JP4869068B2 - 化合物 - Google Patents
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, HsAIRk1 and HsAIRK3, are overexpressed in primary colorectal cancers, Jpn. J. Cancer Res., 91, 1007-1014 (2000))、卵巣癌(Gritsko, T.M.ら., Activation and over-expression of centrosome kinase BTAK/Aurora-A in human ovarian cancer, Clinical Cancer Research, 9, 1420-1426; (2003))、胃癌(Sakakura, C.ら., Tumor-amplified kinase BTAK is amplified and overexpressed in gastric cancers with possible involvement in aneuploid formation, British Journal of Cancer, 84, 824-831;(2001))の50%以上;膵臓癌の93%(Rojanala, S.ら, The mitotic serine threonine kinase, Aurora-2, is a potential target for drug development in human pancreatic cancer, Molecular Cancer Therapeutics, 3(4), 451-457;(2004));乳房の浸潤性管性腺癌の94%(Tanaka, T.ら., Centrosomal kinase AIK1 is overexpressed in invasive ductal carcinoma of the breast, Cancer Research, 59, 2041-2044 (1999))で検出された。高レベルのオーロラAは腎臓腫瘍、頸部腫瘍、神経芽細胞腫、黒色腫、リンパ腫瘍、膵臓腫瘍及び前立腺腫瘍細胞系においても報告されている(Bischoff, J.R.ら., A homologue of Drosophila aurora kinase is oncogenic and amplified in human colorectal cancers, EMBO J. 17, 3052-3065 (1998);Kimura, M. Matsuda, Y., Yoshioka, T., 及びOkano, Y., Cell cycle-dependent expression and centrosomal localization of a third human Aurora/IpII-related protein kinase, AIK3, Journal of Biological Chemistry, 274, 7334-7340 (1999);Zhouら., Tumor amplified kinase STK15/BTAK induces centrosome amplification, aneuploidy and transformation, Nature Genetics, 20, 189-193 (1998);Liら, Over-expression of oncogenic STK15/BTAK/Aurora-A kinase in human pancreatic cancer, Clin. Cancer Res., 9(3), 991-7 (2003))。オーロラAの増幅/過剰発現はヒト膀胱癌で観察され、オーロラAの増幅は異数性及び侵略的な臨床挙動に関連している(Sen. S.ら, Amplification/over-expression of a mitotic kinase gene in human bladder cancer, J. Natl. Cancer Inst., 94(17), 1320-9 (2002))。更に、オーロラA遺伝子座(20q13)の増幅はリンパ節転移陰性の乳癌患者の悪い予後に相関している(Isola, J.J.ら, Genetic aberrations detected by comparative genomic hybridization predict outcome in node-negative breast cancer. American Journal of Pathology, 147, 905-911(1995))。加えて、対立変異体であるアミノ酸位31のイソロイシンは低浸透度腫瘍感受性遺伝子であると報告されており、フェニルアラニン31変異体よりも高いトランスフォーミング可能性を示し(Ewart-Toland, A.ら, Identification of Stk6/STK15 as a candidate low-penetrance tumor-susceptibility gene in mouse and human, Nature Genetics, 34(12), 403-412 (2003))、進行した転移性疾患に対する高リスクに関連している(Miao, X.ら, Functional STK15 Phe31Ile polymorphism is associated with the occurrence and advanced disease status of esophageal squamous cell carcinoma, Cancer Research, 64, 2680-2683 (2004))。
Xは=O、=S、C1-C3アルキルまたは-N(H)Rであり、
Aはアリール、アラルキル、ヘテロアリール、C1-C6アルキル、-CH2OCH2R”’、C3-C7シクロアルキル、C2-C6アルケニルまたはC2-C6アルキニルであり、
RはC1-C3アルキル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)R”、-S(O)2R”または-C(O)NR”であり、
R1は-H、ハロ、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはN(H)R’であり、
R’は-H、C1-C3アルキル、アリール、-C(O)R”、-S(O)2R”または-C(O)N(H)R”であり、
R”はC1-C3アルキルであり、
R”’はアリールであり、
R2は-HまたはC1-C3アルキルであり、
R3は-H、C1-C3アルキル、-CH2OCH3、アリールまたはヘテロアリールであり、或いは
R2及びR3はこれらが結合している環及び原子と一緒になって縮合環系を形成し、
R4及びR5はそれぞれ独立して-H、C1-C3アルキルまたはアラルキルであり、
R6は-Hまたはハロであり、
R7は-H、C1-C3アルキルまたはハロである)
の化合物、またはその塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体が提供される。
Xは=O、=S、C1-C3アルキルまたは-N(H)Rであり、
Aはアリール、アラルキル、ヘテロアリール、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C2-C6アルケニルまたはC2-C6アルキニルであり、
RはC1-C3アルキル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)R”、-S(O)2R”または-C(O)NR”であり、
R1は-H、ハロ、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはN(H)R’であり、
R’は-H、C1-C3アルキル、アリール、-C(O)R”、-S(O)2R”または-C(O)N(H)R”であり、
R”はC1-C3アルキルであり、
R3は-H、C1-C3アルキル、-CH2OCH3、アリールまたはヘテロアリールであり、
R4及びR5はそれぞれ独立して-H、C1-C3アルキルまたはアラルキルであり、
R6は-Hまたはハロである)
の化合物、またはその塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体が提供される。
Xは=O、=S、C1-C3アルキルまたは-N(H)Rであり、
Aはアリール、アラルキル、ヘテロアリール、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C2-C6アルケニルまたはC2-C6アルキニルであり、
RはC1-C3アルキル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)R”、-S(O)2R”または-C(O)NR”であり、
R1は-H、ハロ、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはN(H)R’であり、
R’は-H、C1-C3アルキル、アリール、-C(O)R”、-S(O)2R”または-C(O)N(H)R”であり、
R”はC1-C3アルキルであり、
R2は-HまたはC1-C3アルキルであり、
R3は-H、C1-C3アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R4及びR5はそれぞれ独立して-H、C1-C3アルキルまたはアラルキルである)
の化合物、またはその塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体が提供される。
Xは=O、=S、C1-C3アルキルまたは-N(H)Rであり、
Aはアリール、アラルキル、ヘテロアリール、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C2-C6アルケニルまたはC2-C6アルキニルであり、
RはC1-C3アルキル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)R”、-S(O)2R”または-C(O)NR”であり、
R’は-H、C1-C3アルキル、アリール、-C(O)R”、-S(O)2R”または-C(O)N(H)R”であり、
R”はC1-C3アルキルであり、
R2は-HまたはC1-C3アルキルであり、
R3は-H、C1-C3アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
R4及びR5はそれぞれ独立して-H、C1-C3アルキルまたはアラルキルである)
の化合物、またはその塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体が提供される。
Xは=O、=S、C1-C3アルキルまたは-N(H)Rであり、
Aはアリール、アラルキル、ヘテロアリール、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C2-C6アルケニルまたはC2-C6アルキニルであり、
RはC1-C3アルキル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)R”、-S(O)2R”または-C(O)NR”であり、
R1は-H、ハロまたはC1-C6アルキルであり、
R’は-H、C1-C3アルキル、アリール、-C(O)R”、-S(O)2R”または-C(O)N(H)R”であり、
R”はC1-C3アルキルであり、
R2は-HまたはC1-C3アルキルであり、
R3は-H、C1-C3アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、或いは
R2及びR3はこれらが結合している環及び原子と一緒になって縮合環系を形成し、
R4及びR5はそれぞれ独立して-H、C1-C3アルキルまたはアラルキルであり、
R6は-Hまたはハロであり、
R7は-H、C1-C3アルキルまたはハロである)
の化合物、またはその塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体が提供される。
Xは=O、=S、C1-C3アルキルまたは-N(H)Rであり、
Aはアリール、アラルキル、ヘテロアリール、C1-C6アルキル、-CH2OCH2R”’、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルケニルまたはC1-C6アルキニルであり、
RはC1-C3アルキル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)R”、-S(O)2R”または-C(O)NR”であり、
R1はアリール、ヘテロアリールまたはN(H)R’であり、
R’は-H、C1-C3アルキル、アリール、-C(O)R”、-S(O)2R”または-C(O)N(H)R”であり、
R”はC1-C3アルキルであり、
R”’はフェニルであり、
R2は-HまたはC1-C3アルキルであり、
R3は-H、C1-C3アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、或いは
R2及びR3はこれらが結合している環及び原子と一緒になって縮合環系を形成し、
R4及びR5はそれぞれ独立して-H、C1-C3アルキルまたはアラルキルであり、
R6は-Hまたはハロであり、
R7は-H、C1-C3アルキルまたはハロである)
の化合物、またはその塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体が提供される。
である。
である。
4-(4-フルオロフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-[3,4-ビス(エチルオキシ)フェニル]-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-4-(3-チエニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-4-(1-ナフタレニル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-4-(2-ナフタレニル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-{5-[(1H-インダゾル-5-イルアミノ)カルボニル]-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-ピリミジニル}安息香酸、
