JP2002511883A - ベンゾチオフェン誘導体ならびに対応する使用および組成物 - Google Patents

ベンゾチオフェン誘導体ならびに対応する使用および組成物

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Abstract

(57)【要約】 チオフェンおよびベンゾチオフェンから誘導される化合物ならびに関連する利用および組成物；該化合物は、一般式(I) [式中、Zは：-CO-、-CH(OR6)-、-C(NOR7)-である；R1はH、C1-C6アルキル、ハロゲン、または-OR12である；R2およびR3は、H、アルキル、ハロゲン、ニトロまたは-OR12、或いは、R2およびR3は一緒に-C(R8)=C(R9)-C(R10)=C(R11)-である；R4およびR5は、H、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、-OR12、ニトロ、NR13R14；COR12；CO2R12；-SO2NR13R14；-SO2R12；-SR12、シアノ、-CONR13R14であるか、あるいはR4およびR5はベンゼン環を形成する；R6はH、アルキル、-CO2R12、-C(O)NR13R14、ナフチルまたはフェニル：R7はH又はアルキルである；R8、R9、R10およびR11はH、アルキル、ハロゲン、-OR12、ニトロ、シアノ、NR13R14；-COR12；-CO2R12；-SO2NR13R14；-SO2R12；-SR12、-CONR13R14；R12は、H、C1-C6アルキルまたはフェニルである；R13およびR14はH、アルキルまたはフェニル、あるいはR13およびR14は５または６員環を形成する]を有する。これらの化合物は、不安および鬱病の治療に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】 チオフェンおよびベンゾチオフェン誘導体 ならびに対応する使用および組成物発明の分野 本発明は、一般式(I)を有する、チオフェンおよびベンゾチオフェン誘導体化 合物、その塩、光学異性体および多形相、 さらに、対応する薬学的組成物、並びに神経学的疾患の治療、特に不安および／ または鬱病の治療のための、二重活性、つまり5-HT1Aアンタゴニズムおよびセロ トニン再取込みの阻害を有する抗鬱剤としての、これらの薬学的組成物調製にお けるそれらの使用に関する。発明の背景 鬱病の治療のための薬剤は、30年以上利用可能であった。最初のモノアミンオ キシダーゼ阻害剤(MAO阻害剤)で あるイプロニアジド(iproniazide)、および最初の三環性抗鬱剤(TCA)であるイミ プラミン(imipramine)の両方とも、50年代の終わりに市販された。第２世代の抗 鬱剤は、伝統的な三環性抗鬱剤に対して、または非可逆性非特異的MAO阻害剤に 対して、かなりの改善を示す。これにもかかわらず、それらは、依然として副作 用を有し、より重要なことは、治療的効果が現れるまでの潜時が、いまだ長すぎ て治療に最適ではないことである。 市場に出ている最新のクラスの抗鬱剤は、選択的セロトニン再取込み阻害剤を 含むものであり、その中で傑出しているのは、フルオキセチン(fluoxetine)(Lil ly ES433720)、パロキセチン(paroxetine)(Ferrosan，ES422734)およびセルトラ リン(sertraline)(Pfizer，ES496443)である。このクラスの生成物は、三環性抗 鬱剤でのように、他のタイプのセロトニン再取込み阻害剤と比較して、高度の構 造的多様性を有する。それらの構造的多様性にもかかわらず、これらの化合物は 、セロトニン受容体に対して高度に選択的である。事実、αおよびβアドレナリ ン作動性、ドパミン作動性、ヒスタミンおよびムスカリン受容体へのそれらの結 合は、重要でない。これは、それらの特異性に関連があり、対応するセロトニン 受容体に比較的親和性である、ファーマコフォア(pharmacop hore)に対する大きな構造的類似性によると推定される。 セロトニン再取込み阻害剤の最も頻繁に起こる副作用の中では、胃腸疾患に関 連するものがある。それらの大多数はまた、対応する薬物動態論的相互作用によ って他の薬剤の肝代謝の阻害を引き起こし、それらの抗鬱作用に対して開始を遅 延させる。 この背景を念頭において、第３世代の抗鬱剤を創るためには調査を続ける必要 がある。抗鬱剤が、第３世代のメンバーとして考慮されるために満たすべき４点 は、 １．より速い作用 ２．より広い効力 ３．より少ない副作用 ４．過剰投与の場合により安全であること。 これらの４点の第１は、抗鬱研究に最大の挑戦を提供するものである、という のも、治療開始後の数週間が経過するまで薬剤がその効果を示すのを開始しない ことの、鬱病患者に対する害は明らかであるからである。 モノアミン再取込み阻害剤による治療後なぜ症状が軽減するのに時間がかかる のかという理由は、シナプス前5-HT1A受容体の脱感受性のプロセスによるように 見え、それは、この脱感受性が起こるまでセロトニン作動性トーンが低下するこ とを意味する。 上述の全てのことから、セロトニン再取込みを阻害するのに加えて、5-HT1Aソ マトデントリチック(somatoden セロトニン作動性終末中のセロトニン濃度が正に開始時から上昇して抗鬱効果を 増大させることが推測される。この意味で、できるだけ速く抗鬱効果の開始を促 進するために、ピンドロール(pindolol)(Artigas F.ら，Arch．Gen．Psychiatry ，51，248-251(1994);Blier P.ら，J．Clin．Pharmacol．15，217-222(1995))の ような選択的5-HT1A受容体アンタゴニストとともにセロトニン再取込み阻害剤の 同時投与が提案されている。この理論は、5-HT1Aタイプの自己受容体をブロック する生成物を添加すると、この負のフィードバック・システムの開始を妨げ、セ ロトニン再取込み阻害剤の効果を強化し得るという研究者の示唆を導いた。 Lilly社の１つの特許(EP 0 687 472)は、セロトニン再取込み阻害剤を選択的5 -HT1A受容体アンタゴニストと混合することで、特定の脳神経伝達物質(就中、セ ロトニン)の利用性を増大させることによる、セロトニン再取込み阻害剤の効果 の増強をクレームしている。該特許に言及される、より大きな関心が持たれる5- HT1Aアンタゴニストの中で、プレナロール(prenalol)、WAY 100135、ス ピペロン(spiperone)、ピンドロール(pindolol)、(S)-UH-301、ペンブトロール( penbutolol)、プロプラノロール(propranolol)およびテトラトロール(tetratolo l)が、それらの中でも言及すべきである。この群の生成物に対して、高度に選択 的で特異的な5-HT1A阻害剤であるWAY-100635(Fornal C.A.ら，Brit．J．Pharmac ol.，112，(2)，92P(1994);Fletcher A.ら，Brit．J．Pharmacol．112，(2)91P( 1994))が加えられ得る。 上述の背景を念頭におくと、従って、この二重の活性、即ち、セロトニン再取 込み阻害剤と5-HT1A受容体に対するアンタゴニスト活性をともに有する化合物を 合成することが、本発明の目的である。 本発明は、特に、一般式(I)の新規なチオフェンおよびベンゾチオフェン誘導 体の合成ならびに薬理学的活性に関する。 本明細書中に開示されるものに類似する幾つかの生成物は、文献中でクレーム されている。従って、例えば、米国特許第2,979,507号は、下記一般式： の生成物をクレームしている。 確かに、下記生成物： ［式中、Rは、就中、Hまたは2-OCH3であり得る］が開示されている。 文献EP 0 596 120は、下記一般式： ［式中、X-は一般に、-S、またはS(0)-であるが、就中-C(O)-；-CH(OR)-；-C(N- OR)-；-CH(NH2)-であっても良い；Aはアルキレン基であっても良く、Tは一般に 、1,2-ベンズイソオキサゾールまたは1,2-ベンゾチアゾール環であるが、任意の 他の芳香環であっても良い］の生成物をクレームしている。にもかかわらず、上 述の文献は、本発明でクレームされる如何なる生成物も記載しておらず、他方で 、該文献の生成物は抗精神病薬としてクレームされていても抗鬱剤としてクレー ムされてはいない。 文献GB 1096341は、下記一般式： ［式中、Rは、-CH2-CH2-C(O)-Arであっても良く、Arは、就中チオフェン環であ っても良い］の生成物を開示している。 確かに、上記の特許は、下記の生成物： ［式中、R1は、2-Fまたは4-Fまたは4-Clである］を記載しており、その置換基は クレーム排除により本発明から排除される。いずれの場合でも、該文献GB 10963 41に開示される生成物については、抗鬱剤としての如何なる治療作用もクレーム されていない。 米国特許第3,002,976号は、下記一般式： ［式中、Rは、H、メチルまたはハロゲンである］の化合物をクレームしている。 これらの生成物も、本発明に含まれてはいない。 文献US 4,515,793は、本発明のものに類似する生成物をクレームし、そこでは ピペラジンの４位の芳香環は常に である。 このタイプの生成物は、本発明の目的ではない。 文献US 2985657、US 2958694、US 2973360およびUS 2975182は、本発明のもの に類似する生成物をクレームし、そこではピペラジンの4位の芳香環は複素環(ピ リジン、ピリミジンなど)である。このタイプの化合物は、本発明の目的ではな い。 最後に、US 2997472、BE 589092およびGB 1294720は、本発明に記載されるも のに類似する生成物を記載しているが、Z基(本発明中で参照される)とピペラジ ン環との間の結合は、少なくとも３個の炭素原子を有するアルケニル鎖を介して いる。発明の説明 上述のように、本発明の目的は、一般式(I)の新規なチ オフェンおよびベンゾチオフェン誘導体ならびに対応する組成物および薬理学的 活性を有する組成物を得るためのその使用である。 ここで、 Zは：-CO-、-CH(OR6)-、-C(NOR7)-である； R1は：H、低分子量アルキル、ハロゲン、または-OR6である； R2およびR3は、独立して次のものを示す：H、低分子量アルキル、ハロゲン、ニ トロまたは-OR6、或いは、R2およびR3は一緒に、それらが結合する炭素原子と共 に６員芳香環を形成し、それは次に置換され得、即ち、R2およびR3は共に：-C(R8 )=C(R9)-C(R10)=C(R11)-である； R4およびR5は、同一または異なって次のものを示す：H、C1-C6アルキル、ハロゲ ン、ハロアルキル、-OR12、ニト ロ、NR13R14；-COR12；CO2R12；-SO2NR13R14；-SO2R12；SR12、シアノ、-CONR13 R14、或いはR4およびR5は一緒に、フェニル環に融合されたベンゼン環を形成し ても良い； 以下を例外とする：[a]それらの１つ、R4またはR5のいずれかは他のR5またはR4 がHであり、R1、R2およびR3が水素を示し、Zが-CO-であり、チオフェン環の２位 に結合しているとき、H、C1-C6アルキル、またはハロゲンでない； [b]R4およびR5は、他方がHであり、Zが-CH(OH)-であり、チオフェン環の2位に結 合しているとき、両方がHではなく、それらの１つはハロゲンまたはC1-C6アルキ ルでない； R6は：H、C1-C6アルキル、CO2R12、-C(O)NR13R14、必要に応じて下記から選択さ れる１種以上の置換基で置換されているナフチルまたはフェニル：H、ハロアル キル、ァルキル、ハロゲン、低分子量アルコキシ、メチレンジオキシ、ニトロ、 シアノ； R7は：HまたはC1-C6アルキルである； R8、R9、R10およびR11は、独立して次のものを示す：H、C1-C6アルキル、ハロゲ ン、-OR12、ニトロ、シアノ、NR13R14；COR12；-CO2R12；-SO2NR13R14；-SO2R12 ；SR12、-CONR13R14； R12は、H、C1-C6アルキルまたはフェニルである；R13お よびR14は、独立して次のものを示す：H、C1-C6アルキルまたはフェニル、ある いはR13およびR14は、それらが結合しているN原子と共に５または６員環を形成 し、その中には必要に応じてN、OまたはS原子があっても良い。 本発明はまた、一般式(I)の化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物および 溶媒和物の塩を含み、それらには、無機および有機酸と形成された酸付加塩、例 えば就中、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、蟻酸塩、メシレ ート、クエン酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、コハク酸 塩を含む。一般式(I)の化合物の塩が、コハク酸のようなジカルボン酸と形成さ れるとき、その塩は、酸のモル当り１〜２モルの一般式(I)の化合物を含み得る 。 好ましい塩は、塩酸塩である。好ましい溶媒和物は、水和物である。 一般式(I)の化合物はまた、Z基が-C(NOR7)-を示すときは幾何異性体シス/トラ ンス(ZおよびE)を、Zが-CH(OR6)-を示すときは光学異性体(RおよびS)、並びにそ の鏡像異性体の混合物を含む。 本発明による好ましい化合物は、一般式(I)： 〔式中、 Zは：-C(O)-、-CH(OH)-、-CH(OR6)-または-C(NOR7)であ り、チオフェン環の２または３位に結合している； R1は：Hまたは低級アルキルである； R2およびR3は、独立して次のものを示す：Hまたは低級アルキル、或いはR2およ びR3は一緒に、ベンゼン環：-C(R8)=C(R9)-C(R10)=C(R11)を形成する； R4は、Hまたはハロゲンである； R5は、H、ヒドロキシまたは低級アルコキシである； R6は、Hまたはナフチルである； R7は、Hである； R8、R9、R10およびR11は、独立して次のものを示す：H、低分子量アルキル、ハ ロゲン、OR17、ニトロ、NR13R14； R12、R13、R14は、独立してHまたはアルキルを示す〕 のものである。 本発明の化合物は、セロトニン再取込みに関連する疾患およびセロトニンのシ ナプス後または前の伝達と関連する他の疾患、特に鬱病の治療に有用である。 治療は、予防的または治療的であり得、一般式(I)化合物または生理学的に許 容されるその塩または溶媒和物の、任意の慣用されている方法による投与によっ て為される。 より詳細には、下記の化合物名を有するベンゾチオフェン誘導体に関する： 1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-3-[4-(2-メトキシフェ ニル)ピペラジン-1-イル]プロパン-1-オール １−(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1- イル]プロパン-1-オール 1-(2,5-ジメチルチオフェン-3-イル)-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1- イル]プロパン-1-オン 1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イ ル]プロパン-1-オン 1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イ ル]プロパン-1-オンオキシム 3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-1-(チオフェン-3-イル)-1-(1- ナフチルオキシ)プロパン 1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-3-[4-(2-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1- イル]プロパン-1-オール 1-(2,5-ジメチルチオフェン-3-イル)-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1- イル]プロパン-1-オール 1-(3,5-ジメチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペ ラジン-1-イル]プロパン-1-オール 1-((３-メチル)-チオフェン-2-イル)-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1- イル]プロパン-1-オンオキシム 1-(3,5-ジメチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペ ラジン-1-イル]プロパン-1-オン 1-(3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-[4-(2-ヒドロキシフェニル)ピペラ ジン-1-イル]プロパン-1-オール それに従い、本発明によれば、(a)薬学的有効量の一般式(I)化合物および／ま たはその塩もしくは溶媒和物、および(b)薬学的に許容される経口、舌下、非経 口、徐放性または鼻内投与のための担体を含む、医療において使用される、又は 吸入もしくはガス注入によって投与されるのに適切な形態での許容される薬学的 組成物も提供される。 本発明はまた、抗鬱剤としての治療的用途を有する薬剤を調製するための、一 般式(I)のチオフェンまたはベンゾチオフェン誘導体の使用に関する。 経口投与のための薬学的組成物は、薬学的に許容される担体と共に、慣用され ている手段で調製される例えば錠剤またはカプセル剤のような、固体であっても よく、あるいは薬学的に許容されるその添加剤と共に慣用されている手段で調製 される例えば水性または油性溶液、シロップ、エリキシル剤、乳濁液もしくは懸 濁液のような液体であってもよい。 一般式(I)化合物および生理学的に許容されるその塩または溶媒和物は、下記 に示される一般的方法を適用して調製され得る。合成方法の説明 一般式(Ia)のケトンの調製 一般式(Ia)のケトン誘導体(ZはC=Oである) は、以下のように調製される：方法Ａ 対応するアシルチオフェンおよびアシルベンゾ(b)チオフェンの、適切なピペ ラジンとのMannich反応は、下記の反応による： ［式中R1、R2、R3、R4及びR5は、上述の意味を有する］。方法Ｂ 一般式(Ia)のケトンを調製する別の方法は、対応する1-アリール-3-ハロ-1-プ ロパノンを、適切なピペラジンと反応させることからなり、以下の反応による：［式中、Hal：ハロゲンである］。方法Ｃ 一般式(Ia)のケトンを調製する第３の方法は、文献に記載される方法によって 、一般式(Ia)化合物中の置換基を異なる置換基に変換し、それにより同じタイプ の一般式(Ia)と構造的に反応するもう１つの異なる化合物を得ることからなる。 そのような変換の１つの例は、文献に記載される方法によって、芳香族NO2基を アミノ基に還元することからなる。 一般式(Ib)のアルコールの調製 一般式(Ib)(ZはCHOHである)のアルコール誘導体は、文献に記載される通常の 方法によって、ケトン(Ia)を還元することにより調製され、以下の反応に従う： 好ましい還元プロセスは、エチルまたはメチルアルコール性媒体中で、および -20℃から対応するアルコールの還流温度までの範囲の温度で、還元剤として水 素化硼素ナトリウムを用いることからなる。還元は、好ましくは、０℃で行なわ れる。オキシム(Ic)の調製 オキシム(Ic)(ZはC=N-OHである)は、文献に記載される慣用されている方法に よってケトン(Ia)から調製され、好ましい方法は、EtOH中で還流下に、ケトン(I a)をヒドロキシアミン塩酸塩を用いて処理することである。 ［式中、R1〜R5は、上述の意味を有する］。O- アルキルオキシム(Id)の調製 O-アルキル化オキシム(Id)(ZはC=N-OR7である)は、文献に記載される一般的方 法によって、ケトン(Ia)を対応するO-アルキルヒドロキシルアミンと反応させる ことにより調製され、以下の反応に従う： O- アリールエーテル(Ie)の調製 一般式(Ie)のアリールエーテル誘導体［式中、Zは-CH (OR6)であり、R6は必要に応じて置換されたナフチルまたはフェニル芳香環であ る］は、下記の方法によって調製される：方法Ａ 好ましくは、一般式(Ib)のアルコールのナトリウム塩を対応するハロゲン化ア リールとともに用い、反応中で置換されるハロゲンは、好ましくはフッ素原子で ある。 反応は、好ましくは、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのような 溶媒、或いは任意の他の好適な高沸点溶媒中で行われる： 方法Ｂ (Ie)誘導体は、一般式(Ia)のアルコールを、例えばメシル基のような優れた脱 離基を有する誘導体に変換し、好ましくはアルコール性媒体中で水酸化ナトリウ ムまたは水酸化カリウムのような塩基の存在下に、これらの中間体を、対応する フェノール性誘導体と反応させることによっても調製され得る ［式中、R1〜R5は、上述の意味を有し、R15は、H、ハロゲン、低分子量アルキル 、ハロアルキル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノまたは任意 の２つの位置間で融合されたフェニル環を示す］。カーバメート(If)の調製 一般式(If)のカーバメート誘導体［式中、Zは-CH(OR6)であり、R6は-C(O)NR13 R14基である］は、アルコール(Ib)から、対応するイソシアネートとそれらを反 応させることによって調製される。 ［式中、R1〜R5およびR13は、上記のように定義される］。 下記の実施例は、例示的な非制限的目的で示される。 実験 式（Ｉａ）の生成物の合成方法 工程Ａ 実施例１：１−（５−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）−３−[４−（ ２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル]プロパン−１−オン二塩酸塩（ ＶＮ８３１２） 1. ３−アセチル−５−メチルベンゾ（ｂ）チオフェン １ｇの５−メチルベンゾ（ｂ）チオフェン（６．７５×１０-3モル）を、０． ８ｍｌのＡｃ2Ｏ（８．１０×１０-3モル）と、５５℃で撹拌した。０．８３ｍ ｌのＢＦ3Ｅｔ2Ｏを加え、撹拌を８時間継続した。溶媒をロータリーエバポレー タで除去し、残渣をＡｃＯＥｔ及びＨ2Ｏで抽出した。それをデカントし、Ｎａ ＨＣＯ3及びＨ2Ｏで洗浄した。それをＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を除去し、生成 物を、それぞれＡｃＯＥｔ／ヘキサン（１：１）及びトルエンの連続カラムで精 製した。生成物は、ベンゾ（ｂ）チオフェン環の２位及び３位における置換異性 体の比率がほぼ２０／８０（ＮＭＲシグナルの面積比によ り決定された）の混合物で得られ、次の反応に供された。収率：５０％。 該混合物の分光学的特性は、次の通りである。 ＩＲ（ｃｍ-1）：１６６８（ｍｆ，Ｃ＝Ｏ）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：２．４７（ｓ，３Ｈ ，Ａｒ−ＣＨ3（２位異性体））；２．５０（ｓ，３Ｈ，Ａｒ−ＣＨ3（３位異性 体））；２．６３（ｓ，３Ｈ，ＣＯ−ＣＨ3（２位異性体＋３位異性体））；７ ．２２−７．２７（ｍ，１Ｈ，Ｈ6）（２位異性体＋３位異性体））；７．６６ （ｓ，１Ｈ，Ｈ3（２位異性体））；７．７０−７．７６（ｍ，１Ｈ，Ｈ7（２位 異性体＋３位異性体））；７．８５（ｓ，１Ｈ，Ｈ4（２位異性体））；８．２ ４（ｓ，１Ｈ，Ｈ2（３位異性体））；８．５８（ｓ，１Ｈ，Ｈ4（３位異性体） ）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度(abundance)）：１９０（Ｍ+）。 2. １−（５−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）−３−[４−（２−メ トキシフェニル）ピペラジン−１−イル]プロパン−１−オン二塩酸塩 ６５０ｍｇの３−アセチル−５−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン（３．４２×１ ０-3モル）及び８６０ｍｇの２ −メトキシフェニルピペラジン塩酸塩（３．