KR101103118B1 - 신규한 1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 유도체 화합물 및 이를 함유하는 조루증 치료용 약학조성물 - Google Patents

신규한 1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 유도체 화합물 및 이를 함유하는 조루증 치료용 약학조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 1로 표시되는 신규 1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
또한 본 발명은 상기 화합물을 함유하는 조루증 치료 또는 예방용 약학 조성물에 관한 것으로써, 본 발명에 따른 1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 유도체는 세로토닌이 시냅스 전 신경말단에 존재하는 세로토닌 재흡수 전달체를 통해 재흡수되는 것을 선택적으로 억제하여 사정반응을 억제함과 동시에 짧은 반감기를 가지고 있어 조루증 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있다.
조루, 1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴

Description

신규한 1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 유도체 화합물 및 이를 함유하는 조루증 치료용 약학조성물{Novel 1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitrile derivatives and pharmaceutical composition for the treatment of premature ejaculation thereof}
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규 1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 조루증 치료 또는 예방용 약학조성물에 관한 것이다.
<화학식 1>
Figure 112008074485538-pat00001
조루(premature ejaculation)는, 과학자들에 따라 의견이 분분하여 아직까지도 공통된 질환의 기준이 마련되 있지 않은 상황이지만, DSM-IV-TR(Diagnostic and statistical manual of mental disorders, Fourth edition, Text revision)에 따르면 "삽입 전, 삽입 직후 최소한의 성적인 자극에 의하거나 또는 본인이 원하지 않는 시점에 성적인 극치감과 사정 반응이 지속적, 반복적으로 나타나는 것"으로 정의되어 있다.
조루는 남성의 성기능 장애 중 가장 흔한 질병이며 보통 30%의 발병율을 나타내는데 이는 대표적인 남성 성기능 장애 중의 하나로 알려진 발기부전에 비해 3배 이상의 수치이다(Int J Impot Res 2005 17:39-57). 발기부전은 주로 중, 장년층의 남성에서 나타나지만, 조루는 모든 연령대의 남성에서 나타나며 삶의 질(Quality of Life)에 지대한 영향을 미치는 질환이다. 조루는 원발성 조루와 이차성 조루로 분류되는데 원발성 조루는 사춘기 이후에 지속되는 증상이며 다양한 정신작용에 관여하는 신경전달 물질의 변화와 연관이 있고, 이차성 조루는 스트레스, 발기부전, 전립선염, 요도염, 약물복용에 의해 이차적으로 나타나는 조루이다.
조루의 발생을 유도하는 원인으로는 크게 생물학적 요소(biological factor)와 정신적 요소(psychogenic factor)로 나눌 수 있는데, 생물학적 요소로는 성기 과민증(penile hypersensitivity), 사정반사반응의 과흥분(hyperexitability of ejaculatory reflex), 과도한 성적욕망(arousability), 내분비장애(endocrinopathy), 유전적 원인(genetic predisposition), 5-HT 수용체 기능이상(5-HT receptor dysfunction) 등이 있고, 정신적인 요소로는 불안(anxiety), 지 나치게 이른 시기의 성 경험(early sexual experiences), 사정조절기술의 문제(ejaculatory control technique), 정신적인 문제(psychodynamics) 등이 포함된다(J Sex Med 2004 1:58-65).
사정반응에 관련이 있는 신경전달물질은 5-HT (5-hydroxytryptamine)와 도파민(dopamine)이며 콜린성, 아드레너직, 가바너직, 옥시토너직 신경(cholinergic, adrenergic, GABAnergic, oxytocinergic neuron)도 연관이 있는 것으로 알려져 있는데, 이 중에서 5-HT가 사정 조절에 가장 큰 역할을 하는 것으로 알려져 있다 (Urology 2003 61:623-628). 일반적으로 세로토닌(serotonin, 5-HT의 일종)은 사정 반응을 억제하는 것으로 알려져 있는데(Physiol Behav 2004 83:291-307) 뇌간(brain stem)의 nPGi(paragigantocellular nucleus)에서 유래된 L3-L5에 존재하는 하행성축삭말단(descending axon terminal)에서 5-HT가 분비되어 사정반응을 억제하거나 (Exp Brain Res 1992 88:313-320), 뇌하수체의 MPOA(medial preoptic area)에 존재하는 세로토너직 신경(serotonergic neuron)에서 분비된 5-HT가사정반응을 억제하는 것으로 알려져 있다(Eur J Pharmacol 1992 210:121-129). 세로토닌은 시냅스 전 신경(presynaptic neuron)에서 분비되어 시냅스 후 신경(postsynaptic neuron)의 수용체에 작용하게 되는데, 시냅스 후 신경에서 사정에 관련된 수용체는 5-HT2c 수용체가 있으며, 시냅스 전 신경 자가수용체인(presynaptic autoreceptor) 5-HT1B 수용체와 세포체가지돌기 자가수용체(somatodendritic autoreceptor)인 5HT1A 수용체는 5-HT 분비에 대해 음성되먹 임(negative feedback)을 유도하여 시냅스 후 (postsynaptic) 5-HT 수용체의 과흥분(overstimulation)을 억제함으로써 사정을 억제한다. 또한 시냅스 전 신경(presynaptic neuron)의 5-HT transporter에서는 시냅스에 존재하는 5-HT가 시냅스 전 세포체(presynaptic cell body)로 재흡수되어 5-HT의 분비를 조절함으로써 사정반응에 관여하는 것으로 알려져 있다(European Urology 2006 50:454-466).
현재 조루의 치료방법은 비약물요법과 약물요법으로 나누어진다.
비약물 치료법은 행동요법이라고도 하는데, Masters & Johnson (1970)에 의한 squeeze technique와 Semans (1956)에 의한 stop-start technique이 있으나, 훈련 시간이 많이 소요되고 파트너의 적절한 참여가 필요하기 때문에 시행하기 어려운 단점이 있으며 성공률도 높지 않은 편이다(Contemp Urol 2001 13:51-59).
한편, 약물요법으로는 현재 미국 FDA에서 인증받은 약물은 없는 상태이나, 귀두의 감각을 저하시키기 위한 국소마취제, 적응증외 용도(off-label)로 사용되는 항우울제 등이 있다. 가장 흔하게 사용되는 국소마취제는 리도카인(lidocaine)과 프릴로카인(prilocaine)을 함유하고 있는 EMLA 크림 혹은 스프레이로서 성교 30분 전에 적용하면 조루에 일부 효과적인 것으로 알려져 있고, 성적인 만족감을 증가시키는 것으로 알려져 있으나, 이 방법은 음경의 민감도를 감소시키고 파트너의 질 감각을 마비시키는 단점이 있다(Int J Impot Res 2003 15:277-281). 국내에서 개발된 SS cream은 9가지의 생약추출물로 제조된 것으로 임상 실험에서 질내 사정시 간(IVELT)를 유의적으로 증가시키는 것으로 밝혀졌으나, 국소적인 작열감 및 통증의 부작용으로 있고 유효성이 약해 현재는 시판이 중지된 약물이다(Yonsei Med J 1997 38:91-95).
적응증외 용도(off-label)로 사용되는 항우울제로는 삼환계 항우울제(tricyclic antidepressant) 또는 선택적 세로토닌 재흡수억제제(selective serotonin reuptake inhibitor) 계열의 약물이 있다. 삼환계 항우울제 계열의 약물은 세로토닌 재흡수에 대한 선택성이 다른 선택적 세로토닌 재흡수억제제(SSRI) 계열의 약물에 비해 낮아 부작용의 발생이 심한 편이다(Contemp Urol 2001 13:51-59).
Fluoxetine, paroxetine, sertraline, citalopram, fluvoxamine과 같은 SSRI계열 약물들의 조루치료 효과가 보고 된 바 있으며, 특히, 본 발명에 의한 화합물과 유사한 화합물인 Citalopram을 포함한 항우울증 치료용 1- 디메틸아미노프로필-1-페닐프탈란계 화합물이 미국특허공보 제4,136,193호에 공지되어 있다. 상기 SSRI계열의 약물들은 여러 가지 용량과 투여 일정에서 성교 전에 단회 투여시의 약효 보다는 2주 이상 매일 지속적으로 투여 시 IVELT가 3-10분 연장되어 조루에 약효를 나타내는 것으로 알려져 있다(J Urol 1998 159:1935-1938).
그러나, 상기 SSRI계열의 약물들은 장기 복용시에는 구토, 구강건조증, 졸 림, 성욕감퇴, 무사정증(anejaculation) 등의 부작용 발생빈도를 증가시키는 부작용 문제가 있고(J Sex Marital Ther 1999 25:89-101), 유효성에 있어서 조루 치료제로서의 적응증을 가지고 있지 못한 치명적인 단점이 있어 전문적인 조루치료제의 개발이 시급한 실정이다. 더구나 이 약물들은 반감기가 길고 혈중 최고 농도에 도달하는 시간이 길어서 요구성 사용(on-demand use) 보다는 장기간 사용(chronic use)하여야 하며 예측하기 힘든 치료효과나 효력이 나타날 때 까지 시간이 긴 단점이 있다.
또한 SSRI계열의 약물을 모노아민 옥시데이즈 저해제(monoamine oxidase inhibitor)인 lithium, sumatriptan, tryptophan 등과 함께 복용 시 세로토닌 증상 (serotonin syndrome)이 발생할 가능성이 높고 체온증가, 섬망(delirium), 혼수(coma), 발한(sweating), 어지러움증 등의 부작용이 나타나는 단점이 있다(N Eng J Med 2005 352:1112-1120).
이에 본 발명자들은 상기 종래 공지된 화합물에 비하여 사정억제효과가 우수할 뿐 아니라 반감기가 약 3배가량 짧아 안전성이 증가되어 요구성 사용(on-demand use)를 요하는 조루치료제로서 적합한 화합물을 개발하기 위해 노력한 결과 신규 1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개발함으로써, 상기 화합물이 짧은 약물 반감기를 가짐과 동시에 우수한 사정반응 억제효과를 나타냄을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 신규한 1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 그의 제조방법을 제공하는 데 있다.
또한, 본 발명은 짧은 약물 반감기를 가짐과 동시에 우수한 사정반응 억제효과를 나타내는 조루증 치료 또는 예방용 약학조성물을 제공하는 데 있다.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능 한 염을 제공한다.
<화학식 1>
Figure 112008074485538-pat00002
본 발명은 이하를 포함한다.
1) 상기 화학식 1에서, R1은 치환 또는 치환되지 않은 페닐; 또는 피리디닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리미디닐, 인다닐, 벤즈티아졸릴, 피라졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 피페리디닐, 몰포리닐, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 티에닐, 트리아졸릴, 피롤릴 및 퓨릴 중에서 선택되는 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릴이고;
R2는 C1~C6 디알킬아미노; 또는 피리디릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리미디닐, 인다닐, 벤즈티아졸릴, 피라졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 피페리디닐, 몰포리닐, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 티에닐, 트리아졸릴, 피롤릴 및 퓨릴 중에서 선택되는 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릴이고;
n은 1~3의 정수인 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다.
2) 또한 상기 화학식 1에서, R1은 치환 또는 치환되지 않은 페닐; 또는 피리디닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리미디닐, 인다닐, 벤즈티아졸릴, 피라졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 피페리디닐, 몰포리닐, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 티에닐, 트리아졸릴, 피롤릴 및 퓨릴 중에서 선택되는 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릴이고; 상기 R1이 치환되는 경우, 치환기는 C1~C6의 알킬, C1~C6의 알킬옥시, C1~C6 의 디알킬아미노 또는 할로겐이고;
R2는 C1~C6 디알킬아미노; 또는 피리디릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리미디닐, 인다닐, 벤즈티아졸릴, 피라졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 피페리디닐, 몰포리닐, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 티에닐, 트리아졸릴, 피롤릴 및 퓨릴 중에서 선택되는 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릴이고;
n은 1~3의 정수인 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다.
3) 또한 상기 화학식 1에서, R1은 치환 또는 치환되지 않은 페닐; 또는 피리디닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리미디닐, 인다닐, 벤즈티아졸릴, 피라졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 피페리디닐, 몰포리닐, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 티에닐, 트리아졸릴, 피롤릴 및 퓨릴 중에서 선택되는 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릴이고;
R2는 C1~C6의 디알킬아미노, 피라졸릴 또는 이미다졸릴이고;
n은 1~3의 정수인 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다.
4) 또한 상기 화학식 1에서, R1은 C1~C6알킬옥시로 치환된 페닐이고;
R2는 C1~C6 디알킬아미노; 또는 피리디릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리미디닐, 인다닐, 벤즈티아졸릴, 피라졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 피페리디닐, 몰포리닐, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 티에닐, 트리아졸릴, 피롤릴 및 퓨릴 중에서 선택되는 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릴이고;
n은 1~3의 정수인 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다.
