DE10043659A1 - Arylpiperazinderivate - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft Arylpiperazinderivate der Formel I DOLLAR F1 worin R·1·, R·2·, A, B, Ar und n die angegebene Bedeutung aufweisen.
Description
Die Erfindung betrifft Arylpiperazinderiviate, ihre Herstellung und ihre
Verwendung als Psychopharmaka.
Die erfindungsgemäßen Arylpiperazinderiviate lassen sich darstellen durch
die allgemeine Formel I
wobei
A einen ankondensierten, ein oder zwei Stickstoffatome enthalten den heteroaromatischen oder heteroaliphatischen Ring,
B -CO- oder -CHOH- oder -C(Ar)(OH)-
R1 und R2 unabhängig voneinander H, Alkyl C1-C5 oder Halogen
Ar unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach durch Halogen NO2 oder CN substituiertes Phenyl oder Thiophen
und
n 1, 2, 3 oder 4
bedeutet,
sowie deren Salze und Solvate.
A einen ankondensierten, ein oder zwei Stickstoffatome enthalten den heteroaromatischen oder heteroaliphatischen Ring,
B -CO- oder -CHOH- oder -C(Ar)(OH)-
R1 und R2 unabhängig voneinander H, Alkyl C1-C5 oder Halogen
Ar unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach durch Halogen NO2 oder CN substituiertes Phenyl oder Thiophen
und
n 1, 2, 3 oder 4
bedeutet,
sowie deren Salze und Solvate.
Psychosen, wozu auch Krankheiten aus dem Formkreis der Schizophrenie
gehören, wurden auf eine Überaktivität des limbischen Dopaminsystems
zurückgeführt (Snyder et al., Science 184 : 1243-1253, 1974). Der anti
psychotische Effekt von Neuroleptika wurde auf ihre D2-antagonistischen
Eigenschaften zurückgeführt (bezüglich der Nomenklatur der Rezeptoren:
Basic Neurochemistry, Herausgeber: G.J. Siegel, B.W. Agranoff, R.W.
Albers, P.B. Molinoff, 5. Auflage, Raven Press, Ltd., N.Y. USA, Kapitel
12 und 13; im übrigen folgende Fachaufsätze: Creese et al., Science 192:
481-483, 1976; Farde et al., Psychopharmacology 99: 28-31, 1989;
Feeman et al., Nature 261: 717-719, 1976; Wiesel et al., Prog. Neuro-
Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. 14: 759-767, 1990). Folglich wurde die
klassische Dopamin-Hypothese der Schizophrenie aufgestellt, nach der
Neuroleptika an den D2-Rezeptor zu binden haben. Der Einsatz
klassischer D2-Antagonisten ist aufgrund ihrer extrapyramidalen Neben
wirkungen vor allen Dingen bei chronischer Verabreichung stark einge
schränkt. Zu den extrapyramidalen Nebenwirkungen gehören z. B. Tremor,
Akinesie, Dystonie und Akathisie (Cavallaro & Smeraldi, CNS Drugs 4:
278-293, 1995). Es gibt nur wenige Antipsychotika, die wesentlich weniger
oder gar keine extrapyramidale Nebenwirkungen hervorrufen und die als
"atypische Neuroleptika" bezeichnet werden (Kervin, Brit. J. Psychiatry
1964, 141-148, 1994). Das prototypische atypische Neuroleptikum
Clozapin hat extrem geringe extrapyramidale Nebenwirkungen, verursacht
aber andere gravierende Komplikationen wie die zuweilen tödliche
Agranulocytose (Alvir et al., New Engl. J. Med. 329: 162-167, 1993).
Weil in Tieren 5-HT1A-Agonisten antipsychotische Eigenschaften konven
tioneller Dopamin-D2-Antagonisten verstärken (Wadenberg & Ahlenios,
J. Neural. Transm. 74: 195-198, 1988) und die durch Dopamin-D2-
Antagonisten induzierte Katalepsie (Costall et al., Neuropharmacology 14:
859-868, 1975) verhindern, könnten 5-HT1A-agonistische Eigenschaften
von Vorteil sein. Die Wirksamkeit von Buspiron, ein Pharmakon mit
5-H1A-agonistischen und Dopamin-D2-antagonistischen Eigenschaften,
wurde bei Schizophrenie-Patienten nachgewiesen (Goff et al., J. Clin,
Psychopharmacol. 11: 193-197, 1991). Außer verschiedenen Dopamin-
Autorezeptoragonisten, die auch für den 5-HT1A-Rezeptor eine signifikante
Affinität aufweisen (z. B. U-86170F, Lahti et al., Naunyn-Schmiedebergs
Arch. Pharmacol. 344: 509-513, 1991), PD1431188 (Melzer et al., J.
