллизации, повторного растворения, образования диастереомерной соли или дериватизации в диастереомерные аддукты с последующим разделением.
Когда предлагаемое изобретением соединение содержит кислотный или основный фрагмент, оно может быть также получено в виде фармацевтически приемлемой соли (См. публикацию Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19; и руководство "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use", Stahl and Wermuth, Ed.; Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002).
Подходящие кислоты для использования при получении фармацевтически приемлемых солей включают, но этим не ограничивая, уксусную кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, ацилированные аминокислоты, адипиновую кислоту, альгиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, аспарагиновую кислоту, L-аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, борную кислоту, камфорную кислоту, (+)-камфорную кислоту, камфорсульфоновую кислоту, (+)-(1S)-камфор-10-сульфоновую кислоту, каприновую кислоту, капроновую кислоту, каприловую кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, цикламовую кислоту, циклогексансульфаминовую кислоту, додецилсерную кислоту, этан-1,2-дисульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, глюконовую кислоту, D-глюконовую кислоту, глюкуроновую кислоту, D- глюкуроновую кислоту, глутаминовую кислоту, L-глутаминовую кислоту, α-оксоглутаровую кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту, бромистоводородную кислоту, хлористоводородную кислоту, иодистоводородную кислоту, изоэтоновую кислоту; (+)-L-молочную кислоту, (±)-DL-молочную кислоту, лактобионовую кислоту, лауриновую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, (-)-L-яблочную кислоту, малоновую кислоту, (±)-DL-миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту, олеиновую кислоту, оротовую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, памовую кислоту, хлорную кислоту, фосфорную кислоту, пироглутаминовую кислоту, L- пироглутаминовую кислоту, сахарную кислоту, салициловую кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, дубильную кислоту, винную кислоту, (+)-L-винную кислоту, роданистоводородную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, ундециленовую кислоту и валериановую кислоту.
Подходящие основания для использования при получении фармацевтически приемлемых солей включают, но этим не ограничивая, неорганические основания, такие как гидроксид магния, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат калия, гидроксид цинка, гидроксид натрия или аммиак; и органические основания, такие как первичные, вторичные, третичные и четвертичные алифатические и ароматические амины, включающие L-аргинин, бенетамин, бензатин, холин, динол, диэтаноламин, диэтиламин, диметиламин, дипропиламин, диизопропиламин, 2-(диэтиламино)этанол, этаноламин, этиламин, этилендиамин, изопропиламин, N-метилглюкамин, гидрабамин, 1H-имидазол, L-лизин, морфолин, 4-(2-гидроксиэтил)морфолин, метиламин, пиперидин, пиперазин, пропиламин, пирролидин, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин, пиридин, хинуклидин, хинолин, изохинолин, вторичные амины, триэтаноламин, триметиламин, триэтиламин, N-метил-D-глюкамин, 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол и трометамин.
Предполагается, что, если не указано иначе, то термин "соединение", называемое в изобретении, например, как соединение формулы (I), (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IVa), (IVb), (IVc), (V) или (VI), охватывает одно или более из следующих: свободное основание соединения или его соль, стереоизомер или смесь двух или более стереоизомеров, твердая форма (например, кристаллическая форма или аморфная форма) или смесь двух или более его твердых форм, или его сольват (например, гидрат). В конкретных вариантах осуществления предполагается, что приводимый в изобретении термин "соединение" охватывает фармацевтически приемлемую форму соединения, включая, но этим не ограничивая, свободное основание, фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер или смесь двух или более стереоизомеров, твердую форму (например, кристаллическую форму или аморфную форму) или смесь двух или более его твердых форм, сольват (например, гидрат), или его сокристалл. В одном варианте осуществления предполагается, что термин "соединение", называемое в изобретении, например, как соединение формулы (I), (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IVa), (IVb), (IVc), (V) или (VI), охватывает его сольват (например, гидрат).
Предлагаемое изобретением соединение может быть также получено в виде пролекарства, которое является функциональным производным, например, соединения формулы (I) и легко превращается в исходное соединение in vivo. Пролекарства часто применяют в силу того, что в некоторых ситуациях их легче вводить, чем исходное соединение. Например, они могут быть биодоступными при пероральном введении, в то время как исходное соединение нет. Пролекарство может также иметь повышенную растворимость в фармацевтических композициях по сравнении с исходным соединением. Пролекарство может превращаться в исходное лекарственное средство в результате различных механизмов, включающих ферментативные процессы и метаболический гидролиз. См. публикации Harper, Progress in Drug Research 1962, 4, 221-294; Morozowich et al. in "Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs," Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1977; "Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application," Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1987; "Design of Prodrugs," Bundgaard, Elsevier, 1985; Wang et al., Curr. Pharm. Design 1999, 5, 265-287; Pauletti et al., Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256; Mizen et al, Pharm. Biotech. 1998, 11, 345-365; Gaignault et al., Pract. Med. Chem. 1996, 671-696; Asgharnejad in "Transport Processes in Pharmaceutical Systems," Amidon et al., Ed., Marcell Dekker, 185-218, 2000; Balant et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1990, 15, 143-53; Balimane and Sinko, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209; Browne, Clin. Neuropharmacol. 1997, 20, 1-12; Bundgaard, Arch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39; Bundgaard, Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179-96; Bundgaard, Adv. Drug Delivery Rev. 1992, 8, 1-38; Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130; Fleisher et al., Methods Enzymol 1985, 112, 360-381; Farquhar et al, J. Pharm. Sci. 1983, 72, 324-325; Freeman et al., J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1991, 875-877; Friis and Bundgaard, Eur. J. Pharm. Sci. 1996, 4, 49-59; Gangwar et al., Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409-421; Nathwani and Wood, Drugs 1993, 45, 866-94; Sinhababu and Thakker, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 241-273; Stella et al., Drugs 1985, 29, 455-73; Tan et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151; Taylor, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 131-148; Valentino and Borchardt, Drug Discovery Today 1997, 2, 148-155; Wiebe and Knaus, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63-80; and Waller et al., Br. J. Clin. Pharmac. 1989, 28, 497-507.
C. Схемы синтеза
Приведенные ниже схемы являются примерам методов синтеза предлагаемых изобретением соединений. Для обычного специалиста в этой области является очевидным, что для получения предлагаемых изобретением соединений могут быть использованы аналогичные методы. Другими словами, обычный специалист в этой области может определить, какие соответствующие корректировки для реагентов, защитных групп, условий реакций и последовательностей реакции могут быть сделаны для получения требуемого варианта осуществления. Реакции могут быть осуществлены в большом или меньшем масштабе в зависимости от требуемого количества получаемого материала.
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) может быть получено в соответствии со схемами 1-3, используя соответствующие известные и/или поставляемые производителями исходные реагенты. В одном варианте осуществления исходный реагент гидроксиалкилтиофен на схемах 1-3 является известным или может быть получен с использованием известных методов, исходя из поставляемых производителями соединений. В одном варианте осуществления исходный реагент аминоальдегида диметилацеталь на схемах 1-3 является известным или может быть получен с использованием известных методов, исходя из поставляемых производителями соединений. Следует иметь в виду, что другие ацетали, такие как, например, диэтилацетали, могут быть также использованы в качестве исходного реагента реакции на схемах 1-3. В одном варианте осуществления реакцию проводят в эфирном растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан. В одном варианте осуществления для облегчения проведения реакции могут быть использованы другие кислоты, помимо трифторметилсульфоновой кислоты. В некоторых вариантах осуществления описанные для формулы (I) R1, R2, R3, R4, R5, R6 или R7 могут быть дополнительно трансформированы в соответствующие функциональные группы после стадии образования кольца на схемах 1-3 с использованием известных в технике методов. Конкретные и неограничивающие примеры таких трансформаций описаны в общих методиках в примерах.
Figure 00000050
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) может быть получено в соответствии со схемами 4-6, используя соответствующие известные и/или поставляемые производителями нуклеофильные исходные реагенты. В одном варианте осуществления R12 может являться наряду с прочими циано или подходящим алкилом, алкенилом, алкинилом, гетероалкилом, арилом, гетероарилом, циклоалкилом или гетероциклилом. В одном варианте осуществления исходный реагент тиофенкетон на схемах 4-6 является известным или может быть получен с использованием известных методов, исходя из поставляемых производителями соединений. Гидроксильное соединение на схемах 4-6 может быть превращено в соединение формулы (I) с использованием известных в технике методов. В некоторых вариантах осуществления описанные для формулы (I) R1, R2, R3, R4, R5, R6 или R7 могут быть дополнительно трансформированы в соответствующие функциональные группы с использованием известных в технике методов. Конкретные и неограничивающие примеры таких трансформаций описаны в общих методиках в примерах.
Figure 00000051
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) может быть получено в соответствии со схемами 7-9, используя соответствующие известные и/или поставляемые производителями исходные реагенты. В одном варианте осуществления R13 является подходящей уходящей группой, такой как, например, галоген, такой как хлор, или R13 может являться группой, такой как гидроксил, который может быть трансформирован в подходящую уходящую группу, такую как, например, тозилат, трифлат, мезилат или нозилат, или R13 сама по себе может являться такой полученной из гидроксила уходящей группой. В одном варианте осуществления исходный реагент гидроксиалкилтиофен на схемах 7-9 является известным или может быть получен с использованием известных методов, исходя из поставляемых производителями соединений. В одном варианте осуществления исходный реагент диметилацеталь на схемах 7-9 является известным или может быть получен с использованием известных методов, исходя из поставляемых производителями соединений. Следует иметь в виду, что другие ацетали, такие как, например, диэтилацетали, могут быть также использованы в качестве исходного реагента реакции на схемах 7-9. В одном варианте осуществления реакцию проводят в эфирном растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан. В одном варианте осуществления для облегчения проведения реакции могут быть использованы другие кислоты помимо трифторметилсульфоновой кислоты. В некоторых вариантах осуществления описанные для формулы (I) R1, R2, R3, R4, R5, R6 или R7 могут быть дополнительно трансформированы в соответствующие функциональные группы с использованием известных в технике методов. Конкретные и неограничивающие примеры таких трансформаций описаны в общих методиках в примерах.
Figure 00000052
В конкретных вариантах осуществления соединение формулы (I) получают в виде смеси двух или более стереоизомеров или диастереоизомеров. В одном варианте осуществления стереоизомеры или диастереоизомеры разделяют с помощью известных специалистам в этой области методов, включающих, но этим не ограничивая, хиральную колоночную хроматографию и хиральное разделение путем образования соли с подходящим хиральным противоионом. В конкретных вариантах осуществления соединение формулы (I) получают в результате одной или более стереоселективных реакций. В некотором варианте осуществления соединение формулы (I) получают в виде практически чистого стереоизомера.
D. Способы лечения, предотвращения и/или проведения лечения
1. In vivo исследования
В одном варианте осуществления изобретение предлагает способ введения предлагаемого изобретением соединения, или его фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомера в известную в технике экспериментальную модель заболевания. В одном варианте осуществления экспериментальной моделью заболевания является экспериментальная модель на животном. В одном варианте осуществления изобретение предлагает способ введения предлагаемого изобретением соединения, или его фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомера в экспериментальную модель на животном, которая позволяет предсказать эффективность при лечении конкретных заболеваний у человека. Способ включает введение предлагаемого изобретением соединения, или его фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомера субъекту. В одном варианте осуществления способ включает введение терапевтически эффективного количества предлагаемого изобретением соединения, или его фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомера субъекту. В одном варианте осуществления способ включает лечение подвергаемого испытанию субъекта (например, мыши или крысы) с помощью предлагаемого изобретением соединения, или его фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомера. В одном варианте осуществления способ включает лечение подвергаемого испытанию субъекта (например, мыши или крысы) с помощью предлагаемого изобретением соединения, или его фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомера, а также с помощью контрольного соединения, или в раздельных группах животных (например, вводят контрольное соединение в контрольной группе и вводят предлагаемое изобретением соединение в исследуемой группе), или в одной и той же группе животных (например, в виде комбинированной терапии). В одном варианте осуществления in vivo активность предлагаемого изобретением соединения является дозозависимой.
В одном варианте осуществления предлагаемые изобретением соединения являются активными в экспериментальных моделях психоза на животных, таких как преимпульсное ингибирование (PPI) и вызванная фенилциклогексилпиперидином (PCP) гиперподвижность. Эти две модели уже использовали при разработке различных нейролептических препаратов, включая оланзапин (ZYPREXA) (Bakshi and Geyer, Psychopharmacology 1995, 122, 198-201) и кветиапин (SEROQUEL) (Swedlow et al., J. Pharm. Exp. Ther., 1996, 279, 1290-99), и они позволяют предсказывать эффективность при лечении психически больных людей. В одном варианте осуществления соединения, которые активны в in vivo моделях психоза, затем подвергают оптимизации для повышения эффективности в in vivo исследованиях и улучшении свойств, характеризующих лекарственные препараты, таких как, например, растворимость и липофильность. В ситуации, когда точная молекулярная основа конкретных заболеваний, таких как шизофрения, плохо изучена, этот подход позволяет применение предсказательных и высоко достоверных экспериментальных моделей на животных для разработки соединений с установленной эффективностью без сосредоточивания внимания на конкретных молекулярных мишенях, которые могут обеспечивать, а могут и не обеспечивать эффективность клинического лечения человека.
2. Лечение, предотвращение и/или проведение лечения
В одном варианте осуществления изобретение предлагает способ лечения, предотвращения и/или проведения лечения различных расстройств, включающих, но этим не ограничивая, неврологические нарушения. В одном варианте осуществления изобретение предлагает способ лечения, предотвращения и/или проведения лечения одного или более симптомов неврологического нарушения. В одном варианте осуществления способ включает введение субъекту (например, человеку) терапевтически или профилактически эффективного количества композиции или предлагаемого изобретением соединения, или его фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомера. В одном варианте осуществления субъектом является человек. В одном варианте осуществления субъектом является животное. В одном варианте осуществления предлагаемые изобретением соединения обладают способностью проникать в мозг субъекта. В конкретных вариантах осуществления эффективная концентрация предлагаемого изобретением соединения составляет менее чем 10 нМ, менее чем 100 нМ, менее чем 1 мкΜ, менее чем 10 мкΜ, менее чем 100 мкΜ или менее чем 1 мМ. В одном варианте осуществления активность соединений может быть оценена с помощью описанных в изобретении или известных в литературе, принятых в данной области различных экспериментальных моделей на животных.
В одном варианте осуществления без объяснения на основе конкретной теории, тем не менее, предлагается осуществление лечения, предотвращения и/или проведения лечения путем введения предлагаемого изобретением соединения, которое продемонстрировало in vivo эффективность на экспериментальной модели на животных, позволяющей предсказывать антипсихотическую активность у людей. Фенотипический подход при разработке нейролептических препаратов уже применялся в психофармакологии на примере антипсихотического средства хлорпромазина, разработанного таким образом. Фенотипический подход может также давать преимущества по сравнению с соединениями, разработанными in vitro на основе традиционного подхода при поиске новых лекарственных средств, так как соединения, разработанные с использованием фенотипического подхода, обеспечивают фармацевтические свойства и in vivo активность, а не активность в отношении данной молекулярной мишени, которая может обладать меньшей предсказательной способностью и, например, значительно снижаться на последующих этапах клинических исследований.
В одном варианте осуществления изобретение предлагает способ лечения, предотвращения и/или проведения лечения неврологического нарушения, включающего шизофрению, ряд шизофренических нарушений, острую шизофрению, хроническую шизофрению, неуточненную шизофрению, шизоидное расстройство личности, расстройство личности шизоидного типа, бредовое расстройство, психоз, психотическое расстройство, кратковременное психотическое расстройство, общее психотическое расстройство, психотическое расстройство вследствие общего медицинского заболевания, лекарственный психоз (например, при применении кокаина, спирта, амфетамина), психоаффективное нарушение, агрессивность, бредовое состояние, психоз при болезни Паркинсона, возбуждаемый психоз, синдром Туретта, органический или неуточненный психоз, пароксизм, возбуждение, посттравматическое стрессовое расстройство, нарушение поведения, нейродегенеративное заболевание, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, дискинезию, болезнь Хантингтона, деменцию, расстройство настроения, чувство тревоги, аффективные расстройства (например, депрессию, например, большое депрессивное расстройство) и дистимию; биполярное расстройство, например, биполярное депрессивное расстройство; маниакальное расстройство; сезонное аффективное расстройство; и синдром дефицита внимания (ADD) и синдром дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD)), обсессивно-компульсивное расстройство, вертиго, эпилепсию, боль (например, невропатическую боль, сенсибилизацию, сопровождающую невропатическую боль, и воспалительную боль), фибромиалгию, мигрень, когнитивное нарушение, нарушение движений, синдром усталых ног (RLS), рассеянный склероз, расстройство сна, приступы апноэ во сне, нарколепсию, повышенную сонливость в дневное время, нарушение суточного ритма организма, снотворный эффект лекарственных препаратов, бессонницу, наркотическую зависимость или токсикоманию (например, никотиновую, кокаиновую), наркотическое или лекарственное привыкание, расстройство пищевого поведения, сексуальное расстройство, гипертензию, рвоту, синдром Леша-Нихана, болезнь Вильсона, аутизм, хорею Гентингтона, и предменструальную дисфорию, включающий введение субъекту эффективного количества предлагаемого изобретением соединения, или его фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомера.
В одном варианте осуществления изобретение предлагает способ лечения, предотвращения и/или проведения лечения расстройства, относящегося к психозу, шизофрении, ADHD, расстройству настроения или аффективному расстройству, такому как депрессия и чувство тревоги, включающий введение субъекту эффективного количества предлагаемого изобретением соединения. Например, без объяснения на основе конкретной теории, тем не менее, известно, что предлагаемые изобретением соединения могут устранять нарушения прохождения импульсов у мышей линии DBA/2, наблюдаемые при испытании на преимпульсное ингибирование (PPI), и приводить к обратному развитию гиперлокомоторной активности, вызванной метамфетамином. Без объяснения на основе конкретной теории, тем не менее, известно, что предлагаемые изобретением соединения могут: 1) устранять гиперлокомоторную активность, вызванную метамфетамином; 2) применяться в качестве антипсихотических средств и при более низких дозах; 3) улучшать внимание и модулировать импульсивность; 4) улучшать характеристики обучения при синдроме дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD); 5) повышать способность к обучению и снижать чувство тревоги при поведенческих тестах; и/или 6) обладать антидепрессивным действием.
В другом варианте осуществления изобретение предлагает способ лечения, предотвращения и/или проведения лечения расстройства, относящегося к когнитивным нарушениям, таким как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, шизофрения и синдром дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD), и другие подобные нарушения, включающий введение субъекту эффективного количества предлагаемого изобретением соединения. Например, без объяснения на основе конкретной теории, тем не менее, известно, предлагаемые изобретением соединения могут обладать прокогнитивным действием, таким как пассивное избегание, распознавание нового объекта, общественное признание и переключение внимания. Кроме того, без объяснения на основе конкретной теории, тем не менее, известно, что предлагаемые изобретением соединения могут улучшать социальную память, улучшать восприятие окружающей среды и устранять нарушения, вызванные скополамином. Предлагаемые изобретением соединения могут также устранять нарушения, вызванные скополамином, при тесте памяти на пассивное избегание.
В другом варианте осуществления изобретение предлагает способ лечения, предотвращения и/или проведения лечения расстройства, связанного с повышенной сонливостью в дневное время, такого как нарколепсия, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, нарушения при сменной работе, нарушение суточного ритма организма, облегчение побочных эффектов при приеме других лекарственных препаратов, и другие подобные расстройства, включающий введение субъекту эффективного количества предлагаемого изобретением соединения. Например, без объяснения на основе конкретной теории, тем не менее, известно, что предлагаемые изобретением соединения могут обладать действием по стимулированию бодрствования.
В другом варианте осуществления изобретение предлагает способ лечения, предотвращения и/или проведения лечения расстройства сна, такого как бессонница, включающий введение субъекту эффективного количества предлагаемое изобретением соединение. Например, без объяснения на основе конкретной теории, тем не менее, известно, что предлагаемые изобретением соединения могут улучшать состояние бодрствования и приводить к улучшенному режиму сна, и, следовательно, предлагаемые изобретением соединения могут применяться при лечении бессонницы.
В другом варианте осуществления изобретение предлагает способ лечения, предотвращения и/или проведения лечения наркотической зависимости и токсикомании, включающий введение субъекту эффективного количества предлагаемого изобретением соединения. Например, без объяснения на основе конкретной теории, тем не менее, известно, что предлагаемые изобретением соединения могут изменять самовведение метамфетамина у крыс, и, следовательно, предлагаемые изобретением соединения могут снижать пристрастие к вызывающим привыкание лекарственным средствам.
В другом варианте осуществления изобретение предлагает способ применения предлагаемых изобретением соединений в качестве психостимулирующих веществ, для которых могут не возникать отрицательные последствия при неправильном приеме, что обычно характерно для других классов психостимулирующих веществ. Без объяснения на основе конкретной теории, тем не менее, известно, что предлагаемые изобретением соединения могут повышать уровень гистамина, допамина, норэпинефрина и/или ацетилхолина в предлобном корковом поле, что согласуется с их прекогнитивным действием и их действием, способствующим состоянию бодрствования, наблюдаемым на экспериментальных моделях на животных. Например, предлагаемые изобретением соединения могут повышать содержание допамина в лобной коре, но не в стриатуме. Предлагаемые изобретением соединения могут не вызывать повышенную локомоторную активность или сенсибилизацию, которые характерны для других психостимулирующих веществ.
В другом варианте осуществления изобретение предлагает способ лечения, предотвращения и/или проведения лечения расстройства, такого как пароксизм, эпилепсия, вертиго и боль, включающий введение субъекту эффективного количества предлагаемое изобретением соединение. Например, без объяснения на основе конкретной теории, тем не менее, известно, что предлагаемые изобретением соединения могут оказывать защитное действие против пентилентетразола (PTZ) и вызванных электическим током пароксизмов. Предлагаемые изобретением соединения могут повышать пороговую величину пароксизмов у людей. Предлагаемые изобретением соединения могут понижать электрический разряд из афферентных нейронов при лечении внутреннего уха. Кроме того, без объяснения на основе конкретной теории, тем не менее, известно, что предлагаемые изобретением соединения могут повышать болевой порог для невропатической боли, что показано на моделях, таких как модель повреждения в результате длительного сдавливания (CCI), модель, вызванная вирусом герпеса, и модель аллодинии, вызванной капсаицином. Поэтому в некоторых вариантах осуществления предлагаемые изобретением соединения применяют, исходя из их анальгезирующего действия, для лечения, предотвращения и/или проведения лечения расстройств, включающих боль и сенсибилизацию, которые сопровождают многие невропатические болевые расстройства.
В другом варианте осуществления изобретение предлагает способ лечения, предотвращения и/или проведения лечения нарушения движений, такого как болезнь Паркинсона, синдром усталых ног (RLS), и болезнь Хантингтона, включающий введение субъекту эффективного количества предлагаемого изобретением соединения.
В некоторых вариантах осуществления предлагаемое изобретением соединение является активным, по меньшей мере, на одной модели, которая может быть использована для измерения активности соединения и оценки эффективности при лечении неврологического нарушения. Например, в случае использования модели для психоза (например, модели гиперподвижности, вызванной фенилциклогексилпиперидином (PCP), или модели преимпульсного ингибирования при испуге), соединение является активным, когда оно снижает гиперподвижность, вызванную фенилциклогексилпиперидином, у мышей на статистически значимую величину по сравнению с плацебо, или когда соединение восстанавливает нарушение преимпульсного ингибирования (PPI), вызванного фенилциклогексилпиперидином (PCP), у мышей.
В других вариантах осуществления изобретение предлагает способ достижения описанного в изобретении терапевтического эффекта. Способ включает введение субъекту (например, млекопитающему) терапевтически эффективного количества предлагаемого изобретением соединения или композиции. Конкретные терапевтические эффекты могут быть определены с использованием любой известной в технике и описанной в изобретении системы моделей, такой как система, включающая экспериментальную модель заболевания на животном.
В некоторых вариантах осуществления неврологическим нарушением является: депрессия (например, большое депрессивное расстройство или дистимия); биполярное расстройство, сезонное аффективное расстройство; когнитивное расстройство; фибромиалгия; боль (например, невропатическая боль); расстройство, связанное со сном (например, приступы апноэ во сне, бессонница, нарколепсия, катаплексия), включающее такие расстройства сна, которые вызываются психическими расстройствами; синдром хронической усталости; синдром дефицита внимания (ADD); синдром дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD); синдром усталых ног; шизофрения; тревожные состояния (например, общее тревожное расстройство, социальное тревожное расстройство, паническое расстройство); обсессивно-компульсивное расстройство; посттравматическое стрессовое расстройство; сезонное аффективное расстройство (SAD); предменструальная дисфория; постклимактерические вазомоторные симптомы (например, приливы, ночная потливость); нейродегенеративное заболевание (например, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и боковой амиотрофический склероз); маниакальное расстройство; дистимическое расстройство; циклотимическое расстройство; ожирение; и наркотическая зависимость или токсикомания (например, наркотическое привыкание к кокаину или никотину). В другом варианте осуществления предлагаемые изобретением соединения применяют для лечения, предотвращения и/или проведения лечения двух или более состояний/расстройств, которые являются сопутствующими, таких как психоз и депрессия.
Неврологические нарушения могут также включать расстройства церебральной функции, включающие, но этим не ограничивая, сенильную деменцию, деменцию по типу болезни Альцгеймера, когнитивные нарушения, потерю памяти, амнезию/амнестический синдром, эпилепсию, расстройства сознания, кому, снижение внимания, расстройство речи, синдром Леннокса, аутизм и гиперкинетический синдром.
Невропатическая боль включает, но этим не ограничивая, постгерпетическую (или после опоясывающего лишая) невралгию, симпатическую рефлекторную дистрофию/каузалгию или травму нерва, фантомную боль в ампутированных конечностях, синдром карпального канала и периферическую невропатию (такую как диабетическая невропатия или невропатия, возникшая в результате хронического алкоголизма).
Другие примеры заболеваний и состояний, которые могут быть подвергнуты лечению, предотвращению и/или проведению лечения с использованием предлагаемых изобретением способов, соединений и/или композиции включают, но этим не ограничивая: ожирение; мигрень или головную боль по типу мигрени; и сексуальное расстройство у мужчин или женщин, включающее, но этим не ограничивая, сексуальное расстройство, вызванное психологическими и/или физиологическими факторами, эректильную дисфункцию, преждевременную эякуляцию, вагинальную сухость, отсутствие сексуального возбуждения, неспособность получения оргазма и психосексуальное расстройство, включающее, но этим не ограничивая, пониженное сексуальное влечение, пониженное сексуальное возбуждение, сниженный женский оргазм, сниженный мужской оргазм, функциональную диспареунию, функциональный вагинизм и атипическое психосексуальное расстройство.
В одном варианте осуществления неврологическим нарушением является повышенная сонливость в дневное время. В другом варианте осуществления неврологическим нарушением является когнитивное нарушение. В другом варианте осуществления неврологическим нарушением является расстройство настроения. В другом варианте осуществления неврологическим нарушением является аффективное расстройство. В другом варианте осуществления неврологическим нарушением является нарушение движений. В другом варианте осуществления неврологическим нарушением является шизофрения. В другом варианте осуществления неврологическим нарушением является расстройство внимания. В другом варианте осуществления неврологическим нарушением является тревожное расстройство. В другом варианте осуществления неврологическим нарушением является пароксизм. В другом варианте осуществления неврологическим нарушением является психоз. В другом варианте осуществления неврологическим нарушением является эпилепсия. В другом варианте осуществления неврологическим нарушением является вертиго. В другом варианте осуществления неврологическим нарушением является боль. В другом варианте осуществления неврологическим нарушением является невропатическая боль. В другом варианте осуществления неврологическим нарушением является диабетическая невропатия.
В одном варианте осуществления неврологическим нарушением является нейродегенеративное заболевание. В одном варианте осуществления нейродегенеративным заболеванием является болезнь Паркинсона. В другом варианте осуществления нейродегенеративным расстройством является болезнь Альцгеймера.
В одном варианте осуществления описанные в изобретении соединения при лечении, предотвращении и/или проведении лечения неврологического нарушения центральной нервной системы не вызывают наркотического или лекарственного привыкания к ним.
Любой подходящий способ введения может быть использован для обеспечения пациента терапевтически или профилактически эффективной дозой активного ингредиента. Например, могут быть использованы пероральный, мукозальный (например, назальный, сублингвальный, буккальный, ректальный, вагинальный), парентеральный (например, внутривенный, внутримышечный), трансдермальный и подкожный способы введения. Примеры способов введения включают пероральный, трансдермальный и мукозальный. Подходящие лекарственные формы для этих способов введения включают, но этим не ограничивая, трансдермальные пластыри, офтальмологические растворы, спреи и аэрозоли. Трансдермальные композиции могут также принимать форму кремов, лосьонов и/или эмульсий, которые могут вводиться в соответствующий адгезивный материал для нанесения на кожу или могут быть включены в трансдермальный пластырь матричного или резервуарного типа, которые являются традиционными для этой цели. Примером трансдермальной лекарственной формы является пластырь "резервуарного типа" или "матричного типа", который накладывают на кожу и носят в течение определенного периода времени, для того чтобы дать возможность проникнуть внутрь организма через кожу требуемому количеству активного ингредиента. Пластырь может быть заменен на свежий пластырь, когда требуется обеспечить постоянное введение активного ингредиента пациенту.