바람직하게는, 상기 R1은 메톡시페닐이고;
상기 R2는 C1~C6 디알킬아미노; 또는 피리디릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리미디닐, 인다닐, 벤즈티아졸릴, 피라졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 피페리디닐, 몰포리닐, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 티에닐, 트리아졸릴, 피롤릴 및 퓨릴 중에서 선택되는 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릴이고;
상기 n은 1~3의 정수이다.
보다 바람직하게는, 상기 R1은 메톡시페닐이고;
상기 R2는 디메틸아미노, 피라졸릴 또는 이미다졸릴이고;
상기 n은 1~3의 정수이다.
5) 또한 상기 화학식 1에서, R1은 치환되지 않은 페닐 또는 C1~C6 알킬로 치환된 페닐이고;
R2는 C1~C6 디알킬아미노; 또는 피리디릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리미디닐, 인다닐, 벤즈티아졸릴, 피라졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 피페리디닐, 몰포리닐, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 티에닐, 트리아졸릴, 피롤릴 및 퓨릴 중에서 선택되는 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릴이고;
n은 1~3의 정수인 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다.
바람직하게는, 상기 R1은 치환되지 않은 페닐 또는 톨릴이고;
상기 R2는 C1~C6 디알킬아미노; 또는 피리디릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리미디닐, 인다닐, 벤즈티아졸릴, 피라졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 피페리디닐, 몰포리닐, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 티에닐, 트리아졸릴, 피롤릴 및 퓨릴 중에서 선택되는 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릴이고;
상기 n은 1~3의 정수이다.
보다 바람직하게는, 상기 R1은 치환되지 않은 페닐 또는 톨릴이고;
상기 R2는 C1~C6 디알킬아미노, 피라졸릴 또는 이미다졸릴이고;
상기 n은 1~3의 정수이다.
6) 또한 상기 화학식 1에서, R1은 C1~C6 디알킬아미노로 치환된 페닐이고;
R2는 C1~C6 디알킬아미노; 또는 피리디릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리미디닐, 인다닐, 벤즈티아졸릴, 피라졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 피페리디닐, 몰포리닐, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 티에닐, 트리아졸릴, 피롤릴 및 퓨릴 중에서 선택되는 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릴이고;
n은 1~3의 정수인 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다.
바람직하게는, 상기 R1은 디메틸아미노페닐이고;
상기 R2는 C1~C6 디알킬아미노; 또는 피리디릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리미디닐, 인다닐, 벤즈티아졸릴, 피라졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 피페리디닐, 몰포리닐, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 티에닐, 트리아졸릴, 피롤릴 및 퓨릴 중에서 선택되는 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릴이고;
상기 n은 1~3의 정수이다.
보다 바람직하게는, 상기 R1은 디메틸아미노페닐이고;
상기 R2는 디메틸아미노, 피라졸릴 또는 이미다졸릴이고;
상기 n은 1~3의 정수이다.
7) 또한 상기 화학식 1에서, R1은 티에닐이고;
R2는 C1~C6 디알킬아미노; 또는 피리디릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리미디닐, 인다닐, 벤즈티아졸릴, 피라졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 피페리디닐, 몰포리닐, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 티에닐, 트리아졸릴, 피롤릴 및 퓨릴 중에서 선택되는 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릴이고;
n은 1~3의 정수인 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다.
바람직하게는, 상기 R1은 티에닐이고;
상기 R2는 디메틸아미노, 피라졸릴 또는 이미다졸릴이고;
상기 n은 1~3의 정수이다.
8) 또한 상기 화학식 1에서, 상기 R1은 할로겐으로 치환된 페닐이고;
R2는 피리디릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리미디닐, 인다닐, 벤즈티아졸릴, 피라졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 피페리디닐, 몰포리닐, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 티에닐, 트리아졸릴, 피롤릴 및 퓨릴 중에서 선택되는 치환 또는 치환되지 않 은 헤테로사이클릴이고;
n은 1~3의 정수인 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다.
바람직하게는, 상기 R1은 할로겐으로 치환된 페닐이고;
상기 R2는 피라졸릴 또는 이미다졸릴이고;
상기 n은 1~3의 정수이다.
9) 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물의 특히 바람직한 예는 하기와 같다.
1-{3-(디메틸아미노)프로필}-1-(4-메톡시페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴;
1-{3-(디메틸아미노)프로필}-1-(4-메톡시페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 옥살산염;
1-{3-(디메틸아미노)프로필}-1-(4-메톡시페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염;
1-{3-(이미다졸-1-일)프로필}-1-(4-메톡시페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴;
1-{3-(이미다졸-1-일)프로필}-1-(4-메톡시페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염;
1-{2-(이미다졸-1-일)에틸}-1-(4-메톡시페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴;
1-{2-(이미다졸-1-일)에틸}-1-(4-메톡시페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염;
1-(4-메톡시페닐)-1-{3-(피라졸-1-일)프로필}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴;
1-(4-메톡시페닐)-1-{3-(피라졸-1-일)프로필}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염;
1-(4-메톡시페닐)-1-{2-(피라졸-1-일)에틸}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴;
1-(4-메톡시페닐)-1-{2-(피라졸-1-일)에틸}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염;
1-{3-(디메틸아미노)프로필}-1-페닐-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴;
1-{3-(디메틸아미노)프로필}-1-페닐-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염;
1-{2-(디메틸아미노)에틸}-1-페닐-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴;
1-{2-(디메틸아미노)에틸}-1-페닐-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염;
1-{3-(이미다졸-1-일)프로필}-1-페닐-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴;
1-{3-(이미다졸-1-일)프로필}-1-페닐-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염;
1-{2-(이미다졸-1-일)에틸}-1-페닐-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴;
1-{2-(이미다졸-1-일)에틸}-1-페닐-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염;
1-페닐-1-{2-(피라졸-1-일)에틸}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴;
1-페닐-1-{2-(피라졸-1-일)에틸}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염;
1-{3-(디메틸아미노)프로필}-1-(4-톨일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴;
1-{3-(디메틸아미노)프로필}-1-(4-톨일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염;
1-{2-(디메틸아미노)에틸}-1-(4-톨일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴;
1-{2-(디메틸아미노)에틸}-1-(4-톨일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염;
1-{3-(이미다졸-1-일)프로필}-1-(4-톨일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르 보니트릴;
1-{3-(이미다졸-1-일)프로필}-1-(4-톨일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염;
1-{2-(이미다졸-1-일)에틸}-1-(4-톨일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴;
1-{2-(이미다졸-1-일)에틸}-1-(4-톨일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염;
1-{3-(피라졸-1-일)프로필}-1-(4-톨일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴;
1-{3-(피라졸-1-일)프로필}-1-(4-톨일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염;
1-{2-(피라졸-1-일)에틸}-1-(4-톨일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴;
1-{2-(피라졸-1-일)에틸}-1-(4-톨일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염;
1-(4-디메틸아미노페닐)-1-{3-(디메틸아미노)프로필}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴;
1-(4-디메틸아미노페닐)-1-{3-(디메틸아미노)프로필}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 옥살산염;
1-(4-디메틸아미노페닐)-1-{3-(디메틸아미노)프로필}-1,3-디히드로-5-이소벤 조퓨란카르보니트릴 염산염;
1-(4-디메틸아미노페닐)-1-{3-(이미다졸-1-일)프로필}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴;
1-(4-디메틸아미노페닐)-1-{3-(이미다졸-1-일)프로필}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염;
1-{3-(디메틸아미노)프로필}-1-(2-티엔일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴;
1-{3-(디메틸아미노)프로필}-1-(2-티엔일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 옥살산염;
1-{3-(디메틸아미노)프로필}-1-(2-티엔일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염;
1-{2-(디메틸아미노)에틸}-1-(2-티엔일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴;
1-{2-(디메틸아미노)에틸}-1-(2-티엔일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염;
1-{3-(이미다졸-1-일)프로필}-1-(2-티엔일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴;
1-{3-(이미다졸-1-일)프로필}-1-(2-티엔일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 옥살산염;
1-{3-(이미다졸-1-일)프로필}-1-(2-티엔일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카 르보니트릴 염산염;
1-{2-(이미다졸-1-일)에틸}-1-(2-티엔일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴;
1-{2-(이미다졸-1-일)에틸}-1-(2-티엔일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염;
1-{3-(피라졸-1-일)프로필}-1-(2-티엔일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴;
1-{3-(피라졸-1-일)프로필}-1-(2-티엔일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염;
1-{2-(피라졸-1-일)에틸}-1-(2-티엔일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴;
1-{2-(피라졸-1-일)에틸}-1-(2-티엔일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염;
1-(4-플루오로페닐)-1-{3-(이미다졸-1-일)프로필}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴;
1-(4-플루오로페닐)-1-{3-(이미다졸-1-일)프로필}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염;
1-(4-플루오로페닐)-1-{2-(이미다졸-1-일)에틸}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴;
1-(4-플루오로페닐)-1-{2-(이미다졸-1-일)에틸}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨 란카르보니트릴 염산염;
1-(4-플루오로페닐)-1-{3-(피라졸-1-일)프로필}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴;
1-(4-플루오로페닐)-1-{3-(피라졸-1-일)프로필}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염;
1-(4-플루오로페닐)-1-{2-(피라졸-1-일)에틸}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴;
1-(4-플루오로페닐)-1-{2-(피라졸-1-일)에틸}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염;
1-(4-클로로페닐)-1-{3-(이미다졸-1-일)프로필}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴;
1-(4-클로로페닐)-1-{3-(이미다졸-1-일)프로필}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염;
1-(4-클로로페닐)-1-{2-(이미다졸-1-일)에틸}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴;
1-(4-클로로페닐)-1-{2-(이미다졸-1-일)에틸}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염;
1-(4-클로로페닐)-1-{3-(피라졸-1-일)프로필}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴;
1-(4-클로로페닐)-1-{3-(피라졸-1-일)프로필}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란 카르보니트릴 염산염;
1-(4-클로로페닐)-1-{2-(피라졸-1-일)에틸}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴; 및
1-(4-클로로페닐)-1-{2-(피라졸-1-일)에틸}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염.
상기 화학식 1에서 약학적으로 허용되는 염은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 등과 같은 무기산, 및 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 옥살산, p-브로모페닐술폰산, 카본산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 아세트산 등과 같은 유기산과 형성될 수 있다. 그러한 약학적으로 허용가능한 염의 예들은 황산염, 피로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 인산염, 일수소인산염, 이수소인산염, 메타인산염, 피로인산염, 브롬화물, 요오드화물, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 염산염, 이염산염, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 크실렌술포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트,α-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르타레이트, 메탄술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 만델레이트 등이다. 바람직한 약학적으로 허 용가능한 산부가염은 염산 및 브롬화수소산과 같은 무기산과 형성된 염들, 및 옥살산 및 말레산과 같은 유기산과 형성된 염들이다.
또한, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 의한 제조방법을 하기 반응식 1에 나타내었다.
<반응식 1>
Figure 112008074485538-pat00003
본 발명의 화학식 1 화합물은 상기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 2의 5-시아노프탈이미드 화합물로부터 일련의 공정에 의해 제조될 수 있다. 상기 반 응식에서 R1, R2 및 n은 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 제조 방법은
1) 화학식 2의 5-시아노프탈이미드를 적당한 온도 및 적당한 용매 중에서 R1MgBr과의 반응으로 R1기를 도입하여 화학식 3 화합물을 제조하는 단계(제1단계);
2) 상기 제1단계에서 제조된 화학식 3 화합물의 케톤화합물을 환원반응시켜 화학식 4의 디알코올 화합물을 제조하는 단계(제2단계);
3) 상기 제2단계에서 얻은 화학식 4의 화합물을 고리화반응으로 화학식 5의 1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴을 제조하는 단계(제3단계);
4) 상기 제3단계에서 제조된 화학식 5의 1,3-디히드로-5-이소벤조푸란닐환 화합물의 1번 위치에 알킬기를 도입하여 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계(제4단계);
5) 상기 제4단계에서 얻은 화학식 6의 화합물을 탈보호시켜 화학식 7의 알코올 화합물을 제조하는 단계(제5단계);
6) 알코올기에 이탈기를 도입하는 기존의 방법에 따라, 상기 제5단계에서 제조된 화학식 7의 알코올 화합물에 메탄술폰닐클로라이드를 반응시켜 화학식 8의 메탄술포네이트 화합물을 제조하는 단계(제6단계);
7) 상기 제6단계에서 얻어진 화학식 8의 화합물과 R2의 치환반응 및 염화반응으로 화학식 1의 목적화합물을 얻는 단계(제7단계)로 이루어진다.