4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-4-[3-(メチルオキシ)フェニル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-4-[2-(メチルオキシ)フェニル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(4-シアノフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
3-{5-[(1H-インダゾル-5-イルアミノ)カルボニル]-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-ピリミジニル}安息香酸、
4-(2-フルオロフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-{3-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]フェニル}-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(4-ブロモ-2-チエニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(4-ヒドロキシフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-4-{3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-4-(6-キノキサリニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-[4-(アミノスルホニル)フェニル]-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-4-(2-キノリニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-[3-フルオロ-4-(メチルオキシ)フェニル]-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(3-シアノフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(1H-イミダゾル-1-イル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-4-(3-キノリニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-4-[(E)-2-フェニルエテニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(4-クロロフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-[4-(アセチルアミノ)フェニル]-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(2-クロロフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(3-ヒドロキシフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(8-ヒドロキシ-2-キノリニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-[3,4-ビス(メチルオキシ)フェニル]-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-[3-(1H-イミダゾル-1-イル)フェニル]-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(3-クロロフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-[4-(アミノカルボニル)フェニル]-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(4-フルオロフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-(1-メチルエチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(4-フルオロフェニル)-6-(2-フラニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(4-フルオロフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-1,6-ジメチル-4-(2-ナフタレニル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-4-(2-ナフタレニル)-2-チオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(4-フルオロフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-チオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-4-(3-チエニル)-2-チオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(4-フルオロフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-1,3,6-トリメチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(4-フルオロフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1-(フェニルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
2-アミノ-4-(4-フルオロフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-1,4-ジヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(4-フルオロフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-2,6-ジメチル-1,4-ジヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(4-フルオロフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-N,6-ジメチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(4-フルオロフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
1-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、及び
N-(3-アミノ-1H-インダゾル-5-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド。
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-4-(4-ピリジニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
3-{5-[(1H-インダゾル-5-イルアミノ)カルボニル]-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-ピリミジニル}安息香酸メチル、
4-{5-[(1H-インダゾル-5-イルアミノ)カルボニル]-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-ピリミジニル}安息香酸メチル、
4-(3-フラニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-4-(2-メチルプロピル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-4-(2-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-4-(4-ニトロフェニル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-[2-ヒドロキシ-4-(メチルオキシ)フェニル]-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、及び
4-(4-ビフェニルイル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド。
4-(1-ベンゾフラン-2-イル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-[(E)-2-(2-フラニル)エテニル]-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-4-(5-メチル-2-フラニル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-[5-(4-クロロフェニル)-2-フラニル]-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-4-[4-(フェニルオキシ)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-4-[3-(フェニルオキシ)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-4-(5-キノリニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(3-ブロモフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-4-(5-フェニル-2-チエニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-4-[(E)-2-(2-ニトロフェニル)エテニル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-4-{(E)-2-[4-(メチルオキシ)フェニル]エテニル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(1-シクロヘキセン-1-イル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-4-{(E)-2-[2-(メチルオキシ)フェニル]エテニル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(2,2-ジフェニルエテニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-[(Z)-1-クロロ-2-フェニルエテニル]-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-4-{[(フェニルメチル)オキシ]メチル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-4-(フェニルエチニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(2,2’-ビチエン-5-イル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-4-(3-メチル-1-ベンゾチエン-2-イル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(5-クロロ-2-チエニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-4-(1,3-チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-4-(3-メチル-2-チエニル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(1-ベンゾチエン-2-イル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-4-{3-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(9H-フルオレン-2-イル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-4-[7-(メチルオキシ)-1,3-ベンゾジオキソル-5-イル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(1,3-ベンゾジオキソル-4-イル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-4-{3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-[3-ヒドロキシ-4-(メチルオキシ)フェニル]-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(5-クロロ-1,3-ベンゾジオキソル-4-イル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-4-[5-(2-ピリジニル)-2-チエニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-4-(2-フェニル-1,3-チアゾル-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-4-[5-(メチルチオ)-2-チエニル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(1,3-ベンゾチアゾル-2-イル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(2H-クロメン-3-イル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-4-[5-(フェニルエチニル)-2-チエニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-4-[4-(フェニルエチニル)-2-チエニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-4-(5-メチル-2-チエニル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-4-{5-[1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾル-3-イル]-2-チエニル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-4-[4-(2-ピリジニル)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-[4-(ジエチルアミノ)フェニル]-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(2-クロロ-3-キノリニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-4-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-7-イル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-4-[4-(4-モルホリニル)フェニル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-4-[4-(2-チエニル)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-4-[4-(1H-ピラゾル-1-イル)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-4-[4-(1H-1,2,4-トリアゾル-1-イル)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-[2,3-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-[4-(1H-ベンゾイミダゾル-1-イル)フェニル]-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(4-フルオロフェニル)-N-[3-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾル-5-イル]-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-(3-クロロ-1H-インダゾル-5-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-(3-クロロ-1H-インダゾル-5-イル)-6-メチル-4-(2-ナフタレニル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
1-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(4-フルオロフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-2-オキソ-6-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-4-(2-ナフタレニル)-2-オキソ-6-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(4-フルオロフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-[(メチルオキシ)メチル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(4-フルオロフェニル)-6-(1H-インダゾル-5-イル)ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2,5-ジオン、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-4-(3-ニトロフェニル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(4-クロロフェニル)-6-(1H-インダゾル-5-イル)-3,4,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2,5-ジオン、
4-(3-アミノフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(3,5-ジブロモフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-4-[(E)-1-メチル-2-フェニルエテニル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(4-フルオロフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-3,6-ジメチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
6-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-(6-クロロ-1H-インダゾル-5-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-(6-クロロ-1H-インダゾル-5-イル)-6-メチル-4-(2-ナフタレニル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-(6-フルオロ-1H-インダゾル-5-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-(7-クロロ-1H-インダゾル-5-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-(7-クロロ-1H-インダゾル-5-イル)-6-メチル-4-(2-ナフタレニル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-(3-ブロモ-1H-インダゾル-5-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-(3-ブロモ-1H-インダゾル-5-イル)-4-(2-ナフチル)-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-(3-ブロモ-1H-インダゾル-5-イル)-4-(3-チオフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(4-ブロモフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(3’-アミノ-4-ビフェニルイル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-4-[4-(2-チエニル)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(2’,4’-ジフルオロ-4-ビフェニルイル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-4-[4’-(メチルオキシ)-4-ビフェニルイル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(4’-クロロ-4-ビフェニルイル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(3’-アセチル-4-ビフェニルイル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(3’-クロロ-4-ビフェニルイル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-[4-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)フェニル]-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-4-[4’-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニルイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(2’-クロロ-4-ビフェニルイル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-[4’-(ジメチルアミノ)-4-ビフェニルイル]-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-[4’-(ジメチルアミノ)-4-ビフェニルイル]-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-4-[2’-(メチルオキシ)-4-ビフェニルイル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-4-[3’-(メチルオキシ)-4-ビフェニルイル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-4-[4-(1H-インドル-5-イル)フェニル]-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-[4-(3,5-ジメチル-4-イソオキサゾリル)フェニル]-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-4-[4-(1H-ピラゾル-4-イル)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-[3’,5’-ビス(トリフルオロメチル)-4-ビフェニルイル]-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-[2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(3’-アミノ-3-ビフェニルイル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(2’,4’-ジフルオロ-3-ビフェニルイル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(3-ビフェニルイル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-4-[3-(3-チエニル)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-4-{5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-チエニル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-[5-(4-クロロフェニル)-2-チエニル]-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-4-{5-[4-(メチルオキシ)フェニル]-2-チエニル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(2,3’-ビチエン-5-イル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、及び
6-メチル-N-(3-メチル-1H-インダゾル-5-イル)-4-(2-ナフタレニル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド
本発明の化合物の更なる例には以下の化合物、またはその塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体が含まれる:
4-(3,5-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸[3-(3-フルオロフェニルアミノ)-1H-インダゾル-5-イル]-アミド、
4-(3,5-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸[3-(3,5-ジフルオロフェニルアミノ)-1H-インダゾル-5-イル]-アミド、
4-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸[3-(3,5-ジフルオロフェニルアミノ)-1H-インダゾル-5-イル]-アミド、
4-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸[3-(3-フルオロフェニルアミノ)-1H-インダゾル-5-イル]-アミド、
6-メチル-2-オキソ-4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸[3-(3,5-ジフルオロフェニルアミノ)-1H-インダゾル-5-イル]-アミド、
4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸[3-(3,5-ジフルオロフェニルアミノ)-1H-インダゾル-5-イル]-アミド、
4-(3,5-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸[3-(4-フルオロフェニルアミノ)-1H-インダゾル-5-イル]-アミド、