Количество, вводимое пациенту для лечения, предотвращения и/или проведения лечения описанных в изобретении расстройств, будет зависеть от ряда факторов, включающих активность используемого конкретного соединения или его эфира, соли или амида, способ введения, время введения, скорость выведения или метаболизма используемого конкретного соединения, продолжительность лечения, другие лекарственные средства, соединения и/или материалы, используемые в комбинации с применяемым конкретным соединением, возраст, пол, массу, состояние, общее состояние здоровья и предыдущий анамнез пациента, подвергаемого лечению, и другие факторы, хорошо известные в медицине.
Обычный врач или ветеринар может легко определить и прописать требуемое эффективное количество. Например, врач или ветеринар может сначала прописать дозу используемых соединений ниже, чем доза, которая требуется для достижения требуемого терапевтического эффекта, и постепенно повышать дозу до тех пор, пока не будет достигнут требуемый эффект.
Обычно подходящей суточной дозой предлагаемого изобретением соединения будет такое количество соединения, которое является самой низкой дозой, эффективной для достижения терапевтического или профилактического эффекта. Такая эффективная доза обычно будет зависеть от описанных выше факторов. Обычно пероральная, внутривенная, интрацеребровентрикулярная и подкожная дозы предлагаемых изобретением соединений для пациента будет находиться в интервале приблизительно от 0,005 мг на килограмм до приблизительно 5 мг на килограмм массы тела в сутки. В одном варианте осуществления пероральная доза предлагаемого изобретением соединения будет находиться в интервале приблизительно от 10 мг до приблизительно 300 мг в сутки. В другом варианте осуществления пероральная доза предлагаемого изобретением соединения будет находиться в интервале приблизительно от 20 мг до приблизительно 250 мг в сутки. В другом варианте осуществления пероральная доза предлагаемого изобретением соединения будет находиться в интервале приблизительно от 100 мг до приблизительно 300 мг в сутки. В другом варианте осуществления пероральная доза предлагаемого изобретением соединения будет находиться в интервале приблизительно от 10 мг до приблизительно 100 мг в сутки. В другом варианте осуществления пероральная доза предлагаемого изобретением соединения будет находиться в интервале приблизительно от 25 мг до приблизительно 50 мг в сутки. В другом варианте осуществления пероральная доза предлагаемого изобретением соединения будет находиться в интервале приблизительно от 50 мг до приблизительно 200 мг в сутки. Каждая доза в перечисленных выше интервалах может быть приготовлена в виде лекарственной формы с разовой дозой или разделенными кратными дозами.
В некоторых вариантах осуществления раскрытые в изобретении соединения могут применяться в комбинации с одним или более дополнительными активными средствами для лечения, предотвращения и/или проведения лечения описанных в изобретении расстройств.
3. Фармацевтические композиции и лекарственные формы
Фармацевтические композиции могут быть использованы при приготовлении индивидуальных разовых доз лекарственных форм. Предлагаемые изобретением фармацевтические композиции и лекарственные формы включают предлагаемое изобретением соединение или его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер, клатрат или пролекарство. Фармацевтические композиции и лекарственные формы могут дополнительно включать одно или более вспомогательных веществ.
Предлагаемые изобретением фармацевтические композиции и лекарственные формы могут также включать один или более дополнительных активных ингредиентов. Примеры необязательных вторых или дополнительных активных ингредиентов также раскрываются в изобретении.
Предлагаемые изобретением разовые дозы лекарственных форм применяются для перорального, мукозального (например, назального, сублингвального, вагинального, буккального или ректального), парентерального (например, подкожного, внутривенного, в виде болюсной инъекции, внутримышечного или интраартериального), местного (например, в виде глазных капель или других офтальмических препаратов), трансдермального или чрескожного введения пациенту. Примеры лекарственных форм включают, но этим не ограничивая: таблетки; таблетки в форме капсул; капсулы, такие как мягкие эластичные желатиновые капсулы; облатки; пастилки; таблетки для рассасывания; дисперсии; суппозитории; порошки; аэрозоли (например, назальные спреи или ингаляторы); гели; жидкие лекарственные формы, применяемые для перорального или мукозального введения пациенту, включающие суспензии (например, водные или неводные жидкие суспензии, жидкие эмульсии типа масло в воде или вода в масле), растворы и эликсиры; жидкие лекарственные формы, применяемые для парентерального введения пациенту; глазные капли или другие офтальмические препараты, применяемые для местного введения; и стерильные твердые вещества (например, кристаллические или аморфные твердые вещества), которые могут быть ресуспендированы для получения жидких лекарственных форм, применяемых для парентерального введения пациенту.
Композиция, форма и тип лекарственных форм будут обычно зависеть от их применения. Например, лекарственная форма, используемая при неотложном лечении заболевания, может содержать большие количества одного или более из активных ингредиентов, которые входят в ее состав, чем лекарственная форма, используемая при длительном лечении этого же заболевания. Аналогично, парентеральная лекарственная форма может содержать меньшие количества одного или более из активных ингредиентов, которые входят в ее состав, чем пероральная лекарственная форма, используемая при лечении этого же заболевания. Эти и другие способы, в которых используют конкретные лекарственные формы, будут отличаться друг от друга и они являются хорошо известными для специалистов в этой области. См., например, монографию Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).
В одном варианте осуществления фармацевтические композиции и лекарственные формы включают одно или более вспомогательных веществ. Подходящие вспомогательные вещества являются хорошо известными для специалистов в фармацевтике, и изобретение предлагает неограничивающие примеры подходящих вспомогательных веществ. Подходит или не подходит конкретное вспомогательное вещество для введения в фармацевтическую композицию или лекарственную форму, зависит от ряда хорошо известных в области фармацевтики факторов, включающих, но этим не ограничивая, способ, с помощью которого лекарственная форма будет вводиться пациенту. Например, пероральные лекарственные формы, такие как таблетки, могут содержать вспомогательные вещества, которые не подходят для использования в парентеральных лекарственных формах. Пригодность конкретного вспомогательного вещества может также зависеть от конкретных активных ингредиентов в лекарственной форме. Например, разложение некоторых активных ингредиентов может ускоряться некоторыми вспомогательными веществами, такими как лактоза, или при воздействии воды. Активные ингредиенты, которые включают первичные или вторичные амины, особенно подвержены такому ускоренному разложению. Следовательно, предлагаются фармацевтические композиции и лекарственные формы, которые содержат небольшое количество или вообще не содержат лактозу и другие моно- или дисахариды. Используемый в изобретении термин "несодержащий лактозу" означает, что количество присутствующей лактозы, в случае, если она присутствует, является недостаточным для существенного увеличения скорости разложения активного ингредиента.
Несодержащие лактозу композиции могут включать хорошо известные в фармацевтике вспомогательные вещества, список которых приведен, например, в Фармакопее США (USP) 25-NF20 (2002). Обычно несодержащие лактозу композиции включают активные ингредиенты, связующее/наполнитель, и скользящее вещество в фармацевтически совместимых и фармацевтически приемлемых количествах. В одном варианте осуществления несодержащие лактозу лекарственные формы включают активные ингредиенты, микрокристаллическую целлюлозу, желатинированный крахмал и/или стеарат магния.
Кроме того, предлагаются безводные фармацевтические композиции и лекарственные формы, включающие активные ингредиенты, так как вода может способствовать разложению некоторых соединений. Например, добавление воды (например, 5%) широко применяется в фармацевтике в качестве способа моделирования длительного хранения для определения таких характеристик, как срок годности лекарственного препарата или стабильность лекарственных препаратов в течение времени. См., например, монографию Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80. В действительности, вода и тепло ускоряют разложение некоторых соединений. Поэтому воздействие воды на лекарственный препарат может быть очень важным моментом, так как влага и/или влажность являются обычным явлением в процессе производства, обращения, упаковки, хранения, транспортировки и применения лекарственных препаратов.
Безводные фармацевтические композиции и лекарственные формы могут быть приготовлены с использованием безводных или с низким содержанием влаги ингредиентов и условий с низким содержанием влаги или с низкой влажностью. Предпочтительно, чтобы фармацевтические композиции и лекарственные формы, которые включают лактозу и по меньшей мере один активный ингредиент, который включает первичный или вторичный амин, являлись безводными, если ожидается реальный контакт с влагой и/или влажностью в процессе производства, упаковки и/или хранения.
Безводные фармацевтические композиции следует получать и хранить так, чтобы сохранялась их безводная природа. Соответственно, в одном варианте осуществления безводные композиции упаковывают с использованием известных материалов для предотвращения воздействия на них воды, для того чтобы их можно было включать в соответствующие лекарственные наборы. Примеры подходящей упаковки включают, но этим не ограничивая, герметизацию с помощью фольги, пластмассы, контейнеры для разовых доз (например, ампулы), блистерные упаковки и контурные упаковки.
Кроме того, предлагаются фармацевтические композиции и лекарственные формы, которые включают одно или более соединений, которые снижают скорость разложения активного ингредиента. Такие соединения, которые называют в описании изобретения "стабилизаторами", включают, но этим не ограничивая, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, pH буферы или солевые буферы.
Так же как количества и типы вспомогательных веществ, в лекарственной форме могут различаться количества и конкретные типы активных ингредиентов в зависимости от таких факторов, но этим не ограничивая, как способ введения лекарственного средства пациенту. В одном варианте осуществления лекарственные формы включают предлагаемое изобретением соединение в количестве от приблизительно 0,10 до приблизительно 500 мг. В других вариантах осуществления лекарственные формы включают предлагаемое изобретением соединение в количестве приблизительно 0,1, 1, 2, 5, 7,5, 10, 12,5, 15, 17,5, 20, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 или 500 мг.
В других вариантах осуществления лекарственные формы включают второй активный ингредиент в количестве от 1 до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 5 до приблизительно 500 мг, от приблизительно 10 до приблизительно 350 мг, или от приблизительно 50 до приблизительно 200 мг. Разумеется, что конкретное количество второго активного средства будет зависеть от используемого конкретного средства, заболеваний или расстройств, подвергаемых лечению, или лечение которых проводят по определенной схеме, и количества (количеств) предлагаемого изобретением соединения, и любых необязательных дополнительных активных средств, которые одновременно вводят пациенту.
(a) Пероральные лекарственные формы
Фармацевтические композиции, которые применяют для перорального введения, могут быть приготовлены в виде дискретных лекарственных форм, таких как, но этим не ограничивая, таблетки (например, жевательные таблетки), таблетки в форме капсул, капсулы и жидкости (например, ароматизированные сиропы). Такие лекарственные формы содержат заданные количества активных ингредиентов, и могут быть получены с помощью фармацевтических методов, хорошо известных специалистам в этой области. См., в целом, монографию Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005).
Предлагаемые изобретением пероральные лекарственные формы получают путем объединения активных ингредиентов в однородную смесь, по меньшей мере, с одним вспомогательным веществом с помощью традиционных фармацевтических методов смешения. Вспомогательные вещества могут принимать разнообразные формы в зависимости от формы препарата, предназначенного для введения. Например, вспомогательные вещества, подходящие для использования в пероральных жидких или аэрозольных лекарственных формах, включают, но этим не ограничивая, воду, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты и окрашивающие вещества. Примеры вспомогательных веществ, подходящих для использования в твердых пероральных лекарственных формах (например, порошках, таблетках, капсулах и таблетках в форме капсул), включают, но этим не ограничивая, крахмалы, сахара, микрокристаллическую целлюлозу, разбавители, гранулирующие средства, скользящие вещества, связующие и разрыхлители.
В одном варианте осуществления пероральными лекарственными формами являются таблетки или капсулы, в случае которых используют твердые вспомогательные вещества. В другом варианте осуществления на таблетки может быть нанесено покрытие с помощью стандартных водных или неводных методов. Такие лекарственные формы могут быть получены с помощью любого из фармацевтических методов. Обычно фармацевтические композиции и лекарственные формы получают путем равномерного и тщательного смешения активных ингредиентов с жидкими носителями, тонко измельченными твердыми носителями или и с теми, и другими, и затем придания продукту, если это необходимо, требуемой формы.
Например, таблетка может быть приготовлена путем прессования или формования. Прессованные таблетки могут быть приготовлены путем прессования в соответствующей машине активных ингредиентов в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанных с вспомогательным веществом. Формованные таблетки могут быть изготовлены путем формования в соответствующей машине смеси порошкообразного соединения, увлажненной с помощью инертного жидкого разбавителя.
Примеры вспомогательных веществ, которые могут быть использованы в предлагаемых изобретением пероральных лекарственных формах, включают, но этим не ограничивая, связующие, наполнители, разрыхлители и скользящие вещества. Связующие, подходящие для использования в фармацевтических композициях и лекарственных формах, включают, но этим не ограничивая, кукурузный крахмал, картофельный крахмал или другие крахмалы, желатин, природные и синтетические камеди, такие как гуммиарабик, альгинат натрия, альгиновую кислоту, другие альгинаты, порошкообразную трагакантовую камедь, гуаровую камедь, целлюлозу и ее производные (например, этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, карбоксиметилцеллюлозу кальция, карбоксиметилцеллюлозу натрия), поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, прежелатинированный крахмал, гидроксипропилметил-целлюлозу (например, №№ 2208, 2906, 2910), микрокристаллическую целлюлозу и их смеси.
Подходящие формы микрокристаллической целлюлозы включают, но этим не ограничивая, материалы, продаваемые под марками AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (производимые фирмой FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) и их смеси. Конкретным примером связующего является смесь микрокристаллической целлюлозы и карбоксиметилцеллюлозы натрия, продаваемая под маркой AVICEL RC-581. Подходящие безводные или с низким содержанием влаги вспомогательные вещества или добавки включают AVICEL-PH-103™ и Starch 1500 LM.
Примеры наполнителей, подходящих для использования в предлагаемых изобретением фармацевтических композициях и лекарственных формах, включают, но этим не ограничивая, тальк, карбонат кальция (например, гранулы или порошок), микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, декстраты, каолин, маннит, кремниевую кислоту, сорбит, крахмал, прежелатинированный крахмал и их смеси. В одном варианте осуществления связующее или наполнитель в фармацевтических композициях присутствует в количестве приблизительно от 50 до приблизительно 99 массовых процентов от массы фармацевтической композиции или лекарственной формы.
Разрыхлители могут быть использованы в композициях для получения таблеток, которые распадаются при воздействии водной окружающей среды. Таблетки, которые содержат слишком много разрыхлителя, могут распадаться при хранении, в то время как таблетки, которые содержат слишком мало разрыхлителя, могут не распадаться с требуемой скоростью или при требуемых условиях. Следовательно, для формирования твердых пероральных лекарственных форм может быть использовано достаточное количество разрыхлителя, которое является не слишком большим и не слишком малым, для того чтобы отрицательно повлиять на изменение высвобождения активных ингредиентов. Количество используемого разрыхлителя изменяется в зависимости от типа лекарственной формы и может быть легко определено обычным специалистом в этой области. В одном варианте осуществления фармацевтические композиции включают приблизительно от 0,5 до приблизительно 15 массовых процентов разрыхлителя, или приблизительно от 1 до приблизительно 5 массовых процентов разрыхлителя.
Разрыхлители, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях и лекарственных формах, включают, но этим не ограничивая, агар-агар, альгиновую кислоту, карбонат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия, кросповидон, полакрилин калия, натриевую соль гликолята крахмала, картофельный или маниоковый крахмал, другие крахмалы, прежелатинированный крахмал, другие крахмалы, глины, другие альгины, другие целлюлозы, камеди и их смеси.
Скользящие вещества, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях и лекарственных формах, включают, но этим не ограничивая, стеарат кальция, стеарат магния, минеральное масло, легкое минеральное масло, глицерин, сорбит, маннит, полиэтиленгликоль, другие гликоли, стеариновую кислоту, лаурилсульфат натрия, тальк, гидрированное растительное масло (например, арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, сезамовое масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло), стеарат цинка, этилолеат, этиллаурат, агар и их смеси. Дополнительные скользящие вещества включают, например, коллоидный силикагель (AEROSIL200, фирмы W.R. Grace Co. of Baltimore, MD), коагулированный аэрозоль синтетического оксида кремния (фирмы Degussa Co. of Plano, TX), CAB-O-SIL (пирогенный диоксид кремния фирмы Cabot Co. of Boston, MA) и их смеси. В случае применения скользящих веществ, их используют в количестве менее чем приблизительно 1 массовый процент от массы фармацевтических композиций или лекарственных форм, в которые их вводят.
В одном варианте осуществления твердая пероральная лекарственная форма включает предлагаемое изобретением соединение и необязательные вспомогательные вещества, такие как безводная лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон, стеариновая кислота, коллоидный безводный диоксид кремния и желатин.
(b) Лекарственные формы с контролируемым высвобождением
Предлагаемые изобретением активные ингредиенты могут быть введены с помощью методов контролируемого высвобождения или с помощью средств доставки, которые хорошо известны обычным специалистам в этой области. Примеры включают, но этим не ограничивая, примеры, описанные в патентах США №№ 3845770; 3916899; 3536809; 3598123; и 4008719, 5674533, 5059595, 5591767, 5120548, 5073543, 5639476, 5354556, и 5733566, содержание каждого из которых приводится здесь путем ссылки на него. Такие лекарственные формы могут применяться для обеспечения медленного или контролируемого высвобождения одного или более активных ингредиентов с использованием, например, гидропропилметилцеллюлозы, других полимерных матриц, гелей, проницаемых мембран, осмотических систем, многослойных покрытий, микрочастиц, липосом, микросфер или их комбинации с обеспечением требуемого режима высвобождения в различных пропорциях. Подходящие составы с контролируемым высвобождением, известные обычным специалистам в этой области и включающие составы, описанные в изобретении, могут быть легко выбраны для использования с предлагаемыми изобретением активными средствами. В одном варианте осуществления предлагаются разовые лекарственные формы, применяемые для перорального введения, такие как, но этим не ограничивая, таблетки, капсулы, желатиновые капсулы и таблетки в форме капсул, которые обеспечивают контролируемое высвобождение.
В одном варианте осуществления фармацевтические продукты с контролируемым высвобождением улучшают лечение лекарственными средствами по сравнению с результатами, достигаемыми в случае лекарственных средств, не обеспечивающих контролируемого высвобождения. В другом варианте осуществления применение фармацевтического состава с контролируемым высвобождением при лечении лекарственными средствами характеризуется минимальным количеством лекарственного вещества, применяемого для лечения или контроля состояния, при минимальной продолжительности во времени. Преимущества фармацевтических составов с контролируемым высвобождением включают длительную активность лекарственного средства, уменьшенную частоту дозирования и более пунктуальное соблюдение больным режима и схемы лечения. Кроме того, фармацевтические составы с контролируемым высвобождением могут быть использованы для изменения времени начала действия или других характеристик, таких как уровни лекарственного средства в крови, и, следовательно, они могут воздействовать на возникновение побочных (например, отрицательных) эффектов.
В другом варианте осуществления фармацевтические составы с контролируемым высвобождением предназначаются для высвобождения с самого начала некоторого количества лекарственного средства (активного ингредиента), которое очень быстро обеспечивает требуемый терапевтический или профилактический эффект, и для постепенного и непрерывного высвобождения других количеств лекарственного средства для поддержания этого уровня терапевтического или профилактического эффекта в течение продолжительного периода времени. В одном варианте осуществления для поддержания постоянного уровня лекарственного средства в организме, лекарственное средство может высвобождаться из лекарственной формы со скоростью, которая будет возмещать количество подвергнутого метаболизму и выведенного из организма лекарственного средства. Контролируемое высвобождение активного ингредиента может быть интенсифицировано под воздействием различных условий, включающих, но этим не ограничивая, pH, температуру, ферменты, воду или другие физиологические состояния или соединения.
(c) Парентеральные лекарственные формы
Парентеральные лекарственные формы могут быть введены пациентам различными способами, включающими, но этим не ограничивая, подкожный, внутривенный (включая болюсную инъекцию), внутримышечный и интраартериальный. В некоторых вариантах осуществления введение парентеральной лекарственной формы осуществляется в обход естественной защиты пациентов от загрязняющих примесей, и, следовательно, в этих вариантах осуществления парентеральные лекарственные формы являются стерильными или способными к стерилизации перед введением пациенту. Примеры парентеральных лекарственных форм включают, но этим не ограничивая, готовые для инъекции растворы, сухие продукты, готовые для растворения или суспендирования в фармацевтически приемлемой среде для инъекции, готовые для инъекции суспензии и эмульсии.
Подходящие среды, которые могут быть использованы для приготовления парентеральных лекарственных форм, хорошо известны специалистам в этой области. Примеры включают, но этим не ограничивая: воду для инъекции USP; водные среды, такие как, но этим не ограничивая, раствор хлорида натрия для инъекции, раствор Рингера для инъекции, раствор декстрозы для инъекции, раствор декстрозы и хлорида натрия для инъекции, и раствор Рингера с лактатом для инъекции; смешивающиеся с водой среды, такие как, но этим не ограничивая, этиловый спирт, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль; и неводные среды, такие как, но этим не ограничивая, кукурузное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, сезамовое масло, этилолеат, изопропилмиристат и бензилбензоат.
Соединения, которые могут повышать растворимость одного или более раскрытых в изобретении активных ингредиентов, могут также быть введены в парентеральные лекарственные формы. Например, для повышения растворимости предлагаемого изобретением соединения, может быть использован циклодекстрин и его производные. См., например, Патент США № 5134127, содержание которого приводится здесь путем ссылки на него.
(d) Местные и мукозальные лекарственные формы
Предлагаемые изобретением местные и мукозальные лекарственные формы включают, но этим не ограничивая, спреи, аэрозоли, растворы, эмульсии, суспензии, глазные капли или другие офтальмические препараты или другие формы, известные любому специалисту в этой области. См., например, монографии Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005); и Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985). Лекарственные формы, применяемые для лечения тканей слизистых оболочек в полости рта, могут быть приготовлены в виде полосканий для рта или в виде гелей для ротовой полости.
Приводимые в изобретении подходящие вспомогательные вещества (например, носители и разбавители) и другие материалы, которые могут быть использованы для приготовления местных и мукозальных лекарственных форм, хорошо известны специалистам в области фармацевтики, и их выбор зависит от конкретной ткани, на которую будет наноситься данная фармацевтическая композиция или лекарственная форма. В одном варианте осуществления вспомогательные вещества включают, но этим не ограничивая, воду, ацетон, этанол, этиленгликоль, пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, минеральное масло, и их смеси для образования растворов, эмульсий или гелей, которые являются нетоксичными и фармацевтически приемлемыми. В фармацевтические композиции и лекарственные формы могут также быть добавлены увлажняющие средства или влагоудерживающие вещества. Примеры дополнительных ингредиентов хорошо известны в фармацевтике. См., например, монографию Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005).
Для улучшения доставки одного или более активных ингредиентов может также быть скорректирована величина pH фармацевтической композиции или лекарственной формы. Кроме того, для улучшения доставки может быть скорректирована полярность растворителя, его ионная сила или тоничность. Соединения, такие как стеараты, могут также быть добавлены в фармацевтические композиции или лекарственные формы для изменения гидрофильности или липофильности одного или более активных ингредиентов, для того чтобы улучшить их доставку. В других вариантах осуществления стеараты могут служить в качестве липидного носителя для фармацевтического состава, в качестве эмульгатора или поверхностно-активного вещества, или в качестве средства, интенсифицирующего доставку, или средства, усиливающего проникающую способность. В других вариантах осуществления для дополнительной корректировки свойств получаемой композиции могут быть использованы соли, сольваты, пролекарства, клатраты или стереоизомеры активных ингредиентов.
4. Наборы
В одном варианте осуществления предлагаемые изобретением активные ингредиенты не вводят пациенту в одно и то же время или одним и тем же способом введения. В другом варианте осуществления предлагаются наборы, которые упрощают введение соответствующих количеств активных ингредиентов.
В одном варианте осуществления набор включает лекарственную форму предлагаемого изобретением соединения. Наборы могут дополнительно включать один или более описанных в изобретении вторых активных ингредиентов или их фармакологически активного мутанта или производное, или их комбинацию.
В других вариантах осуществления наборы могут дополнительно включать устройства, которые используют для введения активных ингредиентов. Примеры таких устройств включают, но этим не ограничивая, шприцы, капельницы, пластыри и ингаляторы.
Наборы могут дополнительно включать клетки или кровь для трансплантации, а также фармацевтически приемлемые среды, которые могут быть использованы для введения одного или более активных ингредиентов. Например, если активный ингредиент предоставляется в твердой форме, которая должна быть повторно растворена для парентерального введения, набор может включать герметичный контейнер с соответствующей средой, в которой активный ингредиент может быть растворен с образованием несодержащего твердых частиц стерильного раствора, который подходит для парентерального введения. Примеры фармацевтически приемлемых сред включают, но этим не ограничивая: воду для инъекции USP; водные среды, такие как, но этим не ограничивая, раствор хлорида натрия для инъекции, раствор Рингера для инъекции, раствор декстрозы для инъекции, раствор декстрозы и хлорида натрия для инъекции, и раствор Рингера с лактатом для инъекции; смешивающиеся с водой среды, такие как, но этим не ограничивая, этиловый спирт, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль; и неводные среды, такие как, но этим не ограничивая, кукурузное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, сезамовое масло, этилолеат, изопропилмиристат и бензилбензоат.
VI. ПРИМЕРЫ
Конкретные варианты осуществления иллюстрируются с помощью следующих неограничивающих примеров.
A. Общие методики синтеза соединения
В приведенных ниже примерах, если не указано иначе, то все температуры указаны в градусах Цельсия и все части и проценты выражены по массе. Реагенты могут приобретаться у их производителей, таких как фирма Sigma-Aldrich® Chemical Company, и могут использоваться без дополнительной очистки, если не указано иначе. Реагенты могут быть также синтезированы в соответствии со стандартными приведенными в литературе методиками, которые известны специалистам в этой области. Растворители могут приобретаться у фирмы Sigma-Aldrich® в герметичных бутылках марки Sure-Seal® и использоваться непосредственно после получения. Все растворители могут быть очищены с использованием стандартных методов, известных специалистам в этой области, если не указано иначе.
Если не указано иначе, то обычно приведенные ниже реакции проводили при температуре окружающей среды. Если не указано иначе, то обычно реакционные колбы были снабжены резиновой мембраной для введения субстратов и реагентов с помощью шприца. Аналитическую тонкослойную хроматографию (TLC) проводили с помощью пластин с силикагелем на стеклянной подложке и элюировали при соответствующих расходах растворителя (об./об.). Ход реакций контролировали с помощью ТСХ или жидкостной хроматомасс-спектрометрии (LCMS), и их прерывали в тот момент, когда достигалась полная конверсия исходного реагента. Проявление пластинок ТСХ осуществляли с помощью УФ-света (при длине волны 254 нм) или с помощью соответствующего проявляющего растворителя для ТСХ, такого как водный раствор KMnO4, активированный путем нагревания. Колоночную флэш-хроматографию (см., например, Still et al., J. Org. Chem., 43: 2923 (1978)) проводили, например, с помощью силикагеля 60 или различных систем жидкостной хроматографии среднего давления (MPLC) (таких как системы для разделения Biotage® или ISCO®).
Структуры соединений в приведенных ниже примерах подтверждали с помощью одного или более из следующих методов: спектроскопии протонного ядерного магнитного резонанса, масс-спектроскопии, элементного анализа и определения температуры плавления. Спектры протонного ядерного магнитного резонанса (1H ЯМР) регистрировали на ЯМР спектрометре, работающем при определенной напряженности поля. Химические сдвиги приводятся в частях на миллион (м.д., δ) в виде сдвига в сторону слабого поля относительно внутреннего стандарта, такого как тетраметилсилан (TMS). В качестве варианта, 1H ЯМР спектры относили к сигналам от остаточных протонов в дейтерированных растворителях, например, следующих: CDCl3 = 7,25 м.д.; ДМСО-d6 = 2,49 м.д.; C6D6 = 7,16 м.д.; CD3OD = 3,30 м.д. Мультиплетность пиков обозначается, например, следующим образом: s, синглет; d, дуплет; dd, двойной дуплет; t, триплет; dt, двойной триплет; q, квартет; br, уширенный; и m, мультиплет. Константы взаимодействия приводятся в герцах (Гц). Масс-спектры (MS) регистрировали на масс-спектрометре с химической ионизацией при атмосферном давлении (APCI) или с ионизацией методом электрораспыления (ESI).
1. Общая методика A
Figure 00000053
(a) Синтез 2-(5-этилтиофен-2-ил)этанола
Figure 00000054
К раствору 2-этилтиофена (2 г, 17,85 ммоль, 1 экв.) в безводном диэтиловом эфире при 0°C добавляли н-BuLi (8,6 мл, 21,4 ммоль, 2,5 M в гексанах, 1,2 экв.) в течение 15 минут. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После охлаждения до 0°C добавляли раствор оксида этилена (1,1 мл, 21,4 ммоль, 1,2 экв.) в безводном эфире. После перемешивания при 0°C в течение 3 часов реакцию останавливали с помощью воды и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии.
(b) Синтез (2-этил-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)-метанамина
Figure 00000055
К раствору 2-(5-этилтиофен-2-ил)этанола (1 г, 6,4 ммоль, 1,1 экв.) и аминоацетальдегида диметилацеталя (612 мг, 5,83 ммоль, 1 экв.) добавляли по каплям CF3SO3H (2,7 г, 17,5 ммоль, 3 экв.) при 0°C. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь разбавляли водой, корректировали значение рН до ~8 с помощью Na2CO3, и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии.
(c) Синтез HCl соли (2-этил-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)метанамина
Figure 00000056
Раствор (2-этил-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)-метанамина в MTBE обрабатывали газообразным HCl при 0°C в течение 10 минут. Осажденный продукт отфильтровывали в вакууме и сушили с получением требуемого продукта.
2. Общая методика B
Figure 00000057
2-(Тиофен-3-ил)этанол (7,5 ммоль), аминоацеталь (11,25 ммоль) и трифторметансульфоновую кислоту (1,70 мл, 15 ммоль) объединяли в 7,5 мл 1,4-диоксана (безводного). Черноватый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и затем медленно выливали в насыщенный водный раствор K2CO3. Раствор промывали с помощью EtOAc (3×50 мл), и объединенные EtOAc промывки промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в MeOH и добавляли 4M HCl в диоксане (10 мл). Раствор концентрировали до ~4 мл и добавляли MTBE (30 мл). Раствор обрабатывали ультразвуком, и желтовато-коричневый осадок фильтровали, промывали с помощью MTBE и сушили в вакууме.
3. Общая методика C
Figure 00000058
К 3-(тиофен-2-ил)пропан-1-олу (1 г, 7,0 ммоль) и аминоацеталю (0,84 г, 7,0 ммоль) в 1,4-диоксане в сосуде для проведения микроволновых синтезов добавляли CF3SO3H (0,8 мл, 7,0 ммоль). Реакционный сосуд закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 110°C в течение 15 минут, затем смесь охлаждали, подщелачивали с помощью 10% KOH (водного), и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, и растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенного продукта, смешанного с нециклизированным побочным продуктом. Объединенную коричневую жидкость подвергали реакции установления Boc-защиты в соответствии со стандартными протоколами и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (0-50% EtOAc в гексанах) с получением смеси нециклизированного и циклизированного продукта. Требуемое соединение с 7-членным кольцом выделяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой ОФ-ВЭЖХ (0,1% водный раствор NH4HCO3 в ацетонитриле).
