SK3612003A3 - Arylpiperazine derivatives and their use as psychotropic agents - Google Patents

Arylpiperazine derivatives and their use as psychotropic agents Download PDF

Info

Publication number
SK3612003A3
SK3612003A3 SK361-2003A SK3612003A SK3612003A3 SK 3612003 A3 SK3612003 A3 SK 3612003A3 SK 3612003 A SK3612003 A SK 3612003A SK 3612003 A3 SK3612003 A3 SK 3612003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
solvates
acceptable salts
treatment
physiologically acceptable
Prior art date
Application number
SK361-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Rudolf Gottschlich
Dieter Dorsch
Gerd Bartoszyk
Jurgen Harting
Christoph Seyfried
Amsterdam Christoph Van
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of SK3612003A3 publication Critical patent/SK3612003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov arylpiperazínu, spôsobu ich prípravy a ich použitia ako psychofarmaceutík.
Vynález sa týka derivátov arylpiperazínu všeobecného vzorca I
kde znamená
A kondenzovaný heteroaromatický alebo heteróalifatický cyklus obsahujúci jeden alebo dva atómy dusíka,
B skupinu -CO- alebo -CHOH- alebo -C(Ar)(OH)1 o
R a R od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka alebo atóm halogénu,
Ar skupinu fenylovú alebo tiofénovú nesubstituovanú alebo monosubstituovanú alebo polysubstituovanú atómom halogénu, nitroskupinou alebo kyanoskupinou a n 1, 2, 3 alebo 4, a ich solí a solvátov.
Doterajší stav technikv
Psychózy, ktoré zahŕňajú tiež choroby typu schizofrénie, sa prisudzovali hyperaktivite limbického dopamínového systému (Snyder a kol., Science 184, str.1243 až 1253, 1974). Antipsychotické pôsobenie neuroleptík sa prisudzuje ich D2-antagonistickým vlastnostiam (podlá nomenklatúry receptorov: Basic Neurochemistry, vydavatelia: G.J. Siegel, B.W. Agranoff, R.W. Albers, P.B. Molinoff, 5. vydanie, Raven Press, Ltd., N.Y.
USA, kapitoly 12 a 13; inak nasledujúce technické publikácie: Creese a kol., Science 192, str. 481 až 483, 1976; Farde a kol., Psychopharmacology 99, str. 28 až 31, 1989; Feeman a kol., Náture 261, str. 717 až 719, 1976; Wiesel a kol., Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. 14, str. 759 až 767, 1990). Preto sa formulovala klasická dopamínová hypotéza schizofrénie, podlá ktorej sa neuroleptiká viažu na D2 receptor.
Na základe ich extrapyramidáIných vedľajších pôsobení sa použitie klasických D2 antagonistov silne obmedzilo, najmä v prípade chronického podávania. Extrapyramidálne vedlajšie pôsobenie zahŕňa napríklad tras,1akinézy, dystóniu a akatisiu (Cavallaro & Sneraldi, CNS Drugs 4, str. 278 až 293, 1995). Existuje iba niekolko málo antipsychotík, ktoré majú podstatne menšie alebo žiadne extrapyramidálne vedlajšie účinky a ktoré sa označujú ako atypické neuroleptiká (Kervin, Brit. J. Psychiatry 1964, str. 141 až 148, 1994). Prototyp atypických neuroleptík clozapin má mimoriadne nízke extrapyramidálne vedlajšie účinky, je však spojený s inými závažnými komplikáciami, ako sú agranulocytóza, ktoré sú niekedy osudné (Alvir a kol., New Engl. J. Med. 329, str. 162 až 167, 1993).
Pretože 5-HT1Ä agonisty zintenzívňujú antipsychotické vlastnosti bežných dopamín D2 antagonistov v prípade zvierat (Wadenberg & Ahlenios, J. Neural. Transm. 74, str. 195 až 198, 1988) a predchádzajú katalepsii navodenej dopamín D2 antagonistami (Costall a kol., Neuropharmacology 14, str. 859 až 868, 1975), môžu byt 5-HT1A~agonistické vlastnosti výhodné.
