KR20210139376A

KR20210139376A - 이소크로마닐 화합물의 염, 및 이의 결정성 형태, 제조방법, 치료 용도 및 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR20210139376A
Application number: KR1020217033274A
Authority: KR
Inventors: 난드쿠마르 니브리티 보글; 다카히코 하시즈카; 로버트 조셉 프릿코; 존 알. 스누니언; 해롤드 스콧 윌킨슨; 하이타오 장
Original assignee: 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드
Priority date: 2019-03-14
Filing date: 2020-03-13
Publication date: 2021-11-22
Also published as: US20220098163A1; US11136304B2; US20200290987A1; CN113784755B; AU2020236225A1; CN113784755A; WO2020186165A1; EP3938045A1; MX2024001441A; JP2022525169A; MX2021010880A; CA3130849A1

Abstract

본 발명은 CNS 장애의 치료에 유용한 (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민의 염, 이의 결정성 형태 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

Description

이소크로마닐 화합물의 염, 및 이의 결정성 형태, 제조방법, 치료 용도 및 약제학적 조성물

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2019년 3월 14일에 출원된 미국 가특허출원 제62/818,256호에 대한 우선권을 주장하며, 이의 전문은 인용에 의해 본원에 포함된다.

기술분야

본 발명은, (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민(화합물 1)의 염, 및 이의 결정성 형태, 제조방법, 치료 용도 및 약제학적 조성물에 관한 것이다.

중추신경계 질환 및 장애는 경중도(severity)가 상이한 광범위한 모집단에 영향을 미친다. 신경과 및 정신과 질환 및 장애는 특히 주요 우울증, 조현병, 양극성 장애, 강박 장애(OCD), 공황 장애 및 외상후 스트레스 장애(PTSD)를 포함한다. 이들 질환 및 장애는 개인의 생각, 기분, 행동 및 사회적 상호작용에 영향을 미치며, 일상의 기능을 현저하게 저하시킬 수 있다. 예를 들면, 하기 문헌을 참조: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4^th Ed., American Psychiatric Association (2000) ("DSM-IV-TR"); Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5^th Ed., American Psychiatric Association (2013) ("DSM-5"). 또한, 신경정신과 증상, 예를 들면, 무감동, 우울증, 불안, 인지 기능저하, 정신병, 공격성, 초조증, 충동 조절 및 수면 장애는 현재 알츠하이머병 및 파킨슨병과 같은 신경과 질환 및 장애의 핵심 기능저하로 인식되고 있다.

최근, CNS 장애를 치료하기 위한 다양한 약물이 개발되어 오고 있다. 예를 들면, 미국 특허 제10,196,403호에 보고된 (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민은 CNS 장애의 치료에 유용하며, 상기 문헌은 이의 전문이 인용에 의해 본원에 포함된다. 안전하고 효과적이며 고품질 약물 제품의 제조를 촉진하기 위한 새로운 형태의 (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민에 대한 요구가 있다.

본 발명은 (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민의 염 및 이의 결정성 형태를 제공한다. 화합물 (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민(화합물 1)은 다음 구조의 화학식을 갖는다:

(화합물 1)

일부 양태에서, (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민(화합물 1) 또는 이의 염 또는 결정성 형태의 제조방법이 제공된다.

일부 양태에서, CNS 장애의 치료에서의 (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민(화합물 1) 또는 이의 염 또는 결정성 형태의 사용 방법이 제공된다.

일부 양태에서, 본원에 기재된 (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민(화합물 1) 또는 이의 염 또는 결정성 형태 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.

도 1은 화합물 1의 하이드로클로라이드 형태 HA의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸다.
도 2는 화합물 1의 하이드로클로라이드 형태 HA의 시차 주사 열량계(DSC) 써모그램(thermogram)을 나타낸다.
도 3은 화합물 1의 하이드로클로라이드 형태 HA의 열중량 분석(TGA) 써모그램을 나타낸다.
도 4는 화합물 1의 하이드로클로라이드 형태 HA의 동적 증기 수착(DVS) 등온선을 나타낸다.
도 5는 화합물 1의 하이드로클로라이드 형태 HB의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 6은 화합물 1의 포스페이트의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 7은 화합물 1의 포스페이트의 DSC 써모그램을 나타낸다.
도 8은 화합물 1의 포스페이트의 TGA 써모그램을 나타낸다.
도 9는 화합물 1의 포스페이트의 DVS 등온선을 나타낸다.
도 10은 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LA의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 11은 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LA의 DSC 써모그램을 나타낸다.
도 12는 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LA의 TGA 써모그램을 나타낸다.
도 13은 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LA의 DVS 등온선을 나타낸다.
도 14는 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LB의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 15는 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LB의 DVS 등온선을 나타낸다.
도 16은 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LC의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 17은 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LC의 DSC 써모그램을 나타낸다.
도 18은 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LC의 TGA 써모그램을 나타낸다.
도 19는 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LC의 DVS 등온선을 나타낸다.
도 20은 화합물 1의 D-타르트레이트의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 21은 화합물 1의 D-타르트레이트의 DVS 등온선을 나타낸다.
도 22는 화합물 1의 푸마레이트 형태 FA의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 23은 화합물 1의 푸마레이트 형태 FA의 DSC 써모그램을 나타낸다.
도 24는 화합물 1의 푸마레이트 형태 FA의 TGA 써모그램을 나타낸다.
도 25는 화합물 1의 푸마레이트 형태 FA의 DVS 등온선을 나타낸다.
도 26은 화합물 1의 푸마레이트 형태 FB의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 27은 화합물 1의 푸마레이트 형태 FB의 DSC 써모그램을 나타낸다.
도 28은 화합물 1의 푸마레이트 형태 FB의 TGA 써모그램을 나타낸다.
도 29는 화합물 1의 푸마레이트 형태 FB의 DVS 등온선을 나타낸다.
도 30은 화합물 1의 시트레이트의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 31은 화합물 1의 시트레이트의 DSC 써모그램을 나타낸다.
도 32는 화합물 1의 시트레이트의 TGA 써모그램을 나타낸다.
도 33은 화합물 1의 시트레이트의 DVS 등온선을 나타낸다.
도 34는 화합물 1의 석시네이트의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 35는 화합물 1의 석시네이트의 DSC 써모그램을 나타낸다.
도 36은 화합물 1의 석시네이트의 TGA 써모그램을 나타낸다.
도 37은 화합물 1의 석시네이트의 DVS 등온선을 나타낸다.
도 38은 화합물 1의 글루타레이트의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 39는 화합물 1의 글루타레이트의 DVS 등온선을 나타낸다.
도 40은 화합물 1의 L-말레이트의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 41은 화합물 1의 L-말레이트의 DSC 써모그램을 나타낸다.
도 42는 화합물 1의 L-말레이트의 TGA 써모그램을 나타낸다.
도 43은 화합물 1의 L-말레이트의 DVS 등온선을 나타낸다.
도 44는 화합물 1의 베실레이트의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 45는 화합물 1의 베실레이트의 DSC 써모그램을 나타낸다.
도 46은 화합물 1의 베실레이트의 TGA 써모그램을 나타낸다.
도 47은 화합물 1의 베실레이트의 DVS 등온선을 나타낸다.

본 발명의 방법은 신경과 또는 정신과 질환 및 장애 또는 기능저하를 치료하기 위한 본원에 개시된 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다. 일부 양태에서, 신경과 또는 정신과 질환 또는 장애는 우울증, 양극성 장애, 통증, 조현병, 강박 장애, 정신자극, 중독, 사회 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 불안 장애, 운동 장애, 간질, 자폐증, 알츠하이머병, 파킨슨병 또는 인지 기능저하이다. 일 양태에서, 질환 또는 장애는 우울증, 특히 치료-저항성 우울증(TRD), 주요 우울 장애(MDD), 단극성 우울증, 양극성 우울증, 또는 또 다른 질환 또는 장애와 연관된 우울증이다. 일부 양태에서, 알츠하이머병 및 파킨슨병과 같은 신경과 질환 또는 장애에서의 기능저하는 신경정신병적 증상, 예를 들면, 무감동, 우울증, 불안, 인지 기능저하, 정신병, 공격성, 초조증, 충동 조절 장애 및/또는 수면 장애를 포함한다.

본원에서의 설명은, 본 발명의 다양한 양태들의 이해를 제공하기 위한 세부사항을 제시하며, 제공되는 명세서가 청구범위를 특정 양태들로 제한하고자 하는 것이 아니고 청구되는 주제의 예시라는 이해로 이루어진다. 따라서, 본원에 개시되는 특정 양태는 다양한 목차 하의 특정 양태를 포함하는 본원에 개시된 다른 특정 양태들과 조합될 수 있으며, 상기 특정 양태는 편의 및 구성(organization)을 위해 제공되지만 어떠한 방식으로도 청구범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

본원에 인용된 모든 공개 문헌은 이들의 전문이 인용에 의해 본원에 포함된다.

정의

달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 당업계의 숙련가에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.

본원에서 사용되는 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥이 달리 명백하게 나타내지 않는 한, 복수 형태도 포함하고자 한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 그리고 달리 명시되지 않는 한, 용어 "약"은, 특정 고체 형태를 설명하기 위해 제공되는 수치 또는 값의 범위(예를 들면, 용융, 탈수 또는 유리 전이를 나타내는 것과 같은 특정 온도 또는 온도 범위; 온도 또는 습도의 함수로서의 질량 변화와 같은 질량 변화; 예를 들면 질량 또는 백분율로 나타내는 용매 또는 수분 함량; 또는 예를 들면 ¹³C NMR, DSC, TGA 및 XRPD에 의한 분석에서의 피크 위치)와 연결되어 사용되는 경우, 상기 값 또는 값의 범위가 특정 고체 형태를 나타내는 동시에 당업자에 있어서 합리적으로 간주되는 정도로 벗어날 수 있음을 나타낸다. 구체적으로, 용어 "약"은, 이러한 맥락에서 사용되는 경우, 수치 또는 값의 범위가 특정 고체 형태를 나타내는 동시에 인용된 값 또는 값의 범위의 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2% 또는 0.1%로 변할 수 있음을 나타낸다. 일부 양태에서, 값은 약 5% 변할 수 있다. 용어 "약"은, 2세타도(degree 2-theta) 값과 관련하여 사용되는 경우, ±0.3 2세타도 또는 ±0.2 2세타도를 나타낸다. 일부 양태에서, "약"은 ±0.2 2세타도의 2세타도 값을 나타낸다. 일부 양태에서, "약"은 ±3℃의 온도를 나타낸다.

본원에서 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 어구 "알칼리 금속 중탄산염"은 화학식 M(HCO₃)을 갖는 염기를 나타내며, 여기서 M은 알칼리 금속(예를 들면, 리튬, 나트륨 또는 칼륨)을 나타낸다. 알칼리 금속 중탄산염의 예는 중탄산리튬, 중탄산나트륨 및 중탄산칼륨을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

본원에서 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 어구 "알칼리 금속 알콕사이드"는 화학식 M(O-알킬)을 갖는 염기를 나타내며, 여기서 M은 알칼리 금속(예를 들면, 리튬, 나트륨 또는 칼륨)을 나타낸다. 알칼리 금속 알콕사이드의 예는 리튬 알콕사이드, 나트륨 알콕사이드 및 칼륨 알콕사이드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

본원에서 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 어구 "금속 수산화물 염기"는 화학식 MOH를 갖는 염기를 나타내며, 여기서 M은 금속, 예를 들면 알칼리 금속(예를 들면, 리튬, 나트륨 또는 칼륨)을 나타낸다. 알칼리 금속 수산화물 염기의 예는 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

본원에서 사용되는 용어 "포함하는(comprising)" 및 "포함하는(including)" 또는 이들의 문법적 변형은, 언급되는 특징적인 구성, 정수, 단계 또는 구성요소를 명시하는 것으로 간주되어야 하지만, 하나 이상의 추가의 특징적인 구성, 정수, 단계, 구성요소 또는 이들의 그룹을 부가하지 못하는 것은 아니다. 상기 용어는 용어 "~로 구성되는"을 포함한다.

본원에서 사용되는 표현 "주위 온도" 및 "실온"은 당업계에서 이해되며, 일반적으로 반응이 실시되는 공간(room)의 대략적인 온도인 반응 온도, 예를 들면 약 20 내지 약 30℃의 온도와 같은 온도를 나타낸다.

본원에서 사용되는 용어 "비결정성" 또는 "비결정성 형태"는 해당 물질, 구성요소 또는 생성물이 예를 들면 XRPD에 의해 측정시 결정성이 아님을 의미하거나, 해당 물질, 구성요소 또는 생성물이 현미경으로 볼 때 복굴절이 아님을 의미하고자 한다. 예를 들면, 비결정성은 본질적으로 규칙적으로 반복되는 분자 배열이 없거나 결정의 긴 범위의 오더(order)가 결여되어 있음을, 즉 비결정성 형태는 비-결정성(non-crystalline)임을 의미한다. 비결정성 형태는 날카로운 최대값으로 정의된 x-선 회절 패턴을 나타내지 않는다. 특정 양태에서, 비결정성 형태의 물질을 포함하는 샘플은 다른 비결정성 형태 및/또는 결정성 형태가 실질적으로 없을 수 있다. 예를 들면, 비결정성 물질은 쉽게 구별할 수 있는 반사가 없는 XRPD 스펙트럼으로 식별할 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "화학적 순도" 또는 "순도"는 순도 화합물의 계측을 나타낸다. 일부 양태에서, 본원에 기재된 화합물은 적어도 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99%의 순도로 단리될 수 있다. 일부 양태에서, 본원에 기재된 화합물은 약 90% 초과의 거울상 이성질체성 순도로 단리될 수 있다. 일부 양태에서, 본원에 기재된 화합물은 약 95% 초과의 거울상 이성질체성 순도로 단리될 수 있다. 일부 양태에서, 본원에 기재된 화합물은 약 99% 초과의 거울상 이성질체성 순도로 단리될 수 있다. 계측은 당업계에 널리 공지된 방법, 예를 들면 원소 분석, 컬럼 크로마토그래피, NMR 분광법 등에 의해 측정될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "결정성" 또는 "결정성 형태"는, 단일 구성요소 또는 예를 들면 용매화물, 수화물, 포접물 및 공-결정을 포함하는 다중 구성요소 결정 형태를 포함하지만 이에 제한되지 않는 화학적 화합물의 결정성 고체 형태를 나타낸다. 예를 들면, 결정성은 분자의 규칙적인 반복 및/또는 정렬된 배열을 가짐 및 구별 가능한 결정 격자를 가짐을 의미한다. 용어 "결정성 형태"는 결정성 물질의 특정 격자 위치 배열(configuration)을 나타내고자 한다. 동일한 물질의 상이한 결정성 형태들은 일반적으로 상이한 결정성 격자(예를 들면, 단위 셀)를 가지며, 일반적으로 이들의 상이한 결정성 격자로 인한 상이한 물리적 성질을 가지며, 일부 경우에는 상이한 수분 또는 용매 함량을 갖는다. 상이한 결정성 격자는 X-선 분말 회절(XRPD)과 같은 고체 상태 특성 확인 방법으로 식별할 수 있다. 시차 주사 열량계(DSC), 열중량 분석(TGA), 동적 증기 수착(DVS) 등과 같은 다른 특성 확인 방법은 결정성 형태를 식별하는 데 도움이 될 뿐만 아니라, 안정성 및 용매/수분 함량을 측정하는 데 도움이 된다.

본원에서 사용되는 용어 "% 결정도(crystallinity)" 또는 "결정성 순도"는 제제 또는 샘플 중 결정성 형태의 백분율을 의미하며, 상기 제제 또는 샘플은 동일한 화합물의 비결정성 형태들, 화합물의 적어도 하나의 다른 결정성 형태 또는 이들의 혼합물과 같은 다른 형태를 함유할 수 있다. 일부 양태에서, 결정성 형태는 적어도 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99%의 순도로 단리될 수 있다. 일부 양태에서, 결정성 형태는 약 90% 초과의 순도로 단리될 수 있다. 일부 양태에서, 결정성 형태는 약 95% 초과의 순도로 단리될 수 있다. 일부 양태에서, 결정성 형태는 약 99% 초과의 순도로 단리될 수 있다.

본원에서 사용되는 장애의 발달의 "지연"은 장애의 발달을 늦춤, 방해, 둔화, 안정화 및/또는 연기함을 의미한다. 지연은 질환의 병력 및/또는 치료되는 개인에 따라 다양한 시간 길이가 될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "장애" 또는 본원에 개시된 구체적으로 식별된 장애(예를 들면, CNS 장애)는 정신과 장애 진단 및 통계 편람 제5판(DSM-5)에 정의된 장애를 나타낸다.

본원에서 사용되는 용어 "거울상 이성질체성 순도"는 키랄 화합물에 대한 순도의 계측을 나타낸다. 일부 양태에서, 본원에 기재된 화합물은 적어도 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99%의 거울상 이성질체성 순도로 단리될 수 있다. 일부 양태에서, 본원에 기재된 화합물은 약 99% 초과의 거울상 이성질체성 순도로 단리될 수 있다. 일부 양태에서, 본원에 기재된 화합물은 약 90% 초과의 거울상 이성질체성 순도로 단리될 수 있다. 일부 양태에서, 본원에 기재된 화합물은 약 95% 초과의 거울상 이성질체성 순도로 단리될 수 있다. 계측은 특정 광학 회전, 키랄 컬럼 크로마토그래피, NMR 분광법 등과 같은 당업계에 널리 공지된 방법에 의해 측정될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "수화물"은 물을 포함하는 화합물 1의 고체 형태(예를 들면, 결정성 형태) 및 이의 염을 나타내고자 한다. 수화물 중의 물은 고체 중 염의 양에 대해 화학량론적 양으로 존재할 수 있거나, 또는 채널 수화물과 관련하여 발견될 수 있는 것과 같이 다양한 양으로 존재할 수 있다.

본원에 기재된 방법의 반응은 유기 합성 분야의 숙련가에 의해 용이하게 선택될 수 있는 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는, 반응이 수행되는 온도, 예를 들면 용매의 동결 온도로부터 용매의 비등 온도의 범위일 수 있는 온도에서 출발 물질(반응물), 중간체 또는 생성물과 실질적으로 비반응성일 수 있다. 주어진 반응은 하나의 용매 중에서 또는 하나 이상의 용매의 혼합물에서 수행될 수 있다. 특정 반응 단계에 따라, 특정 반응 단계에 적합한 용매를 선택할 수 있다. 일부 양태에서, 반응은 예를 들면 시약들 중 적어도 하나가 액체 또는 기체인 경우와 같이 용매의 부재 하에 수행될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "유기 용매"는 본원에 기재된 하나 이상의 화합물을 용해 또는 분산시키는 데 사용되는 탄소계 용매(즉, 이는 이의 구조에 탄소를 함유함)를 나타낸다.

적합한 용매는 할로겐화 용매, 예를 들면 사염화탄소, 브로모디클로로메탄, 디브로모클로로메탄, 브로모포름, 클로로포름, 브로모클로로메탄, 디브로모메탄, 부틸 클로라이드, 디클로로메탄(메틸렌 클로라이드), 테트라클로로에틸렌, 트리클로로에틸렌, 1,1,1-트리클로로에탄, 1,1,2-트리클로로에탄, 1,1-디클로로에탄, 2-클로로프로판, 1,1,1-트리플루오로톨루엔, 1,2-디클로로에탄, 1,2-디브로모에탄, 헥사플루오로벤젠, 1,2,4-트리클로로벤젠, 1,2-디클로로벤젠, 클로로벤젠, 플루오로벤젠, 이들의 혼합물 등을 포함할 수 있다.

적합한 용매는 에테르 용매를 포함할 수 있으며, 디메톡시메탄, 테트라하이드로푸란, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산, 푸란, 테트라하이드로푸란(THF), 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글라임), 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 아니솔, tert-부틸 메틸 에테르, 이들의 혼합물 등을 포함한다.

적합한 용매는 양성자성 용매(예를 들면, 극성 양성자성 용매)를 포함할 수 있으며, 이는 예시의 방식으로 그리고 비제한적으로 물, 메탄올, 에탄올, 2-니트로에탄올, 2-플루오로에탄올, 2,2,2-트리플루오로에탄올, 에틸렌 글리콜, 1-프로판올, 2-프로판올, 2-메톡시에탄올, 1-부탄올, 2-부탄올, 이소-부틸 알코올, tert-부틸 알코올, 2-에톡시에탄올, 디에틸렌 글리콜, 1-펜탄올, 2-펜탄올 또는 3-펜탄올, 네오-펜틸 알코올, tert-펜틸 알코올, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 사이클로헥산올, 벤질 알코올, 페놀 또는 글리세롤을 포함할 수 있다.

적합한 용매는 비양성자성 용매를 포함할 수 있으며, 예시의 방식으로 그리고 비제한적으로 N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMA), 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(DMPU), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(DMI), N-메틸피롤리디논(NMP), 포름아미드, N-메틸아세트아미드, N-메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디메틸 설폭사이드, 프로피오니트릴, 에틸 포르메이트, 메틸 아세테이트, 헥사클로로아세톤, 아세톤, 에틸 메틸 케톤, 에틸 아세테이트, 설폴란, N,N-디메틸프로피온아미드, 테트라메틸우레아, 니트로메탄, 니트로벤젠 또는 헥사메틸포스포르아미드를 포함할 수 있다.

적합한 용매는 탄화수소 용매를 포함할 수 있으며, 벤젠, 사이클로헥산, 펜탄, 헥산, 톨루엔, 사이클로헵탄, 메틸사이클로헥산, 헵탄, 에틸벤젠, m-자일렌, o-자일렌 또는 p-자일렌, 옥탄, 인단, 노난 또는 나프탈렌을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "피크" 또는 "특징적인 피크"는 최대 피크 높이/강도의 적어도 약 3%의 상대 높이/강도를 갖는 반사를 나타낸다.

본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용되는" 또는 "생리학적으로 허용되는"은 수의학 또는 인간 제약 용도에 적합한 약제학적 조성물을 제조하는 데 유용한 화합물(예를 들면, 고체 형태), 조성물, 투여 형태 및 기타 물질을 나타낸다.

용어 "약제학적으로 허용되는 부형제"는 제형화되는 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 비-독성 결합제, 충전제, 애주번트(adjuvant), 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 향미 증강제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 안정화제, 등장제, 용매, 유화제, 고결방지제, 향미제, 건조제, 가소제, 비히클, 붕해제 또는 윤활제를 나타낸다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 부형제는 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들면 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예를 들면 포스페이트, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들면 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함한다.

본원에서 사용되는 "예방" 또는 "예방하는"은 장애의 임상 증상이 발현하지 않도록 장애의 발병에 대해 보호하는 레지멘(regimen)을 나타낸다. 따라서, "예방"은 질환의 징후가 대상체에서 감지 가능해지기 전에, 대상체에 대한 본원에 개시된 화합물의 투여를 포함하는 요법의 투여(예를 들면, 장애의 감지 가능한 증후군의 부재 하의 대상체에 대한 본원에 기재된 화합물의 투여)를 나타낸다. 대상체는 장애가 발현될 위험이 있을 수 있다. 본원에서 사용되는 "위험이 있는" 대상체는 치료되는 장애가 발현될 위험이 있는 대상체이다. 이는 예를 들면 장애의 발현과 상관관계가 있고 당업계에 공지된 계측 가능한 파라미터인 하나 이상의 위험 인자에 의해 나타날 수 있다.

화합물의 제조는 다양한 화학 그룹의 보호 및 탈보호를 포함할 수 있다. 보호 및 탈보호의 필요성, 적절한 보호 그룹(PG)의 선택은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호 그룹의 케미스트리(chemistry)는 예를 들면, 문헌[Wuts and Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4^th Ed., John Wiley & Sons: New York, 2006]에서 확인할 수 있으며, 상기 문헌은 이의 전문이 인용에 의해 본원에 포함된다. 화합물의 제조는 결합 절단에서 떠나는 분자 단편인 이탈 그룹(LG)도 포함할 수 있다. 이탈 그룹은 음이온 또는 중성 단편일 수 있으며, 결합 절단으로 인한 추가의 전자 밀도를 안정화할 수 있다. 전형적인 이탈 그룹은 할로겐화물, 예를 들면 Cl, Br 및 I 및 설포네이트 에스테르, 예를 들면, 토실레이트(TsO), 트리플레이트(TfO), 메실레이트(MsO) 등이다.

특정 방법을 기술할 때 본원에서 사용되는 용어 "반응하는", "접촉하는" 또는 "처리하는"은 당업계에 공지된 바와 같이 사용되며, 일반적으로 화학적 또는 물리적 변형을 달성하기 위해 분자 수준에서의 상호작용을 허용하는 방식으로 화학 시약들을 함께 사용함을 나타낸다. 일부 양태에서, 반응하는은 2개의 시약을 포함하며, 여기서 제1 시약에 대해 하나 이상의 등가물인 제2 시약이 사용된다. 본원에 기재된 방법의 반응 단계는 일정 시간 동안 그리고 식별된 생성물을 제조하기에 적합한 조건 하에 수행될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "염"은 화합물과 산 또는 염기의 조합으로부터 생성되는 물질을 나타낸다. 예를 들면, 유리 염기 화합물 1은 용매 또는 용융물로 원하는 산과 조합되어 화합물 1의 염을 발생시킬 수 있다. 일부 양태에서, 화합물 1의 산 부가 염은 음이온 교환에 의해 상이한 산 부가 염으로 전환될 수 있다. 용매 시스템에서 제조된 염은 용매로부터의 침전에 의해 단리될 수 있다. 침전 및/또는 결정화는 예를 들면 증발, 온도 감소, 역용매 첨가 또는 이들의 조합에 의해 유도될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "고체 형태"는 본 발명이 제공하는 비결정성 상태 또는 결정성 상태(예를 들면, 결정성 형태)의 화합물을 나타내며, 이에 의해 결정성 상태의 본 발명이 제공하는 화합물은 임의로 결정 격자 내에 용매 또는 물을 포함하여, 예를 들면, 용매화된 또는 수화된 결정성 형태를 형성할 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명이 제공하는 화합물은 본원에 기재된 결정성 상태이다.

본원에서 사용되는 "용매화물"은 용매와 화합물의 상호작용에 의해 형성된다.

투여가 고려되는 본원에서 사용되는 용어 "대상체"는 인간(즉, 임의의 연령 그룹의 남성 또는 여성, 예를 들면 소아 대상체(예를 들면, 유아, 어린이, 청소년) 또는 성인 대상체(예를 들면, 젊은 성인, 중년 성인 또는 노인 성인) 및/또는 기타 영장류(예를 들면, 사이노몰구스 원숭이, 레서스 원숭이); 소, 돼지, 말, 양, 염소, 고양이 및/또는 개와 같은 상업적으로 관련된 포유동물을 포함하는 포유동물 및/또는 닭, 오리, 거위, 메추라기 및/또는 칠면조와 같은 상업적으로 관련된 새를 포함하는 새를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. "대상체"는 독립적으로, 본원에 정의된 장애로 진단되었을 수 있거나, 현재 장애와 관련된 증상을 경험하고 있을 수 있거나, 과거에 증상을 경험했을 수 있거나, 장애가 발현될 위험이 있을 수 있거나, 또는 진단이 내려지지 않았더라도 장애의 증상들 중 하나 이상을 보고할 수 있다. 일부 양태에서, 대상체는 독립적으로, 본원에 정의된 장애로 진단되었을 수 있거나, 현재 장애와 관련된 증상을 경험하고 있을 수 있거나, 과거에 증상을 경험했을 수 있거나, 장애가 발생할 위험이 있을 수 있거나, 또는 진단이 내려지지 않았더라도 장애의 증상들 중 하나 이상을 보고할 수 있는 인간이다.