4. Общая методика D
Figure 00000059
(a) Синтез 2-(2-бромтиофен-3-ил)этанола
Figure 00000060
NBS (0,58 г, 3,3 ммоль) добавляли к 2-(тиофен-3-ил)этанолу (0,4 г, 3,1 ммоль) в CHCl3:AcOH (1:1 по объему; 9 мл) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа, затем реакционную смесь разбавляли с помощью NaHCO3 (насыщенный раствор) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические фракции промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (0-50% EtOAc в гексанах) с получением региочистого бромтиофена.
(b) Синтез (1-бром-6,7-дигидро-4H-тиено[3,4-c]пиран-4-ил)метанамина
Figure 00000061
Бромтиофен (0,31 г, 1,5 ммоль) и аминоацетальдегида диэтилацеталь (0,3 г, 2,25 ммоль) объединяли с 1,4-диоксаном (2 мл). Добавляли CF3SO3H (0,45 г, 3,0 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 22°C в течение 2 часов, затем смесь подщелачивали с помощью 10% KOH (водного), и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, и растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенного продукта амина.
Устанавливали Boc-защиту в соответствии со стандартными протоколами.
(c) Синтез (6,7-дигидро-4H-тиено[3,4-c]пиран-4-ил)метанамина
Figure 00000062
К очищенному Boc-защищенному бромтиофену (0,16 г, 0,45 ммоль) в THF (16 мл) при -78°C добавляли н-BuLi (2,5 M в гексанах, 0,4 мл, 1,0 ммоль), и полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 2 часов, затем добавляли MeOH (2 мл), и реакционную смесь подогревали приблизительно до 22°C. Растворитель удаляли, и затем остаток повторно растворяли в MeOH для очистки с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой ОФ-ВЭЖХ (0,1% водный NH4HCO3 в ацетонитриле). Затем с Boc-защищенного материала снимали защиту с помощью HCl (4,0 M в 1,4-диоксане, 5 мл), и полученную HCl соль осаждали с помощью MTBE (50 мл), фильтровали и выделяли в виде порошка белого цвета.
5. Общая методика E
Figure 00000063
(a) Синтез 4-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-4-карбонитрила
Figure 00000064
К 6,7-дигидробензо[b]тиофен-4(5H)-ону (0,5 г, 3,3 ммоль) и N-оксиду триметиламина (0,074 г, 0,99 ммоль) в CH2Cl2 (4 мл) добавляли по каплям TMSCN. Полученную смесь перемешивали при 22°C в течение 16 часов, затем полностью всю смесь помещали в колонку с силикагелем. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии (0-50% EtOAc в гексанах) давала требуемое соединение цианогидрина.
(b) Синтез 4-(аминометил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-4-ола
Figure 00000065
К соединению цианогидрина (0,59 г, 3,3 ммоль) в THF (6,5 мл) при 0°C добавляли LAH (1,0 M THF, 6,5 мл). Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов, затем реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор K2CO3 и экстрагировали с помощью EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, и растворитель удаляли в вакууме с получением требуемого аминоспирта, который затем очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ (0,1% водный раствор муравьиной кислоты в ацетонитриле). Растворитель удаляли в вакууме с получением соли муравьиной кислоты.
6. Общая методика F
Figure 00000066
(a) Синтез 4-(хлорметил)-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пирана
Figure 00000067
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 2-(тиофен-2-ил)этанола и хлорацетальдегида диэтилацеталя в соответствии с общей методикой A.
(b) Синтез 1-((6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)метил)пирролидина
Figure 00000068
Смесь 4-(хлорметил)-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пирана (1 г, 5,305 ммоль, 1 экв.), пирролидина (11,3 г, 159,1 ммоль, 30 экв.) и NaI (50 мг) в DMF (50 мл) в закрытой емкости перемешивали при 130°C в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждали и выливали в H2O, и корректировали значение рН до ~2 с помощью 2н HCl. Полученный раствор промывали с помощью EtOAc. Затем корректировали значение pH водного слоя до 9-10 и экстрагировали с помощью EtOAc. EtOAc слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. После удаления легколетучих органических веществ из собранных фракций ВЭЖХ значение pH оставшейся водной фазы корректировали до ~8 насыщенным раствором Na2CO3. Водный раствор экстрагировали с помощью EtOAc (3 раза). Объединенный EtOAc экстракт промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, и концентрировали с получением требуемого продукта.
7. Общая методика G
Figure 00000069
(a) Синтез трет-бутил(2-(5-фтортиофен-2-ил)этокси)-диметилсилана
Figure 00000070
К 2-тиофен-2-этанолу (1,28 г, 10 ммоль) в CH2Cl2 (12 мл) добавляли TBSCl (1,66 г, 11 ммоль), затем имидазол (1,36 г, 20 ммоль), и полученную мутную смесь перемешивали в течение 1 часа при 22°C. После завершения реакции смесь разбавляли с помощью NH4Cl (насыщенный раствор), и водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали с помощью NaHCO3 (насыщенный раствор), солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, и растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенного защищенного спирта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
(b) Синтез (2-фтор-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)метанамина
Figure 00000071
К силил-защищенному 2-(тиофен-2-ил)этанолу (0,96 г, 4,0 ммоль) в сухом Et2O (20 мл) при -78°C добавляли н-BuLi (2,5 M в гексанах, 2,38 мл), и полученный желтый раствор перемешивали при -78°C в течение 3 часов, затем добавляли NFSI (2,5 г, 7,9 ммоль), и смесь подогревали до 22°C в течение 3 часов. Образование продукта контролировали с помощью газового хроматографа с масс-спектрометром (GC-MS). После того как больше не происходило образования продукта, реакцию прерывали с помощью MeOH, и растворитель удаляли в вакууме. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии (от 0 до 50% EtOAc в гексанах) давала смесь фторированных и нефторированных TBS-защищенных этанолов, которые использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Проводили циклизацию в присутствии CF3SO3H в соответствии с общей методикой A. При выделении смеси фторированных и нефторированных аминопиранов аминную функциональность защищали с помошью Boc2O в присутствии 10% NEt3 в метаноле. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии (от 0 до 30% EtOAc в гексанах) давала смесь фторированных и нефторированных продуктов, которые подвергали дополнительной очистке с помощью ОФ-ВЭЖХ (0,1% водный раствор муравьиной кислоты в ацетонитриле) с получением чистого фторированного аналога. Boc-защитную группу на очищенном фторированном аналоге удаляли с помощью стандартной методики с получением соответствующего амина.
8. Общая методика H
Figure 00000072
(a) Синтез трет-бутил (6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)метилкарбамата
Figure 00000073
Раствор (6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)метанамина (6,3 г, 37,3 ммоль, 1 экв.), Boc2O (8,9 г, 40,8 ммоль, 1,1 экв.), и DMAP (10 мг) в THF (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением требуемого продукта.
(b) Синтез трет-бутил (2-иод-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)метилкарбамата
Figure 00000074
Раствор трет-бутил (6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)метилкарбамата (2,9 г, 1,3 ммоль, 1 экв.), NIS (5,2 г, 2,2 ммоль, 2 экв.), и AcOH (3 мл) в CHCl3 (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов. Реакционную смесь нейтрализовывали триэтиламином, концентрировали и разбавляли водой. Смесь экстрагировали н-гексаном. Органическую фазу сушили над Na2SO4, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением требуемого продукта (3 г).
(c) Синтез (2-(пиперидин-l-ил)-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)метанамина
Figure 00000075
Смесь трет-бутил (2-иод-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)метилкарбамата (400 мг, 1,0 ммоль, 1 экв.), пиперидина (2 мл), металлической Cu (6,4 мг, 1 ммоль, 0,1 экв.) и Κ3ΡO4·3Η2O (539,3 мг, 2,34 ммоль, 2,3 экв.) в 2-диметиламиноэтаноле (диноле) (5 мл) перемешивали при 85°C в закрытом сосуде в течение 28 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на Al2O3. Boc- защитную группу удаляли с помощью HCl при стандартных условиях с получением продукта (2-(пиперидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-тиено-[3,2-c]пиран-4-ил)метанамина.
9. Общая методика I
Figure 00000076
(a) Синтез 2-(4-бромтиофен-2-ил)этанола
Figure 00000077
К раствору 2,4-дибромтиофена (1 г, 4,13 ммоль) в безводном эфире добавляли по каплям н-BuLi (1,66 мл, 4,13 ммоль) при -78°C. После перемешивания при -78°C в течение 0,5 часа к реакционной смеси быстро добавляли оксиран (0,32 мл, 19,28 ммоль/мл в эфире). После перемешивания при 0°C в течение 1,5 часов реакцию останавливали с помощью водного раствора NH4Cl, экстрагировали с помощью EtOAc, концентрировали и очищали с получением требуемого продукта.
(b) Синтез (3-бром-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)метанамина
Figure 00000078
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 2-(4-бромтиофен-2-ил)этанола и аминоацетальдегида диметилацеталя в соответствии с общей методикой A.
(c) Синтез трет-бутил (3-бром-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)метилкарбамата
Figure 00000079
Указанное в заголовке соединение синтезировали из (3-бром-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)метанамина в соответствии с общей методикой H.
(d) Синтез трет-бутил (3-(пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)метилкарбамата
Figure 00000080
Указанное в заголовке соединение синтезировали из трет-бутил (3-бром-6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)метилкарбамата в соответствии с общей методикой J.
(e) Синтез HCl соли (3-(пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)метанамина
Figure 00000081
Указанное в заголовке соединение синтезировали из трет-бутил (3-(пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)метилкарбамата в соответствии с общей методикой J(e).
10. Общая методика J
Figure 00000082
(a) Синтез 2-(5-бромтиофен-2-ил)этанола
Figure 00000083
К раствору 2-(тиофен-2-ил)этанола (3 г, 23,4 ммоль, 1 экв.) и HOAc (5 мл) в CHCl3 добавляли порциями NBS при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали дважды с помощью CHCl3. Объединенный органический слой сушили над Na2SO4, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением требуемого продукта.
(b) Синтез (2-бром-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)метанамина
Figure 00000084
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 2-(5-бромтиофен-2-ил)этанола и аминоацетальдегида диметилацеталя в соответствии с общей методикой A.
(c) Синтез трет-бутил (2-бром-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)метилкарбамата
Figure 00000085
Указанное в заголовке соединение синтезировали из (2-бром-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)метанамина в соответствии с общей методикой H.
(d) Синтез трет-бутил (2-(пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)метилкарбамата
Figure 00000086
Смесь трет-бутил (2-бром-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)метилкарбамата (500 мг, 1,44 ммоль), пиридин-3-бороновой кислоты (351 мг, 2,88 ммоль), Pd(OAc)2 (33 мг), PPh3 (170 мг, 0,65 ммоль) в 1,4-диоксане продували азотом. После перемешивания при комнатной температуре в течение 0,5 часа, добавляли 457 мг Na2CO3 в 3 мл H2O. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в 100 мл воды и экстрагировали дважды с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением требуемого продукта.
(e) Синтез HCl соли (2-(пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)метанамина
Figure 00000087
К раствору трет-бутил (2-(пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)метилкарбамата в MeOH добавляли раствор HCl (10 мл, 5н в MeOH). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа, и выпадало в осадок твердое вещество. Твердое вещество отфильтровывали в вакууме и промывали с помощью EtOAc с получением требуемого продукта.
11. Общая методика K
Figure 00000088
трет-Бутил (6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)метилкарбамат (1,96 ммоль) растворяли в безводном DMF (20 мл) и охлаждали до 0°C. Добавляли одной порцией NaH (60% дисперсию в минеральном масле, 86 мг, 2,15 ммоль), и полученную оранжевую суспензию перемешивали в течение 30 минут. Добавляли дейтерированный метилиодид (133 мкл, 2,15 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение от двух до трех дней. Через приблизительно 65 часов смесь выливали в H2O (30 мл) и промывали с помощью Et2O (2×30 мл). Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (1×20 мл), и органические фазы объединяли, промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на системе Biotage (элюируя с градиентом от 0 до 50% EtOAc в гексанах) с получением требуемого Boc-защищенного материала.
Boc-защищенный материал (340 мг, 1,04 ммоль) растворяли в MTBE (10 мл), и добавляли HCl в диоксане (4 M, 1,5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 дней, затем выливали в насыщенный водный Na2CO3 (30 мл) и промывали с помощью EtOAc (3×40 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенное N-дейтерийметильное соединение растворяли в MTBE (10 мл), и добавляли HCl в диоксане (4 M, 454 мкл, 1,04 экв.). Полученный кремовый осадок отфильтровывали и промывали с помощью MTBE, затем сушили в вакууме с получением чистой HCl соли дейтерированного продукта.
12. Общая методика L
Figure 00000089
Приведенное выше иодтиенильное соединение (0,22 г, 0,55 ммоль, полученное по общей методике H), метил-2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетат (0,21 г, 1,1 ммоль) и CuBr∙Me2S (0,023 г, 0,11 ммоль) объединяли с безводным DMF (5 мл) в закрытом сосуде для проведения микроволновых синтезов. Полученную смесь нагревали в микроволновом реакторе в течение 10 минут при 90°C. С помощью LC-MS определяли, что реакция прошла на 5%. Реакционную смесь повторно подвергали микроволновому излучению в микроволновом реакторе при 100°C в течение 40 минут, затем с помощью LC-MS определяли, что реакция прошла на 95%. Реакционную смесь разбавляли с помощью Et2O (50 мл), и органический слой промывали с помощью NaHCO3 (насыщенный водный) и затем солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного трифторметильного продукта. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии (0-50% EtOAc в гексанах) давала чистый трифторметильный продукт, с которого затем снимали защиту с помощью HCl (4 M в 1,4-диоксане, 5 мл), и полученную HCl соль осаждали с помощью MTBE (50 мл), фильтровали и выделяли в виде порошка белого цвета.
13. Общая методика M
Figure 00000090
(a) Синтез 4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-4-карбонитрила
К раствору приведенного выше циклического кетона (1,0 г, 6,6 ммоль) и MeOH (330 мл) и ДМСО (10 мл) добавляли Tosmic (1,7 г, 8,7 ммоль), затем небольшими порциями KOtBu (2,5 г, 26,3 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 36 часов, затем удаляли легколетучие вещества в вакууме. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и H2O. Органический слой промывали с помощью NH4Cl (sat. aq.), солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (от 0 до 30% EtOAc в гексанах) с получением требуемого нитрильного соединения.
(b) Синтез (4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-4-ил)метанамина
Полученный нитрил (0,3 г, 1,8 ммоль) восстанавливали до первичного амина при использовании избытка BH3∙THF (10 мл, 10 ммоль), разбавляли до 20 мл с помощью 10 мл дополнительного THF. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 часа, затем осторожно добавляли K2CO3 (насыщенный водный раствор) для прерывания реакции. Добавляли EtOAc и органический слой промывали с помощью NaHCO3 и солевого раствора, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Полученное желтое масло дополнительно очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ с получением соединения первичного амина.
(c) Синтез N-метил-1-(4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-4-ил)метанамина
Защищали первичный амин с помощью избытка BOC2O в растворе 10% NEt3 в MeOH. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 часа, затем удаляли все летучие вещества в вакууме. Неочищенный материал помещали в 10 мл THF. Добавляли по каплям 20 мл 1M LAH в THF, и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 часов, затем прерывали реакции путем осторожного добавления K2CO3 (насыщенный водный). Добавляли EtOAc, и органический слой промывали с помощью NaHCO3 и солевого раствора, сушили над Na2SO4, и фильтровали. Полученное желтое масло дополнительно очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ с получением соединения вторичного амина.
14. Общая методика N
Figure 00000091
(a) Синтез (S)-(9H-флуорен-9-ил)метил 1-гидрокси-3-метил-бутан-2-ил(метил)карбамата
Figure 00000092
К смеси (S)-2-аминопропан-1-ола (2 г, 26,6 ммоль) и Na2CO3 (5,6 г, 53,2 ммоль) в 1,4-диоксане и воде (25 мл/25 мл) при 0°C добавляли FmocCl (10,2 г, 39,9 ммоль), и полученную смесь затем постепенно подогревали до комнатной температуры. После того как амин полностью прореагировал, что определялось с помощью ТСХ, добавляли воду (25 мл). Смесь экстрагировали с помощью DCM (3×50 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором (50 мл) и сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации и концентрирования неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (7,1 г, 90%).
(b) Синтез (S)-(9H-флуорен-9-ил)метил метил(3-метил-1-оксобутан-2-ил)карбамата
Figure 00000093
К раствору оксалилхлорида (1,89 г, 15,0 ммоль) в сухом DCM (10 мл) при -65°C добавляли по каплям ДМСО (1,2 г, 15,0 ммоль) в сухом DCM (10 мл). После перемешивания в течение 30 минут добавляли по каплям N-Fmoc(S)-2-аминопропан-1-ол (3,0 г, 10,0 ммоль) в сухом DCM (20 мл). После перемешивания в течение 2 часов добавляли по каплям Et3N (3,0 г, 30 ммоль), и смесь затем постепенно подогревали до комнатной температуры. Реакционную смесь обрабатывали водой, экстрагировали с помощью DCM (3×100 мл). Органический экстракт промывали солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,8 г, 94,9%).
(c) Синтез (S)-(9H-флуорен-9-ил)метил 1-(6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)-2-метилпропил(метил)карбамата
Figure 00000094
Указанное в заголовке соединение синтезировали из (S)-(9H-флуорен-9-ил)метил метил(3-метил-1-оксобутан-2-ил)карбамата в соответствии с общей методикой A. Диастереомерные продукты на этой стадии разделяли с помощью ОФ-ВЭЖХ.
(d) Синтез (S)-1-((S)-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)этанамина
Figure 00000095
К раствору (9H-флуорен-9-ил)метил (S)-1-((S)-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)этилкарбамата (885 мг, 3,0 ммоль) в CH3CN (10 мл) при 0°C добавляли по каплям пиперидин (382 мг, 4,5 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (450 мг, 82%).
(e) Синтез HCl соли (S)-1-((S)-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)этанамина
Figure 00000096
Раствор (S)-1-((S)-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)этанамина (450 мг, 2,5 ммоль) в эфире (50 мл) обрабатывали газобразным HCl при 0°C в течение 10 минут. Осажденное твердое вещество отфильтровывали в вакууме и сушили с получением названного продукта (460 мг, 84%).
15. Общая методика O
Figure 00000097
(a) Синтез метил 1-аминоциклогексанкарбоксилата
Figure 00000098
К MeOH (50 мл) добавляли по каплям SOCl2 (8,8 г, 75,1 ммоль) при 0°C, затем добавляли одной порцией 1-аминоциклопропанкарбоновую кислоту (5,0 г, 49,8 ммоль). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение от 1 до 3 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением соли указанного в заголовке соединения (5,8 г, 100%).
(b) Синтез метил 1-(((9H-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)циклогексанкарбоксилата
Figure 00000099
К смеси метил 1-аминоциклопропанкарбоксилата (5,8 г, 50,4 ммоль) и Na2CO3 (8,0 г, 74,6 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) и воде (50 мл) при 0°C добавляли FmocCl (19,4 г, 75,2 ммоль). Полученную смесь постепенно подогревали до комнатной температуры. После того как амин полностью прореагировал, что определялось с помощью ТСХ, добавляли воду (50 мл) и смесь экстрагировали с помощью DCM (3×60 мл). DCM экстракт промывали солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации и концентрирования неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (15 г, 88%).
Синтез (9H-флуорен-9-ил)метил 1-(гидроксиметил)-циклогексилкарбамата
Figure 00000100
К раствору (9H-флуорен-9-ил)метил 1-(метоксикарбонил)-циклопропилкарбамата (15 г, 44,5 ммоль) в THF (100 мл) при -5°C добавляли порциями LiAlH4 (1,0 г, 26,3 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов добавляли воду (10 мл) для прерывания реакции. Смесь фильтровали, и фильтрат экстрагировали с помощью EtOAc (3×100 мл). Органический экстракт промывали солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации и концентрирования неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (12,3 г, 90%).
(c) Синтез (9H-флуорен-9-ил)метил 1-формилциклогексилкарбамата
Figure 00000101
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой N.
(d) Синтез (9H-флуорен-9-ил)метил 1-(6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)циклогексилкарбамата
Figure 00000102
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой A(b).
(e) Синтез 1-(6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)-циклогексанамина
Figure 00000103
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой N(d).
(f) Синтез этил 1-(6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)циклогексилкарбамата
Figure 00000104
К раствору 1-(6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)циклопропанамина (1 г, 5,1 ммоль) и Et3N (0,8 г, 7,5 ммоль) в сухом DCM (20 мл) при 0°C добавляли по каплям этилхлорформиат (0,8 г, 7,5 ммоль). После перемешивания при 0°C в течение 4 часов добавляли воду (20 мл) для прерывания реакции. Смесь экстрагировали с помощью DCM (3×50 мл), и органический экстракт сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации и концентрирования неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г, 83%).
(g) Синтез 1-(6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)-N-метилциклогексанамина
Figure 00000105
К раствору этил 1-(6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)циклопропилкарбамата (1,1 г, 4,1 ммоль) в сухом THF (20 мл) при 0°C в атмосфере N2 добавляли одной порцией LiAlH4 (152 мг, 4,0 ммоль). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду (5 мл) для прерывания реакции. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат экстрагировали с помощью EtOAc (3×75 мл). Объединенный экстракт промывали солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации и концентрирования неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (700 мг, 84%).
(h) Синтез HCl соли 1-(6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)-N-метилциклогексанамина
Figure 00000106
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой N.
16. Общая методика P
Figure 00000107
(a) Синтез 2-(4-метилтиофен-2-ил)этанола
Figure 00000108
К раствору 3-метилтиофена (5 г, 51,0 ммоль) в сухом эфире (250 мл) при -65°C добавляли по каплям н-BuLi (25 мл, 2,5н в THF). После перемешивания в течение 1 часа добавляли одной порцией оксиран (2,7 г, 61,3 ммоль). Полученную реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакцию затем прерывали водой. После разделения слоев органический слой промывали солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации и концентрирования неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (6,2 г, 86%).
(b) Синтез трет-бутилдиметил(2-(4-метилтиофен-2-ил)этокси)силана
Figure 00000109
К раствору 2-(4-метилтиофен-2-ил)этанола (3,0 г, 21,1 ммоль) и диизопропилэтиламина (4,1 г, 31,7 ммоль) в сухом DCM (50 мл) при 0°C добавляли по каплям TBSCl (4,8 г, 32,0 ммоль) в сухом DCM (20 мл), и смесь затем постепенно подогревали до комнатной температуры. После того как полностью расходовался спирт, добавляли воду (10 мл). Полученную смесь экстрагировали с помощью DCM (3×100 мл), промывали солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации и концентрирования неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (5,1 г, 94%).
(c) Синтез трет-бутил (2-(5-фтор-4-метилтиофен-2-ил)этокси)диметилсилана
Figure 00000110
К раствору (2-(4-метилтиофен-2-ил)этокси)(трет-бутил)диметилсилана (5,1 г, 19,9 ммоль) в сухом THF (30 мл) при -5°C добавляли по каплям LDA (20 мл в THF, 30 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа добавляли по каплям NFSI (9,4 г, 29,8 ммоль) в сухом THF (10 мл), и полученную смесь перемешивали в течение еще 2 часов. Реакцию прерывали водой (15 мл), и полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×100 мл), промывали солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации и концентрирования неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (3,7 г, 68%).
(d) Синтез (2-фтор-3-метил-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)метанамин
Figure 00000111
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой A.
(e) Синтез HCl соли (2-фтор-3-метил-6,7-дигидро-4H-тиено-[3,2-c]пиран-4-ил)метанамина
Figure 00000112
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой N.
17. Общая методика Q
Figure 00000113
(a) Синтез тиофен-3-карбоксальдегида
Figure 00000114
К раствору 3-бромтиофена (0,65 г, 4,0 ммоль) в безводном THF (20 мл) при -65°C добавляли трет-BuLi (3,5 мл, 8,8 ммоль, 2,5 M в гексане) в течение 15 минут. После перемешивания при -65°C в течение 30 минут, добавляли по каплям DMF (0,32 г, 4,4 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при -65°C в течение 2 часов. Реакцию останавливали с помощью воды, и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
(b) Синтез этил 3-(тиофен-3-ил)акрилата
Figure 00000115
К раствору тиофен-3-карбальдегида (10 г, 89,3 ммоль) в THF (500 мл) при 0°C добавляли порциями этил(трифенилфосфоранилиден)ацетат (35 г, 100,5 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (13,6 г, 83%).
(c) Синтез этил 4-нитро-3-(тиофен-3-ил)бутаноата
Figure 00000116
К раствору этил 3-(тиофен-3-ил)акрилата (5 г, 27,5 ммоль) в CH3NO2 (20 мл) добавляли Triton B (5 мл) в атмосфере N2, и полученную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и затем разбавляли водой. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc, промывали солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации и концентрирования неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (4,3 г, 65%).
(d) Синтез 4-нитро-3-(тиофен-3-ил)бутановой кислоты
Figure 00000117
К раствору этил 4-нитро-3-(тиофен-3-ил)бутаноата (4,3 г, 18,2 ммоль) в MeOH (40 мл) при 0°C добавляли 3н водный NaOH (10 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли 2н HCl для корректировки pH до значения 3~4, затем экстрагировали с помощью DCM. Органический экстракт промывали солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации раствор концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (3,4 г, 87%).
(e) Синтез 4,5-дигидро-4-(нитрометил)циклопента[b]тиофен-6-она
Figure 00000118
К раствору 4-нитро-3-(тиофен-3-ил)бутановой кислоты (3,4 г, 15,9 ммоль) в DCE (20 мл) добавляли PPA (20 г), и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После концентрирования реакционную смесь обрабатывали с помощью твердого NaOH, затем добавляли воду. После перемешивания в течение 30 минут смесь экстрагировали с помощью DCM. DCM экстракт промывали солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации и концентрирования неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (2,3 г, 74%).
(f) Синтез (5,6-дигидро-4H-циклопента[b]тиофен-4-ил)-метанамина
Figure 00000119
К раствору 4,5-дигидро-4-(нитрометил)циклопента[b]тиофен-6-она (2,3 г, 11,7 ммоль) в сухом THF (30 мл) при 0°C добавляли одной порцией LiAlH4 (0,5 г, 13,1 ммоль). Полученную смесь затем кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакцию прерывали водой и фильтровали. Фильтрат экстрагировали с помощью EtOAc, промывали солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации и концентрирования неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г, 72%).
(g) Синтез этил (5,6-дигидро-4H-циклопента[b]тиофен-4-ил)метилкарбамата
Figure 00000120
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой O(g).
(h) Синтез 1-(5,6-дигидро-4H-циклопента[b]тиофен-4-ил)-N-метилметанамина
Figure 00000121
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой O(h).
(i) Синтез HCl соли 1-(5,6-дигидро-4H-циклопента[b]тиофен-4-ил)-N-метилметанамина
Figure 00000122
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой N(e).
18. Общая методика R
Figure 00000123
(a) Синтез триизопропил(2-(тиофен-2-ил)этокси)силана
Figure 00000124
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой P.
(b) Синтез (2-(5-фтортиофен-2-ил)этокси)триизопропилсилан
Figure 00000125
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой P.
(c) Синтез 2'-фтор-6',7'-дигидроспиро[пирролидин-3,4'-тиено[3,2-c]пирана]
Figure 00000126
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой A.
(d) Синтез HCl соли 2'-фтор-6',7'-дигидроспиро[пирролидин-3,4'-тиено[3,2-c]пирана]
Figure 00000127
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой N.
19. Общая методика S
Figure 00000128
(a) Синтез трет-бутил 3-гидрокси-3-(тиофен-3-ил)пирролидин-1-карбоксилата
Figure 00000129
К раствору 3-бромтиофена (10 г, 61,8 ммоль) в сухом эфире (200 мл) при -65°C в атмосфере N2 добавляли по каплям н-BiLi. После перемешивания при -65°C в течение 1 часа добавляли по каплям трет-бутил 3-оксопирролидин-1-карбоксилат (13,7 г, 74,2 ммоль) в сухом эфире (80 мл). После добавления реакционную смесь подогревали при 0°C и перемешивали в течение 3 часов. Реакцию останавливали водой и экстрагировали эфиром. Объединенный органический слой промывали солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации и концентрирования неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (9,8 г, 59%).
(b) Синтез трет-бутил 3-(2-бромтиофен-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата
Figure 00000130
К раствору трет-бутил 3-гидрокси-3-(тиофен-3-ил)пирролидин-1-карбоксилата (5 г, 18,6 ммоль) в AcOH (10 мл) и CHCl3 (10 мл) при 0°C добавляли порциями NBS (5,0 г, 27,9 ммоль). После перемешивания в течение 3 часов реакционную смесь обрабатывали с помощью Na2SO3 и воды, затем экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенный органический слой промывали солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации и концентрирования неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (5,4 г, 84%).
(c) Синтез трет-бутил 3-гидрокси-3-(2-(2-гидроксифенил)-тиофен-3-ил)пирролидин-1-карбоксилата
Figure 00000131
Смесь трет-бутил 3-(2-бромтиофен-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (5 г, 13,8 ммоль), Pd(OAc)2 (31 мг, 0,14 ммоль), Ph3P (147 мг, 0,42 ммоль), 2-гидроксифенилбороновой кислоты (1,74 г, 27,6 ммоль) и Na2CO3 (2,9 г, 27,6 ммоль) в диоксане (10 мл) и воде (10 мл) кипятили с обратным холодильником в атмосфере N2 в течение 3 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры реакционную смесь несколько раз экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации и концентрирования неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (4,4 г, 88%).
(d) Синтез трет-бутил спиро[пирролидин-3,4'-тиено[3,2-c]хромен]-1-карбоксилата
Figure 00000132
К раствору трет-бутил 3-гидрокси-3-(2-(2-гидроксифенил)-тиофен-3-ил)пирролидин-1-карбоксилата (4,4 г, 12,1 ммоль) в DCM (25 мл) при 0°C добавляли по каплям BF3 (1,6 г, 24,2 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь обрабатывали водой и несколько раз экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенный органический слой промывали солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации и концентрирования, неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (3,8 г, 92%).
(e) Синтез HCl соли трет-бутил спиро[пирролидин-3,4'-тиено[3,2-c]хромен]-1-карбоксилата
Figure 00000133
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой N.
20. Общая методика T
Figure 00000134
(a) Синтез тиофен-3-илметанола
Figure 00000135
К раствору тиофен-3-карбальдегида (10 г, 89,3 ммоль) в THF (200 мл) при 0°C добавляли порциями NaBH4 (1,7 г, 45,0 ммоль). После перемешивания при 0°C в течение 3 часов реакцию прерывали водой и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенный органический слой промывали солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации и концентрирования неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (9,7 г, 95%).
(b) Синтез (2-бромтиофен-3-ил)метанола
Figure 00000136
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой S.
(c) Синтез 2-бромтиофен-3-карбальдегида
Figure 00000137
К раствору (2-бромтиофен-3-ил)метанола (5 г, 26,3 ммоль) в THF (60 мл) при 0°C добавляли порциями периодинан Десса-Мартина (13,4 г, 31,6 ммоль). После перемешивания при 0°C в течение 3 часов добавляли воду и Na2SO3. Смесь экстрагировали с помощью DCM, и объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации и концентрирования неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (4,1 г, 83%).
(d) Синтез l-(2-бромтиофен-3-ил)-2-нитроэтанола
Figure 00000138
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой Q.
(e) Синтез (E)-2-бром-3-(2-нитровинил)тиофена
Figure 00000139
К раствору 1-(2-бромтиофен-3-ил)-2-нитроэтанола (3 г, 12,0 ммоль), DMAP (146 мг, 1,2 ммоль) и Et3N (2,4 г, 24,0 ммоль) в DCM (30 мл) добавляли по каплям MsCl (2,4 г, 24,0 ммоль). Полученную смесь затем кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации и концентрирования неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (2,5 г, 88%).
(f) Синтез 4-(нитрометил)-4H-тиено[3,2-c]хромена
Figure 00000140
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой S(c).
(g) Синтез (4H-тиено[3,2-c]хромен-4-ил)метанамина
Figure 00000141
К раствору 4-(нитрометил)-4H-тиено[3,2-c]хромена (2,5 г, 10,7 ммоль) в AcOH (20 мл) добавляли NH4Cl (5,4 г, 100 ммоль) и Fe (2,8 г, 50 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (2,2 г, 96%).
(h) Синтез этил (4H-тиено[3,2-c]хромен-4-ил)метилкарбамата
Figure 00000142
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой O.
(i) Синтез N-метил-1-(4H-тиено[3,2-c]хромен-4-ил)метанамина
Figure 00000143
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой O.
(j) Синтез HCl соли N-метил-1-(4H-тиено[3,2-c]хромен-4-ил)метанамина
Figure 00000144
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой N.
21. Общая методика U
Figure 00000145
(a) Синтез 2-(тиофен-3-ил)фенола
Figure 00000146
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой S(c).
(b) Синтез (4H-тиено[2,3-c]хромен-4-ил)метанамина
Figure 00000147
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой A.
(c) Синтез N-метил-1-(4H-тиено[2,3-c]хромен-4-ил)метанамина
Figure 00000148
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой O.
(d) Синтез HCl соли N-метил-1-(4H-тиено[2,3-c]хромен-4-ил)метанамина
Figure 00000149
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой N.