4-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸[3-(4-フルオロフェニルアミノ)-1H-インダゾル-5-イル]-アミド、及び
4-(3,5-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸[3-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾル-5-イル]-アミド。
(実施例)
本明細書中で使用する場合、上記方法、スキーム及び実施例中に使用されている記号及び約束事は、現代の科学文献、例えばthe Journal of the American Chemical Societyまたはthe Journal of Biological Chemistryにおいて使用されているものと一致する。通常、一般的な一文字略号及び三文字略号はアミノ酸残基を指定するために使用され、これらの残基は別段の記載がない限りL立体配置の形態であると見なされる。別段の記載がない限り、出発物質はすべて市販業者から入手し、更に精製することなく使用する。具体的には、以下の略号が実施例及び明細書を通じて使用され得る:
g(グラム); mg(ミリグラム);
L(リットル); mL(ミリリットル);
μL(マイクロリットル); psi(1平方インチあたりのポンド);
M(モル); mM(ミリモル);
i.v.(静脈内); Hz(ヘルツ);
MHz(メガヘルツ); mol(モル);
mmol(ミリモル); rt(室温);
min(分); h(時);
mp(融点); TLC(薄層クロマトグラフィー);
Tr(保持時間); RP(逆相);
MeOH(メタノール); i-PrOH(イソプロパノール);
TEA(トリエチルアミン); TFA(トリフルオロ酢酸);
TFAA(無水トリフルオロ酢酸); THF(テトラヒドロフラン);
DMSO(ジメチルスルホキシド);
AcOEtまたはEtOAc(酢酸エチル);
DME(1,2-ジメトキシエタン); DCM(ジクロロメタン);
DCE(ジクロロエタン); DMF(N,N-ジメチルホルムアミド);
DMPU(N,N’-ジメチルプロピレン尿素);
CDI(1,1’-カルボニルジイミダゾール);
IBCF(イソブチルクロロホルメート);HOAc(酢酸);
HOSu(N-ヒドロキシスクシンイミド);
HOBT(1-ヒドロキシベンゾトリアゾール);
mCPBA(メタ-クロロ過安息香酸);
EDC(1-[(3-ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩);
BOC(tert-ブチルオキシカルボニル);
FMOC(9-フルオレニルメトキシカルボニル);
DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド);
CBZ(ベンジルオキシカルボニル);
Ac(アセチル);
atm(気圧);
TMSE(2-(トリメチルシリル)エチル);
TMS(トリメチルシリル);
TIPS(トリイソプロピルシリル);
TBS(t-ブチルジメチルシリル);
DMAP(4-ジメチルアミノピリジン);
BSA(牛血清アルブミン);
ATP(アデノシントリホスフェート);
HRP(ホースラディッシュペルオキシダーゼ);
DMEM(ダルベッコ修飾イーグル培地);
HPLC(高速液体クロマトグラフィー);
BOP(ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィンクロリド);
TBAF(テトラ-n-ブチルアンモニニウムフロリド);
HBTU(O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート);
HEPES(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸);
DPPA(ジフェニルホスホリルアジド);
fHNO3(発煙HNO3);及び
EDTA(エチレンジアミンテトラ酢酸)。
カラム:5μm Phenomenex Luna C-18を充填した50×4.6mm(内径)ステンレス鋼;
流速:2.0mL/min;
移動相:A相=50mM 酢酸アンモニウム(pH7.4),B相=アセトニトリル、0〜0.5min(A:100%,B:0%),0.5〜3.0min(A:100-0%,B:0-100%),3.0〜3.5min(A:0%,B:100%),3.5〜3.7min(A:0-100%,B:100-0%),3.7〜4.5min(A:100%,B:0%);
検出:UV 254nm;
注入容量:3 L。
尿素(21mg,1.5当量)、p-フルオロベンズアルデヒド(27μL,1.1当量)、N-1H-インダゾル-5-イル-3-オキソブタンアミド(実施例1(a)で製造,50mg,1当量)及びイッテルビウムトリフレート(14mg,0.1当量)をアセトニトリル(1mL)中で混合し、スミス合成装置において100℃に10分間加熱した。残渣を水(0.5mL)で希釈し、生成物を濾過により集めた。固体を1:1 アセトニトリル/ジエチルエーテル溶液で洗浄し、風乾して、最終生成物(62mg,80%)を得た。許容されない純度を有する生成物を更にシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR(400MHz,DMSO-D6) δ ppm 12.94(s,1H),9.58(s,1H),8.74(s,1H),8.02(s,1H),7.98(s,1H),7.60(s,1H),7.40(m,2H),7.32(m,2H),7.17(m,2H),5.42(s,1H),2.05(s,3H)。MS(ES+) m/e=366[M+H]+。
尿素(21mg,1.5当量)、p-フルオロベンズアルデヒド(27μL,1.1当量)、N-1H-インダゾル-5-イル-3-オキソブタンアミド(実施例1(a)で製造,50mg,1当量)及びイッテルビウムトリフレート(14mg,0.1当量)をアセトニトリル(1mL)中で混合し、密封管において100℃に3時間加熱した。残渣を水(0.5mL)で希釈し、生成物を濾過により集めた。固体を1:1 アセトニトリル/ジエチルエーテル溶液で洗浄し、風乾して、最終生成物(62mg,80%)を得た。許容されない純度を有する生成物を更にシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR(400MHz,DMSO-D6) δ ppm 12.94(s,1H),9.58(s,1H),8.74(s,1H),8.02(s,1H),7.98(s,1H),7.60(s,1H),7.40(m,2H),7.32(m,2H),7.17(m,2H),5.42(s,1H),2.05(s,3H)。MS(ES+) m/e=366[M+H]+。
グアニジン塩酸塩(48mg,1.2当量)、p-フルオロベンズアルデヒド(52mg,1.0当量)、N-1H-インダゾル-5-イル-3-オキソブタンアミド(実施例1(a),100mg,1.1当量)及び炭酸水素ナトリウム(141mg,4.0当量)をDMF(1mL)中で混合し、密封管において70℃に3時間加熱した。残渣を氷(2mL)に注ぎ、エーテル(2mL)で希釈し、生成物を濾過により集めた。固体を水及びエーテルで洗浄し、風乾した。標記化合物を更にRP-HPLC(保持時間5.99分,10分間かけて0〜80% CH3CN/H2O/0.1% TFA)により精製して、9mg(6%)を得た。NMR 1H NMR(400MHz,DMSO-D6) δ ppm 10.30(s,1H),9.91(s,1H),9.19(s,1H),8.01(s,2H),7.68(s,2H),7.45(d,1H,0.51Hz),7.38-7.40(m,3H),7.23-7.27(m,2H),5.62(s,1H),2.15(s,3H)。MS(ES+) m/e=365[M+H]+。
実施例87
メタノール(400ml)中に5-ニトロ-1H-インダゾール(15.0g,92.0mmol)を含む懸濁液を撹拌し、ここに臭素(4.7ml,92.0mmol)を室温で滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発乾固して、標記化合物(25.0g,100%)を得た。MS(ES+) m/e=243[M+H]+。
1M NaOH溶液(4.5ml)中にステップ(a)からの生成物(1.0g,4.1mmol)を含む懸濁液を撹拌し、ここにTHF(5ml)を添加した。溶融させたジ-tert-ブチルジカーボネート(0.9g,4.1mmol)を室温で添加し、混合物を15時間撹拌した。次いで、透明な溶液に水(8ml)を添加し、CHCl3で抽出した。有機層を飽和NaHCO3で洗浄した。合わせた水性層を4℃に冷却し、pHを1M KHSO4溶液で1.5に調節した。水性層をジエチルエーテル(4×10ml)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発乾固して、標記化合物(1.1g,78%)を得た。MS(ES+) m/e=343[M+H]+。
ステップ(b)からの生成物(0.5g,1.5mmol)、4-フルオロフェニルボロン酸(0.31g,2.2mmol)及びPd(dppf)2Cl2・CH2Cl2(0.12g,0.15mmol)を2:1 ジオキサン/2M KCO3(9ml)中で混合した。反応混合物を密封し、95℃に18時間加熱した。生じた二相混合物を室温に冷却した。相を分離し、有機相(上部)を濾過した。水性層をEtOAcで1回抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3、水及びブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5% MeOH/CH2Cl2)により精製して、標記化合物(0.37g,100%)を得た。MS(ES+) m/e=259[M+H]+。
ステップ(c)からの生成物(0.5g,1.94mmol)をメタノール(50ml)に溶解させ、5wt% パラジウム/チャコール(0.15g)で処理した。反応混合物を50psiのH2で加圧し、4時間撹拌した。反応物を濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物(0.36g,81%)を得た。MS(ES+) m/e=229[M+H]+。
ステップ(d)の生成物(0.5g,2.2mmol)をアセトニトリル(1ml)に溶解させた。別のフラスコにおいて、ジケテン(0.17ml,2.2mmol,硫酸銅で安定化)をアセトニトリル(1ml)に溶解させた。このジケテン溶液をアミン懸濁液に3回に分けて添加し、反応混合物を密封し、50℃に18時間加熱した。溶媒を蒸発乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー(5% MeOH/CH2Cl2)により精製して、標記化合物(0.3g,44%)を得た。MS(ES+) m/e=313[M+H]+。
ステップ(e)からの生成物(0.3g,0.96mmol)、尿素(87mg,1.44mmol)及びイッテルビウムトリフルオロメタン(60mg,0.096mmol)をアセトニトリル(2ml)中で混合し、4-フルオロベンズアルデヒド(0.1ml,0.96mmol)を添加した。反応混合物を密封し、100℃に3時間加熱した。反応物を水(1ml)で希釈し、固体生成物を濾過により集めた。固体を1:1 Et2O/CH3CNで3回洗浄した。粗物質をCH2Cl2中10% MeOHを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.15g,34%)を得た。MS(ES+) m/e=460[M+H]+。
5-ニトロ-1H-インダゾール(2.0g,12.3mmol)をエタノール(40ml)に懸濁させ、次亜塩素酸ナトリウム溶液(123ml,2.0M,246mmol)を添加した。混合物を75℃に加熱し、一晩撹拌した。溶媒を蒸発乾固して、標記化合物(2.4g,100%)を得た。MS(ES+) m/e=198[M+H]+。
エタノール(1.5ml)中にステップ(a)からの生成物(0.5g,2.54mmol)を含む懸濁液にHCl溶液(0.85ml,6M,5.08mmol)中に二塩化スズ(1.93g,10.2mmol)を含む溶液を添加した。反応混合物を60℃で30分間加熱した後室温に冷却した。溶媒を蒸発乾固し、30% EtOAc/CH2Cl2を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.04g,10%)を得た。MS(ES+) m/e=168[M+H]+。
ステップ(b)の生成物(0.4g,2.4mmol)をアセトニトリル(1ml)に溶解させた。別のフラスコにおいて、ジケテン(0.18ml,2.4mmol,硫酸銅で安定化)をアセトニトリル(1ml)に溶解させた。このジケテン溶液をアミン懸濁液に3回に分けて添加し、反応混合物を密封し、50℃に18時間加熱した。溶媒を蒸発乾固し、5% MeOH/CH2Cl2を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.5g,83%)を得た。MS(ES+) m/e=252[M+H]+。
ステップ(c)からの生成物(0.25g,1.0mmol)、尿素(90mg,1.5mmol)及びイッテルビウムトリフルオロメタンスルホネート(62mg,0.1mmol)をアセトニトリル(5ml)中で混合し、4-フルオロベンズアルデヒド(0.11ml,1.0mmol)を混合物に添加した。反応混合物を密封し、100℃に3時間加熱した。反応物を水(1ml)で希釈し、固体生成物を濾過により集めた。固体を1:1 Et2O/CH3CNで3回洗浄して、標記化合物(0.34g,85%)を得た。MS(ES+) m/e=401[M+H]+。
5-アミノインダゾール(250mg,1.85mmol,1当量)及び3-オキソヘキサン酸メチル(878mg,5.55mmol,3当量)を密封マイクロ波管中で混合し、スミス合成装置において180℃できちんと300秒間加熱した。残渣を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(5〜75% EtOAc/ヘキサン)により精製して、ケトアミド(200mg,44%)を薄黄色油状物として得た。MS(ES+) m/e=246[M+H]+。