Účinnosť buspironu, liečiva majúceho 5-HT1A~agonistické a dopamín D2-antagonistické vlastnosti sa doložila v prípade schizofrenických pacientov (Goff a kol., J. Clin. Psychopharmacol. 11, str. 193 až 197, 1991). Okrem rôznych dopamínovýdi autoreceptorových agonistov, ktoré majú tiež výraznú afinitu pre 5-HT1Ä receptor napríklad U-86170F (Lahti a kol., NaunynSchmiedeberg's Árch. Pharmacol. 344, str. 509 až 513, 1991), PD1431188 (Melzer a kol., J. Pharmacol. ExpL Ther. 274, str.
912 až 920, 1995) a roxindol (Bartoszyk a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther. 276, str. 41 až 48, 1996) bolo vyvinutých len niekolko dopamínových D2 antagonistov, ktoré majú tiež afinitu k 5-HT1A receptoru, ako sú mazapertin (Reiz a kol., J. Med. Chem. 37, str. 1060 až 1062, 1994), S16924 (Millan a kol., Br. J.Pharmacol. 114, str. 156B, 1995) alebo ziprasidon (Seeger a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther. 275, str. 101 až 113, 1995). Tieto už známe zlúčeniny majú nevýhody s ohladom na svoju afinitu a špecifickosť. Tak mazapertin má tiež afinitu pre a·^ receptor; S16924 má prídavné 5-HT2A/c-antagonistické vlastnosti; a ziprasidon sa navyše viaže na 5-HT1Dy2Ay2C receptory.
Úlohou vynálezu je vyvinúť liečiva, predovšetkým psychofarmaceutiká. Úlohou vynálezu je dalej vyvinúť zlúčeniny, ktoré sa viažu ako na dopamínový D2 receptor tak na 5-HT1A receptor.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú hore charakterizované zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich pŕijatelné soli a solváty.
Zistilo sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli majú velmi hodnotné farmakologické vlastnosti a velmi dobre sa znášajú. Pôsobia predovšetkým na centrálny nervový systém.
Osobitne majú vysokú afinitu k receptorom typu 5-HT1A a/alebo dopamín D2 typu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú osobitne výhodne súčasne agonisty 5-HT^ receptoru a angonisty D2 receptoru. Nepozoruje sa prídavné viazanie na 5-HT1D/2A/2c receptory.
Ich charakteristiky viazania sa môžu doložiť známym 5-HT1A (serotonín) testom viazania a dopamínovým testom viazania (5-HT1Ä (serotonín) test viazania (Matzen a kol., J. Med.
Chem. 43, str. 1149 až 1157, 2000, najmä str. 1156 s ohladom na Eur. J. Pharmacol. 140, str. 143 až 155, 1987); dopamínový test viazania (Bóttcher a kol., J. Med. Chem. 35, str. 4020 až 4026, 1992, s ohladom na J. Neurochem. 46, str. 1058 až 1067, 1986).
Zlúčenina všeobecného vzorca I sa líši od hore uvedených atypických neuroleptík.