22. Общая методика V
Figure 00000150
(a) Синтез (2-(5-бромтиофен-2-ил)этокси)триизопропилсилана
Figure 00000151
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой S.
(b) Синтез (2-(5-бром-4-иодтиофен-2-ил)этокси)триизопропилсилана
Figure 00000152
К раствору (2-(5-бромтиофен-2-ил)этокси)триизопропилсилана (7,24 г, 20 ммоль) в сухом THF (80 мл) при -5°C добавляли по каплям LDA (20 мл в THF, 30 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа добавляли по каплям NIS (6,75 г, 30 ммоль) в сухом THF (20 мл), и полученную смесь перемешивали в течение еще 2 часов. Реакцию прерывали водой (30 мл), и полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×150 мл), промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации и концентрирования неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (5,9 г, 61%).
(c) Синтез (2-(5-бром-4-(трифторметил)тиофен-2-ил)этокси)-триизопропилсилана
Figure 00000153
Раствор CuBr (20 мг, 0,15 ммоль) и Me2S (10 мг, 0,15 ммоль) в DMF (10 мл) перемешивали при 80°C в течение 0,5 часа. К реакционной смеси добавляли (2-(5-бром-4-иодтиофен-2-ил)этокси)-триизопропилсилан (0,35 г, 0,71 ммоль) и метил 3,3-дифтор-3-(фторсульфонил)пропаноат (0,27 г, 1,42 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 160°C в течение 4 часов. После этого смесь охлаждали и экстрагировали гексанами (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации и концентрирования неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
(d) Синтез 1-(2-бром-3-(трифторметил)-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)-N-метилметанамина
Figure 00000154
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой P.
(e) Синтез N-метил-1-(3-(трифторметил)-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)метанамина
Figure 00000155
К раствору l-(2-бром-3-(трифторметил)-6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)-N-метилметанамина (5 ммоль) в MeOH (5 мл) добавляли каталитическое количество Pd/C. Создавали вакуум, и реакционный сосуд три раза заполняли газообразным водородом. Полученную смесь перемешивали в атмосфере H2. После завершения восстановления реакционную смесь фильтровали, и осадок на фильтре промывали метанолом. Объединенный фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением требуемого продукта.
(f) Синтез HCl соли N-метил-1-(3-(трифторметил)-6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)метанамина
Figure 00000156
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой N.
23. Общая методика W
Figure 00000157
(a) Синтез 2-бромциклогексан-1,3-диона
Figure 00000158
Циклогексан-1,3-дион (11,2 г, 0,1 моль) суспендировали в ледяной воде (70 мл), и добавляли по каплям бром (5,16 мл, 0,1 моль) в течение 5 минут. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Суспензию фильтровали, и твердое вещество перемешивали в воде (200 мл) в течение 30 минут. Твердое вещество отфильтровывали в вакууме, споласкивали водой и сушили с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из этанола с получением указанного в заголовке соединения.
(b) Синтез 2-метил-5,6-дигидробензо[d]тиазол-7(4H)-она
Figure 00000159
К раствору этантиоамида (0,75 г, 10 ммоль) в этаноле (20 мл) при комнатной температуре добавляли порциями 2-бромциклогексан-1,3-дион (1,9 г, 10 ммоль). Реакционный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов при перемешивании. После удаления растворителей остаток разбавляли водой и промывали диэтиловым эфиром. Отделенный водный слой подщелачивали раствором карбоната натрия. Полученное твердое вещество отфильтровывали в вакууме, споласкивали водой. Твердое вещество суспендировали в метаноле и затем выпаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения.
(c) Синтез 2-метил-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тиазол-7-карбонитрила
Figure 00000160
К перемешиваемому и охлаждаемому раствору 5,6-дигидро-2-метилбензо[d]тиазол-7(4H)-она (1,67 г, 10 ммоль) и TOSMIC (2,5 г, 13 ммоль) в смеси DME (25 мл) и абсолютного этанола (25 мл) добавляли порциями твердый трет-BuOK (2,8 г, 24 ммоль) при поддержании реакционной температуры от 5 до 10°C. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и при 30-45°C в течение 30 минут. Полученную суспензию охлаждали до комнатной температуры. Осадок (TosK) отфильтровывали и споласкивали с помощью DME. Объединенные DME растворы концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии.
(d) Синтез (2-метил-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тиазол-7-ил)-метанамина
Figure 00000161
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой О(h).
(e) Синтез N-метил-1-(2-метил-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]-тиазол-7-ил)метанамина
Figure 00000162
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой O.
(f) Синтез HCl соли N-метил-1-(2-метил-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тиазол-7-ил)метанамина
Figure 00000163
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой N.
24. Общая методика X
Figure 00000164
(a) Синтез этил 3-бром-2-оксоциклогексанкарбоксилата
Figure 00000165
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой W.
(b) Синтез этил 2-амино-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тиазол-4-карбоксилата
Figure 00000166
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой W.
(c) Синтез (2-амино-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тиазол-4-ил)метанола
Figure 00000167
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой О(h).
(d) Синтез (2-амино-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тиазол-4-ил)метилметансульфоната
Figure 00000168
К раствору (2-амино-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тиазол-4-ил)метанола (3,3 ммоль) и Et3N (1,4 мл, 10 ммоль) в THF (10 мл) добавляли по каплям MsCl (0,3 мл, 3,6 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли водой (200 мл), фильтровали и сушили с получением неочищенного продукта, который использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
(e) Синтез 4-(аминометил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тиазол-2-амина
Figure 00000169
К раствору (2-амино-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тиазол-4-ил)метилметансульфоната (3,3 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли NaN3 (0,21 г, 3,3 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 85°C в течение 30 минут. Смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический экстракт сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации и концентрирования неочищенный продукт растворяли в THF (20 мл) и добавляли H2O (10 мл), Na2CO3 (0,35 г, 3,3 ммоль) и PPh3 (0,8 г, 3 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и затем фильтровали. Фильтрат экстрагировали с помощью EtOAc, и органический слой промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации и концентрирования получали неочищенный продукт и использовали его непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
(f) Синтез N-метил-4-((метиламино)метил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тиазол-2-амина
Figure 00000170
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой O.
(g) Синтез HCl соли N-метил-4-((метиламино)метил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тиазол-2-амина
Figure 00000171
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой N.
25. Общая методика Y
Figure 00000172
(a) Синтез 4-метилтиофен-2-карбальдегида
Figure 00000173
К раствору 3-метилтиофена (1,89 г, 15,0 ммоль) в сухом THF (10 мл) при -65°C добавляли по каплям н-BuLi (15,0 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут добавляли по каплям DMF (3,0 г, 10,0 ммоль) в сухом THF (3 мл), и реакционную смесь перемешивали при -65°C в течение 2 часов. Реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и добавляли воду. Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×100 мл). Объединенный экстракт промывали солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации и концентрирования неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (7,1 г, 90%).
(b) Синтез (E)-этил 3-(4-метилтиофен-2-ил)акрилата
Figure 00000174
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой Q.
(c) Синтез этил 3-(4-метилтиофен-2-ил)-4-нитробутаноата
Figure 00000175
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой Q.
(d) Синтез 3-(4-метилтиофен-2-ил)-4-нитробутановой кислоты
Figure 00000176
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой Q.
(e) Синтез 3-метил-6-(нитрометил)-5,6-дигидро-4H-циклопента[b]тиофен-4-она
Figure 00000177
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой Q.
(f) Синтез 3-метил-6-(нитрометил)-5,6-дигидро-4H-циклопента[b]тиофена
Figure 00000178
Раствор 3-метил-6-(нитрометил)-5,6-дигидро-4H-циклопента[b]тиофен-4-она (9,5 г) в BH3∙THF (400 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ТСХ анализ показывал полное расходование исходного реагента. Реакционную смесь подкисляли до pH 2 с помощью 10% HCl и перемешивали в течение 2 часов. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (100×3 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с получением 5 г указанного в заголовке соединения (выход: 56,4%).
(g) Синтез (3-метил-5,6-дигидро-4H-циклопента[b]тиофен-6-ил)метанамина
Figure 00000179
К раствору 3-метил-6-(нитрометил)-5,6-дигидро-4H-циклопента[b]тиофена (5 г) в MeOH (100 мл) добавляли 10% Pd/C и реакцию проводили в атмосфере водорода, подаваемого из баллона. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ТСХ анализ показывал полное расходование исходного реагента, и реакционную смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток повторно растворяли в Et2O и обрабатывали газообразным HCl при 0°C в течение 10 минут. Осажденный продукт отфильтровывали в вакууме и сушили с получением 4,0 г HCl соли указанного в заголовке соединения.
(h) Синтез N-метил-1-(3-метил-5,6-дигидро-4H-циклопента[b]тиофен-6-ил)метанамина
Figure 00000180
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой O.
(i) Синтез HCl соли N-метил-1-(3-метил-5,6-дигидро-4H-циклопента[b]тиофен-6-ил)метанамина
Figure 00000181
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой N(e).
26. Общая методика Z
Figure 00000182
(a) Синтез 2-бром-3-метилтиофена
Figure 00000183
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой S.
(b) Синтез 5-бром-4-метилтиофен-2-карбальдегида
Figure 00000184
К раствору 2-бром-3-метилтиофена (2,66 г, 15,0 ммоль) в сухом THF (10 мл) при -65°C добавляли по каплям раствор LDA (15,0 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут добавляли по каплям DMF (3,0 г, 10,0 ммоль) в сухом THF (3 мл), и реакционную смесь перемешивали при -65°C в течение 2 часов. Реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и добавляли воду. После прерывания реакции реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×100 мл). Объединенный экстракт промывали солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации и концентрирования неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
(c) Синтез 4-метилтиофен-2-карбальдегида
Figure 00000185
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой V(e).
(d) Синтез (Z)-этил 4-(4-метилтиофен-2-ил)бут-3-еноата
Figure 00000186
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой Q.
(e) Синтез этил 4-(4-метилтиофен-2-ил)бутаноата
Figure 00000187
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой V(e).
(f) Синтез 4-(4-метилтиофен-2-ил)бутановой кислоты
Figure 00000188
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой Q.
(g) Синтез 3-метил-6,7-дигидробензо[b]тиофен-4(5H)-она
Figure 00000189
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой Q.
(h) Синтез 3-метил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-4-карбонитрила
Figure 00000190
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой W.
(i) Синтез (3-метил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-4-ил)метанамина
Figure 00000191
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой W.
(j) Синтез N-метил-1-(3-метил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]-тиофен-4-ил)метанамина
Figure 00000192
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой O.
(k) Синтез HCl соли N-метил-1-(3-метил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-4-ил)метанамина
Figure 00000193
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой N.
27. Общая методика AA
Figure 00000194
Приведенные выше соединения, 4-(тиофен-3-ил)бутановую кислоту, 5,6-дигидробензо[b]тиофен-7(4H)-он, 4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-7-карбонитрил, (4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-7-ил)метанамин и N-метил-1-(4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-7-ил)метанамин синтезировали в соответствии с общей методикой Z. HCl соль N-метил-1-(4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-7-ил)метанамина синтезировали в соответствии с общей методикой N.
28. Общая методика BB
Figure 00000195
(a) Синтез 6,7-дигидробензо[b]тиофен-4(5H)-она
Figure 00000196
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой Q и Z.
(b) Синтез 4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофена
Figure 00000197
Смесь исходного реагента (4,93 ммоль), этиленгликоля (3,6 мл), 88% KOH (0,55 г, 9,8 моль), и 85% гидрата гидразина (0,62 мл) кипятили с обратным холодильником в течение приблизительно получаса. Затем холодильник убирали для испарения водной жидкости. Температура реакционной смеси достигала приблизительно 200°C. После кипячения реакционной смеси с обратным холодильником в течение ночи смесь охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали эфиром. Объединенный эфирный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии.
(c) Синтез 3-бром-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофена
Figure 00000198
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой T.
(d) Синтез 2-(4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-ил)этанола
Figure 00000199
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой P.
(e) Синтез 4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен[2,3-c]пиран-7-ил)амина
Figure 00000200
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой B.
(f) Синтез 4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен[2,3-c]пиран-7-ил)метанамина
Figure 00000201
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой O(g, h).
(g) Синтез 4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен[2,3-c]пиран-7-ил)метанамина
Figure 00000202
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой N(e).
29. Общая методика CC
Figure 00000203
Figure 00000204
(a) Синтез (S)-(9H-флуорен-9-ил)метил 2-(гидроксиметил)-пирролидин-1-карбоксилата
Figure 00000205
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой O, используя пирролидин-2-илметанол в качестве исходного реагента.
(b) Синтез (S)-(9H-флуорен-9-ил)метил 2-формилпирролидин-1-карбоксилата
Figure 00000206
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой O.
(c) Синтез (S)-(9H-флуорен-9-ил)метил 2-((R)-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-7-ил)пирролидин-1-карбоксилата
Figure 00000207
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой B. Диастереомерные продукты разделяли на этой стадии с помощью ОФ-ВЭЖХ.
(d) Синтез (S)-2-((R)-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-7-ил)пирролидина
Figure 00000208
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой N(d).
(e) Синтез HCl соли (S)-2-((R)-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-7-ил)пирролидина
Figure 00000209
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой N(d).
30. Общая методика DD
Figure 00000210
(a) (9H-флуорен-9-ил)метил (R)-1-((S)-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-7-ил)этилкарбамата
Figure 00000211
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой O.
(b) (R)-1-((S)-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-7-ил)этанамина
Figure 00000212
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой O.
(c) Синтез (R)-1-((S)-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-7-ил)-N-метилэтанамина
Figure 00000213
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой O.
(d) Синтез HCl соли (R)-1-((S)-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-7-ил)-N-метилэтанамина
Figure 00000214
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой O.
31. Общая методика EE
Figure 00000215
(a) Синтез N,N,2-триметил-1H-имидазол-1-сульфонамида
Figure 00000216
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с методикой, приведенной в публикации J. Org. Chem. 1989, 54, 1256.
(b) Синтез 5-формил-N,N,2-триметил-1H-имидазол-1-сульфонамида
Figure 00000217
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой Y.
(c) Синтез 5-(6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)-N,N,2-триметил-1H-имидазол-1-сульфонамида и 5-(5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-7-ил)-N,N,2-триметил-1H-имидазол-1-сульфонамида
Figure 00000218
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой A и B.
(d) Синтез HCl соли 5-(6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-c]пиран-4-ил)-N,N,2-триметил-1H-имидазол-1-сульфонамида и 5-(5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-7-ил)-N,N,2-триметил-1H-имидазол-1-сульфонамида
Figure 00000219
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой J(e).
32. Общая методика FF
Figure 00000220
(a) Синтез (4-хлорфенил)(2,2-диметоксиэтил)сульфана
Figure 00000221
К раствору 4-хлорбензолтиола (13 ммоль) и Et3N (1,4 г, 13 ммоль) в THF (25 мл) при комнатной температуре добавляли 2-бром-1,1-диметоксиэтан (2,36 г, 13 ммоль) в THF (5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут реакционную смесь выливали в воду (200 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3×l50 мл). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4. После фильтрации и концентрирования неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
(b) Синтез 5-хлорбензо[b]тиофена
Figure 00000222
Указанное в заголовке соединение синтезировали в присутствии PPA в соответствии с общей методикой Q(e).
(c) Синтез 2-бром-5-хлорбензо[b]тиофена
Figure 00000223
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой S.
(d) Синтез 2-(5-хлорбензо[b]тиофен-2-ил)этанола
Figure 00000224
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой A(a).
(e) Синтез 2-(5-хлорбензо[b]тиофен[3,2-c]пиран-4-ил)метанамина
Figure 00000225
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой A(b).
(f) Синтез HCl соли 2-(5-хлорбензо[b]тиофен[3,2-c]пиран-4-ил)метанамина
Figure 00000226
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой N.
33. Общая методика GG
Figure 00000227
(a) Синтез 3-фенилтиофена
Figure 00000228
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой U.
(b) Синтез 2,5-дибром-3-фенилтиофена
Figure 00000229
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой S.
(c) Синтез 2,5-дибром-3-этил-4-фенилтиофена
Figure 00000230
К раствору 2,5-дибром-3-фенилтиофена (2,54 г, 8,0 ммоль) в сухом THF (30 мл) при -65°C добавляли по каплям LDA (8,8 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут при -65°C добавляли оксиран (20,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь затем подогревали до комнатной температуры и добавляли воду. Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×100 мл), промывали солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4. После фильтрации и концентрирования неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
(d) Синтез 2-(4-фенилтиофен-3-ил)этанола
Figure 00000231
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой V.
(e) Синтез N-метил-1-(3-фенил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]-пиран-7-ил)метанамина
Figure 00000232
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой B.
(f) Синтез HCl соли N-метил-1-(3-фенил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-7-ил)метанамина
Figure 00000233
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой N.
34. Общая методика HH
Figure 00000234
(a) Синтез трет-бутил (5,6-дигидро-4H-циклопента[b]тиофен-4-ил)метил(метил)карбамата
Figure 00000235
Указанное в заголовке соединение синтезировали Boc-защищенным из соответствующего вторичного амина в соответствии с общей методикой M.
(b) Синтез трет-бутил (2-бром-5,6-дигидро-4H-циклопента[b]-тиофен-4-ил)метил(метил)карбамата
Figure 00000236
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой V.
(c) Синтез трет-бутил (2-бром-3-хлор-5,6-дигидро-4H-циклопента[b]тиофен-4-ил)метил(метил)карбамата
Figure 00000237
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой V.
(d) Синтез 1-(2-бром-3-хлор-5,6-дигидро-4H-циклопента[b]-тиофен-4-ил)-N-метилметанамина
Figure 00000238
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой J.
(e) Синтез 1-(3-хлор-5,6-дигидро-4H-циклопента[b]тиофен-4-ил)-N-метилметанамина
Figure 00000239
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой V.
(f) Синтез HCl соли 1-(3-хлор-5,6-дигидро-4H-циклопента[b]тиофен-4-ил)-N-метилметанамина
Figure 00000240
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой N.
35. Общая методика II
Figure 00000241
(a) Синтез 5-фенилбензо[b]тиофена
Figure 00000242
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой S(c).
(b) Синтез этил 4-оксо-4-(5-фенилбензо[b]тиофен-3-ил)бутаноата
Figure 00000243
К раствору 5-фенилбензо[b]тиофена (1,05 г, 5,0 ммоль, 1 экв.) в DCM (100 мл) при 0°C добавляли этил 4-хлор-4-оксобутаноат (0,9 г, 21,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. Добавляли SnCl4 (2,3 мл, 6,0 ммоль, 1,2 экв.), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали с помощью водного раствора HCl (50 мл, 3 M) и экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4. После фильтрации и концентрирования неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
(c) Синтез 4-оксо-4-(5-фенилбензо[b]тиофен-3-ил)бутановой кислоты
Figure 00000244
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой Q.
(d) Синтез 4-(5-фенилбензо[b]тиофен-3-ил)бутановой кислоты
Figure 00000245
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой BB.
(e) Синтез 8-фенил-2,3-дигидродибензо[b,d]тиофен-4(1H)-она
Figure 00000246
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой BB.
(f) Синтез 8-фенил-1,2,3,4-тетрагидродибензо[b,d]тиофен-4-амина
Figure 00000247
К раствору 8-фенил-2,3-дигидродибензо[b,d]тиофен-4(1H)-она (0,28 г, 1,0 ммоль, 1 экв.), ацетата аммония (0,77 г, 10 экв.) в MeOH (20 мл) добавляли одной порцией NaBH3CN (160 мг, 2,5 экв.). Реакционную смесь нагревали до 50°C и перемешивали в течение 20 часов. После чего растворитель удаляли, разбавляли с помощью насыщенного NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4. После фильтрации и концентрирования остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (64 мг, 23%).
(g) Синтез N-метил-8-фенил-1,2,3,4-тетрагидродибензо[b,d]-тиофен-4-амина
Figure 00000248
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой O.
(h) Синтез HCl соли N-метил-8-фенил-1,2,3,4-тетрагидродибензо[b,d]тиофен-4-амина
Figure 00000249
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой N.
36. Общая методика JJ
Figure 00000250
(a) Синтез 1-(2-бром-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-7-ил)-N-метилметанамина
Figure 00000251
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой S.
(b) Синтез трет-бутил (2-бром-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]-пиран-7-ил)метил(метил)карбамата
Figure 00000252
Была осуществлена Boc-защита указанного в заголовке соединения в соответствии с общей методикой M.
(c) Синтез трет-бутил (2-бром-3-хлор-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-7-ил)метил(метил)карбамата
Figure 00000253
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой HH.
(d) Синтез 1-(2-бром-3-хлор-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]-пиран-7-ил)-N-метилметанамина
Figure 00000254
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой J(e).
(e) Синтез 1-(3-хлор-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-7-ил)-N-метилметанамина
Figure 00000255
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой V(e).
(f) Синтез HCl соли 1-(3-хлор-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]-пиран-7-ил)-N-метилметанамина
Figure 00000256
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой N.
37. Общая методика KK
Figure 00000257
(a) Синтез этил 2-(2,5-диметилтиофен-3-ил)-2-оксоацетата
Figure 00000258
К раствору AlCl3 (29,5 г, 221 ммоль) в CH2Cl2 (150 мл) добавляли 2,5-диметилтиофен (6,2 г, 55 ммоль), затем этил 2-хлор-2-оксоацетат (15,1 г, 110 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов, затем реакционную смесь фильтровали, осторожно разбавляли с помощью H2O и экстрагировали с помощью EtOAc. Удаление легколетучих веществ давало в основном чистый материал, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
(b) Синтез 2-(2,5-диметилтиофен-3-ил)этанола
Figure 00000259
Этил 2-(2,5-диметилтиофен-3-ил)-2-оксоацетат восстанавливали при температуре окружающей среды с использованием избытка BH3∙DMS в THF в течение 18 часов. Стандартные протоколы выделения и очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле давали требуемый спирт.
(c) Синтез (1,3-диметил-6,7-дигидро-4H-тиено[3,4-c]пиран-4-ил)метанамина
Figure 00000260
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой D.
B. Общая методика хирального разделения (CS)
Хиральное разделение с нормальной фазой раскрытых в изобретении рацемических соединений проводили с использованием колонок Chiral Technologies AS, AD, OJ и OD и соответствующей системы растворителей.
Использовали следующие сокращения:
IHD 5 = 5% изопропанол/95% гексаны/0,1% диэтиламин;
IHD 10 = 10% изопропанол/90% гексаны/0,1% диэтиламин;
MEHD 5 = 2,5% метанол/2,5% этанол/95% гексаны/0,1% диэтиламин; и
MEHD 2.5 = 1,25% этанол/1,25% метанол/97,5% гексаны/0,1% диэтиламин.
Быстро движущимся энантиомером (FME) являлся энантиомер, который элюировался раньше, и медленно движущимся энантиомером (SME) являлся энантиомер, который элюировался позже. Когда раскрытые в изобретении свободные первичные или вторичные амины не удавалось разделить с помощью колоночной хроматографии, их защищали с помощью N-BOC- или N-TROC-защитных групп с использованием стандартных методов и затем разделяли с помощью колоночной хроматографии, что обычно улучшало разделение. После разделения защищенных аминов защитные группы удаляли с использованием стандартных методов (например, HCl для BOC, Zn пыль/NH4Cl для TROC).
Хиральное разделение на основе сверхкритической флюидной хроматографии (SFC) с CO2 проводили с использованием конкретной колонки и сорастворителя, и суммарные расходы CO2 составляли от 60 до 80 г/минута.
C. Соединения
Следующие соединения получали с использованием приведенных выше общих методик.
Соед. № Структура Соль или FB* Способ получения Аналитические данные
1
Figure 00000261
 HCl A 1H ЯМР (CD3OD): 7,29 (д, J=5,0 Гц, 1H), 6,89 (д, J=5,0 Гц, 1H), 4,94 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,29-4,23 (м, 1H), 3,85-3,78 (м, 1H), 3,46 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,14 (дд, J=9,5, 11,5 Гц, 1H), 3,05-2,97 (м, 1H), 2,80 (д, J=16,0 Гц, 1H)
2
Figure 00000262
 HCl CS; BOC производное соединения 1 является FME на колонке OD и с элюентом IHD 5 1H ЯМР (CD3OD): 7,29 (д, J=5,0 Гц, 1H), 6,89 (д, J=5,0 Гц, 1H), 4,94 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,29-4,23 (м, 1H), 3,85-3,78 (м, 1H), 3,46 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,14 (дд, J=9,5, 11,5 Гц, 1H), 3,05-2,97 (м, 1H), 2,80 (д, J=16,0 Гц, 1H)
3
Figure 00000263
 HCl CS; BOC производное соединения 1 является SME на колонке OD и с элюентом IHD 5 1H ЯМР (CD3OD): 7,29 (д, J=5,0 Гц, 1H), 6,89 (д, J=5,0 Гц, 1H), 4,94 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,29-4,23 (м, 1H), 3,85-3,78 (м, 1H), 3,46 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,14 (дд, J=9,5, 11,5 Гц, 1H), 3,05-2,97 (м, 1H), 2,80 (д, J=16,0 Гц, 1H)
4
Figure 00000264
 HCl A LC-MS (способ в течение 6 минут): 0,24 мин, М+ 184 @ 0,26 мин.; 1Н ЯМР (CD3OD): 7,30 (д, J=5,50 Гц, 1H), 6,90 (д, J=5,00 Гц, 1Н), 5,00 (дд, J=2,57, 8,80 Гц, 1Н), 4,30-4,26 (м, 1H), 3,89-3,80 (м, 1H), 3,57-3,53 (м, 1H), 3,28-3,21 (м, 1H), 3,05-3,01 (м, 1Н), 2,84-2,79 (м, 1H), 2,74 (с, 3Н)
5
Figure 00000265
 HCl A 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,54 (с, 1H), 4,91-4,85 (м, 1H), 4,26-4,21 (м, 1H), 3,80 (тд, J=3,5, 10,0 Гц, 1H), 3,47 (дд, J=3,0, 13,0 Гц, 1H), 3,20 (дд, J=8,5, 13,0 Гц, 1H), 2,93-2,88 (м, 1H), 2,72 (с, 3H), 2,71-2,66 (м, 1H), 2,42 (с, 3H)
6
Figure 00000266
 HCl A 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,22 (д, J=5,10 Гц, 1H), 6,87 (д, J=5,10 Гц, 1H), 3,97 (т, J=5,50 Гц, 2H), 3,40-3,25 (м, 4H), 2,84 (т, J=5,5 Гц, 2H), 2,22-2,14 (м, 2H), 2,06-2,02 (м, 2H)
7
Figure 00000267
 HCl A LC-MS (способ в течение 3,0 минут): 0,98 мин., M+ 220; 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,86 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,68 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,40 (тд, J=7,2, 0,8 Гц, 1H), 7,34 (т, J=7,2 Гц, 1H), 5,27 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 4,25 (м, 1H), 3,94 (м, 1H), 3,62 (дд, J=13,2, 2,0 Гц, 1H), 3,35 (м, 1H), 3,00 (м, 2H)
8
Figure 00000268
 HCl A LC-MS (способ в течение 3,0 минут): 1,00 мин., M+ 234; 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,85 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,40 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,33 (т, J=7,6 Гц, 1H), 5,34 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,26 (м, 1H), 3,94 (м, 1H), 3,68 (дд, J=13,2, 2,0 Гц, 1H), 3,42 (м, 1H), 2,98 (м, 2H), 2,77 (с, 3H)
9
Figure 00000269
 HCl A 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,22 (ушир. с, 3H), 6,70 (с, 1H), 4,85-4,83 (д, J=8,01 Гц, 1H), 4,13-4,07 (м, 1H), 3,78-3,70 (м, 1H), 3,29 (с, 1H), 2,91-2,67 (м, 5H), 1,22-1,18 (т, J=7,50 Гц, 3H)
10
Figure 00000270
 HCl A 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,07 (ушир.с, 1H), 8,67 (ушир.с, 1H), 6,60 (с, 1H), 4,94-4,92 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,15-4,08 (м, 1H), 3,80-3,72 (м, 1H), 3,46-3,42 (д, J=12,3 Гц, 1H), 3,13-3,09 (м, 1H), 2,87-2,68 (м, 4H), 2,57 (с, 3H), 1,24-1,19 (т, J=7,5 Гц, 3H)
11
Figure 00000271
 HCl A 1H ЯМР (ДМСО-d6 + D2O): δ 7,02 (с, 1H), 4,81-4,78 (дд, J1=2,1 Гц, J2=6,5 Гц, 1H), 4,15-4,08 (м, 1H), 3,80-3,72 (м, 1H), 3,35-3,29 (дд, J1=2,9 Гц, J2=13,3 Гц, 1H), 3,02-2,95 (м, 1H), 2,81-2,72 (м, 2H)
12
Figure 00000272
 HCl A 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,26 (ушир.с, 1H), 8,80 (ушир.с, 1H), 7,04 (с, 1H), 4,98-4,94 (дд, J1=1,8 Гц, J2=9,2 Гц, 1H), 4,16-4,09 (м, 1H), 3,82-3,74 (м, 1H), 3,47-3,36 (д, J=29,1 Гц, 1H), 3,13 (м, 1H), 2,87-2,69 (м, 2H), 2,56 (с, 3H)
13
Figure 00000273
 HCl F GC-MS m/z 139 (М+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,02 (с, 1H), 8,65 (с, 1H), 7,41-7,40 (д, J=5,19 Гц, 1H), 6,99-6,97 (д, J=5,19 Гц, 1H), 5,03-5,00 (д, J=8,13 Гц, 1H), 4,21-4,12 (м, 1H), 3,83-3,75 (м, 1H), 3,52-3,48 (д, J=12,43 Гц, 1H), 3,13-2,72 (м, 5H), 1,25-1,20 (т, J=7,26 Гц, 3H)
14
Figure 00000274
 FB F GC-MS m/z 211 (М+); 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,12-7,11 (д, J=5,13 Гц, 1H), 6,79-6,78 (д, J=5,13 Гц, 1H), 4,85-4,82 (дд, J1=2,04 Гц, J2=8,82 Гц, 1H), 4,26-4,20 (м, 1H), 3,84-3,75 (м, 1H), 3,06-2,95 (м, 2H), 2,90-2,83 (м, 1H), 2,79-2,72 (м, 1H), 2,69-2,58 (м, 2H), 1,61-1,50 (м, 2H), 0,97-0,92 (т, J=14,80 Гц, 3H)
15
Figure 00000275
 FB F 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,12-7,10 (д, J=5,16 Гц, 1H), 6,79-6,78 (д, J=5,16 Гц, 1H), 4,82-4,79 (дд, J1=2,34 Гц, J2=9,18 Гц, 1H), 4,25-4,19 (м, 1H), 3,83-3,75 (м, 1H), 3,08-2,99 (м, 2H), 2,87-2,73 (м, 3H), 1,11 (с, 3H), 1,09 (с, 3H)
16
Figure 00000276
 HCl F GC-MS m/z 209 (М+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,35 (ушир.с, 1H), 9,03 (ушир.с, 9,03, 1H), 7,41-7,40 (д, J =5,20 Гц, 1H), 7,04-7,02 (д, J=5,20 Гц, 1H), 5,08-5,05 (д, J=8,49 Гц, 1H), 4,18-4,12 (м, 1H), 3,82-3,74 (м, 1H), 3,62-3,58 (д, J=12,82 Гц, 1H), 3,22-3,14 (т, J=11,65 Гц, 1H), 2,96-2,72 (м, 3H), 0,99-0,82 (м, 2H), 0,79-0,72 (м, 2H)
17
Figure 00000277
 FB F GC-MS m/z 223 (М+); 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,10-7,08 (д, J=4,95 Гц, 1H), 6,86-6,84 (д, J=4,95 Гц, 1H), 4,87-4,82 (м, 1H), 4,28-4,22 (м, 1H), 3,82-3,74 (м, 1H), 3,04-2,94 (м, 1H), 2,85-2,70 (м, 3H), 2,67-2,56 (м, 4H), 1,89-1,76 (м, 4H)
18
Figure 00000278
 FB F 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,10-7,09 (д, J=5,1 Гц, 1H), 6,91-6,89 (д, J=5,1 Гц, 1H), 4,90-4,84 (м, 1H), 4,27-4,21 (м, 1H), 3,81-3,73 (м, 1H), 3,04-2,94 (м, 1H), 2,78-2,70 (м, 1H), 2,67-2,62 (м, 2H), 2,55-2,52 (м, 4H), 1,69-1,59 (м, 4H), 1,50-1,43 (м, 2H)
19
Figure 00000279
 FB F GC-MS m/z 251 (М+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,28-7,27 (д, J=5,16 Гц, 1H), 7,03-7,02 (д, J=5,16 Гц, 1H), 4,68-4,64 (т, J=5,82 Гц, 1H), 4,11-4,04 (м, 1H), 3,70-3,61 (м, 1H), 2,83-2,64 (м, 8H), 1,55 (с, 8H)
20
Figure 00000280
 HCl A 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,26 (д, J=5,1 Гц, 1H), 6,96 (д, J=5,1 Гц, 1H), 4,01-3,97 (м, 2H), 3,59-3,53 (м, 3H), 3,38 (д, J=6,8 Гц, 1H), 2,89 (ушир.с, 2H), 2,38-2,36 (м, 2H)
21
Figure 00000281
 HCl A 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,26 (д, J=5,0 Гц, 1H), 6,94 (д, J=5,0 Гц, 1H), 4,00 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,33-3,21 (м, 3H), 3,08 (апт, J=2,8 Гц, 1H), 2,87 (т, J=5,1 Гц, 2H), 2,18-2,11 (м, 1H), 2,04-1,97 (м, 2H), 1,84-1,80 (м, 1H)
22
Figure 00000282
 формиат A 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,29 (д, J=5,0 Гц, 1H), 6,88 (д, J=5,0 Гц, 1H), 5,14 (апд, J=6,0 Гц, 1H), 4,27 (м, 1H), 3,85 (др, J=11,0, 3,0 Гц, 1H), 3,67 (м, 1H), 3,38-3,25 (м, 1H), 3,04-2,77 (м, 2H), 3,00 (с, 3H), 2,92 (с, 3H)
23
Figure 00000283
 HCl A 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,18 (ушир.с, 3H), 6,69 (с, 1H), 4,84-4,82 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,14-4,07 (м, 1H), 3,78-3,70 (м, 1H), 3,29 (с, 1H), 2,95-2,66 (м, 5H), 1,65-1,53 (м, 2H), 1,04-0,92 (т, J=7,32 Гц, 3H)
24
Figure 00000284
 HCl A 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,11 (ушир.с, 1H), 9,69 (ушир.с, 1H), 6,65 (с, 1H), 4,95-4,92 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,15-4,08 (м, 1H), 3,80-3,72 (м, 1H), 3,4 (м, 1H), 3,1 (м, 1H), 2,87-2,78 (м, 1H), 2,73-2,67 (м, 3H), 2,57 (с, 3H), 1,66-1,53 (м, 2H), 0,94-0,89 (м, 3H)
25
Figure 00000285
 HCl A 1H ЯМР (ДМСО-d6 + D2O): δ 7,59-7,57 (д, J=7,5 Гц, 2H), 7,43-7,38 (т, 3H), 7,32-7,27 (т, 1H), 4,90-4,87 (д, J=7,1 Гц, 1H), 4,19-4,15 (м, 1H), 3,82-3,79 (м, 1H), 3,45-3,40 (дд, J1=2,8 Гц, J2=13,3 Гц, 1H), 3,09-3,02 (м, 1H), 2,92-2,82 (м, 2H)
26
Figure 00000286
 HCl A 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,01 (ушир.с, 1H), 8,69 (ушир.с, 1H), 7,60-7,58 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,45-7,38 (м, 3H), 7,33-7,28 (т, J=7,20 Гц, 1H), 5,03-5,00 (д, J=7,7 Гц, 1H), 4,22-4,09 (м, 1H), 3,86-3,78 (м, 1H), 3,59-3,52 (м, 1H), 3,29-3,17 (м, 1H), 2,93-2,79 (м, 2H), 2,53-2,48 (т, J=5,31 Гц, 3H)
27
Figure 00000287
 HCl CS; FME при SFC разделении BOC-защищенного соединения 4, используя изократическое элюирование 10% [(1:1:2 MeOH:EtOH: гексаны (1% изопропиламин))] в CO2 на колонке LUX-2 5 микрон и при расходе 60 г/мин LC-MS (способ в течение 6 минут по лабораторной методике 209): 0,24 мин., M+ 184 @ 0,26 мин.; 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,30 (д, J=5,50 Гц, 1H), 6,90 (д, J=5,50 Гц, 1H), 5,00 (дд, J=2,57, 8,80 Гц, 1H), 4,30-4,26 (м, 1H), 3,89-3,80 (м, 1H), 3,57-3,53 (м, 1H), 3,28-3,21 (м, 1H), 3,05-3,01 (м, 1H), 2,84-2,79 (м, 1H), 2,74 (с, 3H)