XRPD 패턴, DSC 써모그램, TGA 써모그램 등과 같은 결정 형태의 특징적인 형상을 나타내는 경우, 본원에서 사용되는 용어 "실질적으로"는 대상 형상이 본원에 기재된 참고문헌과 비-동일하지만 실험오차의 범위 내에 속하므로 본원에 개시된 것과 동일한 결정 형태로부터 유래된 것으로 당업자에 의해 판단될 수 있음을 의미한다. 예를 들면, 본원에서 XRPD와 관련하여 사용되는 용어 "실질적으로"는 본원에 개시된 변동(예를 들면, 기구 변동, 계측 변동 등)을 포함함을 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "실질적으로 비결정성"은 샘플 또는 제제(예를 들면, 화합물 1의 염)의 중량의 대부분이 비결정성이고 상기 샘플의 나머지가 동일한 화합물의 결정성 형태임을 의미한다. 일부 양태에서, 실질적으로 비결정성인 샘플은 약 5% 미만의 결정도(예를 들면, 약 95%의 동일한 화합물의 비-결정성 형태), 바람직하게는 약 4% 미만의 결정도(예를 들면, 약 96%의 동일한 화합물의 비-결정성 형태), 보다 바람직하게는 약 3% 미만의 결정도(예를 들면, 약 97%의 동일한 화합물의 비-결정성 형태), 훨씬 더 바람직하게는 약 2% 미만의 결정도(예를 들면, 약 98%의 동일한 화합물의 비-결정성 형태), 보다 더 바람직하게는 약 1% 미만의 결정도(예를 들면, 약 99%의 동일한 화합물의 비-결정성 형태), 가장 바람직하게는 약 0%의 결정도(예를 들면, 약 100%의 동일한 화합물의 비-결정성 형태)를 갖는다. 일부 양태에서, 용어 "완전 비결정성"은 약 99% 미만 또는 약 0%의 결정도를 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "실질적으로 결정성"은 샘플 또는 제제(예를 들면, 화합물 1의 염)의 중량의 대부분이 결정성이고 상기 샘플의 나머지가 동일한 화합물의 비-결정성 형태(예를 들면, 비결정성)임을 의미한다. 일부 양태에서, 실질적으로 결정성인 샘플은 적어도 약 95%의 결정도(예를 들면, 약 5%의 동일한 화합물의 비-결정성 형태), 바람직하게는 적어도 약 96%의 결정도(예를 들면, 약 4%의 동일한 화합물의 비-결정성 형태), 보다 바람직하게는 적어도 약 97%의 결정도(예를 들면, 약 3%의 동일한 화합물의 비-결정성 형태), 훨씬 더 바람직하게는 적어도 약 98%의 결정도(예를 들면, 약 2%의 동일한 화합물의 비-결정성 형태), 보다 더 바람직하게는 적어도 약 99%의 결정도(예를 들면, 약 1%의 동일한 화합물의 비결정성 형태), 가장 바람직하게는 약 100%의 결정도(예를 들면, 약 0%의 동일한 화합물의 비-결정성 형태)를 갖는다. 일부 양태에서, 용어 "완전 결정성"은 적어도 약 99% 또는 약 100%의 결정도를 의미한다.

용어 "실질적으로 단리된"은 화합물이 형성되거나 검출된 환경으로부터 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 분리됨을 의미한다. 부분적인 분리는 예를 들면 본 발명이 제공하는 화합물, 염, 수화물, 용매화물 또는 고체 형태가 풍부한 조성물을 포함할 수 있다. 실질적인 분리는 본 발명이 제공하는 화합물, 염, 수화물, 용매화물 또는 고체 형태를 적어도 약 50wt%, 적어도 약 60wt%, 적어도 약 70wt%, 적어도 약 80wt%, 적어도 약 90wt%, 쩍어도 약 95wt%, 적어도 약 97wt% 또는 적어도 약 99wt% 함유하는 조성물을 포함할 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 장애를 치료하기 위해 대상체에게 투여되는 경우, 상기 장애의 상기 치료에 영향을 미치기에 충분한 화합물의 양을 포함하여 원하는 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는데 효과적인 양을 나타낸다. 유효량은 화합물, 장애 및 이의 중증도 및 치료되는 대상체의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다. 유효량은 하나 이상의 용량일 수 있다(예를 들면, 원하는 치료 종점을 달성하기 위해 단일 용량 또는 다중 용량이 필요할 수 있음). 유효량은, 하나 이상의 다른 제제와 함께 바람직하거나 유익한 결과가 달성될 수 있거나 달성되는 경우, 유효량으로 제공되는 것으로 간주될 수 있다. 임의의 공동-투여된 화합물의 적합한 용량은 상기 화합물의 병용 작용, 부가 작용 또는 상승 작용으로 인해 임의로 낮아질 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 치료적 이익을 포함하지만 이에 제한되지 않는 유익한 또는 원하는 결과를 얻기 위한 접근법을 나타낸다. 치료적 이익에는 치료 중인 기저 장애의 근절 및/또는 개선이 포함되고; 또한 대상체가 여전히 기저 장애를 앓고 있을 수 있음에도 불구하고 상기 대상체에서 개선이 관찰되게 하는 기저 장애와 관련된 하나 이상의 증상의 근절 및/또는 개선도 포함된다. 일부 양태에서, "치료" 또는 "치료하는"은 다음 중 하나 이상을 포함한다: (a) 장애의 억제(예를 들면, 장애로 인한 증상들 중 하나 이상의 감소 및/또는 장애의 정도의 감소); (b) 장애와 관련된 증상들 중 하나 이상의 발달을 늦추거나 저지함(예를 들면, 장애의 안정화 및/또는 장애의 악화 또는 진행의 지연) 및/또는 (c) 장애의 완화(예를 들면, 임상 증상의 퇴행 유발, 장애의 개선, 장애의 진행 지연 및/또는 삶의 질 향상). 일부 양태에서, 치료는 하나 이상의 증상이 발생한 후에 투여될 수 있다. 다른 양태에서, 치료는 증상의 부재 하에 투여될 수 있다. 예를 들면, 치료는 (예를 들면, 증상의 이력에 비추어 그리고/또는 유전적 또는 기타 감수성 인자에 비추어) 증상이 시작되기 전에 감수성인 개인에게 투여될 수 있다. 예를 들면, 증상의 재발을 예방하거나 지연시키기 위해 증상이 해결된 후에도 치료를 계속할 수 있다.

"치료-불응성 우울증"으로도 알려진 본원에서 사용되는 용어 "치료-저항성 우울증"은 대상체가 적어도 두 가지 이상의 항우울제(예를 들면, 상업적으로 입수 가능한 표준 항우울제 치료제)로의 치료에 대해 부적절한 반응을 보이는 주요 우울 장애(MDD) 상황을 나타낸다. 부적절한 반응은 반응이 될 수 없다. 부적절한 반응은 또한 대상체가 증상의 완전한 진정을 나타내지 않는 경우, 또는 의사 또는 임상의가 대상체의 반응이 적절하다고 간주하지 않는 경우일 수 있다. 치료-저항성 우울증 증상은 경증에서 중증까지의 범위일 수 있다. 부적절한 반응에 기여할 수 있는 요인에는 치료의 조기 중단, 의약의 불충분한 투여량, 환자의 불순응, 오진 및 동시 정신과적 장애가 포함되지만 이에 제한되지 않는다.

EtOAc(에틸 아세테이트); g(그램(들)); h(시간(들)); HCl(염산); M(몰); MeCN(아세토니트릴); MeOH(메탄올); mg(밀리그램(들)); min.(분(들)); mL(밀리리터(들)); mmol(밀리몰(들)); NaHCO₃(중탄산나트륨); NaOH(수산화나트륨); nM(나노몰); Ph(페닐); μg(마이크로그램(들)); μL(마이크로리터(들)); μM(마이크로몰); wt%(중량%).

염 및 이의 결정성 형태

본 발명은 (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민(화합물 1)의 염 및 이의 결정성 형태를 제공한다. 화합물 (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민(화합물 1)은 다음 구조의 화학식을 갖는다:

화합물 1

화합물 1은 미국 특허출원 제15/663,688호(허여됨)에 기술되어 있으며, 이의 전문이 인용에 의해 본원에 포함된다.

화합물 1 (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민은 다른 일반적으로 인식되는 명명 체계를 사용하여 명명되거나 식별된다. 예를 들면, 상기 화합물은 일반명, 체계명 또는 비-체계명으로 명명되거나 식별될 수 있다. 화학 분야에서 일반적으로 인정되는 명명 체계에는 케미컬 앱스트랙트 서비스(Chemical Abstract Service: CAS) 및 국제 순수 응용 화학 연합(International Union of Pure and Applied Chemistry: IUPAC)이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. ChemDraw Professional 15.0에서 제공하는 IUPAC명이 화합물 1에 대해 본원에서 사용되었다.

화합물 1은 염으로 제조될 수 있다. 일부 양태에서, 화합물 1은 약제학적으로 허용되는 염으로 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 비제한적 예는 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 포스페이트, 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 모노하이드로겐-포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 메틸설포네이트, 프로필설포네이트, 베실레이트, 토실레이트, 자일렌설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 락테이트, 감마-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트 및 말레이트를 포함한다. 다른 적합한 약제학적으로 허용되는 염의 목록은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006]에서 확인할 수 있다.

일부 양태에서, 본 발명의 염은 화합물 1의 염산 염이다. 화합물 1의 염산 염 형태는 본원에서 "화합물 1의 하이드로클로라이드"로 나타낸다. 상기 염의 다른 명칭은 (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 하이드로클로라이드 또는 (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 염산 염이다.

일부 양태에서, 본 발명의 염은 화합물 1의 인산 염이다. 화합물 1의 인산 염 형태는 본원에서 "화합물 1의 포스페이트"로 나타낸다. 상기 염의 다른 명칭은 (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 포스페이트 또는 (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 인산 염이다.

일부 양태에서, 본 발명의 염은 화합물 1의 L-타르타르산 염이다. 화합물 1의 L-타르타르산 염 형태는 본원에서 "화합물 1의 L-타르트레이트"로 나타낸다. 상기 염의 다른 명칭은 (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 또는 (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 L-타르타르산 염이다.

일부 양태에서, 본 발명의 염은 화합물 1의 D-타르타르산 염이다. 화합물 1의 D-타르타르산 염 형태는 본원에서 "화합물 1의 D-타르트레이트"로 나타낸다. 상기 염의 다른 명칭은 (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 D-타르트레이트 또는 (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 D-타르타르산 염이다.

일부 양태에서, 본 발명의 염은 화합물 1의 푸마르산 염이다. 화합물 1의 푸마르산 염 형태는 본원에서 "화합물 1의 푸마레이트"로 나타낸다. 상기 염의 다른 명칭은 (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 푸마레이트 또는 (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 푸마르산 염이다.

일부 양태에서, 본 발명의 염은 화합물 1의 시트르산 염이다. 화합물 1의 시트르산 염 형태는 본원에서 "화합물 1의 시트레이트"로 나타낸다. 상기 염의 다른 명칭은 (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 시트레이트 또는 (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 시트르산 염이다.

일부 양태에서, 본 발명의 염은 화합물 1의 석신산 염이다. 화합물 1의 석신산 염 형태는 본원에서 "화합물 1의 석시네이트"로 나타낸다. 상기 염의 다른 명칭은 (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 석시네이트 또는 (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 석신산 염이다.

일부 양태에서, 본 발명의 염은 화합물 1의 글루타르산 염이다. 화합물 1의 시트르산 염 형태는 본원에서 "화합물 1의 글루타레이트"로 나타낸다. 상기 염의 다른 명칭은 (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 글루타레이트 또는 (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 글루타르산 염이다.

일부 양태에서, 본 발명의 염은 화합물 1의 L-말산 염이다. 화합물 1의 L-말산 염 형태는 본원에서 "화합물 1의 L-말레이트"로 나타낸다. 상기 염의 다른 명칭은 (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 L-말레이트 또는 (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 L-말산 염이다.

일부 양태에서, 본 발명의 염은 화합물 1의 벤젠설폰산 염이다. 화합물 1의 벤젠설폰산 염 형태는 본원에서 "화합물 1의 베실레이트"로 나타낸다. 상기 염의 다른 명칭은 (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 베실레이트 또는 (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 벤젠설폰산 염이다.

일부 양태에서, 본 발명의 염은 화합물 1의 p-톨루엔설폰산 염이다. 화합물 1의 p-톨루엔설폰산 염 형태는 본원에서 "화합물 1의 토실레이트"로 나타낸다. 상기 염의 다른 명칭은 (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 토실레이트 또는 (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 p-톨루엔설폰산 염이다.

본원에 기재된 염은 화합물 1에 대해 약 반(half) 당량, 약 1당량, 약 2당량, 약 3당량 등의 산을 가질 수 있다. 일부 양태에서, 본원에 기재된 염은 화합물 1에 대해 약 반 당량의 산을 포함한다. 일부 양태에서, 본원에 기재된 염은 화합물 1에 대해 약 1당량의 산을 포함한다. 일부 양태에서, 본원에 기재된 염은 화합물 1에 대해 약 2당량의 산을 포함한다. 일부 양태에서, 본원에 기재된 염은 화합물 1에 대해 약 3당량의 산을 포함한다. 당업자는, 산과 화합물 1 사이에 평형이 있으며, 조건(예를 들면, 용매, 온도 등) 및 산의 강도에 따라 양성자가 존재할 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들면, 일부 조건에서, 산은 화합물 1에 대해 하나 이상의 양성자를 잃음으로써 짝-음이온이 되고, 화합물 1은 짝-양이온이 된다. 일부 조건에서, 산의 양성자는 화합물 1의 염기성 부위와 약한 상호작용을 형성할 수 있으므로 양성자는 산과 화합물 1 사이에 공유된다.

본원에 기재된 염은 상기 염에 대해 약 1당량 미만, 약 2당량 미만, 약 3당량 미만, 약 4당량 미만, 약 5당량 미만 또는 약 6당량 미만의 용매 또는 수화물을 가질 수 있다. 일부 양태에서, 본원에 기재된 염은 상기 염에 대해 약 1당량 미만의 용매 또는 수화물을 갖는다. 일부 양태에서, 본원에 기재된 염은 상기 염에 대해 약 1당량 미만의 수화물을 갖는다. 일부 양태에서, 본원에 기재된 염은 상기 염에 대해 약 2당량의 용매 또는 수화물을 갖는다. 일부 양태에서, 본원에 기재된 염은 상기 염에 대해 약 2당량의 수화물을 갖는다. 일부 양태에서, 본원에 기재된 염은 상기 염에 대해 약 3당량의 용매 또는 수화물을 갖는다. 일부 양태에서, 본원에 기재된 염은 상기 염에 대해 약 3당량의 수화물을 갖는다.

일부 양태에서, 본원에 기재된 염은 무수물이다.

화합물 1의 염은 하나 이상의 결정성 형태로 단리될 수 있다. 동일한 물질의 상이한 결정성 형태들은 예를 들면 흡습성, 용해도, 안정성 등과 관련하여 상이한 벌크 성질을 가질 수 있다. 융점이 높은 결정성 형태는 열역학적 안정성이 우수할 수 있으며, 이는 상기 결정성 형태를 함유하는 약물 제형의 저장 수명을 연장하는 데 유리할 수 있다. 융점이 낮은 결정성 형태는 열역학적으로 덜 안정적일 수 있지만, 증가된 수용해도를 갖는 데 유리할 수 있으며, 이는 증가된 약물 생체이용률로 해석될 수 있다. 흡습성이 약한 결정성 형태는 열 또는 습도에 대한 안정성을 위해 바람직할 수 있으며, 장기간 저장시 분해에 대해 내성이 있을 수 있다. 본원에 기재된 결정성 형태는 많은 이점을 가지며, 예를 들면 바람직한 성질을 갖는다. 또한, 본원에 개시된 결정성 형태는 용해 프로파일, 저장 수명 및 생체이용률과 같은 제약 제품의 성능 특성을 개선하는 데 유용할 수 있다.

화합물 1과 같은 본원에 기재된 특정 물질의 상이한 결정성 형태들은 상기 물질의 무수 형태 및 상기 물질의 용매화/수화 형태 둘 다를 포함할 수 있으며, 여기서 무수 형태 및 용매화/수화 형태 각각은 상이한 XRPD 패턴 또는 기타 고체 상태 특성 확인 방법으로 구별되며, 상이한 결정 격자를 나타낸다. 일부 예에서, 단일 결정성 형태(예를 들면, 고유한 XRPD 패턴에 의해 식별됨)는 다양한 물 또는 용매 함량을 가질 수 있으며, 여기서 격자는 물 및/또는 용매에 대한 조성 변화에도 불구하고 (XRPD 패턴과 마찬가지로) 실질적으로 변경되지 않은 상태로 유지된다.

반사(피크)의 XRPD 패턴은 일반적으로 특정 결정성 형태의 지문으로 간주된다. XRPD 피크의 상대 강도는 특히 샘플 제조 기술, 결정 크기 분포, 사용되는 필터, 샘플 마운팅 절차 및 사용되는 특정 기기에 따라 폭넓게 달라질 수 있다는 것이 널리 공지되어 있다. 일부 경우에, 기계 유형 또는 세팅(예를 들면, Ni 필터가 사용되는지 여부)에 따라 새로운 피크가 관찰될 수 있거나 기존 피크가 사라질 수 있다. 또한, 기기 변동 및 기타 요인이 2-세타(2θ) 값에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 예를 들면 본원에 보고되는 피크 할당은 플러스 또는 마이너스(±) 약 0.2°(2-세타) 또는 약 0.3°(2-세타)로 다양할 수 있다.

동일한 방식으로, DSC, TGA 또는 기타 열 실험과 관련된 온도 판독값은 기기, 특정 세팅, 샘플 제조 등에 따라 약 ±3℃ 변할 수 있다. 따라서, "실질적으로" 임의의 도면에 도시되는 바와 같은 DSC 써모그램을 갖는 본원에 보고된 결정성 형태는 이러한 변화를 수용하는 것으로 이해된다.

물질의 결정성 형태는 당업계에 공지된 다수의 방법에 의해 얻어질 수 있다. 이러한 방법에는 용융 재결정화, 용융 냉각, 용매 재결정화, 예를 들면 나노공극 또는 모세관과 같은 제한된 공간에서의 재결정화, 예를 들면 중합체 상에서와 같은 표면 또는 템플릿 상에서의 재결정화, 예를 들면, 공-결정 짝-분자와 같은 첨가제의 존재 하의 재결정화, 탈용매화, 탈수, 급속 증발, 급속 냉각, 저속 냉각, 증기 확산, 승화, 수분에 대한 노출, 그라인딩 및 용매-적하 그라인딩이 포함된다.

화합물 1 및 이의 염은 배취, 샘플 또는 제제로 나타내는 배취들에서 제조될 수 있다. 배취, 샘플 또는 제제는 화합물 1, 및 수화 및 비-수화 형태 및 이들의 혼합물을 포함하는 본원에 기재된 임의의 결정성 형태 또는 비결정성 형태의 화합물 1의 염을 포함할 수 있다.

본 발명이 제공하는 화합물(예를 들면, 화합물 1의 염)은 또한 중간체 또는 최종 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위 원소를 포함할 수 있다. 동위 원소는 원자 번호는 동일하지만 질량 번호가 상이한 원자를 포함한다. 예를 들면, 수소의 동위 원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다. 본 발명이 제공하는 화합물의 하나 이상의 구성 원자는 천연 또는 비-천연 존재비의 원자의 동위 원소로 대체될 수 있거나 치환될 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 적어도 하나의 중수소 원자를 포함한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물 중 하나 이상의 수소 원자는 중수소로 대체될 수 있거나 치환될 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 2개 이상의 중수소 원자를 포함한다. 일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 중수소 원자를 포함한다. 동위 원소를 유기 화합물에 포함시키는 합성 방법은 당업계에 공지되어 있다. 본원에 개시된 화합물에 혼입될 수 있는 동위 원소의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소 및 요오드의 동위 원소(예를 들면, ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁸O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²³I 및 ¹²⁵I)가 포함된다.

일부 양태에서, 화합물 1 또는 이의 염 및 이의 결정성 형태는 실질적으로 단리된다.

화합물 1은 예를 들면 하이드로클로라이드 염(형태 HA 및 형태 HB), 포스페이트 염, L-타르트레이트 염(형태 LA, 형태 LB 및 형태 LC), D-타르트레이트 염, 푸마레이트(형태 FA 및 형태 FB), 시트레이트, 석시네이트, 글루타레이트, L-말레이트, 베실레이트 및 토실레이트를 포함하는 화합물 1의 다양한 염 형태 및 다형체로 관찰될 수 있고/있거나 단리될 수 있다.

화합물 1의 하이드로클로라이드

일부 양태에서, (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 하이드로클로라이드(화합물 1의 하이드로클로라이드)가 제공된다. 일부 양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드는 결정성이다.

화합물 1의 하이드로클로라이드는 미국 특허 제10,196,403호에 제공된 절차에 따라 제조할 수 있다. 일부 양태에서, 화합물 1, HCl 및 S1의 혼합물로부터 화합물 1의 하이드로클로라이드 형태 HA를 단리함으로써 제조되는 화합물 1의 하이드로클로라이드가 제공되며, 상기 S1은 용매이다. 일부 양태에서, S1은 유기 용매이다. 일부 양태에서, S1은 C_1-6 알킬 알코올이다. 일부 양태에서, S1은 에테르이다. 일부 양태에서, S1은 C_1-6 알킬 아세테이트이다. 일부 양태에서, S1은 메탄올이다. 일부 양태에서, S1은 THF이다. 일부 양태에서, S1은 에틸 아세테이트이다.

화합물 1의 하이드로클로라이드 형태 HA

일부 양태에서, (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 하이드로클로라이드 형태 HA(화합물 1의 하이드로클로라이드 형태 HA)가 제공된다. 일부 양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 형태 HA는 결정성이다.

일부 양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 형태 HA는 9.4°±0.2°, 11.4°±0.2° 및 15.1°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 형태 HA는 9.4°±0.2°에서 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 형태 HA는 11.4°±0.2°에서 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 형태 HA는 15.1°±0.2°에서 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 형태 HA는 9.4°±0.2°, 11.4°±0.2°, 15.1°±0.2°, 17.2°±0.2° 및 17.6°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 형태 HA는 9.4°±0.2°, 11.4°±0.2°, 15.1°±0.2°, 17.2°±0.2° 및 17.6°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 형태 HA는 9.4°±0.2°, 11.4°±0.2°, 14.2°±0.2°, 15.1°±0.2°, 17.2°±0.2°, 17.6°±0.2° 및 27.0°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 형태 HA는 9.4°±0.2°, 11.4°±0.2°, 14.2°±0.2°, 15.1°±0.2°, 17.2°±0.2 °, 17.6°±0.2°, 18.8°±0.2°, 19.2°±0.2°, 24.3°±0.2° 및 27.0°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 형태 HA는 9.4°±0.2°, 11.4°±0.2°, 14.2°±0.2°, 15.1°±0.2°, 17.2°±0.2°, 17.6°±0.2° 및 27.0°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 2개 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 형태 HA는 9.4°±0.2°, 11.4°±0.2°, 14.2°±0.2°, 15.1°±0.2°, 17.2°±0.2 °, 17.6°±0.2°, 18.8°±0.2°, 19.2°±0.2°, 24.3°±0.2° 및 27.0°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 2개 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 형태 HA는 9.4°±0.2°, 11.4°±0.2°, 14.2°±0.2°, 15.1°±0.2°, 17.2°±0.2°, 17.6°±0.2° 및 27.0°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 3개 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 형태 HA는 9.4°±0.2°, 11.4°±0.2°, 14.2°±0.2°, 15.1°±0.2°, 17.2°±0.2°, 17.6°±0.2°, 18.8°±0.2°, 19.2°±0.2°, 24.3°±0.2° 및 27.0°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 3개 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 형태 HA는 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 특징적인 피크들을 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 형태 HA는 약 99℃ 및 약 187℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 형태 HA는 약 99℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 형태 HA는 약 187℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 형태 HA는 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 형태 HA는 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같은 TGA 써모그램을 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 형태 HA는 실질적으로 도 4에 도시된 바와 같은 DVS 등온선을 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 형태 HA는 9.4°±0.2°, 11.4°±0.2° 및 15.1°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖고; 약 99℃ 및 약 187℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 형태 HA는 9.4°±0.2°, 11.4°±0.2° 및 15.1°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖고; 약 99℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 형태 HA는 9.4°±0.2°, 11.4°±0.2° 및 15.1°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖고; 약 187℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 형태 HA는 9.4°±0.2°, 11.4°±0.2° 및 15.1°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖고; 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 형태 HA는 9.4°±0.2°, 11.4°±0.2° 및 15.1°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖고; 실질적으로 도 4에 도시된 바와 같은 DVS 등온선을 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 형태 HA는 적어도 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99%의 결정성 순도로 단리될 수 있다. 일부 양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 형태 HA는 약 99% 초과의 결정성 순도로 단리될 수 있다. 일부 양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 형태 HA는 약 99.9% 초과의 결정성 순도로 단리될 수 있다.

일부 양태에서, 화합물 1, HCl 및 S1의 혼합물로부터 화합물 1의 하이드로클로라이드 형태 HA를 단리함으로써 제조되는 화합물 1의 하이드로클로라이드 형태 HA가 제공되며, 상기 S1은 용매이다. 일부 양태에서, S1은 유기 용매이다. 일부 양태에서, S1은 에테르이다. 일부 양태에서, S1은 C_1-6 알킬 아세테이트이다. 일부 양태에서, S1은 THF이다. 일부 양태에서, S1은 에틸 아세테이트이다.

화합물 1의 하이드로클로라이드 형태 HB

일부 양태에서, (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 하이드로클로라이드 형태 HB(화합물 1의 하이드로클로라이드 형태 HB)가 제공된다. 일부 양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 HB는 결정성이다.

일부 양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 형태 HB는 8.6°±0.2°, 9.6°±0.2° 및 10.3°±0.2°로부터 선택되는 2θ의 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 형태 HB는 8.6°±0.2°에서 2θ의 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 형태 HB는 9.6°±0.2°에서 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 HB는 10.3°±0.2°에서 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 형태 HB는 8.6°±0.2°, 9.6°±0.2°, 10.3°±0.2° 및 17.3°±0.2°로부터 선택되는 2θ의 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 형태 HB는 8.6°±0.2°, 9.6°±0.2°, 10.3°±0.2° 및 17.3°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 형태 HB는 8.6°±0.2°, 9.6°±0.2°, 10.3°±0.2°, 12.6°±0.2°, 14.7°±0.2°, 17.3°±0.2° 및 23.8°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 형태 HB는 8.6°±0.2°, 9.6°±0.2°, 10.3°±0.2°, 12.6°±0.2°, 14.7°±0.2°, 16.5°±0.2°, 17.3°±0.2°, 18.3°±0.2°, 23.8°±0.2°, 24.4°±0.2°, 26.9°±0.2° 및 27.1°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 형태 HB는 8.6°±0.2°, 9.6°±0.2°, 10.3°±0.2°, 12.6°±0.2°, 14.7°±0.2°, 17.3°±0.2° 및 23.8°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 2개 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 형태 HB는 8.6°±0.2°, 9.6°±0.2°, 10.3°±0.2°, 12.6°±0.2°, 14.7°±0.2°, 16.5°±0.2°, 17.3°±0.2°, 18.3°±0.2°, 23.8°±0.2°, 24.4°±0.2°, 26.9°±0.2° 및 27.1°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 2개 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 형태 HB는 8.6°±0.2°, 9.6°±0.2°, 10.3°±0.2°, 12.6°±0.2°, 14.7°±0.2°, 17.3°±0.2° 및 23.8°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 3개 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 형태 HB는 8.6°±0.2°, 9.6°±0.2°, 10.3°±0.2°, 12.6°±0.2°, 14.7°±0.2°, 16.5°±0.2°, 17.3°±0.2°, 18.3°±0.2°, 23.8°±0.2°, 24.4°±0.2°, 26.9°±0.2° 및 27.1°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 3개 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 형태 HB는 실질적으로 도 5에 도시된 바와 같은 특징적인 피크들을 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 형태 HB는 적어도 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99%의 결정성 순도로 단리될 수 있다. 일부 양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 형태 HB는 약 99% 초과의 결정성 순도로 단리될 수 있다. 일부 양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 형태 HB는 약 99.9% 초과의 결정성 순도로 단리될 수 있다.

일부 양태에서, 화합물 1, HCl 및 S1의 혼합물로부터 화합물 1의 하이드로클로라이드 형태 HA를 단리함으로써 제조되는 화합물 1의 하이드로클로라이드 형태 HB가 제공되며, 상기 S1은 용매이다. 일부 양태에서, S1은 물을 포함한다. 일부 양태에서, 형태 HB는 형태 HA를 높은 습도에 노출시킴으로써 제조된다. 일부 양태에서, 형태 HB는 형태 HA를 약 75% 상대 습도에 노출시킴으로써 제조된다.

화합물 1의 포스페이트

일부 양태에서, (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 포스페이트가 제공된다. 일부 양태에서, 화합물 1의 포스페이트는 결정성이다.