Zlúčeniny podlá vynálezu sa môžu používať na ošetrovanie chorôb, ktoré súvisia so serotonínovým a dopamínovým neuroprenášačovým systémom a ktoré zahŕňajú vysokú afinitu serotonínových receptorov (δ-ΗΤ-^^ receptorov) a/alebo dopamínových D2 receptorov. Najdôležitejšou indikáciou na podávanie zlúčenín podlá vynálezu všeobecného vzorca I sú psychózy akéhokolvek typu, najmä tiež mentálne poruchy schizofrenického typu. Okrem toho sa zlúčeniny podlá vynálezu môžu používať na zníženie kognitívnych funkčných porúch, to znamená na zlepšenie schopnosti učenia a pamäti. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú tiež vhodné na ošetrovanie symptómov Alzheimerovej choroby. Zlúčeniny podlá vynálezu všeobecného vzorca I sú tiež vhodné na profylaxiu a ošetrovanie mozgových infarktov (mozgová apoplexia), ako sú mozgová mŕtvica a mozgová ischémia. Zlúčeniny podlá vynálezu všeobecného vzorca I sú tiež vhodné na ošetrovanie porúch, ako sú patologické stavy úzkosti, nadmerná excitácia, hyperaktivita a porucha pozornosti detí a mládeže, hlboko zakorenené vývojové poruchy a poruchy sociálneho správania s mentálnym oneskorením, depresia, nutkavé správanie v užšom (OCD) a v širšom (OCSD) zmysle slova, určité sexuálne funkčné poruchy, poruchy spánku a poruchy prijímania potravy a tiež na ošetrovanie psychiatrických symptómov v súvislosti so senilnou demenciou a demenciou Alzheimerovho typu, to je ochorením centrálneho nervového systému v najširšom zmysle slova.
Zlúčeniny podlá vynálezu všeobecného vzorca I a ich prijateľné soli a solváty sa preto používajú ako účinná zložka liečiv, ako sú anxiolytika, antidepresiva, neuroleptika a/alebo antihypertenziva.
Jednotlivé symboly znamenajú
Ar s výhodou skupinu fenylovú, ktorá je prípadne monosubstituovaná, disubstituovaná, trisubstituovaná, tetrasubstituovaná alebo pentasubstituovaná jednou alebo niekolkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, nitroskupinu a kyanoskupinu; alebo znamená Ar skupinu tiofénovú, ktorá je prípadne monosubstituovaná alebo disubstituovaná jednou alebo dvoma skupinami zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, nitroskupinu a kyanoskupinu; osobitne s výhodou znamená Ar skupinu fluórfenylovú, difluórfenylovú, kyanofenylovú, alebo tolylovú. Predovšetkým znamená Ar skupinu 3-fluór fenylovú, 2,4-difluórfenylovú, 3-kyanofenylovú alebo
4-fluórfenylovú, predovšetkým potom skupinu 4-fluórfenylovú;
B s výhodou skupinu -CO- alebo -C(Ar)(OH)-, predovšetkým skupinu -C(4-fluórfenyl)(OH)-;
R1 a R2 od seba nezávisle s výhodou atóm vodíka alebo skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom jeden až sedem atómov vodíka je prípadne nahradených atómami fluóru, pričom R a/alebo R znamenajú rozvetvenú alebo nerozvetvenú skupinu a s výhodou skupinu metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, n-butylovú, sek-butylovou alebo terc-butylovú, ďalej tiež skupinu pentylovú, 1-, 2- alebo 3-metylbutylovú, 1,1-, 1,2alebo 2,2-dimetylpropylovú, 1-etylpropylovú, hexylovú, 1-, 2-, 3- alebo 4-metylpentylovú, 1,1-, 1,2-,
1,3-, 2,2-, 2,3- alebo 3,3-dimetylbutylovú, 1- alebo 2-etylbutylovú, 1-etyl-l-metylpropylovú, l-etyl-2-metylpropylovú, 1,1,2- alebo 1,2,2-trimetylpropylovú; predovšetkým R a/alebo R·6 znamenajú skupinu metylovú, etylovú, izopropylovú, n-propylovú, n-butylovú alebo terc-butylovú;
osobitne výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená ako R tak R atóm vodíka a zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená R1 skupinu alkylovú a R2 atóm vodíka;
skupina všeobecného vzorca
má s výhodou niektorý z nasledujúcich významov
\\ //
Hal
atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, s výhodou atóm fluóru a chlóru, predovšetkým však atóm fluóru; a n 1,2 alebo 3, predovšetkým však 3.