28
Figure 00000288
 HCl CS; SME при SFC разделении BOC- защищенного соединения 4, используя изократическое элюирование 10% [(1:1:2 MeOH:EtOH: гексаны (1% изопропиламин))] в CO2 на колонке LUX-2 5 микрон и при расходе 60 г/мин LC-MS (способ в течение 6 минут): 0,24 мин., M+ 184 @ 0,26 мин.; 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,30 (д, J=5,50 Гц, 1H), 6,90 (д, J=5,50 Гц, 1H), 5,00 (дд, J=2,57, 8,80 Гц, 1H), 4,30-4,26 (м, 1H), 3,89-3,80 (м, 1H), 3,57-3,53 (м, 1H), 3,28-3,21 (м, 1H), 3,05-3,01 (м, 1H), 2,84-2,79 (м, 1H), 2,74 (с, 3H)
29
Figure 00000289
 HCl А 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,14 (ушир.с, 3H), 7,00 (с, 1H), 4,97-4,90 (м, 1H), 4,02-3,94 (м, 1H), 3,85-3,78 (м, 1H), 3,11-3,08 (т, J=10,66 Гц, 2H), 2,88-2,73 (м, 2H), 2,13-2,12 (д, J=0,8 Гц, 3H)
30
Figure 00000290
 HCl А 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,06 (ушир.с, 3H), 7,02 (с, 1H), 4,97-4,93 (дд, J1=3,5 Гц, J2=9,1 Гц, 1H), 4,03-3,95 (м, 1H), 3,86-3,79 (м, 1H), 3,09 (ушир.с, 2H), 2,84-2,73 (м, 2H), 2,47-2,37 (м, 2H), 1,21-1,17 (т, J=7,41 Гц, 3H)
31
Figure 00000291
 HCl А 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,96 (ушир.с, 3H), 7,02 (с, 1H), 4,92-4,90 (д, J=6,75 Гц, 1H), 4,03-3,95 (м, 1H), 3,86-3,79 (м, 1H), 3,09-3,08 (д, J=3,96 Гц, 2H), 2,89-2,78 (м, 2H), 2,43-2,38 (т, J=6,84 Гц, 2H), 1,70-1,54 (м, 2H), 0,97-0,92 (т, J=7,31 Гц, 3H)
32
Figure 00000292
 HCl А 1H ЯМР (ДМСО-d6 + D2O): δ 7,46-7,35 (м, 5H), 7,30 (с, 1H), 5,27-5,24 (д, J=8,49 Гц, 1H), 4,05-3,98 (м, 1H), 3,88-3,82 (м, 1H), 2,88 (с, 2H), 2,71-2,64 (м, 1H), 2,47-2,46 (д, J=2,85 Гц, 1H)
33
Figure 00000293
 HCl А GC-MS m/z 197 (М+); 1H ЯМР (D2O): δ 4,95-4,91 (т, J=5,1 Гц, 1H), 4,04-3,97 (м, 1H), 3,85-3,78 (м, 1H), 3,30-3,28 (д, J=5,01 Гц, 2H), 2,76-2,72 (т, J=5,33 Гц, 2H), 2,21 (с, 3H), 1,92 (с, 3H)
34
Figure 00000294
 HCl А LC-MS (способ в течение 6 минут): 0,48 мин., M+ 184 @ 0,48 мин.; 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,28 (д, J=5,0 Гц, 1H), 6,90 (д, J=5,0 Гц, 1H), 4,11-4,07 (м, 1H), 3,97-3,91 (м, 1H), 3,33-3,00 (м, 1H), 3,16 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,02-2,94 (м, 1H), 2,76 (д, J=6,1 Гц, 1H), 1,50 (с, 3H)
35
Figure 00000295
 HCl А 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,23 (д, J=5,0 Гц, 1H), 6,84 (д, J=5,0 Гц, 1H), 3,97 (т, J=5,0 Гц, 2H), 3,39 (ушир.с, 4H), 2,92 (с, 3H), 2,84 (т, J=5,0 Гц, 2H), 2,17-1,18 (м, 4H)
36
Figure 00000296
 HCl В 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,36 (д, J=4,4 Гц, 1H), 6,91 (д, J=4,77 Гц, 1H), 5,08 (д, J=7,7 Гц, 1H), 4,27-4,23 (м, 1H), 3,84-3,78 (м, 1H), 3,42-3,38 (м, 1H), 3,17-3,12 (м, 1H), 2,91-2,83 (м, 1H), 2,70-2,65 (м, 1H)
37
Figure 00000297
 формиат E 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,20 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,08 (д, J=5,1 Гц, 1H), 3,25 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,07 (д, J=13,0 Гц, 1H), 2,83-2,79 (м, 2H), 2,04-1,88 (м, 4H)
38
Figure 00000298
 HCl L 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,44 (с, 1H), 4,96-4,92 (м, 1H), 4,32-4,28 (м, 1H), 3,86 (дт, J=13,0, 3,5 Гц, 1H), 3,51 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,20-3,15 (м, 1H), 3,10-3,04 (м, 1H), 2,90-2,86 (м, 1H)
39
Figure 00000299
 HCl L 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,42 (с, 1H), 5,00-4,98 (м, 1H), 4,32-4,28 (м, 1H), 3,84 (т, J=13,0, 1H), 3,57 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,30-3,20 (м, 1H), 3,09-3,02 (м, 1H), 2,91-2,86 (м, 1H), 2,74 (с, 3H)
40
Figure 00000300
 HCl A 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,91 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,41 (дт, J=1,0, 7,5 Гц, 1H), 7,33 (дт, J=1,0, 7,5 Гц, 1H), 4,08 (дт, J=1,5, 5,5 Гц, 2H), 3,74 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,42-3,30 (м, 3H), 3,00 (дт, J=1,5, 5,5 Гц, 2H), 2,52-2,44 (м, 1H), 2,27 (ткв, J=4,0, 14,0 Гц, 1H), 2,08 (дд, J=2,0, 14,0 Гц, 1H), 1,89 (д, J=14,0 Гц, 1H)
41
Figure 00000301
 HCl CS: FME при разделении соединения 7, на колонке AD с элюентом IHD 10 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,86 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,67 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,40 (дт, J=1,0, 7,5 Гц, 1H), 7,34 (дт, J=1,0, 7,5 Гц, 1H), 5,29-5,25 (м, 1H), 4,28-4,22 (м, 1H), 3,96-3,90 (м, 1H), 3,61 (дд, J=1,5, 13,5 Гц, 1H), 3,37-3,30 (м, 1H), 3,09-2,91 (м, 2H)
42
Figure 00000302
 HCl CS: SME при разделении соединения 7, на колонке AD с элюентом IHD 10 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,86 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,67 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,40 (дт, J=1,0, 7,5 Гц, 1H), 7,34 (дт, J=1,0, 7,5 Гц, 1H), 5,29-5,25 (м, 1H), 4,28-4,22 (м, 1H), 3,96-3,90 (м, 1H), 3,61 (дд, J=1,5, 13,5 Гц, 1H), 3,37-3,30 (м, 1H), 3,09-2,91 (м, 2H)
43
Figure 00000303
 HCl CS: FME соединения 20 на колонке AD с элюентом MEHD 5 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,26 (д, J=5,1, Гц, 1H), 6,96 (д, J=5,1 Гц, 1H), 4,01-3,97 (м, 2H), 3,59-3,53 (м, 3H), 3,38 (д, J=6,8 Гц, 1H), 2,89 (ушир.с, 2H), 2,38-2,36 (м, 2H)
44
Figure 00000304
 HCl CS: FME N-Troc-прозводного на колонке AD с элюентом IHD 5 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,53 (с, 1H), 4,86 (с, 1H), 4,25-4,20 (м, 1H), 3,82-3,76 (м, 1H), 3,39 (дд, J=2,93, 13,2 Гц, 1H), 3,08 (дд, J=8,06, 13,2 Гц, 1H), 2,96-2,88 (м, 1H), 2,70-2,66 (м, 1H), 2,42 (с, 3H)
45
Figure 00000305
 HCl CS: SME N-Troc-прозводного на колонке AD с элюентом IHD 5 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,53 (с, 1H), 4,86 (с, 1H), 4,25-4,20 (м, 1H), 3,82-3,76 (м, 1H), 3,39 (дд, J=2,93, 13,2 Гц, 1H), 3,08 (дд, J=8,06, 13,2 Гц, 1H), 2,96-2,88 (м, 1H), 2,70-2,66 (м, 1H), 2,42 (с, 3H)
46
Figure 00000306
 HCl CS; SME соединения 20 на колонке AD с элюентом MEHD 5 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,26 (д, J=5,1, Гц, 1H), 6,96 (д, J=5,1 Гц, 1H), 4,01-3,97 (м, 2H), 3,59-3,53 (м, 3H), 3,38 (д, J=6,8 Гц, 1H), 2,89 (ушир.с, 2H), 2,38-2,36 (м, 2H)
47
Figure 00000307
 HCl J LC-MS m/z 247,2 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,83-8,81 (д, J=6,78 Гц, 2H), 8,38 (с, 3H), 8,25 (с, 1H), 8,17-8,14 (д, J=6,78 Гц, 2H), 5,02-5,00 (д, J=7,65 Гц, 1H), 4,23-4,17 (м, 1H), 3,94-3,78 (м, 1H), 3,47-3,46 (м, 1H), 3,11-2,90 (м, 3H)
48
Figure 00000308
 HCl J LC-MS m/z 261,3 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,61 (ушир.с, 1H), 8,00 (ушир.с, 1H), 8,84-8,82 (д, J=6,75 Гц, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,16-8,13 (д, J=6,75 Гц, 1H), 5,16-5,13 (д, J=8,25 Гц, 1H), 4,30-4,17 (м, 1H), 3,88-3,80 (м, 1H), 3,59-3,53 (м, 1H), 3,27-3,16 (м, 1H), 3,08-2,88 (м, 2H), 2,61-2,58 (т, J=5,19 Гц, 3H)
49
Figure 00000309
 HCl J LC-MS m/z 247,2 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,11 (ушир.с, 1H), 8,98-8,95 (д, J=4,83 Гц, 1H), 8,51-8,48 (д, J=8,25 Гц, 1H), 8,35 (ушир.с, 3H), 7,94-7,86 (м, 2H), 4,99-4,97 (д, J=7,74 Гц, 1H), 4,22-4,15 (м, 1H), 3,85-3,77 (м, 1H), 3,42-3,39 (м, 1H), 3,08-2,89 (м, 3H)
50
Figure 00000310
 HCl J LC-MS m/z 261,2 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,37 (ушир.с, 1H), 9,03 (с, 1H), 8,85 (с, 1H), 8,67-8,65 (д, J=5,01 Гц, 1H), 8,38-8,36 (д, J=7,86 Гц, 1H), 7,81-7,77 (м, 2H), 5,10-5,08 (д, J=7,98 Гц, 1H), 4,23-4,16 (м, 1H), 3,87-3,79 (м, 1H), 3,55-3,48 (м, 1H), 3,26-3,17 (м, 1H), 3,03-2,85 (м, 2H), 2,61-2,58 (т, J=5,31 Гц, 3H)
51
Figure 00000311
 HCl I LC-MS m/z 247,2 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,87-8,85 (д, J=6,69 Гц, 2H), 8,22 (ушир.с, 3H), 8,09-8,07 (д, J=6,69 Гц, 2H), 8,05 (с, 1H), 5,62-5,60 (д, J=8,64 Гц, 1H), 4,10-4,02 (м, 1H), 3,93-3,86 (м, 1H), 3,00-2,92 (м, 2H), 2,89-2,77 (м, 1H), 2,57-2,51 (м, 1H)
52
Figure 00000312
 HCl I LC-MS m/z 261,3 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,72 (ушир.с, 1H), 8,88-8,86 (д, J=6,75 Гц, 2H), 8,69 (ушир.с, 1H), 8,17-8,15 (д, J=6,75 Гц, 2H), 8,11 (с, 1H), 5,77-5,73 (д, J=9,24 Гц, 1H), 4,14-4,04 (м, 1H), 3,94-3,87 (м, 1H), 3,06-2,94 (м, 3H), 2,66-2,60 (м, 1H), 2,42-2,41 (т, J=5,28 Гц, 3H)
53
Figure 00000313
 HCl I LC-MS m/z 247,2 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,97-8,96 (д, J=1,77 Гц, 1H), 8,84-8,83 (д, J=4,53 Гц, 1H), 8,54-8,51 (д, J=8,22 Гц, 1H), 8,17 (с, 3H), 8,07-7,95 (дд, J1=5,49 Гц, J2=8,01 Гц, 1H), 7,76 (с, 1H), 5,50-5,47 (д, J=8,85 Гц, 1H), 4,07-4,01 (м, 1H), 3,91-3,84 (м, 1H), 2,95-2,93 (м, 2H), 2,83-2,74 (м, 1H), 2,45-2,35 (м, 1H)
54
Figure 00000314
 HCl I LC-MS m/z 261,3 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,26 (ушир.с, 1H), 8,90-8,89 (д, J=1,92 Гц, 1H), 8,79-8,77 (дд, J1=1,22 Гц, J2=5,27 Гц, 1H), 8,59 (ушир.с, 1H), 8,39-8,36 (д, J=7,62 Гц, 1H), 7,87-7,83 (дд, J1=5,43 Гц, J2=7,83 Гц, 1H), 7,71 (с, 1H), 5,59-5,56 (д, J=9,48 Гц, 1H), 4,13-4,08 (м, 1H), 3,94-3,85 (м, 1H), 3,05-2,93 (м, 3H), 2,65-2,60 (м, 1H), 2,39-2,35 (т, J=5,28 Гц, 3H)
55
Figure 00000315
 HCl H LC-MS m/z 253,3 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6 + D2O): δ 4,69-4,67 (д, J=7,68 Гц, 1H), 4,09-4,06 (м, 1H), 3,73-3,71 (м, 2H), 3,28-3,22 (дд, J1=2,52 Гц, J2=13,30 Гц, 1H), 2,99-2,90 (м, 4H), 2,78-2,68 (м, 1H), 2,56 (с, 1H), 1,56 (с, 5H), 1,47-1,46 (м, 2H)
56
Figure 00000316
 HCl H LC-MS m/z 277,3 (М+Na+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,01 (с, 3H), 6,05 (с, 1H), 4,74-4,72 (д, J=7,44 Гц, 1H), 4,14-4,08 (м, 1H), 3,78-3,69 (м, 5H), 3,35-3,29 (м, 1H), 3,00-2,97 (м, 5H), 2,77-2,70 (м, 1H), 2,62-2,56 (м, 1H)
57
Figure 00000317
 HCl CS; FME при SFC разделении соединения 5, используя изократическое элюирование 25% [(75:25 MeOH:iPrOH (2% изопропиламин))] в CO2 на колонке ChiralPak AD-H и расход 60 г/мин 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,54 (с, 1H), 4,91-4,85 (м, 1H), 4,26-4,21 (м, 1H), 3,80 (тд, J=3,5, 10,0 Гц, 1H), 3,47 (дд, J=3,0, 13,0 Гц, 1H), 3,20 (дд, J=8,5, 13,0 Гц, 1H), 2,93-2,88 (м, 1H), 2,72 (с, 3H), 2,71-2,66 (м, 1H), 2,42 (с, 3H)
58
Figure 00000318
 HCl CS; SME при SFC разделении соединения 5, используя изократическое элюирование 25% [(75:25 MeOH:iPrOH (2% изопропиламин))] в CO2 на колонке ChiralPak AD-H и расход 60 г/мин 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,54 (с, 1H), 4,91-4,85 (м, 1H), 4,26-4,21 (м, 1H), 3,80 (тд, J=3,5, 10,0 Гц, 1H), 3,47 (дд, J=3,0, 13,0 Гц, 1H), 3,20 (дд, J=8,5, 13,0 Гц, 1H), 2,93-2,88 (м, 1H), 2,72 (с, 3H), 2,71-2,66 (м, 1H), 2,42 (с, 3H)
59
Figure 00000319
 HCl H LC-MS m/z 200,3 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,11 (с, 3H), 6,21 (с, 1H), 4,76-4,73 (д, J=7,14 Гц, 1H), 4,15-4,08 (м, 1H), 3,79-3,72 (м, 4H), 3,31-3,26 (м, 1H), 2,98-2,89 (м, 1H), 2,78-2,68 (м, 1H), 2,60-2,54 (м, 1H)
60
Figure 00000320
 HCl H LC-MS m/z 214,3 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,09 (ушир.с, 1H), 8,67 (ушир.с, 1H), 6,15 (с, 1H), 4,87-4,85 (д, J=7,7 Гц, 1H), 4,15-4,08 (м, 1H), 3,80-3,73 (м, 4H), 3,34 (с, 1H), 3,15-3,05 (м, 1H), 2,77-2,68 (м, 1H), 2,61-2,55 (м, 4H)
61
Figure 00000321
 HCl H LC-MS m/z 213,3 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6 + D2O): δ 5,74 (с, 1H), 4,71-4,68 (д, J=7,03 Гц, 1H), 4,12-4,05 (м, 1H), 3,79-3,68 (м, 1H), 3,33-3,25 (м, 1H), 2,95-2,88 (м, 1H), 2,78 (с, 6H), 2,71-2,67 (м, 1H), 2,59-2,58 (м, 1H)
62
Figure 00000322
 HCl H LC-MS m/z 227,3 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,11 (ушир.с, 1H), 8,65 (ушир.с, 1H), 5,73 (с, 1H), 4,87-4,83 (д, J=9,54 Гц, 1H), 4,13-4,07 (м, 1H), 3,78-3,72 (м, 1H), 3,43-3,39 (м, 1H), 3,16-3,06 (м, 1H), 2,79-2,71 (м, 7H), 2,58-2,55 (м, 4H)
63
Figure 00000323
 HCl A 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,59 (с, 1H), 3,97 (т, J=5,0 Гц, 2H), 3,33-3,24 (м, 3H), 3,05 (дт, J=3,0, 13,0 Гц, 1H), 2,77 (т, J=5,0 Гц, 2H), 2,41 (с, 3H), 2,16-2,08 (м, 1H), 2,00-1,88 (м, 2H), 1,80 (д, J=14,0 Гц, 1H)
64
Figure 00000324
 HCl A LC-MS m/z 184,3 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,04 (с, 3H), 7,36-7,34 (д, J=5,07 Гц, 1H), 6,85-6,84 (д, J=5,07 Гц, 1H), 4,76-4,74 (д, J=7,38 Гц, 1H), 4,14-4,09 (м, 1H), 3,71-3,64 (м, 1H), 2,87-2,69 (м, 4H), 2,24-2,15 (м, 1H), 2,00-1,88 (м, 1H)
65
Figure 00000325
 HCl A LC-MS m/z 207,3 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 14,65 (с, 2H), 9,12 (с, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,40-7,38 (д, J=5,20 Гц, 1H), 6,74-6,72 (д, J=5,20 Гц, 1H), 5,95 (с, 1H), 4,03-3,85 (м, 2H), 2,98-2,84 (м, 2H)
66
Figure 00000326
 HCl CS; FME при разделении соединения 21 на колонке OJ с элюентом 2,5% MEHD 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,26 (д, J=5,0 Гц, 1H), 6,94 (д, J=5,0 Гц, 1H), 4,00 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,33-3,21 (м, 3H), 3,08 (апт, J=2,8 Гц, 1H), 2,87 (т, J=5,1 Гц, 2H), 2,18-2,11 (м, 1H), 2,04-1,97 (м, 2H), 1,84-1,80 (м, 1H)
67
Figure 00000327
 HCl CS; SME при разделении соединения 21 на колонке OJ с элюентом 2,5% MEHD 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,26 (д, J=5,0 Гц, 1H), 6,94 (д, J=5,0 Гц, 1H), 4,00 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,33-3,21 (м, 3H), 3,08 (апт, J=2,8 Гц, 1H), 2,87 (т, J=5,1 Гц, 2H), 2,18-2,11 (м, 1H), 2,04-1,97 (м, 2H), 1,84-1,80 (м, 1H)
68
Figure 00000328
 HCl G 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,40 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,80 (дд, J=3,0, 5,5 Гц, 1H), 4,27-4,22 (м, 1H), 3,89-3,83 (м, 1H), 3,37 (дд, J=3,0, 13,0 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=8,0, 13,0 Гц, 1H), 2,93-2,85 (м, 1H), 2,61 (дд, J=2,0 16,0 Гц, 1H)
69
Figure 00000329
 HCl G 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,40 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,86 (м, 1H), 4,28- 4,23 (м, 1H), 3,90-3,84 (м, 1H), 3,45 (дд, J=2,5, 13,0 Гц, 1H), 3,23 (дд, J=8,5, 13,0 Гц, 1H), 2,93-2,85 (м, 1H), 2,73 (с, 3H), 2,63 (дд, J=2,0, 6,0 Гц, 1H)
70
Figure 00000330
 HCl F LC-MS m/z 238,3 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,57 (с, 1H), 5,03-5,00 (д, J=9,62 Гц, 1H), 4,30-4,23 (м, 1H), 3,89-3,55 (м, 4H), 3,46-3,38 (м, 1H), 3,28-3,08 (м, 2H), 2,99-2,89 (м, 1H), 2,75-2,70 (д, J=16,44 Гц, 1H), 2,43 (с, 3H), 2,25-2,01 (м, 4H)
71
Figure 00000331
 HCl F LC-MS m/z 252,3 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,36 (с, 1H), 6,68 (с, 1H), 5,07-5,04 (д, J=8,61 Гц, 1H), 4,15-4,08 (м, 1H), 3,82-3,66 (м, 2H), 3,57-3,55 (м, 2H), 3,40-3,30 (м, 1H), 3,17-3,01 (м, 2H), 2,86-2,68 (м, 4H), 2,00-1,88 (м, 4H), 1,23-1,18 (т, J=7,49 Гц, 3H)
72
Figure 00000332
 HCl CS: FME при разделении соединения 17, на колонке OJ с элюентом IHD 5 LC-MS (6 мин. способ): шир. пик 0,23-0,67 мин., M+ 224 @ 0,56 мин.; 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,28 (д, J=5,13 Гц, 1H), 6,94 (д, J=5,13 Гц, 1H), 5,15-5,12 (м, 1H), 4,30-4,26 (м, 1H), 3,89-3,74 (м, 3H), 3,68-3,63 (м, 1H), 3,44 (дд, J=9,90, 12,8 Гц, 1H), 3,34-3,29 (м, 1H), 3,19-3,12 (м, 1H), 3,04-2,99 (м, 1H), 2,84-2,79 (м, 1H), 2,24-2,03 (м, 4H)
73
Figure 00000333
 HCl CS: SME при разделении соединения 17, на колонке OJ с элюентом IHD 5 LC-MS (способ в течение 6 минут в лаб. 209 инструмент): шир. пик 0,23-0,67 мин., M+ 224 @ 0,56 мин.; 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,28 (д, J=5,13 Гц, 1H), 6,94 (д, J=5,13 Гц, 1H), 5,15-5,12 (м, 1H), 4,30-4,26 (м, 1H), 3,89-3,74 (м, 3H), 3,68-3,63 (м, 1H), 3,44 (дд, J=9,90, 12,8 Гц, 1H), 3,34-3,29 (м, 1H), 3,19-3,12 (м, 1H), 3,04-2,99 (м, 1H), 2,84-2,79 (м, 1H), 2,24-2,03 (м, 4H)
74
Figure 00000334
 HCl F LC-MS (6 мин способ): 2,24 мин., M+ 240 @ 2,25 мин.; 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,30 (д, J=5,13 Гц, 1H), 6,90 (д, J=5,13 Гц, 1H), 5,24 (дд, J=2,57, 10,3 Гц, 1H), 4,31-4,27 (м, 1H), 4,12-4,03 (м, 2H), 3,89-3,81 (м, 4H), 3,75 (дд, J=2,93, 13,2 Гц, 1H), 3,70-3,66 (д, J=13,2 Гц, 1H), 3,55 (д, J=12,5 Гц, 1H), 3,41-3,35 (м, 1H), 3,26-3,22 (м, 1H), 3,06-2,98 (м, 1H), 2,86-2,82 (м, 1H)
75
Figure 00000335
 HCl CS; FME при SFC разделении соединения 10, используя изократическое элюирование 18% [(25:75 MeOH:iPrOH (0,5% изопропиламин))] в CO2 на колонке RegisPack 5 микрон и с расходом 80 г/мин LC-MS (способ в течение 6 минут): 1,6 мин., M+ 212 @ 1,71 мин.; 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,59 (с, 1H), 4,91 (д, J=8,43 Гц, 1H), 4,27-4,22 (м, 1H), 3,84-3,78 (м, 1H), 3,50 (дд, J=2,93, 12,8 Гц, 1H), 3,24-3,19 (м, 1H), 2,98-2,92 (м, 1H), 2,79 (кв, 2H), 2,80-2,68 (м, 1H), 2,73 (с, 3H), 1,27 (т, 3H)
76
Figure 00000336
 HCl CS; SME при SFC разделении соединения 10, используя изократическое элюирование 18% [(25:75 MeOH:iPrOH (0,5% изопропиламин))] в CO2 на колонке RegisPack 5 микрон и с расходом 80 г/мин LC-MS (способ в течение 6 минут): 1,6 мин., M+ 212 @ 1,71 мин.; 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,59 (с, 1H), 4,91 (д, J=8,43 Гц, 1H), 4,27-4,22 (м, 1H), 3,84-3,78 (м, 1H), 3,50 (дд, J=2,93, 12,8 Гц, 1H), 3,24-3,19 (м, 1H), 2,98-2,92 (м, 1H), 2,79 (кв, 2H), 2,80-2,68 (м, 1H), 2,73 (с, 3H), 1,27 (т, 3H)
77
Figure 00000337
 HCl C 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,10 (д, J=5,5 Гц, 1H), 6,83 (д, J=5,5 Гц, 1H), 4,73 (дд, J=3,5, 10,0 Гц, 1H), 4,33 (дт, J=5,0, 12,5 Гц, 1H), 3,92-3,85 (м, 1H), 3,52 (дд, J=3,0, 13,0 Гц, 1H), 3,25-3,19 (м, 1H), 3,15-3,08 (м, 1H), 3,00-2,93 (м, 1H), 1,99-1,88 (м, 2H)
78
Figure 00000338
 HCl A LC-MS m/z 198,3 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,11 (ушир.с, 1H), 8,59 (ушир.с, 1H), 7,00 (с, 1H), 5,05-5,03 (д, J=6,63 Гц, 1H), 4,04-3,96 (м, 1H), 3,87-3,80 (м, 1H), 3,28-3,21 (м, 2H), 2,83-2,74 (м, 2H), 2,61-2,59 (д, J=1,68 Гц, 3H), 2,13 (с, 3H)
79
Figure 00000339
 HCl A LC-MS m/z 212,3 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,16 (ушир.с, 1H), 8,58 (с, 1H), 7,02 (с, 1H), 5,07-5,05 (д, J=8,07 Гц, 1H), 4,05-3,97 (м, 1H), 3,87-3,80 (м, 1H), 3,27-3,15 (м, 2H), 2,90-2,73 (м, 2H), 2,60 (с, 3H), 2,47-2,41 (м, 2H), 1,22-1,17 (т, J=7,40 Гц, 3H)
80
Figure 00000340
 HCl A LC-MS m/z 226,0 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,99 (ушир.с, 1H), 8,54 (ушир.с, 1H), 7,02 (с, 1H), 5,04-5,01 (д, J=8,85 Гц, 1H), 4,05-3,97 (м, 1H), 3,87-3,80 (м, 1H), 3,18 (с, 2H), 2,90-2,72 (м, 2H), 2,61 (с, 3H), 2,46-2,40 (т, J=7,80 Гц, 2H), 1,67-1,55 (м, 2H), 0,97-0,92 (т, J=7,31 Гц, 3H)
81
Figure 00000341
 HCl A LC-MS m/z 260,3 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,55-7,39 (м, 5H), 7,23 (с, 1H), 5,41-5,38 (м, 1H), 4,28-4,21 (м, 1H), 3,98-3,90 (м, 1H), 3,11-3,01 (м, 1H), 2,96-2,92 (м, 2H), 2,80-2,75 (дд, J1=3,3 Гц, J2=12,9 Гц, 1H), 2,47 (с, 3H)
82
Figure 00000342
 HCl A LC-MS m/z 212,3 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,10 (ушир.с, 1H), 8,57 (ушир.с, 1H), 4,98-4,95 (д, J=8,28 Гц, 1H), 4,03-3,95 (м, 1H), 3,85-3,78 (м, 1H), 3,21-3,17 (м, 2H), 2,79-2,65 (м, 2H), 2,60 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 1,99 (с, 3H)
83
Figure 00000343
 HCl C 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,10 (д, J=5,0 Гц, 1H), 6,84 (д, J=5,0 Гц, 1H), 4,82 (дд, J=3,0, 10,5 Гц, 1H), 4,33 (дт, J=4,5, 12,5 Гц, 1H), 3,93-3,86 (м, 1H), 3,59 (дд, J=2,5, 12,5 Гц, 1H), 3,39-3,33 (м, 1H), 3,15-3,08 (м, 1H), 3,01-2,80 (м, 1H), 2,78 (с,3H), 1,99-1,88 (м, 2H)
84
Figure 00000344
 HCl CS; FME при разделении соединения 63 на колонке AS с элюентом IHD 10 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,59 (с, 1H), 3,97 (т, J=5,0 Гц, 2H), 3,33-3,24 (м, 3H), 3,05 (дт, J=3,0, 13,0 Гц, 1H), 2,77 (т, J=5,0 Гц, 2H), 2,41 (с, 3H), 2,16-2,08 (м, 1H), 2,00-1,88 (м, 2H), 1,80 (д, J=14,0 Гц, 1H)
85
Figure 00000345
 HCl CS; SME при разделении соединения 63 на колонке AS с элюентом IHD 10 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,59 (с, 1H), 3,97 (т, J=5,0 Гц, 2H), 3,33-3,24 (м, 3H), 3,05 (дт, J=3,0, 13,0 Гц, 1H), 2,77 (т, J=5,0 Гц, 2H), 2,41 (с, 3H), 2,16-2,08 (м, 1H), 2,00-1,88 (м, 2H), 1,80 (д, J=14,0 Гц, 1H)
86
Figure 00000346
 HCl F LC-MS (способ в течение 6 мин.): 1,85 мин., M+ 221 @ 1,83 мин.; 1H ЯМР (CD3OD): δ 8,91 (с, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,29 (д, J=5,13 Гц, 1H), 7,09 (д, J=5,50 Гц, 1H), 5,13-5,10 (м, 1H), 4,80 (дд, J=2,57, 14,3 Гц, 1H), 4,60 (дд, J=6,60, 14,3 Гц, 1H), 4,26-4,22 (м, 1H), 3,79-3,73 (м, 1H), 2,87-2,79 (м, 1H), 2,74-2,70 (м, 1H)
87
Figure 00000347
 HCl H 1H ЯМР (CD3OD): δ 4,64 (дд, J=3,0, 9,5 Гц, 1H), 4,23 (дд, J=3,5, 11,5 Гц, 1H), 4,16-4,08 (м, 2H), 3,87 (тд, J=1,5, 12,0 Гц, 1H), 3,82-3,78 (м, 2H), 3,68 (дд, J=2,5, 13,0 Гц, 1H), 3,40 (дд, J=9,5, 13,0 Гц, 1H), 3,30 (ушир.с, 1H), 2,74 (д, J=13,0 Гц, 1H), 2,29-2,20 (м, 4H), 1,96-1,89 (тд, J=5,0, 12,5 Гц, 1H)
88
Figure 00000348
 HCl H LC-MS (способ в течение 6 минут): 0,28 мин., M+ 213 @ 0,33 мин.; 1H ЯМР (CD3OD): δ 4,61 (дд, J=3,0 ,10,0 Гц, 1H), 4,26-4,20 (м, 1H), 3,86 (тд, J=2,0, 12,5 Гц, 1H), 3,69 (с, 3H), 3,66 (д, J=2,0 Гц, 1H), 3,57 (с, 3H), 3,45-3,35 (м, 1H), 3,13-2,97 (м, 1H), 2,74 (д, J=13,0 Гц, 1H), 1,92 (тд, J=4,0, 13,0 Гц, 1H)
89
Figure 00000349
 HCl B LC-MS (способ в течение 6 минут): 0,27-0,45 мин., M+ 184 @ 0,38 мин.; 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,36 (д, J=4,76 Гц, 1H), 6,90 (д, J=5,13 Гц, 1H), 5,16 (д, J=8,06 Гц, 1H), 4,28-4,23 (м, 1H), 3,85-3,79 (м, 1H), 3,51-3,47 (м, 1H), 3,26-3,23 (м, 1H), 2,86-2,82 (м, 1H), 2,75 (с, 3H), 2,71-2,66 (м, 1H)
90
Figure 00000350
 HCl F LC-MS (способ в течение 6 минут): 1,37 мин., M+ 226 @ 1,44 мин; 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,60 (с, 1H), 4,94-4,91 (м, 1H), 4,26-4,21 (м, 1H), 3,84-3,78 (м, 1H), 3,50 (дд, J=2,2, 12,8 Гц, 1H), 3,19-3,09 (м, 3H), 2,93-2,89 (м, 1H), 2,81-2,69 (м, 3H), 1,33 (т, 3H), 1,27 (т, 3H)
91
Figure 00000351
 HCl A LC-MS m/z 224,3 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6 + D2O): δ 6,75 (с, 1H), 3,90-3,85 (м, 2H), 3,45-3,41 (м, 2H), 3,26-3,22 (м, 2H), 2,77-2,69 (м, 4H), 2,23-2,18 (м, 2H), 1,22-1,17 (т, J=7,52 Гц, 3H)
92
Figure 00000352
 HCl A LC-MS m/z 238,3 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,04 (ушир.с, 1H), 8,31 (с, 1H), 6,76 (с, 1H), 3,93-3,89 (т, J=5,10 Гц, 2H), 3,25-3,15 (м, 3H), 2,93-2,90 (м, 1H), 2,81-2,70 (м, 4H), 1,94-1,80 (м, 3H), 1,69-1,67 (м, 1H), 1,24-1,19 (т, J=7,52 Гц, 3H)
93
Figure 00000353
 HCl D 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,23 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,14 (д, J=2,5 Гц, 1H), 4,93 (д, J=7,0 Гц, 1H), 4,24-4,19 (м, 1H), 3,71 (тд, J=4,0, 11,0 Гц, 1H), 3,52 (дд, J=2,5, 13,0 Гц, 1H), 3,19 (дд, J=7,5, 13,0 Гц, 1H), 2,96-2,87 (м, 1H), 2,81-2,75 (м, 1H)
94
Figure 00000354
 HCl CS; FME при разделении соединения 30, на колонке AD с элюентом MEHD 5 LC-MS (способ в течение 6 минут): 0,49-1,01 мин., M+ 198 @ 0,73 мин.; 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,06 (ушир.с, 1H), 7,02 (с, 1H), 4,97-4,93 (дд, J1=3,5 Гц, J2=9,1 Гц, 1H), 4,03-3,95 (м, 1H), 3,86-3,79 (м, 1H), 3,09 (ушир.с, 2H), 2,84-2,73 (м, 2H), 2,47-2,37 (м, 2H), 1,21-1,17 (т, J=7,41 Гц, 3H)
95
Figure 00000355
 HCl CS; SME при разделении соединения 30, на колонке AD с элюентом MEHD 5 LC-MS (способ в течение 6 минут): 0,49-1,01 мин., M+ 198 @ 0,73 мин.; 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,06 (ушир.с, 1H), 7,02 (с, 1H), 4,97-4,93 (дд, J1=3,5 Гц, J2=9,1 Гц, 1H), 4,03-3,95 (м, 1H), 3,86-3,79 (м, 1H), 3,09 (ушир.с, 2H), 2,84-2,73 (м, 2H), 2,47-2,37 (м, 2H), 1,21-1,17 (т, J=7,41 Гц, 3H)
96
Figure 00000356
 HCl K LC-MS (способ в течение 6 минут): 0,37 мин., M+ 187 @ 0,35 мин.; 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,27 (д, J=5,13 Гц, 1H), 6,87 (д, J=5,13 Гц, 1H), 4,98 (д, J=8,43 Гц, 1H), 4,28-4,23 (м, 1H), 3,84-3,78 (м, 1H), 3,54-3,51 (м, 1H), 3,22 (дд, J=8,43, 12,8 Гц, 1H), 3,03-2,95 (м, 1H), 2,80 (д, J=16,1 Гц, 1H)
97
Figure 00000357
 HCl D 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,20 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,13 (д, J=2,5 Гц, 1H), 4,96 (д, J=7,0 Гц, 1H), 4,23-4,19 (м, 1H), 3,70 (тд, J=4,0, 11,0 Гц, 1H), 3,49 (дд, J=3,0, 13,0 Гц, 1H), 3,22 (дд, J=8,5, 13,0 Гц, 1H), 2,936-2,86 (м, 1H), 2,81-2,75 (м, 1H), 2,69 (с, 3H)
98
Figure 00000358
 HCl C 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,50 (с, 1H), 4,66 (дд, J=2,5, 0,7 Гц, 1H), 4,30 (дт, J=2,5, 1,2 Гц, 1H), 3,85 (ддд, J=3,0, 2,5, 1,2 Гц, 1H), 3,46 (дд, J=3,0, 0,7 Гц, 1H), 3,33-3,29 (м, 1H), 3,17 (дд, J=3,0, 2,5 Гц, 1H), 3,00 (ддд, J=4,0, 2,0, 0,7 Гц, 1H), 2,86 (ддд, J=4,0, 2,0, 0,7 Гц, 1H), 2,37 (с, 3H), 1,96-1,86 (м, 2H)
99
Figure 00000359
 HCl C 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,51 (с, 1H), 4,74 (дд, J=2,5, 0,8 Гц, 1H), 4,30 (дт, J=3,0, 1,5 Гц, 1H), 3,86 (ддд, J=3,0, 2,0, 1,0 Гц, 1H), 3,53 (дд, J=3,0, 1,0 Гц, 1H), 3,01 (ддд, J=4,0, 2,0, 1,0 Гц, 1H), 2,87 (ддд, J=4,0, 2,0, 1,0 Гц, 1H), 2,76 (с, 3H), 2,37 (с, 3H), 1,98-1,85 (м, 2H)
100
Figure 00000360
 HCl C 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,53 (с, 1H), 4,66 (дд, J=2,5, 0,7 Гц, 1H), 4,30 (дт, J=3,0, 1,2 Гц, 1H), 3,85 (ддд, J=3,2, 2,7, 1,2 Гц, 1H), 3,48 (дд, J=3,2, 0,7 Гц, 1H), 3,17 (дд, J=3,2, 2,7 Гц, 1H), 3,03 (ддд, J=4,0, 2,0, 1,0 Гц, 1H), 2,88 (ддд, J=4,0, 2,0, 1,0 Гц, 1H), 2,74 (кв, J=1,9 Гц, 2H), 1,96-1,88 (м, 2H), 1,24 (т, J=3H)
101
Figure 00000361
 HCl C 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,54 (с, 1H), 4,75 (дд, J=2,5, 0,7 Гц, 1H), 4,31 (дт, J=3,0, 1,2 Гц, 1H), 3,86 (ддд, J=3,2, 2,2, 1,0 Гц, 1H), 3,55 (дд, J=3,0, 0,7 Гц, 1H), 3,34-3,28 (м, 1H), 3,02 (ддд, J=4,0, 2,0, 1,0 Гц, 1H), 2,89 (ддд, J=4,0, 2,0, 1,0 Гц, 1H), 2,77 (с, 3H), 2,74 (кв, J=1,9 Гц, 2H), 1,98-1,86 (м, 2H), 1,25 (т, J=1,9 Гц, 3H)
102
Figure 00000362
 HCl N LC-MS: m/z 210 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,05 (с, 1H), 8,79 (с, 1H), 7,41-7,39 (д, J=5,19 Гц, 1H), 6,99-6,98 (д, J=5,22 Гц, 1H), 5,06-5,05 (д, J=2,10 Гц, 1H), 4,28-4,17 (м, 2H), 3,75-3,67 (м, 1H), 3,22-3,05 (м, 2H), 2,96-2,90 (м, 1H), 2,79-2,73 (м, 1H), 1,91-1,74 (м, 2H), 1,65-1,55 (м, 2H)
103
Figure 00000363
 HCl N LC-MS: m/z 210 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,69 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 7,41-7,40 (д, J=4,50 Гц, 1H), 6,97-6,96 (д, J=4,20 Гц, 1H), 4,89-4,88 (д, J=4,20 Гц, 1H), 4,19-4,15 (м, 1H), 3,92-3,90 (м, 1H), 3,76 (с, 1H), 3,10-2,95 (м, 3H), 2,80-2,75 (м, 1H), 2,14-1,84 (м, 4H)
104
Figure 00000364
 HCl N LC-MS: m/z 184 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6); δ 8,39 (с, 3H), 7,40-7,38 (д, J=5,16 Гц, 1H), 6,99-6,98 (д, J=5,22 Гц, 1H), 4,99-4,98 (д, J=1,78 Гц, 1H), 4,27-4,22 (дд, J=11,24 Гц, 5,12 Гц, 1H), 3,82 (с, 1H), 3,70-3,62 (м, 1H), 2,98-2,87 (м, 1H), 2,77-2,71 (м, 1H), 0,91-0,89 (д, J=6,69 Гц, 3H)
105
Figure 00000365
 HCl N LC-MS: m/z 184 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6); δ 7,84 (с, 3H), 7,41-7,40 (д, J=5,10 Гц, 1H), 7,00-6,98 (д, J=5,10 Гц, 1H), 4,71-4,70 (д, J=2,11 Гц, 1H), 4,20-4,13 (м, 1H), 3,77-3,69 (м, 2H), 2,95-2,76 (м, 2H), 1,36-1,34 (д, J=6,6 Гц, 3H)
106
Figure 00000366
 HCl N LC-MS: m/z 212 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,59 (с, 3H), 7,43-7,41 (д, J=5,40 Гц, 1H), 7,01-6,99 (д, J=5,10 Гц, 1H), 4,95 (с, 1H), 4,24-4,18 (м, 1H), 3,77-3,68 (м, 1H), 2,95-2,91 (м, 1H), 2,77-2,72 (м, 1H), 2,12-2,05 (м, 1H), 1,06-1,03 (м, 6H)
107
Figure 00000367
 HCl N LC-MS: m/z 212 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD); δ 7,33-7,31 (д, J=5,40 Гц, 1H), 6,93-6,91 (д, J=7,56 Гц, 1H), 5,08-5,06 (м, 1H), 4,39-4,33 (м, 1H), 3,76-3,67 (м, 1H), 3,53-3,51 (м, 1H), 3,10-3,07 (м, 1H), 2,81-2,75 (м, 1H), 2,08-2,01 (м, 1H), 1,04-0,97 (м, 6H)
108
Figure 00000368
 HCl O LC-MS: m/z 198 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,16 (с, 3H), 7,41-7,40 (д, J=5,28 Гц, 1H), 6,98-6,97 (д, J=5,22 Гц, 1H), 4,80 (с, 1H), 4,25-4,20 (м, 1H), 3,58-3,50 (дд, J=10,85 Гц, 3,20 Гц, 1H), 2,96-2,74 (м, 2H), 1,48 (с, 3H), 1,01 (с, 3H)
109
Figure 00000369
 HCl O LC-MS: m/z 212 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,34-7,32 (дд, J=5,03 Гц, 5,03 Гц, 1H), 6,98-6,96 (д, J=5,34 Гц, 1H), 4,98-4,97 (м, 1H), 4,38-4,32 (м, 1H), 3,71-3,62 (тд, J=11,13 Гц, 2,94 Гц, 1H), 3,03-2,97 (м, 1H), 2,84-2,78 (м, 1H), 2,69 (с, 3H), 1,59 (с, 3H), 1,14 (с, 3H)
110
Figure 00000370
 HCl O LC-MS: m/z 196 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,25-8,21 (ушир.с, 3H), 7,40-7,39 (д, J=5,10 Гц, 1H), 7,25-7,23 (д, J=5,40 Гц, 1H), 4,10-4,03 (м, 2H), 3,90-3,82 (м, 1H), 2,93-2,73 (м, 2H), 2,29-2,21 (м, 2H), 2,18-2,02 (м, 2H)
111
Figure 00000371
 HCl O LC-MS: m/z 210 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,03 (с, 2H), 7,41-7,40 (д, J=4,51 Гц, 1H), 7,22-7,20 (д, J=3,92 Гц, 1H), 4,13-4,04 (м, 2H), 3,86-3,79 (м, 1H), 2,96-2,91 (м, 1H), 2,78-2,73 (м, 1H), 2,31 (с, 3H), 2,26-2,01 (м, 4H)
112
Figure 00000372
 HCl O LC-MS: m/z 210 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,86 (с, 3H), 7,37-7,36 (д, J=5,10 Гц, 1H), 7,05-7,04 (д, J=5,31 Гц, 1H), 4,10-4,05 (дд, J=11,49 Гц, 4,71 Гц, 1H), 3,81-3,71 (м, 2H), 2,98-2,87 (м, 1H), 2,89-2,87 (м, 1H), 2,17-2,10 (м, 2H), 1,88-1,82 (м, 4H)
113
Figure 00000373
 HCl O LC-MS: m/z 224 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,20 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 7,40-7,38 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,06-7,05 (д, J=5,4 Гц, 1H), 4,13-4,07 (м, 1H), 3,84-3,70 (м, 2H), 3,02-2,89 (м, 1H), 2,77-2,71 (м, 1H), 2,26-2,16 (м, 5H), 1,89-1,80 (м, 4H)
114
Figure 00000374
 HCl O LC-MS: m/z 224 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,85 (с, 3H), 7,41-7,39 (д, J=4,82 Гц, 1H), 7,00-6,98 (д, J=4,83 Гц, 1H), 4,85 (с, 1H), 4,23-4,17 (м, 1H), 3,61-3,54 (т, J=10,24 Гц, 1H), 3,01-2,92 (м, 1H), 2,79-2,74 (м, 1H), 2,17-2,12 (м, 1H), 1,87-1,77 (м, 5H), 1,54 (с, 2H)
115
Figure 00000375
 HCl O LC-MS: m/z 238 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,66 (с, 2H), 7,41-7,40 (д, J=3,95 Гц, 1H), 7,00-9,99 (д, J=3,96 Гц, 1H), 5,03 (с, 1H), 4,20-4,17 (м, 1H), 3,62-3,55 (м, 1H), 2,93-2,82 (м, 1H), 2,76-2,74 (м, 1H), 2,50 (с, 3H), 2,20-2,15 (м, 1H), 1,96-1,89 (м, 1H), 1,74-1,61 (м, 4H), 1,49-1,38 (м, 2H)
116
Figure 00000376
 HCl O LC-MS: m/z 238 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,73 (с, 3H), 7,43-7,41(д, J=4,84 Гц, 1H), 6,97-6,95 (д, J=4,85 Гц, 1H), 4,94 (с, 1H), 4,22-4,19 (м, 1H), 3,57-3,51 (м, 1H), 2,98-2,90 (м, 1H), 2,78-2,74 (м, 1H), 1,94-1,91 (м, 1H), 1,77-1,42 (м, 8H), 1,26 (с, 1H)
117
Figure 00000377
 HCl O LC-MS: m/z 252 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,47 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 7,45-7,44 (д, J=4,88 Гц, 1H), 6,99-6,97 (д, J=1,86 Гц, 1H), 5,05 (с, 1H), 4,24-4,19 (м, 1H), 3,58-3,51 (м, 1H), 2,97-2,90 (м, 1H), 2,80-2,75 (м, 1H), 2,34 (с, 3H), 1,95-1,32 (м, 10H)
118
Figure 00000378
 HCl N LC-MS: m/z 210 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,48-9,47 (д, J=2,07 Гц, 1H), 8,40-8,39 (д, J=3,54 Гц, 1H), 7,42-7,40 (д, J=3,54 Гц, 1H), 6,98-6,96 (д, J=5,22 Гц, 1H), 4,89-4,87 (д, J=5,31 Гц, 1H), 4,22-4,15 (м, 1H), 3,95-3,89 (м, 1H), 3,80-3,72 (м, 1H), 3,13-3,06 (м, 2H), 2,97-2,75 (м, 1H), 2,50-2,49 (м, 1H), 2,13-1,84 (м, 4H)
119
Figure 00000379
 HCl N LC-MS: m/z 210 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,94 (с, 1H), 8,76-8,75 (д, J=4,20 Гц, 1H), 7,41-7,39 (д, J=5,19 Гц, 1H), 6,99-6,98 (д, J=5,22 Гц, 1H), 5,05-5,04 (д, J=2,07 Гц, 1H), 4,28-4,15 (м, 2H), 3,75-3,70 (м, 1H), 3,20-3,10 (м, 2H), 2,96-2,92 (м, 1H), 2,79-2,73 (м, 1H), 1,90-1,56 (м, 4H)
120
Figure 00000380
 HCl P LC-MS: m/z 202 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,19 (с, 3H), 4,89-4,86 (д, J=7,25 Гц, 1H), 4,06-4,00 (м, 1H), 3,98-3,79 (м, 1H), 3,16-3,06 (м, 2H), 2,76-2,62 (м, 2H), 1,99-1,98 (д, J=2,14 Гц, 3H)
121
Figure 00000381
 HCl P LC-MS: m/z 216 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,25 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 5,00-4,97 (д, J=8,10 Гц, 1H), 4,08-4,00 (м, 1H), 3,88-3,79 (м, 1H), 3,41-3,14 (м, 2H), 2,77-2,65 (м, 5H), 2,01-2,00 (д, J=2,10 Гц, 3H)
122
Figure 00000382
 HCl P LC-MS: m/z 216 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 4,91-4,85 (м, 1H), 4,20-4,12 (м, 1H), 3,91-3,84 (м, 1H), 3,29-3,17 (м, 2H), 2,79-2,72 (м, 2H), 2,57-2,43 (м, 2H), 1,22-1,15 (м, 3H)
123
Figure 00000383
 HCl P LC-MS: m/z 230 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD):, δ 4,98-4,94 (м, 1H), 4,22-4,14 (м, 1H), 3,92-3,84 (м, 1H), 3,36-3,33 (м, 2H), 2,80-2,69 (м, 5H), 2,62-2,51 (м, 1H), 2,50-2,35 (м, 1H), 1,22-1,17 (т, J=7,55 Гц, 3H)
124
Figure 00000384
 HCl D 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,20 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,13 (д, J=2,5 Гц, 1H), 4,96 (д, J=7,0 Гц, 1H), 4,23-4,19 (м, 1H), 3,70 (тд, J=4,0, 11,0 Гц, 1H), 3,49 (дд, J=3,0, 13,0 Гц, 1H), 3,22 (дд, J=8,5, 13,0 Гц, 1H), 2,94-2,86 (м, 1H), 2,81-2,75 (м, 1H) 2,69 (с, 3H)
125
Figure 00000385
 HCl A LC-MS (способ в течение 6 минут): 1,17 мин., M+ 207 @ 1,1 мин.; 1H ЯМР (CD3OD-d4): δ 7,61 (с, 1H), 7,16 (д, J=4,76 Гц, 1H), 7,03 (с, 1H), 6,81 (д, J=5,13 Гц, 1H), 5,94 (с, 1H), 4,16-4,12 (м, 1H), 3,93-3,86 (м, 1H), 2,87-2,80 (м, 1H), 2,74-2,68 (м, 1H)
126
Figure 00000386
 HCl CS; FME при SFC разделении соединения 36, используя изократическое элюирование 15% метанола в CO2 на колонке LUX Cellulose 2 4,6×100 мм фирмы Phenomenex и с расходом 4 мл/мин 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,34 (д, J=5,13 Гц, 1H), 6,89 (д, J=5,13 Гц, 1H), 5,06 (с, 1H), 4,25-4,22 (м, 1H), 3,83-3,77 (м, 1H), 3,38 (д, J=13,2 Гц, 1H), 3,16-3,12 (м, 1H), 2,85-2,83 (м, 1H), 2,68-2,65 (м, 1H)
127
Figure 00000387
 HCl CS; SME при SFC разделении соединения 36, используя изократическое элюирование 15% метанола в CO2 на колонке LUX Cellulose 2 4,6×100 мм фирмы Phenomenex и с расходом 4 мл/мин 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,34 (д, J=5,13 Гц, 1H), 6,89 (д, J=5,13 Гц, 1H), 5,06 (с, 1H), 4,25-4,22 (м, 1H), 3,83-3,77 (м, 1H), 3,38 (д, J=13,2 Гц, 1H), 3,16-3,12 (м, 1H), 2,85-2,83 (м, 1H), 2,68-2,65 (м, 1H)
128
Figure 00000388
 HCl CS; FME при SFC разделении Boc-защищенного соединения 89, используя изократическое элюирование 15% метанола в CO2 на колонке LUX Cellulose 2 4,6×100 мм фирмы Phenomenex и с расходом 80 г/мин 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,36 (д, J=5,13 Гц, 1H), 6,89 (д, J=4,76 Гц, 1H), 5,14-5,11 (м, 1H), 4,27-4,22 (м, 1H), 3,84-3,77 (м, 1H), 3,49-3,45 (м, 1H), 3,26-3,23 (м, 1H), 2,89-2,81 (м, 1H), 2,73 (с, 3H), 2,70-2,64 (м, 1H)
129
Figure 00000389
 HCl CS; SME при SFC разделении Boc-защищенного соединения 89, используя изократическое элюирование 15% метанола в CO2 на колонке LUX Cellulose 2 4,6×100 мм фирмы Phenomenex и с расходом 80 г/мин 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,36 (д, J=5,13 Гц, 1H), 6,89 (д, J=4,76 Гц, 1H), 5,14-5,11 (м, 1H), 4,27-4,22 (м, 1H), 3,84-3,77 (м, 1H), 3,49-3,45 (м, 1H), 3,26-3,23 (м, 1H), 2,89-2,81 (м, 1H), 2,73 (с, 3H), 2,70-2,64 (м, 1H)
130
Figure 00000390
 HCl CS; FME при SFC разделении Boc-защищенного соединения 78, используя изократическое элюирование 43% (гексан : изопропанол 99:1) в CO2 на колонке 4,6×100 мм Whelk-O1 фирмы Regis и с расходом 80 г/мин 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,11 (ушир.с, 1H), 8,59 (ушир.с, 1H), 7,00 (с, 1H), 5,05-5,03 (д, J=6,63 Гц, 1H), 4,04-3,96 (м, 1H), 3,87-3,80 (м, 1H), 3,28-3,21 (м, 2H), 2,83-2,74 (м, 2H), 2,61-2,59 (д, J=1,68 Гц, 3H), 2,13 (с, 3H)
131
Figure 00000391