일부 양태에서, 화합물 1의 포스페이트는 4.6°±0.2°, 9.1°±0.2° 및 18.2°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 포스페이트는 4.6°±0.2°에서 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 포스페이트는 9.1°±0.2°에서 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 포스페이트는 18.2°±0.2°에서 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 포스페이트는 4.6°±0.2°, 9.1°±0.2°, 18.2°±0.2° 및 22.8°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 포스페이트는 4.6°±0.2°, 9.1°±0.2°, 18.2°±0.2° 및 22.8°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 포스페이트는 4.6°±0.2°, 9.1°±0.2°, 15.7°±0.2°, 18.2°±0.2°, 22.3°±0.2°, 22.8°±0.2° 및 24.8°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 포스페이트는 4.6°±0.2°, 9.1°±0.2°, 15.7°±0.2°, 18.2°±0.2°, 19.1°±0.2°, 22.3°±0.2°, 22.8°±0.2°, 24.8°±0.2°, 26.0°±0.2°, 27.4°±0.2° 및 30.1°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 포스페이트는 4.6°±0.2°, 9.1°±0.2°, 15.7°±0.2°, 18.2°±0.2°, 22.3°±0.2°, 22.8°±0.2° 및 24.8°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 2개 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 포스페이트는 4.6°±0.2°, 9.1°±0.2°, 15.7°±0.2°, 18.2°±0.2°, 19.1°±0.2°, 22.3°±0.2°, 22.8°±0.2°, 24.8°±0.2°, 26.0°±0.2°, 27.4°±0.2° 및 30.1°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 2개 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 포스페이트는 4.6°±0.2°, 9.1°±0.2°, 15.7°±0.2°, 18.2°±0.2°, 22.3°±0.2°, 22.8°±0.2° 및 24.8°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 3개 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 포스페이트는 4.6°±0.2°, 9.1°±0.2°, 15.7°±0.2°, 18.2°±0.2°, 19.1°±0.2°, 22.3°±0.2°, 22.8°±0.2°, 24.8°±0.2°, 26.0°±0.2°, 27.4°±0.2° 및 30.1°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 3개 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 포스페이트는 실질적으로 도 6에 도시된 바와 같은 특징적인 피크들을 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 포스페이트는 약 213℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 포스페이트는 실질적으로 도 7에 도시된 바와 같은 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 포스페이트는 실질적으로 도 8에 도시된 바와 같은 TGA 써모그램을 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 포스페이트는 실질적으로 도 9에 도시된 바와 같은 DVS 등온선을 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 포스페이트는 4.6°±0.2°, 9.1°±0.2°, 18.2°±0.2° 및 22.8°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 가지며; 약 213℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 포스페이트는 4.6°±0.2°, 9.1°±0.2°, 18.2°±0.2° 및 22.8°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 가지며; 실질적으로 도 7에 도시된 바와 같은 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 포스페이트는 4.6°±0.2°, 9.1°±0.2°, 18.2°±0.2° 및 22.8°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 가지며; 실질적으로 도 9에 도시된 바와 같은 DVS 등온선을 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 포스페이트는 적어도 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99%의 결정성 순도로 단리될 수 있다. 일부 양태에서, 화합물 1의 포스페이트는 약 99% 초과의 결정성 순도로 단리될 수 있다. 일부 양태에서, 화합물 1의 포스페이트는 약 99.9% 초과의 결정성 순도로 단리될 수 있다.

일부 양태에서, 화합물 1, 인산 및 S1의 혼합물로부터 화합물 1의 포스페이트를 단리함으로써 제조되는 화합물 1의 포스페이트가 제공되며, 상기 S1은 용매이다. 일부 양태에서, S1은 유기 용매이다. 일부 양태에서, S1은 C_1-6 알킬 알코올이다. 일부 양태에서, S1은 에테르이다. 일부 양태에서, S1은 C_1-6 알킬 아세테이트이다. 일부 양태에서, S1은 유기 용매들의 혼합물이다. 일부 양태에서, S1은 C_1-6 알킬 알코올과 C_1-6 알킬 아세테이트의 혼합물이다. 일부 양태에서, S1은 THF이다. 일부 양태에서, S1은 에틸 아세테이트이다. 일부 양태에서, S1은 메탄올과 아세톤의 혼합물이다. 일부 양태에서, S1은 메탄올과 에틸 아세테이트의 혼합물이다.

화합물 1의 L-타르트레이트

일부 양태에서, (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 L-타르트레이트(화합물 1의 L-타르트레이트)가 제공된다. 일부 양태에서, 화합물 1의 L-타르트레이트는 결정성이다.

일부 양태에서, 화합물 1, 타르타르산 및 S1의 혼합물로부터 화합물 1의 L-타르트레이트를 단리함으로써 제조되는 화합물 1의 L-타르트레이트가 제공되며, 상기 S1은 용매이다. 일부 양태에서, S1은 유기 용매이다. 일부 양태에서, S1은 C_1-6 알킬 알코올이다. 일부 양태에서, S1은 에테르이다. 일부 양태에서, S1은 C_1-6 알킬 아세테이트이다. 일부 양태에서, S1은 C_1-6 알킬 케톤이다. 일부 양태에서, S1은 C_1-6 알킬 알코올과 C_1-6 알킬 케톤의 혼합물이다. 일부 양태에서, S1은 C_1-6 알킬 알코올과 C_1-6 알킬 아세테이트의 혼합물이다. 일부 양태에서, S1은 메탄올이다. 일부 양태에서, S1은 THF이다. 일부 양태에서, S1은 에틸 아세테이트이다. 일부 양태에서, S1은 메탄올과 아세톤의 혼합물이다. 일부 양태에서, S1은 메탄올과 에틸 아세테이트의 혼합물이다.

화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LA

일부 양태에서, (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 L-타르트레이트 형태 LA(화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LA)가 제공된다. 일부 양태에서, 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LA는 결정성이다.

일부 양태에서, 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LA는 12.1°±0.2°, 18.1°±0.2° 및 24.2°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LA는 12.1°±0.2°에서 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LA는 18.1°±0.2°에서 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LA는 24.2°±0.2°에서 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LA는 12.1°±0.2°, 15.0°±0.2°, 16.4°±0.2°, 16.9°±0.2°, 17.1°±0.2°, 18.1°±0.2°, 23.9°±0.2° 및 24.2°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LA는 12.1°±0.2°, 15.0°±0.2°, 16.4°±0.2°, 16.9°±0.2°, 17.1°±0.2°, 18.1°±0.2°, 19.3°±0.2°, 23.9°±0.2°, 24.2°±0.2°, 24.8°±0.2° 및 27.2°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LA는 12.1°±0.2°, 15.0°±0.2°, 16.4°±0.2°, 16.9°±0.2°, 17.1°±0.2°, 18.1°±0.2°, 23.9°±0.2° 및 24.2°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 2개 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LA는 12.1°±0.2°, 15.0°±0.2°, 16.4°±0.2°, 16.9°±0.2°, 17.1°±0.2°, 18.1°±0.2°, 19.3°±0.2°, 23.9°±0.2°, 24.2°±0.2°, 24.8°±0.2° 및 27.2°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 2개 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LA는 12.1°±0.2°, 15.0°±0.2°, 16.4°±0.2°, 16.9°±0.2°, 17.1°±0.2°, 18.1°±0.2°, 23.9°±0.2° 및 24.2°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 3개 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LA는 12.1°±0.2°, 15.0°±0.2°, 16.4°±0.2°, 16.9°±0.2°, 17.1°±0.2°, 18.1°±0.2°, 19.3°±0.2°, 23.9°±0.2°, 24.2°±0.2°, 24.8°±0.2° 및 27.2°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 3개 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LA는 실질적으로 도 10에 도시된 바와 같은 특징적인 피크들을 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LA는 약 89℃ 및 약 138℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LA는 약 89℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LA는 약 138℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LA는 실질적으로 도 11에 도시된 바와 같은 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LA는 실질적으로 도 12에 도시된 바와 같은 TGA 써모그램을 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LA는 실질적으로 도 13에 도시된 바와 같은 DVS 등온선을 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LA는 12.1°±0.2°, 18.1°±0.2° 및 24.2°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 가지며; 약 89℃ 및 약 138℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LA는 12.1°±0.2°, 18.1°±0.2° 및 24.2°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 가지며; 약 89℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LA는 12.1°±0.2°, 18.1°±0.2° 및 24.2°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 가지며; 약 138℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LA는 12.1°±0.2°, 18.1°±0.2° 및 24.2°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 가지며; 실질적으로 도 11에 도시된 바와 같은 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LA는 12.1°±0.2°, 18.1°±0.2° 및 24.2°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 가지며; 실질적으로 도 13에 도시된 바와 같은 DVS 등온선을 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LA는 적어도 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99%의 결정성 순도로 단리될 수 있다. 일부 양태에서, 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LA는 약 99% 초과의 결정성 순도로 단리될 수 있다. 일부 양태에서, 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LA는 약 99.9% 초과의 결정성 순도로 단리될 수 있다.

일부 양태에서, 화합물 1, L-타르타르산 및 S1의 혼합물로부터 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LA를 단리함으로써 제조되는 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LA가 제공되며, 상기 S1은 용매이다. 일부 양태에서, S1은 유기 용매이다. 일부 양태에서, S1은 에테르이다. 일부 양태에서, S1은 C_1-6 알킬 아세테이트이다. 일부 양태에서, S1은 THF이다. 일부 양태에서, S1은 에틸 아세테이트이다.

화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LB

일부 양태에서, (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 L-타르트레이트 형태 LB(화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LB)가 제공된다. 일부 양태에서, 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LB는 결정성이다.

일부 양태에서, 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LB는 18.7°±0.2°, 25.0°±0.2° 및 31.4°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LB는 18.7°±0.2°에서 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LB는 25.0°±0.2°에서 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LB는 31.4°±0.2°에서 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LB는 6.3°±0.2°, 12.5°±0.2°, 18.1°±0.2°, 18.7°±0.2°, 23.9°±0.2°, 25.0°±0.2° 및 31.4°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LB는 6.3°±0.2°, 12.5°±0.2°, 18.1°±0.2°, 18.7°±0.2°, 20.0°±0.2°, 23.9°±0.2°, 24.2°±0.2°, 25.0°±0.2° 및 31.4°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LB는 6.3°±0.2°, 12.5°±0.2°, 18.1°±0.2°, 18.7°±0.2°, 23.9°±0.2°, 25.0°±0.2° 및 31.4°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 2개 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LB는 6.3°±0.2°, 12.5°±0.2°, 18.1°±0.2°, 18.7°±0.2°, 20.0°±0.2°, 23.9°±0.2°, 24.2°±0.2°, 25.0°±0.2° 및 31.4°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 2개 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LB는 6.3°±0.2°, 12.5°±0.2°, 18.1°±0.2°, 18.7°±0.2°, 23.9°±0.2°, 25.0°±0.2° 및 31.4°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 3개 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LB는 6.3°±0.2°, 12.5°±0.2°, 18.1°±0.2°, 18.7°±0.2°, 20.0°±0.2°, 23.9°±0.2°, 24.2°±0.2°, 25.0°±0.2° 및 31.4°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 3개 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LB는 실질적으로 도 14에 나타낸 바와 같은 특징적인 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 L-타르트레이트 형태 LB는 실질적으로 도 15에 도시된 바와 같은 DVS 등온선을 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LB는 적어도 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99%의 결정성 순도로 단리될 수 있다. 일부 양태에서, 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LB는 약 99% 초과의 결정성 순도로 단리될 수 있다. 일부 양태에서, 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LB는 약 99.9% 초과의 결정성 순도로 단리될 수 있다.

일부 양태에서, 화합물 1, L-타르타르산 및 S1의 혼합물로부터 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LB를 단리함으로써 제조되는 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LB가 제공되며, 상기 S1은 용매이다. 일부 양태에서, S1은 유기 용매이다. 일부 양태에서, S1은 C_1-6 알킬 알코올이다. 일부 양태에서, S1은 C_1-6 알킬 케톤이다. 일부 양태에서, S1은 유기 용매들의 혼합물이다. 일부 양태에서, S1은 C_1-6 알킬 알코올과 C_1-6 알킬 케톤의 혼합물이다. 일부 양태에서, S1은 메탄올과 아세톤의 혼합물이다.

화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LC

일부 양태에서, (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 L-타르트레이트 형태 LC(화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LC)가 제공된다. 일부 양태에서, 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LC는 결정성이다.

일부 양태에서, 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LC는 12.2°±0.2°, 16.5°±0.2° 및 24.8°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LC는 12.2°±0.2°에서 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LC는 16.5°±0.2°에서 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LC는 24.8°±0.2°에서 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LC는 12.2°±0.2°, 15.4°±0.2°, 16.5°±0.2°, 18.7°±0.2°, 19.8°±0.2°, 22.6°±0.2°, 24.8°±0.2° 및 25.5°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LC는 12.2°±0.2°, 12.8°±0.2°, 15.4°±0.2°, 16.5°±0.2°, 18.7°±0.2°, 19.8°±0.2°, 20.0°±0.2°, 22.4°±0.2°, 22.6°±0.2°, 24.8°±0.2°, 25.0°±0.2°, 25.5°±0.2° 및 27.1°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LC는 12.2°±0.2°, 15.4°±0.2°, 16.5°±0.2°, 18.7°±0.2°, 19.8°±0.2°, 22.6°±0.2°, 24.8°±0.2° 및 25.5°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 2개 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LC는 12.2°±0.2°, 12.8°±0.2°, 15.4°±0.2°, 16.5°±0.2°, 18.7°±0.2°, 19.8°±0.2°, 20.0°±0.2°, 22.4°±0.2°, 22.6°±0.2°, 24.8°±0.2°, 25.0°±0.2°, 25.5°±0.2° 및 27.1°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 2개 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LC는 12.2°±0.2°, 15.4°±0.2°, 16.5°±0.2°, 18.7°±0.2°, 19.8°±0.2°, 22.6°±0.2°, 24.8°±0.2° 및 25.5°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 3개 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LC는 12.2°±0.2°, 12.8°±0.2°, 15.4°±0.2°, 16.5°±0.2°, 18.7°±0.2°, 19.8°±0.2°, 20.0°±0.2°, 22.4°±0.2°, 22.6°±0.2°, 24.8°±0.2°, 25.0°±0.2°, 25.5°±0.2° 및 27.1°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 3개 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LC는 실질적으로 도 16에 나타낸 바와 같은 특징적인 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LC는 약 137℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LC는 실질적으로 도 17에 도시된 바와 같은 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LC는 실질적으로 도 18에 도시된 바와 같은 TGA 써모그램을 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LC는 실질적으로 도 19에 도시된 바와 같은 DVS 등온선을 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LC는 12.2°±0.2°, 16.5°±0.2° 및 24.8°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 가지며; 약 137℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LC는 12.2°±0.2°, 16.5°±0.2° 및 24.8°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 가지며; 실질적으로 도 17에 도시된 바와 같은 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LC는 12.2°±0.2°, 16.5°±0.2° 및 24.8°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 가지며; 실질적으로 도 19에 도시된 바와 같은 DVS 등온선을 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LC는 적어도 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99%의 결정성 순도로 단리될 수 있다. 일부 양태에서, 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LC는 약 99% 초과의 결정성 순도로 단리될 수 있다. 일부 양태에서, 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LC는 약 99.9% 초과의 결정성 순도로 단리될 수 있다.

일부 양태에서, 화합물 1, L-타르타르산 및 S1의 혼합물로부터 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LB를 단리함으로써 제조되는 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LB가 제공되며, 상기 S1은 용매이다. 일부 양태에서, S1은 유기 용매이다. 일부 양태에서, S1은 C_1-6 알킬 알코올이다. 일부 양태에서, S1은 C_1-6 알킬 아세테이트이다. 일부 양태에서, S1은 유기 용매들의 혼합물이다. 일부 양태에서, S1은 C_1-6 알킬 알코올과 C_1-6 알킬 아세테이트의 혼합물이다. 일부 양태에서, S1은 메탄올과 에틸 아세테이트의 혼합물이다.

화합물 1의 D-타르트레이트

일부 양태에서, (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 D-타르트레이트(화합물 1의 D-타르트레이트)가 제공된다. 일부 양태에서, 화합물 1의 D-타르트레이트는 결정성이다.

일부 양태에서, 화합물 1의 D-타르트레이트는 11.9°±0.2°, 16.9°±0.2° 및 17.9°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 D-타르트레이트는 11.9°±0.2°에서 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 D-타르트레이트는 16.9°±0.2°에서 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 D-타르트레이트는 17.9°±0.2°에서 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 D-타르트레이트는 11.9°±0.2°, 16.9°±0.2°, 17.9°±0.2° 및 23.9°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 D-타르트레이트는 11.9°±0.2°, 16.9°±0.2°, 17.9°±0.2° 및 23.9°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 D-타르트레이트는 11.9°±0.2°, 12.3°±0.2°, 16.1°±0.2°, 16.9°±0.2°, 17.9°±0.2°, 19.1°±0.2° 및 23.9°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 D-타르트레이트는 6.0°±0.2°, 11.9°±0.2°, 12.3°±0.2°, 13.4°±0.2°, 14.9°±0.2°, 16.1°±0.2°, 16.9°±0.2°, 17.9°±0.2°, 19.1°±0.2°, 21.6°±0.2°, 23.9°±0.2° 및 24.6°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 D-타르트레이트는 11.9°±0.2°, 12.3°±0.2°, 16.1°±0.2°, 16.9°±0.2°, 17.9°±0.2°, 19.1°±0.2° 및 23.9°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 2개 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 D-타르트레이트는 6.0°±0.2°, 11.9°±0.2°, 12.3°±0.2°, 13.4°±0.2°, 14.9°±0.2°, 16.1°±0.2°, 16.9°±0.2°, 17.9°±0.2°, 19.1°±0.2°, 21.6°±0.2°, 23.9°±0.2° 및 24.6°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 2개 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 D-타르트레이트는 11.9°±0.2°, 12.3°±0.2°, 16.1°±0.2°, 16.9°±0.2°, 17.9°±0.2°, 19.1°±0.2° 및 23.9°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 3개 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 D-타르트레이트는 6.0°±0.2°, 11.9°±0.2°, 12.3°±0.2°, 13.4°±0.2°, 14.9°±0.2°, 16.1°±0.2°, 16.9°±0.2°, 17.9°±0.2°, 19.1°±0.2°, 21.6°±0.2°, 23.9°±0.2° 및 24.6°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 3개 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 D-타르트레이트는 실질적으로 도 20에 나타낸 바와 같은 특징적인 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 D-타르트레이트는 약 76℃ 및 약 153℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 D-타르트레이트는 약 76℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 D-타르트레이트는 약 153℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 D-타르트레이트는 실질적으로 도 21에 도시된 바와 같은 DVS 등온선을 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 D-타르트레이트는 11.9°±0.2°, 16.9°±0.2°, 17.9°±0.2° 및 23.9°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 가지며; 약 76℃ 및 약 153℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 D-타르트레이트는 11.9°±0.2°, 16.9°±0.2°, 17.9°±0.2° 및 23.9°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 가지며; 약 76℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 D-타르트레이트는 11.9°±0.2°, 16.9°±0.2°, 17.9°±0.2° 및 23.9°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 가지며; 약 153℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 D-타르트레이트는 11.9°±0.2°, 16.9°±0.2°, 17.9°±0.2° 및 23.9°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 가지며; 실질적으로 도 21에 도시된 바와 같은 DVS 등온선을 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 D-타르트레이트는 적어도 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99%의 결정성 순도로 단리될 수 있다. 일부 양태에서, 화합물 1의 D-타르트레이트는 약 99% 초과의 결정성 순도로 단리될 수 있다. 일부 양태에서, 화합물 D-타르트레이트는 약 99.9% 초과의 결정성 순도로 단리될 수 있다.

일부 양태에서, 화합물 1, D-타르타르산 및 S1의 혼합물로부터 화합물 1의 D-타르트레이트를 단리함으로써 제조되는 화합물 1의 D-타르트레이트가 제공되며, 상기 S1은 용매이다. 일부 양태에서, S1은 유기 용매이다. 일부 양태에서, S1은 에테르이다. 일부 양태에서, S1은 C_1-6 알킬 아세테이트이다. 일부 양태에서, S1은 THF이다. 일부 양태에서, S1은 에틸 아세테이트이다.

화합물 1의 푸마레이트

일부 양태에서, (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 푸마레이트(화합물 1의 푸마레이트)가 제공된다. 일부 양태에서, 화합물 1의 푸마레이트는 결정성이다.

일부 양태에서, 화합물 1, 푸마르산 및 S1의 혼합물로부터 화합물 1의 푸마레이트를 단리함으로써 제조되는 화합물 1의 푸마레이트가 제공되며, 상기 S1은 용매이다. 일부 양태에서, S1은 유기 용매이다. 일부 양태에서, S1은 C_1-6 알킬 알코올이다. 일부 양태에서, S1은 에테르이다. 일부 양태에서, S1은 C_1-6 알킬 아세테이트이다. 일부 양태에서, S1은 C_1-6 알킬 케톤이다. 일부 양태에서, S1은 유기 용매들의 혼합물이다. 일부 양태에서, S1은 C_1-6 알킬 알코올과 C_1-6 알킬 케톤의 혼합물이다. 일부 양태에서, S1은 메탄올이다. 일부 양태에서, S1은 THF이다. 일부 양태에서, S1은 에틸 아세테이트이다. 일부 양태에서, S1은 메탄올과 아세톤의 혼합물이다.

화합물 1의 푸마레이트 형태 FA

일부 양태에서, (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 푸마레이트 형태 FA(화합물 1의 푸마레이트 형태 FA)가 제공된다. 일부 양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 형태 FA는 결정성이다.

일부 양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 형태 FA는 7.7°±0.2°, 14.2°±0.2° 및 15.2°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 형태 FA는 7.7°±0.2°에서 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 형태 FA는 14.2°±0.2°에서 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 형태 FA는 15.2°±0.2°에서 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 형태 FA는 7.7°±0.2°, 15.2°±0.2°, 22.9°±0.2° 및 30.7°±0.2°로부터 선택되는 2θ의 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 형태 FA는 7.7°±0.2°, 15.2°±0.2°, 22.9°±0.2° 및 30.7°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 형태 FA는 7.7°±0.2°, 13.0°±0.2°, 14.2°±0.2°, 15.2°±0.2°, 22.9°±0.2°, 24.6°±0.2°, 26.0°±0.2° 및 30.7°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 형태 FA는 7.7°±0.2°, 12.1°±0.2°, 13.0°±0.2°, 14.2°±0.2°, 14.6°±0.2°, 15.2°±0.2°, 18.1°±0.2°, 18.8°±0.2°, 22.9°±0.2°, 24.6°±0.2°, 26.0°±0.2° 및 30.7°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 형태 FA는 7.7°±0.2°, 13.0°±0.2°, 14.2°±0.2°, 15.2°±0.2°, 22.9°±0.2°, 24.6°±0.2°, 26.0°±0.2° 및 30.7°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 2개 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 형태 FA는 7.7°±0.2°, 12.1°±0.2°, 13.0°±0.2°, 14.2°±0.2°, 14.6°±0.2°, 15.2°±0.2°, 18.1°±0.2°, 18.8°±0.2°, 22.9°±0.2°, 24.6°±0.2°, 26.0°±0.2° 및 30.7°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 2개 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 형태 FA는 7.7°±0.2°, 13.0°±0.2°, 14.2°±0.2°, 15.2°±0.2°, 22.9°±0.2°, 24.6°±0.2°, 26.0°±0.2° 및 30.7°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 3개 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 형태 FA는 7.7°±0.2°, 12.1°±0.2°, 13.0°±0.2°, 14.2°±0.2°, 14.6°±0.2°, 15.2°±0.2°, 18.1°±0.2°, 18.8°±0.2°, 22.9°±0.2°, 24.6°±0.2°, 26.0°±0.2° 및 30.7°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 3개 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 형태 FA는 실질적으로 도 22에 나타낸 바와 같은 특징적인 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 형태 FA는 약 138℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 형태 FA는 실질적으로 도 23에 도시된 바와 같은 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 L-푸마레이트 형태 FA는 실질적으로 도 24에 도시된 바와 같은 TGA 써모그램을 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 형태 FA는 실질적으로 도 25에 도시된 바와 같은 DVS 등온선을 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 형태 FA는 7.7°±0.2°, 14.2°±0.2° 및 15.2°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 가지며; 약 147℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 형태 FA는 7.7°±0.2°, 14.2°±0.2° 및 15.2°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 가지며; 실질적으로 도 23에 도시된 바와 같은 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 형태 FA는 7.7°±0.2°, 14.2°±0.2° 및 15.2°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 가지며; 실질적으로 도 25에 도시된 바와 같은 DVS 등온선을 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 형태 FA는 적어도 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99%의 결정성 순도로 단리될 수 있다. 일부 양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 형태 FA는 약 99% 초과의 결정성 순도로 단리될 수 있다. 일부 양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 형태 FA는 약 99.9% 초과의 결정성 순도로 단리될 수 있다.

일부 양태에서, 화합물 1, 푸마르산 및 S1의 혼합물로부터 화합물 1의 푸마레이트 형태 FA를 단리함으로써 제조되는 화합물 1의 푸마레이트 형태 FA가 제공되며, 상기 S1은 용매이다. 일부 양태에서, S1은 유기 용매이다. 일부 양태에서, S1은 C_1-6 알킬 알코올이다. 일부 양태에서, S1은 에테르이다. 일부 양태에서, S1은 C_1-6 알킬 케톤이다. 일부 양태에서, S1은 유기 용매들의 혼합물이다. 일부 양태에서, S1은 C_1-6 알킬 알코올과 C_1-6 알킬 케톤의 혼합물이다. 일부 양태에서, S1은 메탄올이다. 일부 양태에서, S1은 THF이다. 일부 양태에서, S1은 메탄올과 아세톤의 혼합물이다.

화합물 1의 푸마레이트 FB

일부 양태에서, (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 푸마레이트 형태 FB(화합물 1의 푸마레이트 형태 FB)가 제공된다. 일부 양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 형태 FB는 결정성이다.

일부 양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 형태 FB는 6.7°±0.2°, 13.8°±0.2° 및 20.2°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 형태 FB는 6.7°±0.2°에서 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 형태 FB는 13.8°±0.2°에서 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 형태 FB는 20.2°±0.2°에서 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 형태 FB는 27.0°±0.2°에서 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 형태 FB는 6.7°±0.2°, 13.4°±0.2°, 13.8°±0.2°, 20.2°±0.2°, 23.5°±0.2°, 25.1°±0.2°, 27.0°±0.2° 및 29.6°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 형태 FB는 6.7°±0.2°, 13.4°±0.2°, 13.8°±0.2°, 20.2°±0.2°, 23.1°±0.2°, 23.5°±0.2°, 24.2°±0.2°, 25.1°±0.2°, 27.0°±0.2° 및 29.6°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 형태 FB는 6.7°±0.2°, 13.4°±0.2°, 13.8°±0.2°, 20.2°±0.2°, 23.5°±0.2°, 25.1°±0.2°, 27.0°±0.2° 및 29.6°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 2개 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 형태 FB는 6.7°±0.2°, 13.4°±0.2°, 13.8°±0.2°, 20.2°±0.2°, 23.1°±0.2°, 23.5°±0.2°, 24.2°±0.2°, 25.1°±0.2°, 27.0°±0.2° 및 29.6°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 2개 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 형태 FB는 6.7°±0.2°, 13.4°±0.2°, 13.8°±0.2°, 20.2°±0.2°, 23.5°±0.2°, 25.1°±0.2°, 27.0°±0.2° 및 29.6°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 3개 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 형태 FB는 6.7°±0.2°, 13.4°±0.2°, 13.8°±0.2°, 20.2°±0.2°, 23.1°±0.2°, 23.5°±0.2°, 24.2°±0.2°, 25.1°±0.2°, 27.0°±0.2° 및 29.6°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 3개 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 형태 FB는 실질적으로 도 26에 도시된 바와 같은 특징적인 피크들을 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 형태 FB는 약 96℃, 약 139℃ 및 약 146℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 형태 FB는 약 96℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 형태 FB는 약 139℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 형태 FB는 약 146℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 형태 FB는 실질적으로 도 27에 도시된 바와 같은 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 형태 FB는 실질적으로 도 28에 도시된 바와 같은 TGA 써모그램을 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 형태 FB는 실질적으로 도 29에 도시된 바와 같은 DVS 등온선을 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 형태 FB는 6.7°±0.2°, 13.8°±0.2° 및 20.2°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 가지며; 약 96℃, 약 139℃ 및 약 146℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 형태 FB는 6.7°±0.2°, 13.8°±0.2° 및 20.2°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 가지며; 약 96℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 형태 FB는 6.7°±0.2°, 13.8°±0.2° 및 20.2°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 가지며; 약 139℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 형태 FB는 6.7°±0.2°, 13.8°±0.2° 및 20.2°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 가지며; 약 146℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 형태 FB는 6.7°±0.2°, 13.8°±0.2° 및 20.2°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 가지며; 실질적으로 도 27에 도시된 바와 같은 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 형태 FB는 6.7°±0.2°, 13.8°±0.2° 및 20.2°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 가지며; 실질적으로 도 29에 도시된 바와 같은 DVS 등온선을 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 형태 FB는 적어도 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99%의 결정성 순도로 단리될 수 있다. 일부 양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 형태 FB는 약 99% 초과의 결정성 순도로 단리될 수 있다. 일부 양태에서, 화합물 1의 푸마레이트 형태 FB는 약 99.9% 초과의 결정성 순도로 단리될 수 있다.