Pharmacol. Exp. Ther. 274: 912-920, 1995) und Roxindol (Bartoszyk et
al., J. Pharmacol., Exp. Ther. 276: 41-48, 1996), wurden nur wenige
Dopamin-D2-Antagonisten entwickelt, die auch gegenüber dem 5-HT1A-
Rezeptor eine Affinität aufweisen wie Mazapertin (Reiz et al., J. Mid.
Chem. 37: 1060-1062, 1994), S16924 (Millan et al., Br.J. Pharmacol.
114: 156 B, 1995) oder Ziprasidon (Seeger et al., J. Pharmacol. Exp. Ther.
275: 101-113, 1995). Diese bereits bekannten Verbindungen weisen im
Hinblick auf Affinität oder Spezifität Nachteile auf. So zeigt Mazapertin
auch eine Affinität für den α1-Rezeptor. S16924 hat zusätzlich 5-HT2A/C-
antagonistische Eigenschaften und Ziprasidon bindet außerdem an die 5-
HT1D/2A/2C-Rezeptoren.
Es ist die Aufgabe der Erfindung Arzneimittel, insbesondere Psycho
pharmaka, bereitzustellen. Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung,
Verbindungen bereitzustellen, die sowohl an den Dopamin-D2-Rezeptor
als auch an den 5-HT1A-Rezeptor binden.
Diese Aufgabe wird gelöst durch die Verbindungen der allgemeinen
Formel I und durch ihre verträglichen Salze und Solvate (siehe oben).
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei
guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften
besitzen. Sie wirken vor allem auf das zentrale Nervensystem. Sie
besitzen insbesondere eine hohe Affinität zu Rezeptoren des 5-HT1A-Typs
und/oder des Dopamin D2-Typs.
Verbindungen der Formel I sind besonders bevorzugt gleichzeitig
Agonisten des 5-HT1A-Rezeptors und Antagonisten des D2-Rezeptors.
Eine Bindung an zusätzliche 5-HT1D/2A/2C-Rezeptoren wird nicht
beobachtet.
Bindungseigenschaften der Verbindungen der Formel I lassen sich durch
bekannte 5-HT1A-(Serotonin-) Bindungstest und Dopamin-Bindungstests
bestimmen (5-HT1A-(Serotonin-)Bindungstest: Matzen et al., J. Med.
Chem., 43, 1149-1157, (2000) insbesondere Seite 1156 mit Verweis auf
Eur. J. Pharmacol.: 140, 143-155 (1987); Dopamin-Bindungstests:
Böttcher et al., J. Med. Chem.: 35, 4020-4026, (1992) mit Verweis auf J.
Neurochem.: 46, 1058-1067 (1986)).
Die Verbindung der Formel I unterscheidet sich von den vorgenannten
atypischen Neuroleptika.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Behandlung von Krank
heiten eingesetzt werden, die mit dem Serotonin- und Dopamin-Neuro
transmittersystem verbunden sind und bei denen hochaffine Serotonin
rezeptoren (5-HT1A-Rezeptoren) und/oder Dopamin-D2-Rezeptoren
beteiligt sind. Die wichtigste Indikation für die Verabreichung der Verbin
dung der allgemeinen Formel I sind Psychosen jeder Art, insbesondere
auch Geisteskrankheiten aus dem Formenkreis der Schizophrenie.
Darüber hinaus können die Verbindungen auch zur Verminderung von
kognitiven Leistungsstörungen, also zur Verbesserung der Lernfähigkeit
und des Gedächtnisses, eingesetzt werden. Auch zur Bekämpfung der
Symptome von Morbus-Alzheimer sind die Verbindungen der allgemeinen
Formel I geeignet. Darüber hinaus eignen sich die erfindungsgemäßen
Substanzen der allgemeinen Formel I zur Prophylaxe und Kontrolle von
Hirninfarkten (Apoplexia cerebri), wie Hirnschlag und zerebrale Ischemie.
Ferner kommen die Substanzen zur Behandlung von Krankheiten wie
krankhafte Angstzustände, Übererregung, Hyperaktivität und Ausmerk
samkeitsstörungen bei Kindern und Jugendlichen, tiefgreifende
Entwicklungsstörungen und Störungen des Sozialverhaltens mit geistiger
Retardierung, Depression, Zwangserkrankungen im engeren (OCD) und
weiteren Sinne (OCSD) bestimmte sexuelle Funktionsstörungen, Schlaf
störungen und Störungen in der Nahrungsaufnahme, sowie solcher
Psychiatrischer Symptome in Rahmen der Altersdemenz und der Demenz
vom Alzheimer-Typ, also Krankheiten des zentralen Nervensystems im
weitesten Sinn, in Frage.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre verträglichen Salze
und Solvate können also als aktive Inhaltsstoffe für Arzneimittel wie
Anxiolytika, Antidepressiva, Neuroleptika und/oder Antihypertensiva
eingesetzt werden.