 HCl CS; SME при SFC разделении Boc-защищенного соединения 78, используя изократическое элюирование 43% (гексан : изопропанол 99:1) в CO2 на колонке 4,6×100 мм Whelk-O1 фирмы Regis и с расходом 80 г/мин 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,11 (ушир.с, 1H), 8,59 (ушир.с, 1H), 7,00 (с, 1H), 5,05-5,03 (д, J=6,63 Гц, 1H), 4,04-3,96 (м, 1H), 3,87-3,80 (м, 1H), 3,28-3,21 (м, 2H), 2,83-2,74 (м, 2H), 2,61-2,59 (д, J=1,68 Гц, 3H), 2,13 (с, 3H)
132
Figure 00000392
 HCl CS; FME при SFC разделении соединения 79, используя изократическое элюирование 10% гексан : изопропанол (1:1) в CO2 на колонке 4,6×100 мм LUX Cellulose 2 фирмы Phenomenex и с расходом 4 мл/мин 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,16 (ушир.с, 1H), 8,58 (с, 1H), 7,02 (с, 1H), 5,07-5,05 (д, J=8,07 Гц, 1H), 4,05-3,97 (м, 1H), 3,87-3,80 (м, 1H), 3,27-3,15 (м, 2H), 2,90-2,73 (м, 2H), 2,60 (с, 3H), 2,47-2,41 (м, 2H), 1,22-1,17 (т, J=7,40 Гц, 3H)
133
Figure 00000393
 HCl CS; SME при SFC разделении соединения 79, используя изократическое элюирование 10% гексан : изопропанол (1:1) в CO2 на колонке 4,6×100 мм LUX Cellulose 2 фирмы Phenomenex и с расходом 4 мл/мин 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,16 (ушир.с, 1H), 8,58 (с, 1H), 7,02 (с, 1H), 5,07-5,05 (д, J=8,07 Гц, 1H), 4,05-3,97 (м, 1H), 3,87-3,80 (м, 1H), 3,27-3,15 (м, 2H), 2,90-2,73 (м, 2H), 2,60 (с, 3H), 2,47-2,41 (м, 2H), 1,22-1,17 (т, J=7,40 Гц, 3H)
134
Figure 00000394
 HCl B LC-MS: m/z 184 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,15 (с, 3H), 6,61 (с, 1H), 4,98-4,96 (д, J=8,10 Гц, 1H), 4,12-4,03 (м, 1H), 3,77-3,66 (м, 1H), 3,23-3,14 (м, 1H), 2,98 (с, 1H), 2,85-2,62 (м, 2H), 2,40 (с, 3H)
135
Figure 00000395
 HCl B LC-MS: m/z 198 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,17 (с, 1H), 8,75 (с, 1H), 6,62-6,61 (с, J=0,95 Гц, 1H), 4,13-4,06 (м, 1H), 5,09-5,06 (д, J=9,06 Гц, 1H), 3,78-3,70 (м, 1H), 3,30-3,08 (м, 2H), 2,69-2,52 (м, 5H), 2,40 (с, 3H)
136
Figure 00000396
 HCl B LC-MS: m/z 198 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,23 (с, 3H), 6,65 (с, 1H), 5,00-4,97 (д, J=7,85 Гц, 1H), 4,13-4,06 (м, 1H), 3,77-3,69 (м, 1H), 3,16-3,11 (м, 1H), 3,03-2,93 (м, 1H), 2,79-2,70 (м, 2H), 2,67-2,58 (м, 2H), 1,23-1,18 (т, J=7,50 Гц, 3H)
137
Figure 00000397
 HCl B LC-MS: m/z 212 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6 + D2O): δ 6,64 (с, 1H), 5,02-5,00 (д, J=7,82 Гц, 1H), 4,10-4,05 (м, 1H), 3,77-3,69 (м, 1H), 3,31-3,26 (м, 1H), 3,18-3,11 (м, 1H), 2,78-2,70 (м, 2H), 2,66-2,63 (м, 5H), 1,21-1,16 (т, J=7,56 Гц, 3H)
138
Figure 00000398
 HCl B LC-MS: m/z 202 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,31-9,29 (д, J=6,24 Гц, 1H), 8,85 (с, 1H), 6,59 (с, 1H), 5,06-5,03 (д, J=8,79 Гц, 1H), 4,13-4,09 (м, 1H), 3,81-3,79 (м, 1H), 3,25-3,20 (м, 2H), 2,72-2,57 (м, 5H)
139
Figure 00000399
 HCl B LC-MS: m/z 184 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,06 (с, 3H), 7,10 (с, 1H), 5,02-4,99 (д, J=8,93 Гц, 1H), 4,19-1,13 (м, 1H), 3,80-3,72 (м, 1H), 3,22-3,14 (м, 1H), 2,99-2,89 (м, 1H), 2,65-2,60 (м, 2H), 2,05 (с, 3H)
140
Figure 00000400
 HCl B LC-MS: m/z 198 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,87 (с, 2H), 7,11 (с, 1H), 5,11-5,08 (д, J=9,64 Гц, 1H), 4,02-4,13 (м, 1H), 3,82-3,74 (м, 1H), 3,35 (с, 1H), 3,20-3,12 (м, 1H), 2,60-2,50 (м, 5H), 2,09 (с, 3H)
141
Figure 00000401
 HCl B LC-MS: m/z 198 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,21 (с, 3H), 7,10 (с, 1H), 5,03-5,00 (д, J=8,15 Гц, 1H), 4,18-4,12 (м, 1H), 3,80-3,72 (м, 1H), 3,20-3,18 (м, 1H), 2,99 (с, 1H), 2,68-2,60 (м, 3H), 2,45-2,43 (м, 1H), 1,18-1,14 (т, J=7,59 Гц, 3H)
142
Figure 00000402
 HCl B LC-MS: m/z 212 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6 + D2O): δ 7,08 (с, 1H), 5,05 (д, J=10 Гц, 1H), 4,21-4,11 (м, 1H), 3,80-3,65 (м, 2H), 3,35-3,12 (м, 2H), 2,67-2,35 (м, 6H), 1,19-1,14 (т,J=7,49 Гц, 3H)
143
Figure 00000403
 HCl Z 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,20 (д, J=1,5 Гц, 1H), 6,90 (д, J=1,5 Гц, 1H), 3,33-3,30 (м, 1H), 3,08 (м, 1H), 2,99 (дд, J=2,5, 3,0 Гц, 1H), 2,80 (апт, J=1,5 Гц, 2H), 2,02-1,87 (м, 2H), 1,85-1,81 (м, 1H), 1,71-1,64 (м, 1H)
144
Figure 00000404
 HCl Z 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,21 (д, J=1,5 Гц, 1H), 6,92 (д, J=1,5 Гц, 1H), 3,36 (дд, J=3,0, 1,0 Гц, 1H), 3,14 (м, 1H), 3,09 (дд, J=3,0, 2,5 Гц, 1H), 2,80 (апт, J=1,5 Гц, 2H), 2,75 (с, 3H), 2,03-1,95 (м, 2H), 1,88-1,81 (м, 1H), 1,72-1,65 (м, 1H)
145
Figure 00000405
 HCl Q LC-MS: m/z 154 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,10-7,98 (д, J=9,68 Гц, 2H), 7,39-7,38 (д, J=3,95 Гц, 1H), 6,98-6,96 (д, J=5,10 Гц, 1H), 3,35-3,30 (м, 1H), 3,16-3,11 (м, 1H), 2,97-2,79 (м, 3H), 2,70-2,61 (м, 1H), 2,27-2,22 (м, 1H)
146
Figure 00000406
 HCl Q LC-MS: m/z 168 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,33-7,31 (д, J=4,20 Гц, 1H), 6,91-6,90 (д, J=4,52 Гц, 1H), 3,49-3,32 (м, 2H), 3,11-2,80 (м, 4H), 2,76 (с, 3H), 2,35-2,24 (м, 1H)
147
Figure 00000407
 HCl R LC-MS: m/z 228 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,56-9,53 (д, J=7,21 Гц, 1H), 8,38-8,29 (м, 1H), 6,76-6,75 (д, J=2,46 Гц, 1H), 3,96-3,92 (т, J=5,45 Гц, 2H), 3,33-3,13 (м, 3H), 2,87-2,81 (м, 1H), 2,74-2,62 (м, 2H), 1,93-1,83 (м, 3H), 1,72-1,67 (м, 1H)
148
Figure 00000408
 HCl R LC-MS: m/z 214 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 9,90 (с, 1H), 9,40 (с, 1H), 6,80-6,79 (д, J=2,42 Гц, 1H), 3,98-3,86 (т, J=5,51 Гц, 2H), 3,44-3,39 (м, 2H), 2,30-3,21 (м, 2H), 2,71-2,67 (т, J=5,01 Гц, 2H), 2,26-2,21 (м, 2H)
149
Figure 00000409
 HCl T LC-MS: m/z 218 (MH+); 1H ЯМР (D2O): δ 7,35-7,30 (м, 2H), 7,16-7,11 (м, 1H), 6,97-6,87 (м, 3H), 5,65-5,63 (м, 1H), 3,33-3,31 (м, 3H)
150
Figure 00000410
 HCl T LC-MS: m/z 232 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,25 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 7,70-7,62 (д, J=5,10 Гц, 1H), 7,12-7,33 (дд, J=7,47 Гц, 1,50 Гц, 1H), 7,22-7,17 (м, 1H), 7,13-7,10 (д, J=5,07 Гц, 1H), 7,07-7,00 (м, 2H), 5,85-5,81 (дд, J=9,36 Гц, 2,75 Гц, 1H), 3,50-3,39 (м, 2H), 2,80 (с, 3H)
151
Figure 00000411
 HCl S LC-MS: m/z 244 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,16-10,14 (д, J=3,60 Гц, 1H), 9,97 (с, 1H), 7,66-7,64 (д, J=5,13 Гц, 1H), 7,41-7,38 (м, 1H), 7,25-7,20 (м, 1H), 7,05-7,01 (м, 2H), 3,67-3,63 (м, 1H), 3,59-3,43 (м, 3H), 2,44-2,33 (м, 2H)
152
Figure 00000412
 HCl CS; FME при SFC разделении соединения 18 LC-MS (способ в течение 6 минут): 1,17 мин., M+ 238 @ 1,21 мин.; 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,10-7,09 (д, J=5,1 Гц, 1H), 6,91-6,89 (д, J=5,1 Гц, 1H), 4,90-4,84 (м, 1H), 4,27-4,21 (м, 1H), 3,81-3,73 (м, 1H), 3,04-2,94 (м, 1H), 2,78-2,70 (м, 1H), 2,67-2,62 (м, 2H), 2,55-2,52 (м, 4H), 1,69-1,59 (м, 4H), 1,50-1,43 (м, 2H)
153
Figure 00000413
 HCl CS; SME при SFC разделении соединения 18 LC-MS (способ в течение 6 минут): 1,17 мин., M+ 238 @ 1,21 мин.; 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,10-7,09 (д, J=5,1 Гц, 1H), 6,91-6,89 (д, J=5,1 Гц, 1H), 4,90-4,84 (м, 1H), 4,27-4,21 (м, 1H), 3,81-3,73 (м, 1H), 3,04-2,94 (м, 1H), 2,78-2,70 (м, 1H), 2,67-2,62 (м, 2H), 2,55-2,52 (м, 4H), 1,69-1,59 (м, 4H), 1,50-1,43 (м, 2H)
154
Figure 00000414
 HCl CS; FME при SFC разделении соединения 69, используя изократическое элюирование 10% метанол в CO2 на колонке 4,6×100 мм ChiralPak AD-H фирмы Chiral Technologies и с расходом 4 мл/мин 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,40 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,86 (м, 1H), 4,28-4,23 (м, 1H), 3,90-3,84 (м, 1H), 3,45 (дд, J=2,5, 13,0 Гц, 1H), 3,23 (дд, J=8,5, 13,0 Гц, 1H), 2,93-2,85 (м, 1H), 2,73 (с, 3H), 2,63 (дд, J=2,0, 6,0 Гц, 1H)
155
Figure 00000415
 HCl CS; SME при SFC разделении соединения 69, используя изократическое элюирование 10% метанол в CO2 на колонке 4,6×100 мм ChiralPak AD-H фирмы Chiral Technologies и с расходом 4 мл/мин 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,40 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,86 (м, 1H), 4,28-4,23 (м, 1H), 3,90-3,84 (м, 1H), 3,45 (дд, J=2,5, 13,0 Гц, 1H), 3,23 (дд, J=8,5, 13,0 Гц, 1H), 2,93-2,85 (м, 1H), 2,73 (с, 3H), 2,63 (дд, J=2,0, 6,0 Гц, 1H)
156
Figure 00000416
 HCl CS; FME при SFC разделении соединения 83 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,10 (д, J=5,0 Гц, 1H), 6,84 (д, J=5,0 Гц, 1H), 4,82 (дд, J=3,0, 10,5 Гц, 1H), 4,33 (дт, J=4,5, 12,5 Гц, 1H), 3,93-3,86 (м, 1H), 3,59 (дд, J=2,5, 12,5 Гц, 1H), 3,39-3,33 (м, 1H), 3,15-3,08 (м, 1H), 3,01-2,80 (м, 1H), 2,78 (с, 3H), 1,99-1,88 (м, 2H)
157
Figure 00000417
 HCl CS; SME при SFC разделении соединения 83 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,10 (д, J=5,0 Гц, 1H), 6,84 (д, J=5,0 Гц, 1H), 4,82 (дд, J=3,0, 10,5 Гц, 1H), 4,33 (дт, J=4,5, 12,5 Гц, 1H), 3,93-3,86 (м, 1H), 3,59 (дд, J=2,5, 12,5 Гц, 1H), 3,39-3,33 (м, 1H), 3,15-3,08 (м, 1H), 3,01-2,80 (м, 1H), 2,78 (с, 3H), 1,99-1,88 (м, 2H)
158
Figure 00000418
 HCl K LC-MS (способ в течение 6 минут): 0,19 мин., M+ 187 @ 0,38 мин.; 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,28 (д, J=5,13 Гц, 1H), 6,90 (д, J=5,13 Гц, 1H), 5,04-5,00 (м, 1H), 4,29-4,24 (м, 1H), 3,85-3,79 (м, 1H), 3,56 (дд, J=2,57, 12,8 Гц, 1H), 3,31-3,21 (м, 1H), 3,04-2,96 (м, 1H), 2,84-2,78 (м, 1H)
159
Figure 00000419
 HCl CS; FME при SFC разделении соединения 91 LC-MS (способ в течение 6 минут): 2,03 мин., M+ 224 @ 2,13 мин.; 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,65 (с, 1H), 3,97-3,89 (м, 2H), 3,57-3,47 (м, 3H), 3,34 (д, J=12,1 Гц, 1H), 2,78-2,73 (м, 4H), 2,32-2,28 (м, 2H), 1,24 (т, J=7,70 Гц, 3H)
160
Figure 00000420
 HCl CS; SME при SFC разделении соединения 91 LC-MS (способ в течение 6 минут): 2,03 мин., M+ 224 @ 2,13 мин.; 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,65 (с, 1H), 3,97-3,89 (м, 2H), 3,57-3,47 (м, 3H), 3,34 (д, J=12,1 Гц, 1H), 2,78-2,73 (м, 4H), 2,32-2,28 (м, 2H), 1,24 (т, J=7,70 Гц, 3H)
161
Figure 00000421
 HCl CS; FME при SFC разделении соединения 125 LC-MS (способ в течение 6 минут): 1,42 мин., M+ 207 @ 1,41 мин.; 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,61 (с, 1H), 7,16 (д, J=4,76 Гц, 1H), 7,03 (с, 1H), 6,81 (д, J=5,13 Гц, 1H), 5,94 (с, 1H), 4,16-4,12 (м, 1H), 3,93-3,86 (м, 1H), 2,87-2,80 (м, 1H), 2,74-2,68 (м, 1H)
162
Figure 00000422
 HCl CS; SME при SFC разделении соединения 125 LC-MS (способ в течение 6 минут): 1,42 мин., M+ 207 @ 1,41 мин.; 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,61 (с, 1H), 7,16 (д, J=4,76 Гц, 1H), 7,03 (с, 1H), 6,81 (д, J=5,13 Гц, 1H), 5,94 (с, 1H), 4,16-4,12 (м, 1H), 3,93-3,86 (м, 1H), 2,87-2,80 (м, 1H), 2,74-2,68 (м, 1H)
163
Figure 00000423
 HCl V LC-MS: m/z 204 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,06 (с, 3H), 7,08 (с, 1H), 4,82-4,80 (д, J=6,95 Гц, 1H), 4,15-4,11 (м, 1H), 3,80-3,77 (м, 1H), 3,03-2,96 (м, 1H), 2,88-2,68 (м, 3H)
164
Figure 00000424
 HCl V LC-MS: m/z 218 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,84 (с, 1H), 4,94-4,91 (м, 1H), 4,31-4,24 (м, 1H), 3,91-3,82 (м, 1H), 3,52-3,48 (м, 1H), 3,29-3,22 (м, 2H), 3,00-2,89 (м, 1H), 2,75 (с, 3H)
165
Figure 00000425
 HCl V LC-MS: m/z 238 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,45 (с, 1H), 4,97-4,94 (м, 1H), 4,35-4,28 (м, 1H), 3,92-383 (м, 1H), 3,56-3,51 (дд, J=13,12 Гц, 2,68 Гц, 1H), 3,23-3,02 (дд, J=13,10 Гц, 18,16 Гц, 1H), 3,07-3,04 (м, 1H), 2,92-2,86 (м, 1H)
166
Figure 00000426
 HCl V LC-MS: m/z 252 (MH+); 1H ЯМР (CDCl3): δ 9,43 (с, 1H), 8,89 (с, 1H), 5,35-5,33 (д, J=8,46 Гц, 1H), 4,27-4,23 (м, 1H), 3,94-3,86 (м, 1H), 3,55-3,52 (д, J=9,27 Гц, 1H), 3,17-3,12 (м, 2H), 3,09-3,03 (м, 1H), 2,85 (с, 3H), 2,80 (с, 1H)
167
Figure 00000427
 HCl V LC-MS: m/z 188 (MH+); 1H ЯМР (D2O); δ 6,27-6,26 (д, J=2,15 Гц, 1H), 4,85-4,84 (м, 1H), 4,15-4,09 (м, 1H), 3,84-3,76 (м, 1H), 3,34-3,18 (м, 2H), 2,82-2,72 (м, 1H), 2,64-2,50 (м, 1H)
168
Figure 00000428
 HCl V LC-MS: m/z 202 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,28 (ушир.с, 1H), 8,73 (ушир.с, 1H), 6,64-6,63 (д, J=2,11 Гц, 1H), 4,93-4,90 (м, 1H), 4,17-4,10 (м, 1H), 3,85-3,77 (м, 1H), 3,17-3,06 (м, 1H), 2,83-2,73 (м, 3H), 2,62-2,51 (м, 3H)
169
Figure 00000429
 HCl CS; FME при SFC разделении соединения 139 LC-MS: m/z 184 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,06 (с, 3H), 7,10 (с, 1H), 5,02-4,99 (д, J=8,93 Гц, 1H), 4,19-1,13 (м, 1H), 3,80-3,72 (м, 1H), 3,22-3,14 (м, 1H), 2,99-2,89 (м, 1H), 2,65-2,60 (м, 2H), 2,05 (с, 3H)
170
Figure 00000430
 HCl CS; SME при SFC разделении соединения 139 LC-MS: m/z 184 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,06 (с, 3H), 7,10 (с, 1H), 5,02-4,99 (д, J=8,93 Гц, 1H), 4,19-1,13 (м, 1H), 3,80-3,72 (м, 1H), 3,22-3,14 (м, 1H), 2,99-2,89 (м, 1H), 2,65-2,60 (м, 2H), 2,05 (с, 3H)
171
Figure 00000431
 HCl CS; FME при SFC разделении соединения 140, используя изократическое элюирование 10% метанол : изопропанол (1:1) w/0,1% диэтиламин в CO2 на колонке 4,6×100 мм Lux Cellulose-2 фирмы Phenomenex и с расходом 4 мл/мин LC-MS (способ в течение 6 минут): 0,46 мин., M+ 198 @ 0,48 мин.; 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,99 (с, 1H), 5,12-5,09 (м, 1H), 4,32-4,27 (м, 1H), 3,86-3,80 (м, 1H), 3,49-3,45 (м, 1H), 3,25 (дд, J=8,43, 12,83 Гц, 1H), 2,74 (с, 3H), 2,73-2,68 (м, 1H), 2,58-2,52 (м, 1H), 2,15 (с, 3H)
172
Figure 00000432
 HCl CS; SME при SFC разделении соединения 140, используя изократическое элюирование 10% метанол : изопропанол (1:1) w/0,1% диэтиламин в CO2 на колонке 4,6×100 мм Lux Cellulose-2 фирмы Phenomenex и с расходом 4 мл/мин LC-MS (способ в течение 6 минут): 0,46 мин., M+ 198 @ 0,48 мин.; 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,99 (с, 1H), 5,12-5,09 (м, 1H), 4,32-4,27 (м, 1H), 3,86-3,80 (м, 1H), 3,49-3,45 (м, 1H), 3,25 (дд, J=8,43, 12,83 Гц, 1H), 2,74 (с, 3H), 2,73-2,68 (м, 1H), 2,58-2,52 (м, 1H), 2,15 (с, 3H)
173
Figure 00000433
 HCl CS; FME при SFC разделении соединения 121, используя изократическое элюирование 3% гексан : этанол (1:1) в CO2 на колонке 4,6×100 мм (S,S) Whelk0-1 фирмы Regisand с расходом 4 мл/мин LC-MS: m/z 216 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,25 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 5,00-4,97 (д, J=8,10 Гц, 1H), 4,08-4,00 (м, 1H), 3,88-3,79 (м, 1H), 3,41-3,14 (м, 2H), 2,77-2,65 (м, 5H), 2,01-2,00 (д, J=2,10 Гц, 3H)
174
Figure 00000434
 HCl CS; SME при SFC разделении соединения 121, используя изократическое элюирование 3% гексан : этанол (1:1) в CO2 на колонке 4,6×100 мм (S,S) Whelk0-1 фирмы Regisand с расходом 4 мл/мин LC-MS: m/z 216 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,25 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 5,00-4,97 (д, J=8,10 Гц, 1H), 4,08-4,00 (м, 1H), 3,88-3,79 (м, 1H), 3,41-3,14 (м, 2H), 2,77-2,65 (м, 5H), 2,01-2,00 (д, J=2,10 Гц, 3H)
175
Figure 00000435
 HCl Q LC-MS: m/z 168 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,11 (с, 3H), 6,96 (с, 1H), 3,31-3,25 (м, 1H), 3,08-3,02 (м, 1H), 2,97-2,94 (м, 1H), 2,80-2,65 (м, 2H), 2,61-2,53 (м, 1H), 2,43-2,34 (м, 1H), 2,13-2,13 (д, J=0,84 Гц, 3H)
176
Figure 00000436
 HCl Q LC-MS: m/z 182 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,89 (с, 1H), 3,33-3,32 (м, 1H), 3,31-3,28 (м, 1H), 3,09-2,97 (м, 2H), 2,93-2,83 (м, 1H), 2,81-2,68 (м, 4H), 2,44-2,22 (м, 1H), 2,22 (с, 3H)
177
Figure 00000437
 HCl Y LC-MS: m/z 154 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,23 (с, 3H), 7,44-7,43 (д, J=4,50 Гц, 1H), 6,87-6,86 (д, J=4,85 Гц, 1H), 3,51 (с, 1H), 3,05 (с, 1H), 2,79-2,56 (м, 4H), 2,35-2,24 (м, 1H)
178
Figure 00000438
 HCl Y LC-MS: m/z 168 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,07-9,06 (м, 2H), 7,45,7,44 (д, J=4,88 Гц, 1H), 6,88-6,86 (д, J=4,86 Гц, 1H), 3,60-3,58 (д, J=3,39 Гц, 1H), 3,20-3,13 (м, 1H), 2,97-2,86 (м, 1H), 2,81-2,60 (м, 3H), 2,57-2,53 (м, 3H), 2,43-2,31 (м, 1H)
179
Figure 00000439
 HCl Y LC-MS: m/z 168 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,10 (с, 3H), 7,02 (с, 1H), 3,09-3,01 (м, 2H), 2,84-2,75 (м, 2H), 2,69-2,54 (м, 3H), 2,33-2,21 (м, 1H), 2,09-2,08 (д, J=0,93 Гц, 3H)
180
Figure 00000440
 HCl Z LC-MS: m/z 236 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,27-7,26 (д, J=3,99 Гц, 1H), 6,97-6,96 (д, J=4,23 Гц, 1H), 3,62-3,57 (м, 1H), 3,34-3,21 (м, 3H), 3,10-3,02 (м, 1H), 2,91 (с, 2H), 2,68 (с, 2H), 1,77-1,72 (м, 9H), 1,38 (с, 1H)
181
Figure 00000441
 HCl AA LC-MS: m/z 168 (MH+); 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,11-7,10 (д, J=5,07 Гц, 1H), 6,80-6,78 (д, J=5,10 Гц, 1H), 2,99-2,89 (м, 3H), 2,70-2,60 (м, 2H), 2,05-1,71 (м, 1H), 1,77-1,59 (м, 1H), 1,44 (с, 2H)
182
Figure 00000442
 HCl AA LC-MS: m/z 182 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,26-7,24 (д, J=5,10 Гц, 1H), 6,82-6,81 (д, J=5,10 Гц, 1H), 3,42-3,23 (м, 2H), 3,14-3,06 (м, 1H), 2,74 (с, 3H), 2,69-2,65 (м, 2H), 2,320-2,07 (м, 1H), 2,03-1,96 (м, 1H), 1,82-1,67 (м, 2H)
183
Figure 00000443
 HCl AA LC-MS: m/z 236 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,15-7,14 (д, J=5,15 Гц, 1H), 6,76-6,74 (д, J=5,17 Гц, 1H), 4,09-4,05 (т, J=12,90 Гц, 2H), 3,59-3,55 (т, J=12,90 Гц, 2H), 3,43-3,36 (м, 1H), 3,19-3,17 (м, 1H), 3,12-3,01 (м, 1H), 2,64-2,61 (м, 2H), 1,96-1,90 (м, 2H), 1,72-1,51 (м, 6H), 1,50-1,43 (м, 2H)
184
Figure 00000444
 HCl Z LC-MS: m/z 182 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,84 (с, 1H), 3,09-2,96 (м, 2H), 2,80-2,73 (м, 2H), 2,18 (с, 3H), 2,05-2,02 (м, 1H), 2,00-1,85 (м, 4H)
185
Figure 00000445
 HCl Z LC-MS: m/z 196 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,74 (с, 1H), 2,95 (д, J=11,86 Гц, 1H), 2,83-2,76 (м, 1H), 2,74-2,68 (м, 2H), 2,65-2,60 (м, 1H), 2,52-2,45 (дд, J=12,55 Гц, 6,96 Гц, 1H), 2,41 (с, 1H), 2,30-2,26 (д, J=13,27 Гц, 1H), 2,21-2,20 (м, 1H), 2,182-2,179 (м, 3H), 1,89-1,81 (м, 2H), 1,67-1,58 (м, 1H)
186
Figure 00000446
 HCl Z LC-MS: m/z 250 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,72 (с, 1H), 3,01-2,97 (д, J=10,96 Гц, 1H), 2,82-2,62 (м, 3H), 2,52-2,45 (м, 3H), 2,30-2,20 (м, 2H), 2,17 (с, 3H), 1,91-1,81 (м, 2H), 1,72-1,49 (м, 8H)
187
Figure 00000447
 HCl B LC-MS: m/z 195 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,42-7,40 (д, J=5,1 Гц, 1H), 6,90-6,89 (д, J=5,1 Гц, 1H), 4,05-3,95 (м, 2H), 3,71-3,70 (м, 1H), 3,67-3,55 (м, 2H), 3,39-3,35 (м, 1H), 2,80-2,79 (м, 2H), 2,55-2,48 (м, 1H), 2,39-2,84 (м, 1H)
188
Figure 00000448
 HCl B LC-MS: m/z 209 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,26-9,23 (д, J=8,75 Гц, 1H), 8,41-8,32 (м, 1H), 7,49-7,44 (дд, J=8,75 Гц, 5,10 Гц, 1H), 6,91-6,88 (м, 1H), 3,94-3,90 (м, 2H), 3,94-3,92 (м, 1H), 3,19-3,15 (м, 2H), 3,07-2,99 (м, 1H), 2,73-2,61 (м, 2H), 2,01-1,80 (м, 3H), 1,71-1,67 (м, 1H)
189
Figure 00000449
 HCl B LC-MS: m/z 209 (MH+); 1H ЯМР (D2O): δ 6,94 (с, 1H), 3,99-3,92 (м, 1H), 3,88-3,79 (м, 1H), 3,63-3,58 (м, 1H), 3,55-3,38 (м, 2H), 3,30-3,26 (м, 1H), 2,57-2,44 (м, 2H), 2,38-2,20 (м, 2H), 1,98 (с, 3H)
190
Figure 00000450
 HCl B LC-MS: m/z 223 (MH+); 1H ЯМР (D2O): δ 6,89 (с, 1H), 3,96-3,92 (м, 1H), 3,87-3,83 (м, 1H), 3,44-3,39 (д, J=13,56 Гц, 1H), 3,24-3,20 (д, J=12,30 Гц, 1H), 3,07-3,03 (д, J=13,44 Гц, 1H), 2,89-2,81 (м, 1H), 2,48-2,47 (м, 2H), 1,96 (с, 3H), 1,90-1,78 (м, 3H), 1,72-1,67 (м, 1H)
191
Figure 00000451
 HCl BB LC-MS: m/z 224 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,22-8,16 (д, J=13,20 Гц, 3H), 4,90-4,86 (т, J=12,15 Гц, 1H), 4,01-3,94 (м, 1H), 3,82-3,75 (м, 1H), 3,05 (с, 2H), 2,72-2,66 (м, 4H), 2,41-2,32 (м, 2H), 1,86-1,83 (м, 2H), 1,71-1,53 (м, 2H)
192
Figure 00000452
 HCl BB LC-MS: m/z 238 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,39-9,36 (д, J=11,15 Гц, 1H), 8,70-8,64 (м, 1H), 5,01-4,98 (м, 1H), 4,03-3,95 (м, 1H), 3,83-3,76 (м, 1H), 3,17-3,02 (м, 2H), 2,79-2,57 (м, 7H), 2,50-2,42 (м, 2H), 1,85-1,82 (м, 2H), 1,70-1,51 (м, 2H)
193
Figure 00000453
 HCl BB LC-MS: m/z 210 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,23 (с, 3H), 4,91-4,88 (д, J=7,80 Гц, 1H), 4,10-4,03 (м, 1H), 3,79-3,71 (м, 1H), 3,15-3,10 (м, 1H), 3,01-2,92 (м, 1H), 2,88-2,70 (м, 4H), 2,62-2,58 (м, 2H), 2,39-2,31 (м, 2H)
194
Figure 00000454
 HCl BB LC-MS: m/z 224 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,40 (с, 1H), 8,75 (с, 1H), 5,02-4,99 (д, J=9,05 Гц, 1H), 4,10-4,03 (м, 1H), 3,81-3,73 (м, 1H), 3,24-3,01 (м, 2H), 2,86-2,71 (м, 4H), 2,68-2,50 (м, 5H), 2,42-2,35 (м, 2H)
195
Figure 00000455
 HCl BB LC-MS: m/z 238 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6); δ 8,09 (с, 3H), 4,88-4,85 (д, J=9,81 Гц, 1H), 3,97-3,78 (м, 2H), 3,55 (с, 2H), 3,12-3,06 (м, 1H), 2,91-2,70 (м, 1H), 2,68-2,56 (м, 4H), 1,91-1,73 (м, 2H), 1,56-1,47 (м, 4H)
196
Figure 00000456
 HCl BB LC-MS: m/z 252 (MH+); 1H ЯМР (D2O); δ 4,91-4,89 (д, J=7,82 Гц, 1H), 3,88-3,87 (д, J=4,74 Гц, 1H), 3,74-3,70 (м, 1H), 3,28-3,21 (м, 1H), 3,13-3,08 (м, 1H), 2,63-2,52 (м, 7H), 2,33 (с, 2H), 1,68 (с, 2H), 1,43 (с, 4H)
197
Figure 00000457
 HCl BB LC-MS: m/z 224 (MH+); 1H ЯМР (D2O); δ 5,02-5,00 (д, J=5,72 Гц, 1H), 4,13-4,06 (м, 1H), 3,77-3,69 (м, 1H), 3,36-3,30 (м, 1H), 3,19-3,12 (м, 1H), 2,65-2,42 (м, 3H), 2,36-1,68 (м, 3H), 1,66 (с, 4H)
198
Figure 00000458
 HCl BB LC-MS: m/z 238 (MH+); 1H ЯМР (D2O): δ 5,06 (с, 1H), 4,12-4,09 (м, 1H), 3,74 (с, 1H), 3,40-3,36 (м, 1H), 3,27-3,21 (м, 1H), 2,67 (с, 3H), 2,61-2,51 (м, 3H), 2,43-2,33 (м, 3H), 1,68 (м, 4H)
199
Figure 00000459
 HCl BB LC-MS: m/z 210 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,14 (с, 3H), 4,98-4,95 (д, J=8,71 Гц, 1H), 4,15-4,08 (м, 1H), 3,77-3,69 (м, 1H), 3,16-3,12 (м, 1H), 3,03-2,93 (м, 1H), 2,84-2,79 (м, 2H), 2,67-2,52 (м, 4H), 2,42-2,33 (м, 2H)
200
Figure 00000460
 HCl BB LC-MS: m/z 224 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,13 (с, 1H), 8,74-8,72 (д, J=6,00 Гц, 1H), 5,09-5,05 (д, J=9,20 Гц, 1H), 4,15-4,03 (м, 4H), 3,79-3,70 (м, 1H), 3,39-3,10 (м, 2H), 2,84-2,79 (м, 2H), 2,60-2,57 (т, J=2,57 Гц, 4H), 2,42-2,33 (м, 2H)
201
Figure 00000461
 HCl BB LC-MS: m/z 238 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,30 (с, 3H), 4,96-4,93 (д, J=7,92 Гц, 1H), 4,16-4,09 (м, 1H), 3,78-3,70 (м, 1H), 3,10-3,08 (м, 1H), 3,00-2,91 (м, 1H), 2,76-2,69 (м, 2H), 2,60-2,52 (м, 2H), 2,47-2,42 (м, 2H), 1,83-1,74 (м, 2H), 1,67-1,47 (м, 4H)
202
Figure 00000462
 HCl CC LC-MS: m/z 210 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,82-9,80 (д, J=4,11 Гц, 1H), 8,86 (с, 1H), 7,51-7,49 (д, J=5,04 Гц, 1H), 6,96-6,74 (д, J=5,04 Гц, 1H), 5,03-5,00 (д, J=7,17 Гц, 1H), 4,19-4,12 (м, 1H), 3,79-3,71 (м, 2H), 3,13 (с, 2H), 2,86-2,76 (м, 1H), 2,67-2,61 (м, 1H), 2,26-2,22 (м, 1H), 2,04-1,87 (м, 3H)
203
Figure 00000463
 HCl CC LC-MS: m/z 210 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,19 (с, 1H), 8,90 (ушир.с, 1H), 7,51-7,49 (дд, J=5,01 Гц, 0,69 Гц, 1H), 6,94-6,93 (д, J=5,01 Гц, 1H), 5,22-5,21 (д, J=1,83 Гц, 1H), 4,25-4,20 (дд, J=11,34 Гц, 5,31 Гц, 1H), 3,95 (с, 1H), 3,75-3,66 (тд, J=11,34 Гц, 3,60 Гц, 1H), 3,19-3,04 (м, 2H), 2,86-2,74 (м, 1H), 2,64-2,59 (м, 1H), 1,90-1,66 (м, 4H)
204
Figure 00000464
 HCl CC LC-MS: m/z 210 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,82 (с, 1H), 8,87 (с, 1H), 4,51-7,49 (д, J=5,01 Гц, 1H), 6,96-6,94 (д, J=5,04 Гц, 1H), 5,03-5,01 (д, J=7,32 Гц, 1H), 4,19-4,12 (м, 1H), 3,79-3,70 (м, 2H), 3,13 (с, 2H), 2,86-2,76 (м, 1H), 2,67-2,61 (м, 1H), 2,26-2,22 (м, 1H), 2,04-1,87 (м, 3H)
205
Figure 00000465
 HCl CC LC-MS: m/z 210 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,23 (с, 1H), 8,90 (с, 1H), 7,51-7,49 (д, J=5,78 Гц, 1H), 6,94-6,92 (с, J=5,16 Гц, 1H), 5,22 (с, 1H), 4,25-4,19 (дд, J=11,24 Гц, 5,45 Гц, 1H), 3,94 (с, 1H), 3,74-3,66 (тд, J=11,31 Гц, 3,57 Гц, 1H), 3,19-3,08 (м, 2H), 2,80-2,75 (м, 1H), 2,64-2,58 (м, 1H), 1,91-1,63 (м, 4H)
206
Figure 00000466
 HCl N LC-MS: m/z 198 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,02-9,00 (д, J=5,10 Гц, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,43-7,41 (д, J=5,10 Гц, 1H), 7,04-7,02 (д, J=5,12 Гц, 1H), 4,82-4,81 (д, J=2,15 Гц, 1H), 4,22-4,15 (м, 1H), 3,79-3,68 (м, 2H), 2,91-2,77 (м, 2H), 2,40-2,37 (м, 3H), 1,39-1,37 (д, J=6,96 Гц, 3H)
207
Figure 00000467
 HCl N LC-MS: m/z 184 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,90 (с, 3H), 7,41-7,39 (д, J=5,19 Гц, 1H), 7,00-6,98 (д, J=5,25 Гц, 1H), 4,72-4,71 (д, J=2,13 Гц, 1H), 4,70-4,12 (м, 1H), 3,77-3,66 (м, 2H), 3,41-3,34 (м, 2H), 1,36-1,34 (д, J=6,72 Гц, 3H)
208
Figure 00000468
 HCl N LC-MS: m/z 184 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,38 (с, 3H), 7,43-7,39 (д, J=5,19 Гц, 1H), 6,70-6,98 (д, J=5,22 Гц, 1H), 4,98 (с, 1H), 4,97-4,22 (м, 1H), 3,82-3,81 (м, 1H), 3,71-3,62 (тд, J=11,13 Гц, J=3,53 Гц, 1H), 2,97-2,50 (м, 1H), 2,50-2,49 (м, 1H), 0,91-0,88 (д, J=6,72 Гц, 3H)
209
Figure 00000469
 HCl N LC-MS: m/z 198 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,24-9,14 (м, 2H), 7,42-7,40 (д, J=5,17 Гц, 1H), 6,94-6,92 (д, J=5,42 Гц, 1H), 5,17-5,16 (д, J=1,80 Гц, 1H), 4,27-4,22 (м, 1H), 3,80 (с, 1H), 3,73-3,65 (м, 1H), 2,98-2,88 (м, 1H), 2,77-2,72 (м, 1H), 2,59 (с, 3H), 0,93-0,91 (д, J=6,62 Гц, 3H)
210
Figure 00000470
 HCl N LC-MS: m/z 198 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,91 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,43-7,41 (д, J=5,22 Гц, 1H), 7,04-7,02 (д, J=5,22 Гц, 1H), 4,81-4,80 (м, 1H), 4,22-4,16 (м, 1H), 3,79-3,67 (м, 2H), 2,97-2,77 (м, 2H), 2,41-2,37 (т, J=5,42 Гц, 3H), 1,39-1,37 (д, J=6,75 Гц, 3H)
211
Figure 00000471
 HCl N LC-MS: m/z 198 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,20-9,10 (м, 2H), 7,42-7,40 (д, J=5,10 Гц, 1H), 6,94-6,72 (д, J=5,16 Гц, 1H), 5,15 (с, 1H), 4,27-4,22 (м, 1H), 3,79-3,65 (м, 2H), 3,74-3,65 (тд, J=11,18 Гц, 3,42 Гц, 2H), 2,98-2,88 (м, 1H), 2,77-2,72 (м, 1H), 2,60 (с, 3H), 0,92-0,90 (д, J=6,66 Гц, 3H)
212
Figure 00000472
 HCl DD LC-MS: m/z 184 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,03 (с, 3H), 7,52-7,50 (дд, J=0,58 Гц, J=5,03 Гц, 1H), 6,96-6,94 (д, J=5,04 Гц, 1H), 4,83-4,82 (д, J=5,48 Гц, 1H), 4,17-4,10 (м, 1H), 3,77-3,69 (м, 1H), 3,47 (с, 1H), 2,80-2,61 (м, 2H), 1,43-1,40 (д, J=6,63 Гц, 3H)
213
Figure 00000473
 HCl DD LC-MS: m/z 184 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,42 (с, 3H), 7,51-7,49 (дд, J=5,11 Гц, J=0,62 Гц, 1H), 6,94-6,93 (д, J=5,12 Гц, 1H), 5,14-5,13 (д, J=1,50 Гц, 1H), 4,25-4,19 (м, 1H), 3,71-3,62 (тд, J=11,12 Гц, 3,64 Гц, 1H), 3,54 (с, 1H), 2,84-2,72 (м, 1H), 2,63-2,57 (м, 1H), 1,01-0,98 (д, J=6,95 Гц, 3H)
214
Figure 00000474
 HCl DD LC-MS: m/z 184 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,87 (с, 3H), 7,53-7,51 (д, J=4,65 Гц, 1H), 6,97-6,95 (д, J=5,22 Гц, 1H), 4,82-4,80 (д, J=5,07 Гц, 1H), 4,18-4,14 (м, 1H), 3,78-3,69 (м, 1H), 3,52-3,44 (м, 1H), 2,78-2,62 (м, 2H), 1,40-1,38 (д, J=6,57 Гц, 3H)
215
Figure 00000475
 HCl DD LC-MS: m/z 184 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,32 (с, 3H), 7,51-7,49 (дд, J=5,01 Гц, J=0,57 Гц, 1H), 6,95-6,93 (д, J=5,01 Гц, 1H), 5,11-5,10 (д, J=1,65 Гц, 1H), 4,25-4,20 (дд, J=11,34 Гц, 4,98 Гц, 1H), 3,72-3,63 (тд, J=11,27 Гц, 3,51 Гц, 1H), 3,57 (с, 1H), 2,84-2,72 (м, 1H), 2,63-2,58 (м, 1H), 1,01-0,98 (д, J=6,75 Гц, 3H)
216
Figure 00000476
 HCl DD LC-MS: m/z 198 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,09 (с, 1H), 8,35-8,32 (м, 1H), 7,53-7,52 (д, J=5,12 Гц, 1H), 6,97-6,95 (д, J=4,80 Гц, 1H), 4,93 (д, J=1,7 Гц, 1H), 4,19-4,12 (м, 1H), 3,80-3,72 (м, 1H), 3,54-3,51 (м, 1H), 2,77-2,64 (м, 2H), 2,50-2,45 (м, 3H), 1,46-1,43 (д, J=6,64 Гц, 3H)
217
Figure 00000477
 HCl DD LC-MS: m/z 198 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,42-9,17 (м, 2H), 7,50-7,49 (д, J=4,85 Гц, 1H), 6,94-6,92 (д, J=5,18 Гц, 1H), 5,33-5,33 (д, J=1,27 Гц, 1H), 4,24-4,19 (дд, J=11,28 Гц, 5,37 Гц, 1H), 3,73-3,64 (тд, J=11,31 Гц, 5,37 Гц, 1H), 3,53 (с, 1H), 2,84-2,72 (м, 1H), 2,63-2,62 (м, 1H), 2,60 (с, 3H), 1,02-1,00 (д, J=6,9 Гц, 3H)
218
Figure 00000478
 HCl DD LC-MS: m/z 198 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,07-9,06 (д, J=5,45 Гц, 1H), 8,31 (с, 1H), 7,53-7,52 (д, J=5,01 Гц, 1H), 6,97-6,95 (д, J=5,04 Гц, 1H), 4,94-4,92 (с, J=5,28 Гц, 1H), 4,19-4,13 (м, 1H), 3,80-3,72 (м, 1H), 3,42-3,49 (м, 1H), 2,82-2,64 (м, 2H), 2,50-2,45 (м, 3H), 1,46-1,43 (д, J=6,63 Гц, 3H)
219
Figure 00000479
 HCl DD LC-MS: m/z 198 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,39-9,38 (д, J=1,17 Гц, 1H), 9,16-9,14 (д, J=4,92 Гц, 1H), 7,51-7,49 (дд, J=4,95 Гц, 0,42 Гц, 1H), 6,94-6,93 (д, J=5,01 Гц, 1H), 5,33-5,32 (д, J=1,49 Гц, 1H), 4,24-4,19 (дд, J=11,33 Гц, 5,21 Гц, 1H), 3,73-3,64 (тд, J=11,31 Гц, 3,57 Гц, 1H), 3,55-3,53 (м, 1H), 2,84-2,72 (м, 1H), 2,63-2,58 (м, 4H), 1,10-0,99 (д, J=6,72 Гц, 3H)
220
Figure 00000480
 HCl CS; FME при SFC разделении соединения 29, используя изократическое элюирование 10% гексан :этанол (1:1) в CO2 на колонке 4,6×100 мм LUX Cellulose 2 фирмы Phenomenex и с расходом 4 мл/мин 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,14 (ушир.с, 3H), 7,00 (с, 1H), 4,97-4,90 (м, 1H), 4,02-3,94 (м, 1H), 3,85-3,78 (м, 1H), 3,11-3,08 (т, J=10,66 Гц, 2H), 2,88-2,73 (м, 2H), 2,13-2,12 (д, J=0,8 Гц, 3H)
221
Figure 00000481
 HCl CS; SME при SFC разделении соединения 29, используя изократическое элюирование 10% гексан :этанол (1:1) в CO2 на колонке 4,6×100 мм LUX Cellulose 2 фирмы Phenomenex и с расходом 4 мл/мин 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,14 (ушир.с, 3H), 7,00 (с, 1H), 4,97-4,90 (м, 1H), 4,02-3,94 (м, 1H), 3,85-3,78 (м, 1H), 3,11-3,08 (т, J=10,66 Гц, 2H), 2,88-2,73 (м, 2H), 2,13-2,12 (д, J=0,8 Гц, 3H)
222
Figure 00000482
 HCl K LC-MS (способ в течение 6 минут): 0,67 мин., M+ 201 @ 0,63 мин.; 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,90 (с, 1H), 5,05-5,02 (м, 1H), 4,17-4,12 (м, 1H), 3,86-3,81 (м, 1H), 3,46-3,42 (м, 1H), 3,33-3,28 (м, 1H), 2,93-2,81 (м, 1H), 2,19 (с, 3H)
223
Figure 00000483
 HCl K LC-MS (способ в течение 6 минут): 0,67 мин., M+ 201 @ 0,63 мин.; 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,90 (с, 1H), 5,05-5,02 (м, 1H), 4,17-4,12 (м, 1H), 3,86-3,81 (м, 1H), 3,46-3,42 (м, 1H), 3,33-3,28 (м, 1H), 2,93-2,81 (м, 1H), 2,19 (с, 3H)
224
Figure 00000484
 HCl K LC-MS (способ в течение 6 минут): 0,70 мин., M+ 201 @ 0,73 мин.; 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,99 (с, 1H), 5,10 (д, J=8,07 Гц, 1H), 4,32-4,27 (м, 1H), 3,86-3,80 (м, 1H), 3,48-3,44 (м, 1H), 3,27-3,24 (м, 1H), 2,76-2,68 (м, 1H), 2,57-2,52 (м, 1H), 2,14 (с, 3H)
225
Figure 00000485
 HCl K LC-MS (способ 6 минут): 0,70 мин., M+ 201 @ 0,73 мин.; 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,99 (с, 1H), 5,10 (д, J=8,07 Гц, 1H), 4,32-4,27 (м, 1H), 3,86-3,80 (м, 1H), 3,48-3,44 (м, 1H), 3,27-3,24 (м, 1H), 2,76-2,68 (м, 1H), 2,57-2,52 (м, 1H), 2,14 (с, 3H)
226
Figure 00000486
 HCl K LC-MS (способ в течение 6 минут): 0,17- 0,36 мин., M+ 187 @ 0,35 мин.; 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,37 (д, J=2,93 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,93 Гц, 1H), 5,16 (д, J=7,33 Гц, 1H), 4,28-4,24 (м, 1H), 3,85-3,80 (м, 1H), 3,50 (д, J=12,8 Гц, 1H), 3,3-3,25 (м, 1H), 2,89-2,84 (м, 1H), 2,71-2,67 (м, 1H)
227
Figure 00000487
 HCl K LC-MS (способ в течение 6 минут): 0,17-0,36 мин., M+ 187 @ 0,35 мин.; 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,37 (д, J=2,93 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,93 Гц, 1H), 5,16 (д, J=7,33 Гц, 1H), 4,28-4,24 (м, 1H), 3,85-3,80 (м, 1H), 3,50 (д, J=12,8 Гц, 1H), 3,3-3,25 (м, 1H), 2,89-2,84 (м, 1H), 2,71-2,67 (м, 1H)
228
Figure 00000488
 HCl EE LC-MS: m/z 207 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 8,20-8,19 (д, J=2,61 Гц, 1H), 7,30-7,29 (д, J=5,25 Гц, 1H), 6,79-6,74 (м, 2H), 6,08 (с, 1H), 4,21-4,15 (м, 1H), 4,04-3,96 (м, 1H), 3,11-3,02 (м, 1H), 2,98-2,89 (м, 1H)
229
Figure 00000489
 HCl EE LC-MS: m/z 207 (MH+); 1H ЯМР (D2O): δ 7,73 (с, 1H), 7,23-7,22 (д, J=3,72 Гц, 1H), 6,82 (с, 1H), 6,41 (с, 1H), 6,02 (с, 1H), 4,00-3,95 (м, 1H), 3,85-3,81 (м, 1H), 2,77-2,62 (м, 2H)
230
Figure 00000490
 HCl EE LC-MS: m/z 221 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,31-7,29 (д, J=5,19 Гц, 1H), 6,81-6,79 (д, J=5,22 Гц, 1H), 6,56 (с, 1H), 6,09 (с, 1H), 4,21-4,14 (м, 1H), 4,03-3,95 (м, 1H), 3,09-2,90 (м, 2H), 2,46 (с, 3H)
231
Figure 00000491
 HCl EE LC-MS: m/z 221 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,41-7,39 (дд, J=5,09 Гц, 0,71 Гц, 1H), 6,95-6,93 (д, J=5,07 Гц, 1H), 6,63 (с, 1H), 6,16 (с, 1H), 4,21-4,14 (м, 1H), 4,02-3,94 (м, 1H), 2,97-2,87 (м, 1H), 2,84-2,75 (м, 1H), 1,19 (с, 3H)
232
Figure 00000492
 HCl EE LC-MS: m/z 221 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,71-9,66 (д, J=15,52 Гц, 1H), 7,36-7,33 (м, 2H), 6,62-6,61 (д, J=5,19 Гц, 1H), 5,98 (с, 1H), 5,91-5,90 (д, J=1,77 Гц, 1H), 3,93-3,79 (м, 2H), 3,76 (с, 3H), 2,89-2,86 (т, J=5,27 Гц, 2H)
233
Figure 00000493
 HCl EE LC-MS: m/z 221 (MH+); 1H ЯМР (CDCl3): δ 12,01 (с, 1H), 7,85-7,84 (д, J=2,40 Гц, 1H), 7,30-7,28 (м, 1H), 6,91-6,87 (д, J=5,07 Гц, 1H), 6,50-6,49 (д, J=2,34 Гц, 1H), 6,08 (с, 1H), 4,20 (с, 3H), 4,07-4,00 (м, 1H), 3,96-3,88 (м, 1H), 2,91-2,88 (м, 2H)
234
Figure 00000494
 HCl EE LC-MS: m/z 221 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 8,67 (с, 1H), 7,27-7,25 (д, J=5,25 Гц, 1H), 6,57-6,56 (д, J=5,28 Гц, 1H), 5,97-5,96 (м, 1H), 4,25-4,19 (м, 1H), 4,01-3,93 (м, 1H), 3,17-3,07 (м, 1H), 2,92-2,86 (м, 1H), 2,29 (с, 3H)
235
Figure 00000495
 HCl EE LC-MS: m/z 221 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 8,17 (с, 1H), 7,33-7,31 (дд, J=5,07 Гц, 0,75 Гц, 1H), 6,92-6,70 (д, J=5,07 Гц, 1H), 6,02 (с, 1H), 4,27-4,20 (м, 1H), 3,97-3,90 (м, 1H), 3,00-2,92 (м, 1H), 2,78-2,71 (м, 1H), 2,24 (с, 3H)
236
Figure 00000496
 HCl EE LC-MS: m/z 221 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,16-7,14 (д, J=5,19 Гц, 1H), 6,68-6,67 (д, J=0,48 Гц, 1H), 6,64-6,62 (д, J=5,16 Гц, 1H), 5,71 (с, 1H), 4,11-4,04 (м, 1H), 3,91-3,84 (м, 1H), 2,98-2,82 (м, 2H), 2,33 (с, 3H)
237
Figure 00000497
 HCl EE LC-MS: m/z 221 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,27-7,25 (дд, J=5,07 Гц, 0,75 Гц, 1H), 6,87-6,85 (д, J=5,04 Гц, 1H), 6,84 (с, 1H), 5,82 (с, 1H), 4,17-4,10 (м, 1H), 3,92-3,86 (м, 1H), 2,89-2,81 (м, 1H), 2,76-2,69 (м, 1H), 2,34 (с, 3H)
238
Figure 00000498
 HCl EE LC-MS: m/z 221 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 8,95 (с, 1H), 7,35-7,33 (д, J=5,25 Гц, 1H), 7,29 (с, 1H), 6,75-6,73 (д, J=5,25 Гц, 1H), 6,10 (с, 1H), 4,02-3,97 (м, 2H), 3,89 (с, 3H), 3,00-2,97 (м, 2H)
239
Figure 00000499
 HCl EE LC-MS: m/z 221 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 8,96 (с, 1H), 7,48-7,47 (д, J=1,11 Гц, 1H), 7,45-7,44 (дд, J=5,07 Гц, 0,69 Гц, 1H), 6,98 (д, J=1,1 Гц, 1H), 6,25 (с, 1H), 4,09-3,92 (м, 2H), 3,88-3,87 (д, J=0,45 Гц, 3H), 2,89-2,84 (м, 2H)
240
Figure 00000500
 HCl B 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,36 (д, J=1,5 Гц, 1H), 6,91 (д, J=1,5 Гц, 1H), 5,13 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,26 (ддд, J=3,0, 1,5, 0,7 Гц, 1H), 3,82 (дт, J=3,0, 1,0 Гц, 1H), 3,46 (дд, J=3,0, 0,7 Гц, 1H), 3,25 (дд, J=3,0, 2,0 Гц, 1H), 3,12 (кв, J=1,7 Гц, 2H) 2,91-2,83 (м, 1H), 2,71-2,65 (м, 1H), 1,32 (т, J=1,7 Гц, 3H)
241
Figure 00000501
 HCl CS; FME при SFC разделении соединения 240, используя изократическое элюирование 8% гексан : этанол (1:1) в CO2 на колонке 4,6×100 мм LUX Cellulose 2 фирмы Phenomenex и с расходом 4 мл/мин 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,36 (д, J=1,5 Гц, 1H), 6,91 (д, J=1,5 Гц, 1H), 5,13 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,26 (ддд, J=3,0, 1,5, 0,7 Гц, 1H), 3,82 (дт, J=3,0, 1,0 Гц, 1H), 3,46 (дд, J=3,0, 0,7 Гц, 1H), 3,25 (дд, J=3,0, 2,0 Гц, 1H), 3,12 (кв, J=1,7 Гц, 2H), 2,91-2,83 (м, 1H), 2,71-2,65 (м, 1H), 1,32 (т, J=1,7 Гц, 3H)
242
Figure 00000502