일부 양태에서, 화합물 1, 푸마르산 및 S1의 혼합물로부터 화합물 1의 푸마레이트 형태 FB를 단리함으로써 제조되는 화합물 1의 푸마레이트 형태 FB가 제공되며, 상기 S1은 용매이다. 일부 양태에서, S1은 유기 용매이다. 일부 양태에서, S1은 C_1-6 알킬 아세테이트이다. 일부 양태에서, S1은 에틸 아세테이트이다.

화합물 1의 시트레이트

일부 양태에서, (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 시트레이트가 제공된다. 일부 양태에서, 화합물 1의 시트레이트는 결정성이다.

일부 양태에서, 화합물 1의 시트레이트는 6.5°±0.2°, 15.5°±0.2° 및 20.4°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 시트레이트는 6.5°±0.2°에서 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 시트레이트는 15.5°±0.2°에서 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 시트레이트는 20.4°±0.2°에서 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 시트레이트는 6.5°±0.2°, 10.2°±0.2°, 13.0°±0.2°, 14.5°±0.2°, 15.5°±0.2°, 17.8°±0.2°, 19.4°±0.2° 및 20.4°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 시트레이트는 6.5°±0.2°, 10.2°±0.2°, 13.0°±0.2°, 14.5°±0.2°, 15.5°±0.2°, 16.5°±0.2°, 17.3°±0.2°, 17.8°±0.2°, 19.4°±0.2°, 20.4°±0.2°, 20.8°±0.2°, 21.2°±0.2°, 21.5°±0.2°, 22.0°±0.2°, 23.1°±0.2° 및 26.0°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 시트레이트는 6.5°±0.2°, 10.2°±0.2°, 13.0°±0.2°, 14.5°±0.2°, 15.5°±0.2°, 17.8°±0.2°, 19.4°±0.2° 및 20.4°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 2개 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 시트레이트는 6.5°±0.2°, 10.2°±0.2°, 13.0°±0.2°, 14.5°±0.2°, 15.5°±0.2°, 16.5°±0.2°, 17.3°±0.2°, 17.8°±0.2°, 19.4°±0.2°, 20.4°±0.2°, 20.8°±0.2°, 21.2°±0.2°, 21.5°±0.2°, 22.0°±0.2°, 23.1°±0.2° 및 26.0°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 2개 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 시트레이트는 6.5°±0.2°, 10.2°±0.2°, 13.0°±0.2°, 14.5°±0.2°, 15.5°±0.2°, 17.8°±0.2°, 19.4°±0.2° 및 20.4°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 3개 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 시트레이트는 6.5°±0.2°, 10.2°±0.2°, 13.0°±0.2°, 14.5°±0.2°, 15.5°±0.2°, 16.5°±0.2°, 17.3°±0.2°, 17.8°±0.2°, 19.4°±0.2°, 20.4°±0.2°, 20.8°±0.2°, 21.2°±0.2°, 21.5°±0.2°, 22.0°±0.2°, 23.1°±0.2° 및 26.0°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 3개 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 시트레이트는 실질적으로 도 30에 도시된 바와 같은 특징적인 피크들을 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 시트레이트는 약 142℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 시트레이트는 실질적으로 도 31에 도시된 바와 같은 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 시트레이트는 실질적으로 도 32에 도시된 바와 같은 TGA 써모그램을 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 시트레이트는 실질적으로 도 33에 도시된 바와 같은 DVS 등온선을 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 시트레이트는 6.5°±0.2°, 15.5°±0.2° 및 20.4°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 가지며; 약 142℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 시트레이트는 6.5°±0.2°, 15.5°±0.2° 및 20.4°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 가지며; 실질적으로 도 31에 도시된 바와 같은 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 시트레이트는 6.5°±0.2°, 15.5°±0.2° 및 20.4°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 가지며; 실질적으로 도 33에 도시된 바와 같은 DVS 등온선을 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 시트레이트는 적어도 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99%의 결정성 순도로 단리될 수 있다. 일부 양태에서, 화합물 1의 시트레이트는 약 99% 초과의 결정성 순도로 단리될 수 있다. 일부 양태에서, 화합물 1의 시트레이트는 약 99.9% 초과의 결정성 순도로 단리될 수 있다.

일부 양태에서, 화합물 1, 시트르산 및 S1의 혼합물로부터 화합물 1의 시트레이트를 단리함으로써 제조되는 화합물 1의 시트레이트가 제공되며, 상기 S1은 용매이다. 일부 양태에서, S1은 유기 용매이다. 일부 양태에서, S1은 C_1-6 알킬 알코올이다. 일부 양태에서, S1은 에테르이다. 일부 양태에서, S1은 C_1-6 알킬 아세테이트이다. 일부 양태에서, S1은 C_1-6 알킬 케톤이다. 일부 양태에서, S1은 유기 용매들의 혼합물이다. 일부 양태에서, S1은 C_1-6 알킬 알코올과 C_1-6 알킬 케톤의 혼합물이다. 일부 양태에서, S1은 C_1-6 알킬 알코올과 C_1-6 알킬 아세테이트의 혼합물이다. 일부 양태에서, S1은 에틸 아세테이트이다. 일부 양태에서, S1은 메탄올과 아세톤의 혼합물이다. 일부 양태에서, S1은 THF이다. 일부 양태에서, S1은 메탄올과 에틸 아세테이트의 혼합물이다.

화합물 1의 석시네이트

일부 양태에서, (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 석시네이트가 제공된다. 일부 양태에서, 화합물 1의 석시네이트는 결정성이다.

일부 양태에서, 화합물 1의 석시네이트는 6.6°±0.2°, 12.8°±0.2° 및 13.9°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 석시네이트는 6.6°±0.2°에서 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 석시네이트는 12.8°±0.2°에서 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 석시네이트는 13.9°±0.2°에서 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 석시네이트는 12.8°±0.2°, 13.9°±0.2°, 19.8°±0.2° 및 26.5°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 석시네이트는 12.8°±0.2°, 13.9°±0.2°, 19.8°±0.2° 및 26.5°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 석시네이트는 12.8°±0.2°, 13.9°±0.2°, 16.0°±0.2°, 19.2°±0.2°, 19.8°±0.2°, 21.1°±0.2°, 22.9°±0.2°, 23.3°±0.2°, 25.4°±0.2° 및 26.5°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 석시네이트는 6.6°±0.2°, 9.0°±0.2°, 11.5°±0.2°, 12.8°±0.2°, 13.9°±0.2°, 16.0°±0.2°, 19.2°±0.2°, 19.8°±0.2°, 21.1°±0.2°, 22.9°±0.2°, 23.3°±0.2°, 25.2°±0.2°, 25.4°±0.2° 및 26.5°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 석시네이트는 12.8°±0.2°, 13.9°±0.2°, 16.0°±0.2°, 19.2°±0.2°, 19.8°±0.2°, 21.1°±0.2°, 22.9°±0.2°, 23.3°±0.2°, 25.4°±0.2° 및 26.5°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 2개 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 석시네이트는 6.6°±0.2°, 9.0°±0.2°, 11.5°±0.2°, 12.8°±0.2°, 13.9°±0.2°, 16.0°±0.2°, 19.2°±0.2°, 19.8°±0.2°, 21.1°±0.2°, 22.9°±0.2°, 23.3°±0.2°, 25.2°±0.2°, 25.4°±0.2° 및 26.5°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 2개 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 석시네이트는 12.8°±0.2°, 13.9°±0.2°, 16.0°±0.2°, 19.2°±0.2°, 19.8°±0.2°, 21.1°±0.2°, 22.9°±0.2°, 23.3°±0.2°, 25.4°±0.2° 및 26.5°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 3개 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 석시네이트는 6.6°±0.2°, 9.0°±0.2°, 11.5°±0.2°, 12.8°±0.2°, 13.9°±0.2°, 16.0°±0.2°, 19.2°±0.2°, 19.8°±0.2°, 21.1°±0.2°, 22.9°±0.2°, 23.3°±0.2°, 25.2°±0.2°, 25.4°±0.2° 및 26.5°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 3개 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 석시네이트는 실질적으로 도 34에 나타낸 바와 같은 특징적인 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 석시네이트는 약 153℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 석시네이트는 실질적으로 도 35에 도시된 바와 같은 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 석시네이트는 실질적으로 도 36에 도시된 바와 같은 TGA 써모그램을 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 석시네이트는 실질적으로 도 37에 도시된 바와 같은 DVS 등온선을 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 석시네이트는 12.8°±0.2°, 13.9°±0.2°, 19.8°±0.2° 및 26.5°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 가지며; 약 153℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 석시네이트는 12.8°±0.2°, 13.9°±0.2°, 19.8°±0.2° 및 26.5°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 가지며; 실질적으로 도 35에 도시된 바와 같은 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 석시네이트는 12.8°±0.2°, 13.9°±0.2°, 19.8°±0.2° 및 26.5°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 가지며; 실질적으로 도 37에 도시된 것과 같은 DVS 등온선을 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 석시네이트는 적어도 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99%의 결정성 순도로 단리될 수 있다. 일부 양태에서, 화합물 1의 석시네이트는 약 99% 초과의 결정성 순도로 단리될 수 있다. 일부 양태에서, 화합물 1의 석시네이트는 약 99.9% 초과의 결정성 순도로 단리될 수 있다.

일부 양태에서, 화합물 1, 석신산 및 S1의 혼합물로부터 화합물 1의 석시네이트를 단리함으로써 제조되는 화합물 1의 석시네이트가 제공되며, 상기 S1은 용매이다. 일부 양태에서, S1은 유기 용매이다. 일부 양태에서, S1은 에테르이다. 일부 양태에서, S1은 C_1-6 알킬 아세테이트이다. 일부 양태에서, S1은 THF이다. 일부 양태에서, S1은 에틸 아세테이트이다.

화합물 1의 글루타레이트

일부 양태에서, (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 글루타레이트가 제공된다. 일부 양태에서, 화합물 1의 글루타레이트는 결정성이다.

일부 양태에서, 화합물 1의 글루타레이트는 9.1°±0.2°, 10.6°±0.2° 및 18.2°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 글루타레이트는 9.1°±0.2°에서 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 글루타레이트는 10.6°±0.2°에서 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 글루타레이트는 18.2°±0.2°에서 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 글루타레이트는 9.1°±0.2°, 10.6°±0.2°, 18.2°±0.2° 및 19.0°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 글루타레이트는 9.1°±0.2°, 10.6°±0.2°, 18.2°±0.2° 및 19.0°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 글루타레이트는 9.1°±0.2°, 10.6°±0.2°, 18.2°±0.2°, 19.0°±0.2°, 22.5°±0.2°, 27.4°±0.2° 및 28.0°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 글루타레이트는 9.1°±0.2°, 10.6°±0.2°, 18.2°±0.2°, 19.0°±0.2°, 21.8°±0.2°, 21.9°±0.2°, 22.5°±0.2°, 25.8°±0.2°, 27.4°±0.2° 및 28.0°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 글루타레이트는 9.1°±0.2°, 10.6°±0.2°, 18.2°±0.2°, 19.0°±0.2°, 22.5°±0.2°, 27.4°±0.2° 및 28.0°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 2개 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 글루타레이트는 9.1°±0.2°, 10.6°±0.2°, 18.2°±0.2°, 19.0°±0.2°, 21.8°±0.2°, 21.9°±0.2°, 22.5°±0.2°, 25.8°±0.2°, 27.4°±0.2° 및 28.0°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 2개 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 글루타레이트는 9.1°±0.2°, 10.6°±0.2°, 18.2°±0.2°, 19.0°±0.2°, 22.5°±0.2°, 27.4°±0.2° 및 28.0°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 3개 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 글루타레이트는 9.1°±0.2°, 10.6°±0.2°, 18.2°±0.2°, 19.0°±0.2°, 21.8°±0.2°, 21.9°±0.2°, 22.5°±0.2°, 25.8°±0.2°, 27.4°±0.2° 및 28.0°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 3개 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 글루타레이트는 실질적으로 도 38에 도시된 바와 같은 특징적인 피크들을 갖는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 글루타레이트는 실질적으로 도 39에 도시된 바와 같은 DVS 등온선을 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 글루타레이트는 적어도 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99%의 결정성 순도로 단리될 수 있다. 일부 양태에서, 화합물 1의 글루타레이트는 약 99% 초과의 결정성 순도로 단리될 수 있다. 일부 양태에서, 화합물 1의 글루타레이트는 약 99.9% 초과의 결정성 순도로 단리될 수 있다.

일부 양태에서, 화합물 1, 글루타르산 및 S1의 혼합물로부터 화합물 1의 글루타레이트를 단리함으로써 제조되는 화합물 1의 글루타레이트가 제공되며, 상기 S1은 용매이다. 일부 양태에서, S1은 유기 용매이다. 일부 양태에서, S1은 C_1-6 알킬 알코올이다. 일부 양태에서, S1은 C_1-6 알킬 아세테이트이다. 일부 양태에서, S1은 C_1-6 알킬 케톤이다. 일부 양태에서, S1은 유기 용매들의 혼합물이다. 일부 양태에서, S1은 C_1-6 알킬 알코올과 C_1-6 알킬 케톤의 혼합물이다. 일부 양태에서, S1은 메탄올과 아세톤의 혼합물이다. 일부 양태에서, S1은 THF이다. 일부 양태에서, S1은 에틸 아세테이트이다.

화합물 1의 L-말레이트

일부 양태에서, (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 L-말레이트가 제공된다. 일부 양태에서, 화합물 1의 L-말레이트는 결정성이다.

일부 양태에서, 화합물 1의 L-말레이트는 13.5°±0.2°, 18.8°±0.2° 및 25.2°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 L-말레이트는 13.5°±0.2°에서 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 L-말레이트는 18.8°±0.2°에서 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 L-말레이트는 25.2°±0.2°에서 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 L-말레이트는 13.5°±0.2°, 14.4°±0.2°, 15.2°±0.2°, 18.8°±0.2°, 23.8°±0.2°, 24.8°±0.2° 및 25.2°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 L-말레이트는 13.5°±0.2°, 14.4°±0.2°, 15.2°±0.2°, 17.7°±0.2°, 18.8°±0.2°, 22.4°±0.2°, 23.8°±0.2°, 24.6°±0.2°, 24.8°±0.2° 및 25.2°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 L-말레이트는 13.5°±0.2°, 14.4°±0.2°, 15.2°±0.2°, 18.8°±0.2°, 23.8°±0.2°, 24.8°±0.2° 및 25.2°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 2개 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 L-말레이트는 13.5°±0.2°, 14.4°±0.2°, 15.2°±0.2°, 17.7°±0.2°, 18.8°±0.2°, 22.4°±0.2°, 23.8°±0.2°, 24.6°±0.2°, 24.8°±0.2° 및 25.2°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 2개 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 L-말레이트는 13.5°±0.2°, 14.4°±0.2°, 15.2°±0.2°, 18.8°±0.2°, 23.8°±0.2°, 24.8°±0.2° 및 25.2°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 3개 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 L-말레이트는 13.5°±0.2°, 14.4°±0.2°, 15.2°±0.2°, 17.7°±0.2°, 18.8°±0.2°, 22.4°±0.2°, 23.8°±0.2°, 24.6°±0.2°, 24.8°±0.2° 및 25.2°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 3개 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 L-말레이트는 실질적으로 도 40에 도시된 바와 같은 특징적인 피크들을 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 L-말레이트는 약 82℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 L-말레이트는 실질적으로 도 41에 도시된 바와 같은 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 L-L-말레이트는 실질적으로 도 42에 도시된 바와 같은 TGA 써모그램을 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 L-말레이트는 실질적으로 도 43에 도시된 바와 같은 DVS 등온선을 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 L-말레이트는 13.5°±0.2°, 18.8°±0.2° 및 25.2°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 가지며; 약 82℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 L-말레이트는 13.5°±0.2°, 18.8°±0.2° 및 25.2°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 가지며; 실질적으로 도 41에 도시된 바와 같은 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 L-말레이트는 13.5°±0.2°, 18.8°±0.2° 및 25.2°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 가지며; 실질적으로 도 43에 도시된 것과 같은 DVS 등온선을 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 L-말레이트는 적어도 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99%의 결정성 순도로 단리될 수 있다. 일부 양태에서, 화합물 1의 L-말레이트는 약 99% 초과의 결정성 순도로 단리될 수 있다. 일부 양태에서, 화합물 1의 L-말레이트는 약 99.9% 초과의 결정성 순도로 단리될 수 있다.

일부 양태에서, 화합물 1, L-말산 및 S1의 혼합물로부터 화합물 1의 L-말레이트를 단리함으로써 제조되는 화합물 1의 L-말레이트가 제공되며, 상기 S1은 용매이다. 일부 양태에서, S1은 유기 용매이다. 일부 양태에서, S1은 C_1-6 알킬 알코올이다. 일부 양태에서, S1은 에테르이다. 일부 양태에서, S1은 C_1-6 알킬 아세테이트이다. 일부 양태에서, S1은 메탄올이다. 일부 양태에서, S1은 THF이다. 일부 양태에서, S1은 에틸 아세테이트이다.

화합물 1의 베실레이트

일부 양태에서, (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 베실레이트가 제공된다. 일부 양태에서, 화합물 1의 베실레이트는 결정성이다.

일부 양태에서, 화합물 1의 베실레이트는 6.0°±0.2°, 12.0°±0.2° 및 24.1°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 베실레이트는 6.0°±0.2°에서 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 베실레이트는 12.0°±0.2°에서 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 베실레이트는 24.1°±0.2°에서 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 베실레이트는 6.0°±0.2°, 12.0°±0.2°, 16.6°±0.2°, 24.1°±0.2°, 26.8°±0.2° 및 30.3°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 베실레이트는 6.0°±0.2°, 12.0°±0.2°, 16.4°±0.2°, 16.6°±0.2°, 19.0°±0.2°, 21.2°±0.2°, 22.2°±0.2°, 23.2°±0.2°, 24.1°±0.2°, 26.8°±0.2° 및 30.3°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 베실레이트는 6.0°±0.2°, 12.0°±0.2°, 16.6°±0.2°, 24.1°±0.2°, 26.8°±0.2° 및 30.3°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 2개 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 베실레이트는 6.0°±0.2°, 12.0°±0.2°, 16.4°±0.2°, 16.6°±0.2°, 19.0°±0.2°, 21.2°±0.2°, 22.2°±0.2°, 23.2°±0.2°, 24.1°±0.2°, 26.8°±0.2° 및 30.3°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 2개 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 베실레이트는 6.0°±0.2°, 12.0°±0.2°, 16.6°±0.2°, 24.1°±0.2°, 26.8°±0.2° 및 30.3°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 3개 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 베실레이트는 6.0°±0.2°, 12.0°±0.2°, 16.4°±0.2°, 16.6°±0.2°, 19.0°±0.2°, 21.2°±0.2°, 22.2°±0.2°, 23.2°±0.2°, 24.1°±0.2°, 26.8°±0.2° 및 30.3°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 3개 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 베실레이트는 실질적으로 도 44에 도시된 바와 같은 특징적인 피크들을 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 베실레이트는 약 136℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 베실레이트는 실질적으로 도 45에 도시된 바와 같은 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 베실레이트는 실질적으로 도 46에 도시된 바와 같은 TGA 써모그램을 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 베실레이트는 실질적으로 도 47에 도시된 바와 같은 DVS 등온선을 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 베실레이트는 6.0°±0.2°, 12.0°±0.2° 및 24.1°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 가지며; 약 136℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 베실레이트는 6.0°±0.2°, 12.0°±0.2° 및 24.1°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 가지며; 실질적으로 도 45에 도시된 바와 같은 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 양태에서, 화합물 1의 베실레이트는 6.0°±0.2°, 12.0°±0.2° 및 24.1°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 가지며; 실질적으로 도 47에 도시된 것과 같은 DVS 등온선을 갖는다.

일부 양태에서, 화합물 1의 베실레이트는 적어도 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 98%의 결정성 순도로 단리될 수 있다. 일부 양태에서, 화합물 1의 베실레이트는 약 99% 초과의 결정성 순도로 단리될 수 있다. 일부 양태에서, 화합물 1의 베실레이트는 약 99.9% 초과의 결정성 순도로 단리될 수 있다.

일부 양태에서, 화합물 1, 벤젠설폰산 및 S1의 혼합물로부터 화합물 1의 베실레이트를 단리함으로써 제조되는 화합물 1의 베실레이트가 제공되며, 상기 S1은 용매이다. 일부 양태에서, S1은 유기 용매이다. 일부 양태에서, S1은 C_1-6 알킬 알코올이다. 일부 양태에서, S1은 에테르이다. 일부 양태에서, S1은 C_1-6 알킬 아세테이트이다. 일부 양태에서, S1은 C_1-6 알킬 케톤이다. 일부 양태에서, S1은 유기 용매들의 혼합물이다. 일부 양태에서, S1은 C_1-6 알킬 알코올과 C_1-6 알킬 케톤의 혼합물이다. 일부 양태에서, S1은 에틸 아세테이트이다. 일부 양태에서, S1은 THF이다. 일부 양태에서, S1은 메탄올과 아세톤의 혼합물이다.

화합물 1의 토실레이트

일부 양태에서, (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 토실레이트(화합물 1의 토실레이트)가 제공된다.

일부 양태에서, 화합물 1, p-톨루엔설폰산 및 S1의 혼합물로부터 화합물 1의 토실레이트를 단리함으로써 제조되는 화합물 1의 토실레이트가 제공되며, 상기 S1은 용매이다. 일부 양태에서, S1은 유기 용매이다. 일부 양태에서, S1은 C_1-6 알킬 알코올이다. 일부 양태에서, S1은 에테르이다. 일부 양태에서, S1은 C_1-6 알킬 아세테이트이다. 일부 양태에서, S1은 C_1-6 알킬 케톤이다. 일부 양태에서, S1은 유기 용매들의 혼합물이다. 일부 양태에서, S1은 C_1-6 알킬 알코올과 C_1-6 알킬 케톤의 혼합물이다. 일부 양태에서, S1은 메탄올이다. 일부 양태에서, S1은 THF이다. 일부 양태에서, S1은 에틸 아세테이트이다. 일부 양태에서, S1은 메탄올과 아세톤의 혼합물이다.

화합물 1 및 화합물 1의 포스페이트의 제조방법

또한 본 발명은 화합물 1 또는 이의 염의 제조방법을 제공한다. 화합물 1의 제조방법은 미국 특허 제10,196,403호에 기재되어 있으며, 이의 전문은 인용에 의해 본원에 포함된다. 본 발명이 제공하는 화합물 1 또는 이의 염의 제조방법은 당업계에 현재 개시된 방법에 비해 특정한 이점을 갖는다. 예를 들면, 본원에 기재된 방법은 우수한 스케일 맞춤성(scalability), 수율 및 입체화학적 선택성을 보여준다. 본원에 기재된 방법은 결정화에 의한 키랄 분해를 포함하며, 이는 HPLC에 의한 키랄 분리를 회피하여 수 킬로그램 스케일의 제조에 보다 더 적합하다.

본 발명은 다음 구조의 화학식:

화합물 1의 포스페이트

을 갖는 (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 포스페이트(화합물 1의 포스페이트)의 제조방법으로서,

(a) A1(여기서, A1은 산이다)의 존재 하에, 다음 구조의 화학식:

화학식 III

을 갖는 화학식 III의 화합물(여기서, X는 할로이다) 또는 이의 염을 다음 구조의 화학식:

화합물 4

을 갖는 N-메틸아미노아세트알데하이드 디메틸아세탈(화합물 4)과 반응시켜, 다음 구조의 화학식:

화학식 II

을 갖는 화학식 II의 화합물(여기서, X는 할로이다) 또는 이의 염을 제공하는 단계;

(b) 금속 촉매의 존재 하에, 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 수소화하여 다음 구조의 화학식:

라세믹 화합물 1

을 갖는 1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민(라세믹 화합물 1)을 제공하는 단계;

(c) S3(여기서, S3은 용매이다)의 존재 하에, 라세믹 화합물 1을 디벤조일-L-타르타르산과 반응시켜 다음 구조의 화학식:

화합물 1의 디벤조일-L-타르트레이트

을 갖는 (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 디벤조일-L-타르트레이트(화합물 1의 디벤조일-L-타르트레이트)를 제공하는 단계;

(d) 화합물 1의 디벤조일-L-타르트레이트를 B1(여기서, B1은 염기이다)과 반응시켜 다음 구조의 화학식:

화합물 1

을 갖는 화합물 1을 제공하는 단계 및

(e) 화합물 1을 인산과 반응시켜 화합물 1의 포스페이트를 제공하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

본 발명은 다음 구조의 화학식:

화합물 1

을 갖는 화합물 1의 제조방법으로서,

화학식 III

화합물 4

을 갖는 N-메틸아미노아세트알데하이드 디메틸아세탈(화합물 4)과 반응시켜 다음 구조의 화학식:

화학식 II

라세믹 화합물 1

화합물 1의 디벤조일-L-타르트레이트

을 갖는 (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 디벤조일-L-타르트레이트(화합물 1의 디벤조일-L-타르트레이트)를 제공하는 단계 및

(d) 화합물 1의 디벤조일-L-타르트레이트를 B1(여기서, B1은 염기이다)과 반응시켜 화합물 1을 제공하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

일부 양태에서, 본 발명은 화합물 1의 제조방법으로서,

(a) 금속 촉매의 존재 하에, 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 수소화하여 라세믹 화합물 1을 제공하는 단계;

(b) S3(여기서, S3은 용매이다)의 존재 하에, 라세믹 화합물 1을 디벤조일-L-타르타르산과 반응시켜 화합물 1의 디벤조일-L-타르트레이트를 제공하는 단계 및

(c) 화합물 1의 디벤조일-L-타르트레이트를 B1(여기서, B1은 염기이다)과 반응시켜 화합물 1을 제공하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

일부 양태에서, 화합물 1의 제조방법으로서,

(a) S3(여기서, S3은 용매이다)의 존재 하에, 라세믹 화합물 1을 디벤조일-L-타르타르산과 반응시켜, 화합물 1의 디벤조일-L-타르트레이트를 제공하는 단계 및

(c) 화합물 1의 디벤조일-L-타르트레이트를 B1(여기서, B1은 염기이다)과 반응시켜 화합물 1을 제공하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.

본 발명은 다음 구조의 화학식:

화합물 1

을 갖는 (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민(화합물 1)을 인산과 반응시키는 단계를 포함하는,

다음 구조의 화학식:

화합물 1의 포스페이트

을 갖는 (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 포스페이트(화합물 1의 포스페이트)의 제조방법을 제공한다.

일부 양태에서, 화합물 1의 포스페이트는 결정성이다.

일부 양태에서, 본 발명의 인산은 인산 수용액이다. 일부 양태에서, 본 발명의 인산 수용액은 중량 기준으로 약 80 내지 약 95% 인산 수용액이다. 일부 양태에서, 인산 수용액은 중량 기준으로 약 87% 인산 수용액이다.

일부 양태에서, 화합물 1과 인산의 반응은 S1a의 존재 하에 수행되며, 상기 S1a는 용매이다. 일부 양태에서, S1a는 극성 비양성자성 용매, 물 또는 이들의 혼합물이다. 일부 양태에서, 극성 비양성자성 용매인 S1은 아세토니트릴이다. 일부 양태에서, S1a는 아세토니트릴과 물의 혼합물이다.

일부 양태에서, 화합물 1과 인산의 반응은 약 15 내지 약 25℃의 온도에서 수행된다. 일부 양태에서, 화합물 1과 인산의 반응은 약 20℃에서 수행된다. 일부 양태에서, 화합물 1의 몰당량당 약 1 내지 약 5몰당량의 인산이 사용된다. 일부 양태에서, 화합물 1의 몰당량당 약 1몰당량의 인산이 사용된다.