Ar stellt vorzugsweise eine Phenylgruppe dar, die gegebenenfalls einfach, zweifach, dreifach, vierfach oder fünffach durch eine oder mehrere Gruppen Hal, -NO2 oder -CN substituiert ist. Ar kann ferner die Bedeutung einer Thiophenyl-Gruppe tragen, die gegebenenfalls einfach oder zweifach durch eine oder mehrere der Gruppen Hal, NO2, oder -CN substituiert ist. Ar bedeutet insbesondere Fluorphenyl, Difluorphenyl, Cyanophenyl oder Tolyl. Ganz besonders bevorzugt hat Ar die Bedeutung 3-Fluor phenyl, 2,4-Difluorphenyl, 3-Cyanophenyl oder 4-Fluorphenyl, insbesondere 4-Fluorphenyl.
B trägt bevorzugt die Bedeutung -CO- oder -C(Ar)(OH)-, insbe sondere -C(4-Fluorphenyl)(OH)-.
R1 und R2 bedeuten unabhängig voneinander bevorzugt H oder C1-C6- Alkyl, wobei gegebenenfalls 1 bis 7 Wasserstoffatome durch Fluor ersetzt sind. R1 und/oder R2 kann verzweigt oder unver zweigt sein und ist bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n- Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3- Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methyl propyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethyl propyl. Besonders bevorzugt bedeutet R1 und/oder R2 Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Propyl, n-Butyl oder tert-Butyl.
Ar stellt vorzugsweise eine Phenylgruppe dar, die gegebenenfalls einfach, zweifach, dreifach, vierfach oder fünffach durch eine oder mehrere Gruppen Hal, -NO2 oder -CN substituiert ist. Ar kann ferner die Bedeutung einer Thiophenyl-Gruppe tragen, die gegebenenfalls einfach oder zweifach durch eine oder mehrere der Gruppen Hal, NO2, oder -CN substituiert ist. Ar bedeutet insbesondere Fluorphenyl, Difluorphenyl, Cyanophenyl oder Tolyl. Ganz besonders bevorzugt hat Ar die Bedeutung 3-Fluor phenyl, 2,4-Difluorphenyl, 3-Cyanophenyl oder 4-Fluorphenyl, insbesondere 4-Fluorphenyl.
B trägt bevorzugt die Bedeutung -CO- oder -C(Ar)(OH)-, insbe sondere -C(4-Fluorphenyl)(OH)-.
R1 und R2 bedeuten unabhängig voneinander bevorzugt H oder C1-C6- Alkyl, wobei gegebenenfalls 1 bis 7 Wasserstoffatome durch Fluor ersetzt sind. R1 und/oder R2 kann verzweigt oder unver zweigt sein und ist bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n- Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3- Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methyl propyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethyl propyl. Besonders bevorzugt bedeutet R1 und/oder R2 Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Propyl, n-Butyl oder tert-Butyl.
Besonders bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel I,
worin R1 und R2 gleichzeitig H bedeuten sowie Verbindungen
der Formel I, worin R1 die Bedeutung Alkyl und R2 die
Bedeutung H aufweist.
Die Gruppe
weist vorzugsweise eine der
folgenden Bedeutungen auf:
Ganz besonders bevorzugt sind die Bedeutungen
Hal bedeutet F, Cl, Br oder I, wobei F und Cl, insbesondere F,
bevorzugt sind.
n bedeutet vorzugsweise 1, 2 oder 3, wobei n gleich 3 inbeson dere bevorzugt ist.
n bedeutet vorzugsweise 1, 2 oder 3, wobei n gleich 3 inbeson dere bevorzugt ist.
Die Substituenten R1, R2, A, B und Ar können unabhängig voneinander
eine der vorgenannten Bedeutungen annehmen. Die Verbindungen der
allgemeinen Formel I sind umso stärker bevorzugt, je mehr ihrer
Substituenten bevorzugte Bedeutungen aufweisen und je stärker diese
Bedeutungen bevorzugt sind.
Verbindungen ausgewählt aus der folgenden Gruppe der Verbindungen Ia
bis Ih sind besonders bevorzugt:
sowie deren Salze und Solvate.
Soweit die Verbindungen der allgemeinen Formel I optisch aktiv sind,
umfaßt die Formel I sowohl jede isolierte optische Antipode als auch die
entsprechenden gegebenenfalls racemischen Gemische in jeder
denkbaren Zusammensetzung.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel I kann mit einer Säure in das
entsprechende Salz (das heißt Säureadditionssalz) überführt werden.