 HCl CS; SME при SFC разделении соединения 240, используя изократическое элюирование 8% гексан : этанол (1:1) в CO2 на колонке 4,6×100 мм LUX Cellulose 2 фирмы Phenomenex и с расходом 4 мл/мин 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,36 (д, J=1,5 Гц, 1H), 6,91 (д, J=1,5 Гц, 1H), 5,13 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,26 (ддд, J=3,0, 1,5, 0,7 Гц, 1H), 3,82 (дт, J=3,0, 1,0 Гц, 1H), 3,46 (дд, J=3,0, 0,7 Гц, 1H), 3,25 (дд, J=3,0, 2,0 Гц, 1H), 3,12 (кв, J=1,7 Гц, 2H), 2,91-2,83 (м, 1H), 2,71-2,65 (м, 1H), 1,32 (т, J=1,7 Гц, 3H)
243
Figure 00000503
 HCl B 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,37 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,91 (д, J=1,2 Гц, 1H), 5,12 (апд, J=1,8 Гц, 1H), 4,26 (ддд, J=3,0, 1,5, 0,7 Гц, 1H), 3,82 (ддд, J=3,0, 2,5, 1,0 Гц, 1H), 3,49-3,40 (м, 2Н), 3,28-3,21 (м, 1H), 2,92-2,83 (м, 1H), 2,72-2,67 (м, 1H), 1,35 (дд, J=2,3, 1,6 Гц, 6H)
244
Figure 00000504
 HCl CS; FME при SFC разделении соединения 243, используя изократическое элюирование 8% гексан : этанол (1:1) в CO2 на колонке 4,6×100 мм LUX Cellulose 2 фирмы Phenomenex и с расходом 4 мл/мин 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,37 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,91 (д, J=1,2 Гц, 1H), 5,12 (апд, J=1,8 Гц, 1H), 4,26 (ддд, J=3,0, 1,5, 0,7 Гц, 1H), 3,82 (ддд, J=3,0, 2,5, 1,0 Гц, 1H), 3,49-3,40 (м, 2Н), 3,28-3,21 (м, 1H), 2,92-2,83 (м, 1H), 2,72-2,67 (м, 1H), 1,35 (дд, J=2,3, 1,6 Гц, 6H)
245
Figure 00000505
 HCl CS; SME при SFC разделении соединения 243, используя изократическое элюирование 8% гексан : этанол (1:1) в CO2 на колонке 4,6×100 мм LUX Cellulose 2 фирмы Phenomenex и с расходом 4 мл/мин 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,37 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,91 (д, J=1,2 Гц, 1H), 5,12 (апд, J=1,8 Гц, 1H), 4,26 (ддд, J=3,0, 1,5, 0,7 Гц, 1H), 3,82 (ддд, J=3,0, 2,5, 1,0 Гц, 1H), 3,49-3,40 (м, 2Н), 3,28-3,21 (м, 1H), 2,92-2,83 (м, 1H), 2,72-2,67 (м, 1H), 1,35 (дд, J=2,3, 1,6 Гц, 6H)
246
Figure 00000506
 HCl B 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,36 (д, J=1,3 Гц, 1H), 6,91 (д, J=1,3 Гц, 1H), 5,24 (апд, J=2,5 Гц, 1H), 4,29-4,25 (м, 1H), 3,85 (дт, J=2,5, 1,0 Гц, 1H), 3,81-3,67 (м, 1H), 3,66-3,63 (м, 2H), 3,50 (дд, J=3,0, 2,5 Гц, 1H), 3,31-3,12 (м, 2H), 2,91-2,83 (м, 1H), 2,73-2,68 (м, 1H), 2,19-2,00 (м, 4H)
247
Figure 00000507
 HCl T LC-MS: m/z 246 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,29 (с, 1H), 8,92 (с, 1H), 7,66-7,64 (д, J=5,10 Гц, 1H), 7,10-7,37 (дд, J=7,47 Гц, 1,50 Гц, 1H), 7,27-7,21 (м, 1H), 7,13-7,11 (д, J=5,07 Гц, 1H), 7,07-7,00 (м, 2H), 5,88-5,84 (дд, J=9,36 Гц, 2,75 Гц, 1H), 3,50-3,39 (м, 2H), 3,07-3,02 (м, 2H), 1,27-1,22 (т, J=7,23 Гц, 3H)
248
Figure 00000508
 HCl U LC-MS: m/z 218 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,40 (с, 3H), 7,71-7,64 (м, 2H), 7,59-7,57 (д, J=5,10 Гц, 1H), 7,26-7,21 (м, 1H), 7,08-7,03 (м, 2H), 5,87-5,82 (дд, J=8,90 Гц, 3,23 Гц, 1H), 3,31-3,25 (м, 2H)
249
Figure 00000509
 HCl U LC-MS: m/z 232 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,36 (с, 1H), 9,09 (с, 1H), 7,72-7,70 (д, J=5,10 Гц, 1H), 7,67-7,75 (д, J=6,27 Гц, 1H), 7,59-7,57 (д, J=5,13 Гц, 1H), 7,27-7,21 (м, 1H), 7,09-7,03 (м, 2H), 6,01-5,96 (дд, J=8,18 Гц, J=4,28 Гц, 1H), 3,37 (с, 2H), 2,65 (с, 3H)
250
Figure 00000510
 HCl U LC-MS: m/z 246 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6 + D2O): δ 7,69-7,62 (м, 2H), 7,56-7,55 (д, J=5,07 Гц, 1H), 7,26-7,21 (м, 1H), 7,09-7,03 (м, 2H), 5,93-5,88 (т, J=12,3 Гц, 1H), 3,44-3,33 (м, 2H), 3,10-3,03 (м, 2H), 1,24-1,19 (т, J=7,22 Гц, 3H)
251
Figure 00000511
 HCl CS; FME при SFC разделении соединения 144, используя изократическое элюирование 5% изопропиламин в метанол : гексан (1:1) w/3% изопропанол в CO2 на колонке 4,6×100 мм RegisPack фирмы Regis и с расходом 4 мл/мин 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,21 (д, J=1,5 Гц, 1H), 6,92 (д, J=1,5 Гц, 1H), 3,36 (дд, J=3,0, 1,0 Гц, 1H), 3,14 (м, 1H), 3,09 (дд, J=3,0, 2,5 Гц, 1H), 2,80 (апт, J=1,5 Гц, 2H), 2,75 (с, 3H), 2,03-1,95 (м, 2H), 1,88-1,81 (м, 1H), 1,72-1,65 (м, 1H)
252
Figure 00000512
 HCl CS; SME при SFC разделении соединения 144, используя изократическое элюирование 5% изопропиламин в метанол : гексан (1:1) w/3% изопропанол в CO2 на колонке 4,6×100 мм RegisPack фирмы Regis и с расходом 4 мл/мин 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,21 (д, J=1,5 Гц, 1H), 6,92 (д, J=1,5 Гц, 1H), 3,36 (дд, J=3,0, 1,0 Гц, 1H), 3,14 (м, 1H), 3,09 (дд, J=3,0, 2,5 Гц, 1H), 2,80 (апт, J=1,5 Гц, 2H), 2,75 (с, 3H), 2,03-1,95 (м, 2H), 1,88-1,81 (м, 1H), 1,72-1,65 (м, 1H)
253
Figure 00000513
 HCl A 1H ЯМР (CD3OD): δ 9,85 (д, J=0,5 Гц, 1H), 7,88 (д, J=0,5 Гц, 1H), 7,28 (д, J=1,3, 1H), 6,73 (д, J=1,3 Гц, 1H), 6,09 (с, 1H), 4,12-3,95 (м, 2H), 2,99 (ддт, J=11,0, 4,0, 1,5 Гц, 2H)
254
Figure 00000514
 HCl A 1H ЯМР (CD3OD): δ 9,52 (д, J=0,5 Гц, 1H), 7,82 (д, J=0,5 Гц, 1H), 7,34 (д, J=1,3 Гц, 1H), 6,91 (д, J=1,3 Гц, 1H), 6,17 (с, 1H), 4,15 (дт, J=2,5, 1,3 Гц, 1H), 3,99-3,92 (м, 1H), 2,96-2,87 (м, 1H), 2,81-2,75 (м, 1H)
255
Figure 00000515
 HCl FF LC-MS: m/z 254,4 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,89-7,86 (д, J=8,61 Гц, 1H), 7,76-7,76 (д, J=1,89 Гц, 1H), 7,37-7,34 (дд, J=8,60 Гц, 1,97 Гц, 1H), 5,27-5,23 (м, 1H), 4,30-4,22 (м, 1H), 3,99-3,91 (м, 1H), 3,61-3,56 (м, 1H), 3,38-3,26 (м, 1H), 3,13-2,94 (м, 2H)
256
Figure 00000516
 HCl FF LC-MS: m/z 268 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6 + D2O):, δ 7,89-7,85 (д, J=8,58 Гц, 1H), 7,77-7,76 (д, J=1,38 Гц, 1H), 7,37-7,34 (дд, J=8,80 Гц, 1,70 Гц, 1H), 5,34-5,31 (д, J=7,77 Гц, 1H), 4,30-4,23 (м, 1H), 4,01-3,94 (м, 1H), 3,66-3,60 (м, 1H), 3,46-3,36 (м, 1H), 3,12-3,00 (м, 2H), 2,80 (с, 3H)
257
Figure 00000517
 HCl FF LC-MS: m/z 254 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,69-7,66 (дд, J=6,95 Гц, 1,94 Гц, 1H), 7,47-7,40 (м, 2H), 5,30-5,26 (м, 1H), 4,32-4,25 (м, 1H), 3,40-3,92 (м, 1H), 3,64-3,60 (м, 1H), 3,42-3,35 (дд, J=13,42 Гц, 8,45 Гц, 1H), 3,10-3,02 (м, 2H)
258
Figure 00000518
 HCl FF LC-MS: m/z 268 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): 7,72-7,70 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,48-7,40 (м, 2H), 5,36-5,33 (м, 1H), 4,92-4,26 (м, 1H), 4,01-3,95 (м, 1H), 3,73-3,68 (м, 1H), 3,51-3,44 (м, 1H), 3,10-3,03 (м, 2H), 2,80 (с, 3H)
259
Figure 00000519
 HCl FF LC-MS: m/z 288 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 8,12 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 5,25-5,22 (д, J=8,50, 1H), 4,30-4,23 (м, 1H), 3,99-3,91 (м, 1H), 3,61-3,40 (м, 1H), 3,37-3,33 (м, 1H), 3,03-2,94 (м, 2H)
260
Figure 00000520
 HCl FF LC-MS: m/z 302 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 8,12 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 5,33-5,29 (м, 1H), 4,31-4,24 (м, 1H), 3,99-3,92 (м, 1H), 3,71-3,65 (м, 1H), 3,48-3,41 (дд, J=13,10 Гц, 9,17 Гц, 1H), 3,07-2,99 (м, 2H), 2,80 (с, 3H)
261
Figure 00000521
 HCl FF LC-MS: m/z 254 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,88-7,85 (д, J=8,61 Гц, 1H), 7,74-7,73 (д, J=1,65 Гц, 1H), 7,38-7,35 (дд, J=8,57 Гц, 1,79 Гц, 1H), 5,21-8,19 (м, 1H), 4,43-4,37 (м, 1H), 4,01-3,93 (м, 1H), 3,53-3,46 (м, 1H), 3,33-3,23 (м, 1H), 3,04-2,93 (м, 1H), 2,88-2,82 (м, 1H)
262
Figure 00000522
 HCl FF LC-MS: m/z 268 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,90-7,87 (д, J=8,55 Гц, 1H), 7,77-7,76 (д, J=1,98 Гц, 1H), 7,40-7,36 (дд, J=8,58 Гц, 2,04 Гц, 1H), 5,28-5,24 (м, 1H), 4,44-4,38 (м, 1H), 4,03-3,94 (м, 1H), 3,62-3,56 (м, 1H), 3,43-3,35 (дд, J=12,95 Гц, 8,42 Гц, 1H), 3,00-2,96 (м, 1H), 2,90-2,79 (м, 1H), 2,79 (с, 3H)
263
Figure 00000523
 HCl FF LC-MS: m/z 254 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,24 (с, 3H), 7,78-7,75 (дд, J=7,31 Гц, 1,40 Гц, 1H), 7,54,7,46 (м, 2H), 5,21-2,19 (д, J=6,24 Гц, 1H), 4,30-4,23 (м, 1H), 3,95-3,87 (м, 1H), 3,37 (с, 1H), 3,19-3,17 (м, 1H), 2,90-2,89 (м, 2H)
264
Figure 00000524
 HCl FF LC-MS: m/z 268 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,44-9,38 (м, 1H), 8,93-8,86 (м, 1H), 7,80-7,75 (дд, J=7,34 Гц, 1,43 Гц, 1H), 7,55-7,46 (м, 2H), 5,34-5,32 (д, J=7,65 Гц, 1H), 4,30-4,23 (м, 1H), 3,97-3,89 (м, 1H), 3,53-3,46 (м, 1H), 3,36-3,30 (м, 1H), 2,97-2,83 (м, 2H), 2,62-2,59 (т, J=4,80 Гц, 3H)
265
Figure 00000525
 HCl FF LC-MS: m/z 288 (MH+); 1H ЯМР (MeOD): δ 8,13 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 5,20-5,15 (м, 1H), 4,44-4,37 (м, 1H), 4,01-3,93 (м, 1H), 3,53-3,47 (м, 1H), 3,28-3,26 (м, 1H), 3,00-2,91 (м, 1H), 2,90-2,83 (с, 1H)
266
Figure 00000526
 HCl FF LC-MS: m/z 302 (MH+); 1H ЯМР (MeOD): δ 8,14 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 5,26-5,22 (дд, J=8,51 Гц, 2,64 Гц, 1H), 4,43-4,38 (м, 1H), 4,02-3,94 (м, 1H), 3,61-3,56 (м, 1H), 3,43-3,36 (м, 1H), 2,99-2,96 (м, 1H), 2,92-2,90 (м, 1H), 2,79 (с, 3H)
267
Figure 00000527
 HCl KK 1H ЯМР (CD3OD): δ 4,97 (дд, J=2,0, 0,7 Гц, 1H), 4,05-3,99 (м, 1H), 3,74-3,68 (м, 1H), 3,34-3,30 (м, 1H), 3,18 (дд, J=3,3, 2,5 Гц, 1H), 2,64-2,58 (м, 2H), 2,32 (с, 3H), 2,26 (с, 3H)
268
Figure 00000528
 HCl KK 1H ЯМР (CD3OD): δ 5,03 (дд, J=2,0, 0,7 Гц, 1H), 4,08-4,01 (м, 1H), 3,74-3,67 (м, 1H), 3,39 (дд, J=3,0, 1,0 Гц, 1H), 3,32-3,26 (м, 1H), 2,75 (с, 3H), 2,69-2,61 (м, 2H), 2,33 (с, 3H), 2,26 (с, 3H)
269
Figure 00000529
 HCl FF 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,87 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,72 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,42 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,38 (т, J=2,0 Гц, 1H), 5,19-5,15 (м, 1H), 4,39 (ддд, J=3,0, 1,5, 0,7 Гц, 1H), 3,97 (ддд, J=3,0, 2,5, 1,0 Гц, 1H), 3,48 (дд, J=3,3, 1,0 Гц, 1H), 3,30-3,22 (м, 1H), 3,03-2,96 (м, 1H), 2,91-2,85 (м, 1H)
270
Figure 00000530
 HCl FF 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,87 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,73 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,42 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,39 (т, J=2,0 Гц, 1H), 5,25-5,22 (м, 1H), 4,39 (ддд, J=3,0, 1,5, 0,7 Гц, 1H), 3,98 (ддд, J=2,0, 1,7, 1,0 Гц, 1H), 3,57 (дд, J=3,3, 0,7 Гц, 1H), 3,38 (дд, J=3,0, 2,0 Гц, 1H), 3,05-2,96 (м, 1H), 2,91-2,86 (м, 1H), 2,77 (с, 3H)
271
Figure 00000531
 HCl FF 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,87 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,72 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,43 (т, J=1,7 Гц, 1H), 7,40 (дт, J=1,7, 0,7 Гц, 1H), 4,18-3,72 (м, 2H), 3,74 (апд, J=2,0 Гц, 1H), 3,65-3,58 (м, 2H), 3,47 (д, J=3,0 Гц, 1H), 2,93 (т, J=1,0 Гц, 2H), 2,60-2,54 (м, 1H), 2,48-2,39 (м, 1H)
272
Figure 00000532
 HCl FF 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,87 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,73 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,42 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,38 (дт, J=2,0, 0,7 Гц, 1H), 5,25-5,22 (м, 1H), 4,40 (ддд, J=3,0, 1,5, 0,7 Гц, 1H), 3,98 (дт, J=3,0, 1,0 Гц, 1H), 3,54 (дд, J=3,3, 1,0 Гц, 1H), 3,36 (дд, J=3,0, 2,0 Гц, 1H), 3,14 (дкв, J=1,7, 0,7 Гц, 2H), 3,00-2,96 (м, 1H), 2,91-2,87 (м, 1H), 1,34 (т, J=1,7 Гц, 3H)
273
Figure 00000533
 HCl CS; FME при SFC разделении соединения 176, используя изократическое элюирование изопропанол с 0,1% изопропиламином в CO2 на колонке 4,6×100 мм ChiralPak AD-H фирмы Chiral Technologies и с расходом 4 мл/мин 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,87 (с, 1H), 3,41-3,35 (м, 1H), 3,33-3,25 (м, 1H), 3,05-2,96 (м, 2H), 2,90-2,83 (м, 1H), 2,77-2,70 (м, 1H), 2,75 (с, 3H), 2,39-2,30 (м, 1H), 2,20 (с, 3H)
274
Figure 00000534
 HCl CS; SME при SFC разделении соединения 176, используя изократическое элюирование изопропанол с 0,1% изопропиламином в CO2 на колонке 4,6×100 мм ChiralPak AD-H фирмы Chiral Technologies и с расходом 4 мл/мин 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,87 (с, 1H), 3,41-3,35 (м, 1H), 3,33-3,25 (м, 1H), 3,05-2,96 (м, 2H), 2,90-2,83 (м, 1H), 2,77-2,70 (м, 1H), 2,75 (с, 3H), 2,39-2,30 (м, 1H), 2,20 (с, 3H)
275
Figure 00000535
 HCl JJ LC-MS: m/z 218 (MH+); 1H ЯМР (MeOD): δ 6,84 (с, 1H), 5,08-5,03 (м, 1H), 4,28-4,22 (м, 1H), 3,89-3,81 (м, 1H), 3,47-3,42 (м, 1H), 3,29-3,25 (м, 1H), 2,87-2,78 (м, 1H), 2,78 (с, 3H), 2,66-2,58 (м, 1H)
276
Figure 00000536
 HCl GG LC-MS: m/z 246 (MH+); 1H ЯМР (MeOD): δ 7,49-7,36 (м, 5H), 7,21 (с, 1H), 5,36-5,32 (м, 1H), 4,26-4,17 (м, 1H), 3,97-3,90 (м, 1H), 3,08-3,00 (м, 1H), 2,93-2,88 (м, 1H), 2,81-2,70 (м, 2H)
277
Figure 00000537
 HCl GG LC-MS: m/z 260 (MH+); 1H ЯМР (MeOD): δ 7,50-7,38 (м, 5H), 7,24 (с, 1H), 5,42-5,38 (м, 1H), 4,27-4,21 (м, 1H), 3,98-3,90 (м, 1H), 2,95-2,93 (м, 1H), 2,92-2,85 (м, 2H), 2,80-2,71 (м, 1H), 2,47 (с, 3H)
278
Figure 00000538
 HCl GG LC-MS: m/z 247 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 8,90-8,88 (д, J=6,87 Гц, 2H), 8,22-8,19 (д, J=6,87 Гц, 2H), 7,99 (с, 1H), 5,67-5,62 (м, 1H), 4,31-4,24 (м, 1H), 4,03-3,91 (м, 1H), 3,22-2,85 (м, 4H)
279
Figure 00000539
 HCl GG LC-MS: m/z 261 (MH+); 1H ЯМР (MeOD): δ 8,90-8,88 (д, J=6,87 Гц, 2H), 8,22-8,19 (д, J=6,87 Гц, 2H), 7,99 (с, 1H), 5,74-5,71 (м, 1H), 4,31-4,24 (м, 1H), 4,03-3,95 (м, 1H), 3,32-2,94 (м, 4H), 2,61 (с, 3H)
280
Figure 00000540
 HCl FF LC-MS: m/z 288 (MH+); 1H ЯМР (MeOD): δ 7,85-7,82 (д, J=8,40 Гц, 1H), 7,51-7,49 (д, J=8,40 Гц, 1H), 5,76-5,73 (д, J=9,92 Гц, 1H), 4,24-4,16 (м, 1H), 4,09-4,00 (м, 1H), 3,67-3,61 (м, 1H), 3,41-3,35 (м, 1H), 3,12-2,99 (м, 2H)
281
Figure 00000541
 HCl FF LC-MS: m/z 302 (MH+); 1H ЯМР (D2O): δ 7,42-7,41 (д, J=2,42 Гц, 1H), 7,15 (с, 1H), 5,50 (с, 1H), 4,00 (с, 2H), 3,45 (с, 2H), 2,98-2,85 (м, 2H), 2,70 (с, 3H)
282
Figure 00000542
 HCl B LC-MS: m/z 184 (MH+); 1H ЯМР (MeOD): δ 7,28 (д, J=1,3 Гц, 1H), 6,85 (д, J=1,3 Гц, 1H), 5,00-4,96 (м, 1H), 4,24 (ддд, J=2,8, 1,4, 0,3 Гц, 1H), 3,75 (дт, J=2,8, 1,0 Гц, 1H), 3,10 (т, J=1,7 Гц, 2H), 2,90-2,81 (м, 1H), 2,64-2,59 (м, 1H), 2,30-2,22 (м, 1H), 2,09-2,00 (м, 1H)
283
Figure 00000543
 HCl B LC-MS: m/z 198 (MH+); 1H ЯМР (MeOD): δ 7,29 (д, J=1,3 Гц, 1H), 6,86 (д, J=1,3 Гц, 1H), 5,00-4,97 (м, 1H), 4,25 (ддд, J=2,9, 1,5, 0,4 Гц, 1H), 3,75 (дт, J=2,9, 0,9 Гц, 1H), 3,23-3,12 (м, 2H), 2,90-2,81 (м, 1H), 2,69 (с, 3H), 2,64-2,59 (м, 1H), 2,33-2,25 (м, 1H), 2,12-2,02 (м, 1H)
284
Figure 00000544
 HCl CS; FME при SFC разделении соединения 178, используя изократическое элюирование 7% гексан : изопропанол (7:3) в CO2 на колонке 4,6×100 мм (S,S) Whelk0-1 фирмы Regis и с расходом 4 мл/мин 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,35 (д, J=1,3 Гц, 1H), 6,85 (д, J=1,3 Гц, 1H), 3,62-3,55 (м, 1H), 3,33-3,24 (м, 1H), 3,11-3,05 (м, 1H), 2,90-2,80 (м, 1H), 2,79-2,65 (м, 2H), 2,75 (с, 3H), 2,33-2,25 (м, 1H)
285
Figure 00000545
 HCl CS; SME при SFC разделении соединения 178, используя изократическое элюирование 7% гексан : изопропанол (7:3) в CO2 на колонке 4,6×100 мм (S,S) Whelk0-1 фирмы Regis и с расходом 4 мл/мин 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,35 (д, J=1,3 Гц, 1H), 6,85 (д, J=1,3 Гц, 1H), 3,62-3,55 (м, 1H), 3,33-3,24 (м, 1H), 3,11-3,05 (м, 1H), 2,90-2,80 (м, 1H), 2,79-2,65 (м, 2H), 2,75 (с, 3H), 2,33-2,25 (м, 1H)
286
Figure 00000546
 HCl F 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,30 (д, J=1,3 Гц, 1H), 6,91 (д, J=1,3 Гц, 1H), 5,23 (апд, J=2,3 Гц, 1H), 4,29 (ддд, J=3,0, 1,5, 0,7 Гц, 1H), 3,88-3,77 (м, 2H), 3,76-3,46 (м, 6H), 3,43-3,29 (м, 2H), 3,25-3,20 (м, 1H), 3,05-2,98 (м, 1H), 2,85-2,80 (м, 1H)
287
Figure 00000547
 HCl B 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,37 (д, J=1,3 Гц, 1H), 6,91 (д, J=1,3 Гц, 1H), 5,40-5,33 (м, 1H), 4,82-4,25 (м, 2H), 3,85 (дт, J=2,5, 1,0 Гц, 1H), 3,88-3,75 (м, 6H), 3,54-3,44 (м, 1H), 3,28-3,12 (м, 2H), 2,91-2,83 (м, 1H), 2,74-2,67 (м, 1H)
288
Figure 00000548
 HCl F 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,29 (д, J=0,7 Гц, 1H), 6,91 (д, J=0,7 Гц, 1H), 5,18 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,27 (ддд, J=3,0, 1,5, 0,7 Гц, 1H), 3,87-3,78 (м, 2H), 3,77-3,40 (м, 6H), 3,39-3,12 (м, 3H), 3,11-2,87 (м, 1H), 2,99 (с, 3H), 2,92-2,82 (м, 1H)
289
Figure 00000549
 HCl B 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,35 (д, J=1,3 Гц, 1H), 6,90 (д, J=1,3 Гц, 1H), 5,29 (ушир.д, J=2,3 Гц, 1H), 4,26 (ддд, J=3,0, 1,3, 0,7 Гц, 1H), 3,83 (дт, J=2,0, 1,0 Гц, 1H), 3,80-3,32 (м, 9H), 3,25 (м, 1H), 3,00 (с, 3H), 2,89-2,82 (м, 1H), 2,72-2,65 (м, 1H)
290
Figure 00000550
 HCl W LC-MS: m/z 183 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 3,47-3,42 (м, 2H), 3,21-3,09 (м, 1H), 2,99 (с, 3H), 2,88 (с, 2H), 2,35-2,14 (м, 2H), 1,97-1,92 (м, 2H)
291
Figure 00000551
 HCl W LC-MS: m/z 197 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD):, δ 3,21 (с, 1H), 3,04-2,94 (м, 1H), 2,91-2,87 (м, 1H), 2,73-2,64 (м, 2H), 2,61 (с, 3H), 2,59 (с, 3H), 2,12-1,99 (м, 2H), 1,84-1,79 (м, 2H), 1,72-1,64 (м, 1H)
292
Figure 00000552
 HCl FF LC-MS: m/z 288 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,86-7,83 (д, J=8,61 Гц, 1H), 7,52-7,49 (д, J=8,58 Гц, 1H), 5,76-5,73 (д, J=9,90 Гц, 1H), 4,24-4,17 (м, 1H), 4,07-4,00 (м, 1H), 3,66-3,62 (д, J=11,19 Гц, 1H), 3,42-3,38 (д, J=9,48 Гц, 1H), 3,17-3,00 (м, 2H)
293
Figure 00000553
 HCl FF LC-MS: m/z 302 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,85-7,82 (д, J=8,55, 1H), 7,51-7,49 (д, J=8,58, 1H), 5,84-5,81 (д, J=9,55, 1H), 4,25-4,19 (м, 1H), 4,08-4,01 (м, 1H), 3,72-3,67 (дд, J=13,43 Гц, 2,48 Гц, 1H), 3,54-3,47 (м, 1H), 3,12-3,05 (м, 2H), 2,81 (с, 3H)
294
Figure 00000554
 HCl CS; FME при SFC разделении Boc-защищенного соединения 9, используя изократическое элюирование 10% MeOH в CO2 на колонке 4,6×100 мм LUX Cellulose 2 фирмы Phenomenex и с расходом 4 мл/мин 1Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,22 (ушир.с, 3H), 6,70 (с, 1H), 4,85-4,83 (д, J=8,01 Гц, 1H), 4,13-4,07 (м, 1H), 3,78-3,70 (м, 1H), 3,29 (с, 1H), 2,91-2,67 (м, 5H), 1,22-1,18 (т, J=7,50 Гц, 3H)
295
Figure 00000555
 HCl CS; SME при SFC разделении Boc-защищенного соединения 9, используя изократическое элюирование 10% MeOH в CO2 на колонке 4,6×100 мм LUX Cellulose 2 фирмы Phenomenex и с расходом 4 мл/мин 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,22 (ушир.с, 3H), 6,70 (с, 1H), 4,85-4,83 (д, J=8,01 Гц, 1H), 4,13-4,07 (м, 1H), 3,78-3,70 (м, 1H), 3,29 (с, 1H), 2,91-2,67 (м, 5H), 1,22-1,18 (т, J=7,50 Гц, 3H)
296
Figure 00000556
 HCl X LC-MS: m/z 183 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 3,46-3,35 (м, 2H), 3,25-3,19 (м, 1H), 2,93 (с, 3H), 2,89-2,85 (т, J=5,43 Гц, 2H), 2,12-2,01 (м, 2H), 1,96-1,85 (м, 2H)
297
Figure 00000557
 HCl X LC-MS: m/z 197 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 3,51-3,33 (м, 3H), 2,94 (с, 3H), 2,89-2,85 (м, 2H), 2,83 (с, 3H), 2,13-1,90 (м, 4H)
298
Figure 00000558
 HCl Q LC-MS: m/z 196 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,88 (с, 1H), 3,47-3,38 (м, 1H), 3,27-3,26 (м, 1H), 3,18-3,09 (м, 2H), 3,06-2,97 (м, 2H), 2,93-2,83 (м, 1H), 2,80-2,68 (м, 1H), 2,47-2,38 (м, 1H), 8,24-2,22 (м, 3H), 1,39-1,36 (т, J=7,29 Гц, 3H)
299
Figure 00000559
 HCl HH LC-MS: m/z 202 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 6,89 (с, 1H), 3,45-3,40 (м, 1H), 3,31-3,29 (м, 1H), 3,09-2,94 (м, 3H), 2,74-2,65 (м, 4H), 2,28-2,17 (м, 1H)
300
Figure 00000560
 HCl Q LC-MS: m/z 196 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD):, δ 6,93 (с, 1H), 3,45-3,39 (м, 1H), 3,28-3,24 (м, 1H), 3,08-2,98 (м, 2H), 2,94-2,89 (м, 1H), 2,74-2,68 (м, 4H), 2,64-2,56 (м, 2H), 2,42-2,32 (м, 1H), 1,29-1,24 (т, J=7,52 Гц, 3H)
301
Figure 00000561
 HCl Q LC-MS: m/z 196 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 3,39 (м, 1H), 3,28-3,23 (м, 1H), 3,02-2,93 (м, 2H), 2,87-2,78 (м, 1H), 2,76 (с, 3H), 2,71-2,61 (м, 1H), 2,35-2,22 (м, 1H), 2,31 (с, 3H), 2,10 (с, 3H)
302
Figure 00000562
 HCl Q LC-MS: m/z 236 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD); δ 6,89 (с, 1H), 3,78-3,75 (м, 1H), 3,58-3,52 (м, 2H), 3,21-3,00 (м, 4H), 2,94-2,72 (м, 3H), 2,50-2,41 (м, 1H), 2,23-2,22 (д, J=0,96 Гц, 3H), 2,02-1,81 (м, 5H), 1,59 (с, 1H)
303
Figure 00000563
 HCl A LC-MS: m/z 310 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,98-7,75 (м, 2H), 7,72-7,66 (м, 3H), 7,50-7,45 (т, J=7,47 Гц, 2H), 7,40-7,37 (м, 1H), 5,29-5,26 (м, 1H), 4,47-4,41 (м, 1H), 4,06-4,00 (м, 1H), 3,63-3,58 (м, 1H), 3,45-3,38 (м, 1H), 3,63-3,38 (м, 2H), 2,80 (с, 3H)
304
Figure 00000564
 HCl FF LC-MS: m/z 296 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,97-7,94 (д, J=8,34 Гц, 1H), 7,88-7,87 (д, J=1,26 Гц, 1H), 7,73-7,70 (м, 2H), 7,65-7,62 (дд, J=8,37 Гц, 1,65 Гц, 1H), 7,51-7,48 (т, J=7,47 Гц, 2H), 7,40-7,35 (м, 1H), 5,37-5,34 (д, J=8,52 Гц, 1H), 4,81-4,25 (м, 1H), 4,02-3,94 (м, 1H), 3,70-3,64 (м, 1H), 3,42-3,37 (м, 1H), 3,32-3,01 (м, 2H)
305
Figure 00000565
 HCl FF LC-MS: m/z 310 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,96-7,91 (м, 2H), 7,74-7,71 (д, J=7,11 Гц, 2H), 7,65-7,62 (дд, J=8,40 Гц, 1,68 Гц, 1H), 7,50-7,48 (т, J=7,47 Гц, 2H), 7,40-7,37 (м, 1H), 5,43-5,40 (д, J=6,24 Гц, 1H), 4,84-4,28 (м, 1H), 4,02-3,96 (м, 1H), 3,77-3,72 (дд, J=13,07 Гц, J=2,60 Гц, 1H), 3,53-3,33 (м, 1H), 3,32-3,03 (м, 2H), 2,80 (с, 3H)
306
Figure 00000566
 HCl II LC-MS: m/z 280 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,87-7,84 (д, J=8,34 Гц, 2H), 7,58-7,57 (д, J=1,80 Гц, 3H), 7,39-7,34 (м, 2H), 7,28-7,24 (м, 1H), 4,63-4,60 (м, 1H), 2,97-2,88 (м, 2H), 2,30-2,21 (м, 1H), 2,08-1,94 (м, 3H)
307
Figure 00000567
 HCl II LC-MS: m/z 294 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,99-7,97 (м, 2H), 7,74-7,69 (м, 3H), 7,51-7,46 (т, J=7,49 Гц, 2H), 7,40-7,38 (м, 1H), 4,67-4,65 (м, 1H), 2,89 (с, 3H), 2,35-2,29 (м, 1H), 2,23-2,18 (м, 1H), 2,13-2,03 (м, 2H), 1,61 (с, 2H)
308
Figure 00000568
 2HCl X LC-MS: m/z 212 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 3,49-3,43 (м, 1H), 3,31-3,28 (м, 2H), 3,16 (с, 3H), 2,81 (с, 3H), 2,62-2,61 (м, 2H), 1,96-1,74 (м, 4H)
309
Figure 00000569
 формиат B LC-MS: m/z 198 (MH+); 1H ЯМР (CD3OD): δ 7,33 (д, J=1,2, 0,7 Гц, 1H), 7,15 (ушир.с, 1H), 7,04 (дд, J=1,2, 0,3 Гц, 1H), 4,82 (т, J=1,2 Гц, 1H), 4,00-3,94 (м, 1H), 3,88-3,82 (м, 1H), 3,25 (д, J=1,2 Гц, 2H), 2,96 (т, J=1,6 Гц, 2H), 2,85 (с, 6H)
310
Figure 00000570
 HCl CS; FME при SFC разделении соединения 13, используя изократическое элюирование 10% Hx:MeOH: EtOH (2:1:1) в CO2 на колонке 4,6×100 мм LUX Cellulose 2 фирмы Phenomenex и с расходом 4 мл/мин GC-MS m/z 139 (м+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,02 (с, 1H), 8,65 (с, 1H), 7,41-7,40 (д, J=5,19 Гц, 1H), 6,99-6,97 (д, J=5,19 Гц, 1H), 5,03-5,00 (д, J=8,13 Гц, 1H), 4,21-4,12 (м, 1H), 3,83-3,75 (м, 1H), 3,52-3,48 (д, J=12,43 Гц, 1H), 3,13-2,72 (м, 5H), 1,25-1,20 (т, J=7,26 Гц, 3H)
311
Figure 00000571
 HCl CS; SME при SFC разделении соединения 13, используя изократическое элюирование 10% Hx:MeOH:EtOH (2:1:1) в CO2 на колонке 4,6×100 мм LUX Cellulose 2 фирмы Phenomenex и с расходом 4 мл/мин GC-MS m/z 139 (M+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,02 (с, 1H), 8,65 (с, 1H), 7,41-7,40 (д, J=5,19 Гц, 1H), 6,99-6,97 (д, J=5,19 Гц, 1H), 5,03-5,00 (д, J=8,13 Гц, 1H), 4,21-4,12 (м, 1H), 3,83-3,75 (м, 1H), 3,52-3,48 (д, J=12,43 Гц, 1H), 3,13-2,72 (м, 5H), 1,25-1,20 (т, J=7,26 Гц, 3H)
* FB является сокращением выражения "свободное основание"
D. Экспериментальные модели на животных
Антипсихотическую активность соединений оценивали на мышах с использованием моделей шизофрении: гиперподвижности, вызванной фенилциклогексилпиперидином (PCP), и преимпульсного ингибирования (PPI).
1. Методы
Животные: использовали самцов мышей линии C57B1/6J из лаборатории Jackson Laboratories (Bar Harbor, Maine). При поступлении мышам присваивали персональные идентификационные номера (маркировали хвосты) и их группировали по 4 мыши в клетке, размещая в вентилируемых клетках марки OptiMICE. Все животные оставались в клетках в группах по 4 особи в течение остального исследования. Всех мышей акклиматизировали к обстановке в занимаемом помещении по меньшей мере в течение двух недель перед испытанием. Во время периода акклиматизации мышей регулярно осматривали, держали в руках, и взвешивали, для того чтобы быть уверенным в их соответствующем здоровье и соответствии требованиям испытания. Животных содержали при цикле 12 часов света/12 часов темноты. Температуру в комнате поддерживали от 20 до 23°C при относительной влажности от 30% до 70%. В течение исследования обеспечивался неограниченный доступ к пище и воде. Для каждого испытания животных отбирали случайным образом из параллельных групп, подвергаемых обработке.
2. Гиперподвижность, вызванная фенилциклогексилпиперидином (PCP)
Камеры типа "открытое поле" (OF) представляли собой квадратные камеры из органического стекла (27,3×27,3×20,3 см; фирмы Med Associates Inc., St Albans, VT), окруженные инфракрасными фотолучами (16×16×16) для измерения активности в горизонтальном и вертикальном направлении. Анализ конфигурировали так, чтобы разделять открытое поле на центральную и периферическую зону. Пройденное расстояние измеряли по горизонтальным прерываниям луча при движении мыши, в то время как активность движения вверх измеряли по вертикальным прерываниям луча.
Мышам инъецировали плацебо, испытуемое соединение или клозапин (1 мг/кг; интраперитонеально) и помещали их в камеры типа "открытое поле" в течение 30 минут для измерения начальной активности. Затем мышам инъецировали либо воду, либо фенилциклогексилпиперидин (5 мг/кг; интраперитонеально), и помещали обратно в камеры типа "открытое поле" на период времени 60 минут. В конце каждого испытания камеры тщательно вычищали.
3. Преимпульсное ингибирование при испуге
Акустическая реакция испуга является безусловным ответным рефлексом на внешний слуховой раздражитель. Преимпульсное ингибирование при испуге (PPI) относится к снижению ответной реакции испуга, вызываемой воспроизведением слухового раздражителя низкой интенсивности, перед раздражителем, вызывающим испуг. Подход преимпульсного ингибирования используют при исследовании шизофрении и антипсихотического действия, вследствие сходства результатов исследований при проведении их на людях и грызунах. Преимпульсное ингибирование использовали в качестве инструмента для оценки нарушений прохождения сенсомоторных сигналов, наблюдаемых при шизофрении, и для скрининга потенциальных нейролептических средств. Различные психотомиметические средства, такие как фенилциклогексилпиперидин, могут нарушать преимпульсное ингибирование. У мышей нейролептические средства, такие как клозапин, могут восстанавливать нарушение преимпульсного ингибирования, вызванного фенилциклогексилпиперидином.
Мышей помещали в камеры для преимпульсного ингибирования (Med Associates) на 5 минут для привыкания к белому шуму (70 децибел). После привыкания начинали проведение испытания. Испытание начиналось с блока привыкания из подачи 6 только вызывающих испуг раздражений, затем следовали 10 блоков преимпульсного ингибирования, каждый из которых состоял из 6 различных типов испытаний. Типы испытаний представляли собой: "ноль" (отсутствие раздражения), "испуг" (120 децибел), "испуг плюс опережающий импульс" (4, 8 и 12 децибел выше фонового шума, то есть, 74, 78 или 82 децибела) и "опережающий импульс" (82 децибела). Типы испытаний применяли в случайном порядке внутри каждого блока. Каждое испытание начиналось с периода, не содержащего раздражение, продолжительностью 50 миллисекунд, в течение которого регистрировали начальные движения. Затем следовал последующий период продолжительностью 20 миллисекунд, в течение которого подавали опережающий импульс, и измеряли ответные реакции на опережающий импульс. После дополнительного периода продолжительностью 100 миллисекунд подавали раздражитель, вызывающий испуг, в течение 40 миллисекунд и регистрировали ответные реакции в течение 100 миллисекунд от начала испуга. Ответные реакции регистрировали каждую миллисекунду. Интервал между испытаниями был переменным и в среднем составлял 15 секунд (в интервале от 10 до 20 секунд). При испытаниях "на испуг" измеряли основную акустическую реакцию испуга. Основную акустическую реакцию испуга вычисляли как среднюю реакцию на испуг всех испытаний "на испуг" (то есть, исключая первый блок привыкания). При испытаниях "испуг плюс опережающий импульс" вычисляли степень ингибирования нормального испуга и выражали ее как процент от основной реакции на испуг.
Мышам вводили плацебо, галоперидол (1 мг/кг; интраперитонеально) или испытуемое соединение за 30 минут до испытания на преимпульсное ингибирование. После каждого испытания камеры для преимпульсного ингибирования вычищали.
4. Результаты
Таблица 1
Действия соединений на преимпульсное ингибирование (PPI) у мышей
Соединение/дозы Действие
Соединение 5  
10 мг/кг -
30 мг/кг +++
100 мг/кг +++
Соединение 58  
10 мг/кг +++
30 мг/кг +
100 мг/кг +++
Соединение 57  
10 мг/кг -
30 мг/кг -
100 мг/кг ++
Соединение 4  
10 мг/кг +++
30 мг/кг -
100 мг/кг +++
Соединение 27  
10 мг/кг -
30 мг/кг -
100 мг/кг -
Соединение 28  
10 мг/кг -
30 мг/кг +++
100 мг/кг +++
Соединение 1  
10 мг/кг -
30 мг/кг +++
100 мг/кг +++
Соединение 2  
10 мг/кг -
30 мг/кг -
100 мг/кг +++
Соединение 3  
10 мг/кг +++
30 мг/кг +++
100 мг/кг -
Соединение 10  
10 мг/кг +++
30 мг/кг +++
100 мг/кг +++
Соединение 75  
10 мг/кг -
30 мг/кг -
100 мг/кг -
Соединение 76  
10 мг/кг -
30 мг/кг -
100 мг/кг -
Соединение 13  
10 мг/кг -
30 мг/кг -
100 мг/кг +++
Соединение 140  
10 мг/кг -
30 мг/кг -
100 мг/кг -
Соединение 78  
10 мг/кг -
30 мг/кг -
100 мг/кг -
Соединение 158  
3 мг/кг -
10 мг/кг -
30 мг/кг -
100 мг/кг +++
Соединение 130  
3 мг/кг -
10 мг/кг -
30 мг/кг -
Соединение 131  
3 мг/кг -
10 мг/кг -
30 мг/кг -
Соединение 171  
3 мг/кг -
10 мг/кг -
30 мг/кг -
100 мг/кг +++
Соединение 172  
3 мг/кг -
10 мг/кг -
30 мг/кг -
100 мг/кг -
Соединение 129  
3 мг/кг +++
10 мг/кг +++
30 мг/кг +++
Соединение 310  
3 мг/кг -
10 мг/кг -
30 мг/кг +++
Соединение 205  
3 мг/кг -
10 мг/кг -
30 мг/кг +++
Соединение 311  
3 мг/кг -
10 мг/кг -
30 мг/кг +++
Соединение 213  
3 мг/кг -
10 мг/кг +++
30 мг/кг +++
Соединение 170  
3 мг/кг -
10 мг/кг +++
30 мг/кг +++
Соединение 242  
3 мг/кг -
10 мг/кг -
30 мг/кг -
Соединение 127  
3 мг/кг +++
10 мг/кг -
30 мг/кг +++
Соединение 102  
3 мг/кг -
10 мг/кг -
30 мг/кг -
*P < 0,05 относительно плацебо
-: нет изменений преимпульсного ингибирования
+: значительное увеличение преимпульсного ингибирования при одной интенсивности опережающего импульса (значение P<0,05)
++: значительное увеличение преимпульсного ингибирования при двух интенсивностях опережающего импульса (значение P<0,05)
+++: значительное увеличение преимпульсного ингибирования при трех интенсивностях опережающего импульса (значение P<0,05)
Таблица 2
Действия соединений на гиперподвижность, вызванную фенилциклогексилпиперидином, у мышей
Соединение/дозы Суммарное пройденное расстояние (см)
Соединение 4  
0,3 мг/кг соединения + PCP +
1 мг/кг соединения + PCP +
3 мг/кг соединения + PCP +
10 мг/кг соединения + PCP +
30 мг/кг соединения + PCP +
100 мг/кг соединения + PCP +
Соединение 27  
0,3 мг/кг соединения + PCP -
1 мг/кг соединения + PCP -
3 мг/кг соединения + PCP -
10 мг/кг соединения + PCP +
30 мг/кг соединения + PCP +
100 мг/кг соединения + PCP +
Соединение 28  
0,3 мг/кг соединения + PCP +
1 мг/кг соединения + PCP +
3 мг/кг соединения + PCP +
10 мг/кг соединения + PCP +
30 мг/кг соединения + PCP +
100 мг/кг соединения + PCP +
Соединение 2  
10 мг/кг соединения + PCP +
30 мг/кг соединения + PCP +
100 мг/кг соединения + PCP -
Соединение 3  
10 мг/кг соединения + PCP -
30 мг/кг соединения + PCP -
100 мг/кг соединения + PCP -
Соединение 1  
10 мг/кг соединения + PCP +
30 мг/кг соединения + PCP +
100 мг/кг соединения + PCP -
Соединение 5  
10 мг/кг соединения + PCP +
30 мг/кг соединения + PCP +
100 мг/кг соединения + PCP +
Соединение 57  
10 мг/кг соединения + PCP +
30 мг/кг соединения + PCP +
100 мг/кг соединения + PCP +
Соединение 58  
10 мг/кг соединения + PCP +
30 мг/кг соединения + PCP +
100 мг/кг соединения + PCP +
Соединение 10  
10 мг/кг соединения + PCP +
30 мг/кг соединения + PCP +
100 мг/кг соединения + PCP +
Соединение 75  
10 мг/кг соединения + PCP +
30 мг/кг соединения + PCP -
100 мг/кг соединения + PCP +
Соединение 76  
10 мг/кг соединения + PCP -
30 мг/кг соединения + PCP -
100 мг/кг соединения + PCP +
Соединение 140  
10 мг/кг соединения + PCP -
30 мг/кг соединения + PCP -
100 мг/кг соединения + PCP +
Соединение 78  
10 мг/кг соединения + PCP +
30 мг/кг соединения + PCP +
100 мг/кг соединения + PCP +
Соединение 129  
0,3 мг/кг соединения + PCP +
1 мг/кг соединения + PCP +
3 мг/кг соединения + PCP +
10 мг/кг соединения + PCP +
30 мг/кг соединения + PCP +
100 мг/кг соединения + PCP +
Соединение 130  
0,3 мг/кг соединения + PCP -
1 мг/кг соединения + PCP -
3 мг/кг соединения + PCP +
10 мг/кг соединения + PCP +
30 мг/кг соединения + PCP +
100 мг/кг соединения + PCP +
Соединение 119  
10 мг/кг соединения + PCP +
30 мг/кг соединения + PCP +
100 мг/кг соединения + PCP +
Соединение 158  
1 мг/кг соединения + PCP +
3 мг/кг соединения + PCP +
10 мг/кг соединения + PCP +
30 мг/кг соединения + PCP +
100 мг/кг соединения + PCP +
Соединение 131  
0,3 мг/кг соединения + PCP -
1 мг/кг соединения + PCP +
3 мг/кг соединения + PCP +
Соединение 171  
0,3 мг/кг соединения + PCP -
1 мг/кг соединения + PCP -
3 мг/кг соединения + PCP -
10 мг/кг соединения + PCP -
30 мг/кг соединения + PCP +
Соединение 172  
0,3 мг/кг соединения + PCP -
1 мг/кг соединения + PCP +
3 мг/кг соединения + PCP +
10 мг/кг соединения + PCP -
30 мг/кг соединения + PCP -
Соединение 127  
0,3 мг/кг соединения + PCP -
1 мг/кг соединения + PCP -
3 мг/кг соединения + PCP +
10 мг/кг соединения + PCP +
30 мг/кг соединения + PCP -
Соединение 310  
0,3 мг/кг соединения + PCP +
1 мг/кг соединения + PCP -
3 мг/кг соединения + PCP -
10 мг/кг соединения + PCP +
30 мг/кг соединения + PCP +
Соединение 311  
0,3 мг/кг соединения + PCP -
1 мг/кг соединения + PCP +
3 мг/кг соединения + PCP +
10 мг/кг соединения + PCP +
30 мг/кг соединения + PCP +
Соединение 205  
0,3 мг/кг соединения + PCP +
1 мг/кг соединения + PCP +
3 мг/кг соединения + PCP +
10 мг/кг соединения + PCP +
30 мг/кг соединения + PCP +
Соединение 213  
0,3 мг/кг соединения + PCP +
1 мг/кг соединения + PCP +
3 мг/кг соединения + PCP +
10 мг/кг соединения + PCP +
30 мг/кг соединения + PCP +
Соединение 170  
0,3 мг/кг соединения + PCP -
1 мг/кг соединения + PCP -
3 мг/кг соединения + PCP -
10 мг/кг соединения + PCP -
30 мг/кг соединения + PCP -
Соединение 242  
0,3 мг/кг соединения + PCP -
1 мг/кг соединения + PCP +
3 мг/кг соединения + PCP +
10 мг/кг соединения + PCP +
30 мг/кг соединения + PCP +
Соединение 102  
0,3 мг/кг соединения + PCP -
1 мг/кг соединения + PCP +
3 мг/кг соединения + PCP +
10 мг/кг соединения + PCP +
30 мг/кг соединения + PCP +
* P<0,05 относительно плацебо + PCP
- : нет ингибирования гиперподвижности, вызванной фенилциклогексилпиперидином
+ : значительное ингибирование гиперподвижности, вызванной фенилциклогексилпиперидином (значение P<0,05)
Предполагается, что описанные выше варианты осуществления являются только примерами, и для специалистов в этой области являются очевидными или они могут определить путем проведения обычного эксперимента многочисленные эквиваленты конкретных соединений, материалов и методик. Считается, что все эти эквиваленты входят в объем изобретения, и они охватываются прилагаемыми пунктами формулы изобретения.
Содержание всех цитируемых патентов, патентных заявок и публикаций приводится здесь путем ссылки на них. Цитирование или указание на любую ссылку в этой заявке не является признанием того, что такая ссылка является прототипом для этой заявки. Изобретение в полном объеме становится более понятным на основании прилагаемых пунктов формулы изобретения.