η 9 i
Symboly R, R , A, B a Ar môžu mat od seba nezávisle niektorý z hore uvedených významov. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú preto tým výhodnejšie, čím viac ich symbolov má výhodné významy a čím viac týchto významov sú výhodné významy.
Osobitne výhodné sú zlúčeniny vybrané zo súboru zlúčenín la až lh
N lb
F
a ich soli a solváty.
Pokiaľ sú zlúčeniny všeobecného vzorca I opticky aktívne, zahŕňa všeobecný vzorec I ako izolované optické antipódy tak zodpovedajúce prípadne racemické zmesi v akejkoľvek mysliteľnej kompozícii.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu menit na svoje zodpovedajúce soli (to znamená na adičné soli s kyselinami) pri použití kyselín. Pre túto reakciu sú vhodné kyseliny, ktoré poskytujú prijateľné (to znamená biokompatibilné a primerane biologicky dostupné) soli. Je možné používať anorganické kyseliny, ako sú napríklad kyselina sírová, alebo kyseliny halogenvodíkové ako je napríklad kyselina chlorovodíková alebo bromovodíková, kyseliny fosforečné ako napríklad ortofosforečné, ďalej kyselinu dusičnú a sulfamínovú kyselinu a organické alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo niekolkosýtne karboxylové, sulfónové kyseliny alebo deriváty kyseliny sírovej, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropiónová, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, para-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylester sírovej kyseliny za získania zodpovedajúcich adičných solí s kyselinami.
Prípadne sa zodpovedajúce voľné zásady všeobecného vzorca I môžu uvoľňovať spracovaním svojich solí silnými zásadami, ako sú hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný alebo draselný za podmienky, že molekula neobsahuje žiadne iné kyslé skupiny. V prípade, že zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú voľné kyslé skupiny, môže sa soľ pripravovať tiež spracovaním silnými zásadami. Ako vhodné zásady sa uvádzajú hydroxidy alkalických kovov, hydroxidy kovov alkalických zemín alebo organické zásady vo forme primárnych, sekundárnych alebo terciárnych aminov.
Solvátmi zlúčenín všeobecného vzorca I sa rozumejú adičné produkty zlúčenín všeobecného vzorca I s chemicky inertnými rozpúšťadlovými molekulami, ktoré sa vytvárajú v dôsledku vzájomných príťažlivých síl. Ako solváty sa príkladne uvádzajú monohydráty a dihydráty alebo adičné zlúčeniny alkoholov, ako sú metanol alebo etanol.
Je známe, že farmaceutický aktívne zlúčeniny sa môžu meniť synteticky na deriváty (napríklad na alkylové alebo acylové deriváty, na deriváty cukrov alebo oligopeptidov), ktoré sa späť menia na aktívne zlúčeniny všeobecného vzorca I v tele metabolický extracelulárnymi alebo intracelulárnymi enzýmami. Vynález zahŕňa tiež tieto prodrogové deriváty zlúčenín všeobecného vzorca I.