상기 제조 방법의 각 단계의 반응에 대해 보다 상세하게 설명하면 다음과 같다.
상기 제1단계에서 출발물질로 사용되는 화학식 2의 5-시아노프탈이미드는 공지된 방법으로 제조될 수 있다(Il Farmaco 2001, 56, 715). 제1단계에서 그리나드반응 (Grignard's reaction)은 R1MgBr을 사용한다. 이때, 용매는테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디에틸에테르, 디메톡시에탄 또는 디클로로메탄 등을 사용할 수 있으며, 디클로로메탄를 사용하는 것이 바람직하다. 0 ℃ 내지 상온의 온도 조건으로 10 내지 20시간 반응한다.
상기 제2단계에서 환원시약은 0.5에서 3 당량의 수소화붕소나트륨를 사용할 수 있으며, 2 당량을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 제3단계에서 상기 화학식 4의 고리화 반응은 산조건 하에서 수행한다. 이때, 염산, 황산, 인산등을 사용할 수 있으며, 인산을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 제4단계에서 염기는 리튬디이소푸로필아민, 수소화나트륨, n-부틸아민, 메톡시나트륨, t-부톡시칼륨 등을 사용할 수 있으며, 수소화나트륨을 사용하는 것이 바람직하다. 적당한 용매는 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리딘-2-온, 테드라히드로퓨란, 1,4-디옥산 등을 사용할 수 있으며, 디메틸술폭시드를 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 50 내지 110 ℃에서 12 내지 36시간 동안 수행한다.
상기 제5단계에서 상기 화학식 6의 보호기는 플루오루화수소, 플루오로화칼륨, 플루오루화테트라부틸암모늄, 염산, 황산 등을 사용하여 제거할 수 있으며, 플루오루화테트라부틸암모늄을 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 테트라히드로퓨란을 용매로 사용하고 상온에서 약 1시간 수행한다.
상기 제6단계에서 상기 화학식 8의 이탈기는 메탄술폰닐클로라이드, p-톨루엔술포닐클로라이드, 트리클로로메탄술포닐클로라이드 등을 사용하여 도입할 수 있으며, 메탄술포닐클로라이드를 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 디클로로메탄 용매 하에서 0 ℃에서 약 1시간 수행한다.
상기 제7단계에서 R2 치환반응에 사용되는 염기는 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 탄산염과 수산화나트륨, 수산화칼슘, 수산화칼륨 등의 수산화물을 사용할 수 있으며, 탄산칼륨을 사용하는 것이 바람직 하다. 이때, 반응용매는 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리딘-2-온, 테드라히드로퓨란, 1,4-디옥산 등을 사용할 수 있으며, 디메틸포름이미드를 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 50 내지 110 ℃에서 12 내지 36시간 동안 수행하여 목적하는 화학식 1의 1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 유도체를 얻을 수 있다. 또한, 염산 또는 옥살산을 10분 내지 60분동안 반응시켜 염산염 또는 옥살산염 형태의 1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염화물 유도체를 얻을 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 신규한 1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하며, 짧은 약물 반감기를 가짐과 동시에 우수한 사정반응 억제효과를 나타내는 조루증 치료 또는 예방용 약학조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 유도체는 세로토닌 (serotonin)이 시냅스 전 신경말단(presynaptic neuron)에 존재하는 세로토닌 재흡수 전달체(serotonin reuptake transporter)를 통해 재흡수(reuptake)되는 것 을 선택적으로 억제하여 사정반응을 억제함과 동시에 짧은 반감기를 가지고 있어 조루 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 신규한 1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학조성물은 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다. 즉, 본 발명의 화합물은 실제 임상 투여 시에 경구 및 비 경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며, 본 발명에서는 경구투여가 바람직하다. 또한, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
경구투여를 위한 고형 제제로는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함될 수 있으며, 이러한 고형 제제는 1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 유도체 및 약학적으로 허용되는 염에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(Calcium carbonate), 수크로스(Sucrose) 또는 락토오스(Lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 또한, 경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리 콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
더불어, 본 발명의 1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염 화합물을 유효성분으로 함유하는 약학조성물은 0.1~1000mg 투여 범위에서 유효량을 나타내며, 일일 10~50mg 투여하는 것이 바람직하고, 투여량 또는 복용량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도에 따라 하루 일회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있는 등 다양한 투여범위가 가능하다.
본 발명은 신규의 1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 유도체가 세로토닌(serotonin)이 시냅스 전 신경말단(presynaptic neuron)에 존재하는 세로토닌 재흡수 전달체(serotonin reuptake transporter)를 통해 재흡수(reuptake)되는 것을 선택적으로 억제하여 사정반응을 억제함과 동시에 짧은 반감기를 가지고 있어 조루 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다.
하기 실시예들은 본 발명을 예시하는 것으로 본 발명의 내용이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
한편, 본 발명의 화학식 1의 유도체 분자구조는 적외선 분광법, 자외선-가시 광선 분광법, 핵자기공명스펙트럼, 질량분석법과 대표적인 화합물의 원소분석의 계산치와 실측치의 비교에 의해 확인하였다.
<실시예 1> 1-(4-메톡시페닐)-1-3-(디메틸아미노)프로필-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 (화합물 1)의 제조
(단계 1) 3-히드록시메틸-4-(4-메톡시벤조일)벤조니트릴의 제조
5-시아노프탈이미드 20.0 g(125.6 mmol)을 무수 디클로로메탄 200 ㎖에 용해시킨 후 온도를 - 78 ℃로 낮춰 4-메톡시페닐마그네슘 브로마이드 188 ㎖(1M in THF, 188 mmol)를 천천히 적가하였다. 상기 반응액의 온도를 실온까지 올려 16시간 동안 교반하고 포화 염화암모늄 용액을 가하였다. 유기용매층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하고 감압증류하여 노란색의 화학식 3의 화합물을 얻었으며, 더 이상의 정제를 하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) : 3.89(s, 3H), 4.60(d, J=6.0 Hz, 2H), 6.95(d, J=7.2 Hz, 2H), 7.48(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.65(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.75(d, J=7.2 Hz, 2H), 7.86(s, 1H).
(단계 2) 4-{히드록시(4-메톡시페닐)메틸}-3-(히드록시메틸)벤조니트릴의 제조
상기 단계 1에서 제조한 3-히드록시메틸-4-(4-메톡시벤조일)벤조니트릴 33.6 g (125.6 mmol)을 디클로로메탄 200 ㎖와 메탄올 100 ㎖에 용해시킨 후 온도를 0 ℃로 낮춰 수소화붕소나트륨 9.5 g 251.1 mmol)을 천천히 가하였다. 상기 반응액의 온도를 실온까지 올려 3시간 동안 교반하고 포화 염화암모늄 용액을 가한 후 에틸 초산으로 추출하였다. 상기 추출된 유기용매층은 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하고 감압증류하여 노란색의 화학식 4의 화합물을 얻었으며, 더 이상의 정제를 하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) : 3.70(s, 3H), 4.28(dd, J=14.8 Hz, 5.4 Hz, 1H), 4.57(dd, J=14.8 Hz, 5.4 Hz, 1H), 5.37(t, J=5.4Hz. 1H), 5.83(d, J=4.2 Hz, 1H), 5.94(d, J=4.2 Hz, 1H), 6.85(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.15(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.69-7.73(m, 2H), 7.75(s, 1H).
(단계 3) 1-(4-메톡시페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴의 제조
상기 단계 2에서 제조한 4-{히드록시(4-메톡시페닐)메틸}-3-(히드록시메틸)벤조니트릴 33.82 (125.6 mmol)을 에틸 초산 150 ㎖에 용해시킨 후 85% 인산 수용액 150 ㎖를 상온에서 가하였다. 상기 반응액의 온도를 80 ℃까지 올려 3시간 동안 교반하고 상온으로 낮춘 후 물과 포화 소금물로 세척하였다. 상기 유기용매층은 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하고 감압증류하여 용매를 제거하였다. 잔사에 2-프로판올을 처리하여 흰색 고체의 목적화합물 18.0 g (57%)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) : 2.73(s, 3H), 5.10(d, J=13.0 Hz, 1H), 5.27(dd, J=13.0 Hz, 1H), 6.17(s, 1H), 6.91(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.17-7.24(m, 3H), 7.70(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.87(s, 1H).
(단계 4) 1-(3- tert- 부틸디메틸실릴옥시프로필)-1-(4-메톡시페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴의 제조
상기 단계 3에서 제조한 1-(4-메톡시페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 23.0 g(91.3 mmol)을 디메틸술폭시드 200 ㎖에 용해시킨 후 수소화나트륨 5.5 g(137.0 mmol)을 상온에서 천천히 가한 후 0.5 시간 교반하였다. 상기 반응액에 브로모-1-(tert-부틸디메틸실릴)프로판 34.7 g(137.0 mmol)을 가하고 온도를 80 ℃까지 올려 12시간 교반한 후 상온으로 낮추었다. 반응 혼합물에 물을 가한 후 에틸 초산으로 추출하고 물과 포화 소금물로 세척하였다. 유기용매층은 무수 황산마 그네슘으로 건조시킨 후 여과하고 감압증류하여 용매를 제거한 다음 관 크로마토그래피 방법으로 정제하여 옅은 황색의 목적화합물 34.1 g(88%)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) : 0.06(s, 6H), 0.89(s, 9H), 1.34(m, 1H), 1.52(m, 1H), 1.95(m, 1H), 2.21(m, 1H), 3.57(t, J=6.2 Hz, 1H), 3.65(t, J=6.2 Hz, 1H), 3.76(s, 3H), 5.16(m, 2H), 6.85(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.33-7.35(m, 3H), 7.49(s, 1H), 7.57(d, J=8.0 Hz, 1H).
(단계 5) 1-(3-히드록시프로필)-1-(4-메톡시페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴의 제조
상기 단계 4에서 제조한 1-(3-tert-부틸디메틸실릴옥시프로필)-1-(4-메톡시페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 34.1 g(80.8 mmol)을 테트라히드로퓨란 200 ㎖에 용해시킨 후 1M 테트라부틸암모늄 플로리드 테트라히드로 용액 121.1 ㎖(121.1 mmol)을 상온에서 천천히 적가 후 2 시간 교반하였다. 상기 반응액을 에틸 초산으로 희석시킨 후 물과 포화 소금물로 세척하였다. 유기용매층은 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하고 감압증류하여 용매를 제거한 다음 관 크로마토그래피 방법으로 정제하여 옅은 황색의 목적화합물 15.0 g(60%)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) : 1.46(m, 1H), 1.55(m, 1H), 2.18(m, 1H), 2.30(m, 1H), 3.59(m, 2H), 3.76(s, 3H), 5.15(m, 2H), 6.83(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.31- 7.38(m, 3H), 7.48(s, 1H), 7.57(d, J=8.0 Hz, 1H).
(단계 6) 1-(3-메탄술포닐옥시프로필)-1-(4-메톡시페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴의 제조
상기 단계 5에서 제조한 1-(3-히드록시프로필)-1-(4-메톡시페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 15.0 g(48.5 mmol)을 디클로로메탄 200㎖에 용해시킨 후 트리에틸아민 7.4 g(72.7 mmol)과 메탄술포닐클로리드 6.7 g(58.2 mol)을 0 ℃에서 천천히 적가한 후 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 물과 포화 소금물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하고 감압증류하여 황색 목적화합물 18.2 g(79%)을 얻었으며, 더 이상의 정제를 하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) : 1.64(m, 1H), 1.71(m, 1H), 2.19(m, 1H), 2.30(m, 1H), 2.94(s, 3H), 3.76(s, 3H), 4.20(m, 2H), 5.15(m, 2H), 6.84(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.32(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.37(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.47(s, 1H), 7.57(d, J = 8.0 Hz, 1H).
(단계 7) 1-{3-(디메틸아미노)프로필}-1-(4-메톡시페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 (화합물 1)의 제조
상기 단계 6에서 제조한 1-(3-메탄술포닐옥시프로필)-1-(4-메톡시페닐)-1,3- 디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 18.2 g(47.0 mmol)을 디메틸포름이미드 300 ㎖에 용해시킨 후 탄산칼륨 13.0 g(94.0 mmol)과 2M 디메틸아민 테트라히드로퓨란 용액 94.0 ㎖(188.0 mmol)을 상온에서 가한 후 온도를 80 ℃까지 올려 12 시간 교반하였다. 상기 반응액을 에틸 초산으로 희석시킨 후 물과 포화 소금물로 세척하였다. 유기용매층은 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하고 감압증류하여 용매를 제거한 다음 관 크로마토그래피 방법으로 정제하여 옅은 황색의 1-(4-메톡시페닐)-1-{3-(디메틸아미노)프로필}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 8.3 g (53%)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) : 1.42(m, 1H), 1.55(m, 1H), 2.11-2.31(m, 7H), 2.42(m, 2H), 3.75(s, 3H), 4.20(m, 2H), 5.15(m, 2H), 6.83(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.34(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.40(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.46(s, 1H), 7.59(d, J = 7.8 Hz, 1H).