７６×１０-3モル）を、１５ｍｌの ＥｔＯＨ及びＨＣｌに溶解して、ｐＨ＝２−３にした。混合物の還流下に、３１ ０ｍｇのパラホルムアルデヒド（１０×１０-3モル）を加えた。還流下に２４時 間撹拌後、反応混合物を氷上に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。それをＨ2Ｏで洗 浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を除去して乾固した。それを、移動相としてＡ ｃＯＥｔ／ヘキサン（１：１）を用いたシリカカラムで精製した。得られたオイ ルを、エチルエーテル（２０ｍｌ）及びＥｔＯＨ（４ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌ（ ｃ）を加えて塩酸塩として沈殿させた。収率：１０％。 Ｍ．ｐ．＝１８９−１９０℃。 ＩＲ（ｃｍ-1）：１６６６（ｍｆ，Ｃ＝Ｏ）；１２４０（ｍｆ，Ａｒ−Ｏ）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：２．４６（ｓ， ３Ｈ，Ａｒ−ＣＨ3）；３．０４−３．７６（ｍ，１２Ｈ，−ＣＨ2−）；３．８ ０（ｓ，３Ｈ，−Ｏ−ＣＨ3）；６．８８−７．０７（ｍ，４Ｈ，ベンゼン）； ７．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ6）；７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｈ7）；８．４４（ｓ，１ Ｈ，Ｈ2）；９．０８（ｓ，１Ｈ，Ｈ4）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：３９ ４（Ｍ+，８１）；２０５（５５）；１７５（１００）。実施例２：１−（ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）−３−[４−（４−フルオ ル−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル]プロパン−１−オン塩酸塩 （ＶＮ−２２１Ｆ） 1. ２−メトキシ−４−フルオロアニリン塩酸塩 ３．７０ｇの３−メトキシ−４−ニトロフルオロベンゼン（２１．６×１０-3 モル）を、４０ｍｌのＭｅＯＨに溶解した。０．６ｇのラネーＮｉ及び４ｍｌの ヒドラジン水和物を、滴下して加え、混合物を５０−５５℃で２時間反応させた 。それをセライト上で濾過し、溶媒を除去した。残渣を２００ｍｌのエチルエー テルに溶解し、４０ｍｌＥｔＯＨ中の２−３ｍｌＨＣｌ（ｃ）を加え、生成物を 得、これを濾過により集めた。収率：６５％。 Ｍ．ｐ．：１６７−１６８℃。 ＩＲ（ｃｍ-1）：３３８０（ｍ，ＮＨ2）；１２４５（ｍｆ，Ａｒ−Ｏ−）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：３．８３（ｓ，３Ｈ ，ＯＣＨ3）；６．９８−７．２４（ｍ，３Ｈ，ベンゼン）；ほぼ７．００（ｓ ．ａ，２Ｈ，ＮＨ2）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：１４１（Ｍ+，６．８）。 2. １−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン ２００ｍｌクロロベンゼン中の１．１４ｇのｐ−ＴｏｓＯＨ（６．０３×１０-3 モル）の溶液から、９ｍｌのクロロベンゼン及びＨ2Ｏを留出させた。この溶 液を２０℃に冷却し、次いで１．１９ｇの４−フルオル−２−メトキシアニリン 塩酸塩（６．７×１０-3モル）及び１．３１ｇのビス（２−クロロエチル）アミ ン塩酸塩（７．３６×１０-3モル）を加えた。還流下に反応を７２時間維持し、 その後、溶媒を除去し、残渣を５ｍｌの２ＮＮａＯＨ及び３０ｍｌのトルエンで 抽出した。有機相をＨ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、トルエンを除去した 。生成物を、移動相としてジクロロメタン／ＭｅＯＨ（９：１）を用いたシリカ カラムで精製した。オイルを得た。収率：２５％。 ＩＲ（ｃｍ-1）：３３８０（ｍ，ＮＨ2）；１２４５（ｍｆ，Ａｒ−Ｏ−）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：３．１３（ｓ，８Ｈ ，ＣＨ2）；４．００（ｓ，１ Ｈ，ＮＨ）；３．８４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），６．６３−６．８１（ｍ，３Ｈ ，ベンゼン）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：２１０（Ｍ+，４４）；１６ ８（１００）。 3. １−（ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）−３−[４−（４−フルオロ−２ −メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル]プロパン−１−オン塩酸塩 ｐＨを２−３にするのに十分なＨＣｌ（ｃ）を含む５ｍｌＥｔＯＨ中の、２２ ０ｍｇの３−アセチルベンゾ[ｂ]チオフェン（１．２５×１０-3モル）及び２６ ３ｍｇの１−（４−フルオル−２−メトキシフェニル）ピペラジン（１．２５× １０-3モル）の混合物を、加熱還流した。その後、１１０ｍｇのパラホルムアル デヒドを加え、還流を８時間維持した。この時間後、反応物質を冷却し、氷水上 に注いだ。こうして、生成物の塩酸塩を沈殿させ、濾過により集めた。濾液を２ Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をＨ2Ｏで及び飽和 ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を除去した。生成物の更なる 画分を、移動相としてＡｃＯＥｔ／ヘキサン（１：１）でのシリカカラムで得た 。収率：３０％。 Ｍ．ｐ．：１９９−２０１℃。 ＩＲ（ｃｍ-1）：１６７１（ｆ，Ｃ＝Ｏ）； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：２．７３（ｔ，４Ｈ ，（ＣＨ2）2−Ｎ）；２．９５（ｔ，２Ｈ，ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2）；３．０９（ ｔ，４Ｈ，（ＣＨ2）2−Ａｒ）；３．２５（ｔ，２Ｈ，ＣＯ−ＣＨ2）３．８３ （ｓ，３Ｈ，Ｏ−ＣＨ3）；６．６０−６．７５（ｍ，３Ｈ，ベンゼン）；７． ３７−７．５２（ｍ，２Ｈ，Ｈ5，Ｈ6）；７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｈ7）；８．３ ２（ｓ，１Ｈ，Ｈ2）；８．７６（ｄ，１Ｈ，Ｈ4）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：３９８（Ｍ+；４０）；２２ ３（６９）；１６１（１００）。実施例３：１−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）−３−[４−（ナフ チル）ピペラジン−１−イル]プロパン−１−オン塩酸塩（ＶＮ−２５１Ｎ） 1.− １−（ナフチル−１−イル）ピペラジン塩酸塩 ４７ｍｌクロロベンゼン中の３ｇの１−ナフチルアミン（２０．９５×１０-3 モル）と、３．６８ｇビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（２０．９５×１ ０-3モ ル）及び２．９０ｇＮａ2ＣＯ3（２７．３６×１０3モル）の混合物を、２４時 間還流した。媒体のｐＨを塩基性を保つように調整した：この目的で、必要なら ばＮａ2ＣＯ3を加えた。この時間の終わりに、反応物質をＨ2Ｏで希釈し、２相 に分離した。水相を１００ｍｌ ＡｃＯＥｔで２回抽出した。合わせた有機相を Ｈ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を除去した。生成物を、移動相とし てジクロロメタン／ＭｅＯＨ（９：１）を用いたシリカカラムで精製した。生成 物をアセトンに溶解し、ＨＣｌ（ｃ）を加えて塩酸塩を沈殿させた。収率：３５ ％。 Ｍ．ｐ．：２８５℃。 ＩＲ（ｃｍ-1）：３３７５（ｍ，ＮＨ）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ3 ２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：３．２５（ｓ， ４Ｈ，（ＣＨ2）2−ＮＨ）；３．３９（ｓ，４Ｈ，（ＣＨ2）2−Ｎ−Ａｒ）；７ ．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ6）；７．４４−７．５８（ｍ，３Ｈ，Ｈ5，Ｈ7，Ｈ8） ；７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｈ4）；７．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ3）；８．１８（ｄｄ ，１Ｈ，Ｈ2；９．６３（ｓ．ａ．，１Ｈ，ＮＨ）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：２１０（Ｍ+；５４．３）， １７０（１００）。 2. １−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）−３−[４−（ナフチル） ピペラジン−１−イル]プロパン−１−オン塩酸塩 １．１ｇの３−アセチル−２，５−ジメチルチオフェン（７．１３×１０-3モ ル）及び１．５０ｇの１−ナフチルピペラジン塩酸塩（６．０４×１０-3モル） の混合物を、ｐＨを１−２にするのに十分なＨＣｌ（ｃ）を含む４０ｍｌＥｔＯ Ｈ中で還流下に加熱した。その後、０．４５ｇのパラホルムアルデヒドを加え、 そして反応の更なる進展が、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）で調べて無くな るまで、還流を維持した。この時間の後、反応混合物を冷却し、氷水上に注いだ 。水相を、ＡｃＯＥｔで抽出し、Ｈ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を 除去して乾固した。生成物を、塩酸塩の形成及びイソプロパノールからの再結晶 により、精製した。収率：２９％。 Ｍ．ｐ．：２５０−２５２℃。 ＩＲ（ｃｍ-1）：１６７２（ｆ，Ｃ＝Ｏ）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：２．３４（ｓ， ３Ｈ，ＣＨ3−Ｃ5）；２．６２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3−Ｃ2）；２．２３−２．３８ （ｍ， ６Ｈ，（ＣＨ2）3−Ｎ）；２．５４−２．６３（ｍ，６Ｈ，ＣＯ−ＣＨ3，（Ｃ Ｈ2）2−Ｎ−Ａｒ）；７．０８−７．２３（ｍ，Ｈ2，Ｈ3）；７．２９（ｓ，１ Ｈ，チオフェン）；７．３２−７．４６（ｍ，２Ｈ，Ｈ6，Ｈ7）；７．５７（ｄ ，１Ｈ，Ｈ4）；７．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ5）；７．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ8） 。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：３７８（Ｍ+；５９）；２２ ５（１００）；１３９（９８）。 実施例１〜３に記載の方法に従って、以下にリストされた化合物を調製した。実施例４：１−（ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）−３−[４−（−２ メト キシフェニル）ピペラジン−１−イル]プロパン−１−オン塩酸塩（ＶＮ−２２ １２） Ｍ．ｐ．：２１４−２１５℃。 ＩＲ（ｃｍ-1）：１６７０（ｆ，Ｃ＝Ｏ）；１２４３（ｍｆ，Ａｒ−Ｏ）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：２．０４−２．１６ （ｍ，２Ｈ，ＣＯ−ＣＨ3）；２．６５−２．８３（ｍ，６Ｈ，（ＣＨ2）3−Ｎ ）；２． ９７（ｔ，４Ｈ，（ＣＨ2）2−Ｎ−Ａｒ）；５．３６（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨＯＨ） ；６．７０（ｓ．ａ．１Ｈ，ＯＨ）；６．９５−７．００（ｓ．ａ．４Ｈ，ベン ゼン）；７．３７−７．５９（ｍ，２Ｈ，Ｈ5，Ｈ６）；８．１１（ｄ，１Ｈ， Ｈ4）；８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｈ7）；９．１４（ｓ，１Ｈ，Ｈ2）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：３９８（Ｍ+；４０）；２２ ３（６９）；１６１（１００）。実施例５：１−（ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）−３−[４−（２−ヒドロ キシフェニル）ピペラジン−１−イル]プロパン−１−オン塩酸塩（ＶＮ−２２ １Ｈ） Ｍ．ｐ．：２９２−２９４℃。 ＩＲ（ｃｍ-1）：３２３５（ｍ，ＯＨ）；１６５９（ｆ，Ｃ＝Ｏ）；１２５５ （ｍ，Ａｒ−Ｏ）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：３．０６（ｔ， ２Ｈ，ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2）；３．２６−３．７６（ｍ，８Ｈ，（ＣＨ2）4−Ｎ ）；３．７７（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2−ＣＯ）；６．７４−６．９３（ｍ，４Ｈ，ベ ンゼン）；７．４５−７．５９（ｍ，２Ｈ，Ｈ5，Ｈ6）；８．１３（ｄｄ，１Ｈ ，Ｈ7）；８．６ １（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ4）；９．１２（ｓ，１Ｈ，Ｈ2）；９．３８（ｓ，１Ｈ，Ｏ Ｈ）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：３９８（Ｍ+；４０）；２２ ３（６９）；１６１（１００）。実施例６：３−[４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル]−１−（チ オフェン−３−イル）プロパン−１−オン塩酸塩（ＶＮ−２１１０） Ｍ．ｐ．：１７４−１７６℃。 ＩＲ（ｃｍ-1）：１６７６（ｆ，Ｃ＝Ｏ）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：３．２０−３． ６３（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ2）；７．０７−７．４８（ｍ，４Ｈ，ベンゼン）；７ ．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ5）；７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｈ4）；８．６１（ｄ，１Ｈ ，Ｈ2）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：３３４（Ｍ+；１２）；２０ ９（６０）；１１１（１００）。実施例７：３−[４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル]−１−チ オフェン−３−イル）プロパン−１−オン塩酸塩（ＶＮ−２１１ ２） Ｍ．ｐ．：１４５−１４９℃。 ＩＲ（ＣＭ1）：１６７２（ｆ，Ｃ＝Ｏ）；１２４２（ｍｆ，Ａｒ−Ｏ）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：３．１７−３． ６４（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ2）；６．９３−７．０２（ｍ，４Ｈ，ベンゼン）；７ ．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ5）；７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｈ4）；８．６１（ｄ，１Ｈ ，Ｈ2）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：３３０（Ｍ+；７０）；２０ ５（８１）；１１１（１００）。実施例８：３−[４−（３−トリフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル]−１ −（チオフェン−３−イル）プロパン−１−オン蓚酸塩（ＶＮ−２１１３） Ｍ．ｐ．：１１０℃。 ＩＲ（ｃｍ-1）：１６４５（ｆ，Ｃ＝Ｏ）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：２．８５（ｓ， ４Ｈ，（ＣＨ2）2Ｎ−Ａｒ）；３．３０（ｓ，６Ｈ，（ＣＨ2）3Ｎ）；３．６４ （ｓ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＯ）；７．０６−７．４１（ｍ，４Ｈ，ベ ンゼン）；７．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ5）；７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｈ4）；８．３ ５（ｄ，１Ｈ，Ｈ2）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：３８０（Ｍ+；２９）；２２ ９（４６）；１１１（１００）。実施例９：３−[４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル]−１−（チ オフェン−３−イル）プロパン−１−オン塩酸塩（ＶＮ−２１１５） Ｍ．ｐ．：１４８−１４９℃。 ＩＲ（ｃｍ-1）：１６７９（ｆ，Ｃ＝Ｏ）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：３．１２−３． １７（ｍ，４Ｈ，（ＣＨ2）2−Ｎ）；３．４６−３．４９（ｍ，２Ｈ，ＣＯ−Ｃ Ｈ2−ＣＨ2−Ｎ）；３．６０（ｓ，４Ｈ，（ＣＨ2）2−Ｎ−Ａｒ）；３．８２− ３．８７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2−ＣＯ）；７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｈ2'，Ｈ6'）；７ ．２９（ｄ，２Ｈ，Ｈ3'Ｈ5'）；７．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ4）；７．６８（ｄ ｄ，１Ｈ，Ｈ5）；８．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ2）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：３３４（Ｍ+；６，１）；２ ０９（７４）；１１１（１００）。実施例１０：１−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）−３−[４−（２ −ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル]プロパン−１−オン塩酸塩（Ｖ Ｎ−２５１Ｈ） Ｍ．ｐ．：２０２−２０３℃。 ＩＲ（ｃｍ-1）：３２３４（ｍ，ＯＨ）；１６６５（ｆ，Ｃ＝Ｏ）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：２．４０（ｓ， ３Ｈ，ＣＨ3−Ｃ5）；２．６２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3−Ｃ2）；３．００−３．６０ （ｍ，１２Ｈ，ＣＨ2）；６．７１−６．９０（ｍ，４Ｈ，ベンゼン）；７．２ ８（ｓ，１Ｈ，Ｈ4）；９．３７（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：３４４（Ｍ+；４１）；１９ １（５７）；１２５（１００）。実施例１１：１−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）−３−[４−（２ −メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル]プロパン−１−オン塩酸塩（ＶＮ −２５１２） Ｍ．ｐ．：１８５℃。 ＩＲ（ｃｍ-1）：１６６５（ｆ．，Ｃ＝Ｏ）；１２４ ６（ｍｆ．，Ａｒ−Ｏ）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：２．４０（ｓ， ３Ｈ，ＣＨ3−Ｃ5）；２．６２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3−Ｃ2）；３．０８−３．５５ （ｍ，１２Ｈ，ＣＨ2）；３．８０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）；６．９３−６．９９ （ｍ，４Ｈ，ベンゼン）；７．２８（ｓ，１Ｈ，Ｈ4）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：３５８（Ｍ+１００）；２０ ５（９６）。実施例１２：１−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）−３−[４−（４ −フルオル−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル]プロパン−１−オ ン二塩酸塩（ＶＮ−２５１Ｆ） Ｍ．ｐ．：１７５℃。 ＩＲ（ｃｍ-1）：１６６４（ｆ，Ｃ＝Ｏ）；１２２９（ｆ，Ａｒ−Ｏ）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：２．４０（ｓ， ３Ｈ，ＣＨ3−Ｃ5）；２．６２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3−Ｃ2）；３．００−３．５３ （ｍ，１２Ｈ，ＣＨ2）；３．７９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）；６． ７８−７．００（ｍ，３Ｈ，ベンゼン）；７．２８（ｓ，１Ｈ，Ｈ4）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：３７６（Ｍ+；４４）；２２ ３（８８）；１３９（１００）。実施例１３：１−（５−メチルチオフェン−２−イル）−３−[４−（２−メト キシフェニル）ピペラジン−１−イル]プロパン−１−オン塩酸塩（ＶＮ−２３ １２） Ｍ．ｐ．：１６７−１６８℃。 ＩＲ（ｃｍ-1）：１６５５（ｆ．Ｃ＝Ｏ）；１２４３（ｍｆ．，Ａｒ−Ｏ）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：２．５３（ｓ， ３Ｈ，ＣＨ3）；３．１９−３．６２（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ2）；３．８０（ｓ，３ Ｈ，ＯＣＨ3）；６．９３−６．９９（ｍ，５Ｈ，ベンゼン，Ｈ4）；７．９１（ ｄ，１Ｈ，Ｈ3）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：３４４（Ｍ+５２）；２０５ （５３）；１２５（１００）。実施例１４：３−[４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル]−１− （５−ニトロチオフ ェン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩（ＶＮ−２４１２） Ｍ．ｐ．：１７８℃。 ＩＲ（ｃｍ-1）：１６５５（ｆ．Ｃ＝Ｏ）；１２４３（ｍｆ，Ａｒ−Ｏ）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：３．０１−３． ３５（ｍ，６Ｈ，（ＣＨ2）3−Ｎ）；３．４８−３．６４（ｍ，４Ｈ，（ＣＨ2 ）2−Ｎ−Ａｒ）；３．７３−３．７９（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2−ＣＯ）；３．７９（ ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）；６．