화합물 1은 다음 구조의 화학식:

화합물 1의 디벤조일-L-타르트레이트

을 갖는 (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 디벤조일-L-타르트레이트(화합물 1의 디벤조일-L-타르트레이트)를 B1(여기서, B1은 염기이다)과 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.

일부 양태에서, B1은 알칼리 수산화물 염기이다. 일부 양태에서, B1은 수산화칼륨이다. 일부 양태에서, B1은 수산화칼륨 수용액이다. 일부 양태에서, 수산화칼륨 수용액은 중량 기준으로 약 10 내지 약 20% 수산화칼륨 수용액이다. 일부 양태에서, 수산화칼륨 수용액은 중량 기준으로 약 14% 수산화칼륨 수용액이다.

일부 양태에서, 화합물 1의 디벤조일-L-타르트레이트와 염기의 반응은 S2의 존재 하에 수행되며, 상기 S2는 용매이다. 일부 양태에서, S2는 극성 비양성자성 용매이다. 일부 양태에서, 극성 비양성자성 용매는 에테르이다. 일부 양태에서, S2는 tert-부틸 메틸 에테르이다.

일부 양태에서, 화합물 1의 디벤조일-L-타르트레이트와 B1의 반응은 약 20 내지 약 30℃의 온도에서 수행된다. 일부 양태에서, 화합물 1의 디벤조일-L-타르트레이트와 염기의 반응은 약 23℃의 온도에서 수행된다. 일부 양태에서, 화합물 1의 디벤조일-L-타르트레이트의 몰당량당 약 0.5 내지 약 5몰당량의 B1이 사용된다. 일부 양태에서, 화합물 1의 디벤조일-L-타르트레이트의 몰당량당 약 1 내지 약 3몰당량의 B1이 사용된다. 일부 양태에서, 화합물 1의 디벤조일-L-타르트레이트의 몰당량당 약 1 내지 약 2몰당량의 B1이 사용된다. 일부 양태에서, 화합물 1의 디벤조일-L-타르트레이트의 몰당량당 약 1몰당량의 B1이 사용된다.

일부 양태에서, 화합물 1의 디벤조일-L-타르트레이트와 B1의 반응은 염화나트륨의 존재 하에 추가로 수행된다. 일부 양태에서, 화합물 1의 디벤조일-L-타르트레이트의 몰당량당 약 1 내지 약 10몰당량의 염화나트륨이 사용된다. 일부 양태에서, 화합물 1의 디벤조일-L-타르트레이트의 몰당량당 약 5몰당량의 염화나트륨이 사용된다.

(R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 디벤조일-L-타르트레이트(화합물 1의 디벤조일-L-타르트레이트)는, S3(여기서, S3은 용매이다)의 존재 하에, 다음 구조의 화학식:

을 갖는 1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민(라세믹 화합물 1)을 디벤조일-L-타르타르산과 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.

일부 양태에서, S3은 극성 양성자성 용매이다. 일부 양태에서, S3은 C_1-6 알킬-OH이다. 일부 양태에서, S3은 메탄올이다. 일부 양태에서, S3은 메탄올과 물의 혼합물이다. 일부 양태에서, 반응은 약 20 내지 약 70℃의 온도에서 수행된다. 일부 양태에서, 침전은 약 20℃의 온도에서 수행된다. 일부 양태에서, 라세믹 화합물 1의 몰당량당 약 1 내지 약 5몰당량의 디벤조일-L-타르타르산이 사용된다. 일부 양태에서, 화합물 1의 라세믹 화합물 1의 몰당량당 약 1몰당량의 디벤조일-L-타르타르산이 사용된다.

화합물 1의 디벤조일 L-타르트레이트의 제조방법은 라세믹 화합물 1, 디벤조일-L-타르타르산 및 S3을 포함하는 혼합물로부터 화합물 1의 디벤조일-L-타르트레이트를 침전시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 양태에서, S3은 메탄올이다. 일부 양태에서, S3은 메탄올과 물의 혼합물이다.

화합물 1의 디벤조일 L-타르트레이트의 제조방법은 S3a로부터 화합물 1의 디벤조일-L-타르트레이트를 단리시키는 단계를 추가로 포함할 수 있으며, 상기 S3a는 용매이다. 일부 양태에서, S3a는 극성 양성자성 용매이다. 일부 양태에서, S3a는 C_1-6 알킬-OH이다. 일부 양태에서, S3a는 메탄올이다. 일부 양태에서, 화합물 1의 디벤조일-L-타르트레이트의 단리는 약 10 내지 약 65℃의 온도에서 수행된다.

1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민(라세믹 화합물 1)은, 금속 촉매의 존재 하에, 다음 구조의 화학식:

을 갖는 화학식 II의 화합물(여기서, X는 할로이다) 또는 이의 염을 수소화하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.

일부 양태에서, 화학식 II의 화합물은 화합물 2이고, 이는 다음 구조의 화학식:

을 갖는 1-(5-브로모-8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 트리플루오로메탄설포네이트(화합물 2)이다.

일부 양태에서, 금속 촉매는 활성탄 상의 팔라듐이다. 일부 양태에서, 화학식 II의 화합물의 수소화는 약 2 내지 약 10bar의 수소 압력에서 수행된다. 일부 양태에서, 화학식 II의 화합물의 수소화는 약 5bar의 수소 압력에서 수행된다.

일부 양태에서, 화학식 II의 화합물의 수소화는 약 20 내지 약 30℃의 온도에서 수행된다. 일부 양태에서, 화학식 II의 화합물의 수소화는 약 25℃의 온도에서 수행된다.

일부 양태에서, 화학식 II의 화합물의 수소화는 S4의 존재 하에 수행되며, 상기 S4는 용매이다. 일부 양태에서, S4는 극성 양성자성 용매이고, 일부 양태에서, S4는 C_1-6 알킬-OH이다. 일부 양태에서, S4는 메탄올이다.

일부 양태에서, 화학식 II의 화합물의 수소화는 B2의 존재 하에 수행되며, 상기 B2는 염기이다. 일부 양태에서, B2는 탄산염 염기이다. 일부 양태에서, B2는 탄산칼륨이다. 일부 양태에서, B2는 탄산칼륨 수용액이다. 일부 양태에서, 탄산칼륨 수용액은 중량 기준으로 약 5% 탄산칼륨이다.

화학식 II의 화합물은, A1(여기서, A1은 산이다)의 존재 하에, 다음 구조의 화학식:

화학식 III

화합물 4

을 갖는 N-메틸아미노아세트알데하이드 디메틸아세탈(화합물 4)과 반응시켜 제조할 수 있다.

일부 양태에서, 화학식 III의 화합물은 다음 구조의 화학식:

화합물 3

을 갖는 2-(2-브로모-5-플루오로페닐)에탄-1-올(화합물 3)이다.

일부 양태에서, A1은 트리플루오로메탄설폰산이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물과 화합물 4의 반응은 S5의 존재 하에 수행되며, 상기 S5는 용매이다. 일부 양태에서, S5는 할로겐화 용매이다. 일부 양태에서, S5는 디클로로메탄이다.

일부 양태에서, 화학식 III의 화합물과 화합물 4의 반응은 약 0 내지 약 35℃의 온도에서 수행된다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물과 화합물 4의 반응은 약 30℃의 온도에서 수행된다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 몰당량당 약 1.2몰당량의 화합물 4가 사용된다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 몰당량당 약 4몰당량의 A1이 사용된다.

명료함을 위해, 별도의 양태들과 관련하여 설명된 본 발명의 특정한 특징적인 구성은 단일 양태에서 조합하여 제공될 수도 있음이 이해된다(양태들은 다중 종속 형식으로 작성된 것과 같이 조합되는 것으로 생각된다). 역으로, 간결함을 위해, 단일 양태의 맥락에서 설명된 본 발명의 다양한 특징적인 구성은 개별적으로 또는 임의의 적절한 하위 조합으로 제공될 수도 있다.

본원에 기재된 방법의 반응들은 공기 중에서 또는 불활성 분위기 하에 수행될 수 있다. 일반적으로, 공기와 실질적으로 반응성인 시약 또는 생성물을 함유하는 반응은 당업자에게 널리 공지된 공기-민감성 합성 기술을 사용하여 수행될 수 있다.

본원에 기재된 방법은 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들면, 생성물의 형성은 분광 수단, 예를 들면, 핵 자기 공명 분광법(예를 들면, ¹H 또는 ¹³C), 적외선 분광법, 분광 광도법(예를 들면, UV-가시광) 또는 질량 분광법에 의해 모니터링될 수 있거나; 또는 크로마토그래피, 예를 들면, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 박층 크로마토그래피에 의해 수행될 수 있다. 반응에 의해 수득되는 화합물은 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 정제될 수 있다. 예를 들면, 적절한 흡착제(예를 들면, 실리카 겔, 알루미나 등) 상의 크로마토그래피(중압), HPLC 또는 제조용 박층 크로마토그래피; 증류; 승화, 분쇄 또는 재결정화. 화합물의 순도는 일반적으로 물리적 방법, 예를 들면, (고체의 경우) 융점의 계측, NMR 스펙트럼을 얻음 또는 HPLC 분리의 실시에 의해 측정된다. 융점이 낮아지거나, NMR 스펙트럼에서 원하지 않는 신호가 감소되거나, 또는 HPLC 미량물(trace)의 외부 피크가 제거되면, 화합물이 정제되었다고 말할 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 실질적으로 정제된다.

사용 방법

일부 양태에서, 본 발명은 대상체에서 신경과 또는 정신과 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 유효량의 본 발명의 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 또는 본 발명의 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 조성물을 상기 대상체에게 투여함을 포함하는 방법을 제공한다. 신경과 및/또는 정신과 질환 및 장애는 무감동, 우울증, 불안, 인지 기능저하, 정신병, 공격성, 초조증, 불충분한 충동 조절 및 수면 장애를 포함하는 다양한 정신과 및 행동 증상을 나타낼 수 있다.

일 양태에서, 신경과 또는 정신과 질환 또는 장애는 양극성 장애, 불안, 우울증, 초조증을 동반한 알츠하이머병, 공격성을 동반한 알츠하이머병, 알츠하이머병 초조증 또는 초조증 공격성을 동반한 알츠하이머병이다.

일 양태에서, 신경과 또는 정신과 질환 또는 장애는 양극성 장애, 불안, 우울증, 치매, 알츠하이머병, 초조증을 동반한 알츠하이머병, 공격성을 동반한 알츠하이머병, 알츠하이머병 초조증 또는 초조증 공격성을 동반한 알츠하이머병, 신경인지 장애, 행동 및 심리적 증상이 있는 신경인지 장애이다.

일 양태에서, 신경과 또는 정신과 질환 또는 장애는 치매 및 알츠하이머병을 포함하는 신경인지 장애의 행동적 및 심리적 증상이다. 행동적 및 심리적 증상에는 지각, 사고 내용, 기분에서의 교란, 또는 망상(괴로운 신념), 환각, 정신병, 초조증(쉽게 화를 냄, 질문을 반복함, 말다툼 또는 불평, 축적(hoarding), 서성거림, 부적절한 비명, 울음, 분열된 소리, 재가 돌봄 거부), 공격성(신체적 또는 언어적), 우울증 또는 불쾌감, 불안(걱정, 염려(shadowing)), 무감동 또는 무관심, 탈억제(사회적으로 부적절한 행동, 성적으로 부적절한 행동, 과민성 또는 불안정성, 운동 교란(반복적인 목적 없는 활동, 방황, 뒤지기(rummaging), 야간 행동(밤에 깨고 일어남), 충동성, 주의력 결핍, 실행 기능장애를 포함한다.

대표적인 후보 치료제를 확인하기 위한 검정이 본원에서 사용되었다. 후보 치료제의 예는 초조증을 동반한 알츠하이머병, 공격성을 동반한 알츠하이머병, 알츠하이머병 초조증 및 초조증 공격성을 동반한 알츠하이머병의 치료제를 비제한적으로 포함한다. 공격성 및 초조증은 신경과 및 정신과 질환 및 장애의 일반적인 증상이다. 공격성 및 초조증은 정신 자극제(예를 들면, PCP, 암페타민)를 사용하여 동물에서 모델링할 수 있는 피질하 뇌 영역에서의 과다 활동과 관련되어 있다. 예를 들면, 정신 자극제는 동물에서 과운동 활성(HLA)을 유도한다. 항정신병제(예를 들면, 할로페리돌, 클로자핀 및 리스페리돈)은 정신자극제-유발 HLA를 감소시키는 것으로 나타났으며, 알츠하이머병에서의 초조증에 대해 효과적인 것으로 나타났다. 오프라벨(off-label)로 사용되거나 알츠하이머병의 초조증에 대해 현재 임상 시험에서 연구 중인 다른 약물은 리튬(암페타민-유발 HLA도 감소시킴)과 같은 기분 안정화제 및 항우울제(예를 들면, 시탈로프람)이다. 항우울제는 강제 수영 및 꼬리 현수 시험와 같은 검정에서 활성을 보여준다. 따라서, 상기 언급한 검정은 알츠하이머병에서의 초조증 및 다른 신경과 및 정신과 질환 및 장애에서의 초조증/공격성에 대한 후보 치료제를 식별하는 데 도움이 되었다.

일 양태에서, 양극성 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 양극성 장애를 치료하는 방법으로서, 유효량의 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 대상체에게 투여함을 포함하는 방법이 제공된다.

일 양태에서, 불안의 치료를 필요로 하는 대상체에서 불안을 치료하는 방법으로서, 유효량의 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 대상체에게 투여함을 포함하는 방법이 제공된다.

일부 양태에서, 신경과 또는 정신과 질환 또는 장애는, 조현병(편집성, 혼란형, 긴장형 또는 미분화형), 조현형 장애, 조현 정동 장애, 망상 장애, 단기 정신과 장애, 공유 정신과 장애, 일반 의학적 병태 및 물질-유발 또는 약물-유발(예를 들면, 펜시클리딘, 케타민 및 기타 해리성 마취제, 암페타민 및 기타 정신자극제 및 코카인)로 인한 정신과 장애, 정신병, 정신과 장애, 정동 장애와 관련된 정신병, 단기 반응성 정신병, 분열 정동 정신병, "조현병-스펙트럼" 장애, 예를 들면 조현성 또는 조현형 인격 장애, 또는 조현병 및 다른 정신병의 양성, 음성 및 인지 증상을 모두 포함하는 정신병(예를 들면 주요 우울증, 또는 조울(양극성) 장애, 알츠하이머병 및 외상 후 스트레스 증후군)과 관련된 질병을 포함하는 정신병; 치매(의미 치매, 전두측두엽 치매, 우울 특징을 갖는 치매, 지속성, 피질하 치매, 루이소체 치매, 파킨슨증-ALS 치매 복합, 및 알츠하이머병 관련 치매, 허혈, 다발 경색 치매, 외상, 혈관 문제, 뇌졸중, HIV 질환, 파킨슨병, 헌팅턴병, 다운 증후군, 픽병(Pick's disease), 크로이츠펠트-야콥병, 주산기 저산소증, 또는 물질 남용), 섬망, 기억 장애 또는 노인성 인지 감소를 포함하는 인지 장애; 급성 스트레스 장애, 광장공포증, 범불안 장애, 강박 장애, 공황 발작, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애, 분리불안 장애, 사회 공포증, 특정 공포증, 물질-유발 불안 장애 및 일반 의학적 병태로 인한 장애를 포함하는 불안 장애; 물질-관련 장애 및 중독성 행동(물질-유발 섬망, 지속성 치매, 지속성 기억 장애, 정신과 장애 또는 불안 장애; 알콜, 암페타민, 대마초, 코카인, 환각제, 흡입제, 니코틴, 오피오이드, 펜시클리딘, 진정제, 수면제 또는 항불안제를 포함하는 물질에 대한 내성, 의존성 또는 금단 증상을 포함함); 비만증, 신경성 과식증, 이식 및 강박 섭식 장애와 같은 섭식 장애; 양극성 I 장애, 양극성 II 장애, 순환성 장애, 물질/약물-유발 양극성 장애 및 관련 장애, 또 다른 의학적 병태로 인한 양극성 장애 및 관련 장애, 기타 특정 양극성 장애 및 관련 장애, 및 비특정 양극성 장애 및 관련 장애, 단극성 우울증, 계절성 우울증 및 산후 우울증, 비정형 우울증, 긴장성 우울증, 노인 우울증, 내인성 우울증, 우울성 우울증, 주산기 우울증, 상황성 우울증, 만성 우울증, 월경전 증후군(PMS) 및 월경전 불쾌 장애(PDD), 일반 의학적 병태로 인한 기분 장애, 및 물질-유발 기분 장애를 포함하는 우울 장애를 포함하는 양극성 장애; 주의력, 학습 및 발달 장애, 예를 들면, 자폐 장애를 포함하는 전반 발달 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD) 및 행동 장애를 포함하는 주의력 장애, 예를 들면 자폐증 및 자폐 스펙트럼 장애와 같은 장애(아스퍼거 증후군, 전반 발달 장애, 레트 증후군 및 취약 X 증후군을 포함함), 우울증, 양성 건망증, 유년기 학습 장애, 특정 학습 장애, 지적 발달 장애 및 폐쇄 두부 손상; 떨림, 운동이상증, 근긴장이상, 틱, 발성 장애, 운동실조, 간대성 근경련, 본태성 떨림, 지발성 운동이상증, 하지불안 증후군, 투렛 증후군, 다계통 위축, 다발성 경화증, 헌팅턴병, 파킨슨병 및 비정형 파킨슨병을 포함하는 운동 장애 및 증상; 간질; 요실금; 안구 손상, 눈의 망막병증 또는 황반 변성, 이명, 청력 손상 및 손실 및 뇌 부종을 포함하는 신경 손상; 구토; 및 불면증, 교란 수면, 비행 시차, 과다수면, 탈력 발작, 수면 무호흡증, 폐쇄성 수면 무호흡증, REM 수면 행동 장애, 하지불안 증후군, 주기성 사지 운동 장애, 일주기 리듬 수면 장애, 지연 수면 단계 장애, 몽유병, 야간 공포, 야뇨증, 빠른 안구 운동 수면 행동 장애, 교대 근무 수면 장애, 과도한 주간 졸음, 비-24시간 수면-각성 장애, 수면 마비 및 기면증을 포함하는 수면 장애로부터 선택된다.

일부 양태에서, 신경과 또는 정신과 질환 또는 장애는, 알츠하이머병, 파킨슨병, 우울증, 인지 기능저하, 뇌졸중, 조현병, 다운 증후군 또는 태아 알콜 증후군이다. 일부 양태에서, 신경과 또는 정신과 장애는 알츠하이머병이다. 일부 양태에서, 신경과 또는 정신과 장애는 파킨슨병이다. 일부 양태에서, 신경과 또는 정신과 장애는 우울증이다. 일부 양태에서, 신경과 또는 정신과 장애는 인지 기능저하이다. 일부 양태에서, 인지 기능저하는 우울증과 관련된 인지 기능이상, 예를 들면 주요 우울 장애이다. 일부 양태에서, 신경과 또는 정신과 장애는 뇌졸중이다. 일부 양태에서, 신경과 또는 정신과 장애는 조현병이다. 일부 양태에서, 신경과 또는 정신과 장애는 다운 증후군이다. 일부 양태에서, 신경과 또는 정신과 장애는 태아 알콜 증후군이다.

일부 양태에서, 신경과 또는 정신과 질환 또는 장애는 양극성 질환이다. 양극성 장애(양극성 I 및 양극성 II 둘 다를 포함함)는 인구의 약 2%의 유병율을 갖는 심각한 정신과 장애이며, 모든 성별에 영향을 미친다. 이는 다른 장애, 예를 들면 주요 우울 장애 및 조현병과 구별되는 상승된 기분(즉, 조증) 및 우울한 기분 사이의 순환을 특징으로 하는 재발-완화 병태이다. 양극성 I은 완전한 조증 삽화의 발생으로 정의되지만, 대부분의 개인은 상당한 우울증을 경험한다. 조증의 증상에는 상승되거나 짜증나는 기분, 과잉행동, 호기심, 감소된 수면욕, 급속 사고(racing thought) 및 경우에 따라 정신병을 포함한다. 우울 삽화는 무쾌감증, 슬픈 기분, 절망, 자존심 저하, 집중력 저하 및 졸음증을 특징으로 한다. 양극성 II는 주요 우울 삽화 및 경조증(덜 심각한 조증) 삽화의 발생으로 정의되지만, 대상체는 우울한 상태로 상당한 시간을 보낸다. 다른 관련 병태에는 순환성 장애가 포함된다.

일부 양태에서, 신경과 또는 정신과 질환 또는 장애는 조현병이다. 조현병은 일반적으로 초기 성인기에 처음 나타나는 알 수 없는 기원의 장애이고, 정신과 증상, 위상 진행 및 발달, 및/또는 사회 행동 및 전문 역량의 저하와 같은 특징으로 특징 지어진다. 특징적인 정신과 증상은, 사고 내용(예를 들면, 복수, 단편적, 비일관성, 불합리하거나 단순한 망상 내용 또는 박해의 생각) 및 정신 상태(예를 들면, 연합 손실, 상상의 나래, 이해하기 어려울 정도까지의 모순) 및 지각력의 장애(예를 들면, 환각), 감정(예를 들면, 표면 또는 부적절한 감정), 자기 인식, 의도, 충동 및/또는 인간간 관계 및 정신운동 장애(예를 들면, 긴장증)이다. 다른 증상도 상기 장애와 관련이 있다. 조현병은 하위 그룹들로 분류된다: 망상 및 환각 및 사고 장애의 부재, 혼란스러운 행동 및 정동 둔마를 특징으로 하는 편집성 유형; 일명 "파과성 조현병"이라고 불리는 생각 장애 및 정동 둔마가 함께 나타나는 혼란형 유형; 탁월한 정신운동 장애가 분명하고, 증상은 긴장성 혼미 및 밀랍성 유연성을 포함할 수 있는 긴장성 유형; 및 정신 증상은 있지만 편집성, 혼란형 또는 긴장성의 기준은 충족되지 않는 미분화형 유형. 조현병의 증상은 일반적으로 세 개의 넓은 범주로 나타난다: 양성, 음성 및 인지 증상. 양성 증상은 정상 경험, 예를 들면 환각 및 망상의 "초과"를 나타내는 증상이다. 음성 증상은 대상체가 정상 경험이 부족한 경우, 예를 들면 무쾌감증 및 사회적 상호작용의 부족이다. 인지 증상은 조현병에서의 인지 기능저하, 예를 들면 의사 결정에 있어 지속적인 주의력과 결핍의 부족과 관련된다.

일부 양태에서, 신경과 또는 정신과 질환 또는 장애는 불안 장애이다. 불안 장애는 두려움, 걱정 및 불안감을 특징으로 하며, 일반적으로 상황에 대한 과잉 반응과 같이 일반화되고 산만해진다. 불안 장애는 두려움, 불안 또는 회피 행동을 유도하는 상황 또는 대상의 유형, 및 관련된 인지 관념에서 상이하다. 불안은 인식된 미래의 위협에 대한 감정적인 반응이며, 두려움은 인식되거나 실제적인 직접적인 위협과 관련된다는 점에서 불안과 두려움은 상이하다. 또한 이들은 관련 사고 또는 신념의 내용이 상이하다. 불안 장애의 예는, 분리불안 장애, 선택적 무언증, 특정 공포증, 사회 불안 장애(사회 공포증), 공황 장애, 공황 발작 지정자, 광장공포증, 범불안 장애, 물질/약물-유도 불안 장애, 또 다른 의학적 병태로 인한 불안 장애 및 비특정 불안 장애; 반응성 애착 장애, 탈억제된 사회 진입 장애, 외상후 스트레스 장애(PTSD), 급성 스트레스 장애 및 조정 장애를 포함하는 스트레스 인자-관련 장애를 포함한다.

인지 기능저하는 인지 기능 또는 인지 영역, 예를 들면 작업 기억, 주의력 및 경계, 언어 학습 및 기억, 시각적 학습 및 기억, 추론 및 문제 해결(예를 들면, 집행 기능, 처리 속도 및/또는 사회적 인식)의 감소를 포함한다. 특히, 인지 기능저하는 주의력 결핍, 혼란스러운 생각, 느린 사고, 이해의 어려움, 집중력 부족, 문제 해결 기능저하, 기억력 부족, 생각 표현의 어려움 및/또는 사고, 감정 및 행동의 통합의 어려움, 또는 무의미한 생각의 소멸의 어려움을 포함할 수 있다.

일부 양태에서, 신경과 또는 정신과 질환 또는 장애는 인지 결핍(DSM-5에 의해 정의되는 인지 영역은 복합 주의력, 실행 기능, 학습 및 기억, 언어, 지각운동, 사회적 인지임)을 포함한다. 일부 양태에서, 신경과 또는 정신과 장애는 도파민 신호 전달의 결핍과 관련된다. 일부 양태에서, 신경과 또는 정신과 장애는 기저 신경절 기능 장애와 관련된다. 일부 양태에서, 신경과 또는 정신과 장애는 조절 곤란 운동 활성과 관련된다. 일부 양태에서, 신경과 또는 정신과 장애는 전두엽 피질 기능의 기능저하와 관련된다.

일부 양태에서, 본 발명은 본원에서 제공되는 신경과 및/또는 정신과 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 질환 또는 장애는, 양극성 I 장애, 양극성 II 장애, 조증, 순환성 장애, 물질/약물-유도 양극성 장애 및 관련 장애, 또 다른 의학적 병태로 인한 양극성 장애 및 관련 장애, 기타 특정 양극성 장애 및 관련 장애, 및 비특정 양극성 장애 및 관련 장애를 포함하는 기분 장애; 조현병, 조현병 스펙트럼 장애, 급성 조현병, 만성 조현병, NOS 조현병, 조현병 성격 장애, 조현형 성격 장애, 망상 장애, 정신병, 정신과 장애, 단기 정신과 장애, 공유 정신과 장애, 일반 의학적 병태로 인한 정신과 장애, 약물-유도 정신병(예를 들면, 코카인, 알콜, 암페타민), 조현 정동 장애, 초조증, 공격성, 섬망, 강경증, 긴장증, 해리 정체성 장애, 편집성 성격 장애, 정신 우울증, 조현병 성격 장애, 유년기 붕괴성 장애(헬러 증후군), 붕괴성 정신병, 해리성 기억상실, 신체 증상 장애, 파킨슨 정신병, 소화성 정신병, 뚜렛 증후군, 및 유기 또는 NOS 정신병을 포함하는 정신과 장애; 파탄 기분 조절 곤란 장애, 주요 우울 장애(MDD)(주요 우울 삽화를 포함함), 기분 저하증, 지속적인 우울 장애(기분 저하증), 치료-저항성 우울증, 월경 전 불쾌 장애, 물질/약물-유도 우울 장애, 또 다른 의학적 병태로 인한 우울 장애, 다른 특정 우울 장애 및 비특정 우울 장애를 포함하는 우울 장애; 불안 장애; 및 물질 남용 또는 의존성(예를 들면, 니코틴, 알콜, 코카인), 중독, 인터넷 게임 장애, 섭식 장애, 행동 장애, 발작, 현기증, 간질, 초조증, 공격성, 신경변성 질환, 알츠하이머병, 파킨슨병, 운동이상증, 헌팅턴병, 치매, 월경 전 불쾌감, 주의력 결핍 장애(ADD) 및 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 운동과다 증후군, 자폐증, 자폐증 스펙트럼 장애, 강박 장애, 통증, 섬유근육통, 편두통, 인지 기능저하, 운동 장애, 하지 불안 증후군(RLS), 다발성 경화증, 원발성 진행 다발성 경화증, 파킨슨병, 헌팅턴병, 운동이상성 다발성 경화증, 수면 장애, 수면 무호흡증, 기면증, 과도한 주간 졸림, 비행 시차, 약물의 졸린 부작용, 불면증, 성 기능 장애, 고혈압, 구토, 레시-니한병, 윌슨병, 레트 증후군 및 헌팅턴 무도병을 포함하는 기타 장애를 포함한다. 일부 양태에서, 신경과 및/또는 정신과 장애는 초조증 및 공격성을 포함한다.

일부 양태에서, 초조증 및 공격성은 알츠하이머병, 파킨슨병 및/또는 자폐증과 관련된다.

일부 양태에서, 초조증은 우울증 및 조현병과 같은 정신과 장애와 관련된다.

일부 양태에서, 신경과 및/또는 정신과 질환 또는 장애는 강박 장애 및 관련 장애(예를 들면, 신체 추형 장애, 축적 장애, 발모광, 줄까짐 장애)이다.