Säuren die verträgliche (das heißt biokompatible und ausreichend biover
fügbare) Salze ergeben, sind für diese Reaktion geeignet. Es ist also
möglich, anorganische Säuren wie Schwefelsäure oder Halogenwasser
stoffsäuren wie Salzsäure, Bromsäure oder Phosphorsäuren wie
Orthophosphorsäure, Salpetersäure, Sulfaminsäure, aliphatische,
alizyklische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische mono
basische oder polybasische Carbonsäuren, Sulfonsäuren oder Schwefel
säurederivate wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure,
Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumar
säure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Benzoesäure,
Salizylsäure, 2-Phenylpropionsäure, Zitronensäure, Glykonsäure,
Ascorbinsäure, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Methansulfonsäure
oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure,
Benzolsulfonsäure, Paratoluolsulfonsäure, Naphthalinmonosulfonsäure
und Naphthalindisulfonsäure und Schwefelsäurelaurylester zu verwenden,
um das entsprechende Säureadditionssalz zu erhalten.
Falls erwünscht, können die korrespondierenden freien Basen der allge
meinen Formel I durch die Behandlung ihrer Salze mit starken Basen wie
Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Natrium- oder Kaliumcarbonat,
freigesetzt werden, vorausgesetzt, daß sich keine anderen sauren
Gruppen in dem Molekül befinden. In den letztgenannten Fällen, in
welchen die Verbindungen der allgemeinen Formel I freie saure Gruppen
tragen, kann Salzbildung auch durch Behandlung mit starken Basen
bewirkt werden. Geeignete Basen sind Alkalimetallhydroxyde, Erdalkali
hydroxyde oder organische Basen in Form von primären, sekundären oder
tertiären Aminen.
Unter Solvaten der Verbindungen der allgemeinen Formel I werden
Anlagerungen von chemisch "inerten" Lösungsmittelmolekülen an die
Verbindungen der Formel I verstanden, die sich aufgrund ihrer gegen
seitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind zum Beispiel Mono- und
Dihydrate oder Additionsverbindungen mit Alkoholen wie Methanol oder
Ethanol.
Es ist bekannt, daß Pharmaka synthetisch in Derivate umgewandelt
werden können (zum Beispiel in Alkyl- oder Acylderivate, in Zucker- oder
Oligopeptidderivate und andere), die im Körper metabolisch durch
extrazelluläre oder intrazelluläre Enzyme in die aktiven Verbindungen der
allgemeinen Formel I zurückverwandelt werden. Die Erfindung bezieht sich
auch auf solche "Pro-Drug-Derivate" der Verbindungen der allgemeinen
Formel I.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung einer
Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines ihrer verträglichen Salze
oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels, welches sich zur
Behandlung von menschlichen oder tierischen Krankheiten, insbesondere
von Krankheiten des zentralen Nervensystems wie krankhafte
Spannungszustände, Depression und/oder Psychosen, zur Verminderung
von Nebenwirkungen bei der Behandlung von Bluthochdruck (z. B. mit a-
Methyldopa), zur Behandlung von endoklinologischen und/oder gynäkolo
gischen Krankheiten, z. B. zur Behandlung von Agromegalie, Hypo
gonadismus, sekundärer Amenorrhoe, dem postmenstruellen Syndrom
und unerwünschter Laktation in der Pubertät und zur Prophylaxe und
Therapie von zerebralen Krankheiten (z. B. von Migräne) insbesondere in
der Gereatrie in ähnlicher Weise wie bestimmte Ergot-Alkaloide und zur
Kontrolle und Prophylaxe von Hirninfarkt (Apoplexia cerebri) wie
Hirnschlag und zerebraler Ischaemie eignet. Darüber hinaus sind die
pharmazeutischen Zubereitungen und Arzneimittel, die eine Verbindung
der allgemeinen Formel I enthalten, zur Verbesserung des kognitiven
Leistungsvermögens und zur Behandlung von Morbus-Alzheimer-
Symptomen geeignet. Insbesondere eignen sich solche Arzneimittel zur
Behandlung von Geisteskrankheiten aus dem Formenkreis der Schizo
phrenie und zur Bekämpfung von psychotischen Angstzuständen. Der
Begriff Behandlung schließt im Rahmen der Erfindung Prophylaxe und
Therapie menschlicher oder tierischer Krankheiten ein.
Die Substanzen der allgemeinen Formel I werden normalerweise analog
zu bekannten, kommerziell erhältlichen pharmazeutischen Zubereitungen
(z. B. von Bromocriptin und Dihydroergocornin), vorzugsweise in Dosen
von zwischen 0,2 und 500 mg, insbesondere von zwischen 0,2 und 15 mg
pro Dosiseinheit verabreicht. Die tägliche Dosiseinheit ist zwischen 0,001
und 10 mg pro kg Körpergewicht. Geringe Dosen (von zwischen 0,2 und
1 mg pro Dosiseinheit, 0,001 bis 0,005 mg pro kg Körpergewicht) sind
besonders geeignet für pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung
von Migräne. Eine Dosis zwischen 10 und 50 mg pro Dosiseinheit wird für
andere Indikationen bevorzugt. Allerdings hängt die zu verabreichende
Dosis von einer Vielzahl von Faktoren ab, z. B. von der Wirksamkeit der
entsprechenden Komponente, dem Alter, dem Körpergewicht und der
allgemeinen Verfassung des Patienten.