<실시예 2> 1-{3-(디메틸아미노)프로필}-1-(4-메톡시페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 옥살산염의 제조
상기 <실시예 1>에서 얻어진 1-{3-(디메틸아미노)프로필}-1-(4-메톡시페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 8.3 g(24.7 mmol)을 에탄올 85 ㎖에 용해시킨 후 옥살산 3.4 g(27.2 mmol)을 상온에서 천천히 가하였다. 상기 반응액을 상온에서 0.5 시간 교반시키고 온도를 0 ℃로 낮춰 1 시간 교반하였다. 침전물을 여과 후 헥산으로 세척하고 건조시켜 흰색의 고체 목적화합물 7.1g(67%)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) : 1.41(m, 1H), 1.49(m, 1H), 2.18(m, 2H), 2.61(s, 6H), 2.95(t, J=7.8 Hz, 2H), 3.65(s, 3H), 5.19(d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.12(d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.88(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.42(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.68(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.77(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.78(s, 1H).
13C NMR(100 MHz, DMSO-d 6 ) : 19.3, 36.9, 42.2, 55.0, 56.6, 70.9, 90.2, 110.2, 113.6, 118.6, 122.8, 125.5, 125.9, 131.8, 135.5, 139.6, 149.2, 158.1, 164.1.
<실시예 3> 1-{3-(디메틸아미노)프로필}-1-(4-메톡시페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염의 제조
상기 <실시예 1>에서 얻어진 1-{3-(디메틸아미노)프로필}-1-(4-메톡시페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 8.3 g(24.7 mmol)을 디클로로메탄 50 ㎖에 용해시킨 후 2M 염산 디에틸에테르 용액 24.7 ㎖(49.4 mmol)을 상온에서 천천히 적가하였다. 상기 반응액을 0.5 시간 교반시키고 용액을 제거한 후 디에틸에테르로 세척한 다음 건조하여 옅은 황색의 목적화합물 8.7 g (95%)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) : 1.45(m, 1H), 1.56(m, 1H), 2.24(t, J=7.6 Hz, 2H), 2.59(s, 3H), 2.61(s, 3H), 2.98(m, 2H), 3.70(s, 3H), 5.12(d, J=13.2 Hz, 1H), 5.21(d, J=13.2 Hz, 1H), 6.87(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.44(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.70(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.77(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.78(s, 1H), 10.62(brs, 1H).
13C NMR(100 MHz, DMSO-d 6 ) : 19.0, 36.9, 41.8, 41.9, 55.0, 56.3, 70.6, 90.2, 110.2, 113.6, 118.6, 122.9, 125.5, 125.8, 131.7, 135.6, 139.6, 149.2, 158.1.
상기 실시예 1, 2 및 3의 제조방법에 따라 실시예 4 내지 실시예 68의 각 치환기에 대응하는 그리나드 시약, 아민 그리고 산을 사용하여 하기 실시예 4 내지 실시예 68의 화합물을 제조하였다.
<실시예 4> 1-{3-(이미다졸-1-일)프로필}-1-(4-메톡시페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴의 제조
1H NMR(400 MHz, CDCl3) : 1.69(m, 1H), 1.78(m, 1H), 1.98(m, 1H), 2.14(m, 1H), 3.72(s, 3H), 3.94(t, J=7.0 Hz, 2H), 5.13(m, 2H), 6.78-6.85(m, 3H), 7.05 (s, 1H), 7.23-7.29(m, 3H), 7.45(s, 1H), 7.54-7.57(m, 2H).
<실시예 5> 1-{3-(이미다졸-1-일)프로필}-1-(4-메톡시페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염의 제조
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) : 1.67(m, 1H), 1.71(m, 1H), 2.14(m, 2H), 3.69(s, 3H), 4.17(t, J=7.0 Hz, 2H), 5.09(d, J=13.4 Hz, 1H), 5.17(d, J=13.4 Hz, 1H), 6.86(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.39(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.64-7.67(m, 2H), 7.73-7.77(m, 3H) 9.18(s, 1H).
13C NMR(100 MHz, DMSO-d 6 ) : 24.9, 36.7, 48.3, 55.0, 70.9, 90.1, 110.2, 113.6, 118.0, 119.5, 121.7, 122.9, 125.4, 125.8, 131.7, 134.9, 135.5, 139.6, 149.1, 158.1.
<실시예 6> 1-{2-(이미다졸-1-일)에틸}-1-(4-메톡시페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴의 제조
1H NMR(400 MHz, CDCl3) : 2.62(m, 1H), 2.77(m, 1H), 377(s, 3H), 4.00(t, J=7.8 Hz, 2H), 5.17(m, 2H), 6.84-6.88(m, 3H), 7.05(s, 1H), 7.36(d, J=7.2 Hz, 2H), 7.45(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.50(s, 1H), 7.59(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.92(s, 1H).
<실시예 7> 1-{2-(이미다졸-1-일)에틸}-1-(4-메톡시페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염의 제조
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) : 2.85(m, 2H), 3.71(s, 3H), 4.10(m, 2H), 5.13(d, J=13.4 Hz, 1H), 5.22(d, J=13.4 Hz, 1H), 6.89(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.44(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.56(s, 1H), 7.65-7.75(m, 3H), 7.79(s, 1H), 8.95(s, 1H), 14.23(brs, 1H).
13C NMR(100 MHz, DMSO-d 6 ) : 40.1, 44.7, 55.1, 71.1, 89.1, 110.4, 113.7, 118.5, 119.3, 121.8, 122.8, 125.5, 125.7, 131.8, 135.0, 135.1, 139.3, 148.2, 158.2.
<실시예 8> 1-(4-메톡시페닐)-1-{3-(피라졸-1-일)프로필}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴의 제조
1H NMR(400 MHz, CDCl3) : 1.74(m, 1H), 1.85(m, 1H), 2.03(m, 1H), 2.15(m, 1H), 3.74(s, 3H), 4.09(m, 2H), 5.12(m, 2H), 6.20(s, 1H), 6.34(s, 1H), 6.81(d, J=7.6 Hz, 2H), 7.23-7.29(m, 3H), 7.45(s, 1H), 7.53(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.61(s, 1H).
<실시예 9> 1-(4-메톡시페닐)-1-{3-(피라졸-1-일)프로필}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염의 제조
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) : 1.54(m, 1H), 1.63(m, 1H), 2.09(m, 2H), 3.69(s, 3H), 4.04(t, J=7.0 Hz, 2H), 5.07(d, J=13.6 Hz, 1H), 5.14(d, J=13.6 Hz, 1H), 6.16(m, 1H), 6.29(m, 1H), 6.85(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.36(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.59-7.75(m, 4H).
13C NMR(100 MHz, DMSO-d 6 ) : 25.3, 37.2, 50.9, 55.1, 70.9, 90.3, 105.1, 110.2, 113.6, 118.7, 122.9, 125.5, 125.9, 130.3, 131.8, 135.7, 137.6, 139.7, 149.4, 158.1.
<실시예 10> 1-(4-메톡시페닐)-1-{2-(피라졸-1-일)에틸}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴의 제조
1H NMR(400 MHz, CDCl3) : 2.78(m, 2H), 4.14(m, 2H), 5.18(m, 2H), 6.10(s, 1H), 6.84(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.16(s, 1H), 7.34-7.37(m, 3H), 7.44-7.46(m, 2H), 7.52(d, J=8.0 Hz, 1H).
<실시예 11> 1-(4-메톡시페닐)-1-{2-(피라졸-1-일)에틸}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염의 제조
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) : 2.72(m, 2H), 3.71(s, 3H), 3.97(m, 2H), 5.15(d, J=13.4 Hz, 1H), 5.25(d, J=13.4 Hz, 1H), 6.11(s, 1H), 6.88(d, J=7.6 Hz, 2H), 7.32(s, 1H), 7.47(d, J=7.6 Hz, 2H), 7.59(s, 1H), 7.68-7.74(m, 2H), 7.78(s, 1H), 11.82(brs, 1H).
13C NMR(100 MHz, DMSO-d 6 ) : 40.4, 47.1, 55.1, 71.2, 89.2, 105.0, 110.3, 113.7, 118.6, 122.9, 125.5, 125.8, 130.2, 131.8, 135.3, 137.7, 139.4, 148.6, 158.2.
<실시예 12> 1-{3-(디메틸아미노)프로필}-1-페닐-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴의 제조
1H NMR(400 MHz, CDCl3) : 1.40(m, 1H), 1.52(m, 1H), 2.10-2.48(m, 10H), 5.17(m, 2H), 7.22-7.33(m, 4H), 7.43-7.47(m, 3H), 7.57(d, J=8.0 Hz, 1H).
<실시예 13> 1-{3-(디메틸아미노)프로필}-1-페닐-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염의 제조
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) : 1.43(m, 1H), 1.52(m, 1H), 2.25(m, 2H), 2.56(s, 6H), 2.96(m, 2H), 5.16(m, 2H), 7.20(m, 1H), 7.29(m, 2H), 7.53(m, 2H), 7.65-7.85(m, 3H), 10.69(brs, 1H).
13C NMR(100 MHz, DMSO-d 6 ) : 18.8, 36.8, 41.7, 41.8, 56.1, 71.0, 90.2, 110.1, 118.3, 122.8, 124.3, 125.3, 126.8, 128.0, 131.6, 139.3, 143.3, 148.5.
<실시예 14> 1-{2-(디메틸아미노)에틸}-1-페닐-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴의 제조
1H NMR(400 MHz, CDCl3) : 2.22(s, 6H), 2.29(m, 2H), 2.41(m, 2H), 5.14(m, 2H), 7.23-7.42(m, 6H), 7.47(s, 1H), 7.57(d, J=7.8 Hz, 1H).
<실시예 15> 1-{2-(디메틸아미노)에틸}-1-페닐-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염의 제조
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) : 2.66 -2.70(m, 4H), 2.71(s, 3H), 2.87(s, 3H), 5.17(d, J=13.4 Hz, 1H), 5.24(d, J=13.4 Hz, 1H), 7.27(m, 1H), 7.36(m, 2H), 7.57(d, J=7.6 Hz, 2H), 7.77-7.82(m, 2H), 7.94(s, 1H), 10.75(brs, 1H).
13C NMR(100 MHz, DMSO-d 6 ) : 35.0, 42.8, 42.9, 53.4, 72.2, 89.9, 111.5, 119.3, 123.9, 125.3, 126.6, 128.3, 129.3, 132.9, 140.2, 143.6, 148.7.
<실시예 16> 1-{3-(이미다졸-1-일)프로필}-1-페닐-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴의 제조
1H NMR(400 MHz, CDCl3) : 1.68(m, 1H), 1.70(m, 1H), 2.03(m, 1H), 2.16(m, 1H), 3.91(m, 2H), 5.28(m, 2H), 6.80(s, 1H), 7.02(s, 1H), 7.23-7.39(m, 6H), 7.47(s, 1H), 7.59(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.99(s, 1H).
<실시예 17> 1-{3-(이미다졸-1-일)프로필}-1-페닐-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염의 제조
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) : 1.62(m, 1H), 1.70(m, 1H), 2.17(t, J=7.4 Hz, 2H), 4.15(t, J=7.2 Hz, 2H), 5.13(d, J=13.4 Hz, 1H), 5.19(d, J=13.4 Hz, 1H), 7.21-7.34(m, 3H), 7.51(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.64(s, 1H), 7.71-7.79(m, 4H), 9.08(s, 1H), 14.44(brs, 1H).
13C NMR(100 MHz, DMSO-d 6 ) : 24.1, 36.0, 47.9, 70.6, 89.3, 109.2, 117.5, 118.9, 121.3, 122.4, 123.7, 124.8, 126.2, 127.5, 131.1, 134.3, 138.5, 142.5, 147.6.
<실시예 18> 1-{2-(이미다졸-1-일)에틸}-1-페닐-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴의 제조
1H NMR(400 MHz, CDCl3) : 2.69(m, 1H), 2.79(m, 1H), 4.02(m, 2H), 5.16(d, J=12.8 Hz, 1H), 5.23(d, J=12.8 Hz, 1H), 6.86(s, 1H), 7.08(s, 1H), 7.32(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.42-7.44(m, 3H), 7.51(s, 1H), 7.54(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.61(d, J=7.8 Hz, 1H), 8.29(s, 1H).