N-1H-インダゾル-5-イル-3-オキソヘキサンアミドを用いた以外は実施例1(b)の方法Bに詳記されている手順を用いて標記化合物を合成した。標記化合物をベージュ色粉末(13mg,8%)として得た。MS(ES+) m/e=394[M+H]+。
4-(メチルオキシ)-3-オキソブタン酸メチル(2.0g,13.69mmol,1当量)、4-フルオロベンズアルデヒド(1.7g,13.69mmol,1当量)、尿素(1.64g,27.34mmol,2当量)及びイッテルビウムトリフレート(854mg,1.37mmol,0.1当量)をトルエン(3mL)中で混合し、密封管において100℃に3時間加熱した。残渣を水(10mL)で希釈し、EtOAc(10mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、真空中で濃縮して、標記化合物を薄黄色油状物(4.03g,100%)として得た。MS(ES+) m/e=295[M+H]+。
ステップ(a)の生成物(4.03g,13.69mmol,1当量)及びNaOH(2.5N,20mL)をメタノール(60mL)に溶解させ、密封管において60℃に4時間加熱した。反応混合物を水(〜50mL)及びEtOAc(〜50mL)で希釈し、撹拌し、分離した。水性層を2N HClでpH1に調節し、EtOAcで抽出した。有機層を真空中で濃縮し、残渣(650mg,2.32mmol,1当量)をDMF(13mL)に溶解させた。5-アミノインダゾール(376mg,2.78mmol,1.2当量)、EDC(531mg,2.78mmol,1.2当量)、Et3N(780μL,5.57mmol,2.4当量)及び触媒DMAP(5mg)を添加し、混合物を密封管において80℃に2時間加熱した。残渣をEtOAc及び水に溶解させ、抽出した。有機層を1N HCl、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄した。有機層を真空中で濃縮した後、CH2Cl2/ヘキサンと摩砕して、標記化合物(368mg,40%)をベージュ色粉末として得た。MS(ES+) m/e=396[M+H]+。
4-クロロ-3-オキソブタン酸メチルを用いた以外は実施例126(a)に詳記されている手順を用いて6-(クロロメチル)-4-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボン酸メチルを合成した。生成物は薄黄色油状物(1.01g,25%)として得られた。MS(ES+) m/e=299[M+H]+。
ステップ(a)の生成物(0.100g,0.335mmol,1.00当量)及び5-アミノインダゾール(136mg,1.00mmol,3.00当量)をDMF(2.5mL)中で混合し、密封管においてまず50℃に1時間、次いで80℃に2時間加熱した。残渣を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を真空中で濃縮して、生成物(132mg,100%)を薄黄色油状物として得た。MS(ES+) m/e=396[M+H]+。
ステップ(b)の生成物(132mg,0.334mmol,1.00当量)及びNaOH(2.5N,0.5mL)をメタノール(2mL)に溶解させ、密封管において60℃に3時間加熱した。反応混合物を水(〜50mL)及びEtOAc(〜50mL)で希釈し、撹拌し、分離した。水性層を2N HClでpH1に調節し、EtOAcで抽出した。有機層を真空中で濃縮し、残渣(39mg,0.102mmol,1当量)をDMF(5mL)に溶解させた。PS-カルボジイミド樹脂(140mg,0.153mmol,1.5当量)を添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を濾過し、メタノール及びジクロロメタンで交互に2回洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(0〜10% MeOH/CH2Cl2)により精製した。残渣をCH2Cl2/ヘキサンと摩砕して、標記化合物(4mg,11%)をベージュ色粉末として得た。MS(ES+) m/e=364[M+H]+。
アセト酢酸メチル(7.48mL,69.4mmol,1当量)、4-フルオロベンズアルデヒド(7.44mL,69.4mmol,1当量)、ピペリジン(0.510mL)及び酢酸(0.594mL)をトルエン(1.5L)中で混合した。4Åモレキュラーシーブ(37.5g)を添加し、反応物を室温で4日間撹拌した。モレキュラーシーブを除去するために反応混合物を濾過し、反応混合物を濃縮して、黄色油状物(E:Z異性体の1:1混合物)(14.8g,96%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) 7.67(s,1H),7.57(s,1H),7.48-7.41(m,4H),7.14-7.07(m,4H),3.88(s,3H),3.87(s,3H),2.44(s,3H),2.38(s,3H)。
ステップ(a)の生成物(5.0g,22.5mmol,1当量)をDMF(50mL)中でO-メチルイソ尿素(5.8g,33.75mmol,1.5当量)及びNaHCO3(5.7g,67.5mmol,3当量)と混合し、60℃に24時間加熱した。反応混合物をEtOAc及びH2Oで希釈し、相を分離した。有機相をH2O(2×)及び飽和NaClで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(25→35% EtOAc/ヘキサン)により精製して、標記化合物(3.44g,55%)を黄色泡状物(1H NMRによると位置異性体の2:1混合物)として得た。MS(ES+) 279[M+H]。
ヨードメタン(0.314mL,5.04mmol,1.1当量)及び水素化ナトリウム(鉱油中60%,202mg,5.04mmol,1.1当量)をDMF(10mL)中で混合し、0℃に冷却した。ステップ(b)の生成物(1.275g,4.59mmol,1当量)をDMF溶液(11mL)としてゆっくり添加した。添加後、反応物を室温に加温し、2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcに注いだ。相を分離し、水性相を別のEtOAcで抽出した。合わせた有機相を水、15% 水性Na2S2O4及び飽和NaClで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。懸濁液を濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、2つの位置異性体生成物の混合物が生じた。これらの異性体をフラッシュクロマトグラフィー(3→5% Et2O/CH2Cl2)により精製し、所望生成物の位置化学をNOE分析により確認した。標記化合物(550mg,41%)が黄色固体として単離された。1H NMR(400MHz,CDCl3) 7.30-7.27(m,2H),7.02-6.97(m,2H),5.21(s,1H),3.91(s,3H),3.63(s,3H),2.84(s,3H),2.38(s,3H)。
ステップ(c)の生成物(550mg,1.88mmol,1当量)をCH2Cl2に溶解させ、HCl(ジオキサン中4M,1.00mL)を添加した。反応物を4時間撹拌した後濃縮すると、淡白色固体(547mg)が生じた。この固体をMeOH(9.5mL)に溶解させ、2.5M NaOH(3mL)を添加した。反応物を60℃に9時間加熱した後、室温で更に16時間撹拌した。反応混合物を水及びEtOAcで希釈し、相を分離した。水性相を6N HClでpH1まで酸性化した後、EtOAcで抽出した。有機相を飽和NaClで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮した後、CH2Cl2/ヘキサンを用いて数回共沸乾燥して、酸(188mg,36%)を淡橙色固体として得た。この酸(188mg,0.712mmol,1当量)、5-アミノインダゾール(114mg,0.854mmol,1.2当量)、EDC(163mg,0.854mmol,1.2当量)及びトリエチルアミン(0.283mL,1.71mmol,2.4当量)をDMF(4mL)中で混合した。反応物を80℃に2時間加熱した後室温に冷却した。粗な反応混合物をEtOAcとH2Oに分配した。相を分離し、有機相を1N HCl、飽和NaHCO3及び飽和NaClで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(100% EtOAc)により精製して、生成物(70.0mg,26%)をオフホワイト色固体として得た。MS(ES+) m/e=380[M+H]。
プロピオニル酢酸メチル(1.2mL,9.60mmol,6.3当量)を5-アミノインダゾール(200mg,1.50mmol,1当量)と混合し、スミス合成装置において180℃で3分間加熱した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、標記化合物(146mg,42%)を淡褐色固体として得た。MS(ES+) m/e=232[M+H]。
ステップ(a)の生成物(126mg,0.545mmol,1当量)、4-フルオロベンズアルデヒド(0.058mL,0.545mmol,1当量)、尿素(49mg,0.818mmol,1.5当量)及びイッテルビウムトリフレート(37mg,0.06mol,0.10当量)をCH3CN(2mL)中で混合し、4.5時間還流加熱した。反応物を水で希釈し、生じた沈殿を濾過により集めた。固体を水、CH3CN及びEt2Oで洗浄した。生成物(140mg,68%)が淡灰色固体として単離された。MS(ES+) m/e=380[M+H]+。
5-クロロ-2-メチル-4-ニトロアニリン(1.0g,5.3mmol,1.0当量)をAcOH(46mL)に溶解させ、15℃に冷却した。NaNO2(0.37g,5.3mmol,1.0当量)をH2O(1mL)に溶解させ、すべてをピペットを用いて一度に添加した。反応物を室温に加温し、28時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮すると、橙色固体が生じた。この固体をヘキサンと数回共沸させた。この固体をEtOH(12mL)に溶解させ、6N HCl(12mL)中にSnCl2(3.4g,18mmol,3.4当量)を含む溶液に添加した。反応混合物を60℃に2時間加熱した後、室温に冷却し、50% NaOHで塩基性とした。生じた沈殿を濾過により除去し、EtOAcで洗浄した。濾液を分液漏斗に移し、相を分離した。水性相をEtOAcで抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥した。溶液を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(25% EtOAc/CH2Cl2)により精製して、標記化合物(170mg,19%)を淡黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,d6-DMSO) 7.80(s,1H),7.47(s,1H),7.04(s,1H),4.95(s,2H)。
ステップ(a)の生成物(170mg,1.0mmol,1.0当量)をCH3CN(1mL)に溶解させ、ジケテン(0.078mL,1.0mmol,1.0当量)を添加した。反応物を50℃に2時間加熱した後、更に20時間還流した。反応物を真空中で濃縮して、標記化合物を定量的収率で得た。MA(ES+) m/e=252[M+H]。
ステップ(b)からの生成物(0.100g,0.398mmol,1.00当量)、4-フルオロベンズアルデヒド(0.0430mL,0.398mmol,1.00当量)、尿素(36mg,0.60mmol,1.0当量)及びイッテルビウムトリフレート(25mg,0.040mmol,0.10当量)を混合し、80℃に5.5時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水を添加した。沈殿を濾過により集め、CH3CN及びEt2Oで交互に洗浄して、標記化合物(98mg,62%)を得た。MS(ES+) m/e=400[M+H]。
5-フルオロ-2-メチルアニリン(10.0g,79.9mmol,1当量)をトルエン(50mL)に溶解させ、冷水浴に置いた。無水酢酸(11.3mL,120mmol,1.5当量)をゆっくり添加した。15分後、白色沈殿が形成された。この固体を濾過により集め、トルエンで数回洗浄して、標記化合物(10.93g,82%)を白色結晶性固体として得た。MS(ES+) m/e 213[M+H]。
ステップ(a)からの生成物(5.00g,29.9mmol,1当量)を濃H2SO4(30mL)に溶解させ、0℃に冷却した。濃HNO3(2.2mL)をピペットを用いてゆっくり添加すると、溶液は次第に暗褐色になった。0℃で30分後、反応混合物を氷(〜200mL)に注ぎ、混合物を撹拌しながら室温に加温した。固体沈殿を濾過により集め、水で数回洗浄した。固体を6N HCl(30mL)に懸濁させ、混合物を5時間還流加熱した後、室温で18時間撹拌した。反応混合物をH2Oで希釈し、固体K2CO3で中和した。生じた沈殿を濾過により集め、水で数回すすいで、標記化合物(2.82g,55%)を褐色固体として得た。MS(ES+) m/e=171[M+H]。
ステップ(b)の生成物(1.22g,7.17mmol,1.0当量)をAcOH(62mL)に溶解させた。NaNO2(0.495g,7.17mmol,1.0当量)をH2O(1.5mL)に溶解させ、すべてをピペットを用いて一度に添加した。反応物を室温に加温し、28時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮すると、橙色固体が生じた。この固体をヘキサンと数回共沸乾燥させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(直線勾配20→60% EtOAc/ヘキサン)により精製して、標記化合物(550mg,43%)を得た。MS(ES+) m/e=182[M+H]。