Gegenstand der Erfindung sind auch die Verbindungen der Formel I nach
Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als
Arzneimittelwirkstoffe.
Weiterhin sind Gegenstand der Erfindung Verbindungen der Formel I nach
Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als
D2-Rezeptorantagonisten und 5HT1A-Agonisten.
Gegenstand der Erfindung sind auch die Verbindungen der Formel I nach
Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur
Anwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung
einer pharmazeutischen Zubereitung, das die Überführung einer
Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines ihrer verträglichen Salze
oder Solvate zusammen mit einem geeigneten Träger in eine geeignete
Dosierungsform beinhaltet. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I
können zusammen mit wenigstens einem Träger oder Hilfsstoff,
gegebenenfalls in Kombination mit einem weiteren aktiven Inhaltsstoff, in
eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Geeignete Träger sind organische oder anorganische Substanzen, die für
die enterale (z. B. orale) oder parenterale oder topische Verabreichung
geeignet sind und die mit den erfindungsgemäßen Substanzen der
allgemeinen Formel I nicht reagieren. Beispiele solcher Träger sind
Wasser, Gemüseöle, Benzylalkohole, Polyethylenglykole, Gelatine,
Kohlenhydrate wie Lactose und Stärke, Magnesiumstearat, Talg und
Rohvaseline. Tabletten, beschichtete Tabletten, Kapseln, Sirupe, Säfte,
Tropfen oder Zäpfchen werden insbesondere für die enterale
Verabreichung eingesetzt. Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige
Lösungen, wie Suspensionen, Emulsionen oder auch Implantate werden
für die parenterale Verabreichung verwandt. Salben, Creme oder Puder
kommen bei der äußerlichen Anwendung zum Einsatz. Die Verbindungen
der allgemeinen Formel I können auch lyophilisiert und die resultierenden
Lyophilisate zu injizierbaren Präparationen verarbeitet werden.
Gegenstand der Erfindung sind weiter Arzneimittel, die mindestens eine
Verbindung der allgemeinen Formel I bzw. eines ihrer verträglichen Salze
oder Solvate enthalten und gegebenenfalls weitere Inhaltsstoffe wie
Träger, Hilfsstoffe usw. Diese Zubereitungen können als Arzneimittel zur
Behandlung von menschlichen oder tierischen Krankheiten eingesetzt
werden.
Die vorgenannten Arzneimittel können sterilisiert und zusammen mit
Hilfsstoffen wie Gleitmitteln, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren
und/oder Befeuchtungsmitteln, Emulgatoren, osmotisch wirksamen
Substanzen, Puffern, Farbstoffen oder Geschmacksverbesserern zu
anderen pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung
von Verbindungen der Formel 1 sowie ihrer Salze und Solvate, dadurch
gekennzeichnet, daß man
- a) eine Verbindung der Formel II
worin R1, R2 und A die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit einer Verbindung der Formel III
worin Ar, B und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen und L eine Abgangsgruppe, insbesondere Cl, Tosylat oder Br bedeutet umsetzt und gegebenenfalls, sofern B die Bedeutung -CO- aufweist, die Gruppe B hydriert, alkyliert oder aryliert
und gegebenenfalls eine basische oder saure Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure oder Base in eines ihrer Salze oder Solvate umwandelt.
Zur Alkylierung und Arylierung kommen vorzugsweise Grignard oder
Lithiumorganische Reagenzien zur Anwendung, zur Hydrierung wird
bevorzugt ein komplexes Hydrid verwendet.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer
Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden
hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie
Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag,
Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für
die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man
auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten
Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden,
so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort
weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Die Arylpiperazinderivate der Formel I werden vorzugsweise nach
folgendem Schema hergestellt:
worin A, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung aufweisen.
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele beschrieben.
Das Molekulargewicht (M+H+) wird mit Hilfe von Elektronenspray-
Ionisationsmassenspektroskopie bestimmt. Die massenspektroskopischen
Daten stammen aus HPLC/MS-Läufen (HPLC gekoppelt mit einem
Elektrospray-Ionisationsmassenspektrometer). Die Zahlenwerte sind, wie
bei diesem Verfahren üblich, nicht die Molekulargewichte der
unveränderten Verbindungen, sondern die Molekulargewichte der
protonierten Verbindungen (im folgenden: [M+H]+). Die Methode ist in
folgenden Literaturstellen beschrieben: M. Yamashita, J.B. Fenn, J. Phys.