<실시예 19> 1-{2-(이미다졸-1-일)에틸}-1-페닐-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르 보니트릴 염산염의 제조
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) : 2.80(m, 1H), 2.93(m, 1H), 4.22(m, 2H), 5.17(d, J=13.4 Hz, 1H), 5.26(d, J=13.4 Hz, 1H), 7.41(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.56-7.61(m, 3H), 7.68-7.78(m, 4H), 7.82(s, 1H), 9.00(s, 1H), 14.80(brs, 1H).
13C NMR(100 MHz, DMSO-d 6 ) : 38.1, 44.5, 71.3, 88.9, 110.7, 118.4, 119.2, 121.8, 122.9, 125.6, 126.4, 128.3, 131.9, 132.0, 135.0, 139.3, 142.3, 147.3.
<실시예 20> 1-페닐-1-{2-(피라졸-1-일)에틸}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴의 제조
1H NMR(400 MHz, CDCl3) : 2.74(t, J=6.8 Hz, 2H), 4.10(t, J=6.8 Hz, 2H), 5.15(d, J=13.0 Hz, 1H), 5.23(d, J=13.0 Hz, 1H), 6.06(s, 1H), 7.12(s, 1H), 7.27(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.32-7.40(m, 5H), 7.46(s, 1H), 7.51(d, J=7.6Hz, 1H).
<실시예 21> 1-페닐-1-{2-(피라졸-1-일)에틸}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염의 제조
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) : 2.75(m, 2H), 3.99(t, J=7.6 Hz, 2H), 5.18(d, J=13.4 Hz, 1H), 5.28(d, J=13.4 Hz, 1H), 6.11(s, 1H), 7.25(m, 1H), 7.32- 7.36(m, 3H), 7.58-7.60(m, 3H), 7.74-7.78(m, 3H), 12.00(brs, 1H).
<실시예 22> 1-{3-(디메틸아미노)프로필}-1-(4-톨일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴의 제조
1H NMR(400 MHz, CDCl3) : 1.51(m, 1H), 1.64(m, 1H), 2.17(m, 1H), 2.29(s, 3H), 2.32(m, 1H), 2.37(s, 6H), 2.56(m, 2H), 5.14(d, J=13.2 Hz, 1H), 5.19(d, J=13.2 Hz, 1H), 7.12(d, J=7.6 Hz, 2H), 7.33(d, J=7.6 Hz, 2H), 7.43-7.46(m, 2H), 7.56(d, J=8.4 Hz, 1H).
<실시예 23> 1-{3-(디메틸아미노)프로필}-1-(4-톨일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염의 제조
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) : 1.46(m, 1H), 1.55(m, 1H), 2.14-2.31(m, 5H), 2.59(s, 6H), 2.99(m, 2H), 5.12(d, J=13.0 Hz, 1H), 5.21(d, J=13.0 Hz, 1H), 7.12(d, J=7.6 Hz, 2H), 7.42(d, J=7.6 Hz, 2H), 7.70-7.77(m, 3H), 10.82(brs, 1H).
13C NMR(100 MHz, DMSO-d 6 ) : 19.0, 20.5, 36.9, 41.8, 56.2, 71.0, 90.4, 110.2, 118.6, 122.9, 124.5, 125.4, 128.8, 131.7, 136.1, 139.5, 140.6, 149.1.
<실시예 24> 1-{2-(디메틸아미노)에틸}-1-(4-톨일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴의 제조
1H NMR(400 MHz, CDCl3) : 2.26(s, 6H), 2.29(s, 3H), 2.32-2.50(m, 4H), 5.13(d, J=12.8 Hz, 1H), 5.17(d, J=12.8 Hz, 1H), 7.13(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.32(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.43(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.47(s, 1H), 7.57(d, J=8.0 Hz, 1H).
<실시예 25> 1-{2-(디메틸아미노)에틸}-1-(4-톨일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염의 제조
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) : 2.24(s, 3H), 2.67(s, 6H), 2.70-2.87(m, 4H), 5.15(d, J=13.2 Hz, 1H), 5.23(d, J=13.2 Hz, 1H), 7.16(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.45(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.74-7.81(m, 3H), 11.13(brs, 1H).
13C NMR(100 MHz, DMSO-d 6 ) : 20.6, 34.1, 41.8, 52.5, 71.1, 89.0, 110.6, 118.5, 122.9, 124.4, 125.6, 129.0, 131.9, 136.6, 139.3, 139.7, 148.2.
<실시예 26> 1-{3-(이미다졸-1-일)프로필}-1-(4-톨일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴의 제조
1H NMR(400 MHz, CDCl3) : 1.72(m, 1H), 1.77(m, 1H), 1.99(m, 1H), 2.16(m, 1H), 2.29(s, 3H), 3.97(t, J=7.0 Hz, 2H), 5.14(m, 2H), 6.84(s, 1H), 7.07(s, 1H), 7.11(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.25(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.32(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.46(s, 1H), 7.55(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.69(s, 1H).
<실시예 27> 1-{3-(이미다졸-1-일)프로필}-1-(4-톨일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염의 제조
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) : 1.61(m, 1H), 1.70(m, 1H), 2.16(m, 2H), 2.20(s, 3H), 4.19(m, 2H), 5.09(d, J=13.0 Hz, 1H), 5.18(d, J=13.0 Hz, 1H), 7.10(d, J=7.6 Hz, 2H), 7.37(d, J=7.6 Hz, 2H), 7.64-7.93(m, 5H), 9.24(s, 1H), 15.17(brs, 1H).
13C NMR(100 MHz, DMSO-d 6 ) : 20.7, 25.1, 36.9, 48.5, 71.1, 90.4, 110.4, 118.7, 119.6, 121.9, 123.1, 124.6, 125.6, 129.0, 131.9, 135.0, 136.3, 139.8, 140.7, 149.2.
<실시예 28> 1-{2-(이미다졸-1-일)에틸}-1-(4-톨일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴의 제조
1H NMR(400 MHz, CDCl3) : 2.31(s, 3H), 2.57(m, 1H), 2.74(m, 1H), 3.96(m, 2H), 5.16(d, J=13.2 Hz, 1H), 5.21(d, J=13.2 Hz, 1H), 6.82(s, 1H), 7.02(s, 1H), 7.15(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.33(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.44(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.49(s, 1H), 7.58(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.69(s, 1H).
<실시예 29> 1-{2-(이미다졸-1-일)에틸}-1-(4-톨일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염의 제조
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) : 2.23(s, 3H), 2.80(m, 1H), 2.95(m, 1H), 4.11(m, 2H), 5.15(d, J=13.4 Hz, 1H), 5.25(d, J=13.4 Hz, 1H), 7.13(d, J=7.2 Hz, 2H), 7.44(d, J=7.2 Hz, 2H), 7.57(s, 1H), 7.70-7.77(m, 3H), 7.78(s, 1H), 9.08(s, 1H), 14.89(brs, 1H).
13C NMR(100 MHz, DMSO-d 6 ) : 20.6, 40.1, 44.7, 71.2, 89.2, 110.4, 118.6, 119.2, 121.8, 122.9, 124.3, 125.5, 128.9, 131.8, 134.9, 136.5, 139.4, 140.2, 148.1.
<실시예 30> 1-{3-(피라졸-1-일)프로필}-1-(4-톨루일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴의 제조
1H NMR(400 MHz, CDCl3) : 1.79(m, 1H), 1.88(m, 1H), 2.05(m, 1H), 2.20(m, 1H), 2.28(s, 3H), 4.20(t, J=6.8 Hz, 2H), 5.14(m, 2H), 6.26(s, 1H), 7.11(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.23-7.35(m, 4H), 7.45(s, 1H), 7.52-7.56(m, 2H).
<실시예 31> 1-{3-(피라졸-1-일)프로필}-1-(4-톨루일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염의 제조
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) : 1.57(m, 1H), 1.66(m, 1H), 2.09(m, 2H), 2.18(s, 3H), 4.13(m, 2H), 5.06(d, J=13.2 Hz, 1H), 5.13(d, J=13.2 Hz, 1H), 6.29(s, 1H), 7.07(d, J=7.4 Hz, 2H), 7.33(d, J=7.4 Hz, 2H), 7.58-7.70(m, 4H), 7.79(s, 1H), 13.47(brs, 1H).
13C NMR(100 MHz, DMSO-d 6 ) : 20.6, 25.2, 37.1, 50.9, 70.9, 90.4, 105.3, 110.2, 118.7, 122.9, 124.5, 125.4, 128.8, 130.8, 131.8, 136.1, 137.3, 139.7, 140.7, 149.2.
<실시예 32> 1-{2-(피라졸-1-일)에틸}-1-(4-톨일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴의 제조
1H NMR(400 MHz, CDCl3) : 2.29(s, 3H), 2.79(m, 2H), 4.15(m, 2H), 5.19(m, 2H), 6.11(s, 1H), 7.13(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.17(s, 1H), 7.34(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.39(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.45-7.53(m, 3H).
<실시예 33> 1-{2-(피라졸-1-일)에틸}-1-(4-톨일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염의 제조
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) : 2.21(s, 3H), 2.77(m, 2H), 4.05(m, 2H), 5.13(d, J=12.8 Hz, 1H), 5.24(d, J=12.8 Hz, 1H), 6.18(s, 1H), 7.12(d, J=7.0 Hz, 2H), 7.43(d, J=7.0 Hz, 2H), 7.51(s, 1H), 7.60-7.80(m, 4H), 11.81(brs, 1H).
13C NMR(100 MHz, DMSO-d 6 ) : 20.6, 40.2, 47.1, 71.2, 89.3, 105.2, 110.3, 118.6, 122.9, 124.4, 125.4, 128.9, 130.6, 131.8, 136.3, 137.4, 139.4, 140.4, 148.4.
<실시예 34> 1-(4-디메틸아미노페닐)-1-{3-(디메틸아미노)프로필}-1,3-디히드로 - 5-이소벤조퓨란카르보니트릴의 제조
1H NMR(400 MHz, CDCl3) : 1.32(m, 1H), 1.50(m, 1H), 2.08-2.27(m, 10H), 2.91(s, 6H), 5.29(m, 2H), 6.66(d, J=7.2 Hz, 2H), 7.27(d, J=7.2 Hz, 2H), 7.35(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.47(s, 1H), 7.55(d, J=8.0 Hz, 1H).
<실시예 35> 1-(4-디메틸아미노페닐)-1-{3-(디메틸아미노)프로필}-1,3-디히드로 - 5-이소벤조퓨란카르보니트릴 옥살산염의 제조
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) : 1.41(m, 1H), 1.53(m, 1H), 2.14(m, 2H), 2.62(s, 6H), 2.83(s, 6H), 2.97(t, J=8.0 Hz, 2H), 5.08(d, J=13.6 Hz, 1H), 5.17(d, J=13.6 Hz, 1H), 6.65(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.28(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.62(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.75(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.77(s, 1H).
13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) : 19.3, 30.7, 36.8, 42.1, 56.6, 70.8, 90.3, 110.0, 112.0, 118.7, 122.8, 125.3, 125.4, 130.9, 131.7, 139.6, 149.3, 149.7, 164.1.
<실시예 36> 1-(4-디메틸아미노페닐)-1-{3-(디메틸아미노)프로필}-1,3-디히드로 - 5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염의 제조
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) : 1.44(m, 1H), 1.52(m, 1H), 2.23(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.69(s, 3H), 2.70(s, 3H), 2.94(s, 6H), 3.00(m, 2H), 5.13(d, J=13.4 Hz, 1H), 5.21(d, J=13.4 Hz, 1H), 6.64(d, J=7.8 Hz, 2H), 7.25(d, J=7.8 Hz, 2H), 7.70-7.80(m, 3H), 9.91(brs, 1H).
13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) : 19.3, 36.8, 41.8, 41.9, 56.2, 71.2, 90.2, 110.5, 112.0, 118.6, 122.9, 125.6, 126.0, 130.9, 131.9, 139.6, 148.4, 149.3.
<실시예 37> 1-(4-디메틸아미노페닐)-1-{3-(이미다졸-1-일)프로필}-1,3-디히드로 - 5-이소벤조퓨란카르보니트릴의 제조
1H NMR(400 MHz, CDCl3) : 1.69(m, 1H), 1.80(m, 1H), 2.01(m, 1H), 2.17(m, 1H), 2.92(s, 6H), 3.92(m, 2H), 5.30(m, 2H), 6.66(d, J=7.4 Hz, 2H), 6.83(s, 1H), 7.04(s, 1H), 7.19-7.23(m, 3H), 7.41(s, 1H), 7.48(s, 1H), 7.56(d, J=7.6 Hz, 1H).