９３−６．９９（ｍ，４Ｈ，ベンゼン）；８．１１ （ｄ，１Ｈ，Ｈ3）；８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｈ4）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：３７５（Ｍ+０，５）；１５ ０（１００）。実施例１５：３−[４−（１−ナフチル）ピペラジン−１−イル]−１−（３−チ オフェニル）プロパン−１−オン塩酸塩（ＶＮ−２１１Ｎ） Ｍ．ｐ．：２５８−２６０℃。 ＩＲ（ｃｍ-1）：１６７３（ｆ，Ｃ＝Ｏ）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：３．２９−３． ７０（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ2）；７． １７（ｄ，１Ｈ，Ｈ2）；７．４２−７．５８（ｍ，５Ｈ，Ｈ3'＋Ｈ4'＋Ｈ5'＋ Ｈ6'＋Ｈ7'）；７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｈ8'）；７．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ5）； ８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｈ4）；８．６４（ｄ，１Ｈ，Ｈ2）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：３５０（Ｍ+；４７）；２１ ２（４７）；１１１（１００）。実施例１６：１−（３，５−ジメチルベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル）−３− [４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル]プロパン−１−オン塩酸 塩（ＶＮ−７１１２） Ｍ．ｐ．：８６−８７℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）（ｃｍ-1）：１６７１（ｆ，Ｃ＝Ｏ）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，２００ＭＨｚ）δ：２．４２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ，Ｃ5）；２．６７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3，Ｃ3）；２．９７−３．２１（ｍ，８Ｈ ，（ＣＨ2）3−Ｎ＋ＣＨ2ＣＯ）；３．３４−３．６２（ｍ，４Ｈ，（ＣＨ2）2 −Ｎ−Ａｒ）；６．８１−７．０２（ｍ，４Ｈ，ベンゼン）；７．３６（ｄ，１ Ｈ，Ｈ6）；７．７５（ｓ，１Ｈ，Ｈ4）；７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｈ7）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：４０８（Ｍ+，１）；１９０ （７）；１８９（４２）；２１６ （７９）。実施例１７：１−（３−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル）−３−[４− （２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オン塩酸塩（ ＶＮ−７０１２） Ｍ．ｐ．：１９０−１９３℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）（ｃｍ-1）：１７２３（ｆ，Ｃ＝Ｏ）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，２００ＭＨｚ）δ：２．６３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ，Ｃ3）；２．７７−３．１１（ｍ，８Ｈ，（ＣＨ2）3−Ｎ＋ＣＨ2ＣＯ）；３ ．３５−３．５２（ｓ．ａ．，４Ｈ，（ＣＨ2）2−Ｎ−Ａｒ）；３．７９（ｓ， ３Ｈ，ＣＨ3Ｏ）；６．７８−７．１０（ｍ，４Ｈ，ベンゼン）；７．５０−７ ．５８（ｍ，２Ｈ，Ｈ6＋Ｈ5）；８．０５（ｄ，２Ｈ，Ｈ4＋Ｈ7）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：３９４（Ｍ+，１）；１７５ （２８）；１５０（１００）。実施例１８：１−（３−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル）−３−[４− （２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル]プロパン−１−オン塩酸塩 （ＶＮ−７０１Ｈ） Ｍ．ｐ．：２０７−２１０℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）（ｃｍ-1）：３４０６（ｍ，Ｃ−ＯＨ）；１７７５（ｆ，Ｃ＝ Ｏ）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ２００ＭＨｚ）δ：２．７７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ，Ｃ3）；３．０６−３．７７（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ2）；６．７１−７．９１（ ｍ，４Ｈ，ベンゼン）；７．４７−７．６２（ｍ，２Ｈ，Ｈ6＋Ｈ5）；８．０３ （ｄ，２Ｈ，Ｈ4＋Ｈ7）；９．３６（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：３８０（Ｍ+，５）；１７５ （５６）；１４７（６３）；１２０（１００）。実施例１９：１−（３−メチルチオフェン−２−イル）−３−[４−（２−メト キシフェニル）ピペラジン−１−イル]プロパン−１−オン塩酸塩（ＶＮ−２７ １２） Ｍ．ｐ．：１３８℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）（ｃｍ-1）：１６６４（ｆ，Ｃ＝Ｏ）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，２００ＭＨｚ）δ：２．５１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）；２．９５−３．５６（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ2）；３．７９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 Ｏ）；６． ９０−７．０１（ｍ，４Ｈ，ベンゼン）；７．２（ｄ，１Ｈ，Ｈ4）；７．８８ （ｄ，１Ｈ，Ｈ5）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：３４４（Ｍ+，６）；２０５ （５５）；１２５（１００）。工程Ｂ 実施例２０：３−[４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル]−１− （５−ニトロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）プロパン−１−オン塩酸塩（Ｖ Ｎ−８０１２） 1. ５−ニトロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル ＥｔＯＨに溶解した１５ｇ（８０．８×１０-3モル）の２−クロロ−５−ニト ロベンズアルデヒドを、１９．４１ｇ（８０．８×１０-3モル）のＮａ2Ｓ・９ Ｈ2ＯのＥｔＯＨ溶液に、４０℃で、滴下して加えた。それを２時間還流を保持 し、その後９ｍｌ（８０．８×１０-3モル）のエチルブロモアセテートを加えた 。５０℃で２時間後、Ｅｔ3Ｎを加えてｐＨ＝８−９にした。混合物を、そのま まにして、一夜室温で反応させた。黄色生成物を濾過して集めた。濾液に水を加 えて更なる量の生成物を沈殿させた。それを、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ中で再結晶 して精製した。収率：７５％。 Ｍ．ｐ．：１６５℃。 ＩＲ（ｃｍ-1）：１７１４（ｍｆ，Ｃ＝Ｏ）；１５３３−１５０５，１３３４ −１２５８（ｍｆ，ＮＯ2） 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１．３６（ｔ，３Ｈ ，ＣＨ3−ＣＨ2−Ｏ）、４．３８（ｃ，２Ｈ，ＣＨ3−ＣＨ2−Ｏ）；８．２８（ ｓ，２Ｈ，Ｈ6＋Ｈ7）；８．３６（ｓ，１Ｈ，Ｈ3）；８．９２（ｓ，１Ｈ，Ｈ4 ）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：２５１（８２）；２０６（１ ００）；１６０（４５）。 2. ５−ニトロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボン酸 ＥｔＯＨ２５０ｍｌ及び水６０ｍｌ中の１０ｇ（３９．８×１０-3モル）の５ −ニトロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルを、３．８ｇ（ ６７．８×１０-3モル）のＫＯＨと、６０℃で２時間反応させ、その後生成物の カリウム塩を濾過して集めた。濾液にイソプロパノールを加えて、生成物の更な る画分を集めた。その塩を水に溶解し、その溶液をＨＣｌ（ｃ）で酸性にして、 プロトン型の酸を沈殿させた。それをＨ2Ｏ／Ｅｔ ＯＨ中で再結晶して精製した。収率：８５％。 Ｍ．ｐ．：２３８℃。 ＩＲ（ｃｍ-1）：１６８８（ｍｆ，Ｃ＝Ｏ）；１５３２，１３５７−１３０７ （ｍｆ，ＮＯ2） 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6；２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．３０（ｓ， ２Ｈ，Ｈ6＋Ｈ7）；８．３２（ｓ，１Ｈ，Ｈ3）；８．９６（ｓ，１Ｈ，Ｈ4）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：２２３（１００）。 3. ５−ニトロベンゾ[ｂ]チオフェン キノリン１０５ｍｌ中の５ｇ（２２．４×１０-3モル）の５−ニトロ−ベンゾ [ｂ]チオフェン−２−カルボン酸を、５．２ｇの銅粉と共に、１８０−１９０℃ の温度に４５分間加熱した。反応混合物を減圧濾過し、フィルターをエチルエー テルで洗浄した。混合物を、エチルエーテルで２回抽出し、その相を良くデカン トさせ、そのエーテル相を、キノリンが残留しないようになるまで、６Ｎ塩酸で 洗浄した。それをＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を除去し、そして生成物をヘキサン ／イソプロパノール中で再結晶して精製した。収率：６５％。 Ｍ．ｐ．：１５０℃。 ＩＲ（ｃｍ-1）：１７１４（ｍｆ，Ｃ＝Ｏ）；１５３３−１５０５，１３３４ −１２５８（ｍｆ，ＮＯ2） 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．４３（ｄ，１Ｈ ，Ｈ3）；７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｈ2）；７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｈ7）；８．１３ （ｄｄ，１Ｈ，Ｈ6）；８．６５（ｄ，１Ｈ，Ｈ4）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：１７９２（１００）；１３３ （６８）。 4. ３−クロロ−１−（５−ニトロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）−プロパ ン−１−オン 乾燥クロロホルム４０ｍｌ中に溶解した１ｇ（５．５８×１０-3モル）の５− ニトロベンゾ[ｂ]チオフェン及び０．６５ｍｌ（６．６４×１０-3モル）の２− クロロプロピオニルクロライドの溶液を、窒素雰囲気下で２０ｍｌの乾燥クロロ ホルムに溶解した６５０ｍｇの三塩化アルミニウム上に滴下した。その混合物を ２４時間室温で反応させ、６５０ｍｇ三塩化アルミニウム及び０．６５ｍｌの２ −クロロプロピオニルクロライドの追加量を加えた。４８時間反応後、１００ｍ ｌの１．５Ｎ ＨＣｌを加え、デカンテーションし、引き続いて有機相をＮａＨ ＣＯ3希釈溶液、水及びＮａＣｌ飽和溶液で洗浄した。 それをＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を除去し、そしてそれを移動相としてヘキサン ／トルエン（２５：７５）を用いたシリカカラムで精製した。収率：３０％。 Ｍ．ｐ．：１２８℃ｏ ＩＲ（ｃｍ-1）：１６７０（ｍｆ，Ｃ＝Ｏ）；１５１０，１３３５（ｍｆ，Ｎ Ｏ2） 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：３．５１（ｔ，２Ｈ ，ＣＨ2−Ｃ＝Ｏ）；３．９８（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2−Ｃｌ）；７．９９（ｄ，１Ｈ ，Ｈ7）；８．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ6）；８．４９（ｓ，１Ｈ，Ｈ2）；９．６ ４（ｄ，１Ｈ，Ｈ4）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：２６９（１７）；２０６（１ ００）。 5. ３−[４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−１−イル]−１−（５ −ニトロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）プロパン−１−オン塩酸塩 ＴＨＦ３０ｍｌ中に溶解した６００ｍｇの（５−ニトロベンゾ[ｂ]チオフェン −３−イル）−３−クロロプロパン−１−オン（２．２６×１０-3モル）に、１ ．３ｇの２−メトキシフェニルピペラジン（６．７８×１０-3モル）及び２４４ ｍｇのＮａ2ＣＯ3（２．２６×１０-3 モル）を加えた。室温で７２時間撹拌後、反応の完了をＴＬＣで調べた。ＴＨＦ を除去し、残渣を水／氷上に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＨ2Ｏ及び飽 和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、溶媒を除去した。残渣を、移動相としてＡｃＯＥｔ／ ヘキサン（１：１）を用いたシリカカラムで精製した。収率：７５％。 Ｍ．ｐ．：２０８−２１０℃。 ＩＲ（ｃｍ-1）：１６７９（ｍｆ，Ｃ＝Ｏ）；１５１６−１３３３（ｍｆ，Ｎ Ｏ2）；１２５０（ｍｆ，Ａｒ−Ｏ−）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：３．０１−３． ７６（ｍ，１２Ｈ，−ＣＨ2−）；３．８０（ｓ，３Ｈ，−Ｏ−ＣＨ3）；６．８ ６−７．０３（ｍ，４Ｈ，ベンゼン）；８．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ6）；８．４ ３（ｄ，１Ｈ，Ｈ7）；９．３２（ｓ，１Ｈ，Ｈ2）；９．４０（ｄ，１Ｈ，Ｈ4 ）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：４２５（Ｍ+；１０）；２０ ６（６８）；１５０（１００）。工程Ｃ 実施例２１：１−（５−アミノベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）−３−[４− （２−メトキシフェ ニル）ピペラジン−１−イル]プロパン−１−オン二塩酸塩（ＶＮ−８１１２） 実施例８に記載の方法で得た１−（５−ニトロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イ ル）ピペラジン−１−イル]プロパン−１−オン二塩酸塩２００ｍｇを、１００ ｍｇのラネー−Ｎｉと共に、２０ｍｌＴＨＦに溶解し、Ｈ2圧５０ｐ．ｓ．ｉ． 及び温度４０℃に２時間に供し、その後更に１００ｍｇのラネー−Ｎｉを加えた 。規則的な撹拌下に反応を２４時間維持した後、出発物質の消失をジクロロメタ ン／ＭｅＯＨ（９：１）を用いたＴＬＣで観察した。それをセライト上で濾過し 、あり得る酸化を避けるためすばやく溶媒を除去し、そして残渣を１０ｍｌのエ チルエーテル及び２ｍｌのＥｔＯＨに溶解した。０．１ｍｌのＨＣｌ（ｃ）を加 えて、生成物の塩酸塩を沈殿させた。この固体を熱アセトンで洗浄し、そして濾 過により生成物を得た。収率：５７％。 Ｍ．ｐ．：２００−２０１℃。 ＩＲ（ｃｍ-1）：３３５４（ｍ，ＮＨ2）；１６６７（ｍｆ，Ｃ＝Ｏ）；１２ ４５（ｍｆ，Ａｒ−Ｏ−） 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：３．０４−３． ７５（ｍ，１２Ｈ，−ＣＨ2−）；３．７９（ｓ，３Ｈ，−Ｏ−ＣＨ3）；６．８ ９−７． ０６（ｍ，４Ｈ，ベンゼン）；７．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ6）；８．２１（ｄ， １Ｈ，Ｈ7）；８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｈ4）；９．２３（ｓ，１Ｈ，Ｈ2）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：３９５（Ｍ+；２．２）；１ ７６（４０）；１５０（１００）。式（Ｉｂ）の生成物の合成方法 実施例２２：１−（ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）−３−[４−（２−メト キシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オール（ＶＮ−２２２２ ） ＭｅＯＨ３０ｍｌ中の５００ｍｇの１−（ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル） −３−[４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル]プロパン−１−オ ン塩酸塩（１．２０×１０-3モル）に、０℃で反応が進展しなくなるまで約２０ 分間ＮａＢＨ4を加えた。２時間後、５０ｍｌのＨ2Ｏを媒体に加え、数分間撹拌 し、２００ｍｌのＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機相をＨ2Ｏで３回洗浄し、Ｎ ａ2ＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を除去した。それを、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン（１ ：１）でのシリカカラムで精製した。このようにして得られた遊離塩基は、白色 固体 の形態であった。収率：３０％。この生成物の二つの多形相が得られ、それらの 融点は、それぞれ１０８℃及び１２０℃であった。 ＩＲ（ｃｍ-1）：３２２０（ｍ，ＯＨ）；１２４３（ｍｆ，Ａｒ−Ｏ−）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：２．０６−２．１３ （ｍ，２Ｈ，ＣＨ2−ＣＨＯＨ）；２．６８−２．８８（ｍ，６Ｈ，（ＣＨ2）3 −Ｎ）；３．１６（ｓ．ａ．４Ｈ，（ＣＨ2）2−Ｎ−Ａｒ）；３．８７（ｓ，３ Ｈ，ＯＣＨ3）；６．８９−７．００（ｍ，４Ｈ，ベンゼン）７．２１−７．３ ９（ｍ，２Ｈ，Ｈ5＋Ｈ6）；７．４２（ｓ，１Ｈ，Ｈ2）；７．７７−７．８６ （ｍ，２Ｈ，Ｈ4＋Ｈ7）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：３６８（Ｍ+；６．８）；１ ２０（１００）。 実施例２２に記載の方法を用い、実施例１〜２１に記載された相当するケトン から出発して以下の生成物を調製した。実施例２３：３−[４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−１ −（５−ニトロベンゾ [ ｂ]チオフェン−３−イル）プロパン−１−オール一水和物二塩酸塩（ＶＮ−８ ０２２） Ｍ．ｐ．：１３０−１３１℃。 ＩＲ（ｃｍ-1）：３４０４（ｍ，ＯＨ）；１５１０−１３３０（ｍｆ，ＮＯ2 ）；１２４５（ｍｆ，Ａｒ−Ｏ−）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：２．０９（ｍ， ２Ｈ，ＣＨＯＨ−ＣＨ2）；３．０６−３．２９（ｍ，６Ｈ，（ＣＨ2）3−Ｎ） ；３．４６−３．６１（ｍ，４Ｈ，（ＣＨ2）2Ｎ−Ａｒ）；３．７９（ｓ，３Ｈ ，ＯＣＨ3）；５．１７（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨＯＨ）；６．９３−６．９９（ｍ， ４Ｈ，ベンゼン）；７．９６（ｓ，１Ｈ，Ｈ2）；８．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ6） ；８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｈ7）；８．９０（ｄ，１Ｈ，Ｈ4）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：４２７（Ｍ+；６１）；２１ ９（１００）。実施例２４：１−（５−メトキシベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）−３−[４ −（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル]プロパン− １−オール二塩酸塩（ＶＮ−８３２２） Ｍ．ｐ．：１０９−１１１℃。 ＩＲ（ｃｍ-1）：３４２５（ｍ，ＯＨ）；１２４５（ｍｆ，Ａｒ−Ｏ−）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：２．０８（ｄｄ，２ Ｈ，ＣＯ−ＣＨ2）；２．４３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）；２．６５−２．８８（ｍ， ６Ｈ，（ＣＨ2）3−Ｎ）；３．１４（ｓ．ａ．４Ｈ，（ＣＨ2）2−Ｎ−Ａｒ）； ３．８５（ｓ，３Ｈ，Ｏ−ＣＨ3）；５．２９（ｔ，１Ｈ，ＣＨＯＨ）；６．７ ０（ｓ．ａ．１Ｈ，ＯＨ）；６．８３−７．０８（ｍ，４Ｈ，ベンゼン）；７． １５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ6）；８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｈ7）；８．６０（ｄ，１Ｈ， Ｈ4）；９．２３（ｓ，１Ｈ，Ｈ2）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：３９６（Ｍ+；２７）；２０ ５（１００）。実施例２５：１−（ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）−３−[４−（４−フル オロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル]プロパン−１−オール塩 酸塩（ＶＮ−２２２Ｆ） Ｍ．ｐ．：１０９−１１１℃。 ＩＲ（ｃｍ-1）：３４２５（ｍ，ＯＨ）；１２４５（ｍｆ，Ａｒ−Ｏ−）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：２．０８（ｄｄ，１ Ｈ，ＣＯ−ＣＨ2）；２．４３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）；２．６５−２．８８（ｍ， ６Ｈ，（ＣＨ2）3−Ｎ）；３．１４（ｓ．ａ．４Ｈ，（ＣＨ2）2−Ｎ−Ａｒ）； ３．８５（ｓ，３Ｈ，Ｏ−ＣＨ3）；５．２９（ｔ，１Ｈ，ＣＨＯＨ）；６．７ ０（ｓ．ａ．１Ｈ，ＯＨ）；６．８３−７．０８（ｍ，４Ｈ，ベンゼン）；７． １５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ6）；８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｈ7）；８．６０（ｄ，１Ｈ， Ｈ4）；９．