일부 양태에서, 신경과 및/또는 정신과 질환 또는 장애는 파괴적이고, 충동-조절성이며, 적대적 반항 장애, 간헐 폭발 장애, 행동 장애, 반사회적 성격 장애, 방화벽, 절도벽을 포함하는 행동 장애, 및 기타 특정 파괴적이고, 충동-조절성인 행동 장애, 및 비특정 파괴적이고 충동-조절성인 행동 장애이다.

우울 장애는 주요 우울 장애 및 기분 저하증을 포함하며, 우울한 기분(슬픔), 집중력 부족, 불면증, 피로, 식욕 장애, 과도한 죄책감 및 자살 사고와 관련된다.

일부 양태에서, 본 발명은, 우울증(예를 들면, 주요 우울 장애 또는 기분 저하증); 양극성 장애, 계절성 정동 장애; 인지 결핍; 정신 상태에 의해 생성되는 수면 장애를 포함하는 수면 관련 장애(예를 들면, 수면 무호흡증, 불면증, 기면증, 탈력 발작); 만성 피로 증후군; 불안(예를 들면, 일반 불안 장애, 사회 불안 장애, 공황 장애); 강박 장애; 폐경 후 혈관 운동 증상(예를 들면, 홍조, 야간 발한); 신경변성 질환(예를 들면, 파킨슨병, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 원발 측삭 경화증, 진행성 근위축증, 진행성 안구(위축증) 마비, 가성 마비 척수 근위축증 질환(예를 들면, 베르드니히-호프만병(Werdnig-Hoffmann disease)으로도 불리는 SMA 유형 I, SMA 유형 II, 쿠겔베르크-벨란더병(Kugelberg-Welander disease)으로도 불리는 SMA 유형 III 및 진행성 척수연수 근위축증으로도 불리는 케네디병), 할러포르덴-스파츠병(Hallervorden-Spatz disease), 자이텔버거병(Seitelberger disease)(영아 신경축삭 퇴행 위축), 부신 백질 퇴행 위축, 알렉산더병(Alexander disease), 보통 염색체 우성 소뇌 운동실조(ADCA), 순수 자율 신경계 부전(브레드버리-이글스턴 증후군(Bradbury-Eggleston syndrome)), CADASIL 증후군 및 신경 세로이드 지방갈색소증 장애, 예를 들면 바텐병(Batten disease)(스필마이어-보그트-쇼그렌(Spielmeyer-Vogt-Sjoegren)); 조증 장애; 기분저하 장애; 및 비만증을 포함하는 하나 이상의 증상의 치료 방법을 제공한다.

일부 양태에서, 우울 장애는 급성 자살 경향성 또는 자살 관념과 관련된다. 미국 식약청은, 항우울제가 우울 장애, 예를 들면 MDD를 가진 일부 어린이, 청소년 및 젊은 성인(24세 이하)의 자살 사고 및 행동의 위험을 증가시킬 수 있다는 것을 나타내는 "블랙 박스" 라벨 경고를 채택했다. 일부 양태에서, 제공되는 화합물은 우울 장애, 예를 들면 MDD를 가진 어린이, 청소년 및/또는 젊은 성인에서 자살 사고 및/또는 행동의 위험을 증가시키지 않는다. 일부 양태에서, 본 발명은 자살 사고 및/또는 행동의 위험을 증가시키지 않으면서 소아, 청소년 및/또는 젊은 성인에서 우울 장애(예를 들면, MDD)의 증상들 중 하나 이상을 치료하는 방법을 제공한다.

일부 양태에서, 본 발명은, 노인성 치매, 조기 개시 알츠하이머병, 알츠하이머형 치매, 인지력, 기억 손실, 기억 상실/기억 상실 증후군, 의식 장애, 혼수, 주의력 저하, 언어 장애, 실인증, 실어증, 실행증, 경도 인지 기능저하(MCI), 양성 건망증, 경도 신경인지 장애, 주요 신경인지 장애, 질환(예를 들면, 헌팅턴병, 파킨슨병, 프리온 질환, 외상성 뇌 손상, HIV 또는 AIDS)으로 인한 신경인지 장애, 빈스방거병(Binswanger's disease)(피질하 백색뇌질증) 및 카그라스 증후군(Capgras syndrome)을 포함하는 증상들 중 하나 이상의 치료 방법을 제공한다.

일부 양태에서, 본 발명은, 통증, 예를 들면 신경병성 통증, 민감화 동반 신경병성 통증 또는 염증성 통증의 증상들 중 하나 이상의 치료 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 통증은, 포진후(또는 대상포진후) 신경통, 반사 교감 퇴행 위축/작열통 또는 신경 외상, 환상 사지 통증, 수근관 증후군 및 말초신경병증(예를 들면, 당뇨병 신경병증 또는 만성 알콜 사용으로부터 발생하는 신경병증)을 포함하는 신경병성 통증이다. 일부 양태에서, 통증은, 급성 통증, 통각 통증, 관절염 통증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 관절 통증, 근골격 통증, 허리 통증, 등 통증, 돌출 디스크, 엉덩이 통증, 내장 통증, 두통, 긴장성 두통, 급성 긴장성 두통, 만성 긴장성 두통, 만성 군발 두통, 만성 편두통, 전형적 편두통, 군발 두통, 혼합 두통, 외상후 두통, 눈 긴장 두통, 일시적인 편측성 신경통성(SUNCT: Short-lasting Unilateral Neuralgiform) 두통, SUNCT 증후군, 띠헤르페스, 급성 띠헤르페스, 대상포진, 대상포진후 신경통(대상포진), 작열통, 중추 통증, 중추 통증 증후군, 만성 등 통증, 신경통, 신경병성 통증 증후군, 신경병증, 당뇨병 신경병증, 당뇨병-관련 신경병증, 당뇨병-관련 신경 통증, 섬유염, 화학요법에 의한 말초 신경병증, 말초 신경 질환, 말초 신경병증, 신경 통증, 신경 외상, 민감화 동반 신경병성 통증, 복합 부위 통증 증후군, 압박 신경병증, 두개안면 통증, 만성 관절 통증, 만성 무릎 통증, 만성 통증 증후군, 암 통증, 삼차 신경통, 동통성 틱(tic doloreaux), 반사 교감 작열통, 통증성 말초 신경병증, 척수 신경 손상, 거미막염, 척수 통증, 베른하르트-로스 증후군(Bernhardt-Roth syndrome)(대퇴감각이상증), 수근관 증후군, 뇌척수액 증후군, 샤르코-마리-투스병(Charcot-Marie-tooth disease), 유전 운동 및 감각 신경병증, 종아리근 위축증, 군발-틱 증후군, 꼬리뼈 통증 증후군, 구획 증후군, 퇴행성 디스크 질환, 실패한 등 수술 증후군, 생식기-골반 통증/삽입 장애, 통풍, 염증성 통증, 요추 신경근병증, 신경종(통증성 흉터), 다발성 경화증 관련 통증, 골반 저부 장애, 환상 사지 통증, 이상근 증후군, 심인성 통증, 지근 통증 증후군, 레이더 증후군(Raeder's syndrome), 연관 통증(referred pain), 반사 교감 퇴행 위축 증후군, 좌골신경통, 좌골신경통 통증, 척추측만증, 디스크 이탈, 몸 통증, 척수 협착증, 강직 증후군(stiff-person syndrome/stiff-man syndrome), 절단 통증, 교감 지속 통증, 톨로사-헌트 증후군(tolosa-hunt syndrome), 편타성 또는 라임 질환 관련 통증이다.

일부 양태에서, 본 발명은, 비만증; 편두통 또는 편두통 두통; 및 심리학적 및/또는 생리학적 요인에 의한 성 기능 장애, 발기 장애, 조기 사정, 질 건조, 성적 흥분 부족, 오르가즘을 얻지 못함을 비제한적으로 포함하는 남성 또는 여성의 성 기능장애, 및 억제된 성욕, 억제된 성적 흥분, 억제된 여성 오르가즘, 억제된 남성 오르가즘, 기능 성교통증, 기능 질경련을 비제한적으로 포함하는 정신-성 기능 장애 및 비정형 정신-성 기능 장애를 포함하는 증상들 중 하나 이상의 치료 방법을 제공한다.

일부 양태에서, 본 발명은 동등한 수면 및 주간 둘 다 동안의 빠른 안구 운동(REM)을 억제하는 방법을 제공한다.

일부 양태에서, 본 발명은 동등한 야간 및 주간 둘 다 동안의 병리학적인 또는 과량의 REM을 억제 또는 제거하는 방법을 제공한다.

일부 양태에서, 본 발명은, 탈력 발작(깨어있는 동안 갑작스러운 불수의 일과성 근육 약화 또는 마비의 발작); 기면증 또는 기타 병태와 관련된 야간 수면 장애/수면 분열; 기면증 또는 기타 병태와 관련된 수면 마비; 기면증 또는 기타 병태와 관련된 입면 및 출면 환각; 및 기면증, 수면 무호흡증 또는 교대 근무 장애 및 다른 의학적 병태, 예를 들면 암, 만성 피로 증후군 및 섬유 근육통과 관련된 과도한 주간 졸음을 포함하는 증상들 중 하나 이상의 치료 방법을 제공한다.

일부 양태에서, 본 발명은, 운동 불능, 운동 불능-근경직 증후군, 운동이상증 및 근긴장 이상증을 포함하는 운동 질환 또는 장애의 증상들 중 하나 이상의 치료 방법을 제공한다. 운동 불능 및 운동 불능-근경직 증후군의 예는, 파킨슨병, 약물-유도 파킨슨증, 뇌수막염후 파킨슨증, 이차 파킨슨병증, 파킨슨 플러스 증후군, 비정형 파킨슨증, 특발성 파킨슨증, 진행성 핵상 마비, 다계통 위축증, 대뇌피질 변성, 파킨슨증-ALS 치매 복합 및 기저 신경절 석회화, 약물-유도 파킨슨증(예를 들면, 신경이완제-유도 파킨슨증, 신경이완제 악성 증후군, 신경이완제-유도 급성 근긴장이상증, 신경이완제-유도 급성 좌불안석증, 신경이완제-유도 지연 운동이상증 및 약물-유도 체위 떨림), 기유 드 라 뚜렛 증후군(Gilles de la Tourette's syndrome), 간질, 근육 연축, 및 떨림을 포함하는 근육 경직 또는 약화와 관련된 장애를 포함한다. 운동이상증의 예는, 약물(예를 들면, L-DOPA) 유도 운동이상증 떨림(예를 들면, 휴식 떨림, 체위 떨림, 활동 떨림), 무도병(예를 들면, 시덴함 무도병(Sydenham's chorea), 헌팅턴병, 양성 유전 무도병, 신경유극적혈구증가증, 증상 관련 무도병, 약물-유도 무도병 및 반무도병), 간대성 근경련(전신 간대성 근경련 및 국소 간대성 근경련을 포함함), 틱증(단순 틱증, 복합 틱증 및 증상 관련 틱증을 포함함)을 포함한다. 근긴장 이상증의 예는, 전신 근긴장 이상증, 특발성 이상증, 약물-유도 근긴장 이상증, 증상 관련 근긴장 이상증, 발작성 근긴장 이상증, 국소 근긴장 이상증, 눈꺼풀 연축, 구강하악 근긴장 이상증, 연축성 발성 장애, 연축성 사경, 축방향 근긴장 이상증, 근긴장성 필기 경련 및 편마비 근긴장 이상증을 포함한다. 운동 질환 또는 장애의 다른 예는, 상동형 운동 장애, 지속성(만성) 운동 장애, 약물-유도 운동 장애, 심인성 운동 장애, 물질/약물-유도 운동 장애, 추체외로 운동 장애, 운동과다 운동 장애, 운동감소 운동 장애, 반마비 교대, 앙겔만 증후군(Angelman syndrome), 할러포르덴-스파츠병, 운동실조, 치아 소뇌 운동실조, 운동실조 모세혈관 확장증(루이스-바 증후군(Louis-Bar syndrome)), 프리드라이히 운동실조(Friedreich's ataxia), 유전 척수 운동실조, 유전 척수 경화증, 마차도-조셉병(Machado-Joseph disease), 척수소뇌 운동실조, 진행성 근간대성 운동실조, 무정위 운동, 무도병, 눈꺼풀 연축(눈 연축), 뇌성 마비, 지연 근긴장 이상증, 지연 운동이상증, 특발성 꼬임 근긴장 이상증, 꼬임 근긴장 이상증, 국소 근긴장 이상증, 특발성 가족성 근긴장 이상증, 특발성 비가족성 근긴장 이상증, 경추 근긴장 이상증(연축성 사경), 일차 근긴장 이상증, 구안지 근긴장 이상증, 발달 협동 장애, 연수척수 근위축증(케네디병), 샤이-드레거 증후군(Shy-Drager syndrome) 및 강직(Stiff-person)(Stiff-Man) 증후군을 포함한다.

일부 양태에서, 본 발명은, 복강 간질, 결여 발작, 후천성 간질, 후천성 간질성 실어증, 에카르디 증후군(Aicardi syndrome), 알퍼스병(Alpers' disease), 알퍼스-후텐로처 증후군(Alpers-Huttenlocher syndrome), 앙겔만 증후군(Angelman syndrome), 양성 국소 간질, 유년기의 양성 국소 간질, 양성 두개내 고혈압, 양성 롤란드 간질(BRE), CDKL5 장애, 유년기 결여 간질, 치아 소뇌 운동실조, 두즈 증후군(Doose syndrome), 드라베 증후군(Dravet syndrome), 인지불능 국소 발작, 대발작을 동반한 간질, 근간대성-결여를 동반한 간질, 간질 반마비, 발열성 발작, 국소 발작, 전두엽 간질, 전신 긴장간대 발작, 유전 간질, Glut1 결핍 증후군, 시상하부 과오종, 특발성 간질, 특발성 전신 간질, 특발성 국소화-관련 간질, 특발성 부분 간질, 특발성 발작, 소아 결여 간질, 소아 근간대성 간질, 라포라병(Lafora disease), 라포라 진행성 간대성 근경련 간질, 란다우-클레프너 증후군(Landau-Kleffner syndrome), 라슈흐-그라함-리틀 증후군(Lassueur-Graham-Little syndrome), 레녹스 증후군(Lennox syndrome), 레녹스-가스토 증후군(Lennox-Gastaut syndrome), 의학적 불응성 간질, 근심-측두엽 경화증, 근간대성 발작, 신생아 간질, 후두엽 간질, 오타하라 증후군(Ohtahara syndrome), 파나이오토풀로스 증후군(Panayiotopoulos syndrome), 두정엽 간질, PCDH19 간질, 광민감성 간질, 진행성 근간대성 간질, 라스무센 뇌염(Rasmussen's encephalitis), 라스무센 증후군, 불응성 간질, 발작 장애, 간질 지속 상태, 스터지-웨버 증후군(Sturge-Weber syndrome), 증상 관련 전신 간질, 증상 관련 부분 간질, TBCK-관련 ID 증후군, 측두엽 간질, 측두엽 발작, 긴장간대 발작, 웨스트 증후군(West syndrome), 떨림, 소뇌 떨림, 소뇌 유출 떨림, 활동 떨림, 본태 떨림, 양성 본태 떨림, 파킨슨 증후군(Parkinsonian) 떨림 및 약물-유도 체위 떨림을 포함하는 간질 및/또는 발작의 증상들 중 하나 이상의 치료 방법을 제공한다.

약제학적 조성물

일 양태에 따르면, 본 발명은 화합물 1 또는 이의 염(또는 이의 결정성 형태, 수화물 또는 용매화물) 및 약제학적으로 허용되는 담체, 애주번트 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본 발명의 조성물 중 화합물 1의 양은 대상체에서 다양한 신경과 및/또는 정신과 질환, 장애 및/또는 증상을 치료, 예방 및/또는 관리하는 데 효과적인 양이다. 일부 양태에서, 본 발명의 조성물은 이러한 조성물을 필요로 하는 대상체에게 투여하기 위해 제형화된다. 일부 양태에서, 본 발명의 조성물은 대상체에 대한 경구 투여용으로 제형화된다.

투여가 고려되는, 본원에서 사용되는 용어 "대상체"는 인간(즉, 임의의 연령 그룹의 남성 또는 여성, 예를 들면, 소아 대상체(예를 들면, 유아, 어린이, 청소년) 또는 성인 대상체(예를 들면, 젊은 성인, 중년 성인 또는 노인 성인) 및/또는 다른 영장류(예를 들면, 사이노몰구스 원숭이, 레서스 원숭이); 소, 돼지, 말, 양, 염소, 고양이 및/또는 개와 같은 상업적으로 관련된 포유동물을 포함하는 포유동물; 및/또는 닭, 오리, 거위, 메추라기 및/또는 칠면조와 같은 상업적으로 관련된 새를 포함하는 새를 포함하지만 이로 제한되지 않는다.

특정 양태에서, 본 발명은 화합물 1 또는 이의 염(또는 이의 결정성 형태, 수화물 또는 용매화물) 및 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 조성물(예를 들면, 약제학적 조성물)을 제공한다. 일부 양태에서, 본 발명은 신경과 또는 정신과 질환 및 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 대상체의 신경과 또는 정신과 질환 및 장애를 치료하는 방법으로서, 유효량의 화합물 1 또는 이의 염(또는 이의 결정성 형태, 수화물 또는 용매화물) 또는 본원에 기재된 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는 방법을 제공한다. 담체 및 부형제의 예는 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 예를 들면 문헌[Ansel, Howard C, et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 자세히 설명되어 있다. 본 발명의 제형은 또한 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 보존제, 항산화제, 불투명화제, 활택제, 가공 조제, 착색제, 감미료, 방향제, 향미제, 희석제 및 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물)의 우수한 제시를 제공하기 위한 또는 약제학적 생성물(즉, 의약)의 제조를 보조하기 위한 기타 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.

본 발명의 조성물은 경구 투여, 비경구 투여, 흡입에 의한 투여, 국소 투여, 직장 투여, 비강 투여, 협측 투여, 설하 투여, 질 투여 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 척추강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내 투여된다. 본 발명의 조성물의 멸균 주사용 형태는 수성 또는 유지성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 무독성의 비경구적으로 사용 가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용할 수 있는 허용되는 비히클 및 용매에는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매체로서 사용된다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 캡슐제, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하는 임의의 경구 사용 가능한 투여 형태로 경구 투여될 수 있다.

단일 투여 형태의 조성물을 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 화합물 1 또는 이의 염(또는 이의 결정성 형태, 수화물 또는 용매화물)의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식을 포함하는 다양한 요인에 따라 달라질 것이다. 임의의 특정 대상체에 대한 특정 투여량 및 치료 레지멘은 사용되는 화합물 1의 특정 형태의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 배설 속도, 약물 병용, 치료 의사의 판단 및 치료 중인 특정 질환의 중증도를 포함하는 다양한 요인에 따라 달라질 수 있음을 이해해야 한다.

병용 요법

일부 양태에서, 본 발명은, 본원에 기재된 신경과 및/또는 정신과 질환 또는 장애의 치료 방법으로서, 본 발명의 화합물을 하나 이상의 약제학적 제제와 함께 투여함을 포함하는 방법을 제공한다. 화합물 1 또는 이의 염(또는 이의 결정성 형태, 수화물 또는 용매화물)과 병용하여 사용될 수 있는 적합한 약제학적 제제는, 항파킨슨 약물, 항알츠하이머 약물, 항우울제, 항정신병제, 항허혈제, CNS 억제제, 항콜린제, 항정신제, 간질 의약, 주의력(예를 들면, ADD/ADHD) 의약, 수면 촉진 의약, 각성 촉진 의약 및 통증 의약을 포함한다. 일부 양태에서, 적합한 약제학적 제제는 항불안제이다.

적절한 항파킨슨 약물은, 도파민 대체 요법(예를 들면, L-DOPA, 카비도파, COMT 억제제, 예를 들면 엔타카폰 또는 톨카폰), 도파민 작용제(예를 들면, D1 작용제, D2 작용제, 혼합 D1/D2 작용제, 브로모크립틴, 페르골라이드, 카버골린, 로피니롤, 프라미펙솔, 피리베딜, 또는 도메리돈과 병용된 아포모르핀), 히스타민 H2 길항제, 모노아민 옥시다제 억제제(예를 들면, 셀레길린, 라사길린, 사피나미데 및 트라닐시프로민), 특정 비정형 항정신제, 예를 들면 피마반세린(비-도파민 작용성 비정형 항정신제 및 세로토닌 5-HT2A 수용체의 역작용제) 및 아만타딘을 포함한다.

일부 양태에서, 화합물 1 또는 이의 염(또는 이의 결정성 형태, 수화물 또는 용매화물)은, 레보도파(선택적 뇌 외 데카복실라제 억제제, 예를 들면 카비도파 또는 벤세라자이드를 갖거나 갖지 않음), 항콜린 작용제, 예를 들면 비페리덴(임의로 이의 하이드로클로라이드 또는 락테이트 염) 및 트리헥시페니딜(벤즈헥실)하이드로클로라이드, COMT 억제제, 예를 들면 엔타카폰 또는 톨카폰, MAO A/B 억제제, 항산화제, A2a 아데노신 수용체 길항제, 콜린 작용제, MDA 수용체 길항제, 세로토닌 수용체 길항제 및 도파민 수용체 작용제, 예를 들면 알렌테몰, 브로모크립틴, 페놀도팜, 리수라이드, 낙사골라이드, 페르골라이드 및 프라미펙솔과 병용하여 사용될 수 있다. 도파민 작용제는 약제학적으로 허용되는 염의 형태, 예를 들면, 알렌테몰 하이드로브로마이드, 브로모크립틴 메실레이트, 페놀도팜 메실레이트, 낙사골라이드 하이드로클로라이드 및 페르골라이드 메실레이트일 수 있음이 이해될 것이다. 리수라이드 및 프라미펙솔은 일반적으로 비-염 형태로 사용된다.

적합한 항알츠하이머 약물은, 베타-세크레타제 억제제, 감마-세크레타제 억제제, 콜린스테라제 억제제, 예를 들면 도네파질, 갈란타민 또는 리바스티그민, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 이부프로펜을 포함하는 NSAID, 비타민 E 및 항-아밀로이드 항체를 포함한다. 일부 양태에서, 항알츠하이머 약물은 메만틴이다.

적합한 항우울제 및 항불안제는, 노르에피네프린 재흡수 억제제(3급 아민 트리사이클릭 및 2급 아민 트리사이클릭을 포함함), 선택성 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 모노아민 옥시다제 억제제(MAOI), 모노아민 옥시다제의 역억제제(RIMA), 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제(SNRI), 코르티코트로핀 방출 인자(CRF) 길항제, a-아드레노 수용체 길항제, 뉴로키닌-1 수용체 길항제, 비정형 항우울제, 벤조디아제핀, 5-HT1A 작용제 또는 길항제, 특히 5-HT1A 부분 작용제 및 코르티코트로핀 방출 인자(CRF) 길항제를 포함한다.

구체적인 적합한 항우울제 및 항불안제는, 아미트립틸린, 클로미프라민, 독세핀, 이미프라민 및 트리미프라민; 아목사핀, 데시프라민, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 마프로틸린, 노르트립틸린 및 프로트립틸린; 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴 및 세르탈린; 이소카복사지드, 페넬진, 트라닐시프로민 및 셀레길린; 모클로베마이드: 벤라팍신; 데스벤라팍신, 둘록세틴; 아프레피탄트; 부프로피온, 빌라조돈, 미르타자핀, 리튬, 네파조돈, 트라조돈 및 빌록사진; 알프라졸람, 클로르디아제폭사이드, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 할라제팜, 로라제팜, 옥사제팜 및 프라제팜; 부스피론, 플레시녹산, 제피론 및 입사피론, 로벡세틴, 보르티옥세틴, 클로라제페이트 및 케타민, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 양태에서, 적합한 항우울제 및 항불안제는 티아넵틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

적합한 항정신병제 및 기분 안정화제는 D2 길항제, 5HT2A 길항제, 비정형 항정신병제, 리튬 및 항경련제를 포함한다.

구체적인 적합한 항정신병제 및 기분 안정화제는, 클로르프로마진, 플루페나진, 할로페리돌, 아미설프라이드, 페르페나진, 티오리다진, 트리플루오페라진, 아리피프라졸, 아세나핀, 클로자핀, 올란자핀, 팔리페리돈, 브렉스피프라졸, 팔리페리돈, 카리프라진, 피마반세린, 일로페리돈, 루마테페론, MIN-101, 쿠에티아핀, 리스페리돈, 지프라시돈, 루라시돈, 플루펜틱솔, 레보메프로마진, 페리시아진, 페르페나진, 피모자이드, 프로클로르페라진, 주클로펜틱솔, 올란자핀 및 플루옥세틴, 리튬, 카바마제핀, 라모트리진, 발프로산, 일로페리돈, 티오틱센, 가바펜틴, 티아가빈, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.

적합한 간질 의약은 레베티라세탐, 옥스카바제핀, 클로바잠, 레티가빈, 조니사마이드, 펠바메이트, 에스클리카바제핀 아세테이트, 라코사마이드, 카바마제핀, 티아가빈, 메트석시마이드, 프로가바이드, 발프로산, 라모트리진, 브리바라세탐, 루피나마이드, 토피라메이트 및 페람파넬을 포함한다.

적합한 주의력 의약은, 메틸 페니데이트, 아토목세틴, 구안파신, D-암페타민, 리스덱스암페타민, 메틸암페타민 및 클로니딘을 포함한다.

적합한 수면 촉진 의약은, 라멜테온, 트리아졸람, 조피클론, 에스조피클론, 졸피뎀, 테마제팜 및 트라조돈을 포함한다.

적합한 각성 촉진 의약은, 모다피닐, D-암페타민, 카페인 및 아르모다피닐을 포함한다.

적절한 통증 의약은, 덱스트로메토르판, 타펜타돌, 부프레노르핀, 코데인, 펜타닐, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 모르핀, 날록세골, 옥시코돈, 트라마돌, 가바펜틸, 디플루프레드네이트, 프레가발린, 아세틸 살리실산, 브로마페낙, 디클로페낙, 디플루니살, 인도메타신, 케토롤락, 메옥시칸 및 나프록센을 포함한다.

일부 양태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 다른 치료법과 병용하여 사용될 수 있다. 적합한 치료법은, 심리 치료, 인지 행동 치료, 전기 경련 치료, 경두개 자기 자극, 미주 신경 자극 및 심뇌 자극을 포함한다.

필요한 정확한 양은 대상체의 종, 연령 및 일반 상태, 병태의 중증도, 특정 제제, 이의 투여 방식 등에 따라 대상체마다 다를 것이다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 바람직하게는 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 제형화된다. 본원에서 사용되는 표현 "투여 단위 형태"는 치료되는 대상체에 대해 적합한 물리적으로 별개의 단위의 제형을 나타낸다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 일일 사용량은 타당한 의학적 판단 범위 내에서 주치의에 의해 결정될 것이라는 것을 이해할 것이다.

본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 치료되는 감염의 중증도에 따라 인간 또는 다른 동물에게, 경구, 직장, 비경구, 대장내, 질내, 복강내, (분말, 연고 또는 점적에 의한) 국소, 협측, 설하 투여될 수 있거나, 경구 또는 비강 분무 등으로서 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 화합물 1 또는 이의 염(또는 이의 결정성 형태, 수화물 또는 용매화물)은, 원하는 치료 효과를 얻기 위해, 1일당 약 0.01 내지 약 50mg/kg 대상체 체중, 바람직하게는 약 1 내지 약 25mg/kg 대상체 체중의 투여량 수준으로 1일 1회 이상 경구 또는 비경구 투여될 수 있다.