<실시예 38> 1-(4-디메틸아미노페닐)-1-{3-(이미다졸-1-일)프로필}-1,3-디히드로 - 5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염의 제조
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) : 1.62(m, 1H), 1.72(m, 1H), 2.12(m, 2H), 2.88(s, 6H), 4.15(t, J=7.0 Hz, 2H), 5.09(d, J=13.6 Hz, 1H), 5.15(d, J=13.6 Hz, 1H), 6.82(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.34(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.62-7.94(m, 5H), 9.08(s, 1H).
<실시예 39> 1-{3-(디메틸아미노)프로필}-1-(2-티엔일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨 란카르보니트릴의 제조
1H NMR(400 MHz, CDCl3) : 1.56(m, 1H), 1.73(m, 1H), 2.25(m, 1H), 2.35-2.50(m,7H), 2.62(m, 2H), 5.19(d, J=13.2 Hz, 1H), 5.24(d, J=13.2 Hz, 1H), 6.92-6.95(m, 2H), 7.19(m, 1H), 7.41(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.50(s, 1H), 7.60(d, J=7.6 Hz, 1H).
<실시예 40> 1-{3-(디메틸아미노)프로필}-1-(2-티엔일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 옥살산염의 제조
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) : 1.41(m, 1H), 1.59(m, 1H), 2.26(t, J=7.6 Hz, 2H), 2.62(s, 6H), 2.97(t, J=7.8 Hz, 2H), 5.16(d, J=13.2 Hz, 1H), 5.21(d, J=13.2 Hz, 1H), 6.99(m, 1H), 7.12(d, J=3.6 Hz, 1H), 7.40(d, J=5.2 Hz, 1H), 7.64(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.80(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.83(s, 1H).
13C NMR(100 MHz, DMSO-d 6 ) : 19.2, 37.5, 42.1, 56.4, 71.4, 89.2, 110.7, 118.6, 122.7, 122.8, 124.9, 125.7, 127.4, 132.0, 139.3, 148.1, 148.7, 164.3.
<실시예 41> 1-{3-(디메틸아미노)프로필}-1-(2-티엔일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염의 제조
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) : 1.45(m, 1H), 1.56(m, 1H), 2.29(t, J=7.6 Hz, 2H), 2.64(s, 3H), 2.65(s, 3H), 3.01(m, 2H), 5.17(d, J=13.2 Hz, 1H), 5.22(d, J=13.2 Hz, 1H), 7.00(m, 1H), 7.13(d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.40(d, J=5.2 Hz, 1H), 7.67(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.82(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 9.92(brs, 1H).
13C NMR(100 MHz, DMSO-d 6 ) : 18.9, 37.5, 41.7, 41.8, 56.1, 71.4, 89.2, 110.7, 118.5, 122.7, 122.8, 124.8, 125.7, 127.3, 132.0, 139.2, 148.1, 148.7.
<실시예 42> 1-{2-(디메틸아미노)에틸}-1-(2-티엔일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴의 제조
1H NMR(400 MHz, CDCl3) : 2.58-2.70(m, 8H), 2.80(m, 2H), 5.19(d, J=13.0 Hz, 1H), 5.24(d, J=13.0 Hz, 1H), 6.92-7.00(m, 2H), 7.22(m, 1H), 7.47-7.52(m, 2H), 7.63(d, J=8.0 Hz, 1H).
<실시예 43> 1-{2-(디메틸아미노)에틸}-1-(2-티엔일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염의 제조
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) : 2.60-2.78(m, 8H), 2.82(m, 2H), 5.18(d, J=13.4 Hz, 1H), 5.23(d, J=13.4 Hz, 1H), 7.02(m, 1H), 7.25(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.42(d, J=4.4 Hz, 1H), 7.69(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.82-7.85(m, 2H), 11.21(brs, 1H).
13C NMR(100 MHz, DMSO-d 6 ) : 34.5, 41.8, 41.9, 52.3, 71.4, 87.8, 111.0, 118.4, 122.8, 123.0, 125.3, 125.8, 127.5, 132.2, 138.9, 147.4, 147.3.
<실시예 44> 1-{3-(이미다졸-1-일)프로필}-1-(2-티엔일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴의 제조
1H NMR(400 MHz, CDCl3) : 1.78(m, 1H), 1.92(m, 1H), 2.10(m, 1H), 2.28(m, 1H), 4.07(t, J=7.0 Hz, 2H), 5.18(d, J=12.8 Hz, 1H), 5.25(d, J=12.8 Hz, 1H), 6.86(m, 1H), 6.91(s, 1H), 6.95(m, 1H), 7.14(s, 1H), 7.22(m, 1H), 7.32(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.61(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.95(s, 1H).
<실시예 45> 1-{3-(이미다졸-1-일)프로필}-1-(2-티엔일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 옥살산염의 제조
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) : 1.55(m, 1H), 1.75(m, 1H), 2.18(m, 2H), 4.05(t, J=7.0 Hz, 2H), 5.16(m, 2H), 6.98(m, 1H), 7.06(d, J=3.2 Hz, 1H), 7.25(s, 1H), 7.38(d, J=4.8 Hz, 1H), 7.41(s, 1H), 7.60(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.80(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 8.34(s, 1H).
13C NMR(100 MHz, DMSO-d 6 ) : 25.3, 37.6, 47.0, 71.4, 89.2, 110.7, 118.5, 120.4, 122.6, 122.7, 123.8, 124.8, 125.7, 127.3, 132.0, 136.0, 139.2, 148.1, 148.7, 162.7.
<실시예 46> 1-{3-(이미다졸-1-일)프로필}-1-(2-티엔일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염의 제조
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) : 1.61(m, 1H), 1.79(m, 1H), 2.21(m, 2H), 4.02(t, J=7.0 Hz, 2H), 5.20(m, 2H), 6.98(m, 1H), 7.08(d, J=3.6 Hz, 1H), 7.39(d, J=4.8 Hz, 1H), 7.63(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.81(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 9.09(s, 1H), 14.42(brs, 1H).
13C NMR(100 MHz, DMSO-d 6 ) : 24.8, 37.3, 48.2, 71.4, 89.1, 110.7, 118.5, 119.5, 121.7, 122.7, 122.8, 124.8, 125.7, 127.3, 132.0, 134.9, 139.2, 148.0, 148.6.
<실시예 47> 1-{2-(이미다졸-1-일)에틸}-1-(2-티엔일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴의 제조
1H NMR(400 MHz, CDCl3) : 2.66(m, 1H), 2.84(m, 1H), 4.07(m, 2H), 5.22(d, J=13.2 Hz, 1H), 5.28(d, J=13.2 Hz, 1H), 6.88(s, 1H), 6.96-6.99(m, 2H), 7.07(s, 1H), 7.25(m, 1H), 7.43(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.55(s, 1H), 7.63(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.90(s, 1H).
<실시예 48> 1-{2-(이미다졸-1-일)에틸}-1-(2-티엔일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염의 제조
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) : 2.95(m, 2H), 4.16(m, 2H), 5.21(m, 2H), 7.00(m, 1H), 7.22(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.41(d, J=4.4 Hz, 1H), 7.57-7.75(m, 5H), 9.12(s, 1H), 14.94(brs, 1H).
13C NMR(100 MHz, DMSO-d 6 ) : 40.1, 44.5, 71.5, 88.0, 110.8, 118.5, 119.1, 121.8, 122.8, 123.0, 125.1, 125.8, 127.5, 132.0, 134.9, 139.0, 147.2, 148.0.
<실시예 49> 1-{3-(피라졸-1-일)프로필}-1-(2-티엔일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴의 제조
1H NMR(400 MHz, CDCl3) : 1.82(m, 1H), 1.99(m, 1H), 2.14(m, 1H), 2.29(m, 1H), 4.26(t, J=7.0 Hz, 2H), 5.18(d, J=13.0 Hz, 1H), 5.24(d, J=13.0 Hz, 1H), 6.30(s, 1H), 6.86(s, 1H), 6.93(m, 1H), 7.20(m, 1H), 7.32(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.40(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.57-7.61(m, 2H).
<실시예 50> 1-{3-(피라졸-1-일)프로필}-1-(2-티엔일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염의 제조
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) : 1.56(m, 1H), 1.74(m, 1H), 2.16(m, 2H), 4.14(m, 2H), 5.13(m, 2H), 6.26(s, 1H), 6.94(s, 1H), 7.03(s, 1H), 7.33(s, 1H), 7.53-7.57(m, 2H), 7.73-7.79(m, 2H), 8.27(s, 1H), 13.64(brs, 1H).
13C NMR(100 MHz, DMSO-d 6 ) : 25.1, 37.8, 50.8, 71.4, 89.3, 105.3, 110.9, 118.6, 122.6, 122.7, 124.8, 125.7, 127.3, 130.7, 132.0, 137.4, 139.3, 148.2, 148.8.
<실시예 51> 1-{2-(피라졸-1-일)에틸}-1-(2-티엔일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴의 제조
1H NMR(400 MHz, CDCl3) : 2.87(m, 2H), 4.22(m, 2H), 5.26(m, 2H), 6.13(s, 1H), 6.92-6.96(m, 2H), 7.19-7.22(m, 2H), 7.34(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.47(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.55(d, J=7.6 Hz, 1H).
<실시예 52> 1-{2-(피라졸-1-일)에틸}-1-(2-티엔일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염의 제조
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) : 2.83(m, 2H), 4.11(m, 2H), 5.20(m, 2H), 6.19(s, 1H), 6.95(s, 1H), 7.15(s, 1H), 7.36(s, 1H), 7.50-7.59(m, 2H), 7.68-7.76(m, 2H), 8.23(s, 1H), 14.18(brs, 1H).
13C NMR(100 MHz, DMSO-d 6 ) : 40.5, 46.9, 71.7, 88.1, 105.4, 110.7, 118.6, 122.8, 122.9, 125.0, 125.7, 127.5, 131.1, 132.0, 133.3, 139.0, 147.5, 148.4.
<실시예 53> 1-(4-플루오로페닐)-1-{3-(이미다졸-1-일)프로필}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴의 제조
1H NMR(400 MHz, CDCl3) : 1.68(m, 1H), 1.76(m, 1H), 1.99(m, 1H), 2.14(m, 1H), 3.96(t, J=6.8 Hz, 2H), 5.12(m, 2H), 6.82(s, 1H), 6.98(m, 2H), 7.05(s, 1H), 7.28-7.38(m, 3H), 7.48(s, 1H), 7.57(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.64(s, 1H).
<실시예 54> 1-(4-플루오로페닐)-1-{3-(이미다졸-1-일)프로필}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염의 제조
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) : 1.62(m, 1H), 1.70(m, 1H), 2.17(m, 2H), 4.15(t, J=7.0 Hz, 2H), 5.13(d, J=13.6 Hz, 1H), 5.19(d, J=13.6 Hz, 1H), 7.15(m, 2H), 7.55(m, 2H), 7.64-7.80(m, 5H), 9.09(s, 1H).
13C NMR(100 MHz, DMSO-d 6 ) : 24.9, 36.8, 48.3, 71.0, 90.1, 110.4, 115.0(d, 2 J CF =21 Hz), 118.5, 119.5, 121.7, 123.0, 125.5, 126.7(d, 3 J CF =8 Hz), 131.9, 134.9, 139.6, 139.7, 148.5, 161.0(d, 1 J CF =242 Hz).
<실시예 55> 1-(4-플루오로페닐)-1-{2-(이미다졸-1-일)에틸}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴의 제조
1H NMR(400 MHz, CDCl3) : 2.79(m, 1H), 2.91(m, 1H), 4.13(m, 2H), 5.15(d, J=13.0 Hz, 1H), 5.23(d, J=13.0 Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 7.03(m, 2H), 7.18(s, 1H), 7.48-7.51(m, 3H), 7.61-7.68(m, 2H), 9.03(s, 1H).
<실시예 56> 1-(4-플루오로페닐)-1-{2-(이미다졸-1-일)에틸}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염의 제조
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) : 2.81(m, 1H), 2.90(m, 1H), 4.10(m, 2H), 5.17(d, J=13.4 Hz, 1H), 5.25(d, J=13.4 Hz, 1H), 7.18(m, 2H), 7.56-7.62(m, 3H), 7.76-7.78(m, 3H), 7.81(s, 1H), 8.95(s, 1H), 14.00(brs, 1H).
13C NMR(100 MHz, DMSO-d 6 ) : 40.1, 44.6, 71.3, 89.0, 110.6, 115.1(d, 2 J CF =21 Hz), 118.5, 119.2, 121.8, 122.9, 125.6, 126.6(d, 3 J CF =8 Hz), 131.9, 135.0, 139.3, 147.6, 162.2(d, 1 J CF =242 Hz).