２３（ｓ，１Ｈ，Ｈ2）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：３９６（Ｍ+；２７）；２０ ５（１００）。実施例２６：１−（ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）−３−[４−（２−ヒド ロキシフェニル）ピペラジン−１−イル]プロパン−１−オール（ＶＮ−２２２ Ｈ） Ｍ．ｐ．：１０９−１１１℃。 ＩＲ（ｃｍ-1）：３２２０（ｍ，ＯＨ）；１２４３（ｍｆ，Ａｒ−Ｏ−）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：２．０４−２．１６ （ｍ，２Ｈ，ＣＨＯＨ−ＣＨ2）；２．６５−２．８３（ｍ，６Ｈ，（ＣＨ2）3 −Ｎ）；２．９７（ｔ，４Ｈ，（ＣＨ2）2−Ｎ−Ａｒ）；５．３６（ｄｄ，１Ｈ ，ＣＨＯＨ）；６．７０（ｓ．ａ．１Ｈ，ＯＨ）；６．８３−７．１９（ｍ，４ Ｈ，ベンゼン）；７．３０−７．４１（ｍ，２Ｈ，Ｈ5＋Ｈ6）；７．４４（ｓ， １Ｈ，Ｈ2）；７．７８−７．８９（ｍ，２Ｈ，Ｈ4＋Ｈ7）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：３６８（Ｍ+；６．８）；１ ２０（１００）。実施例２７：１−（ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）−３−[４−（４−クロ ロフェニル）ピペラジン−１−イル]プロパン−１−オール（ＶＮ−２２２５） Ｍ．ｐ．：１４８−１５０℃。 ＩＲ（ｃｍ-1）：３１５０（ｍ，ＯＨ）；１２３０（ｍｆ，Ａｒ−Ｏ−）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１．９９（ｔ，２Ｈ ，ＣＨＯＨ−ＣＨ2）；２．５２−２．７０（ｍ，６Ｈ，（ＣＨ2）3−Ｎ）；３ ．１０ （ｔ，４Ｈ，（ＣＨ2）2−Ｎ−Ａｒ）；５．２３（ｔ，１Ｈ，ＣＨＯＨ）；６． ７２（ｄ，２Ｈ，Ｈ2'，＋Ｈ6’）；７．１１（ｄ，２Ｈ，Ｈ3'＋Ｈ4'）；７． ２５（ｄ，２Ｈ，Ｈ5＋Ｈ6）；７．３２（ｓ，１Ｈ，Ｈ2）；７．６７−７．７ ８（ｍ，２Ｈ，Ｈ4＋Ｈ7）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：３８６（Ｍ+，３８）；２０ ９（１００）。実施例２８：３−[４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル]−１−（ チオフェン−３−イル）プロパン−１−オール（ＶＮ−２１２０） Ｍ．ｐ．：１２５−１２６℃。 ＩＲ（ｃｍ-1）：３２４３（ｍ，ＯＨ）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１．９３−２．０３ （ｍ，２Ｈ，ＣＨ2−ＣＨＯＨ）；２．６７−２．９３（ｍ，６Ｈ，（ＣＨ2）3 −Ｎ）；３．１０（ｔ，４Ｈ，（ＣＨ2）2−Ｎ−Ａｒ）；５．０３（ｄｄ，１Ｈ ，ＣＨＯＨ）；６．９３−７．３７（ｍ，７Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：３３６（Ｍ+；１３）；２０ ９（１００）。実施例２９：３−[４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル]−１− （チオフェン−３−イル）プロパン−１−オール二塩酸塩（ＶＮ−２１２２） Ｍ．ｐ．：１５２−１５３℃。 ＩＲ（ｃｍ-1）：３４１４（ｆ，ＯＨ）；１２４３（ｆ，Ａｒ−Ｏ）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：２．０７−２．１４ （ｍ，２Ｈ，ＣＨ2−ＣＨＯＨ）；３．１４（ｓ，６Ｈ，（ＣＨ2）3−Ｎ）；３ ．４８（ｔ，４Ｈ，（ＣＨ2）2−Ｎ−Ａｒ）；３．７８（ｔ，３Ｈ，ＯＣＨ3） ；４．７２（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨＯＨ）；６．９５（ｄ，４Ｈ，ベンゼン）；７． １３（ｄ，１ｈ，Ｈ4）；７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｈ2）；７．４９（ｄｄ，１Ｈ， Ｈ5）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：３３２（Ｍ+；３５）；２０ ５（１００）。実施例３０：３−[４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−１− （チオフェン−３−イル）プロパン−１−オール（ＶＮ−２１２ ５） Ｍ．ｐ．：１４０−１４２℃。 ＩＲ（ｃｍ-1）：３２７７（ｍ，ＯＨ）；８０９（ｍ，ｐ−置換）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１．９３−１．９９ （ｍ，２Ｈ，ＣＨ2−ＣＨＯＨ）；２．５７−２．８０（ｍ，６Ｈ，（ＣＨ2）3 −Ｎ）；３．１８（ｔ，４Ｈ，（ＣＨ2）2−Ｎ−Ａｒ）；５．０２（ｄｄ，１Ｈ ，ＣＨＯＨ）；６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｈ3，Ｈ5）；７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｈ4） ；７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｈ2'，Ｈ6'）；７．２６−７．３０（ｍ，２Ｈ，Ｈ2， Ｈ5）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：３３６（Ｍ+；１４）；２０ ９（１００）。実施例３１：３−[４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル]−１− （チオフェン−２−イル）プロパン−１−オール二塩酸塩（ＶＮ−２０２２） Ｍ．ｐ．：１２７−１２８℃。 ＩＲ（ｃｍ-1）：３３４２（ｆ，ＯＨ）；１２６３（ｆ，Ａｒ−Ｏ）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：２．２２（ｓ，２Ｈ ，ＣＨ2−ＣＨＯＨ）；３．１８（ｓ，６Ｈ，（ＣＨ2）3−Ｎ）；３．５０（ｔ ，４Ｈ，（ＣＨ2）2−Ｎ−Ａｒ）；３．７９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）；４．９３ （ｄｄ，１Ｈ，ＣＨＯＨ）；６．９０−７．０１（ｍ，６Ｈ，ベンゼン＋Ｈ3＋ Ｈ4）；７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｈ5）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：３３２（Ｍ+；５３）；２０ ５（１００）。実施例３２：１−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）−３−[４−（２ −メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル]プロパン−１−オール塩酸塩（Ｖ Ｎ−２５２２） Ｍ．ｐ．：１５８℃。 ＩＲ（ｃｍ-1）：３３７１（ｆ，ＯＨ）；１２６０（ｆ，Ａｒ−Ｏ）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１．９０−２．０７ （ｍ，２Ｈ，ＣＨ2−ＣＨＯＨ）；２．３５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3−Ｃ5）；２．３ ９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3−Ｃ2）；２．５８−３．００（ｍ，６Ｈ，（ＣＨ2）3−Ｎ ）；３．１３（ｓ．ａ．，４Ｈ， （ＣＨ2）2−Ｎ−Ａｒ）；３．８６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）；４．９２（ｄｄ， １Ｈ，ＣＨＯＨ）；６．７１（ｓ，１Ｈ，Ｈ4）；６．８４−７．０１（ｍ，４ Ｈ，ベンゼン）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：３６０（Ｍ+；６１．７）； ２０５（１００）。実施例３３：１−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）−３−[４−（２ −ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オール（ＶＮ −２５２Ｈ） Ｍ．ｐ．：１１７℃。 ＩＲ（ｃｍ-1）：３３３２（ｆ，ＯＨ）；１２５１（ｆ，Ａｒ−Ｏ）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１．６１−２．０３ （ｍ，２Ｈ，ＣＨ2−ＣＨＯＨ）；２．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3−Ｃ5）；２．３ ３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3−Ｃ2）；２．５６−２．８０（ｍ，６Ｈ，（ＣＨ2）3−Ｎ ）；２．８７（ｔ，４Ｈ，（ＣＨ2）2−Ｎ−Ａｒ）；４．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ ＨＯＨ）；５．３０（ｓ．ａ．，２Ｈ，Ａｌｋ−ＯＨ＋Ａｒ−ＯＨ）；６．６５ （ｓ，１Ｈ，Ｈ4）；６．７６−７．１９ （ｍ，４Ｈ，ベンゼン）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：３４６（Ｍ+，４６）；１９ １（１００）。実施例３４：１−（５−メチルチオフェン−２−イル）−３−[４−（２−メト キシフェニル）ピペラジン−１−イル]プロパン−１−オール（ＶＮ−２３２２ ） Ｍ．ｐ．：１４２℃。 ＩＲ（ｃｍ-1）：３３９４（ｆ，ＯＨ）；１２４３（ｆ，Ａｒ−Ｏ）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１．８０−１．９５ （ｍ，２Ｈ，ＣＨ2−ＣＨＯＨ）；２．４０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）；２．９５（ｓ ，６Ｈ，（ＣＨ2）3−Ｎ）；３．３５（ｓ，４Ｈ，（ＣＨ2）2−Ｎ−Ａｒ）；３ ．７７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）；４．７８（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨＯＨ）；５．６８ （ｓ．ａ．，１Ｈ，ＯＨ）；６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｈ4）；６．７０（ｄ，１Ｈ ，Ｈ3）；６．８８−６．９２（ｍ，４Ｈ，ベンゼン）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：３４６（Ｍ+；１００）；２ ０５（９２）。実施例３５：１−（３，５−ジメチルベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル）−３− [４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル]プロパン−１−オール（ ＶＮ−７１２２） Ｍ．ｐ．：７９−８０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）（ｃｍ-1）：３４１５（ｆ，ＯＨ）；１４９９（ｍ，Ｃ−Ｎ） ；１２４０（ｍ，Ｃ−Ｏ）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，２００ＭＨｚ）δ：１．７７−１．９７（ｍ， ２Ｈ，ＣＨＯＨ−ＣＨ2）；２．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3（Ｃ5））；２．４２（ ｓ，３Ｈ，ＣＨ3（Ｃ3））；２．４４−２．５２（ｓ．ａ．，６Ｈ，（ＣＨ2）3 −Ｎ）；２．８８−３．１２（ｓ．ａ．，４Ｈ，（ＣＨ2）2−Ｎ−Ａｒ）；３． ７５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｏ）；５．１２−５．２０（ｓ．ａ．，１Ｈ，ＣＨＯＨ ）；５．８０−５．９２（ｓ．ａ．，１Ｈ，ＯＨ）；６．８５（ｄ，４Ｈ，ベン ゼン）；７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｈ6）；７．４５（ｓ，１Ｈ，Ｈ4）；７．７（ｄ ，１Ｈ，Ｈ7）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：４１０（Ｍ+，７６）；２０ ０（１００）；１４８（１６）。実施例３６：１−（３−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル）−３−[４− （２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル]プロパン−１−オール（ＶＮ −７０２２） Ｍ．ｐ．：１４５−１４７℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）（ｃｍ-1）：３４０５（ｍ，ＯＨ）；１４９８（ｍ，Ｃ−Ｎ） 。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，２００ＭＨｚ）δ：１．８２−１．９５（ｍ， ２Ｈ，ＣＨＯＨ−ＣＨ2）；２．３３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3−Ａｒ）；２．３８−２ ．５２（ｓ．ａ．，６Ｈ，（ＣＨ2）3−Ｎ）；２．９０−３．０５（ｓ．ａ．， ４Ｈ，（ＣＨ2）2−Ｎ−Ａｒ）；３．７５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｏ）；５．１２− ５．２０（ｓ．ａ．，１Ｈ，ＣＨＯＨ）；５．９１（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；６．９ ０（ｄ，４Ｈ，ベンゼン）；７．２６−７．４０（ｍ，２Ｈ，Ｈ6＋Ｈ5）；７． ６９（ｄ，１Ｈ，Ｈ4）；７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｈ7）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：３９６（Ｍ+，６８）；２１ ９（４１）；２０５（１００）；１３４（３１）。実施例３７：１−（３−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン− ２−イル）−３−[４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル]プロ パン−１−オール（ＶＮ−７０２Ｈ） Ｍ．ｐ．：１４９−１５１℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）（ｃｍ-1）：３３９８（ｍ，ＯＨ）；１４９０（ｆ，Ｃ−Ｎ） 。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，２００ＭＨｚ）：１．７９−１．９６（ｍ，２ Ｈ，ＣＨＯＨ−ＣＨ2）；２．３４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）；２．４３−２．５７（ ｓ．ａ．，６Ｈ，（ＣＨ2）3−Ｎ）；２．９０−３．１２（ｓ．ａ．，４Ｈ，（ ＣＨ2）2−Ｎ−Ａｒ）；５．１９（ｔ，１Ｈ，ＣＨＯＨ）；６．６６−６．８７ （ｍ，５Ｈ，ベンゼン＋ＯＨ）；７．２７−７．４１（ｍ，２Ｈ，Ｈ6＋Ｈ5）； ７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｈ4）；７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｈ7）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：３８２（Ｍ+，７７）；１３ ４（１００）；１２０（７９）。実施例38: 1-(3- メチルチオフェン-2-イル)-3−[4−(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イ ル]プロパン-1-オール(VN-2722) 式(Ic)の生成物の合成プロセス 実施例39: 1-( ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イ ル]プロパン-1-オン E- オキシム.(VN-2282) 0.5gの1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジ ン-1-イル]プロパン-1-オン塩酸塩（1.20×10-3モル）を含む20mlのEtOH及び0.5 gのヒドロキシルアミン塩酸塩（7.19×10-3モル）を1.5時間還流した。この時間 の終了時、反応物をEtOH及びH2O中に溶解したNaOHで塩基性にし、還流下で1時間 反応させた。H2Oを媒体 に加え、過剰なEtOHをロータリーエバポレーター中で除去し、水相をAcOEtで抽 出した。有機相をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を除去した。生成物をAcO Et/ヘキサンを移動相として用いるシリカカラムで精製した。オキシムのＥ異性 体をこのようにして製造した。収率：60%。 実施例40: 1-(2,5- ジメチルチオフェン-3-イル)-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1- イル]プロパン-1-オン Z-オキシム.(VN-2582A) 1.02gの1-(2,5-ジメチルチオフェン-3-イル)-3-[4-(2 -メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロパン-1-オン塩酸塩（3.04×10-3モ ル）及び1.2gのヒドロキシルアミン塩酸塩の混合物を、エタノール（30ml）とと もに1.5時間加熱還流した後、反応物をEtOH-H2O中に溶解したNaOHで塩基性にし た。反応物を冷却し、H2Oで希釈し、溶媒をロータリーエバポレーター中で除去 した。生成物をAcOEt/ヘキサン（1:1）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグ ラフィーにより得た。Z 異性体 実施例41: 1-(2,5- ジメチルチオフェン-3-イル)-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1- イル]プロパン-1-オン E-オキシ ム（VN-2582B） 前記実施例に記載されたプロセスに従って、シリカゲルカラムをAcOEt/ヘキサ ン（1:1）で溶出し、Eアイソマーと一致する生成物を含有する第2のフラクショ ンを得た。E 異性体 実施例42: 1-(3- メチルチオフェン-2-イル)-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル ]プロパン-1-オン Z-オキシム(VN-2382A) 実施例13で得られた生成物1gを25mlのEtOH中で1gのヒ ドロキシルアミン塩酸塩と1.5時間反応させた後、反応物をEtOH及びH2O中で溶解 したNaOHで塩基性にした。還流をさらに半時間続けた。反応物を冷却し、H2Oを 添加し、過剰のEtOHをロータリーエバポレーター中で除去し、残渣をAcOEtで抽 出した。有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグ ラフィー及びCH2Cl2/MeOH（9:1）での溶出により、Z異性体の形態の生成物を含 有する第1のフラクションを得た。 実施例43: 1-(3- メチルチオフェン-2-イル)-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル ]プロパン-1-オン E-オキシム.(VN-2382B) 前記実施例に記載されたプロセスに従って、クロマトグラフィーカラムをCH2C l2/MeOH（9:1）で溶出し、E異性体の形態の生成物を含有する第2のフラクション を得た。 実施例41に記載されたのと類似なプロセスに従って、対応するケトンを出発原 料とし、以下に列挙された生成物を製造した。実施例44: 3-[4-(2- メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-1-(チオフェン-3-イル)プロパ ン-1-オン二水和物ジヒドロクロライド E,Z-オキシム.(VN-2182) 実施例45: 1-(3,5- ジメチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペ ラジン-1-イル]プロパン-1-オン オキシム.(VN-7182) 実施例46: 1(3- メチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジ ン-1-イル]プロパン-1-オン オキシム.(VN-7082) 式(Id)の生成物の合成プロセス 実施例47: 3-[4-(2- メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-O-(n-プロピル)-1-(チオフェン -3- イル)プロパン-1-オン オキシム.(VN-218P2) 1．O- プロピルヒドロキシルアミン 10gのN-ヒドロキシフタルイミド（60.0×10-3モル）及び6.0gのK2CO3（40.0× 10-3モル）を、500mlの三つ口フラスコ中のN-メチル-2-ピロリドン媒体（164ml ）中で、N2雰囲気下、室温で6時間撹拌し、その後11.73gの1-ブロモプロパン（5 7.0×10-3モル）を添加した。添加後、温度を50℃に上昇させ、その温度で15時 間維持し、反応物質を冷却し、沈殿を集め、冷EtOHで洗浄した。このようにして 、N-(O-プロピル)フタルイミドを得、EtOH（85ml）下で2.16mlのヒドラジン水和 物（43×10-3モル）と30分間還流した。出発物質がもはや見えなくなるまで、反 応物をTLCでチェックした。反応物質を冷却し、H2Oを添加し、それによりO-プロ ピルヒドロキシルアミンを沈殿させた。収率：75%。 2．3-[4-(2- メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-O-(n-プロピル)-1-(チオフ ェン-3-イル)プロパン-1-オン オキシム 0.5gの3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-1-(チオフェン-3-イル )プロパン-1-オン（1.36×10-3モル）及び0.10gのO-プロピルヒドロキシルアミ ン（1.36×10-3モル）を15mlのEtOH中で1.5時間還流した後、媒体をEtOH及びH2O 中で溶解したNaOHで塩基性にした。還流を持続し、新しい生成物の生成をTLCで 観察した。反応物の冷却及びH2Oの添加の後、過剰のEtOHをロータリーエバポレ ーター中で除去した。生成した水相をAcOEtで抽出し、これをH2O及びNaClの飽和 溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を除去した。残渣を、AcOEt/ヘキサンを移 動相として用いたシリカカラムに導入した。そこから、生成物をオイル状の形態 で抽出した。収率：22%。 実施例48: O- エチル-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン−1-イル]-1-(チオフェニル)プ ロパン-1-オン オキシム.(VN-218E2) 前記実施例に記載されたプロセスに従って、実施例7で得られた生成物を出発 原料とし、それをO-エチルヒドロキシルアミンと反応させ、所望の生成物を得た 。 式(Ie)の生成物の合成プロセス 方法A 実施例49: 3-[4-(2- メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-1-(チオフェン-3-イル)-1-(1- ナフチルオキシ)プロパン塩酸塩.