일부 양태에서, 2종 이상의 치료제의 병용물이 화합물 1 또는 이의 염(또는 이의 결정성 형태, 수화물 또는 용매화물)과 함께 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 3종 이상의 치료제의 병용물이 화합물 1 또는 이의 염(또는 이의 결정성 형태, 수화물 또는 용매화물)과 함께 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물 및 조성물이 병용될 수도 있는 제제의 다른 예는 다음을 포함한다: 비타민 및 영양 보조제, 항구토제(예를 들면, 5-HT3 수용체 길항제, 도파민 길항제, K1 수용체 길항제, 히스타민 수용체 길항제, 칸나비노이드, 벤조디아제핀 또는 항콜린 작용제), 다발성 경화증(MS) 치료제, 예를 들면 베타 인터페론(예를 들면, Avonex® 및 Rebif®, 달팜프리딘, 알렘투주맙), Copaxone® 및 미톡사트론; 헌팅턴병 치료제, 예를 들면 테트라베나진; 천식 치료제, 예를 들면 알부테롤 및 Singulair®; 항염증제, 예를 들면 코르티코스테로이드, T F 차단제, IL-1RA, 아자티오프린 및 설파살라진; 면역 조절제 및 면역 억제제, 예를 들면 사이클로스포린, 타크롤리무스, 라파마이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 사이클로포스파미드, 아자티오프린 및 설파살라진; 신경영양성 인자, 예를 들면 아세틸콜린스테라제 억제제, MAO 억제제, 인터페론, 항경련제, 이온 채널 차단제, 릴루졸, 심혈관 질환 치료제, 예를 들면 베타 차단제, ACE 억제제, 이뇨제, 질산염, 칼슘 채널 차단제 및 스타틴, 피브레이트, 콜레스테롤 흡수 억제제, 담즙산 격리제 및 니아신; 간 질환 치료제, 예를 들면 코르티코스테로이드, 콜레스티라민, 인터페론 및 항바이러스제; 혈액 장애 치료제, 예를 들면 코르티코스테로이드, 항백혈병제 및 성장 인자; 면역 결핍 장애 치료제, 예를 들면 감마 글로불린; 항당뇨병제, 예를 들면, 비아구니드(메트포르민, 펜포르민, 부포르민), 티아졸리딘디온(로시글리타존, 피오글리타존, 트로글리타존), 설포닐우레아(톨부타마이드, 아세토헥사마이드, 톨라자마이드, 클로르프로파마이드, 글리피자이드, 글리부라이드, 글리메피라이드, 글리클라자이드), 메글리티나이드(레파글리나이드, 나테글리나이드), 알파-글루코시다제 억제제(미글리톨, 아카르보세), 인크레틴 유사제(엑사나타이드, 리라글루타이드, 타스포글루타이드), 위 억제 펩타이드 유사체, DPP-4 억제제(빌다글립틴, 시타글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 알로글립틴), 아밀린 유사체(프람린타이드) 및 인슐린 및 인슐린 유사체.

일부 양태에서, 화합물 1 또는 이의 염(또는 이의 결정성 형태, 수화물 또는 용매화물)은 안티센스제, 모노클로날 또는 폴리클로날 항체 또는 siRNA 치료제와 병용하여 투여된다.

상기 추가의 제제는 다중 투여 레지멘의 일부로서 본 발명의 화합물-함유 조성물과 별도로 투여될 수 있다. 다르게는, 상기 제제는 본 발명의 화합물과 함께 단일 조성물로 혼합된 단일 투여 형태의 일부일 수 있다. 다중 투여 레지멘의 일부로서 투여되는 경우, 2개의 활성제는 동시에, 순차적으로 또는 서로로부터 일정 시간 기간 내에, 통상적으로는 서로로부터 5시간 이내에 제공될 수 있다.

본원에 사용되는 용어 "병용", "병용되는" 및 관련 용어는, 본 발명에 따른 치료제들의 동시 또는 순차 투여를 나타낸다. 예를 들면, 화합물 1 또는 이의 염(또는 이의 결정성 형태, 수화물 또는 용매화물)은 또 다른 치료제와 개별 단위 투여 형태로 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있거나, 또는 단일 단위 투여 형태로 함께 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 화합물 1 또는 이의 염(또는 이의 결정성 형태, 수화물 또는 용매화물), 추가의 치료제 및 약제학적으로 허용되는 담체, 애주번트 또는 비히클을 포함하는 단일 단위 투여 형태를 제공한다.

단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 병용될 수 있는 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제(조성물에서 상기 기재한 바와 같은 추가의 치료제를 포함함) 둘 다의 양은, 치료되는 숙주 및 구체적인 투여 방식에 따라 다양할 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 0.01 내지 100mg/kg 체중/일의 투여량이 투여될 수 있도록 본 발명의 조성물이 제형화되어야 한다.

추가의 치료제를 포함하는 조성물에서, 상기 추가의 치료제 및 화합물 1 또는 이의 염(또는 이의 결정성 형태, 수화물 또는 용매화물)은 상승적으로 작용할 수 있다. 따라서, 이러한 조성물 중의 추가의 치료제의 양은, 상기 치료제만을 사용하는 단일 치료법에서 요구되는 양보다 적을 것이다. 이러한 조성물에서, 0.01 내지 100mg/kg 체중/일의 투여량의 추가의 치료제가 투여될 수 있다.

본 발명의 조성물에 존재하는 추가의 치료제의 양은, 유일한 활성제로서 상기 치료제를 포함하는 조성물로 일반적으로 투여되는 양을 초과하지 않을 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물 중의 추가의 치료제의 양은 유일한 치료 활성제로서 상기 제제를 포함하는 조성물 중에 일반적으로 존재하는 양의 약 50 내지 100%의 범위일 것이다.

일부 양태에서, 본 발명은 화합물 1 또는 이의 염(또는 이의 결정성 형태, 수화물 또는 용매화물) 및 약제학적으로 허용되는 담체, 애주번트 또는 비히클을 포함하는 의약을 제공한다.

일부 양태에서, 본 발명은 신경과 및/또는 정신과 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화합물 1 또는 이의 염(또는 이의 결정성 형태, 수화물 또는 용매화물)의 용도를 제공한다.

실시예

실시예 1: 화합물 1의 염의 제조

화합물 1의 유리 염기(500mg)를 MeOH(34mL)에 용해시켰다. 용액을 33개의 바이알에 나누었다(15mg 스케일의 화합물 1이 생성됨). 각각의 바이알에 적절한 짝이온(0.95당량)을 첨가하고 표 1에 열거된 스크리닝 용매로 용해시켰다. 용액을 60℃에서 1시간 동안 가열한 다음 실온에서 방해받지 않고 냉각시켰다. 각각의 바이알을 개방하고 실온에서 정치시켰다(느린 증발). 여러 경우에, 아세톤 또는 EtOAc 첨가제를 바이알에 첨가하고 실온에서 정치시켜 느리게 증발시켰다. 용매 스크린의 결과는 하기 표 1에 나타낸다. 또한, 특정 실험은 표 1에 나타난 바와 같이 보다 더 큰 스케일로 수행되었다.

실시예 2. 유리 염기의 합성

포화 중탄산나트륨 수(15ml) 및 물(5ml)을 화합물 1의 하이드로클로라이드(600mg)에 첨가했다. 용액을 클로로포름(15mL, 3회)으로 추출했다. 유기 추출물을 염수(20ml)로 세척하고 증발시켰다. 화합물 1의 유리 염기를 오일(약 500mg)로서 단리했다.

실시예 3. 화합물 1의 하이드로클로라이드 형태 HA

화합물 1의 하이드로클로라이드 HA에 대한 XRPD 스펙트럼은 도 1에 제공되고, 상응하는 피크 데이터는 하기 표 2에 제공된다.

형태 HA에 대한 DSC 써모그램은 도 2에 도시되어 있다. 써모그램은 약 99℃ 및 약 187℃의 온도에서의 흡열 피크를 특징으로 한다. 도 3은 형태 HA의 열중량 분석(TGA) 써모그램을 나타낸다. 도 4는 형태 HA의 동적 증기 수착(DVS) 등온선을 나타낸다.

실시예 4. 화합물 1의 하이드로클로라이드 형태 HB

화합물 1의 하이드로클로라이드 HB에 대한 XRPD 스펙트럼은 도 5에 제공되고, 상응하는 피크 데이터는 하기 표 3에 제공된다.

도 6은 형태 HB의 동적 증기 수착(DVS) 등온선을 나타낸다.

실시예 5. 화합물 1의 포스페이트

화합물 1의 포스페이트에 대한 XRPD 스펙트럼은 도 7에 제공되고, 상응하는 피크 데이터는 하기 표 4에 제공된다.

화합물 1의 포스페이트에 대한 DSC 써모그램을 도 8에 나타낸다. 상기 써모그램은 약 213℃의 온도에서의 흡열 피크를 특징으로 한다. 도 9는 화합물 1의 포스페이트의 열중량 분석(TGA) 써모그램을 나타낸다. 도 10은 화합물 1의 포스페이트의 동적 증기 수착(DVS) 등온선을 나타낸다.

실시예 6. 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LA

화합물 1의 형태 LA에 대한 XRPD 스펙트럼은 도 11에 제공되고, 상응하는 피크 데이터는 하기 표 5에 제공된다.

형태 LA에 대한 DSC 써모그램은 도 12에 나타낸다. 상기 써모그램은 약 89℃ 및 약 138℃의 온도에서의 흡열 피크를 특징으로 한다. 도 13은 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LA의 열중량 분석(TGA) 써모그램을 나타낸다. 도 14는 형태 LA의 동적 증기 수착(DVS) 등온선을 나타낸다.

실시예 7. 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LB

화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LB에 대한 XRPD 스펙트럼은 도 15에 제공되고, 상응하는 피크 데이터는 하기 표 6에 제공된다.

도 16은 형태 LB의 동적 증기 수착(DVS) 등온선을 나타낸다.

실시예 8. 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LC

화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LC에 대한 XRPD 스펙트럼은 도 17에 제공되고, 상응하는 피크 데이터는 하기 표 7에 제공된다.

형태 LC에 대한 DSC 써모그램은 도 18에 나타낸다. 상기 써모그램은 약 137℃의 온도에서의 흡열 피크를 특징으로 한다. 도 19는 화합물 1의 L-타르트레이트 형태 LC의 열중량 분석(TGA) 써모그램을 나타낸다. 도 20은 형태 LC의 동적 증기 수착(DVS) 등온선을 나타낸다.

실시예 9. 화합물 1의 D-타르트레이트

화합물 1의 D-타르트레이트에 대한 XRPD 스펙트럼은 도 22에 제공되고, 상응하는 피크 데이터는 하기 표 8에 제공된다.

화합물 1의 D-타르트레이트에 대한 DSC 써모그램을 도 23에 나타낸다. 상기 써모그램은 약 76℃ 및 약 153℃의 온도에서의 흡열 피크를 특징으로 한다. 도 23은 화합물 1의 D-타르트레이트의 열중량 분석(TGA) 써모그램을 나타낸다. 도 24는 화합물 1의 D-타르트레이트의 동적 증기 수착(DVS) 등온선을 나타낸다.

실시예 10. 화합물 1의 푸마레이트 형태 FA

화합물 1의 푸마레이트 FA에 대한 XRPD 스펙트럼은 도 25에 제공되고, 상응하는 피크 데이터는 하기 표 9에 제공된다.

형태 FA에 대한 DSC 써모그램은 도 26에 나타낸다. 상기 써모그램은 약 147℃의 온도에서의 흡열 피크를 특징으로 한다. 도 27은 화합물 1의 푸마레이트 형태 FA의 열중량 분석(TGA) 써모그램을 나타낸다. 도 28은 형태 FA의 동적 증기 수착(DVS) 등온선을 나타낸다.

실시예 11. 화합물 1의 푸마레이트 형태 FB

화합물 1의 푸마레이트 FB에 대한 XRPD 스펙트럼은 도 29에 제공되고, 상응하는 피크 데이터는 하기 표 10에 제공된다.

형태 FB에 대한 DSC 써모그램을 도 30에 나타낸다. 상기 써모그램은 약 96℃, 약 139℃ 및 약 146℃의 온도에서의 흡열 피크를 특징으로 한다. 도 31은 화합물 1의 푸마레이트 형태 FB의 열중량 분석(TGA) 써모그램을 나타낸다. 도 32는 형태 FB의 동적 증기 수착(DVS) 등온선을 나타낸다.

실시예 12. 화합물 1의 시트레이트

화합물 1의 시트레이트에 대한 XRPD 스펙트럼은 도 33에 제공되고, 상응하는 피크 데이터는 하기 표 11에 제공된다.

화합물 1의 시트레이트에 대한 DSC 써모그램을 도 34에 나타낸다. 상기 써모그램은 약 142℃의 온도에서의 흡열 피크를 특징으로 한다. 도 35는 화합물 1의 시트레이트의 열중량 분석(TGA) 써모그램을 나타낸다. 도 36은 화합물 1의 시트레이트의 동적 증기 수착(DVS) 등온선을 나타낸다.

실시예 13. 화합물 1의 석시네이트

화합물 1의 석시네이트에 대한 XRPD 스펙트럼은 도 37에 제공되고, 상응하는 피크 데이터는 하기 표 12에 제공된다.

화합물 1의 석시네이트에 대한 DSC 써모그램을 도 38에 나타낸다. 상기 써모그램은 약 153℃의 온도에서의 흡열 피크를 특징으로 한다. 도 39는 화합물 1의 석시네이트의 열중량 분석(TGA) 써모그램을 나타낸다. 도 40은 화합물 1의 석시네이트의 동적 증기 수착(DVS) 등온선을 나타낸다.

실시예 14. 화합물 1의 글루타레이트

화합물 1의 글루타레이트에 대한 XRPD 스펙트럼은 도 41에 제공되고, 상응하는 피크 데이터는 하기 표 13에 제공된다.

42는 화합물 1의 글루타레이트의 동적 증기 수착(DVS) 등온선을 나타낸다.

실시예 15. 화합물 1의 L-말레이트

화합물 1의 L-말레이트에 대한 XRPD 스펙트럼은 도 43에 제공되고, 상응하는 피크 데이터는 하기 표 14에 제공된다.

화합물 1의 L-말레이트에 대한 DSC 써모그램을 도 44에 나타낸다. 상기 써모그램은 약 82℃의 온도에서의 흡열 피크를 특징으로 한다. 도 45는 화합물 1의 L-말레이트의 열중량 분석(TGA) 써모그램을 나타낸다. 도 46은 화합물 1의 L-말레이트의 동적 증기 수착(DVS) 등온선을 나타낸다.

실시예 16. 화합물 1의 베실레이트

화합물 1의 베실레이트에 대한 XRPD 스펙트럼은 도 47에 제공되고, 상응하는 피크 데이터는 하기 표 15에 제공된다.

화합물 1의 베실레이트에 대한 DSC 써모그램을 도 48에 나타낸다. 상기 써모그램은 약 136℃의 온도에서의 흡열 피크를 특징으로 한다. 도 49는 화합물 1의 베실레이트의 열중량 분석(TGA) 써모그램을 나타낸다. 도 50은 화합물 1의 베실레이트의 동적 증기 수착(DVS) 등온선을 나타낸다.

실시예 17. 안정성 연구

각각의 샘플을 60℃ 및 60℃ 75% RH에서 1개월 동안 저장했다. 각각의 샘플을 20일 및 1개월에 HPLC로 계측했다. HPLC 조건은 아래에 설명되어 있다.

컬럼: Waters XSelect CSH C18 , 4.6x150mm, 3.5μm

MPA: 물 중 50mM HClO4(pH = 3)

MPB: MeOH/아세토니트릴(9:1)

파장: 215nm

컬럼 온도: 40℃

유속: 1mL/min

구배:

0분 10% MPB

12분 24% MPB

20분 90% MPB

21분 10% MPB

31분 10% MPB

안정성의 결과를 하기 표 16에 나타낸다.

화합물 1의 유리 염기(비결정성)는 60℃ 및 60℃ 75% RH에서 불안정했다. 다른 염(하이드로클로라이드, 포스페이트, L-타르트레이트, 푸마레이트, 시트레이트)은 안정적이었다.

실시예 18. 포스페이트 다형체 스크린

화합물 1의 포스페이트를 용매 스크리닝, 슬러리 스크리닝 및 급속 냉각 스크리닝의 세 가지 형태의 다형체 스크리닝하였다. 각각의 스크리닝 절차는 아래에 제공된다.

용매 스크리닝: 화합물 1의 포스페이트(5mg)를 소형 유리 바이알에 넣고, 샘플이 90℃ 또는 비점에서 용해될 때까지 용매를 첨가했다. 용매의 최대 용적은 500μL였다. 용액 또는 현탁액을 1시간 동안 가열하고 밤새 실온에서 방해받지 않고 냉각시키고, 5℃에서 3일 동안 냉각시켰다. 비-침전된 샘플을 개방하고, 건조될 때까지 실온에서 정치시켰다(느린 증발). 침전된 고체는 소결 필터 플레이트에 의해 여과했고, 플레이트 상에서 XRPD에 의해 직접 계측했다.

슬러리 스크리닝: 화합물 1의 포스페이트(10mg)를 소형 유리 바이알에 넣고, 물과 혼합된 유기 용매를 첨가했다. 이후 샘플을 실온 또는 50℃에서 현탁하고 4 내지 10일 동안 진탕했다. 현탁액을 여과했다. 수집된 고체를 XRPD로 분석하여 다형체 형태를 측정했다.

급속 냉각 스크리닝: 화합물 1의 포스페이트(10mg)을 90℃ 또는 비점에서 용해시켰다. 용액을 0℃에서 빠르게 냉각시켰다. 1시간 후, 용액을 -20℃에서 3일 동안 냉각시켰다. 침전된 결정을 여과했다. 회수된 고체를 XRPD로 분석하여 다형체 형태를 측정했다.

스크리닝 연구(75회 이상의 시도)로부터, 단 하나의 다형체(실시예 5에 기재된 화합물 1의 포스페이트)가 확인되었다.

실시예 19. 화합물 1 및 화합물 1의 포스페이트의 합성

단계 1. 1-(5-브로모-8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 트리플루오로메탄설포네이트의 제조.

디클로로메탄(300mL) 중 2-(2-브로모-5-플루오로페닐)에탄-1-올(200g, 913mmol) 및 N-메틸아미노아세트알데하이드 디메틸아세탈(130g, 1,091mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 외부 냉각으로 온도를 35℃ 미만으로 유지하면서 트리플루오로메탄설폰산(554g, 3,691mmol)을 1시간에 걸쳐 첨가했다. 혼합물을 30℃로 가온하고 30℃에서 23시간 동안 교반했다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고 메탄올(33mL), 디클로로메탄(1,275mL) 및 tert-부틸 메틸 에테르(1,358mL)를 첨가했다. 침전물을 흡인 여과에 의해 수집했다. 고체를 1:1(v/v) 디클로로메탄 및 tert-부틸 메틸 에테르로 구성된 용액(1,830mL)으로 세척하고 45℃에서 21시간 동안 진공(>28" Hg) 하에 건조시켜, 1-(5-브로모-8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 트리플루오로메탄설포네이트를 황갈색 분말로서 수득했다(339g, 87% 수율). MS (ESI): m/z 274, 276 [M + H]⁺; ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): [ppm 8.65 (br s, 1 H), 8.54 (br s, 1 H), 7.67 (dd, J=8.80, 5.28 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=9.98, 8.80 Hz, 1 H), 5.21 (dd, J=9.78, 2.35 Hz, 1 H), 4.06 (dt, J=12.03, 5.92 Hz, 1 H), 3.89 (dt, J=11.93, 5.18 Hz, 1 H), 3.50 - 3.38 (m, 1 H), 3.31 (br s, 1 H), 2.73 (t, J=5.67 Hz, 2 H), 2.64 (br s, 3 H); ¹³C-NMR (100 MHz, DMSO-d₆): [ppm 158.91, 156.48, 136.20, 136.16, 132.57, 132.48, 123.37, 123.20, 119.20, 119.17, 115.34, 115.10, 66.59, 59.63, 49.09, 49.04, 33.01, 28.75, 28.73.

단계 2. (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아미늄(2R,3R)-2,3-비스(벤조일옥시)-3-카복시프로파노에이트의 제조.

1-(5-브로모-8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 트리플루오로메탄설포네이트(300g, 707mmol), 활성탄 상 10wt% 팔라듐(건조 기준), 50%의 물(1.2g), 메탄올(1,006mL) 및 5wt% 수성 탄산칼륨(1,059g)을 25℃, 5bar의 수소 압력에서 1시간 동안 수소화시켰다. 압력을 해제하고, 용액을 5마이크론 일회용 폴리프로필렌 인-라인 필터 카트리지를 통해 여과시켰으며, 이를 1:1(v/v) 메탄올 및 물(540g)로 구성된 용액으로 세정했다. 용액을 감압 하에 1,200mL의 최종 용적으로 농축시켰다. 혼합물에 tert-부틸 메틸 에테르(893mL) 및 20wt% 수성 수산화칼륨(185mL)을 첨가했다. 혼합물을 20℃에서 10분 동안 교반했다. 교반을 중단하고 상을 분리했다. 수성상을 tert-부틸 메틸 에테르(649mL)로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 감압 하에 450mL의 최종 용적으로 농축시켰다. 용액에 SDA(특별 변성 알코올) 3A 에탄올(851mL)을 첨가했다. 용액을 감압 하에 675mL의 최종 용적으로 농축시켰다. 용액(용액 A)은 추가의 처리를 위해 보류되었다. 별도의 용기에 디벤조일-L-타르타르산(252g, 703mmol), SDA 3A 에탄올(2,704mL) 및 탈이온수(69mL)를 첨가했다. 혼합물을 약 70℃로 가열하고 용액 A를 9분에 걸쳐 첨가하고 침전되었다. 혼합물을 약 70℃에서 45분 동안 교반한 다음, 약 2.5시간에 걸쳐 20℃로 냉각시켰다. 침전물을 흡인 여과에 의해 수집했다. 고체를 SDA 3A 에탄올(960mL)로 세척하고 진공(>28" Hg) 하에 45℃에서 17시간 동안 건조시켜, (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아미늄(2R,3R)-2,3-비스(벤조일옥시)-3-카복시프로파노에이트(181g, 46% 수율)를 백색 고체로서 수득했다.

디벤조일-L-타르타르산 이외의 다른 분할제가 조사되었지만, 대부분은 다양한 이유(예를 들면, 가용성, 비용, 성능)로 인해 적합하지 않거나 실용적이지 않은 것으로 확인되었다. 이러한 분할제는 (R)-만델산, L-타르타르산 및 L-말산을 포함한다. 그러나, N-아세틸-D-류신은 약 91:9의 비 및 약 17%의 수율로 원하는 (R)-이성질체를 제공하는 것으로 확인되었다.

중간체 (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아미늄(2R,3R)-2,3-비스(벤조일옥시)-3-카복시프로파노에이트의 광학 순도는 이어지는 재결정화 절차를 수행하여 96.4%로 풍부해졌다.

(R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아미늄(2R,3R)-2,3-비스(벤조일옥시)-3-카복시프로파노에이트(177g, 320mmol)에 메탄올(3,578mL)을 첨가하고 용액을 대기압에서 1,326mL의 최종 용적으로 농축시켰으며 이는 결정화되었다. 슬러리의 온도를 약 62℃로 조정하고 20분 동안 계속 교반했다. 슬러리를 2시간에 걸쳐 10℃로 냉각시키고 고체를 흡인 여과에 의해 수집했다. 고체를 차가운(10℃) 메탄올(675mL)로 세척하고 진공(>28" Hg) 하에 45℃에서 밤새 건조시켜 (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아미늄(2R,3R)-2,3-비스(벤조일옥시)-3-카복시프로파노에이트(136g, 77% 수율)를 백색 고체로서 수득했다. MS (ESI): m/z 196 [M + H]⁺;¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): [ppm 8.03 - 7.85 (m, 4 H), 7.70 - 7.55 (m, 2 H), 7.54 - 7.43 (m, 4 H), 7.27 (td, J=7.92, 6.06 Hz, 1 H), 7.11 - 6.89 (m, 2H), 5.67 (s, 2 H), 5.15 (dd, J=9.98, 2.93 Hz, 1 H), 3.92 (ddd, J=11.84, 7.34, 4.70 Hz, 1 H), 3.69 (dt, J=11.54, 4.99 Hz, 1 H), 3.36 - 3.24 (m, 1 H), 3.22 - 3.04 (m, 1 H), 2.80 - 2.61 (m, 2 H), 2.54 (s, 3 H); ¹³C-NMR (100 MHz, DMSO-d₆): [ppm 168.21, 164.89, 159.56, 157.13, 136.87, 136.82, 133.37, 129.60, 129.23, 128.88, 128.80, 128.65, 125.10, 125.07, 120.58, 120.43, 114.57, 113.07, 112.87, 72.47, 66.71, 59.65, 49.22, 49.17, 32.62, 27.28, 27.26.

단계 3. (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 포스페이트의 제조.

화합물 (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아미늄(2R,3R)-2,3-비스(벤조일옥시)-3-카복시프로파노에이트(75g, 135.5mmol)와 tert-부틸 메틸 에테르(223mL)의 혼합물에 14wt% 수성 수산화칼륨(120mL) 및 염화나트륨(15g)으로 이루어진 용액을 첨가했다. 혼합물을 23 내지 25℃에서 10분 동안 교반했다. 교반을 정지하고 상을 분리했다. 수성상을 tert-부틸 메틸 에테르(2 x 78mL)로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 감압 하에 90mL의 최종 용적으로 농축시켰다. 용액을 약 48℃로 냉각시키고 아세토니트릴(288ml)을 첨가했다. 용액을 대기압에서 약 210mL의 최종 용적으로 농축시켰다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 아세토니트릴(97mL) 및 DI 수(23mL)를 첨가했다. 여기에 20℃에서 87wt% aq. H₃PO₄(16.9g) 및 아세토니트릴(81mL)로 이루어진 용액을 첨가했다. 첨가 동안 생성물이 침전되었다. 슬러리를 20℃에서 3시간 동안 교반하고 고체를 흡인 여과에 의해 수집했다. 고체를 아세토니트릴(135mL) 및 DI 수(8mL)로 이루어진 용액으로 세척하고 진공(>28" Hg) 하에 55℃에서 밤새 건조하여, (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 포스페이트(36g, 89% 수율)를 백색 결정성 고체로서 수득했으며, 이는 실시예 5에서 특성 확인된 화합물 1의 포스페이트이다. MS (ESI): m/z 196 [M + H]⁺; ¹H-NMR (400 MHz, D₂O): [ppm 7.27 (td, J=7.83, 5.87 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=7.25 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J=10.37, 8.80 Hz, 1 H), 5.25 (t, J=5.87 Hz, 1 H), 4.04 (dt, J=11.74, 5.87 Hz, 1 H), 3.91 - 3.80 (m, 1 H), 3.47 (d, J=5.87 Hz, 2H); 2.83 (t, J=5.48 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz, 5% 메탄올과의 D₂O-d₄): [ppm 161.09, 158.67, 138.10, 138.07, 130.51, 130.42, 126.19, 126.16, 120.28, 120.13, 114.37, 114.17, 68.33, 62.15, 51.39, 51.34, 34.05, 28.38, 28.35.

단계 4. 물/아세톤을 사용한 (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 포스페이트의 재결정화

단계 3으로부터의 (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 포스페이트의 생성물 19.5g을 20℃에서 70g의 물에 용해시킨 다음, 30g의 아세톤을 공정 스트림 내로 충전하여 16.3wt% 출발 용액을 제조했다. 용액을 폴리시 필터를 통과시켜 모든 불용성 물질을 제거했다. 이후 약 1시간 이내에 600g의 아세톤을 상기 용액에 투여한다. 첨가 동안 생성물이 결정화 배출되었다. 슬러리를 20℃에서 적어도 30분 교반하고 고체를 흡인 여과에 의해 수집했다. 고체를 2원(binary) 용매인 아세톤(54g) 및 DI 수(6g)로 세척하고 진공(>28" Hg) 하에 55℃에서 밤새 건조하여, (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 포스페이트를 백색 결정성 고체로서 수득했다(18.1g, 93% 수율).

단계 4. 물/아세토니트릴을 사용한 (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 포스페이트의 재결정화

단계 3으로부터의 (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 포스페이트의 생성물 35.0g을 20℃에서 70g의 물에 용해시킨 다음, 30g의 아세토니트릴을 공정 스트림 내로 충전하여 25.9wt% 출발 용액을 제조했다. 용액을 폴리시 필터를 통과시켜 모든 불용성 물질을 제거했다. 이후 약 1시간 이내에 600g의 아세토니트릴을 상기 용액에 투여한다. 첨가 동안 생성물이 결정화 배출되었다. 슬러리를 20℃에서 적어도 30분 교반하고 고체를 흡인 여과에 의해 수집했다. 고체를 2원 용매인 아세토니트릴(90g) 및 DI 수(6g)로 세척하고 진공(>28" Hg) 하에 55℃에서 밤새 건조하여, (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 포스페이트를 백색 결정성 고체로서 수득했다(31.2g, 89% 수율).

본 발명의 다양한 바람직한 양태 [A] 내지 [DY]는 아래 글에서 설명될 수 있다:

[양태 A] 하기 염:

(R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 포스페이트(화합물 1의 포스페이트);

(R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 L-타르트레이트(화합물 1의 L-타르트레이트);

(R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 D-타르트레이트(화합물 1의 D-타르트레이트);

(R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 푸마레이트(화합물 1의 푸마레이트);

(R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 시트레이트(화합물 1의 시트레이트);

(R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 석시네이트(화합물 1의 석시네이트);

(R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 글루타레이트(화합물 1의 글루타레이트);

(R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 L-말레이트(화합물 1의 L-말레이트);

(R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 베실레이트(화합물 1의 베실레이트) 또는

(R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 토실레이트(화합물 1의 토실레이트)

또는 이들의 수화물 또는 용매화물.