Claims (54)

1. Соединение, имеющее формулу (IVa):
Figure 00000572

или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер,
где
m равно 0;
n равно 1;
R1 и R2 являются, каждый независимо, водородом, C1-C4алкилом или С3-С6циклоалкилом;
R3 и R4 являются, каждый независимо, водородом или C1-C4алкилом;
R5 является водородом; и
R6 и R7 являются, каждый независимо, водородом, галогеном, С1-С4алкилом, С6-С10арилом, 5-10-членным гетероарилом, содержащим один атом О, один атом S и/или 1-4 атома N, 3-8-членным гетероциклилом, содержащим 1-2 гетероатома, выбранных из О, S и N, C1-C4алкоксилом или аминоC1-C4алкилом.
2. Соединение по п. 1, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где R1 и R2 являются, каждый независимо, водородом или C1-C4алкилом.
3. Соединение по п. 1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где R6 и R7 являются, каждый независимо, водородом, галогеном или С1-С4алкилом.
4. Соединение по п. 3, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где R6 и R7 являются, каждый независимо, водородом или С1-С4алкилом.
5. Соединение по п. 1, где соединением является:
Figure 00000573

или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение по п. 1, где соединением является
Figure 00000574
, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер.
7. Соединение по п. 1, где соединением является
Figure 00000575
или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение по п. 1, где соединением является
Figure 00000576
или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по п. 1, где соединением является
Figure 00000577
, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер.
10. Соединение по п. 1, где соединением является
Figure 00000578
или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение по п. 1, где соединением является
Figure 00000579
или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение по п. 1, где соединением является
Figure 00000580
, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер.
13. Соединение по п. 1, где соединением является
Figure 00000581
, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер.
14. Соединение по п. 1, где соединением является
Figure 00000582
, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер.
15. Соединение по п. 1, где соединением является
Figure 00000583
, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер.
16. Соединение по п. 1, где соединением является
Figure 00000584
, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер.
17. Соединение по п. 1, где соединением является
Figure 00000585
, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер.
18. Соединение по п. 1, где соединением является
Figure 00000586
, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер.
19. Соединение по п. 1, где соединением является
Figure 00000587
, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер.
20. Соединение по п. 1, где соединением является
Figure 00000588
, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер.
21. Соединение по п. 1, где соединением является
Figure 00000589
или его фармацевтически приемлемая соль.
22. Соединение по п. 1, где соединением является
Figure 00000590
или его фармацевтически приемлемая соль.
23. Соединение по п. 1, где соединением является
Figure 00000591
или его фармацевтически приемлемая соль.
24. Соединение по п. 1, где соединением является
Figure 00000592
или его фармацевтически приемлемая соль.
25. Соединение по п. 1, где соединением является
Figure 00000593
или его фармацевтически приемлемая соль.
26. Соединение по п. 1, где соединением является
Figure 00000594
или его фармацевтически приемлемая соль.
27. Соединение по п. 1, где соединением является
Figure 00000595
или его фармацевтически приемлемая соль.
28. Соединение по п. 1, где соединением является
Figure 00000596
или его фармацевтически приемлемая соль.
29. Соединение по п. 1, где соединением является
Figure 00000597
или его фармацевтически приемлемая соль.
30. Соединение по п. 1, где соединением является
Figure 00000598
или его фармацевтически приемлемая соль.
31. Соединение по п. 1, где соединением является
Figure 00000599
или его фармацевтически приемлемая соль.
32. Соединение по п. 1, где соединением является
Figure 00000600
или его фармацевтически приемлемая соль.
33. Соединение по п. 1, где соединением является
Figure 00000601
или его фармацевтически приемлемая соль.
34. Соединение по п. 1, где соединением является
Figure 00000602
или его фармацевтически приемлемая соль.
35. Соединение по п. 1, где соединением является
Figure 00000603
или его фармацевтически приемлемая соль.
36. Соединение по п. 1, где соединением является
Figure 00000604
или его фармацевтически приемлемая соль.
37. Соединение по п. 1, где соединением является
Figure 00000605
, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер.
38. Соединение по п. 1, где соединением является
Figure 00000606
или его фармацевтически приемлемая соль.
39. Соединение по п. 1, где соединением является
Figure 00000607
или его фармацевтически приемлемая соль.
40. Соединение по п. 1, где соединением является
Figure 00000608
, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер.
41. Соединение по п. 1, где соединением является
Figure 00000609
или его фармацевтически приемлемая соль.
42. Соединение по п. 1, где соединением является
Figure 00000610
или его фармацевтически приемлемая соль.
43. Соединение по п. 1, где соединением является
Figure 00000611
, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер.
44. Соединение по п. 1, где соединением является
Figure 00000612
, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер.
45. Соединение по п. 1, где соединением является
Figure 00000613
, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер.
46. Соединение по п. 1, где соединением является
Figure 00000614
, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер.
47. Соединение по п. 1, где соединением является
Figure 00000615
, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер.
48. Соединение по п. 1, где соединением является
Figure 00000616
, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер.
49. Фармацевтическая композиция для лечения, предотвращения или проведения лечения неврологического нарушения у субъекта, включающая соединение по любому из пп. 1-48, или его фармацевтически приемлемую соль, или стереоизомер, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество или носитель.
50. Способ лечения, предотвращения или проведения лечения неврологического нарушения, включающий введение субъекту терапевтически или профилактически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-48, или его фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомера.
51. Способ по п. 50, где указанным субъектом является человек.
52. Способ по п. 50 или 51, где расстройством является шизофрения, ряд шизофренических нарушений, острая шизофрения, хроническая шизофрения, неуточненная шизофрения, шизоидное расстройство личности, расстройство личности шизоидного типа, бредовое расстройство, психоз, психотическое расстройство, кратковременное психотическое расстройство, совместное психотическое расстройство, психотическое расстройство вследствие общего медицинского заболевания, лекарственный психоз, психоаффективное нарушение, агрессивность, бредовое состояние, психоз при болезни Паркинсона, возбуждаемый психоз, синдром Туретта, органический или неуточненный психоз, возбуждение, посттравматическое стрессовое расстройство, нарушение поведения, дискинезия, расстройство настроения, аффективное расстройство, депрессия, большое депрессивное расстройство, дистимия, биполярное расстройство, маниакальное расстройство; сезонное аффективное расстройство; обсессивно-компульсивное расстройство, нарколепсия, наркотическая зависимость или токсикомания, синдром Леша-Нихана, болезнь Вильсона, аутизм, хорея Гентингтона и предменструальная дисфория.
53. Способ по п. 50 или 51, где расстройством является психоз.
54. Способ по п. 50 или 51, где расстройством является шизофрения.
RU2012127770/04A 2009-12-04 2010-12-03 Полициклические соединения и способы их применения RU2557059C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26688009P 2009-12-04 2009-12-04
US61/266,880 2009-12-04
PCT/US2010/058884 WO2011069063A2 (en) 2009-12-04 2010-12-03 Multicyclic compounds and methods of use thereof

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015119926A Division RU2641648C1 (ru) 2009-12-04 2010-12-03 Полициклические соединения и способы их применения

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012127770A RU2012127770A (ru) 2014-01-10
RU2557059C2 true RU2557059C2 (ru) 2015-07-20

Family

ID=44115515

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018100098A RU2707067C2 (ru) 2009-12-04 2010-12-03 Полициклические соединения и способы их применения
RU2012127770/04A RU2557059C2 (ru) 2009-12-04 2010-12-03 Полициклические соединения и способы их применения
RU2015119926A RU2641648C1 (ru) 2009-12-04 2010-12-03 Полициклические соединения и способы их применения

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018100098A RU2707067C2 (ru) 2009-12-04 2010-12-03 Полициклические соединения и способы их применения

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015119926A RU2641648C1 (ru) 2009-12-04 2010-12-03 Полициклические соединения и способы их применения

Country Status (19)

Country Link
US (7) US8710245B2 (ru)
EP (2) EP2507245B1 (ru)
JP (7) JP5778168B2 (ru)
KR (7) KR102074089B1 (ru)
CN (4) CN104193761B (ru)
AU (3) AU2010325925B2 (ru)
BR (2) BR112012013431B1 (ru)
CA (1) CA2781716A1 (ru)
DK (1) DK2507245T3 (ru)
ES (1) ES2625330T3 (ru)
HK (2) HK1212969A1 (ru)
IL (6) IL272376B1 (ru)
MX (2) MX2012006326A (ru)
NZ (5) NZ731621A (ru)
PT (1) PT2507245T (ru)
RU (3) RU2707067C2 (ru)
SG (3) SG181498A1 (ru)
WO (1) WO2011069063A2 (ru)
ZA (1) ZA201203533B (ru)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2672569C2 (ru) * 2014-08-27 2018-11-16 Прекстон Терапьютикс Са Новое производное оксима хромона и его использование в качестве аллостерического модулятора метаботропных рецепторов глутамата
US10532057B2 (en) 2015-08-27 2020-01-14 Prexton Therapeutics Sa Brain-penetrant chromone oxime derivative for the therapy of levodopa-induced dyskinesia
RU2743513C2 (ru) * 2016-01-26 2021-02-19 Интра-Селлулар Терапиз, Инк. Органические соединения
RU2776800C2 (ru) * 2016-01-26 2022-07-26 Интра-Селлулар Терапиз, Инк. Фармацевтическая композиция и способ лечения или профилактики расстройства центральной нервной системы

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ731621A (en) 2009-12-04 2019-01-25 Sunovion Pharmaceuticals Inc Multicyclic compounds and methods of use thereof
WO2013066152A1 (en) * 2011-10-31 2013-05-10 N.V. Nutricia Method for improving executive function
US10189825B2 (en) * 2012-02-08 2019-01-29 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Heteroaryl compounds and methods of use thereof
CN103755727B (zh) * 2013-12-20 2015-12-30 南京华威医药科技开发有限公司 布林佐胺中间体制备方法
EP3096755A4 (en) * 2014-01-23 2017-12-27 Sova Pharmaceuticals, Inc. CYSTATHIONINE-(gamma)-LYASE (CSE) INHIBITORS FOR TREATING PAIN
CN104193722A (zh) * 2014-08-27 2014-12-10 湖南华腾制药有限公司 一种n-叔丁氧羰基-3-甲胺噻吩的制备方法
EP3256466B9 (en) * 2015-02-11 2022-07-27 Sunovion Pharmaceuticals Inc. 1-heterocyclyl isochromanyl compounds and analogs for treating cns disorders
EP4006039B1 (en) * 2015-02-11 2024-01-10 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Fused dihydro-4h-pyrazolo[5,1-c][1,4]oxazinyl compounds and analogs for treating cns disorders
AR105821A1 (es) * 2015-09-09 2017-11-15 Lilly Co Eli COMPUESTOS ÚTILES PARA INHIBIR ROR-g-T
WO2017144341A1 (de) 2016-02-23 2017-08-31 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
JP7187437B2 (ja) * 2016-07-29 2022-12-12 サノビオン ファーマシューティカルズ インク 化合物および組成物ならびにそれらの使用
MA45795A (fr) 2016-07-29 2019-06-05 Sunovion Pharmaceuticals Inc Composés et compositions, et utilisations associées
JP7146782B2 (ja) * 2017-02-16 2022-10-04 サノビオン ファーマシューティカルズ インク 統合失調症を処置する方法
WO2018166855A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 Basf Se Heterobicyclic substituted dihydroisoxazoles
MX2020000523A (es) 2017-08-02 2020-08-20 Sunovion Pharmaceuticals Inc Compuestos de isocromano y usos de los mismos.
US20210008030A1 (en) * 2018-02-16 2021-01-14 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Methods of treating social function disorders
CA3091292A1 (en) * 2018-02-16 2019-08-22 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Salts, crystal forms, and production methods thereof
EP3890726A1 (en) 2018-12-06 2021-10-13 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Methods of treating neurological and psychiatric disorders
KR20210139376A (ko) 2019-03-14 2021-11-22 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 이소크로마닐 화합물의 염, 및 이의 결정성 형태, 제조방법, 치료 용도 및 약제학적 조성물
CN110894195A (zh) * 2019-12-09 2020-03-20 门希国 一种新的2-噻吩乙酸的制备新方法
WO2021191417A1 (en) 2020-03-27 2021-09-30 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of synucleinopathies
US11738002B2 (en) 2020-04-14 2023-08-29 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Methods of treating neurological and psychiatric disorders
EP4214212A1 (en) * 2020-09-16 2023-07-26 Teva Pharmaceuticals International GmbH Solid state forms of sep-363856 and process for preparation thereof
CN116057060B (zh) * 2021-03-29 2023-08-29 上海枢境生物科技有限公司 含螺环类衍生物、其制备方法和应用
CA3214919A1 (en) * 2021-04-10 2022-10-13 Satoshi Adachi Bicyclic pyridine derivative
CN115677718A (zh) * 2021-07-30 2023-02-03 武汉思瓴生物科技有限公司 甲基甲胺类衍生物制剂、药物组合物及其应用
US20230241024A1 (en) 2021-09-23 2023-08-03 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Methods of treating metabolic disorders
WO2023078392A1 (zh) * 2021-11-04 2023-05-11 上海翰森生物医药科技有限公司 2-(芳基-2-基)吗啉及其氘代衍生物、制备方法和应用
CN114324369B (zh) * 2022-03-11 2022-06-07 北京新研创能科技有限公司 双极板表面划痕检测系统及方法
WO2023246872A1 (zh) * 2022-06-24 2023-12-28 山东绿叶制药有限公司 作为taar1配体激动剂的杂环化合物
WO2024050323A1 (en) 2022-08-30 2024-03-07 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Ulotaront for the adjuvant treatment of major depressive disorder
WO2024067542A1 (zh) * 2022-09-27 2024-04-04 上海枢境生物科技有限公司 一种含螺环类衍生物的盐、晶型及其制备方法和应用
CN115677719A (zh) * 2022-10-27 2023-02-03 复旦大学 一种芳基并杂环化合物及其制备方法和用途

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2128649C1 (ru) * 1993-10-22 1999-04-10 Ф.Хоффман-Ля Рош Аг Трициклические производные пиррола, фармацевтический препарат
US6262044B1 (en) * 1998-03-12 2001-07-17 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPASES)
WO2003006455A1 (en) * 2001-07-11 2003-01-23 Eli Lilly And Company Pharmaceutical compounds with serotonin receptor activity
EP1829869A1 (en) * 2006-03-02 2007-09-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo[b]thiophene derivatives and their use as sigma receptor ligands
WO2008155132A1 (en) * 2007-06-20 2008-12-24 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Spiro [piperidine-4, 4' -thieno [3, 2-c] pyran] derivatives and related compounds as inhibitors of the sigma receptor for the treatment of psychosis

Family Cites Families (137)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US402145A (en) * 1889-04-30 Combined trough and rack
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US4021451A (en) * 1972-05-16 1977-05-03 American Home Products Corporation Process for preparing polycyclic heterocycles having a pyran ring
US4036842A (en) 1972-05-16 1977-07-19 American Home Products Corporation Process for preparing polycyclic heterocycles having a pyran ring
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4021452A (en) 1975-04-23 1977-05-03 American Cyanamid Company 2,5-Dihydro-2,5-dialkoxyfuran derivatives
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4127665A (en) 1978-01-18 1978-11-28 Pfizer Inc. Thienohydantoin derivatives
US4147797A (en) * 1978-08-11 1979-04-03 Pfizer Inc. Spiro-furanohydantoin derivatives
FR2459239A1 (fr) * 1979-06-20 1981-01-09 Logeais Labor Jacques Nouveaux derives amines du benzothiazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
GB8333512D0 (en) * 1983-12-16 1984-01-25 Erba Farmitalia Tetrahydropyrano derivatives
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
NZ219646A (en) * 1986-03-27 1990-10-26 Merck Sharp & Dohme Oxadiazole derivatives of azacyclics for treating cns disorders
PH30676A (en) 1986-07-22 1997-09-16 Boehringer Ingelhein Kg Hetrazepine compounds which have useful pharmaceutical utility
DK124089A (da) 1988-03-16 1989-09-17 Zambeletti Spa L Heterocykliske derivater
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
DE3827727A1 (de) 1988-08-16 1990-02-22 Boehringer Ingelheim Kg Anellierte tetrahydropyridinessigsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und verwendung solcher verbindungen zur kardioprotektion
GB8824400D0 (en) 1988-10-18 1988-11-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0368175A1 (de) * 1988-11-06 1990-05-16 Boehringer Ingelheim Kg 3S,7S-3-(Morpholinocarbonyl)-5-(2-chlorphenyl)-7,10-dimethyl-3,4-dihydro-2H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin.
GB8827479D0 (en) 1988-11-24 1988-12-29 Zambeletti Spa L Novel compounds
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
EP0416740A3 (en) 1989-08-08 1991-08-28 Beecham Group P.L.C. Novel compounds with renin-inhibiting activity
JPH0735373B2 (ja) 1989-08-11 1995-04-19 三共株式会社 カルボン酸アミド化合物
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
GB8926560D0 (en) 1989-11-24 1990-01-17 Zambeletti Spa L Pharmaceuticals
GB8927872D0 (en) 1989-12-08 1990-02-14 Beecham Group Plc Pharmaceuticals
US5032598A (en) 1989-12-08 1991-07-16 Merck & Co., Inc. Nitrogens containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents
JPH03223277A (ja) 1989-12-29 1991-10-02 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ベンゾチオフェン誘導体
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
ZA912744B (en) 1990-03-23 1992-02-26 Zambeletti Spa L Pharmaceuticals
JPH049367A (ja) 1990-04-26 1992-01-14 Zeria Pharmaceut Co Ltd アリールアルカノイル誘導体，該化合物の製造中間体及びそれらを含有する医薬
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
GB9018139D0 (en) * 1990-08-17 1990-10-03 Pfizer Ltd Therapeutic agents
NZ240155A (en) 1990-10-29 1992-10-28 Ishihara Sangyo Kaisha Heterocyclyl acyl and (hexahydro) indanyl acyl substituted hydrazine derivatives, preparation thereof and pesticidal compositions
DE4104257A1 (de) 1991-02-13 1992-08-20 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von anellierten tetrahydropyridinessigsaeurederivaten fuer die behandlung neurologischer erkrankungen
GB9104839D0 (en) 1991-03-07 1991-04-17 Zambeletti Spa L Novel compounds
NZ243065A (en) 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
PH31294A (en) 1992-02-13 1998-07-06 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazolyl derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and process for preparing them.
JP3223277B2 (ja) 1992-04-10 2001-10-29 カシオ計算機株式会社 楽音制御装置
FR2692264B1 (fr) 1992-06-12 1994-08-05 Adir Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
IT1255178B (it) * 1992-06-26 1995-10-20 Pierrel Spa N(eter0)-aril-n(etero)-tetralinalchil piperazine aventi attivita' serotoninergica,dopaminergica e adrenergica
EP0600836B1 (de) 1992-12-02 1998-08-05 Novartis AG Selektiv-herbizides Mittel
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
JP3163068B2 (ja) 1993-12-27 2001-05-08 日本建工株式会社 野縁取付け金具
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
FR2723091B1 (fr) 1994-07-29 1996-11-08 Esteve Labor Dr Tetrahydropyridine-(6,4-hydroxypiperidine) alkylazoles
FR2734819B1 (fr) 1995-05-31 1997-07-04 Adir Nouveaux composes de la piperazine, de la piperidine et de la 1,2,5,6-tetrahydropyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
KR20010041814A (ko) * 1998-03-12 2001-05-25 온토젠 코포레이션 단백질 티로신 포스파타제（ｐｔｐａｓｅｓ）의 조절제
WO1999046237A1 (en) 1998-03-12 1999-09-16 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases
WO1999046267A1 (en) 1998-03-12 1999-09-16 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
EP1123292A1 (en) 1998-10-21 2001-08-16 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
IL143577A0 (en) 1998-12-14 2002-04-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperazine derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
CN1147490C (zh) 1999-01-19 2004-04-28 神经研究公司 呋喃并四吡啶衍生物及其药物组合物和用于治疗神经变形疾病的用途
US6313309B1 (en) * 1999-04-05 2001-11-06 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4-thionaphthyl—1H—imidazoles which are usefulα22-adrenoceptoR agonists/ antagonists
WO2000068230A1 (en) 1999-05-05 2000-11-16 Darwin Discovery Limited 9-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-1,9-dihydropurin-6-one derivatives as pde7 inhibitors
WO2001001983A1 (en) 1999-07-02 2001-01-11 Warner-Lambert Company A synergistic combination: gabapentin and pregabalin
WO2001019831A1 (en) * 1999-09-10 2001-03-22 Novo Nordisk A/S MODULATORS OF PROTEIN TYROSINE PHOSPHATASES (PTPases)
EP1214060A2 (en) 1999-09-10 2002-06-19 Novo Nordisk A/S Method of inhibiting protein tyrosine phosphatase 1b and/or t-cell protein tyrosine phosphatase and/or other ptpases with an asp residue at position 48
WO2001032610A1 (fr) 1999-10-29 2001-05-10 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Derive d'uree, son procede de production, et produit pharmaceutique contenant ce derive d'uree
AR030537A1 (es) 1999-11-05 2003-08-27 Abbott Lab Acidos quinolincarboxilicos y naftiridincarboxilico antibacterianos
DE69912808T2 (de) * 1999-12-08 2004-09-30 Centre National De La Recherche Scientifique (C.N.R.S.) Verwendung von Hymenialdisin und dessen Derivaten zur Herstellung therapeutischer Mittel
EP1310488A4 (en) 2000-08-09 2005-08-10 Mitsubishi Pharma Corp CONDENSED BICYCLIC AMIDE COMPOUNDS AND MEDICAL USES THEREOF
WO2002022614A1 (fr) 2000-09-12 2002-03-21 Sankyo Company,Limited Derives de quinolizine
WO2002102387A1 (en) 2001-06-18 2002-12-27 H. Lundbeck A/S Treatment of neuropathic pain
DE60202296D1 (de) * 2001-07-11 2005-01-20 Lilly Co Eli Pharmazeutische verbindungen mit serotonin rezeptor aktivität
MXPA04003954A (es) 2001-10-26 2004-11-29 Aventis Pharma Inc Bencimidazoles.
JP2003261566A (ja) 2002-03-11 2003-09-19 Sankyo Co Ltd キノリジンを含有する医薬
TW200930291A (en) * 2002-04-29 2009-07-16 Bayer Cropscience Ag Pesticidal heterocycles
US7323485B2 (en) 2002-05-21 2008-01-29 Allergan, Inc. 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones and 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds
US7276522B2 (en) 2002-05-21 2007-10-02 Allergan, Inc. 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds
US7358269B2 (en) 2002-05-21 2008-04-15 Allergan, Inc. 2-((2-Thioxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-4-yl)methyl)-3,4-dihydronapthalen-1(2H)-one
US7091232B2 (en) 2002-05-21 2006-08-15 Allergan, Inc. 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones and 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds
SE0202134D0 (sv) 2002-07-08 2002-07-08 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
AU2003274330B2 (en) 2002-10-16 2009-06-04 Isis Innovation Limited Asparaginyl hydroxylases and modulators thereof
DE10252667A1 (de) * 2002-11-11 2004-05-27 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
MXPA05005403A (es) * 2002-11-21 2005-08-03 Pfizer Prod Inc Derivados de 3-amino-piperadina y metodos de fabricacion.
EP1587482A4 (en) 2003-01-31 2010-08-25 Technion Res & Dev Foundation ANTI-INFLAMMATORY COMPOSITIONS AND USES THEREOF
TWI369353B (en) 2003-03-07 2012-08-01 Santen Pharmaceutical Co Ltd Novel compound having 4-pyridylalkylthio group as substituent
JP2004269449A (ja) 2003-03-11 2004-09-30 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd ベンズアミド誘導体、それらの製造方法及びそれらを含有する有害生物防除剤
US7205318B2 (en) 2003-03-18 2007-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam-containing cyclic diamines and derivatives as a factor Xa inhibitors
JP2006522109A (ja) 2003-03-31 2006-09-28 大正製薬株式会社 新規なキナゾリン誘導体及びそれらの使用に関連する治療方法
JP2005145859A (ja) 2003-11-13 2005-06-09 Nippon Steel Chem Co Ltd 脱水素化方法及び芳香族複素環化合物の製造方法
DE10360793A1 (de) 2003-12-23 2005-07-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
EP1715855A4 (en) 2004-01-29 2010-06-16 Elixir Pharmaceuticals Inc ANTIVIRAL DRUGS
DE102004004974A1 (de) 2004-01-31 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Thieno-Iminosäure-Derivate als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen
KR100553398B1 (ko) 2004-03-12 2006-02-16 한미약품 주식회사 티에노[3,2-ｃ]피리딘 유도체의 제조 방법 및 이에사용되는 중간체
CN101365696A (zh) 2004-07-28 2009-02-11 Irm责任有限公司 作为类固醇激素核受体调节剂的化合物和组合物
SE0401971D0 (sv) 2004-08-02 2004-08-02 Astrazeneca Ab Piperidne derivatives
SE0401970D0 (sv) 2004-08-02 2004-08-02 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1634873A1 (en) 2004-08-27 2006-03-15 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Sigma receptor inhibitors
FR2875230A1 (fr) 2004-09-13 2006-03-17 Sanofi Aventis Sa Derives de pyrazole condense, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2006117568A (ja) 2004-10-20 2006-05-11 Mitsubishi Pharma Corp チオフェン環を有する新規アミド誘導体及びその医薬としての用途
US7214704B2 (en) 2004-11-15 2007-05-08 Bristol-Myers Squibb Company 2-Amino-1-functionalized tetralin derivatives and related glycogen phosphorylase inhibitors
CN101120002A (zh) * 2005-02-17 2008-02-06 惠氏公司 环烷基稠合的吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃和茚衍生物
KR20070121013A (ko) 2005-04-22 2007-12-26 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 헤테로 고리 화합물
WO2007001939A1 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Tetrahydro-pyranopyrazole compounds displaying cannabinoid modulating activities
US7722785B2 (en) 2005-06-27 2010-05-25 E.I. Du Pont De Nemours And Company Electrically conductive polymer compositions
JP2009505948A (ja) * 2005-07-11 2009-02-12 デブジェン エヌブイ キナーゼ阻害剤としてのアミド誘導体
WO2007095586A2 (en) 2006-02-14 2007-08-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Neuronal pain pathway modulators
AU2007222069A1 (en) 2006-02-21 2007-09-13 Ampla Pharmaceuticals Inc. CB1 antagonists and inverse agonists
US20090318690A1 (en) 2006-04-28 2009-12-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Benzisoxazole Compound
CN101541782A (zh) 2006-10-04 2009-09-23 先灵公司 作为凝血酶受体拮抗剂的二环和三环衍生物
US7960569B2 (en) 2006-10-17 2011-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
AU2007321720A1 (en) 2006-11-15 2008-05-22 Genetic Technologies Limited Compounds, compositions and methods for controlling invertebrate pests
WO2009008906A2 (en) 2007-02-06 2009-01-15 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Therapeutic compounds for blocking dna synthesis of pox viruses
US7598417B2 (en) 2007-04-12 2009-10-06 Allergan, Inc. Substituted fluoroethyl ureas as alpha 2 adrenergic agents
EP1982714A1 (en) * 2007-04-16 2008-10-22 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Pyrano-pyrazole-amines
EP1982987A1 (en) 2007-04-16 2008-10-22 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Spiro-pyrano-pyrazole derivatives
US8338623B2 (en) 2007-07-09 2012-12-25 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
ES2469824T3 (es) 2007-11-21 2014-06-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Espiropiperidinas para su uso como inhibidores de la triptasa
US7973051B2 (en) 2007-11-30 2011-07-05 Hoffman-La Roche Inc. Aminothiazoles as FBPase inhibitors for diabetes
EP2230230A4 (en) 2007-12-07 2011-03-16 Nissan Chemical Ind Ltd SUBSTITUTED DIHYDROAZOL COMPOUND AND PESTICIDES
WO2009085256A1 (en) 2007-12-27 2009-07-09 Panacos Pharmaceuticals, Inc. Anti-hiv compounds
CN101759710B (zh) 2008-10-06 2011-10-05 山东轩竹医药科技有限公司 含有取代的氮杂环的头孢菌素衍生物
US9776963B2 (en) 2008-11-10 2017-10-03 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Small molecule CD4 mimetics and uses thereof
TW201038569A (en) 2009-02-16 2010-11-01 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
AR075442A1 (es) 2009-02-16 2011-03-30 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia
WO2011036889A1 (ja) 2009-09-25 2011-03-31 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2011060217A1 (en) 2009-11-16 2011-05-19 Eli Lilly And Company Spiropiperidine compounds as orl-1 receptor antagonists
UA107943C2 (en) * 2009-11-16 2015-03-10 Lilly Co Eli Compounds of spiropiperidines as antagonists of the orl-1 receptors
NZ731621A (en) * 2009-12-04 2019-01-25 Sunovion Pharmaceuticals Inc Multicyclic compounds and methods of use thereof
PL2520575T3 (pl) 2009-12-28 2017-05-31 General Incorporated Association Pharma Valley Project Supporting Organization Związek 1,3,4-oksadiazolo-2-karboksyamidowy
EP2377850A1 (en) 2010-03-30 2011-10-19 Pharmeste S.r.l. TRPV1 vanilloid receptor antagonists with a bicyclic portion
EP2560636A4 (en) 2010-04-23 2013-11-27 Kineta Inc ANTIVIRAL COMPOUNDS
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
JP5715713B2 (ja) 2011-03-10 2015-05-13 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化因子
CN102731574B (zh) 2011-03-30 2016-03-02 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 噻吩并吡啶类α-胺基苄基膦酸酯、其制备方法及用途
WO2013010453A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Abbott Laboratories Chemoking receptor antagonists
WO2016013475A1 (ja) 2014-07-23 2016-01-28 シャープ株式会社 表示装置およびその駆動方法
JP7146782B2 (ja) 2017-02-16 2022-10-04 サノビオン ファーマシューティカルズ インク 統合失調症を処置する方法
US20210008030A1 (en) 2018-02-16 2021-01-14 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Methods of treating social function disorders
CA3091292A1 (en) 2018-02-16 2019-08-22 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Salts, crystal forms, and production methods thereof
EP3890726A1 (en) 2018-12-06 2021-10-13 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Methods of treating neurological and psychiatric disorders

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2128649C1 (ru) * 1993-10-22 1999-04-10 Ф.Хоффман-Ля Рош Аг Трициклические производные пиррола, фармацевтический препарат
US6262044B1 (en) * 1998-03-12 2001-07-17 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPASES)
WO2003006455A1 (en) * 2001-07-11 2003-01-23 Eli Lilly And Company Pharmaceutical compounds with serotonin receptor activity
EP1829869A1 (en) * 2006-03-02 2007-09-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo[b]thiophene derivatives and their use as sigma receptor ligands
WO2008155132A1 (en) * 2007-06-20 2008-12-24 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Spiro [piperidine-4, 4' -thieno [3, 2-c] pyran] derivatives and related compounds as inhibitors of the sigma receptor for the treatment of psychosis

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ALICIA TORRADO ET AL., Novel selective and potent 5-HT reuptake inhibitors with 5-HT1D antagonist activity: chemistry and pharmacological evaluation of a series of thienopyran derivatives, Bioorganic&Medicinal Chemistry, 12, 2004, p.5277-5295. THOMAS A. DOBSON ET AL., Pyrano heterocycles. I. The syntheses of isochromans and the novel thieno[3,2-c]pyran, benzothieno[3,2-c]pyran, benzothieno[2,3-c]pyran and pyrano[4,3-b]benzofuran systems, Journal of Heterocyclic Chemistry, vol. 12(3), 1975, p. 591"594 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2672569C2 (ru) * 2014-08-27 2018-11-16 Прекстон Терапьютикс Са Новое производное оксима хромона и его использование в качестве аллостерического модулятора метаботропных рецепторов глутамата
US10442818B2 (en) 2014-08-27 2019-10-15 Prexton Therapeutics Sa Chromone oxime derivative and its use as allosteric modulator of metabotropic glutamate receptors
US10532057B2 (en) 2015-08-27 2020-01-14 Prexton Therapeutics Sa Brain-penetrant chromone oxime derivative for the therapy of levodopa-induced dyskinesia
RU2743513C2 (ru) * 2016-01-26 2021-02-19 Интра-Селлулар Терапиз, Инк. Органические соединения
RU2776800C2 (ru) * 2016-01-26 2022-07-26 Интра-Селлулар Терапиз, Инк. Фармацевтическая композиция и способ лечения или профилактики расстройства центральной нервной системы

Also Published As

Publication number Publication date
CN102762575B (zh) 2015-04-15
JP2017031198A (ja) 2017-02-09
US8710245B2 (en) 2014-04-29
JP7104746B2 (ja) 2022-07-21
IL243019B (en) 2018-08-30
IL220173A0 (en) 2012-07-31
MX2020012825A (es) 2021-02-17
NZ731621A (en) 2019-01-25
EP3252057A2 (en) 2017-12-06
RU2641648C1 (ru) 2018-01-19
EP2507245B1 (en) 2017-04-12
KR20170100047A (ko) 2017-09-01
AU2017248551B2 (en) 2019-07-11
JP6005807B2 (ja) 2016-10-12
AU2016200448A1 (en) 2016-02-18
JP2015091833A (ja) 2015-05-14
US20130109677A1 (en) 2013-05-02
BR112012013431B1 (pt) 2022-04-12
US20210267938A1 (en) 2021-09-02
IL243021B (en) 2018-04-30
CN106883246B (zh) 2020-05-29
JP2018104454A (ja) 2018-07-05
MX2012006326A (es) 2012-10-09
HK1247911A1 (zh) 2018-10-05
HK1212969A1 (zh) 2016-06-24
CA2781716A1 (en) 2011-06-09
KR20200013071A (ko) 2020-02-05
KR102307413B1 (ko) 2021-10-01
AU2016200448B2 (en) 2017-11-09
JP5710064B1 (ja) 2015-04-30
RU2018100098A (ru) 2019-07-09
EP2507245A2 (en) 2012-10-10
ES2625330T3 (es) 2017-07-19
US20200323819A1 (en) 2020-10-15
AU2010325925B2 (en) 2016-02-25
KR101855471B1 (ko) 2018-05-09
EP3252057A3 (en) 2018-02-21
US20160083399A1 (en) 2016-03-24
NZ600008A (en) 2014-10-31
RU2707067C2 (ru) 2019-11-22
KR101637246B1 (ko) 2016-07-07
NZ767139A (en) 2022-08-26
JP6028310B1 (ja) 2016-11-16
CN102762575A (zh) 2012-10-31
NZ626068A (en) 2016-06-24
KR20120127581A (ko) 2012-11-22
KR102074089B1 (ko) 2020-02-05
IL243018B (en) 2020-05-31
BR112012013431A2 (pt) 2016-04-05
AU2016200448C1 (en) 2018-05-10
US10085968B2 (en) 2018-10-02
RU2018100098A3 (ru) 2019-07-17
KR20180049235A (ko) 2018-05-10
BR112012013431A8 (pt) 2017-12-26
IL243015B (en) 2018-10-31
US20140256712A1 (en) 2014-09-11
JP2015227348A (ja) 2015-12-17
SG10201510665WA (en) 2016-01-28
PT2507245T (pt) 2017-05-22
US10894033B2 (en) 2021-01-19
KR20150090269A (ko) 2015-08-05
JP5778168B2 (ja) 2015-09-16
US9351954B2 (en) 2016-05-31
CN104193761A (zh) 2014-12-10
JP6297655B2 (ja) 2018-03-20
AU2010325925A1 (en) 2012-06-07
DK2507245T3 (en) 2017-05-22
US20220387382A1 (en) 2022-12-08
ZA201203533B (en) 2013-08-28
WO2011069063A2 (en) 2011-06-09
NZ748531A (en) 2020-09-25
WO2011069063A3 (en) 2011-10-20
CN106883246A (zh) 2017-06-23
KR101772834B1 (ko) 2017-08-29
KR20160083136A (ko) 2016-07-11
KR102505085B1 (ko) 2023-02-28
US20190125722A1 (en) 2019-05-02
KR20210120133A (ko) 2021-10-06
AU2017248551A1 (en) 2017-11-09
NZ711802A (en) 2017-06-30
JP2013512926A (ja) 2013-04-18
BR122021013836B1 (pt) 2022-05-24
EP2507245A4 (en) 2013-05-01
SG10201401661RA (en) 2014-07-30
CN104193761B (zh) 2017-10-17
EP3252057B1 (en) 2024-03-27
RU2012127770A (ru) 2014-01-10
SG181498A1 (en) 2012-07-30
IL272376A (en) 2020-03-31
JP2020164541A (ja) 2020-10-08
JP2016196497A (ja) 2016-11-24
IL272376B1 (en) 2024-03-01
CN111560025A (zh) 2020-08-21
KR101637247B1 (ko) 2016-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10894033B2 (en) Multicyclic compounds and methods of use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20160920