(VN-2142) 20mlのジメチルアセトアミド中で、実施例29の記載に従い製造された0.8gの3- [4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン−1-イル]-1-(チオフェン-3-イル)プロパン -1-オール及び0.06gのNaH（2.4×10-3モル）の混合物を、塩が形成されるまで、 撹拌下、70℃で1.5時間加熱した。この時間の終了時、0.35g，0.26mlの1-フルオ ロナフタレン（2.4×10-3モル）を添加した。反応物を105℃で8時間保持した。 この時間の後、反応物を冷却した。H2Oを添加し、これをエーテルで抽出し、有 機相をH2Oで洗浄した。溶媒を乾燥するまで除去し、オイル状残渣を得た。該残 渣を、AcOEt/ヘキサン（1:1）を移動相として用いたシリカカラム中で精製した 。塩酸塩をアセトン/HCl(c)中に沈殿させた。収率：50%。 実施例50: 3-[4-(2- メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-1-(チオフェン-3-イル)-1-(p- トリフルオロメチルフェノキシ)プロパン塩酸塩.(VN-2132) 前記実施例に記載されたプロセスに従って、p-フルオロナフタレンに代えてp- フルオロベンゾトリフルオロメチルを用い、所望の生成物を得た。該生成物はア セトン/HClにより塩酸塩の形態で沈殿した。 実施例51: 3-[4-(2- メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-1-(チオフェン-2-イル)-1-(1- ナフチルオキシ)プロパンジヒドロクロライド.(VN-2042) 実施例49に記載されたプロセスに従って、実施例31で得られた化合物を出発原 料として用い、所望の生成物を得た。 方法B 実施例52: 3-[4-(2- メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-1-(チオフェン-3-イル)-1-(3,4 -メチレンジオキシフェノキシ)プロパン(VN-2172) 実施例29の記載に従って製造された1.6gの3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラ ジン-1-イル]-1-(チオフェン-3-イル)-プロパン-1-オール(3.6×10-3モル)及び1 .7gのK2CO3(12.10-3ml)の20ml乾燥アセトンの0℃に冷却した懸濁液に、1.4g，(1 ml)のメシルクロライド（12×10-3モル）を10分間にわたり撹拌しながら滴下し た。混合物を、暗所で0〜4℃の温度で24時間撹拌を保持した。この時間の後、H2 Oを添加し、反応物質をクロロホルムで抽出した。有機相をH2Oで洗浄し、Na2SO4 で乾燥した。溶媒を除去して乾燥し、メシル化誘導体に対応するオイルを得、同 定することなく次の反応に直接使用した。0.11gのNaOH（2.82×10-3モル）の7ml EtOH溶液に、室温で0.52gの3,4-メチレンジオキシフェノール（3.8×10-3モル ）を加えた。10分後、7mlのEtOHに溶解した1.2gのメシル化誘導体（2.82×10-3 モル）の溶液を滴下した。混合物を室温、撹拌下で4日間放置した。この時間の 後、水を添加し、クロロホルムで抽 出した。有機相をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を濃縮により除去して 乾燥し、AcOEt/ヘキサン(1:1)を移動相とするシリカカラム中で精製し、オイル 状の残渣を得た。収率：2% 式(If)の生成物の合成プロセス 実施例53: 1-(2,5- ジメチルチオフェン-3-イル)-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1- イル]-1-プロパン N-イソプロピルカーバメート(VN-2552) 実施例32の記載に従って製造された1-(2,5-ジメチルチ オフェン-3-イル)-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロパン-1- オール（3.24×10-3モル）1.67gを、20mlの乾燥ジオキサン中で0.5mlのイソプロ ピルイソシアネートと室温で4日間反応させた（二日目にさらに0.5mlのイソシア ネートを添加した）。この反応をTLCで追跡した。H2Oを反応物質に添加し、AcOE tで抽出し、有機相をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を除去した。生成物を 、移動相としてAcOEt／ヘキサンを用いるシリカカラムで精製した。所望の生成 物をオイルの形態で得た。収率：10%。 実施例54: 1-(2- メトキシフェニル)-4-[3-チオフェン-3-イル-3-(3-トリフルオロメチルフ ェノキシ)-プロピル]ピペラジン.(VN-2152) 前記実施例に記載されたプロセスに従うが、実施例29で得られた生成物を出発 原料とし、所望の生成物を得た。 本発明の生成物の薬理学的評価について得られた結果を、表1、2、3、4に要約 する。実施例55: 生成物1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン -1-イル]-プロパン-1-オール(VN-2222)のエナンチオマー分割 クロロホルム（2ml）、トリエチルアミン（538μl、3.88ミリモル）及び4-ジ メチルアミノピリジン(108mg，0.88ミリモル）を、500mg（1.31ミリモル）のVN- 2222のラセミ混合物を含有する二つの試験管の各々に添加した。これらの溶液を 、それぞれ531mg（2.88ミリモル）及び542mg（2.94ミリモル）の(S)-(+)-α-メ トキシフェニル酢酸塩化物を含有する二つのフラスコに添加した。これらを1時 間反応させ、一つのフラスコに集め、50mlになるまでクロロホルムを添加した。 混合物を、希HCl（50ml×3）、希Na2CO3(50ml×3)、飽和NaCl（50ml×2）、H2O （50ml×2）で洗浄した。クロロホルムを、減圧下で除去し、(R)-VN-2222-(S)-O MM及び(S)-VN-2222(S)-OMMのジアステレオマー混合物（880mg，1.66ミリモル） に対応するオイルを得た。 HPLC[HPLC Waters 600E;LED検出 Waters 994;ワークステーションMillennium;Su pelcosil LC-CNカラム、25×0.46cm；移動相：(ヘキサン/イソプロパノール＋ト リエチ ルアミン、90/10)；流速：0.7ml/分]：保持時間（tr）分；8.2ジアステレオマー (R)-VN-2222-(S)-OMM及び9.3ジアステレオマー(S)-VN-2222-(S)-OMM その後、エチルアセテートに溶解したジアステレオマーの混合物を、20×40cm シリカゲル60プレートを用いるプレパラティブTLCによって分離した。移動相：T DA（トルエン、ジオキサン、酢酸90:25:4）。二つのバンドが8cm（S,S）及び12c m(R,S)地点に現れる（UV:254nm）。酢酸エチルをそれぞれのジアステレオマーに 対応するシリカに添加し、次に濾過し、溶媒を減圧状態で除去した。両方のジア ステレオマーを別々に得た：420mg（0.79ミリモル）の(R,S)及び375mg（0.71ミ リモル）の(S,S)。 次のステップは、非ラセミ化条件下での加水分解であった。それぞれのジアス テレオマーをメタノール（40ml）に溶解し、過剰のK2CO3を添加し、反応物質を 一定の撹拌下、室温で5時間保持した。K2CO3を濾過によって除去し、溶媒を除去 し、水を添加し、クロロホルム（3×50ml）抽出を行った。クロロホルムを減圧 状態で除去し、172mg（0.45ミリモル）のエナンチオマー(R)及び97mg（0.25ミリ モル）のエナンチオマー(S)を生成した。両エナンチオマーは、同じ1H-NMRスペ クトルを有する。 エナンチオマーの純度を決定するため、それぞれのエナンチオマーを(R)-(+)- α-メトキシ-α-(トリフルオロメチル)フェニル酢酸塩化物で誘導体化した。二 つのバイアルを、5mg（0.013ミリモル）のそれぞれのエナンチオマー、クロロホ ルム（2ml）、トリエチルアミン（6μl、0.039ミリモル）及び4-ジメチルアミノ ピリジン（2mg，0.016ミリモル）を用いて準備した。二つの溶液を得、(R)-(+)- α-メトキシ-α-(トリフルオロメチル)フェニル酢酸塩化物を含有する各フラス コに加えられた（2mlのヘキサン、N,N-ジメチルホルムアミド（4μl、0.05ミリ モル）及び塩化オキサリル（19μl、0.20ミリモル）を(R)-(+)-α-メトキシ-α- (トリフルオロメチル)フェニル酢酸（10mg、0.043ミリモル）を含有する二つの バイアルに添加し、1時間反応させ、濾過し、溶媒を除去し、酸の塩化物をそれ ぞれ7,1mg（0.03ミリモル）及び7.0mg（0.03 ミリモル）生成した）。両方のフラスコを1時間放置し、続いて10mlのクロロホ ルムを添加した。これらを、希HCl（10ml×3）、希Na2CO3(10ml×3)、飽和NaCl （10ml×2）、H2O（10ml×2）で洗浄した。クロロホルムを除去し、それぞれの ケースにおいて、それぞれのジアステレオマーに対応するオイルを生成した：(I R)-1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1- イル]プロピル-(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-フェニルアセテート、4 .2mg(0.007ミリモル）及び(1S)-1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-3-[4-(2-メト キシフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル-(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキ シ-2-フェニルアセテート、4mg（0.007ミリモル）。 薬理学的特徴を評価するために使用される方法の説明 5HT1A レセプターとの結合テスト 生成物の5HT1Aレセプターとの親和性を測定するために、Hoyer et al.(Eur．J ．Pharmacol.，118，13-23)(1985)により記載された技術に従い、放射性リガン ドとしてアゴニスト3H-ジプロピルアミノテトラリン（DPAT）を用いて、結合テ ストを行った。 ラット前頭皮質を乾燥し、50mM、pH7.7のトリス-HCl中で4℃でホモジナイズし た。生成したホモジネートを25000r.p.m.で15分間遠心分離し、得られたペレッ トをトリ ス-HCl中で再懸濁し、37℃で10分間インキュベートした。生成した再懸濁液を再 び遠心分離し、4mMのCaCl2を含むトリス-HCl中で再懸濁した。結合テストのため 、インキュベートした混合物は、膜の懸濁液、3H-DPAT（1nM）及び冷たいディス プレーサーを含む。レセプターと結合したフラクションを分離するため急速濾過 を行った。5-HT キャリアーへの結合テスト 5-HT1Aレセプター結合の測定のため、ラット前頭皮質膜のフラクションを、該 記載の通りに準備した。膜懸濁液を、ディスプレーサーとしてフルオキセチンを 使用し、3H-パロキセチンとともに22℃で60分インキュベートした。インキュベ ーションの終了時、膜のフラクションを急速濾過により分離した。用いた技術は 、Marcusson et al．(J．Neurochemistry，44，705-711)(1985)に記載されたも のである。 本発明の生成物のこれらの薬理学的評価テストにおいて得られた結果を表1、2 、3、4に要約する。表1． 3位が置換されたチオフェン誘導体 表2． 3位が置換されたベンゾチオフェン誘導体 表3． 2位が置換されたチオフェン誘導体 表4． 2位が置換されたベンゾチオフェン誘導体
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１１年２月３日（１９９９．２．３） 【補正内容】 明細書 ベンゾチオフェン誘導体 ならびに対応する使用および組成物発明の分野 本発明は、一般式(I)を有する、新規ベンゾチオフェン誘導体、その塩、光学 異性体および多形相の合成、 さらに、対応する薬学的組成物、並びに神経学的疾患の治療、特に不安および／ または鬱病の治療のための、二重活性、つまりセロトニン再取込みの阻害及び5- HT1A受容体に対する親和性を有する抗鬱剤としての、これらの薬学的組成物調製 におけるそれらの使用に関する。発明の背景 鬱病の治療のための薬剤は、30年以上利用可能であった。最初のモノアミンオ キシダーゼ阻害剤(MAO阻害剤)であるイプロニアジド(iproniazide)、および最初 の三環性 抗鬱剤(T.ACA)であるイミプラミン(imipramine)の両方とも、50年代の終わりに 市販された。第２世代の抗鬱剤は、伝統的な三環性抗鬱剤に対して、または非可 逆性非特異的MAO阻害剤に対して、かなりの改善を示す。これにもかかわらず、 それらは、依然として副作用を有し、より重要なことは、治療的効果が現れるま での潜時が、いまだ長すぎて治療に最適ではないことである。 市場に出ている最新のクラスの抗鬱剤は、選択的セロトニン再取込み阻害剤を 含むものであり、その中で傑出しているのは、フルオキセチン(fluoxetine)(Lil ly ES433720)、パロキセチン(paroxetine)(Ferrosan，ES422734)およびセルトラ リン(sertraline)(Pfizer，ES496443)である。このクラスの生成物は、三環性抗 鬱剤でのように、他のタイプのセロトニン再取込み阻害剤と比較して、高度の構 造的多様性を有する。それらの構造的多様性にもかかわらず、これらの化合物は 、セロトニン受容体に対して高度に選択的である。事実、αおよびβアドレナリ ン作動性、ドパミン作動性、ヒスタミンおよびムスカリン受容体へのそれらの結 合は、重要でない。これは、それらの特異性に関連があり、対応するセロトニン 受容体に比較的親和性である、ファーマコフォア(pharmacophore)に対する大き な構造的類似性によると推定される。 セロトニン再取込み阻害剤の最も頻繁に起こる副作用の中では、胃腸疾患に関 連するものがある。それらの大多数はまた、対応する薬物動態論的相互作用によ って他の薬剤の肝代謝の阻害を引き起こし、それらの抗鬱作用に対して開始を遅 延させる。 この背景を念頭において、第３世代の抗鬱剤を創るためには調査を続ける必要 がある。抗鬱剤が、第３世代のメンバーとして考慮されるために満たすべき４点 は、 １．より速い作用 ２．より広い効力 ３．より少ない副作用 ４．過剰投与の場合により安全であること。 これらの４点の第１は、抗鬱研究に最大の挑戦を提供するものである、という のも、治療開始後の数週間が経過するまで薬剤がその効果を示すのを開始しない ことの、鬱病患者に対する害は明らかであるからである。 モノアミン再取込み阻害剤による治療後なぜ症状が軽減するのに時間がかかる のかという理由は、シナプス前5-HT1A受容体の脱感受性のプロセスによるように 見え、それは、この脱感受性が起こるまでセロトニン作動性トーンが低下するこ とを意味する。 上述の全てのことから、セロトニン再取込みを阻害す るのに加えて、5-HT1Aソマトデントリチック(somatoden する抗鬱治療は、セロトニン作動性終末中のセロトニン濃度が速やかに上昇して 抗鬱効果を増大させることが推測される。この意味で、できるだけ速く抗鬱効果 の開始を促進するために、ピンドロール(pindolol)(Artigas F．ら，Arch．Gen ．Psychiatry，51，248-251(1994);Blier P.ら，J．Clin．Pharmacol．15，217- 222(1995))のような選択的5-HT1A受容体アンタゴニストとともにセロトニン再取 込み阻害剤の同時投与が提案されている。この理論は、5-HT1Aタイプの自己受容 体をブロックする生成物を添加すると、この負のフィードバック・システムの開 始を妨げ、セロトニン再取込み阻害剤の効果を強化し得るという研究者の示唆を 導いた。 Lilly社の１つの特許(EP 0 687 472)は、セロトニン再取込み阻害剤を選択的5 -HT1A受容体アンタゴニストと混合することで、特定の脳神経伝達物質(就中、セ ロトニン)の利用性を増大させることによる、セロトニン再取込み阻害剤の効果 の増強をクレームしている。 上述の背景を念頭におくと、従って、この二重の活性、即ち、セロトニン再取 込み阻害剤と5-HT1A受容体に対する親和性をともに有する化合物を合成すること が、本発 明の目的である。 本発明は、特に、一般式(I)の新規なベンゾチォフェン誘導体の合成ならびに 薬理学的活性に関する。 本明細書中に開示されるものに幾分類似する生成物は、文献中でクレームされ ている。従って、例えば、米国特許第2,979,507号は、下記一般式：の生成物をクレームしている。 確かに、下記生成物： ［式中、Rは、就中、Hまたは2-OCH3であり得る］が開示されている。 文献EP 0 596 120は、下記一般式： [式中、X-は一般に、-S、またはS(O)-であるが、就中-C(O)-；-CH(OR)-；-C(N-O R)-；-CH(NH2)-であっても良い；Aはアルキレン基であっても良く、Tは一般に、 1,2-ベンズイソオキサゾールまたは1,2-ベンゾチアゾール環であるが、任意の他 の芳香環であっても良い]の生成物をクレームしている。にもかかわらず、上述 の文献は、R1及びR2が一緒に環を形成する可能性を企図しておらず、それにより クレームされた生成物はベンゾチオフェンを含まない。 文献GB 1096341は、ベンゾチオフェン環ではないが、下記一般式： ［式中、Rは、-CH2-CH2-C(O)-Arであっても良く、Arは、就中チオフェン環であ っても良い］の一生成物を開示している。 確かに、上記の特許は、下記の生成物： ［式中、R1は、2-Fまたは4-Fまたは4-Clである］を記載している。 米国特許第3,002,976号は、下記一般式： ［式中、Rは、H、メチルまたはハロゲンである］の化合物をクレームしている。 文献WO96 16052及びWO96 15792は一般式 〔式中、ＺはN又はCHであり、Ar1はベンゾチオフェン環であってもよい。〕の生 成物を記載する。これらの化合物において、本発明の化合物と異なり、芳香環(A r2)は直接にピペラジン環に結合しているのではなく、スペーサーX（CH2，COな ど）を介して結合している。 文献DE2360545は下記化合物 を含むピペラジンを記載し、上記の指定された化合物のように、ベンゾチオフェ ンはピペラジンに直接結合した芳香環を有しない。発明の説明 上述のように、本発明の目的は、一般式(I)の新規なベンゾチオフェン誘導体 ならびに対応する組成物および薬理学的活性を有する組成物を得るためのその使 用である。ここで、 Zは：-CO-、-CH(OR6)-、-C(NOR7)-である； R1は：H、低分子量アルキル、ハロゲン、または-OR8である； R2およびR3は、独立して次のものを示す：H、C1-C6アルキル、ハロゲン、-OR8、 ニトロ、シアノ、NR9R10、-COR8、-CO2R8、-SO2NR9R10、-SO2R8、-SR8、-CONR9R10 ； R4およびR5は、同一または異なって各々次のものを示す：H、C1-C6アルキル、ハ ロゲン、ハロアルキル、-OR8、ニトロ、NR9R10；-COR8；CO2-R8；-SO2NR9R10；- SO2R8；SR8、シアノ、-CONR9R10、或いはR4およびR5は一緒に、フェニル環に融 合されたベンゼン環を形成しても良い； R6は：H、C1-C6アルキル、CO2R8、-C(O)NR9R10、必要に応じて下記から選択され る１種以上の置換基で置換されているナフチルまたはフェニル：H、ハロアルキ ル、C1-C6アルキル、ハロゲン、C1-C6アルコキシ、メチレンジオキシ、ニトロ、 シアノ； R7は：HまたはC1-C6アルキルである； R8はH、低分子量アルキル又はフェニルである； R9およびR10は、独立して次のものを示す：H、低分子量アルキル又はフェニル、 あるいはR9およびR10は、それらが結合しているN原子と共に５または６員環を形 成し、その中には必要に応じてN、OまたはSがあっても良い。 本発明はまた、一般式(I)の化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物および 溶媒和物の塩を含み、それらには、無機および有機酸と形成された酸付加塩、例 えば就中、 塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、蟻酸塩、メシレート、クエ ン酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、コハク酸塩を含む。 一般式(I)の化合物の塩が、コハク酸のようなジカルボン酸と形成されるとき、 その塩は、酸のモル当り１〜２モルの一般式(I)の化合物を含み得る。 好ましい塩は、塩酸塩である。好ましい溶媒和物は、水和物である。 一般式(I)の化合物はまた、Z基が-C(NOR7)-を示すときは幾何異性体シス/トラ ンス(ZおよびE)を、Zが-CH(OR6)-を示すときは光学異性体(RおよびS)、並びにそ の鏡像異性体の混合物を含む。 本発明による好ましい化合物は、一般式(I)： 〔式中、 Zは：-C(O)-、-CH(OH)-、-CH(OR6)-または-C(NOR7)であり、チオフェン環の２ま たは３位に結合している； R1は：Hまたは低級アルキルである； R2およびR3は、独立して次のものを示す：H、低分子量アルキル、ハロゲン、-OR8 、ニトロ、NR9R10； R4は、Hまたはハロゲンである； R5は、H、ヒドロキシまたは低級アルコキシである； R6は、Hまたはナフチルである； R7は、Hである； R8、R9、R10は、独立してＨ又はアルキルを示す〕 のものである。 本発明の化合物は、セロトニン再取込みに関連する疾患およびセロトニンのシ ナプス後または前の伝達と関連する他の疾患、特に鬱病の治療に有用である。 治療は、予防的または治療的であり得、一般式(I)化合物または生理学的に許 容されるその塩または溶媒和物の、任意の慣用されている方法による投与によっ て為される。 より詳細には、下記の化合物名を有するベンゾチオフェン誘導体に関する： 1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イ ル]プロパン-1-オール 1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イ ル]プロパン-1-オン 1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イ ル]プロパン-1-オンオキシム 1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-3-[4-(2-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1- イル]プロパン-1-オール 1-(3,5-ジメチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペ ラジン-1-イル]プロパン-1-オール 1-(3,5-ジメチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペ ラジン-1-イル]プロパン-1-オン 1-(3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-[4-(2-ヒドロキシフェニル)ピペラ ジン-1-イル]プロパン-1-オール 1--(5-フルオロベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペ ラジン-1-イル]プロパン-1-オン 1--(5-クロロベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラ ジン-1-イル]プロパン-1-オン 1--(5-クロロベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラ ジン-1-イル]プロパン-1-オール 1--(5-フルオロベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペ ラジン-1-イル]プロパン-1-オール それに従い、本発明によれば、(a)薬学的有効量の一般式(I)化合物および／ま たはその塩もしくは溶媒和物、および(b)薬学的に許容される経口、舌下、非経 口、徐放性または鼻内投与のための担体を含む、医療において使用される、又は 吸入もしくはガス注入によって投与されるのに適切な形態での許容される薬学的 組成物も提供される。 