ステップ(c)の生成物(530mg,2.93mmol,1当量)及び10% Pd/C(200mg)にCH2Cl2(10mL)及びMeOH(40mL)を添加した。雰囲気を水素ガスで置換し、溶液を室温及び大気圧下で2時間撹拌した。反応混合物をセライトプラグを介して濾過し、MeOH及びCH2Cl2ですすいだ。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(直線勾配40→70% EtOAc/ヘキサン)により精製して、標記化合物(330mg,75%)を淡紫色固体として得た。MS(ES+) m/e=152[M+H]。
ステップ(d)の生成物(41.0mg,0.276mmol,1.0当量)をCH3CN(1mL)に溶解させ、ジケテン(0.021mL,0.276mmol,1.0当量)を添加した。反応物を80℃に2時間加熱した後、室温に冷却し、濃縮した。残渣をCH3CN(1mL)に溶解させた。4-フルオロベンズアルデヒド(0.030mL,0.276mmol,1.00当量)、尿素(25mg,0.41mmol,1.5当量)及びイッテルビウムトリフレート(17mg,0.028mmol,0.10当量)を混合し、80℃に3時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水を添加した。沈殿を濾過により集め、CH3CN及びEt2Oで交互に洗浄した。残渣を逆相HPLC(8分間かけて7〜40% CH3CN/5mM NH4HCO3,19×50mm Xterra Prep MS)により精製して、標記化合物(3mg,3%)を得た。MS(ES+) m/e=384[M+H]。
7-クロロ-2-メチル-4-ニトロアニリン(1.0g,5.3mmol,1.0当量)をAcOH(46mL)に溶解させ、15℃に冷却した。NaNO2(0.37g,5.3mmol,1.0当量)をH2O(1mL)に溶解させ、すべてをピペットを用いて一度に添加した。反応物を室温に加温し、24時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮すると、橙色固体が生じた。この固体をヘキサンと数回共沸させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(25→33% EtOAc/ヘキサン)により精製して、標記化合物(350mg,34%)を得た。(400MHz,d6-DMSO) 8.85(s,1H),8.53(s,1H),8.28(s,1H)。
ステップ(a)からの生成物(350mg,1.77mmol,1当量)をTHF(15mL)に溶解させた。飽和NaHCO3(3mL)及びNa2S2O4(1.8g)を順次添加した。混合物を70℃に3時間加熱し、この時点で更に0.500gのNa2S2O4を添加した。更に1時間後、更に0.500gのNa2S2O4を添加した。全部で20時間後、反応物を室温に冷却した、反応混合物をEtOAc及び飽和NaHCO3で希釈し、相を分離した。有機相をH2O及び飽和NaClで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥した。懸濁液を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(25% EtOAc/CH2Cl2)により精製して、アミン(80mg,27%)を得た。固体(80.0mg,0.470mmol,1.0当量)をCH3CN(3mL)に溶解させ、ジケテン(0.036mL,0.470mmol,1.0当量)を添加した。反応物を50℃に20時間加熱した。反応物を真空中で濃縮して、標記化合物を定量的収率で得た。MS(ES+) m/e=252[M+H]。
ステップ(b)からの生成物(84.5mg,0.337mmol,1.00当量)、4-フルオロベンズアルデヒド(0.0360mL,0.337mmol,1.00当量)、尿素(30.0mg,0.506mmol,1.00当量)及びイッテルビウムトリフレート(21mg,0.034mmol,0.10当量)を混合し、80℃に3時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水を添加した。沈殿を濾過により集め、CH3CN及びEt2Oで交互に洗浄して、標記化合物(74mg,55%)を得た。MS(ES+) m/e=400[M+H]。
5-ニトロインダゾール(20.0g,123mmol,1当量)をMeOH(500mL)に懸濁させた。混合物を還流し、臭素(6.3mL,123mmol,1当量)を滴下した。反応物を還流しながら3時間、次いで室温で2日間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して、標記化合物(24.9g,84%)を黄色固体として得た。
ステップ(a)の生成物(10.0g,41.3mmol,1.00当量)をEtOH(120mL)に懸濁させた。SnCl2・H2O(46.6g,206mmol,5.00当量)を添加し、混合物を18時間還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、水を残渣に添加した。混合物を飽和NaHCO3でpH8の塩基性とし、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。標記化合物(8.10g,92%)が紫色固体として単離された。
ステップ(b)の生成物(4.00g,18.86mmol,1当量)をCH3CN(20mL)に懸濁させた。別のフラスコにおいて、ジケテン(1.45mL,18.89mmol,1当量)をCH3CN(10mL)に溶解させた。このジケテン溶液を始めの懸濁液に添加し、混合物を50℃に18時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物(1.47g,26%)をピンク色固体として得た。
ステップ(c)の生成物(330mg,1.11mmol,1当量)、4-フルオロベンズアルデヒド(120μL,1.13mmol,1.00当量)、尿素(100mg,1.67mmol,1.67当量)及びイッテルビウムトリフレート(70mg,0.12mmol,0.10当量)をCH3CN(6mL)中で混合した。反応容器を密封し、100℃に18時間加熱した。反応物を室温に冷却し、沈殿を濾過により集めた。固体をEt2O/CH3CNで数回洗浄した後、分取LC-MSにより精製して、白色固体(40mg,8%)を得た。1H NMR(400MHz,d6-DMSO) 13.3(s,1H),9.69(s,1H),8.77(s,1H),7.96(s,1H),7.62(m,1H),7.48(s,2H),7.35(m,2H),7.17(m,2H),5.43(m,1H),2.07(s,3H)。
5-ブロモチオフェン-2-カルボキサルデヒドを用いた以外は実施例1に詳記されている手順を用いて標記化合物を合成した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(10→20% MeOH/CH2Cl2)により精製して、生成物(325mg,33%)を淡灰色固体として得た。1H NMR(400MHz,d6-DMSO) 12.9(br s,1H),9.59(s,1H),8.92(d,1H),8.05(s,1H),8.00(s,1H),7.84(s,1H),7.45(s,2H),7.06(d,1H),6.78(d,1H),5.59(d,1H),2.09(s,3H)。
4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸及びステップ(a)からの生成物を用いた以外は実施例166に詳記されている手順を用いて標記化合物を合成した。残渣を逆相HPLC(30×100 Xterra prep,18分間かけて25〜80% CH3CN/5mM NH4HCO3)により精製して、標記化合物を白色固体として得た。MS(ES+) m/e=498[M+H]。
5-アミノ-3-メチルインダゾール(300mg,2.04mmol,1.00当量)をアセトニトリル(4mL)に溶解させ、ジケテン(151μL,2.04mmol,1.00当量)を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、反応混合物を直接シリカゲルクロマトグラフィー(50→100% EtOAc/ヘキサン)により精製した。
2-ナフトアルデヒド及びステップ(a)からの生成物を用いた以外は実施例1に詳記されている手順を用いて標記化合物を合成した。固体生成物を逆相HPLCにより精製して、標記化合物(5mg)を白色固体として得た。MS m/e=412[M+H]+。
ROCKキナーゼアッセイ
ROCK阻害剤活性を、Sf9細胞(国際特許出願公開第99/67283号)において発現させたヒト組換え体ROCK1キナーゼドメイン(アミノ酸2-543)を用いて測定した。前記酵素をHisタグNTAカラム及びSource15 HPLCクロマトグラフィーを用いて精製した。Rock-1活性のアッセイは、ペプチド基質及びATP33とのインキュベーションを含み、その後のP33のペプチドへの取り込みはシンチレーションプロキシミティアッセイ(SPA;アマーシャムファルマシア)により定量した。
蛍光基にコンジュゲートさせた小分子阻害剤を用いて、ATP競合試験化合物のタンパク質キナーゼへの結合を蛍光偏向(FP)により調べた。FPリガンドを酵素に結合させると、リガンドの回転が低下するために高い信号が生ずる。阻害剤が酵素に結合したときのようにこのリガンドが遊離すると、リガンドがすぐに回転することができるので信号は減少する。
100×(1-(U-C2)/(C1-C2))
(式中、Uは未知の値であり、C1は高信号(阻害率0%)対照ウェルの平均であり、C2は低信号(阻害率100%)対照ウェルの平均である)
を用いて阻害率%として表示する。以下の数式:
y=A+((B−A)/(1+(10^x/10^C)^D))
(式中、Aは最小応答であり、Bは最大応答であり、Cはlog10×C50であり、Dは勾配である)
を用いて曲線の当てはめを実施した。各化合物についての結果をpIC50値(上記数式中の-C)として記録した。
Claims (10)
- 式(I)の化合物、またはその塩若しくは溶媒和物:
Xは=O、=S、-CH3、または-NH2であり;
Aは-CH2OCH2R”’(ここでR”’はフェニルである);シクロヘキセニレン;
場合によりアリール又は
場合によりフェニル(ここでフェニルは場合により-NO2又はメトキシで置換されている)で置換されているC2-C6アルケニル;
場合によりフェニル及び/または-Clで独立してジ置換されているC2-C6アルケニル;
場合によりフラニルで置換されているC1-C6アルケニル;
場合によりフェニルで置換されているC2-C6アルキニル;
から選択され、
又は、Aは
-F;-Cl;-Br;-I;メトキシ、エトキシ;-S(O)2CH3;-N(H)S(O)2CH3;-S(O)2NH2;-C(O)NH2;-C(O)OH;-CN;-OH;-O(CH2)rOH(ここでrは1、2、3または4である);-N(H)C(O)CH3;-CF3、-NO2;フェノキシ、ベンジルオキシ;-OCF3;-NRaRa(ここでRaは独立して-H、-CH3または-CH2CH3である);
であり;
又は、Aはフェニルで置換されている
R1は-H、-NH(R’)、-Cl、-Br、-CH3または場合により-Fで置換されているフェニルであり;
R’は-H、または場合により1個以上の-Fで置換されているフェニルであり;
R2は-Hまたは-CH3であり、R3は-H、C1-C3アルキル、-CH2OCH3またはフラニルであり;或いはR2及びR3はこれらが結合している環及び原子と一緒になって縮合環系を形成し;
R4は-H、-CH3、-CH2CH3またはベンジルであり;
R5は-Hまたは-CH3であり;
R6は-H、-Clまたは-Fであり;及び
R7は-Hまたは-Clである) - 4-(4-フルオロフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-[3,4-ビス(エチルオキシ)フェニル]-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-4-(3-チエニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-4-(1-ナフタレニル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-4-(2-ナフタレニル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-{5-[(1H-インダゾル-5-イルアミノ)カルボニル]-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-ピリミジニル}安息香酸、
4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-4-[3-(メチルオキシ)フェニル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-4-[2-(メチルオキシ)フェニル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(4-シアノフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
3-{5-[(1H-インダゾル-5-イルアミノ)カルボニル]-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-ピリミジニル}安息香酸、