<실시예 57> 1-(4-플루오로페닐)-1-{3-(피라졸-1-일)프로필}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴의 제조
1H NMR(400 MHz, CDCl3) : 1.74(m, 1H), 1.90(m, 1H), 2.04(m, 1H), 2.15(m, 1H), 4.09(m, 2H), 5.10(d, J=13.0 Hz, 1H), 5.16(d, J=13.0 Hz, 1H), 6.20(s, 1H), 6.39(s, 1H), 6.97(m, 2H), 7.23-7.35(m, 4H), 7.46(s, 1H), 7.55(d, J=7.6 Hz, 1H).
<실시예 58> 1-(4-플루오로페닐)-1-{3-(피라졸-1-일)프로필}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염의 제조
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) : 1.55(m, 1H), 1.62(m, 1H), 2.12(t, J=7.6 Hz, 2H), 4.05(t, J=7.2 Hz, 2H), 5.10(d, J=13.4 Hz, 1H), 5.16(d, J=13.4 Hz, 1H), 6.17(m, 1H), 6.38(m, 1H), 7.14(m, 2H), 7.37(m, 1H), 7.52(m, 2H), 7.63-7.78(m, 3H).
<실시예 59> 1-(4-플루오로페닐)-1-{2-(피라졸-1-일)에틸}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴의 제조
1H NMR(400 MHz, CDCl3) : 2.76(m, 2H), 4.12(m, 2H), 5.16(d, J=12.8 Hz, 1H), 5.23(d, J=12.8 Hz, 1H), 6.08(s, 1H), 7.00(m, 2H), 7.14(s, 1H), 7.35(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.40-7.44(m, 3H), 7.48(s, 1H), 7.53(d, J=7.6 Hz, 1H).
<실시예 60> 1-(4-플루오로페닐)-1-{2-(피라졸-1-일)에틸}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염의 제조
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) : 2.77(m, 2H), 4.02(d, J=7.0 Hz, 2H), 5.17(d, J=13.4 Hz, 1H), 5.25(d, J=13.4 Hz, 1H), 6.15(s, 1H), 7.14(m, 2H), 7.43(s, 1H), 7.59-7.65(m, 3H), 7.73-7.77(m, 3H), 12.03(brs, 1H).
13C NMR(100 MHz, DMSO-d 6 ) : 40.4, 47.0, 71.3, 89.1, 105.0, 110.5, 115.1 (d, 2 J CF =20 Hz), 118.6, 123.0, 125.5, 126.7 (d, 3 J CF =8 Hz), 130.1, 131.9, 137.8, 139.4, 139.6 (d, 4 J CF =3 Hz), 148.1, 161.1 (d, 1 J CF =242 Hz).
<실시예 61> 1-(4-클로로페닐)-1-{3-(이미다졸-1-일)프로필}-1,3-디히드로-5-이소 벤조퓨란카르보니트릴의 제조
1H NMR(400 MHz, CDCl3) : 1.72(m, 2H), 2.00(m, 1H), 2.11(m, 1H), 3.97(t, J=7.0 Hz, 2H), 5.14(m, 2H), 6.83(s, 1H), 7.06(s, 1H), 7.24-7.32(m, 5H), 7.48(s, 1H), 7.57(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.66(s, 1H).
<실시예 62> 1-(4-클로로페닐)-1-{3-(이미다졸-1-일)프로필}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염의 제조
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) : 1.62(m, 2H), 2.16(m, 2H), 4.14(t, J=7.0 Hz, 2H), 5.13(d, J=13.6 Hz, 1H), 5.19(d, J=13.6 Hz, 1H), 7.39(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.54(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.64(s, 1H), 7.71-7.80(m, 4H), 9.08(s, 1H).
13C NMR(100 MHz, DMSO-d 6 ) : 24.8, 36.6, 48.3, 71.1, 90.0, 110.5, 118.5, 119.5, 121.7, 123.0, 125.6, 126.6, 128.2, 131.8, 131.9, 134.9, 139.6, 142.5, 148.3.
<실시예 63> 1-(4-클로로페닐)-1-{2-(이미다졸-1-일)에틸}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴의 제조
1H NMR(400 MHz, CDCl3) : 2.60(m, 1H), 2.71(m, 1H), 3.96(m, 2H), 5.15(d, J=13.0 Hz, 1H), 5.22(d, J=13.0 Hz, 1H), 6.81(s, 1H), 7.01(s, 1H), 7.30-7.41(m, 4H), 7.45(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.51(s, 1H), 7.60(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.74(s, 1H).
<실시예 64> 1-(4-클로로페닐)-1-{2-(이미다졸-1-일)에틸}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염 의 제조
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) : 2.81(m, 1H), 2.91(m, 1H), 4.12(m, 2H), 5.17(d, J=13.4 Hz, 1H), 5.25(d, J=13.4 Hz, 1H), 7.42(d, J=7.2 Hz, 2H), 7.57-7.61(m, 3H), 7.68-7.78(m, 3H), 7.82(s, 1H), 8.97(s, 1H), 14.00(brs, 1H).
13C NMR(100 MHz, DMSO-d 6 ) : 40.1, 44.6, 71.4, 89.0, 110.7, 118.5, 119.2, 121.8, 122.9, 125.6, 126.5, 128.3, 131.9, 132.1, 135.0, 139.3, 142.1, 147.3.
<실시예 65> 1-(4-클로로페닐)-1-{3-(피라졸-1-일)프로필}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴의 제조
1H NMR(400 MHz, CDCl3) : 1.74(m, 1H), 1.83(m, 1H), 2.03(m, 1H), 2.15(m, 1H), 4.10(m, 2H), 5.10(d, J=13.0 Hz, 1H), 5.15(d, J=13.0 Hz, 1H), 6.20(s, 1H), 7.24-7.32(m, 5H), 7.45-7.46(m, 2H), 7.55(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.73(s, 1H).
<실시예 66> 1-(4-클로로페닐)-1-{3-(피라졸-1-일)프로필}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염 의 제조
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) : 1.59(m, 2H), 2.12(m, 2H), 4.05(d, J=7.2 Hz, 2H), 5.11(d, J=13.4 Hz, 1H), 5.17(d, J=13.4 Hz, 1H), 6.17(m, 1H), 7.35-7.38(m, 3H), 7.52(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.63-7.69(m, 2H), 7.76-7.78(m, 2H).
13C NMR(100 MHz, DMSO-d 6 ) : 25.2, 37.1, 50.8, 71.1, 90.2, 105.0, 110.5, 118.6, 122.9, 125.6, 126.6, 128.2, 130.1, 131.9, 133.3, 137.8, 139.6, 142.7, 148.5.
<실시예 67> 1-(4-클로로페닐)-1-{2-(피라졸-1-일)에틸}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴의 제조
1H NMR(400 MHz, CDCl3) : 2.78(m, 2H), 4.14(t, J=7.6 Hz, 2H), 5.16(d, J=13.2 Hz, 1H), 5.23(d, J=13.2 Hz, 1H), 6.09(s, 1H), 7.14(s, 1H), 7.27-7.43(m, 5H), 7.44(s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.53(s, 1H).
<실시예 68> 1-(4-클로로페닐)-1-{2-(피라졸-1-일)에틸}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염의 제조
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) : 2.75(m, 2H), 3.98(m, 2H), 5.18(d, J=14.0 Hz, 1H), 5.28(d, J=14.0 Hz, 1H), 6.10(m, 1H), 7.33-7.41(m, 3H), 7.58-7.63(m, 3H), 7.52-7.79(m, 3H).
13C NMR(100 MHz, DMSO-d 6 ) : 40.3, 46.9, 71.4, 89.1, 104.9, 110.6, 118.6, 122.9, 125.5, 126.5, 128.3, 129.9, 131.9, 137.9, 139.4, 142.4, 143.8, 147.8.
상기 실시예 1 내지 68의 화학구조를 정리하면 하기 표 1 및 표 2와 같다.
Figure 112008074485538-pat00004
Figure 112008074485538-pat00005
<실험예 1> 사정 억제 효력 평가
상기에서 얻어진 화합물의 사정반응에 대한 억제효과를 확인하기 위하여 Yonezawa 등의 방법(Life Sci. 2000.67(25).3031-9)에 준하여 랫드모델을 이용하여 평가하였다. 240-260g의 수컷 Wistar 랫드에 각각의 화합물을 1% HPMC 용액에 현탁하여 경구 투여한 후, 60분 경과 시 마취 및 보정을 실시하였으며, 마취 20분 후 para-chloroamphetamine(PCA) 5mg/kg을 복강으로 투여하고 30분간 사정반응을 관찰하였다. 사정여부의 판단은 망울해면체근(blubocavernous muscle)의 율동성수축(rhythmic contraction)과 사정액이 배출되는 경우를 사정반응으로 간주하였다. 각 화합물질 당 6마리 이상씩의 동물을 사용하였으며 사정된 동물의 비율을 피셔추출법(Fisher exact test)로 매체대조군과의 유의성 검증을 하였고, 사정에 이르는 시간은 평균±표준편차로 표기하였다. 대조군은 현재 조루에 효과가 있다고 알려진 SSRI 약물인 citalopram을 사용하였다.
시험결과, 실시예 1 내지 실시예 68에서 얻어진 화합물질의 사정억제 효과는 아래 표 3에 나타난 바와 같다.
Figure 112011049635654-pat00020
<실험예 2> 랫트에서의 반감기 측정
본 발명 화합물의 생체내 반감기를 측정하기 위하여 다음과 같은 실험을 수행하였다. 270g 내외의 수컷 Sprague-Dawley 랫드에 약물을 각각 10mg/kg의 용량으로 하여 경구 투여하였다. 5㎖/㎏의 액량으로 하여 0.5% 메틸셀룰로오스 용액에 현탁하여 투여하였으며, 약물투여후 0.017, 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 5, 7, 및 24시간에 채혈하여 1000rpm에서 3분간 원심분리하여 혈장을 분리하였다. 혈장내 약물의 농도는 10mM ammonium formate(pH 3.0) : acetonitrile (5:5) 이동상, atlanis dC18(2.1×100mm, 3㎛) 컬럼, 0.2㎖/min 유속의 조건으로 고속액체크로마토그래피(high performance liquid chromatography)를 이용하여 정량하였다.
실험결과, 하기 표 4에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 현재 조루에 효과가 있다고 알려진 SSRI 약물인 citalopram과 비교하여 혈중최고농도 도달시간은 유사하였으나, 반감기가 약 3배 가량 짧은 특징을 나타내었다. 이러한 특징은 비교약물들에 비하여 생체내로 신속히 흡수된 후 체외로 배출되어 부작용의 발생가능성이 현저히 감소하여 안전성이 증가되었음을 의미한다.
Figure 112008074485538-pat00007
<실험예 3> 작용 기전
본 발명 유도체들의 작용기전을 검토하기 위하여 각 신경전달 물질의 억제정도 및 세로토닌 작용 수용체에 대한 리간드 결합정도를 조사하였다.
먼저 도파민, 노르에피네프린, 및 세로토닌 흡수에 대한 영향을 사람유래 CHO-1 세포, 사람유래 MDCK세포, 및 사람유래 HEK-293 세포를 이용하여 평가하였다. 각각의 세포주에 실시예 2, 35, 40, 45에서 얻어진 화합물을 10-5μM에서 104μM까지 처리한 후 [3H]dopamine, [3H]norepinepharine, 및 [3H]serotonin을 완충액하에서 반응시켰다. 10분 후 LSC (liquid scintillation counter)를 사용하여 세포내 흡수에 대한 영향을 측정하였다.
시험결과 표 5에 나타난 바와 같이 본 발명의 화합물은 도파민이나 노에피네프린 재흡수에는 관여하지 않으면서 세로토닌에만 선택적으로 작용하여 재흡수를 억제하는 것으로 나타났다.
또한, 보다 구체적으로 5HT1A, 5-HT1B, 5-HT2C 및 5-HT transporter에 대한 리간드 결합 평가는 각각 사람유래 재조합 CHO 세포, wistar계 랫드 유래 대뇌피질세포, 사람유래 재조합 CHO-K1 세포, 및 사람유래 재조합 HEK-293 세포를 이용하였다. 각각의 각각의 세포주에 실시예 2, 35, 40, 45에서 얻어진 화합물을 10-5μM에서 104μM까지 처리한 후 방사선표지인자가 부착된 리간드와 경쟁적 결합작용을 평가였으며 사용된 리간드는 각각 [3H] 8-OH-DPAT, [125I] Cyanopindolol, [3H] Mesulergine 및 [3H] Paroxetine이다. 반응조건은 50mM Tris-HCl 완충액 하에서 25℃ 또는 37℃, 60~90분이었다.