本発明はまた、抗鬱剤としての治療的用途を有する薬剤を調製するための、一 般式(I)のベンゾチオフェン誘導 体の使用に関する。 経口投与のための薬学的組成物は、薬学的に許容される担体と共に、慣用され ている手段で調製される例えば錠剤またはカプセル剤のような、固体であっても よく、あるいは薬学的に許容されるその添加剤と共に慣用されている手段で調製 される例えば水性または油性溶液、シロップ、エリキシル剤、乳濁液もしくは懸 濁液のような液体であってもよい。 一般式(I)化合物および生理学的に許容されるその塩または溶媒和物は、下記 に示される一般的方法を適用して調製され得る。合成方法の説明 一般式(Ia)のケトンの調製 一般式(Ia)のケトン誘導体(ZはC=Oである) は、以下のように調製される：方法Ａ 対応するアシルベンゾ(b)チオフェンの、適切なピペラジンとのMannich反応は 、下記の反応による：［式中R1、R2、R3、R4及びR5は、上述の意味を有する］。方法Ｂ 一般式(Ia)のケトンを調製する別の方法は、対応する1-アリール-3-ハロ-1-プ ロパノンを、適切なピペラジンと反応させることからなり、以下の反応による： ［式中、Hal：ハロゲンである］。方法Ｃ 一般式(Ia)のケトンを調製する第３の方法は、文献に記載される方法によって 、一般式(Ia)化合物中の置換基を異なる置換基に変換し、それにより同じタイプ の一般式(Ia)と構造的に反応するもう１つの異なる化合物を得ることからなる。 そのような変換の１つの例は、文献に記載される方法によって、芳香族NO2基を アミノ基に還元することからなる。 一般式(Ib)のアルコールの調製 一般式(Ib)(ZはCHOHである)のアルコール誘導体は、文献に記載される通常の 方法によって、ケトン(Ia)を還元することにより調製され、以下の反応に従う： 好ましい還元プロセスは、エチルまたはメチルアルコール性媒体中で、および -20℃から対応するアルコールの還流温度までの範囲の温度で、還元剤として水 素化硼素ナトリウムを用いることからなる。還元は、好ましくは、０℃で行なわ れる。オキシム(Ic)の調製 オキシム(Ic)(ZはC=N-OHである)は、文献に記載される慣用されている方法に よってケトン(Ia)から調製され、好ましい方法は、EtOH中で還流下に、ケトン(I a)をヒドロキシアミン塩酸塩を用いて処理することである。［式中、R1〜R5は、上述の意味を有する］。 下記の実施例は、例示的な非制限的目的で示される。 実験 式（Ｉａ）の生成物の合成方法 工程Ａ 実施例１：１−（５−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）−３−[４−（ ２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル]プロパン−１−オン二塩酸塩（ ＶＮ８３１２） 1. ３−アセチル−５−メチルベンゾ（ｂ）チオフェン １ｇの５−メチルベンゾ（ｂ）チオフェン（６．７５×１０-3モル）を、０． ８ｍｌのＡｃ2Ｏ（８．１０×１０-3モル）と、５５℃で撹拌した。０．８３ｍ ｌのＢＦ3Ｅｔ2Ｏを加え、撹拌を８時間継続した。溶媒をロータリーエバポレー タで除去し、残渣をＡｃＯＥｔ及びＨ2Ｏで抽出した。それをデカントし、Ｎａ ＨＣＯ3及びＨ2Ｏで洗浄した。それをＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を除去し、生成 物を、それぞれＡｃＯＥｔ／ヘキサン（１：１）及びトルエンの連続カラムで精 製した。生成物は、ベンゾ（ｂ）チオフェン環の２位及び３位における置換異性 体の比率がほぼ２０／８０（ＮＭＲシグナルの面積比によ り決定された）の混合物で得られ、次の反応に供された。収率：５０％。 該混合物の分光学的特性は、次の通りである。 ＩＲ（ｃｍ-1）：１６６８（ｍｆ，Ｃ＝Ｏ）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：２．４７（ｓ，３Ｈ ，Ａｒ−ＣＨ3（２位異性体））；２．５０（ｓ，３Ｈ，Ａｒ−ＣＨ3（３位異性 体））；２．６３（ｓ，３Ｈ，ＣＯ−ＣＨ3（２位異性体＋３位異性体））；７ ．２２−７．２７（ｍ，１Ｈ，Ｈ6）（２位異性体＋３位異性体））；７．６６ （ｓ，１Ｈ，Ｈ3（２位異性体））；７．７０−７．７６（ｍ，１Ｈ，Ｈ7（２位 異性体＋３位異性体））；７．８５（ｓ，１Ｈ，Ｈ4（２位異性体））；８．２ ４（ｓ，１Ｈ，Ｈ2（３位異性体））；８．５８（ｓ，１Ｈ，Ｈ4（３位異性体） ）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度(abundance)）：１９０（Ｍ+）。 2. １−（５−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）−３−[４−（２−メ トキシフェニル）ピペラジン−１−イル]プロパン−１−オン二塩酸塩 ６５０ｍｇの３−アセチル−５−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン（３．４２×１ ０-3モル）及び８６０ｍｇの２ −メトキシフェニルピペラジン塩酸塩（３．７６×１０-3モル）を、１５ｍｌの ＥｔＯＨ及びＨＣｌに溶解して、ｐＨ＝２−３にした。混合物の還流下に、３１ ０ｍｇのパラホルムアルデヒド（１０×１０-3モル）を加えた。還流下に２４時 間撹拌後、反応混合物を氷上に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。それをＨ2Ｏで洗 浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を除去して乾固した。それを、移動相としてＡ ｃＯＥｔ／ヘキサン（１：１）を用いたシリカカラムで精製した。得られたオイ ルを、エチルエーテル（２０ｍｌ）及びＥｔＯＨ（４ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌ（ ｃ）を加えて塩酸塩として沈殿させた。収率：１０％。 Ｍ．ｐ．＝１８９−１９０℃。 ＩＲ（ｃｍ-1）：１６６６（ｍｆ，Ｃ＝Ｏ）；１２４０（ｍｆ，Ａｒ−Ｏ）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：２．４６（ｓ， ３Ｈ，Ａｒ−ＣＨ3）；３．０４−３．７６（ｍ，１２Ｈ，−ＣＨ2−）；３．８ ０（ｓ，３Ｈ，−Ｏ−ＣＨ3）；６．８８−７．０７（ｍ，４Ｈ，ベンゼン）； ７．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ6）；７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｈ7）；８．４４（ｓ，１ Ｈ，Ｈ2）；９．０８（ｓ，１Ｈ，Ｈ4）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：３９ ４（Ｍ+，８１）；２０５（５５）；１７５（１００）。実施例２：１−（ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）−３−[４−（４−フルオ ル−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル]プロパン−１−オン塩酸塩 （ＶＮ−２２１Ｆ） 1. ２−メトキシ−４−フルオロアニリン塩酸塩 ３．７０ｇの３−メトキシ−４−ニトロフルオロベンゼン（２１．６×１０-3 モル）を、４０ｍｌのＭｅＯＨに溶解した。０．６ｇのラネーＮｉ及び４ｍｌの ヒドラジン水和物を、滴下して加え、混合物を５０−５５℃で２時間反応させた 。それをセライト上で濾過し、溶媒を除去した。残渣を２００ｍｌのエチルエー テルに溶解し、４０ｍｌＥｔＯＨ中の２−３ｍｌＨＣｌ（ｃ）を加え、生成物を 得、これを濾過により集めた。収率：６５％。 Ｍ．ｐ．：１６７−１６８℃。 ＩＲ（ｃｍ-1）：３３８０（ｍ，ＮＨ2）；１２４５（ｍｆ，Ａｒ−Ｏ−）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：３．８３（ｓ，３Ｈ ，ＯＣＨ3）；６．９８−７．２４（ｍ，３Ｈ，ベンゼン）；ほぼ７．００（ｓ ．ａ，２Ｈ，ＮＨ2）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：１４１（Ｍ+，６．８）。 2. １−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン ２００ｍｌクロロベンゼン中の１．１４ｇのｐ−ＴｏｓＯＨ（６．０３×１０-3 モル）の溶液から、９ｍｌのクロロベンゼン及びＨ2Ｏを留出させた。この溶 液を２０℃に冷却し、次いで１．１９ｇの４−フルオル−２−メトキシアニリン 塩酸塩（６．７×１０-3モル）及び１．３１ｇのビス（２−クロロエチル）アミ ン塩酸塩（７．３６×１０-3モル）を加えた。還流下に反応を７２時間維持し、 その後、溶媒を除去し、残渣を５ｍｌの２Ｎ ＮａＯＨ及び３０ｍｌのトルエン で抽出した。有機相をＨ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、トルエンを除去し た。生成物を、移動相としてジクロロメタン／ＭｅＯＨ（９：１）を用いたシリ カカラムで精製した。オイルを得た。収率：２５％。 ＩＲ（ｃｍ-1）：３３８０（ｍ，ＮＨ2）；１２４５（ｍｆ，Ａｒ−Ｏ−）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：３．１３（ｓ，８Ｈ ，ＣＨ2）；４．００（ｓ，１ Ｈ，ＮＨ）；３．８４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），６．６３−６．８１（ｍ，３Ｈ ，ベンゼン）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：２１０（Ｍ+，４４）；１６ ８（１００）。 3. １−（ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）−３−[４−（４−フルオロ−２ −メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル]プロパン−１−オン塩酸塩 ｐＨを２−３にするのに十分なＨＣｌ（ｃ）を含む５ｍｌＥｔＯＨ中の、２２ ０ｍｇの３−アセチルベンゾ[ｂ]チオフェン（１．２５×１０-3モル）及び２６ ３ｍｇの１−（４−フルオル−２−メトキシフェニル）ピペラジン（１．２５× １０-3モル）の混合物を、加熱還流した。その後、１１０ｍｇのパラホルムアル デヒドを加え、還流を８時間維持した。この時間後、反応物質を冷却し、氷水上 に注いだ。こうして、生成物の塩酸塩を沈殿させ、濾過により集めた。濾液を２ Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をＨ2Ｏで及び飽和 ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を除去した。生成物の更なる 画分を、移動相としてＡｃＯＥｔ／ヘキサン（１：１）でのシリカカラムで得た 。収率：３０％。 Ｍ．ｐ．：１９９−２０１℃。 ＩＲ（ｃｍ-1）：１６７１（ｆ，Ｃ＝Ｏ）； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：２．７３（ｔ，４Ｈ ，（ＣＨ2）2−Ｎ）；２．９５（ｔ，２Ｈ，ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2）；３．０９（ ｔ，４Ｈ，（ＣＨ2）2−Ａｒ）；３．２５（ｔ，２Ｈ，ＣＯ−ＣＨ2）３．８３ （ｓ，３Ｈ，Ｏ−ＣＨ3）；６．６０−６．７５（ｍ，３Ｈ，ベンゼン）；７． ３７−７．５２（ｍ，２Ｈ，Ｈ5，Ｈ6）；７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｈ7）；８．３ ２（ｓ，１Ｈ，Ｈ2）；８．７６（ｄ，１Ｈ，Ｈ4）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：３９８（Ｍ+；４０）；２２ ３（６９）；１６１（１００）。 実施例１及び２に記載の方法に従って、以下の化合物を調製した。実施例３：１−（ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）−３−[４−（−２ メト キシフェニル）ピペラジン−１−イル]プロパン−１−オン塩酸塩（ＶＮ−２２ １２） Ｍ．ｐ．：２１４−２１５℃。 ＩＲ（ｃｍ-1）：１６７０（ｆ，Ｃ＝Ｏ）；１２４３（ｍｆ，Ａｒ−Ｏ）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：２．０４−２．１６ （ｍ，２Ｈ，ＣＯ−ＣＨ3）；２．６５−２．８３（ｍ，６Ｈ，（ＣＨ2）3−Ｎ ）；２．９７（ｔ，４Ｈ，（ＣＨ2）2−Ｎ−Ａｒ）；５．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ ＨＯＨ）；６．７０（ｓ．ａ．１Ｈ，ＯＨ）；６．９５−７．００（ｓ．ａ．４ Ｈ，ベンゼン）；７．３７−７．５９（ｍ，２Ｈ，Ｈ5，Ｈ６）；８．１１（ｄ ，１Ｈ，Ｈ4）；８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｈ7）；９．１４（ｓ，１Ｈ，Ｈ2）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：３９８（Ｍ+；４０）；２２ ３（６９）；１６１（１００）。実施例４： １−（ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）−３−[４−（２−ヒドロ キシフェニル）ピペラジン−１−イル]プロパン−１−オン塩酸塩（ＶＮ−２２ １Ｈ） Ｍ．ｐ．：２９２−２９４℃。 ＩＲ（ｃｍ-1）：３２３５（ｍ，ＯＨ）；１６５９（ｆ，Ｃ＝Ｏ）；１２５５ （ｍ，Ａｒ−Ｏ）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ２００ＭＨｚ）δ（ｐ ｐｍ）：３．０６（ｔ，２Ｈ，ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2）；３．２６−３．７６（ｍ ，８Ｈ，（ＣＨ2）4−Ｎ）；３．７７（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2−ＣＯ）；６．７４− ６．９３（ｍ，４Ｈ，ベンゼン）；７．４５−７．５９（ｍ，２Ｈ，Ｈ5，Ｈ6） ；８．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ7）；８．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ4）；９．１２（ｓ ，１Ｈ，Ｈ2）；９．３８（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：３９８（Ｍ+；４０）；２２ ３（６９）；１６１（１００）。実施例５： １−（３，５−ジメチルベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル）−３−[ ４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル]プロパン−１−オン塩酸 塩（ＶＮ−７１１２） Ｍ．ｐ．：８６−８７℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）（ｃｍ-1）：１６７１（ｆ，Ｃ＝Ｏ）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，２００ＭＨｚ）δ：２．４２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ，Ｃ5）；２．６７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3，Ｃ3）；２．９７−３．２１（ｍ，８Ｈ ，（ＣＨ2）3−Ｎ＋ＣＨ2ＣＯ）；３．３４−３．６２（ｍ，４Ｈ，（ＣＨ2）2 −Ｎ−Ａｒ）；６．８１−７．０２（ｍ，４Ｈ，ベンゼン）；７．３６（ｄ，１ Ｈ，Ｈ6）；７．７５ （ｓ，１Ｈ，Ｈ4）；７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｈ7）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：４０８（Ｍ+，１）；１９０ （７）；１８９（４２）；２１６（７９）。実施例６： １−（３−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル）−３−[４−（ ２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル]プロパン−１−オン塩酸塩（Ｖ Ｎ−７０１２） Ｍ．ｐ．：１９０−１９３℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）（ｃｍ-1）：１７２３（ｆ，Ｃ＝Ｏ）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，２００ＭＨｚ）δ：２．６３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ，Ｃ3）；２．７７−３．１１（ｍ，８Ｈ，（ＣＨ2）3−Ｎ＋ＣＨ2ＣＯ）；３ ．３５−３．５２（ｓ．ａ．，４Ｈ，（ＣＨ2）2−Ｎ−Ａｒ）；３．７９（ｓ， ３Ｈ，ＣＨ3Ｏ）；６．７８−７．１０（ｍ，４Ｈ，ベンゼン）；７．５０−７ ．５８（ｍ，２Ｈ，Ｈ6＋Ｈ5）；８．０５（ｄ，２Ｈ，Ｈ4＋Ｈ7）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：３９４（Ｍ+，１）；１７５ （２８）；１５０（１００）。実施例７： １−（３−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン− ２−イル）−３−[４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル]プロ パン−１−オン塩酸塩（ＶＮ−７０１Ｈ） Ｍ．ｐ．：２０７−２１０℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）（ｃｍ-1）：３４０６（ｍ，Ｃ−ＯＨ）；１７７５（ｆ，Ｃ＝ Ｏ）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ２００ＭＨｚ）δ：２．７７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ，Ｃ3）；３．０６−３．７７（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ2）；６．７１−７．９１（ ｍ，４Ｈ，ベンゼン）；７．４７−７．６２（ｍ，２Ｈ，Ｈ6＋Ｈ5）；８．０３ （ｄ，２Ｈ，Ｈ4＋Ｈ7）；９．３６（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：３８０（Ｍ+，５）；１７５ （５６）；１４７（６３）；１２０（１００）。工程Ｂ 実施例８： ３−[４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル]−１−（ ５−ニトロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）プロパン−１−オン塩酸塩（ＶＮ −８０１２） 1. ５−ニトロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボン酸 エチルエステル ＥｔＯＨに溶解した１５ｇ（８０．８×１０-3モル）の２−クロロ−５−ニト ロベンズアルデヒドを、１９．４１ｇ（８０．８×１０-3モル）のＮａ2Ｓ・９ Ｈ2ＯのＥｔＯＨ溶液に、４０℃で、滴下して加えた。それを２時間還流を保持 し、その後９ｍｌ（８０．８×１０-3モル）のエチルブロモアセテートを加えた 。５０℃で２時間後、Ｅｔ3Ｎを加えてｐＨ＝８−９にした。混合物を、そのま まにして、一夜室温で反応させた。黄色生成物を濾過して集めた。濾液に水を加 えて更なる量の生成物を沈殿させた。それを、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ中で再結晶 して精製した。収率：７５％。 Ｍ．ｐ．：１６５℃。 ＩＲ（ｃｍ-1）：１７１４（ｍｆ，Ｃ＝Ｏ）；１５３３−１５０５，１３３４ −１２５８（ｍｆ，ＮＯ2） 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１．３６（ｔ，３Ｈ ，ＣＨ3−ＣＨ2−Ｏ）、４．３８（ｃ，２Ｈ，ＣＨ3−ＣＨ2−Ｏ）；８．２８（ ｓ，２Ｈ，Ｈ6＋Ｈ7）；８．３６（ｓ，１Ｈ，Ｈ3）；８．９２（ｓ，１Ｈ，Ｈ4 ）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：２５１（８２）；２０６（１ ００）；１６０（４５）。 2. ５−ニトロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボン酸 ＥｔＯＨ２５０ｍｌ及び水６０ｍｌ中の１０ｇ（３９．８×１０-3モル）の５ −ニトロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルを、３．８ｇ（ ６７．８×１０-3モル）のＫＯＨと、６０℃で２時間反応させ、その後生成物の カリウム塩を濾過して集めた。濾液にイソプロパノールを加えて、生成物の更な る画分を集めた。その塩を水に溶解し、その溶液をＨＣｌ（ｃ）で酸性にして、 プロトン型の酸を沈殿させた。それをＨ2Ｏ／ＥｔＯＨ中で再結晶して精製した 。収率：８５％。 Ｍ．ｐ．：２３８℃。 ＩＲ（ｃｍ-1）：１６８８（ｍｆ，Ｃ＝Ｏ）；１５３２，１３５７−１３０７ （ｍｆ，ＮＯ2） 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6；２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．３０（ｓ， ２Ｈ，Ｈ6＋Ｈ7）；８．３２（ｓ，１Ｈ，Ｈ3）；８．９６（ｓ，１Ｈ，Ｈ4）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：２２３（１００）。 3. ５−ニトロベンゾ[ｂ]チオフェン キノリン１０５ｍｌ中の５ｇ（２２．４×１０-3モル）の５−ニトロ−ベンゾ [ｂ]チオフェン−２−カルボン酸を、５．２ｇの銅粉と共に、１８０−１９０℃ の温度に４５分間加熱した。反応混合物を減圧濾過し、フィルターをエチルエー テルで洗浄した。混合物を、エチルエーテルで２回抽出し、その相を良くデカン トさせ、そのエーテル相を、キノリンが残留しないようになるまで、６Ｎ塩酸で 洗浄した。それをＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を除去し、そして生成物をヘキサン ／イソプロパノール中で再結晶して精製した。収率：６５％。 Ｍ．ｐ．：１５０℃。 ＩＲ（ｃｍ-1）：１７１４（ｍｆ，Ｃ＝Ｏ）；１５３３−１５０５，１３３４ −１２５８（ｍｆ，ＮＯ2） 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．４３（ｄ，１Ｈ ，Ｈ3）；７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｈ2）；７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｈ7）；８．１３ （ｄｄ，１Ｈ，Ｈ6）；８．６５（ｄ，１Ｈ，Ｈ4）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：１７９２（１００）；１３３ （６８）。 4. ３−クロロ−１−（５−ニトロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）−プロパ ン−１−オン 乾燥クロロホルム４０ｍｌ中に溶解した１ｇ（５．５８×１０-3モル）の５− ニトロベンゾ[ｂ]チオフェン及び０．