4-(2-フルオロフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-{3-[(2-ヒドロキシエチル)オキシ]フェニル}-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(4-ブロモ-2-チエニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(4-ヒドロキシフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-4-{3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-4-(6-キノキサリニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-[4-(アミノスルホニル)フェニル]-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-4-(2-キノリニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-[3-フルオロ-4-(メチルオキシ)フェニル]-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(3-シアノフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(1H-イミダゾル-1-イル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-4-(3-キノリニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-4-[(E)-2-フェニルエテニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(4-クロロフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-[4-(アセチルアミノ)フェニル]-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(2-クロロフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(3-ヒドロキシフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(8-ヒドロキシ-2-キノリニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-[3,4-ビス(メチルオキシ)フェニル]-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-[3-(1H-イミダゾル-1-イル)フェニル]-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(3-クロロフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-[4-(アミノカルボニル)フェニル]-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(4-フルオロフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-(1-メチルエチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(4-フルオロフェニル)-6-(2-フラニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(4-フルオロフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-1,6-ジメチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-1,6-ジメチル-4-(2-ナフタレニル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-4-(2-ナフタレニル)-2-チオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(4-フルオロフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-チオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-4-(3-チエニル)-2-チオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(4-フルオロフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-1,3,6-トリメチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(4-フルオロフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1-(フェニルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
2-アミノ-4-(4-フルオロフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-1,4-ジヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(4-フルオロフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-2,6-ジメチル-1,4-ジヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(4-フルオロフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-N,6-ジメチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(4-フルオロフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
1-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、及び
N-(3-アミノ-1H-インダゾル-5-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物、またはその塩若しくは溶媒和物。 - N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-4-(2-メチルプロピル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-4-(4-ニトロフェニル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-[2-ヒドロキシ-4-(メチルオキシ)フェニル]-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、及び
4-(4-ビフェニルイル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物、またはその塩若しくは溶媒和物。 - 4-(1-ベンゾフラン-2-イル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-[(E)-2-(2-フラニル)エテニル]-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-4-(5-メチル-2-フラニル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-[5-(4-クロロフェニル)-2-フラニル]-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-4-[4-(フェニルオキシ)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-4-[3-(フェニルオキシ)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-4-(5-キノリニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(3-ブロモフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-4-(5-フェニル-2-チエニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-4-[(E)-2-(2-ニトロフェニル)エテニル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-4-{(E)-2-[4-(メチルオキシ)フェニル]エテニル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(1-シクロヘキセン-1-イル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-4-{(E)-2-[2-(メチルオキシ)フェニル]エテニル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(2,2-ジフェニルエテニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-[(Z)-1-クロロ-2-フェニルエテニル]-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-4-{[(フェニルメチル)オキシ]メチル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-4-(フェニルエチニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(2,2’-ビチエン-5-イル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-4-(3-メチル-1-ベンゾチエン-2-イル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(5-クロロ-2-チエニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-4-(1,3-チアゾル-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-4-(3-メチル-2-チエニル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(1-ベンゾチエン-2-イル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-4-{3-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(9H-フルオレン-2-イル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(1,3-ベンゾジオキソル-4-イル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-4-{3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-[3-ヒドロキシ-4-(メチルオキシ)フェニル]-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-4-[5-(2-ピリジニル)-2-チエニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(1,3-ベンゾチアゾル-2-イル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(2H-クロメン-3-イル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-4-[5-(フェニルエチニル)-2-チエニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-4-[4-(フェニルエチニル)-2-チエニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-4-(5-メチル-2-チエニル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-4-{5-[1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾル-3-イル]-2-チエニル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-[4-(ジエチルアミノ)フェニル]-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(2-クロロ-3-キノリニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-4-[4-(4-モルホリニル)フェニル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-4-[4-(1H-ピラゾル-1-イル)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-4-[4-(1H-1,2,4-トリアゾル-1-イル)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-[2,3-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-[4-(1H-ベンゾイミダゾル-1-イル)フェニル]-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(4-フルオロフェニル)-N-[3-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾル-5-イル]-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-(3-クロロ-1H-インダゾル-5-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-(3-クロロ-1H-インダゾル-5-イル)-6-メチル-4-(2-ナフタレニル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