시험 결과, 방사선을 이용한 리간드 시험결과 세로토닌 수용체 중에서는 5-HT2C와 5-HT transporter와 높은 관련성을 가진 것으로 나타났다. 이러한 결과는 1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 유도체는 중추신경계에서 사정반응에 관여하는 여러 기작 중 세로토닌이 시냅스 전 신경말단(presynaptic neuron)에 존재하는 세로토닌 재흡수 전달체(serotonin reuptake transporter)를 통해 재흡수(reuptake)되는 것을 선택적으로 억제하여 사정반응을 억제하게 됨을 의미하는 것이다.
Figure 112008074485538-pat00008
<실험예 4> 급성독성시험
본 발명의 유도체 및 대조약물의 안전성을 비교 평가하기 위하여 Sprague-Dawley계 웅성 랫드 (5주령)를 이용하여 간이 단회투여 독성시험을 실시하였다. 시험물질을 정맥 및 경구로 단회투여한 후 개체별 사망여부를 관찰하였으며 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다. 하기 표 6에 기재된 값은 최소치사량(㎎/㎏)을 의미한다.
Figure 112008074485538-pat00009
시험결과 상기 표 6에서 나타낸 바와 같이 실시예 2, 35, 40, 및 45의 화합물이 citalopram에 비하여 최소 치사량이 높아 안전한 것으로 나타났으며, 특히 실시예 2의 화합물은 citalopram 대비 2배 이상 월등히 우수한 물질로 판명되었다.
<실험예 5> 심장독성시험
본 발명의 유도체 및 대조약물의 안전성을 비교하기 위하여 안전성 약리 실험 항목 중 대표적인 심장독성의 예측 평가법인 hERG (human Ether-a-go-go Related Gene) assay를 실시하였다. 본 실험은 관련 실험의 대표적인 국외 위탁시험수행기관인 MDS Pharma.에 의뢰하여 실시하였으며, 그 결과는 하기 표 7에서 보는 바와 같다. 하기 표 7에 기재된 값은 IC50(μM)을 의미한다.
Figure 112008074485538-pat00010
시험결과 상기 표 7에서 나타난 봐와 같이 실시예 2의 화합물이 시탈로프람에 비하여 IC50 값이 약 4배 가량 높은 것으로 나타났다. 이는 본 발명의 화합물이 potassium channel 저해 활성이 매우 낮아 부정맥과 같은 심장독성을 유발할 가능성이 citalopram에 비하여 매우 낮아 안전성이 매우 우수함을 의미한다.
<실험예 6> 변이원성시험
본 발명에 의한 실시예 2, 35, 40 및 45 화합물의 안전성 평가를 위하여 변이원성에 대한 평가를 수행하였다. 대표적인 시험법인 복귀돌연변이시험 (ames test) 및 염색체 이상 (chromosome aberration)에 대한 평가를 실시하였으며, 변이원성시험결과는 하기 표 8에서 보는 바와 같다.
Figure 112008074485538-pat00011
시험결과 상기 표 8에서 나타낸 바와 같이 실시예 2, 35, 40 및 45의 화합물은 변이원성을 나타내지 않은 반면 citalopram은 상기 시험에서 모두 양성반응을 나타내는 것으로 보고된 바 있어, 안전성이 획기적으로 개선되었음이 확인되었다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염:
    <화학식 1>
    Figure 112011049635654-pat00021
    상기 화학식 1에서, R1은 페닐, C1~C6알킬옥시로 치환된 페닐, C1~C6 알킬로 치환된 페닐, C1~C6 디알킬아미노로 치환된 페닐, 할로겐으로 치환된 페닐, 또는 티에닐이며;
    R2는 C1~C6 디알킬아미노, 피라졸릴 또는 이미다졸릴 중에서 선택되고; 다만, R1이 할로겐으로 치환된 페닐인 경우에는 R2에서 C1~C6 디알킬아미노는 제외되며;
    n은 1~3의 정수이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1은 페닐인 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서, R1은 C1~C6알킬옥시로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 4 항에 있어서, R1에서 C1~C6알킬옥시로 치환된 페닐은 메톡시페닐인 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 5 항에 있어서, R2는 디메틸아미노, 피라졸릴 또는 이미다졸릴 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 1 항에 있어서, R1은 C1~C6 알킬로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제 7 항에 있어서, R1에서 C1~C6 알킬로 치환된 페닐은 톨릴임을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 삭제
  10. 제 1 항에 있어서, R1은 C1~C6 디알킬아미노로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제 10 항에 있어서, R1에서 C1~C6 디알킬아미노로 치환된 페닐은 디메틸아미노페닐인 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제 11 항에 있어서, R2는 디메틸아미노, 피라졸릴 또는 이미다졸릴 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제 1 항에 있어서, R1은 티에닐인 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제 13 항에 있어서, R2는 디메틸아미노, 피라졸릴 또는 이미다졸릴 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제 1 항에 있어서, R1은 할로겐으로 치환된 페닐이며;
    R2는 피라졸릴 또는 이미다졸릴 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 삭제
  17. 제 1 항에 있어서, 상기 염은 염산 또는 옥살산염인 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  18. 제 1 항에 있어서, 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염:
    1-{3-(디메틸아미노)프로필}-1-(4-메톡시페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴;
    1-{3-(디메틸아미노)프로필}-1-(4-메톡시페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 옥살산염;
    1-{3-(디메틸아미노)프로필}-1-(4-메톡시페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염;
    1-{3-(이미다졸-1-일)프로필}-1-(4-메톡시페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴;
    1-{3-(이미다졸-1-일)프로필}-1-(4-메톡시페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염;
    1-{2-(이미다졸-1-일)에틸}-1-(4-메톡시페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴;
    1-{2-(이미다졸-1-일)에틸}-1-(4-메톡시페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염;
    1-(4-메톡시페닐)-1-{3-(피라졸-1-일)프로필}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴;
    1-(4-메톡시페닐)-1-{3-(피라졸-1-일)프로필}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염;
    1-(4-메톡시페닐)-1-{2-(피라졸-1-일)에틸}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴;
    1-(4-메톡시페닐)-1-{2-(피라졸-1-일)에틸}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염;
    1-{3-(디메틸아미노)프로필}-1-페닐-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴;
    1-{3-(디메틸아미노)프로필}-1-페닐-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염;
    1-{2-(디메틸아미노)에틸}-1-페닐-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴;
    1-{2-(디메틸아미노)에틸}-1-페닐-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염;
    1-{3-(이미다졸-1-일)프로필}-1-페닐-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴;
    1-{3-(이미다졸-1-일)프로필}-1-페닐-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염;
    1-{2-(이미다졸-1-일)에틸}-1-페닐-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴;
    1-{2-(이미다졸-1-일)에틸}-1-페닐-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염;
    1-페닐-1-{2-(피라졸-1-일)에틸}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴;
    1-페닐-1-{2-(피라졸-1-일)에틸}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염;
    1-{3-(디메틸아미노)프로필}-1-(4-톨일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴;
    1-{3-(디메틸아미노)프로필}-1-(4-톨일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염;
    1-{2-(디메틸아미노)에틸}-1-(4-톨일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴;
    1-{2-(디메틸아미노)에틸}-1-(4-톨일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니 트릴 염산염;
    1-{3-(이미다졸-1-일)프로필}-1-(4-톨일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴;
    1-{3-(이미다졸-1-일)프로필}-1-(4-톨일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염;
    1-{2-(이미다졸-1-일)에틸}-1-(4-톨일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴;
    1-{2-(이미다졸-1-일)에틸}-1-(4-톨일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염;
    1-{3-(피라졸-1-일)프로필}-1-(4-톨일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴;
    1-{3-(피라졸-1-일)프로필}-1-(4-톨일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염;
    1-{2-(피라졸-1-일)에틸}-1-(4-톨일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴;
    1-{2-(피라졸-1-일)에틸}-1-(4-톨일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염;
    1-(4-디메틸아미노페닐)-1-{3-(디메틸아미노)프로필}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴;
    1-(4-디메틸아미노페닐)-1-{3-(디메틸아미노)프로필}-1,3-디히드로-5-이소벤 조퓨란카르보니트릴 옥살산염;
    1-(4-디메틸아미노페닐)-1-{3-(디메틸아미노)프로필}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염;
    1-(4-디메틸아미노페닐)-1-{3-(이미다졸-1-일)프로필}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴;
    1-(4-디메틸아미노페닐)-1-{3-(이미다졸-1-일)프로필}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염;
    1-{3-(디메틸아미노)프로필}-1-(2-티엔일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴;
    1-{3-(디메틸아미노)프로필}-1-(2-티엔일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 옥살산염;
    1-{3-(디메틸아미노)프로필}-1-(2-티엔일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염;
    1-{2-(디메틸아미노)에틸}-1-(2-티엔일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴;
    1-{2-(디메틸아미노)에틸}-1-(2-티엔일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염;
    1-{3-(이미다졸-1-일)프로필}-1-(2-티엔일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴;
    1-{3-(이미다졸-1-일)프로필}-1-(2-티엔일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카 르보니트릴 옥살산염;
    1-{3-(이미다졸-1-일)프로필}-1-(2-티엔일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염;
    1-{2-(이미다졸-1-일)에틸}-1-(2-티엔일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴;
    1-{2-(이미다졸-1-일)에틸}-1-(2-티엔일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염;
    1-{3-(피라졸-1-일)프로필}-1-(2-티엔일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴;
    1-{3-(피라졸-1-일)프로필}-1-(2-티엔일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염;
    1-{2-(피라졸-1-일)에틸}-1-(2-티엔일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴;
    1-{2-(피라졸-1-일)에틸}-1-(2-티엔일)-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염;
    1-(4-플루오로페닐)-1-{3-(이미다졸-1-일)프로필}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴;
    1-(4-플루오로페닐)-1-{3-(이미다졸-1-일)프로필}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염;
    1-(4-플루오로페닐)-1-{2-(이미다졸-1-일)에틸}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨 란카르보니트릴;
    1-(4-플루오로페닐)-1-{2-(이미다졸-1-일)에틸}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염;
    1-(4-플루오로페닐)-1-{3-(피라졸-1-일)프로필}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴;
    1-(4-플루오로페닐)-1-{3-(피라졸-1-일)프로필}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염;
    1-(4-플루오로페닐)-1-{2-(피라졸-1-일)에틸}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴;
    1-(4-플루오로페닐)-1-{2-(피라졸-1-일)에틸}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염;
    1-(4-클로로페닐)-1-{3-(이미다졸-1-일)프로필}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴;
    1-(4-클로로페닐)-1-{3-(이미다졸-1-일)프로필}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염;
    1-(4-클로로페닐)-1-{2-(이미다졸-1-일)에틸}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴;
    1-(4-클로로페닐)-1-{2-(이미다졸-1-일)에틸}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염;
    1-(4-클로로페닐)-1-{3-(피라졸-1-일)프로필}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란 카르보니트릴;
    1-(4-클로로페닐)-1-{3-(피라졸-1-일)프로필}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염;
    1-(4-클로로페닐)-1-{2-(피라졸-1-일)에틸}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴; 및
    1-(4-클로로페닐)-1-{2-(피라졸-1-일)에틸}-1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 염산염.
  19. 제 1 항에 기재된 화학식 1로 표시되는 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 조루증 치료 또는 예방용 약학조성물.
  20. 하기 화학식 2의 5-시아노프탈이미드를 R1MgBr과의 반응으로 R1기를 도입하여 하기 화학식 3 화합물을 제조하는 단계;
    화학식 3 화합물의 케톤화합물을 환원반응시켜 하기 화학식 4의 디알코올 화합물을 제조하는 단계;
    화학식 4의 화합물을 고리화반응으로 하기 화학식 5의 1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴을 제조하는 단계;
    화학식 5의 1,3-디히드로-5-이소벤조푸란닐환 화합물의 1번 위치에 알킬기를 도입하여 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계;
    화학식 6의 화합물을 탈보호시켜 하기 화학식 7의 알코올 화합물을 제조하는 단계;
    화학식 7의 알코올 화합물에 메탄술폰닐클로라이드를 반응시켜 하기 화학식 8의 메탄술포네이트 화합물을 제조하는 단계; 및
    화학식 8의 화합물과 R2의 치환반응 및 염화반응으로 이루어지는, 제 1 항에 기재된 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법.
    <화학식 1>
    Figure 112011049635654-pat00022
    <화학식 2>
    Figure 112011049635654-pat00023
    <화학식 3>
    Figure 112011049635654-pat00024
    <화학식 4>
    Figure 112011049635654-pat00025
    <화학식 5>
    Figure 112011049635654-pat00026
    <화학식 6>
    Figure 112011049635654-pat00027
    <화학식 7>
    Figure 112011049635654-pat00028
    <화학식 8>
    Figure 112011049635654-pat00029
    상기 화학식에서, R1, R2 및 n은 청구항 1에서 정의된 바와 같고, TBS는 tert-부틸디메틸실릴기 이다.
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