Vynález sa tiež týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich prijatelných solí alebo solvátov na výrobu liečiv vhodných na ošetrovanie porúch íudí a zvierat, najmä porúch centrálneho nervového systému, ako sú patologické stavy úzkosti, depresia a/alebo psychózy, na zníženie vedíajších účinkov pri ošetrovaní vysokého krvného tlaku (pri použití napríklad α-metyldopa), pri ošetrovaní endokrinologických a/alebo gynekologických porúch, napríklad pri ošetrovaní akromegalie, hypogonadizmu, sekundárnej amenorhey, postmenstruačného syndrómu a nežiadúcej laktácie v puberte a pri profylaxii a ošetrovaní mozgových porúch (napríklad migrény), najmä v geriatrii podobným spôsobom ako námelovými alkaloidmi a pri ošetrovaní a profylaxii mozgového infarktu (mozgová apoplexia), ako sú mozgová mŕtvica a mozgová ischémia. Okrem toho farmaceutické prostriedky a liečivá, obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca I, sú vhodné pri zlepšení kognitívnej funkčnej schopnosti a pri ošetrovaní symptómov Alzheimerovej choroby. Také liečivá sú osobitne vhodné pri ošetrovaní mentálnych porúch typu schizofrénie a pri ošetrovaní stavov psychotickej úzkosti. Výraz ošetrovanie v tejto súvislosti zahŕňa profylaxiu a terapiu chorôb íudí a zvierat.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podía vynálezu sa spravidla podávajú podobne ako obchodne dostupné farmaceutické prostriedky (napríklad bromcriptin a dihydroergocornin) s výhodou v dávkach v rozmedzí 0,2 až 500 mg, najmä v rozmedzí 0,2 až 15 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je v rozmedzí 0,001 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Nízke dávky (v rozmedzí 0,2 až 1 mg na dávkovaciu jednotku, 0,001 až 0,005 mg/kg telesnej hmotnosti) sú osobitne vhodné pre farmaceutické prostriedky na ošetrovanie migrémy. Pre iné indikácie je vhodná dávka v rozmedzí 10 až 50 mg na dávku. Určitá dávka pre každého jednotlivého jedinca závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti a1 od všeobecného zdravotného stavu pacienta.
Vynález sa tiež týka zlúčenín všeobecného vzorca I podlá vynálezu a ich fyziologicky prijatelných solí a solvátov ako farmaceutický účinných látok.
Vynález sa ďalej týka zlúčenín všeobecného vzorca I podlá vynálezu a ich fyziologicky prijatelných solí a solvátov ako D2 receptorových antagonistov a 5HTj^ agonistov.
Vynález sa tiež týka zlúčenín všeobecného vzorca I podlá vynálezu a ich fyziologicky prijatelných solí a solvátov na použitie na liečbu chorôb.
Vynález sa tiež týka spôsobu výroby farmaceutických prostriedkov, pri ktorom sa mení zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej prijatelné soli alebo solváty na vhodnú dávkovaciu formu spolu s vhodným nosičom. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu menit na vhodnú dávkovaciu formu spolu s aspoň jedným nosičom alebo excipientom prípadne spolu s ďalšou aktívnou zložkou.
Ako nosiče prichádzajú do úvahy bežné organické alebo anorganické látky vhodné na enterálne (napríklad orálne), na parenterálne alebo topické podávanie a ktoré nereagujú so zlúčeninami podlá vynálezu. Ako všeobecné príklady látok tohto typu sa uvádzajú voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, polyetylénglykoly, želatína, uhľohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec a vazelína. Tablety, potiahnuté tablety, kapsuly, sirupy, štavy a kvapky alebo čapíky sú osobitne používané pri enterálnom podávaní. Roztoky, najmä olejové alebo vodné roztoky, ako suspenzie, emulzie alebo implantáty sú vhodné pri parenterálnom podávaní. Masti, krémy alebo púdre sú vhodné pri externálnom podaní. Zlúčeniny podlá vynálezu sa tiež môžu lyofilizovat a získané lyofilizáty sa môžu napríklad používat na prípravu vstrekovatelných prostriedkov.
Vynález sa tiež týka liečiv, ktoré obsahujú aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej prijateľné soli alebo solváty a prípadne daišie zložky, ako sú napríklad nosiče a excipienty. Tieto prostriedky sa môžu používat ako liečivá pri ošetrovaní chorôb ľudí a živočíchov.
Také liečivá sa môžu sterilizovat a spracovávat spolu s excipientmi, ako sú činidlá klzné, konzervačné, stabilizačné a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá, chutové prísady na poskytnutie iných farmaceutických prostriedkov.
Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I a ich solí a solvátov spočíva podľa vynálezu v tom, že a) zlúčenina všeobecného vzorca II
N N-H \_/ (ii)
9 kde R, a A má·pri všeobecnom vzorci I uvedený význam, sa necháva reagovat so zlúčeninou všeobecného vzorca III
(III) kde Ar, B a n majú pri všeobecnom vzorci I uvedený význam a kde znamená
L odstupujúcu skupinu, najmä atóm chlóru, skupinu tozylátovú alebo atóm brómu a pokiaľ znamená B skupinu -C0-, je skupina B prípadne hydrogenovaná, alkylovaná alebo arýlovaná a prípadne sa zásaditá alebo kyslá zlúčenina všeobecného vzorca I mení na svoju soľ alebo solvát spracovaním kyselinou alebo zásadou. Grignardove činidlo alebo organolítne činidlá sa s, výhodou používajú na alkyláciu a aryláciu a komplexný hydrid sá s výhodou používa na hydrogenáciu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a východiskové látky na ich prípravu sa pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používat známe, tu bližšie neopisované varianty.
Východiskové látky sa môžu prípadne vytvárat in situ, to znamená že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale reakčná zmes sa ihneď používa na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I.
Deriváty arylpiperazínu všeobecného vzorca I sa s výhodou pripravujú podlá nasledujúcej schémy l:
Schéma 1
NaBH.
J \ArMgBr
kde A, R1 a R2 majú hore uvedený význam.
Vynález objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia.
Molekulová hmotnosť (M+H+) sa stanovuje hmotnostnou spektroskopiou s ionizovaným elektrónovým lúčom. Hodnoty hmotnosťnej spektroskopie sa odvodzujú od HPLC/MSC (HPLC s hmotnostnou spektroskopiou s elektrónovým lúčom). Číselné hodnoty nie sú, ako je to pri tomto spôsobe zvyčajné molekulové hmotnosti nemodifikovaných zlúčenín, ale sú to molekulové hmotnosti protónovaných zlúčenín (ďalej: M+H+). Spôsob je opísaný v literatúre (M. Yamashita, J.B. Fenn, J. Phys. Chem. 88, str.
4451 až 4459, 1984; C.K. Meng a kol., Zeitschrift fur Physik D 10, str. 361 až 368, 1988; J.B. Fenn a kol., Science 246, str. 64 až 71, 1989).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
4-[4-(Chinolin-8-yl)piperazin-l-yl]-1-(4-fluórfenyl)bután-l-on trichloriddihydrát
Spoločne sa zahrievaním 6 g (chinolin-8-yl)piperazínu vzorca 1 a 2,8 g 4-chlór-l-(4-fluórfenyl)butan-l-onu vzorca 2 udržujú na teplote 120°C (teplota kúpela) počas jednej hodiny. Zmes sa ochladí, spracuje sa vodou a extrahuje sa etylacetátom. Po vysušení uhličitanom draselným sa etylacetát oddestiluje a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, čím sa získa zlúčenina vzorca 3.
Na prípravu adičnej soli s kyselinou sa 700 mg zlúčeniny vzorca 3 rozpustí v 20 ml etylacetátu a roztok sa okyslí etanolickou kyselinou chlorovodíkovou. Vykryštalizovaný hydrochlorid sa odfiltruje za odsávania a premyje sa etylacetátom (teplota topenia v rozmedzí 119 až 120°C, [M+H]+: 378).
Príklad 2
4-[4-(Chinolin-8-yl)piperazin-l-yl]-1-(4-fluórfenyl)bután-l-ol fumarát
Rozpustí sa 1,3 g 4-[4-(chinolin-8-yl)piperazin-l-yl]-l-(4-fluórfenyl)butan-l-onu vzorca 3 v 25 ml metanolu a 264 mg bórhydridu sodného sa pridá po častiach za miešania a chladenia. Reakčná zmes sa ďalej mieša pri teplote miestnosti počas dvoch hodín a metanol sa oddestiluje Vo vákuu. Zvyšok sa spracuje vodou, alkalizuje sa 32% roztokom hydroxidu sodného a extrahuje sa dichlórmetánom. Po vysušení uhličitanom draselným sa dichlórmetán oddestiluje a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, čím sa získa zlúčenina vzorca 4. Zvyšok sa rozpustí za zahrievania v 20 ml etanolu s 337 mg kyseliny fumarovej a získaný roztok sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa spracuje etylacetátom a vykryštalizovaný fumarát sa odfiltruje za odsávania a premyje sa etylacetátom (teplota topenia v rozmedzí 145 až 146°C, [M+H]+: 380).