1-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(4-フルオロフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-2-オキソ-6-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-4-(2-ナフタレニル)-2-オキソ-6-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(4-フルオロフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-[(メチルオキシ)メチル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(4-フルオロフェニル)-6-(1H-インダゾル-5-イル)ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2,5-ジオン、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-4-(3-ニトロフェニル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(4-クロロフェニル)-6-(1H-インダゾル-5-イル)-3,4,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-2,5-ジオン、
4-(3-アミノフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(3,5-ジブロモフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-4-[(E)-1-メチル-2-フェニルエテニル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(4-フルオロフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-3,6-ジメチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
6-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-(6-クロロ-1H-インダゾル-5-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-(6-クロロ-1H-インダゾル-5-イル)-6-メチル-4-(2-ナフタレニル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-(6-フルオロ-1H-インダゾル-5-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-(7-クロロ-1H-インダゾル-5-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-(7-クロロ-1H-インダゾル-5-イル)-6-メチル-4-(2-ナフタレニル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-(3-ブロモ-1H-インダゾル-5-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-(3-ブロモ-1H-インダゾル-5-イル)-4-(2-ナフチル)-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-(3-ブロモ-1H-インダゾル-5-イル)-4-(3-チオフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(4-ブロモフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(3’-アミノ-4-ビフェニルイル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(2’,4’-ジフルオロ-4-ビフェニルイル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-4-[4’-(メチルオキシ)-4-ビフェニルイル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(4’-クロロ-4-ビフェニルイル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(3’-アセチル-4-ビフェニルイル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(3’-クロロ-4-ビフェニルイル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-[4-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)フェニル]-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-4-[4’-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニルイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(2’-クロロ-4-ビフェニルイル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-[4’-(ジメチルアミノ)-4-ビフェニルイル]-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-[4’-フルオロ-4-ビフェニルイル]-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-4-[2’-(メチルオキシ)-4-ビフェニルイル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-4-[3’-(メチルオキシ)-4-ビフェニルイル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-4-[4-(1H-インドル-5-イル)フェニル]-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-4-[4-(1H-ピラゾル-4-イル)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-[3’,5’-ビス(トリフルオロメチル)-4-ビフェニルイル]-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-[2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(3’-アミノ-3-ビフェニルイル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(2’,4’-ジフルオロ-3-ビフェニルイル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(3-ビフェニルイル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-4-[3-(3-チエニル)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-4-{5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-チエニル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-[5-(4-クロロフェニル)-2-チエニル]-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-4-{5-[4-(メチルオキシ)フェニル]-2-チエニル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(2,3’-ビチエン-5-イル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、及び
6-メチル-N-(3-メチル-1H-インダゾル-5-イル)-4-(2-ナフタレニル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物、またはその塩若しくは溶媒和物。 - 4-(3,5-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸[3-(3-フルオロフェニルアミノ)-1H-インダゾル-5-イル]-アミド、
4-(3,5-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸[3-(3,5-ジフルオロフェニルアミノ)-1H-インダゾル-5-イル]-アミド、
4-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸[3-(3,5-ジフルオロフェニルアミノ)-1H-インダゾル-5-イル]-アミド、
4-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸[3-(3-フルオロフェニルアミノ)-1H-インダゾル-5-イル]-アミド、
6-メチル-2-オキソ-4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸[3-(3,5-ジフルオロフェニルアミノ)-1H-インダゾル-5-イル]-アミド、
4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸[3-(3,5-ジフルオロフェニルアミノ)-1H-インダゾル-5-イル]-アミド、
4-(3,5-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸[3-(4-フルオロフェニルアミノ)-1H-インダゾル-5-イル]-アミド、
4-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸[3-(4-フルオロフェニルアミノ)-1H-インダゾル-5-イル]-アミド、及び
4-(3,5-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸[3-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾル-5-イル]-アミド
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物、またはその塩若しくは溶媒和物。 - N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-4-(4-ピリジニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-{5-[(1H-インダゾル-5-イルアミノ)カルボニル]-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-ピリミジニル}安息香酸メチル、
4-(3-フラニル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
3-{5-[(1H-インダゾル-5-イルアミノ)カルボニル]-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-ピリミジニル}安息香酸メチル、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-4-(2-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-4-[7-(メチルオキシ)-1,3-ベンゾジオキソル-5-イル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
4-(5-クロロ-1,3-ベンゾジオキソル-4-イル)-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-4-(2-フェニル-1,3-チアゾル-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-4-[5-(メチルチオ)-2-チエニル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-4-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-7-イル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、
N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-4-[4-(2-チエニル)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド、及び
4-[4-(3,5-ジメチル-4-イソオキサゾリル)フェニル]-N-1H-インダゾル-5-イル-6-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキサミド
からなる群から選択される化合物、またはその塩若しくは溶媒和物。 - 治療有効量の請求項1〜6のいずれかに記載の化合物、またはその塩若しくは溶媒和物及び1つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤及び賦形剤を含む医薬組成物。
- 治療に使用するための請求項1〜6のいずれかに記載の化合物、その塩若しくは溶媒和物。
- 不適切なROCK-1活性により媒介される疾患の治療に使用するための薬剤の製造における請求項1〜6のいずれかに記載の化合物、またはその塩若しくは溶媒和物の使用。
- 不適切なオーロラキナーゼ活性により媒介される疾患の治療に使用するための薬剤の製造における請求項1〜6のいずれかに記載の化合物、またはその塩若しくは溶媒和物の使用。
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