[양태 B] 상기 염이 고체 형태인, 상기 양태 [B]의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 C] 상기 염이 (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 포스페이트(화합물 1의 포스페이트)인, 상기 양태 [A] 또는 [B]의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 D] 화합물 1의 포스페이트가 결정성인, 상기 양태 [C]의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 E] 상기 염이, 4.6°±0.2°, 9.1°±0.2° 및 18.2°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는, 상기 양태 [D]의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 F] 상기 염이, 4.6°±0.2°, 9.1°±0.2°, 15.7°±0.2°, 18.2°±0.2°, 22.3°±0.2°, 22.8°±0.2° 및 24.8°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 갖는, 상기 양태 [D]의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 G] 상기 염이, 4.6°±0.2°, 9.1°±0.2°, 15.7°±0.2°, 18.2°±0.2°, 22.3°±0.2°, 22.8°±0.2° 및 24.8°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 2개 갖는, 상기 양태 [D]의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 H] 상기 염이, 4.6°±0.2°, 9.1°±0.2°, 15.7°±0.2°, 18.2°±0.2°, 22.3°±0.2°, 22.8°±0.2° 및 24.8°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 3개 갖는, 상기 양태 [D]의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 I] 상기 염이 실질적으로 도 6에 도시된 바와 같은 특징적인 피크들을 갖는 XRPD 패턴을 갖는, 상기 양태 [D] 내지 [H] 중 어느 하나의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 J] 상기 염이 약 213℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는, 상기 양태 [D] 내지 [I] 중 어느 하나의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 K] 상기 염이 실질적으로 도 7에 도시된 바와 같은 DSC 써모그램을 갖는, 상기 양태 [D] 내지 [J] 중 어느 하나의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 L] 상기 염이 실질적으로 도 9에 도시된 바와 같은 DVS 등온선을 갖는, 상기 양태 [D] 내지 [K] 중 어느 하나의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 M] 상기 염이 (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 L-타르트레이트(화합물 1의 L-타르트레이트)인, 상기 양태 [A] 또는 [B]의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 N] 화합물 1의 L-타르트레이트가 결정성인, 상기 양태 [M]의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 O] 형태 LA를 갖는, 상기 양태 [N]의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 P] 형태 LA가, 12.1°±0.2°, 18.1°±0.2° 및 24.2°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는, 상기 양태 [O]의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 Q] 형태 LA가 실질적으로 도 10에 도시된 바와 같은 특징적인 피크들을 갖는 XRPD 패턴을 갖는, 상기 양태 [N] 또는 [O]의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 R] 형태 LB를 갖는, 상기 양태 [N]의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 S] 형태 LB가, 18.7°±0.2°, 25.0°±0.2° 및 31.4°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는, 상기 양태 [R]의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 T] 형태 LB가 실질적으로 도 14에 도시된 바와 같은 특징적인 피크들을 갖는 XRPD 패턴을 갖는, 상기 양태 [R] 또는 [S]의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 U] 형태 LC를 갖는, 상기 양태 [N]의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 V] 형태 LC가, 12.2°±0.2°, 16.5°±0.2° 및 24.8°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는, 상기 양태 [U]의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 W] 형태 LC가 실질적으로 도 16에 도시된 바와 같은 특징적인 피크들을 갖는 XRPD 패턴을 갖는, 상기 양태 [U] 또는 [V]의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 X] 상기 염이 (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 D-타르트레이트(화합물 1의 D-타르트레이트)인, 상기 양태 [A] 또는 [B]의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 Y] 화합물 1의 D-타르트레이트가 결정성인, 상기 양태 [X]의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 Z] 상기 염이, 11.9°±0.2°, 16.9°±0.2° 및 17.9°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는, 상기 양태 [Y]의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 AA] 상기 염이 실질적으로 도 20에 도시된 바와 같은 특징적인 피크들을 갖는 XRPD 패턴을 갖는, 상기 양태 [Y] 또는 [Z]의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 AB] 상기 염이 (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 푸마레이트(화합물 1의 L-푸마레이트)인, 상기 양태 [A] 또는 [B]의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 AC] 화합물 1의 푸마레이트가 결정성인, 상기 양태 [AB]의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 AD] 형태 FA를 갖는, 상기 양태 [AC]의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 AE] 형태 FA가, 7.7°±0.2°, 14.2°±0.2° 및 15.2°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는, 상기 양태 [AD]의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 AF] 형태 FA가 실질적으로 도 22에 도시된 바와 같은 특징적인 피크들을 갖는 XRPD 패턴을 갖는, 상기 양태 [AD] 또는 [AE]의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 AG] 형태 FB를 갖는, 상기 양태 [AC]의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 AH] 형태 FB가, 6.7°±0.2°, 13.8°±0.2° 및 20.2°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는, 상기 양태 [AG]의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 AI] 형태 FB가 실질적으로 도 26에 도시된 바와 같은 특징적인 피크들을 갖는 XRPD 패턴을 갖는, 상기 양태 [AG] 또는 [AH]의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 AJ] 상기 염이 (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 시트레이트(화합물 1의 시트레이트)인, 상기 양태 [A] 또는 [B]의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 AK] 화합물 1의 시트레이트가 결정성인, 상기 양태 [AJ]의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 AL] 상기 염이, 6.5°±0.2°, 15.5°±0.2° 및 20.4°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는, 상기 양태 [AK]의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 AM] 상기 염이 실질적으로 도 30에 도시된 바와 같은 특징적인 피크들을 갖는 XRPD 패턴을 갖는, 상기 양태 [AK] 또는 [AL]의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 AN] 상기 염이 (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 석시네이트(화합물 1의 석시네이트)인, 상기 양태 [A] 또는 [B]의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 AO] 화합물 1의 석시네이트가 결정성인, 상기 양태 [AN]의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 AP] 상기 염이, 6.6°±0.2°, 12.8°±0.2° 및 13.9°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는, 상기 양태 [AO]의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 AQ] 상기 염이 실질적으로 도 34에 도시된 바와 같은 특징적인 피크들을 갖는 XRPD 패턴을 갖는, 상기 양태 [AO] 또는 [AP]의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 AR] 상기 염이 (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 글루타레이트(화합물 1의 글루타레이트)인, 상기 양태 [A] 또는 [B]의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 AS] 화합물 1의 글루타레이트가 결정성인, 상기 양태 [AR]의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 AT] 상기 염이, 9.1°±0.2°, 10.6°±0.2° 및 18.2°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는, 상기 양태 [AS]의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 AU] 상기 염이 실질적으로 도 38에 도시된 바와 같은 특징적인 피크들을 갖는 XRPD 패턴을 갖는, 상기 양태 [AS] 또는 [AT]의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 AV] 상기 염이 (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 L-말레이트(화합물 1의 L-말레이트)인, 상기 양태 [A] 또는 [B]의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 AW] 화합물 1의 L-말레이트가 결정성인, 상기 양태 [AV]의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 AX] 상기 염이, 13.5°±0.2°, 18.8°±0.2° 및 25.2°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는, 상기 양태 [AW]의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 AY] 상기 염이 실질적으로 도 40에 도시된 바와 같은 특징적인 피크들을 갖는 XRPD 패턴을 갖는, 상기 양태 [AW] 또는 [AX]의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 AZ] 상기 염이 (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 베실레이트(화합물 1의 베실레이트)인, 상기 양태 [A] 또는 [B]의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 BA] 화합물 1의 베실레이트가 결정성인, 상기 양태 [AZ]의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 BB] 상기 염이, 6.0°±0.2°, 12.0°±0.2° 및 24.1°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는, 상기 양태 [BA]의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 BC] 상기 염이 실질적으로 도 44에 도시된 바와 같은 특징적인 피크들을 갖는 XRPD 패턴을 갖는, 상기 양태 [BA] 또는 [BB]의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 BD] 상기 염이 (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 토실레이트(화합물 1의 토실레이트)인, 상기 양태 [A]의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 BE] (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 하이드로클로라이드(화합물 1의 하이드로클로라이드)인 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물인 염으로서, 상기 염이 결정성이고 형태 HA 또는 형태 HB를 갖는, 염.

[양태 BF] 형태 HA를 갖는, 상기 양태 [BE]의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 BG] 형태 HA가, 9.4°±0.2°, 11.4°±0.2° 및 15.1°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는, 상기 양태 [BF]의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 BH] 형태 HA가, 9.4°±0.2°, 11.4°±0.2°, 15.1°±0.2°, 17.2°±0.2° 및 17.6°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는, 상기 양태 [BF]의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 BI] 형태 HA가, 9.4°±0.2°, 11.4°±0.2°, 14.2°±0.2°, 15.1°±0.2°, 17.2°±0.2°, 17.6°±0.2° 및 27.0°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 갖는, 상기 양태 [BF]의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 BJ] 형태 HA가, 9.4°±0.2°, 11.4°±0.2°, 14.2°±0.2°, 15.1°±0.2°, 17.2°±0.2°, 17.6°±0.2° 및 27.0°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 2개 갖는, 상기 양태 [BF]의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 BK] 형태 HA가, 9.4°±0.2°, 11.4°±0.2°, 14.2°±0.2°, 15.1°±0.2°, 17.2°±0.2°, 17.6°±0.2° 및 27.0°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 3개 갖는, 상기 양태 [BF]의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 BL] 형태 HA가 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 특징적인 피크들을 갖는 XRPD 패턴을 갖는, 상기 양태 [BE] 내지 [BK] 중 어느 하나의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 BM] 형태 HA가 약 99℃ 및 약 187℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는, 상기 양태 [BE] 내지 [BL] 중 어느 하나의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 BN] 형태 HA가 실질적으로 도 2에 도시된 것과 같은 DSC 써모그램을 갖는, 상기 양태 [BE] 내지 [BM] 중 어느 하나의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 BO] 형태 HA가 실질적으로 도 4에 도시된 바와 같은 DVS 등온선을 갖는, 상기 양태 [BE] 내지 [BN] 중 어느 하나의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 BP] 형태 HB를 갖는, 상기 양태 [BE]의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 BQ] 형태 HB가, 8.6°±0.2°, 9.6°±0.2° 및 10.3°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는, 상기 양태 [BP]의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 BR] 형태 HB가, 8.6°±0.2°, 9.6°±0.2°, 10.3°±0.2° 및 17.3°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는, 상기 양태 [BP]의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 BS] 형태 HB가, 8.6°±0.2°, 9.6°±0.2°, 10.3°±0.2°, 12.6°±0.2°, 14.7°±0.2°, 17.3°±0.2° 및 23.8°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 갖는, 상기 양태 [BP]의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 BT] 형태 HB가, 8.6°±0.2°, 9.6°±0.2°, 10.3°±0.2°, 12.6°±0.2°, 14.7°±0.2°, 17.3°±0.2° 및 23.8°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 2개 갖는, 상기 양태 [BP]의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 BU] 형태 HB가, 8.6°±0.2°, 9.6°±0.2°, 10.3°±0.2°, 12.6°±0.2°, 14.7°±0.2°, 17.3°±0.2° 및 23.8°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 3개 갖는, 상기 양태 [BP]의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 BV] 형태 HB가 실질적으로 도 5에 도시된 바와 같은 특징적인 피크들을 갖는 XRPD 패턴을 갖는, 상기 양태 [BP] 내지 [BU] 중 어느 하나의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염.

[양태 BW] 상기 양태 [A] 내지 [BV] 중 어느 하나의 염 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.

[양태 BX] 신경과 또는 정신과 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 신경과 또는 정신과 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 유효량의 상기 양태 [A] 내지 [BV] 중 어느 하나의 염 또는 상기 [양태 BW]의 약제학적 조성물 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염 또는 조성물을 상기 대상체에게 투여함을 포함하는, 방법.

[양태 BY] 상기 신경과 또는 정신과 질환 또는 장애가 우울증, 양극성 장애, 통증, 조현병 또는 기타 정신병 질환, 강박 장애, 중독, 사회 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 불안 장애, 운동 장애, 간질, 자폐증 또는 인지 질환 또는 장애인, 상기 양태 [BX]에 따른 방법 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 방법.

[양태 BZ] 상기 신경과 또는 정신과 질환 또는 장애가 우울증인, 상기 양태 [BX]에 따른 방법 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 방법.

[양태 CA] 상기 우울증이 치료-저항성 우울증(TRD), 주요 우울 장애(MDD), 단극성 우울증, 양극성 우울증, 또는 또 다른 질환 또는 장애와 관련된 우울증인, 상기 양태 [BZ]에 따른 방법 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 방법.

[양태 CB] 상기 신경과 질환 또는 장애가 알츠하이머병 및 파킨슨병으로부터 선택되는, 상기 양태 [BX]에 따른 방법 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 방법.

[양태 CC] 상기 알츠하이머병이 초조증을 동반한 알츠하이머병, 공격성을 동반한 알츠하이머병, 알츠하이머병 초조증 또는 초조증 공격성을 동반한 알츠하이머병인, 상기 양태 [CB]에 따른 방법 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 방법.

[양태 CD] 초조증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 초조증을 치료하는 방법으로서, 유효량의 상기 양태 [A] 내지 [BV] 중 어느 하나의 염 또는 상기 [양태 BW]의 약제학적 조성물 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염 또는 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여함을 포함하는, 방법.

[양태 CE] 신경과 또는 정신과 질환 또는 장애와 관련된 초조증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 신경과 또는 정신과 질환 또는 장애와 관련된 초조증을 치료하는 방법으로서, 유효량의 상기 양태 [A] 내지 [BV] 중 어느 하나의 염 또는 상기 [양태 BW]의 약제학적 조성물 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 염 또는 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여함을 포함하는, 방법.

[양태 CF] 다음 구조의 화학식:

화합물 1

다음 구조의 화학식:

화합물 1의 포스페이트

을 갖는 (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 포스페이트(화합물 1의 포스페이트)의 제조방법.

[양태 CG] 상기 인산이 인산 수용액인, 상기 양태 [CF]의 방법 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 방법.

[양태 CH] 상기 인산 수용액이 중량 기준으로 약 80 내지 약 95% 인산 수용액인, 상기 양태 [CF]의 방법 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 방법.

[양태 CI] 상기 인산 수용액이 중량 기준으로 약 87% 인산 수용액인, 상기 양태 [CF]의 방법 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 방법.

[양태 CJ] 화합물 1을 인산과 반응시키는 상기 단계가 S1a의 존재 하에 수행되고, 상기 S1a는 용매인, 상기 양태 [CF] 내지 [CI] 중 어느 하나의 방법 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 방법.

[양태 CK] S1a가 아세토니트릴과 물의 혼합물인, 상기 양태 [CJ]의 방법 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 방법.

[양태 CL] S1a가 아세톤과 물의 혼합물인, 상기 양태 [CJ]의 방법 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 방법.

[양태 CM] S1a가 극성 비양성자성 용매, 물 또는 이들의 혼합물인, 상기 양태 [CJ]의 방법 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 방법.

[양태 CN] 화합물 1의 몰당량당 약 1 내지 약 5몰당량의 인산이 사용되는, 상기 양태 [CF] 내지 [CM] 중 어느 하나의 방법 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 방법.

[양태 CO] 화합물 1이, 다음 구조의 화학식:

화합물 1의 디벤조일-L-타르트레이트

을 갖는 (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 디벤조일-L-타르트레이트(화합물 1의 디벤조일-L-타르트레이트)를 B1과 반응시킴으로써 제조되고, 상기 B1은 염기인, 상기 양태 [CF] 내지 [CN] 중 어느 하나의 방법 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 방법.

[양태 CP] 다음 구조의 화학식:

화합물 1의 디벤조일-L-타르트레이트

을 갖는 (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 디벤조일-L-타르트레이트(화합물 1의 디벤조일-L-타르트레이트)를 B1(여기서, B1은 염기이다)과 반응시키는 단계를 포함하는, (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민(화합물 1)의 제조방법.

[양태 CQ] B1이 알칼리 수산화물 염기인, 상기 양태 [CO] 또는 [CP]의 방법 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 방법.

[양태 CR] B1이 수산화칼륨인, 상기 양태 [CO] 또는 [CP]의 방법 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 방법.

[양태 CS] B1이 수산화칼륨 수용액인, 상기 양태 [CO] 또는 [CP]의 방법 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 방법.

[양태 CT] 상기 수산화칼륨 수용액이 중량 기준으로 약 10 내지 약 20% 수산화칼륨 수용액인, 상기 양태 [CS]의 방법 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 방법.

[양태 CU] 상기 수산화칼륨 수용액이 중량 기준으로 약 14% 수산화칼륨 수용액인, 상기 양태 [CS]의 방법 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 방법.

[양태 CV] 화합물 1의 디벤조일-L-타르트레이트와 염기의 상기 반응 단계가 S2의 존재 하에 수행되고, 상기 S2는 용매인, 상기 양태 [CO] 내지 [CU] 중 어느 하나의 방법 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 방법.

[양태 CW] S2가 극성 비양성자성 용매인, 상기 양태 [CV]의 방법 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 방법.

[양태 CX] 화합물 1의 디벤조일-L-타르트레이트의 몰당량당 약 0.5 내지 약 5몰당량의 B1이 사용되는, 상기 양태 [CO] 내지 [CW] 중 어느 하나의 방법 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 방법.

[양태 CY] 상기 화합물 1의 디벤조일-L-타르트레이트와 B1의 상기 반응 단계가 염화나트륨의 존재 하에 추가로 수행되는, 상기 양태 [CO] 내지 [CX] 중 어느 하나의 방법 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 방법.

[양태 CZ] 화합물 1의 디벤조일-L-타르트레이트의 몰당량당 약 1 내지 약 10몰당량의 염화나트륨이 사용되는, 상기 양태 [CO] 내지 [CY] 중 어느 하나의 방법 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 방법.

[양태 DA] S3(여기서, S3은 용매이다)의 존재 하에, 다음 구조의 화학식:

라세믹 화합물 1

을 갖는 1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민(라세믹 화합물 1)을 디벤조일-L-타르타르산과 반응시키는 단계를 포함하는,

(R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 디벤조일-L-타르트레이트(화합물 1의 디벤조일-L-타르트레이트)의 제조방법.

[양태 DB] S3이 극성 양성자성 용매인, 상기 양태 [DA]의 방법 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 방법.

[양태 DC] S3이 메탄올과 물의 혼합물인, 상기 양태 [DA]의 방법 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 방법.

[양태 DD] 라세믹 화합물 1의 몰당량당 약 1 내지 약 5몰당량의 디벤조일-L-타르타르산이 사용되는, 상기 양태 [DA] 내지 [DC] 중 어느 하나의 방법 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 방법.

[양태 DE] 라세믹 화합물 1, 디벤조일- L-타르타르산 및 S3를 포함하는 화합물로부터 화합물 1의 디벤조일-L-타르트레이트를 침전시키는 단계를 추가로 포함하는, 상기 양태 [DA] 내지 [DD] 중 어느 하나의 방법 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 방법.

[양태 DF] 화합물 1의 디벤조일-L-타르트레이트를 S3a로부터 단리하는 단계를 추가로 포함하고, 상기 S3a는 용매인, 양태 [DA] 내지 [DE] 중 어느 하나의 방법 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 방법.

[양태 DG] S3a가 메탄올인, 상기 양태 [DF]의 방법 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 방법.

[양태 DH] 금속 촉매의 존재 하에, 다음 구조의 화학식:

화학식 II

을 갖는 화학식 II의 화합물(여기서, X는 할로이다) 또는 이의 염을 수소화하는 단계를 포함하는 방법에 의해 1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민(라세믹 화합물 1)이 제조되는, 양태 [DA] 내지 [DG] 중 어느 하나의 방법 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 방법.

[양태 DI] 화학식 II의 화합물이 다음 구조의 화학식:

화합물 2

을 갖는 1-(5-브로모-8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 트리플루오로메탄설포네이트(화합물 2)인, 양태 [DH]의 방법 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 방법.

[양태 DJ] 상기 금속 촉매가 활성탄 상의 팔라듐인, 상기 양태 [DH] 또는 [DI]의 방법 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 방법.

[양태 DK] 상기 화학식 II의 화합물의 수소화가 약 2 내지 약 10bar의 수소 압력에서 수행되는, 상기 양태 [DH] 내지 [DJ] 중 어느 하나의 방법 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 방법.

[양태 DL] 상기 화학식 II의 화합물의 수소화가 약 5bar의 수소 압력에서 수행되는, 상기 양태 [DH] 내지 [DK] 중 어느 하나의 방법 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 방법.

[양태 DM] 상기 화학식 II의 화합물의 수소화가 S4의 존재 하에 수행되고, 상기 S4는 용매인, 상기 양태 [DH] 내지 [DL] 중 어느 하나의 방법 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 방법.

[양태 DN] S4가 극성 양성자성 용매인, 상기 양태 [DM]의 방법 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 방법.

[양태 DO] 상기 화학식 II의 화합물의 수소화가 B2의 존재 하에 수행되고, 상기 B2는 염기인, 상기 양태 [DH] 내지 [DN] 중 어느 하나의 방법 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 방법.

[양태 DP] B2가 탄산염 염기인, 상기 양태 [DO]의 방법 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 방법.

[양태 DQ] B2가 탄산칼륨인, 상기 양태 [DO]의 방법 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 방법.

[양태 DR] B2가 탄산칼륨 수용액인, 상기 양태 [DO]의 방법 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 방법.

[양태 DS] 상기 화학식 II의 화합물이, A1(여기서, A1은 산이다)의 존재 하에, 다음 구조의 화학식:

화학식 III

화합물 4

을 갖는 N-메틸아미노아세트알데하이드 디메틸아세탈(화합물 4)과 반응시킴으로써 제조되는, 상기 양태 [DH] 내지 [DR] 중 어느 하나의 방법 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 방법.

[양태 DT] 상기 화학식 III의 화합물이 다음 구조의 화학식:

화합물 3

을 갖는 2-(2-브로모-5-플루오로페닐)에탄-1-올(화합물 3)인, 상기 양태 [DS]의 방법 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 방법.

[양태 DU] A1이 트리플루오로메탄설폰산인, 상기 양태 [DS] 또는 [DT]의 방법 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 방법.

[양태 DV] 화학식 III의 화합물과 화합물 4의 상기 반응 단계가 S5의 존재 하에 수행되고, 상기 S5는 용매인, 상기 양태 [DS] 내지 [DU] 중 어느 하나의 방법 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 방법.

[양태 DW] S5가 할로겐화 용매인, 상기 양태 [DV]의 방법 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 방법.

[양태 DX] 화학식 III의 화합물의 몰당량당 약 1.2몰당량의 화합물 4가 사용되는, 상기 양태 [DS] 내지 [DW] 중 어느 하나의 방법 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 방법.

[양태 DY] 화합물 1의 포스페이트가 결정성인, 상기 양태 [CF] 내지 [CO] 중 어느 하나의 방법 또는 본 발명의 다른 양태에 따른 방법에 의해 제조되는 화합물 1의 포스페이트.

본원에 기재된 것 이외에 본 발명의 다양한 개질은 상기 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 개질은 또한 첨부된 청구항의 범위에 속하는 것으로 의도된다. 본 발명에 언급된 모든 특허, 특허출원 및 간행물을 포함하는 각각의 참고 문헌은 이의 전문이 인용에 의해 본원에 포함된다.

Claims

하기 염:
(R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 포스페이트(화합물 1의 포스페이트);
(R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 L-타르트레이트(화합물 1의 L-타르트레이트);
(R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 D-타르트레이트(화합물 1의 D-타르트레이트);
(R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 푸마레이트(화합물 1의 푸마레이트);
(R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 시트레이트(화합물 1의 시트레이트);
(R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 석시네이트(화합물 1의 석시네이트);
(R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 글루타레이트(화합물 1의 글루타레이트);
(R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 L-말레이트(화합물 1의 L-말레이트);
(R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 베실레이트(화합물 1의 베실레이트) 또는
(R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 토실레이트(화합물 1의 토실레이트)
또는 이들의 수화물 또는 용매화물.
제1항에 있어서, 상기 염이 고체 형태인, 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 염이 (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 포스페이트(화합물 1의 포스페이트)인, 염.
제3항에 있어서, 화합물 1의 포스페이트가 결정성인, 염.
제4항에 있어서, 상기 염이, 4.6°±0.2°, 9.1°±0.2° 및 18.2°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는, 염.
제4항에 있어서, 상기 염이, 4.6°±0.2°, 9.1°±0.2°, 15.7°±0.2°, 18.2°±0.2°, 22.3°±0.2°, 22.8°±0.2° 및 24.8°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 1개 갖는, 염.
제4항에 있어서, 상기 염이, 4.6°±0.2°, 9.1°±0.2°, 15.7°±0.2°, 18.2°±0.2°, 22.3°±0.2°, 22.8°±0.2° 및 24.8°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 2개 갖는, 염.
제4항에 있어서, 상기 염이, 4.6°±0.2°, 9.1°±0.2°, 15.7°±0.2°, 18.2°±0.2°, 22.3°±0.2°, 22.8°±0.2° 및 24.8°±0.2°로부터 선택되는 2θ 측면에서 특징적인 XRPD 피크를 적어도 3개 갖는, 염.
제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염이, 실질적으로 도 6에 도시된 바와 같은 특징적인 피크들을 갖는 XRPD 패턴을 갖는, 염.
제4항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염이 약 213℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는, 염.
제4항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염이, 실질적으로 도 7에 도시된 바와 같은 DSC 써모그램(thermogram)을 갖는, 염.
제4항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염이, 실질적으로 도 9에 도시된 바와 같은 DVS 등온선을 갖는, 염.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 염 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
신경과 또는 정신과 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 신경과 또는 정신과 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 염 또는 제13항에 기재된 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여함을 포함하는, 방법.
제14항에 있어서, 상기 신경과 또는 정신과 질환 또는 장애가 우울증, 양극성 장애, 통증, 조현병 또는 기타 정신병 질환, 강박 장애, 중독, 사회 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 불안 장애, 운동 장애, 간질, 자폐증 또는 인지 질환 또는 장애인, 방법.
제14항에 있어서, 상기 신경과 또는 정신과 질환 또는 장애가 우울증인, 방법.
제16항에 있어서, 상기 우울증이 치료-저항성 우울증(TRD), 주요 우울 장애(MDD), 단극성 우울증, 양극성 우울증, 또는 또 다른 질환 또는 장애와 관련된 우울증인, 방법.
제14항에 있어서, 상기 신경과 질환 또는 장애가 알츠하이머병 및 파킨슨병으로부터 선택되는, 방법.
제18항에 있어서, 상기 알츠하이머병이 초조증을 동반한 알츠하이머병, 공격성을 동반한 알츠하이머병, 알츠하이머병 초조증 또는 초조증 공격성을 동반한 알츠하이머병인, 방법.
초조증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 초조증을 치료하는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 염 또는 제13항에 기재된 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여함을 포함하는, 방법.
신경과 또는 정신과 질환 또는 장애와 관련된 초조증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 신경과 또는 정신과 질환 또는 장애와 관련된 초조증을 치료하는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 염 또는 제13항에 기재된 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여함을 포함하는, 방법.
다음 구조의 화학식:

화합물 1
을 갖는 (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민(화합물 1)을 인산과 반응시키는 단계를 포함하는,
다음 구조의 화학식:

화합물 1의 포스페이트
을 갖는 (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 포스페이트(화합물 1의 포스페이트)의 제조방법.
다음 구조의 화학식:

화합물 1의 디벤조일-L-타르트레이트
을 갖는 (R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 디벤조일-L-타르트레이트(화합물 1의 디벤조일-L-타르트레이트)를 B1(여기서, B1은 염기이다)과 반응시키는 단계를 포함하는,
(R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민(화합물 1)의 제조방법.
S3(여기서, S3은 용매이다)의 존재 하에, 다음 구조의 화학식:

라세믹 화합물 1
을 갖는 1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민(라세믹 화합물 1)을 디벤조일-L-타르타르산과 반응시키는 단계를 포함하는,
(R)-1-(8-플루오로이소크로만-1-일)-N-메틸메탄아민 디벤조일-L-타르트레이트(화합물 1의 디벤조일-L-타르트레이트)의 제조방법.
제22항에 기재된 방법에 의해 제조되는 화합물 1의 포스페이트로서, 화합물 1의 포스페이트는 결정성인, 화합물 1의 포스페이트.