６５ｍｌ（６．６４×１０-3モル）の２− クロロブロピオニルクロライドの溶液を、窒素雰囲気下で２０ｍｌの乾燥クロロ ホルムに溶解した６５０ｍｇの三塩化アルミニウム上に滴下した。その混合物を ２４時間室温で反応させ、６５０ｍｇ三塩化アルミニウム及び０．６５ｍｌの２ −クロロプロピオニルクロライドの追加量を加えた。４８時間反応後、１００ｍ ｌの１．５Ｎ ＨＣｌを加え、デカンテーションし、引き続いて有機相をＮａＨ ＣＯ3希釈溶液、水及びＮａＣｌ飽和溶液で洗浄した。それをＮａ2ＳＯ4で乾燥 し、溶媒を除去し、そしてそれを移動相としてヘキサン／トルエン（２５：７５ ）を用いたシリカカラムで精製した。収率：３０％。 Ｍ．ｐ．：１２８℃。 ＩＲ（ｃｍ-1）：１６７０（ｍｆ，Ｃ＝Ｏ）；１５１０，１３３５（ｍｆ，Ｎ Ｏ2） 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：３．５１（ｔ，２Ｈ ，ＣＨ2−Ｃ＝Ｏ）；３．９８（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2−Ｃｌ）；７．９９（ｄ，１Ｈ ，Ｈ7）；８．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ6）；８．４９（ｓ，１Ｈ，Ｈ2）；９．６ ４（ｄ，１Ｈ，Ｈ4）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：２６９（１７）；２０６（１ ００）。 5. ３−[４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−１−イル]−１−（５ −ニトロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）プロパン−１−オン塩酸塩 ＴＨＦ３０ｍｌ中に溶解した６００ｍｇの（５−ニトロベンゾ[ｂ]チオフェン −３−イル）−３−クロロプロパン−１−オン（２．２６×１０-3モル）に、１ ．３ｇの２−メトキシフェニルピペラジン（６．７８×１０-3モル）及び２４４ ｍｇのＮａ2ＣＯ3（２．２６×１０-3モル）を加えた。室温で７２時間撹拌後、 反応の完了をＴＬＣで調べた。ＴＨＦを除去し、残渣を水／氷上に注ぎ、ＡｃＯ Ｅｔで抽出し、有機相をＨ2Ｏ及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、溶媒を除去した 。残渣を、移動相としてＡｃＯＥｔ／ヘキサン（１：１）を用いたシリカカラム で精製した。収率：７５％。 Ｍ．ｐ．：２０８−２１０℃。 ＩＲ（ｃｍ-1）：１６７９（ｍｆ，Ｃ＝Ｏ）；１５１６−１３３３（ｍｆ，Ｎ Ｏ2）；１２５０（ｍｆ，Ａｒ−Ｏ−）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ２００ＭＨｚ）δ（ｐ ｐｍ）：３．０１−３．７６（ｍ，１２Ｈ，−ＣＨ2−）；３．８０（ｓ，３Ｈ ，−Ｏ−ＣＨ3）；６．８６−７．０３（ｍ，４Ｈ，ベンゼン）；８．３０（ｄ ｄ，１Ｈ，Ｈ6）；８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｈ7）；９．３２（ｓ，１Ｈ，Ｈ2）； ９．４０（ｄ，１Ｈ，Ｈ4）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：４２５（Ｍ+；１０）；２０ ６（６８）；１５０（１００）。 実施例８に記載の方法に従い、以下の化合物を対応するクロロプロパノンから 調製した。実施例９： 1-(5-フルオロベンゾ[ｂ]チオフェン-3-イル)-3-[4-(2-メトキシフェ ニル)ピペラジン-1-イル]プロパン-1-オン二塩酸塩(VN-8512) Ｍ．ｐ．：１９７℃。 ＩＲ（ｃｍ-1）：１６６９（ｍｆ，Ｃ＝Ｏ）；１２４１（ｍｆ，Ａｒ−Ｏ−） 。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：３．１６（ｓ． ａ．，４Ｈ，−（ＣＨ2）2−Ｎ−Ａｒ）；３．３８−３．５７（ｓ．ａ．，６Ｈ ，（ＣＨ2）2Ｎ＋ＣＯＣＨ2）；３．７３（ｔ，２Ｈ，ＣＯＣＨ2ＣＨ2）；３． ７８（ｓ，３Ｈ，Ｏ−ＣＨ3）；６．８５−６．９８（ｍ，４Ｈ，ベンゼン）； ７．３９（ｄｄｄ，１Ｈ， Ｈ6，Ｊ46＝２．５，Ｊ47＝８．３）；８．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ7，ＪF7＝５． ２）；８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｈ4，ＪF4＝１０．７）；９．２０（ｓ，１Ｈ，Ｈ2 ）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：３９８（Ｍ+；８６）；２０ ５（５８）；１７９（１００）。実施例１０： 1--(5-クロロベンゾ[ｂ]チオフェン-3-イル)-3-[4-(2-メトキシフ ェニル)ピペラジン-1-イル]プロパン-1-オン塩酸塩(VN-8412) Ｍ．ｐ．：２３８−２３９℃。 ＩＲ（ｃｍ-1）：１６６９（ｍｆ，Ｃ＝Ｏ）；１２４１（ｍｆ，Ａｒ−Ｏ−） 。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：３．０６−３． １２（ｍ，４Ｈ，−（ＣＨ2）Ｎ4）；３．５４（ｓ．ａ．，６Ｈ，（ＣＨ2Ｎ１ ＋ＣＯＣＨ2）；３．７５（ｔ，２Ｈ，ＣＯＣＨ2ＣＨ2）；３．８０（ｓ，３Ｈ ，Ｏ−ＣＨ3）；６．９１−７．００（ｍ，４Ｈ，ベンゼン）；７．５５（ｄｄ ，１Ｈ，Ｈ6，Ｊ46＝１．８，Ｊ67＝８．２）；８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｈ7）；８ ．６１（ｄ，１Ｈ，Ｈ4）；９．１９（ｓ，１Ｈ，Ｈ2）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：４１５（Ｍ+；７２）；２０ ５（５３）；１９５（１００）。工程Ｃ 実施例１１：１−（５−アミノベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）−３−[４− （２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル]プロパン−１−オン二塩酸塩 （ＶＮ−８１１２） 実施例８に記載の方法で得た１−（５−ニトロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イ ル）ピペラジン−１−イル]プロパン−１−オン二塩酸塩２００ｍｇを、１００ ｍｇのラネー−Ｎｉと共に、２０ｍｌＴＨＦに溶解し、Ｈ2圧５０ｐ．ｓ．ｉ． 及び温度４０℃に２時間に供し、その後更に１００ｍｇのラネー−Ｎｉを加えた 。規則的な撹拌下に反応を２４時間維持した後、出発物質の消失をジクロロメタ ン／ＭｅＯＨ（９：１）を用いたＴＬＣで観察した。それをセライト上で濾過し 、あり得る酸化を避けるためすばやく溶媒を除去し、そして残渣を１０ｍｌのエ チルエーテル及び２ｍｌのＥｔＯＨに溶解した。０．１ｍｌのＨＣｌ（ｃ）を加 えて、生成物の塩酸塩を沈殿させた。この固体を熱アセトンで洗浄し、そして濾 過により生成物を得た。収率：５７％。 Ｍ．ｐ．：２００−２０１℃。 ＩＲ（ｃｍ-1）：３３５４（ｍ，ＮＨ2）；１６６７（ｍｆ，Ｃ＝Ｏ）；１２ ４５（ｍｆ，Ａｒ−Ｏ−）1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：３．０４−３． ７５（ｍ，１２Ｈ，−ＣＨ2−）；３．７９（ｓ，３Ｈ，−Ｏ−ＣＨ3）；６．８ ９−７．０６（ｍ，４Ｈ，ベンゼン）；７．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ6）；８．２ １（ｄ，１Ｈ，Ｈ7）；８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｈ4）；９．２３（ｓ，１Ｈ，Ｈ2 ）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：３９５（Ｍ+；２．２）；１ ７６（４０）；１５０（１００）。式（Ｉｂ）の生成物の合成方法 実施例１２：１−（ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）−３−[４−（２−メト キシフェニル）ピペラジン−１−イル]プロパン−１−オール（ＶＮ−２２２２ ） ＭｅＯＨ３０ｍｌ中の５００ｍｇの１−（ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル） −３−[４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル]プロパン−１−オ ン塩酸塩（１．２０×１０-3モル）に、０℃で反応が進展しなくなるまで約２０ 分間ＮａＢＨ4を加えた。２時間後、５０ｍｌのＨ2Ｏを媒体に加え、数分間撹拌 し、２００ｍｌのＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機相をＨ2Ｏで３回洗浄し、 Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を除去した。それを、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン（ １：１）でのシリカカラムで精製した。このようにして得られた遊離塩基は、白 色固体の形態であった。収率：３０％。この生成物の二つの多形相が得られ、そ れらの融点は、それぞれ１０８℃及び１２０℃であった。 ＩＲ（ｃｍ-1）：３２２０（ｍ，ＯＨ）；１２４３（ｍｆ，Ａｒ−Ｏ−）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：２．０６−２．１３ （ｍ，２Ｈ，ＣＨ2−ＣＨＯＨ）；２．６８−２．８８（ｍ，６Ｈ，（ＣＨ2）3 −Ｎ）；３．１６（ｓ．ａ．４Ｈ，（ＣＨ2）2−Ｎ−Ａｒ）；３．８７（ｓ，３ Ｈ，ＯＣＨ3）；６．８９−７．００（ｍ，４Ｈ，ベンゼン）７．２１−７．３ ９（ｍ，２Ｈ，Ｈ5＋Ｈ6）；７．４２（ｓ，１Ｈ，Ｈ2）；７．７７−７．８６ （ｍ，２Ｈ，Ｈ4＋Ｈ7）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：３６８（Ｍ+；６．８）；１ ２０（１００）。 実施例１２に記載の方法を用い、実施例１〜１１に記載された相当するケトン から出発して、遊離塩基の形態で又は引き続くHCl(c)中での沈殿により塩酸塩と して以 下の生成物を調製した。実施例１３：３−[４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル]−１− （５−ニトロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）プロパン−１−オール一水和物 二塩酸塩（ＶＮ−８０２２） Ｍ．ｐ．：１３０−１３１℃。 ＩＲ（ｃｍ-1）：３４０４（ｍ，ＯＨ）；１５１０−１３３０（ｍｆ，ＮＯ2 ）；１２４５（ｍｆ，Ａｒ−Ｏ−）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：２．０９（ｍ， ２Ｈ，ＣＨＯＨ−ＣＨ2）；３．０６−３．２９（ｍ，６Ｈ，（ＣＨ2）3−Ｎ） ；３．４６−３．６１（ｍ，４Ｈ，（ＣＨ2）2Ｎ−Ａｒ）；３．７９（ｓ，３Ｈ ，ＯＣＨ3）；５．１７（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨＯＨ）；６．９３−６．９９（ｍ， ４Ｈ，ベンゼン）；７．９６（ｓ，１Ｈ，Ｈ2）；８．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ6） ；８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｈ7）；８．９０（ｄ，１Ｈ，Ｈ4）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：４２７（Ｍ+；６１）；２１ ９（１００）。実施例１４：１−（５−メトキシベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）−３−[４ −（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル]プロパン−１−オール二塩 酸塩（ＶＮ−８３２２） Ｍ．ｐ．：１０９−１１１℃。 ＩＲ（ｃｍ-1）：３４２５（ｍ，ＯＨ）；１２４５（ｍｆ，Ａｒ−Ｏ−）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：２．０８（ｄｄ，２ Ｈ，ＣＯ−ＣＨ2）；２．４３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）；２．６５−２．８８（ｍ， ６Ｈ，（ＣＨ2）3−Ｎ）；３．１４（ｓ．ａ．４Ｈ，（ＣＨ2）2−Ｎ−Ａｒ）； ３．８５（ｓ，３Ｈ，Ｏ−ＣＨ3）；５．２９（ｔ，１Ｈ，ＣＨＯＨ）；６．７ ０（ｓ．ａ．１Ｈ，ＯＨ）；６．８３−７．０８（ｍ，４Ｈ，ベンゼン）；７． １５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ6）；８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｈ7）；８．６０（ｄ，１Ｈ， Ｈ4）；９．２３（ｓ，１Ｈ，Ｈ2）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：３９６（Ｍ+；２７）；２０ ５（１００）。実施例１５：１−（ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル） −３−[４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル]プ ロパン−１−オール塩酸塩（ＶＮ−２２２Ｆ） Ｍ．ｐ．：１０９−１１１℃。 ＩＲ（ｃｍ-1）：３４２５（ｍ，ＯＨ）；１２４５（ｍｆ，Ａｒ−Ｏ−）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：２．０８（ｄｄ，１ Ｈ，ＣＯ−ＣＨ2）；２．４３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）；２．６５−２．８８（ｍ， ６Ｈ，（ＣＨ2）3−Ｎ）；３．１４（ｓ．ａ．４Ｈ，（ＣＨ2）2−Ｎ−Ａｒ）； ３．８５（ｓ，３Ｈ，Ｏ−ＣＨ3）；５．２９（ｔ，１Ｈ，ＣＨＯＨ）；６．７ ０（ｓ．ａ．１Ｈ，ＯＨ）；６．８３−７．０８（ｍ，４Ｈ，ベンゼン）；７． １５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ6）；８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｈ7）；８．６０（ｄ，１Ｈ， Ｈ4）；９．２３（ｓ，１Ｈ，Ｈ2）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：３９６（Ｍ+；２７）；２０ ５（１００）。実施例１６：１−（ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）−３−[４−（２−ヒド ロキシフェニル）ピペラジン−１−イル]プロパン−１−オール （ＶＮ−２２２Ｈ） Ｍ．ｐ．：１０９−１１１℃。 ＩＲ（ｃｍ-1）：３２２０（ｍ，ＯＨ）；１２４３（ｍｆ，Ａｒ−Ｏ−）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：２．０４−２．１６ （ｍ，２Ｈ，ＣＨＯＨ−ＣＨ2）；２．６５−２．８３（ｍ，６Ｈ，（ＣＨ2）3 −Ｎ）；２．９７（ｔ，４Ｈ，（ＣＨ2）2−Ｎ−Ａｒ）；５．３６（ｄｄ，１Ｈ ，ＣＨＯＨ）；６．７０（ｓ．ａ．１Ｈ，ＯＨ）；６．８３−７．１９（ｍ，４ Ｈ，ベンゼン）；７．３０−７．４１（ｍ，２Ｈ，Ｈ5＋Ｈ6）；７．４４（ｓ， １Ｈ，Ｈ2）；７．７８−７．８９（ｍ，２Ｈ，Ｈ4＋Ｈ7）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：３６８（Ｍ+；６．８）；１ ２０（１００）。実施例１７：１−（ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）−３−[４−（４−クロ ロフェニル）ピペラジン−１−イル]プロパン−１−オール（ＶＮ−２２２５） Ｍ．ｐ．：１４８−１５０℃。 ＩＲ（ｃｍ-1）：３１５０（ｍ，ＯＨ）；１２３０ （ｍｆ，Ａｒ−Ｏ−）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１．９９（ｔ，２Ｈ ，ＣＨＯＨ−ＣＨ2）；２．５２−２．７０（ｍ，６Ｈ，（ＣＨ2）3−Ｎ）；３ ．１０（ｔ，４Ｈ，（ＣＨ2）2−Ｎ−Ａｒ）；５．２３（ｔ，１Ｈ，ＣＨＯＨ） ；６．７２（ｄ，２Ｈ，Ｈ2'＋Ｈ6’）；７．１１（ｄ，２Ｈ，Ｈ3'＋Ｈ4'）； ７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｈ5＋Ｈ6）；７．３２（ｓ，１Ｈ，Ｈ2）；７．６７−７ ．７８（ｍ，２Ｈ，Ｈ4＋Ｈ7）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：３８６（Ｍ+，３８）；２０ ９（１００）。実施例１８：１−（３，５−ジメチルベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル）−３− [４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル]プロパン−１−オール（ ＶＮ−７１２２） Ｍ．ｐ．：７９−８０℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）（ｃｍ-1）：３４１５（ｆ，ＯＨ）；１４９９（ｍ，Ｃ−Ｎ） ；１２４０（ｍ，Ｃ−Ｏ）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，２００ＭＨｚ）δ：１．７７−１．９７（ｍ， ２Ｈ，ＣＨＯＨ−ＣＨ2）；２．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3（Ｃ5））；２．４２（ ｓ，３Ｈ， ＣＨ3（Ｃ3））；２．４４−２．５２（ｓ．ａ．，６Ｈ，（ＣＨ2）3−Ｎ）；２ ．８８−３．１２（ｓ．ａ．，４Ｈ，（ＣＨ2）2−Ｎ−Ａｒ）；３．７５（ｓ， ３Ｈ，ＣＨ3Ｏ）；５．１２−５．２０（ｓ．ａ．，１Ｈ，ＣＨＯＨ）；５．８ ０−５．９２（ｓ．ａ．，１Ｈ，ＯＨ）；６．８５（ｄ，４Ｈ，ベンゼン）；７ ．１５（ｄ，１Ｈ，Ｈ6）；７．４５（ｓ，１Ｈ，Ｈ4）；７．７（ｄ，１Ｈ，Ｈ7 ）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：４１０（Ｍ+，７６）；２０ ０（１００）；１４８（１６）。実施例１９：１−（３−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル）−３−[４− （２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル]プロパン−１−オール（ＶＮ −７０２２） Ｍ．ｐ．：１４５−１４７℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）（ｃｍ-1）：３４０５（ｍ，ＯＨ）；１４９８（ｍ，Ｃ−Ｎ） 。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，２００ＭＨｚ）δ：１．８２−１．９５（ｍ， ２Ｈ，ＣＨＯＨ−ＣＨ2）；２．３３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3−Ａｒ）；２．３８−２ ．５２（ｓ．ａ．，６Ｈ，（ＣＨ2）3−Ｎ）；２．９０−３．０５ （ｓ．ａ．，４Ｈ，（ＣＨ2）2−Ｎ−Ａｒ）；３．７５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｏ） ；５．１２−５．２０（ｓ．ａ．，１Ｈ，ＣＨＯＨ）；５．９１（ｓ，１Ｈ，Ｏ Ｈ）；６．９０（ｄ，４Ｈ，ベンゼン）；７．２６−７．４０（ｍ，２Ｈ，Ｈ6 ＋Ｈ5）；７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｈ4）；７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｈ7）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：３９６（Ｍ+，６８）；２１ ９（４１）；２０５（１００）；１３４（３１）。実施例２０：１−（３−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル）−３−[４− （２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル]プロパン−１−オール（Ｖ Ｎ−７０２Ｈ） Ｍ．ｐ．：１４９−１５１℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）（ｃｍ-1）：３３９８（ｍ，ＯＨ）；１４９０（ｆ，Ｃ−Ｎ） 。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，２００ＭＨｚ）：１．７９−１．９６（ｍ，２ Ｈ，ＣＨＯＨ−ＣＨ2）；２．３４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）；２．４３−２．５７（ ｓ．ａ．，６Ｈ，（ＣＨ2）3−Ｎ）；２．９０−３．１２（ｓ．ａ．，４Ｈ，（ ＣＨ2）2−Ｎ−Ａｒ）；５．１９（ｔ， １Ｈ，ＣＨＯＨ）；６．６６−６．８７（ｍ，５Ｈ，ベンゼン＋ＯＨ）；７．２ ７−７．４１（ｍ，２Ｈ，Ｈ6＋Ｈ5）；７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｈ4）；７．９０ （ｄ，１Ｈ，Ｈ7）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：３８２（Ｍ+，７７）；１３ ４（１００）；１２０（７９）。実施例２１： 1--(5- クロロベンゾ[ｂ]チオフェン-3-イル)-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラ ジン-1-イル]プロパン-1-オール二塩酸塩(VN-8422) Ｍ．ｐ．：１８５−１９０℃。 ＩＲ（ｃｍ-1）：１２４１（ｍｆ，Ａｒ−Ｏ−）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１．９３（ｔ，２Ｈ ，ＣＨＯＨＣＨ2）；２．６５−２．８８（ｍ，６Ｈ，（ＣＨ2）3Ｎ）；３．１ ４（ｓ．ａ．，４Ｈ，−（ＣＨ2）2−Ｎ−Ａｒ）；３．８５（ｓ，３Ｈ，Ｏ−Ｃ Ｈ3）；５．２９（ｔ，１Ｈ，ＣＨＯＨ）；５．８３（ｓ．ａ．，１Ｈ，ＯＨ） ；６．７４−６．９６（ｍ，４Ｈ，ベンゼン）；７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ6， Ｊ46＝１．５，Ｊ67＝８．７）；７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｈ2）；７．６３（ｄ， １Ｈ，Ｈ7）；７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｈ4）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：４１７（Ｍ+；４）；２０５ （１００）。実施例２２： 1--(5- フルオロベンゾ[ｂ]チオフェン-3-イル)-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペ ラジン-1-イル]プロパン-1-オール二塩酸塩(VN-8522) Ｍ．ｐ．：１２５℃。 ＩＲ（ｃｍ-1）：３４０１（ｄ，ＯＨ）；１２４１（ｍｆ，Ａｒ−Ｏ−）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：２．０２−２．１１ （ｔ，２Ｈ，ＣＨＯＨＣＨ2）；２．６８−２．８７（ｍ，６Ｈ，（ＣＨ2）3Ｎ ）；３．１５（ｓ．ａ．，４Ｈ，−（ＣＨ2）2−Ｎ−Ａｒ）；３．８６（ｓ，３ Ｈ，Ｏ−ＣＨ3）；５．２６（ｔ，１Ｈ，ＣＨＯＨ）；６．８４−７．０１（ｍ ，４Ｈ，ベンゼン）；７．