Chem. 88, 1984, 4451-4459; C.K. Meng et al., Zeitschrift für Physik D 10,
1988, 361-368; J.B. Fenn et al., Science 246, 1989, 64-71.
6 g 1-(Chinolin-8-yl)-piperazin 1 und 2,8 g 4-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-butan-
1-on 2 wurden zusammen 1 Std. auf 120° (Badtemperatur) erhitzt. Es
wurde abgekühlt, mit Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Der
Essigester wurde nach Trocknung über Kaliumcarbonat abdestilliert und
der Rückstand über Kieselgel chromatographiert, wodurch 3 erhalten
wurde.
Zur Bildung des Säureadditionssalzes wurden 700 mg 3 in 20 ml
Essigester gelöst und mit ethanol. HCl angesäurert. Das auskristallisierte
Hydrochlorid wurde abgesaugt und mit Essigester gewaschen
(Fp. 119-120°, [M + H]+: 378).
1,3 g 4-[4-(Chinolin-8-yl)-piperazin-1-yl]-1-(4-fluorphenyl)-butan-1-on 3
wurden in 25 ml Methanol gelöst und unter Rühren und Kühlung 264 mg
Natriumborhydrid portionsweise zugegeben. Es wurde noch 2 Std. bei R. T.
gerührt, danach das Methanol in Vakuum abdestilliert. Der Rückstand
wurde mit Wasser versetzt, mit 32%iger NaOH alkalisch gemacht und mit
Dichlormethan extrahiert. Das Dichlormethan wurde nach Trocknung über
Kaliumcarbonat abdestilliert und der Rückstand über Kieselgel
chromatographiert, wodurch 4 erhalten wurde. Der Rückstand wurde mit
337 mg Fumarsäure in 20 ml Ethanol unter Erwärmen gelöst und die
erhaltene Lösung in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit
Essigester versetzt, das auskristallisierte Fumarat abgesaugt und mit
Essigester gewaschen (Fp. 145-146°, [M + H]+: 380).
Zu einer Grignardlösung aus 423 mg Magnesiumspänen und 3,05 g
1-Brom-4-fluorbenzol in 30 ml abs. Tetrahydrofuran wurden bei RT. 2,2 g
1-(4-Fluorphenyl)-4-[4-(chinolin-8-yl)-piperazin-1-yl]-butan-1-on 3 in 20 ml
abs. Tetrahydrofuran zugetropft. Es wurde über Nacht bei R. T. gerührt,
danach unter Kühlung 25 ml 10%ige Ammoniumchloridlösung zugetropft
und mit Essigester extrahiert. Der Essigester wurde nach Trocknung über
Kaliumcarbonat abdestilliert und der Rückstand über Kieselgel
chromatographiert, wodurch 5 erhalten wurde. Der Rückstand wurde mit
290 mg Fumarsäure in 30 ml Ethanol unter Erwärmen gelöst. Es wurde
abgekühlt, das auskristallisierte Fumarat abgesaugt und mit Ethanol und
Essigester gewaschen (Fp. 219-220°, M+: 473).
Zu 4 g 1-(2-Methylchinolin-8-yl)-piperazin 6, 2,43 g Kaliumcarbonat und
20 mg Kaliumjodid in 60 ml Acetonitril wurden 3,53 g 4-Chlor-1-(4-
fluorphenyl)-butan-1-on 2 zugegeben und 87 Std. bei 80° im Heizblock
gerührt. Danach wurde das Acetonitril im Vakuum abdestilliert, der
Rückstand mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Das
Dichlormethan wurde nach Trocknung über Kaliumcarbonat abdestilliert
und der Rückstand über Kieselgel chromatographiert, wodurch 7 erhalten
wurde.
Zur Bildung des Säureadditionssalzes wurden 1,2 g 7 mit 348 mg
Fumarsäure in 15 ml Ethanol unter Erwärmen gelöst. Das beim Abkühlen
auskristallisierte Fumarat wurde abgesaugt und mit Ethanol gewaschen
(Fp. 195-196°, [M+H]+: 392).
Analog zu Beispiel 2 wurde unter Verwendung von
1,3 g (0,0033 mol) 4-[4-(2-Methylchinolin-8-yl)-piperazin-1-yl]-1-(4- fluorphenyl)-butan-1-on 7,
249 mg (0,0066 mol) Natriumborhydrid und
25 ml Methanol die Verbindung 8 erhalten.
1,3 g (0,0033 mol) 4-[4-(2-Methylchinolin-8-yl)-piperazin-1-yl]-1-(4- fluorphenyl)-butan-1-on 7,
249 mg (0,0066 mol) Natriumborhydrid und
25 ml Methanol die Verbindung 8 erhalten.
Zur Bildung des Säureadditionssalzes wurden 830 mg 8 mit 244 mg
Fumarsäure in 10 ml Ethanol unter Erwärmen gelöst und die Lösung in
Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Essigester versetzt, das
erhaltene Kristallisat abgesaugt und mit Essigester gewaschen
(Fp. 164-165°, [M+H]+: 394).
Analog zu Beispiel 3 wurde unter Verwendung von
539 mg Magnesiumspäne,
3,9 g (0,022 mol) 1-Brom-4-fluorbenzol,
2,9 g (0,007 mol) 1-(4-Fluorphenyl)-4-[4-(2-Methylchinolin-8-yl)- piperazin-1-yl]-butan-1-on 7 und
50 ml abs. Tetrahydrofuran
die Verbindung 9 erhalten.
539 mg Magnesiumspäne,
3,9 g (0,022 mol) 1-Brom-4-fluorbenzol,
2,9 g (0,007 mol) 1-(4-Fluorphenyl)-4-[4-(2-Methylchinolin-8-yl)- piperazin-1-yl]-butan-1-on 7 und
50 ml abs. Tetrahydrofuran
die Verbindung 9 erhalten.
Zur Bildung des Säureadditionssalzes wurden 2,3 g 9 mit 545 mg
Fumarsäure in 20 ml Ethanol unter Erwärmen gelöst. Das nach dem
Abkühlen auskristallisierte Fumarat wurde abgesaugt und mit Essigester
gewaschen (Fp. 129-130°, [M+H]+: 488).
Analog zu Beispiel 4 wurde unter Verwendung von
4 g (0,02 mol) 1-(Indol-4-yl)-piperazin 10,
4 g (0,02 mol) 4-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-butan-1-on 2,
2,8 g (0,02 mol) Kaliumcarbonat,
40 mg Kaliumjodid und
75 ml Acetonitril die Verbindung 11 erhalten.
4 g (0,02 mol) 1-(Indol-4-yl)-piperazin 10,
4 g (0,02 mol) 4-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-butan-1-on 2,
2,8 g (0,02 mol) Kaliumcarbonat,
40 mg Kaliumjodid und
75 ml Acetonitril die Verbindung 11 erhalten.
Zur Bildung des Säureadditionssalzes wurden 800 mg Base in 10 ml
Ethanol unter Erwärmen gelöst und mit Ethanol HCl angesäuert. Das nach
dem Abkühlen auskristallisierte Hydrochlorid wurde abgesaugt und mit
Ethanol und Ether gewaschen (Fp. 233-234°, [M+H]+: 366).
Analog zu Beispiel 2 wurde unter Verwendung von
1,2 g (0,0033 mol) 4-[4-(Indol-4-yl)-piperazin-1-yl]-1-(4-fluorphenyl)- butan-1-on 11
250 mg (0,0066 mol) Natriumborhydrid und einer Mischung von
30 ml Methanol und
20 ml Dichlormethan die Verbindung 12 erhalten.
1,2 g (0,0033 mol) 4-[4-(Indol-4-yl)-piperazin-1-yl]-1-(4-fluorphenyl)- butan-1-on 11
250 mg (0,0066 mol) Natriumborhydrid und einer Mischung von
30 ml Methanol und
20 ml Dichlormethan die Verbindung 12 erhalten.
Zur Bildung des Säureadditionssalzes wurde 1,1 g 12 in Ethanol unter
Erwärmen gelöst und mit Ethanol. HCl angesäuert. Das nach dem
Abkühlen auskristallisierte Hydrochlorid wurde abgesaugt und mit Ethanol
und Ether gewaschen (Fp. 227-228°, [M+H]+: 368).
Die folgenden Verbindungen und deren Säureadditionssalze werden unter
Verwendung der entsprechenden Vorstufen analog hergestellt.
Eine Lösung von 100 g einer Verbindung der allgemeinen Formel I und 5 g
Dinatriumhydrogenphosphat werden in 3 l doppelt destilliertem Wasser auf
pH 6,5 mit 2 N Salzsäure eingestellt, steril filtriert und in Injektionsampullen
gefüllt, und lyrphilisiert. Dabei wurden sterile Bedingungen eingehalten.
Jede Injektionsampulle enthält 5 mg der aktiven Komponente der
allgemeinen Formel I.
Eine Mischung von 20 g einer Verbindung der allgemeinen Formel I wird
unter Erwärmung mit 100 g Soja-Lecithin und 1400 g Kakaobutter
gemischt und in Vertiefungen gegossen. Jedes Zäpfchen enthält 20 mg
der aktiven Komponente.