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ6，Ｊ46＝２．２，Ｊ67＝８． ８）；７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｈ2）；７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｈ7，ＪF4＝１０．０ ）；７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｈ4，ＪF7＝４．８）。 ＥＭ−ＤＩＰ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％存在度）：３８５７（３）；２０５（１ ００）。式(Ic)の生成物の合成プロセス 実施例23: 1-( ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イ ル]プロパン-1-オンE-オキシム.(VN-2282) 0.5gの1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジ ン-1-イル]プロパン-1-オン塩酸塩（1.20×10-3モル）を含む20mlのEtOH及び0.5 gのヒドロキシルアミン塩酸塩（7.19×10-3モル）を1.5時間還流した。この時間 の終了時、反応物をEtOH及びH2O中に溶解したNaOHで塩基性にし、還流下で1時間 反応させた。H2Oを媒体に加え、過剰なEtOHをロータリーエバポレーター中で除 去し、水相をAcOEtで抽出した。有機相をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を 除去した。生成物をAcOEt/ヘキサンを移動相として用いるシリカカラムで精製し た。オキシムのＥ異性体をこのようにして製造した。収率：60%。 実施例２３に記載されたのと類似なプロセスに従って、以下の生成物を製造す る。実施例24: 1-(3,5- ジメチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペ ラジン-1-イル]プロパン-1-オンオキシム.(VN-7182) 実施例25: 1(3- メチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジ ン-1-イル]プロパン-1-オン オキシム.(VN-7082) 実施例26: 生成物1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン -1-イル]-プロパン-1-オール(VN-2222)のエナンチオマー分割 クロロホルム（2ml）、トリエチルアミン（538μl、3.88ミリモル）及び4-ジ メチルアミノピリジン（108mg，0.88ミリモル）を、500mg（1.31ミリモル）のVN -2222のラセミ混合物を含有する二つの試験管の各々に添加した。これらの溶液 を、それぞれ531mg（2.88ミリモル）及び542mg（2.94ミリモル）の(S)-(+)-α- メトキシフェニル酢酸塩化物を含有する二つのフラスコに添加した。これらを1 時間反応させ、一つのフラスコに集め、50mlになるまでクロロホルムを添加した 。混合物を、希HCl（50ml×3）、希Na2CO3（50ml×3）、飽和NaCl（50ml×2）、 H2O（50ml×2）で洗浄した。クロロホルムを、減圧下で除去し、(R)-VN-2222-(S )-OMM及び(S)-VN-2222(S)-OMMのジアステレオマー混合物（880mg，1.66ミリモル ）に対応するオイルを得た。 HPLC[HPLC Waters 600E;LED検出Waters 994;ワークステーションMillennium;Sup elcosil LC-CNカラム、25×0.46cm；移動相：(ヘキサン/イソプロパノール＋ト リエチルアミン、90/10)；流速：0.7ml/分]：保持時間（tr）分；8.2ジアステレ オマー(R)-VN-2222-(S)-OMM及び9.3ジアステレオマー(S)-VN-2222-(S)-OMM その後、エチルアセテートに溶解したジアステレオマーの混合物を、20×40cm シリカゲル60プレートを用いるプレパラティブTLCによって分離した。移動相：T DA（トルエン、ジオキサン、酢酸 90:25:4）。二つのバンドが8cm（S,S）及び12 cm(R,S)地点に現れる（UV:254nm）。酢酸エチルをそれぞれのジアステレオマー に対応するシリカに添加し、次に濾過し、溶媒を減圧状態で除去した。両方のジ アステレオマーを別々に得た：420mg（0.79ミリモル）の(R,S)及び375mg（0.71 ミリモル）の(S,S)。 次のステップは、非ラセミ化条件下での加水分解であった。それぞれのジアス テレオマーをメタノール（40ml）に溶解し、過剰のK2CO3を添加し、反応物質を 一定の撹拌下、室温で5時間保持した。K2CO3を濾過によって除去し、溶媒を除去 し、水を添加し、クロロホルム（3×50ml）抽出を行った。クロロホルムを減圧 状態で除去し、172mg（0.45ミリモル）のエナンチオマー(R)及び97mg（0.25ミリ モル）のエナンチオマー(S)を生成した。両エナンチオマーは、同じ1H-NMRスペ クトルを有する。 エナンチオマーの純度を決定するため、それぞれのエナンチオマーを(R)-(+)- α-メトキシ-α-(トリフルオロメチル)フェニル酢酸塩化物で誘導体化した。二 つのバイアルを、5mg（0.013ミリモル）のそれぞれのエナンチオマー、クロロホ ルム（2ml）、トリエチルアミン（6μl、0.039ミリモル）及び4-ジメチルアミノ ピリジン（2mg，0.016ミリモル）を用いて準備した。二つの溶液を得、(R)-(+)- α-メトキシ-α-(トリフルオロメチル)フェニル酢酸塩化物を含有する各フラス コに加えられた（2mlのヘキサン、N,N-ジメチルホルムアミド（4μl、0.05ミリ モル）及び塩化オキサリル（19μl、0.20ミリモル）を(R)-(+)-α-メトキシ-α- (トリフルオロメチル)フェニル酢酸（10mg、0.043ミリモル）を含有する二つの バイアルに添加し、1時間反応させ、濾過し、溶媒を除去し、酸の塩化物をそれ ぞれ7,1mg（0.03ミリモル）及び7.0mg（0.03ミリモル）生成した）。両方のフラ スコを1時間放置し、続いて10mlのクロロホルムを添加した。これらを、希HCl（ 10ml×3）、希Na2CO3（10ml×3）、飽和NaCl（10ml× 2）、H2O（10ml×2）で洗浄した。クロロホルムを除去し、それぞれのケースに おいて、それぞれのジアステレオマーに対応するオイルを生成した：(1R)-1-(ベ ンゾ[b]チオフェン-3-イル)-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]プ ロピル-(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-フェニルアセテート、4.2mg（0 .007ミリモル）及び(1S)-1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-3-[4-(2-メトキシフ ェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル-(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2- フェニルアセテート、4mg（0.007ミリモル）。 薬理学的特徴を評価するために使用される方法の説明 5HT1A レセプターとの結合テスト 生成物の5HT1Aレセプターとの親和性を測定するために、Hoyer et al．(Eur． J．Pharmacol.，118，13-23)(1985)により記載された技術に従い、放射性リガン ドとしてアゴニスト3H-ジプロピルアミノテトラリン（DPAT）を用いて、結合テ ストを行った。 ラット前頭皮質を乾燥し、50mM、pH7.7のトリス-HCl中で4℃でホモジナイズし た。生成したホモジネートを25000r.p.m.で15分間遠心分離し、得られたペレッ トをトリス-HCl中で再懸濁し、37℃で10分間インキュベートした。生成した再懸 濁液を再び遠心分離し、4mMのCaCl2を含むトリス-HCl中で再懸濁した。結合テス トのため、インキュ ベートした混合物は、膜の懸濁液、3H-DPAT（1nM）及び冷たいディスプレーサー を含む。レセプターと結合したフラクションを分離するため急速濾過を行った。5-HT キャリアーへの結合テスト 5-HT1Aレセプター結合の測定のため、ラット前頭皮質膜のフラクションを、該 記載の通りに準備した。膜懸濁液を、ディスプレーサーとしてフルオキセチンを 使用し、3H-パロキセチンとともに22℃で60分インキュベートした。インキュベ ーションの終了時、膜のフラクションを急速濾過により分離した。用いた技術は 、Marcusson et al．(J．Neurochemistry，44，705-711)(1985)に記載されたも のである。 本発明の生成物のこれらの薬理学的評価テストにおいて得られた結果を表1及 び2に要約する。表1. 3位が置換されたベンゾチオフェン誘導体 表2. 2位が置換されたベンゾチオフェン誘導体 請求の範囲 １． 一般式(I)： ［式中、 Zは：-CO-、-CH(OR6)-、-C(N0R7)-である； R1は：H、低分子量アルキル、ハロゲン、または-OR6である； R2およびR3は、独立して次のものを示す：H、C1-C6アルキル、ハロゲン、-OR8、 ニトロ、シアノ、NR9R10、-COR8、-CO2R8、-SO2NR9R10、-SO2R8、-SR8、-CONR9R10 ； R4およびR5は、同一または異なって各々次のものを示す：H、低分子量アルキル 、ハロゲン、ハロアルキル、-OR8、ニトロ、NR9R10；-COR8；CO2R8；-SO2NR9R10 ；-SO2R8；SR8、シアノ、-CONR9R10、或いはR4およびR5は一緒に、フェニル環に 融合されたベンゼン環を形成しても良い； R6は：H、C1-C6アルキル、CO2R8、-C(O)NR9R10、必要に応じて下記から選択され る１種以上の置換基で置換されているナフチルまたはフェニル：H、ハロアルキ ル、アルキル、ハロゲン、低分子量アルコキシ、メチレンジオキ シ、ニトロ、シアノ； R7は：HまたはC1-C6アルキルである； R8はＨ、低分子量アルキル又はフェニルである； R9およびR10は、独立して次のものを示す：H、低分子量アルキル又はフェニル、 あるいはR9およびR10は、それらが結合しているN原子と共に５または６員環を形 成し、その中には必要に応じてN、OまたはSがあっても良い。］ のベンゾチオフェン誘導体化合物、或いはその塩、光学異性体および多形；また はその塩もしくは溶媒和物、またはその幾何異性体もしくは光学異性体。 ２． Zが-CO-であり、 1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イ ル]プロパン-1-オン 1-(3,5-ジメチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペ ラジン-1-イル]プロパン-1-オン 1--(5-フルオロベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペ ラジン-1-イル]プロパン-1-オン 1--(5-クロロベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラ ジン-1-イル]プロパン-1-オン である、請求項１に記載の化合物。 ３． Zが-CH(OR6)-であり、 1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-3-[4-(2-メトキシフェ ニル)ピペラジン-1-イル]プロパン-1-オール 1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-3-[4-(2-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1- イル]プロパン-1-オール 1-(3,5-ジメチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペ ラジン-1-イル]プロパン-1-オール 1-(3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-[4-(2-ヒドロキシフェニル)ピペラ ジン-1-イル]プロパン-1-オール 1--(5-クロロベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラ ジン-1-イル]プロパン-1-オール 1--(5-フルオロベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペ ラジン-1-イル]プロパン-1-オール である、請求項１に記載の化合物。 ４． Zが-C(NOR7)-であり、 1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イ ル]プロパン-1-オンオキシム である、請求項１に記載の化合物。 ５． 神経学的疾患を治療するための薬学的組成物を調製するための、請求項１ 〜４のいずれか１つに記載の化合物の使用。 ６． 不安および／または鬱病を治療するための薬学的 組成物を調製するための、請求項５に記載の使用。 ７． 不安および／または鬱病を治療するための治療的有効量の請求項１〜４の １つに記載の化合物および適切な量の担体を含む薬学的組成物。 【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１１年４月２４日（１９９９．４．２４） 【補正内容】 ［式中、Hal：ハロゲンである］。方法Ｃ 一般式(Ia)のケトンを調製する第３の方法は、文献に記載される方法によって 、一般式(Ia)化合物中の置換基を異なる置換基に変換し、それにより同じタイプ の一般式(Ia)と構造的に反応するもう１つの異なる化合物を得ることからなる。 そのような変換の１つの例は、文献に記載される方法によって、芳香族NO2基を アミノ基に還元することからなる。 一般式(Ib)のアルコールの調製 一般式(Ib)(ZはCHOHである)のアルコール誘導体は、文献に記載される通常の 方法によって、ケトン(Ia)を還元することにより調製され、以下の反応に従う： 請求の範囲 １． 一般式(I)： ［式中、 Zは：-CO-、-CH(OR6)-、-C(NOR7)-である； R1は：H、C1-C6アルキル、ハロゲン、または-OR8である； R2およびR3は、独立して次のものを示す：H、C1-C6アルキル、ハロゲン、-OR8、 ニトロ、シアノ、NR9R10、-COR8、-CO2R8、-SO2NR9R10、-SO2R8、-SR8、-CONR9R10 ； R4およびR5は、同一または異なって各々次のものを示す：H、C1-C6アルキル、ハ ロゲン、ハロアルキル、-OR8、ニトロ、NR9R10；-COR8；CO2R8；-SO2NR9R10；-S O2R8；SR8、シアノ、-CONR9R10、或いはR4およびR5は一緒に、フェニル環に融合 されたベンゼン環を形成しても良い； R6は：H、C1-C6アルキル、CO2R8、-C(O)NR9R10、必要に応じて下記から選択され る１種以上の置換基で置換されているナフチルまたはフェニル：H、ハロアルキ ル、アルキル、ハロゲン、C1-C6アルコキシ、メチレンジオキシ、ニトロ、シア ノ； R7は：HまたはC1-C6アルキルである； R8はＨ、C1-C6アルキル又はフェニルである； R9およびR10は、独立して次のものを示す：H、C1-C6アルキル又はフェニル、あ るいはR9およびR10は、それらが結合しているN原子と共に５または６員環を形成 し、その中には必要に応じてN、OまたはSがあっても良い。］ のベンゾチオフェン誘導体化合物、或いはその塩、光学異性体および多形；また はその塩もしくは溶媒和物、またはその幾何異性体もしくは光学異性体。 ２． Zが-CO-であり、 1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イ ル]プロパン-1-オン 1-(3,5-ジメチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペ ラジン-1-イル]プロパン-1-オン 1--(5-フルオロベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペ ラジン-1-イル]プロパン-1-オン 1--(5-クロロベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラ ジン-1-イル]プロパン-1-オン である、請求項１に記載の化合物。 ３． Zが-CH(OR6)-であり、 1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イ ル]プロパン-1-オール 1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-3-[4-(2-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1- イル]プロパン-1-オール 1-(3,5-ジメチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペ ラジン-1-イル]プロパン-1-オール 1-(3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-[4-(2-ヒドロキシフェニル)ピペラ ジン-1-イル]プロパン-1-オール
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 333/58 Ｃ０７Ｄ 333/58 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 パロプ キュビージョ ファン アントニ オ スペイン国 31008 ナヴァーラ パムプ ローナ アヴェニダ ピオ ▲ＸＩＩ▼ 37 (72)発明者 ボシュ ロヴィラ アンナ スペイン国 08017 バルセロナ カミ ヴェル デ サンタ クルー ドローデ ア ヴァルヴィドレラ ４ (72)発明者 デル カスティージョ ニエト ファン カルロス スペイン国 08027 バルセロナ コンセ プシオン アレーナル 17 (72)発明者 ロカ アシン ファン スペイン国 08970 バルセロナ サン ホアン デスピ カサ ベ モントジュイ ック 44

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 一般式(I)： ［式中、 Zは：-CO-、-CH(OR6)-、-C(NOR7)-である； R1は：H、C1-C6アルキル、ハロゲン、または-OR6である； R2及びR3は、同一又は異なって次のものを示す：H、C1-C6アルキル、ハロゲン、 ニトロまたは-OR12、或いは、R2及びR3は一緒に：-C(R8)=C(R9)-C(R10)=C(R11)- である； R4およびR5は、同一または異なって次のものを示す：H、C1-C6アルキル、ハロゲ ン、ハロアルキル、-OR12、ニトロ、NR13R14；OR12；CO2R12；-SO2NR13R14；-SO2 R12；SR12、シアノ、-CONR13R14であるか、或いはR4およびR5は一緒にフェニル 環に融合されたベンゼン環を形成する； 以下を例外とする：[a]それらの１つ、R4またはR5のいずれかは、他方（R5また はR4）がHであり、R1、R2及びR3が水素を示し、Zが-CO-であり、チオフェン環の ２位に結合しているとき、H、C1-C6アルキル、またはハロゲンでない；[b]R4お よびR5は、他方がHであり、Zが-CH(OH)-であり、チオフェン環の2位に結合して いるとき、両方ともH でなく又はそれらの１つはハロゲンまたはC1-C6アルキルでない； R6は：H、C1-C6アルキル、CO2R12、-C(O)NR13R14、必要に応じて下記から選択さ れる１種以上の置換基で置換されているナフチルまたはフェニル：H、C1-C6ハロ アルキル、C1-C6アルキル、ハロゲン、C1-C6アルコキシ、メチレンジオキシ、ニ トロ、シアノ； R7は：HまたはC1-C6アルキルである； R8、R9、R10およびR11は、独立して次のものを示す：H、C1-C6アルキル、ハロゲ ン、-OR12、ニトロ、シアノ、NR13R14；COR12；-CO2R12；-SO2NR13R14；-SO2R12 ； SR12、-CONR13R14； R12は、H、C1-C6アルキルまたはフェニルである；及びR13およびR14は、独立し て次のものを示す：H、C1-C6アルキルまたはフェニル、あるいはR13およびR14は 、それらが結合しているN原子と共に５または６員環を形成し、その中には必要 に応じてN、OまたはS原子があっても良い］ のチオフェンおよびベンゾチオフェン誘導体化合物、或いはその塩、光学異性体 および多形；またはその塩もしくは溶媒和物、またはその幾何異性体もしくは光 学異性体。 ２． Zが-CO−であり、 1-(2,5-ジメチルチオフェン-3-イル)-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1- イル]プロパン-1-オン 1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イ ル]プロパン-1-オン 1-(3,5-ジメチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペ ラジン-1-イル]プロパン-1-オン である、請求項１に記載の化合物。 ３． Zが-CH(OR6)-であり、 1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イ ル]プロパン-1-オール 1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-3-[4-(2-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1- イル]プロパン-1-オール 1-(2,5-ジメチルチオフェン-3-イル)-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1- イル]プロパン-1-オール 1-(3,5-ジメチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペ ラジン-1-イル]プロパン-1-オール 1-(3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-[4-(2-ヒドロキシフェニル)ピペラ ジン-1-イル]プロパン-1-オール 3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-1-(チオフェン-3-イル)-1-(1- ナフチルオキシ)プロパン である、請求項１に記載の化合物。 ４． Zが-C(NOR7)-であり、 1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-３-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イ ル]プロパン-1-オンオキシム 1-((３-メチル)-チオフェン-2-イル)-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1- イル]プロパン-1-オンオキシム である、請求項１に記載の化合物。 ５． 神経学的疾患を治療するための薬学的組成物を調製するための、請求項１ 〜４のいずれか１つに記載の化合物の使用。 ６． 不安および／または鬱病を治療するための薬学的組成物を調製するための 、請求項５に記載の使用。 ７． 不安および／または鬱病を治療するための治療的有効量の請求項１〜４の １つに記載の化合物および適切な量の担体を含む薬学的組成物。
JP50819399A 1997-07-08 1998-07-01 ベンゾチオフェン誘導体ならびに対応する使用および組成物 Pending JP2002511883A (ja)

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