Eine Lösung, enthaltend 1 g einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
9,38 g NaH2PO4 × 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 × 12 H2O und 0,1 g
Benzalkoniumchlorid, wird mit 940 ml zweifach destilliertem Wasser
angesetzt. Die Lösung wird auf pH 6,8 eingestellt auf einen Liter mit
zweifach destilliertem Wasser aufgefüllt und durch Strahlung sterilisiert.
Diese Lösung kann in Form von Augentropfen benutzt werden.
500 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I werden mit 99,5 g
Rohvaseline unter aseptischen Bedingungen vermengt.
Ein Gemisch von 100 g einer Verbindung der allgemeinen Formel I, 1 kg
Lactose, 600 g mikrokristalline Zellulose, 600 g Maisstärke, 100 g
Polyvinylpyrrolidon, 80 g Talg und 10 g Magnesiumsterat werden gemischt
und in üblicher Weise zu Tabletten gepreßt, so daß eine Tablette 100 mg
der aktiven Komponente enthält.
Tabletten werden wie in Beispiel 7 hergestellt und anschließend auf
bekannte Weise mit Saccharose, Maisstärke, Talg, Tragantgummi und
Farbstoffen beschichtet.
Hartgelatinekapseln werden mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
I auf bekannte Art und Weise gefüllt, so daß jede Kapsel 5 mg der aktiven
Komponente enthält.
14 g einer Verbindung der allgemeinen Formel I werden in 10 l
isotonischer Kochsalzlösung aufgelöst. Die Lösung wird in kommerziell
erhältliche Spraycontainer, die einen Pumpmechanismus besitzen,
eingefüllt. Die Lösung kann in den Mund oder in die Nase gesprüht
werden. Ein Sprüh-Stoß (ungefähr 0,1 ml) entspricht einer Dosis von 0,14
mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I.
Claims (10)
1. Arylpiperazinverbindungen der Formel I
worin
A einen ankondensierten, ein oder zwei Stickstoffatome ent haltenden heteroaromatischen oder heteroaliphatischen Ring,
B -CO- oder -CHOH- oder -C(Ar)(OH)-
R1 und R2 unabhängig voneinander H, Alkyl C1-C6 oder Halogen
Ar unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach durch Halogen, NO2 oder CN substituiertes Phenyl oder Thiophen
und
n 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
sowie ihre Salze und Solvate.
worin
A einen ankondensierten, ein oder zwei Stickstoffatome ent haltenden heteroaromatischen oder heteroaliphatischen Ring,
B -CO- oder -CHOH- oder -C(Ar)(OH)-
R1 und R2 unabhängig voneinander H, Alkyl C1-C6 oder Halogen
Ar unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach durch Halogen, NO2 oder CN substituiertes Phenyl oder Thiophen
und
n 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
sowie ihre Salze und Solvate.
2. Verbindungen der Formel I nach einem der vorhergehenden
Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe
eine der folgenden Bedeutung aufweist:
eine der folgenden Bedeutung aufweist:
3. Verbindungen ausgewählt aus der folgenden Gruppe der
Verbindungen Ia bis Ih:
sowie deren Salze und Solvate.
sowie deren Salze und Solvate.
4. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch
unbedenklichen Salze oder Solvate als Arzneimittelwirkstoffe.
5. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch
unbedenklichen Salze oder Solvate als D2-Rezeptorantagonisten
und/oder 5HT1A-Agonisten.
6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch
unbedenklichen Salze oder Solvate zur Anwendung bei der
Bekämpfung von Krankheiten.
7. Pharmazeutische Zubereitung gekennzeichnet durch einen Gehalt an
mindestens einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder
einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate.
8. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1
und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur
Herstellung eines Arzneimittels.
9. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1
und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Krankheiten des
zentralen Nervensystems, insbesondere von Geisteskrankheiten aus
dem Formenkreis der Schizophrenie und zur Bekämpfung von
psychotischen Angstzuständen.
10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sowie ihrer
Salze und Solvate, dadurch gekennzeichnet, daß man
eine Verbindung der Formel II
worin R1, R2 und A die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit einer Verbindung der Formel III
worin Ar, B und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen und L eine Abgangsgruppe bedeutet umsetzt und gegebenenfalls, sofern B die Bedeutung -CO- aufweist, die Gruppe B hydriert, alkyliert oder aryliert
und gegebenenfalls eine basische oder saure Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure oder Base in eines ihrer Salze oder Solvate umwandelt.
worin R1, R2 und A die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit einer Verbindung der Formel III
worin Ar, B und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen und L eine Abgangsgruppe bedeutet umsetzt und gegebenenfalls, sofern B die Bedeutung -CO- aufweist, die Gruppe B hydriert, alkyliert oder aryliert
und gegebenenfalls eine basische oder saure Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure oder Base in eines ihrer Salze oder Solvate umwandelt.
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