Príklad 3
1,1-bis-(4-Fluórfenyl)-4-[4-(2-metylchinolin-8-yl)piperazin-1-yl]-1-butanolfumarát
Pridá sa 2,2 g 1-(4-fluórfenyl)-4-[4-(chinolin-8-yl)piperazin-l-ylJbutan-l-onu vzorca 3 v 20 ml absolútneho tetrahydrofuránu po kvapkách pri teplote miestnosti do Grignardovho roztoku 423 mg horčíkových triesok a 3,05 g l-bróm-4-fluórbenzénu v 30 ml absolútneho tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, 25 ml 10% roztoku chloridu amónneho sa pridá po kvapkách za chladenia a zmes sa extrahuje etylacetátom. Po vysušení uhličitanom draselným sa etylacetát oddestiluje a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, čím sa získa zlúčenina vzorca 5. Zvyšok sa rozpustí za zahrievania v 30 ml etanolu s 290 mg kyseliny fumarovej. Roztok sa ochladí a vykryštalizovaný fumarát sa odfiltruje za odsávania a premyje sa etanolom a etylacetátom (teplota topenia v rozmedzí 219 až 220°C, M+: 473).
Príklad 4
1- (4-Fluórfenyl)-4-[4-(2-metylchinolin-8-yl)piperazin-l-yl]butan-l-on hemifumarát
Pridá sa 3,53 g 4-chlór-l-(4-fluórfenyl)butan-l-onu vzorca 2 do 4 g l-(2-metylchinolin-8-yl)piperazínu vzorca 6, 2 >43 g uhličitanu draselného a 20 mg jodidu draselného v 60 ml acetonitrilu a zmes sa mieša pri teplote 80’C počas 87 hodín vo vyhrievacom boxe. Acetonitril sa oddestiluje vo vákuu, zvyšok sa spracuje vodou a extrahuje sa dichlórmetánom. Po vysušení uhličitanom draselným sa dichlórmetán oddestiluje a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, čím sa získa zlúčenina vzorca 7.
Na prípravu adičnej soli s kyselinou sa 1,2 g zlúčeniny vzorca 7 rozpustí za zahrievania v 15 ml etanolu s 348 g kyseliny fumarovej. Fumarát vykryštalizuje za ochladenia, odfiltruje sa za odsávania a premyje sa etanolom (teplota topenia v rozmedzí 195 až 196°C, [M+H]+: 392).
Príklad 5
4-[4-(2-Metylchinolin-8-yl)piperazin-l-yl]-1-(4-fluórfenyl)butan-l-ol seskvifumarát
Podobne ako podlá príkladu 2 pri použití 1,3 g (0,0033 mol) 4-(4-( 2-metylchinolin-8-yl)piperazin-l-yl]-1-(4-fluórfenyl)butan-l-onu vzorca 7, 249 mg (0,0066 mol) bórhydridu sodného a 25 ml metanolu sa získa zlúčenina vzorca 8.
Na prípravu adičnej soli s kyselinou sa 830 mg zlúčeniny vzorca 8 rozpustí za zahrievania v 10 ml etanolu s 244 mg kyseliny fumarovej a roztok sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa spracuje etylacetátom a získané kryštály sa odfiltrujú za odsávania a premyjú sa etylacetátom (teplota topenia v rozmedzí 164 až 165°C, [M+H]+: 394).
Príklad 6
1,l-bis-(4-Fluórfenyl)-4-(4-(2-metylchinolin-8-yl)-l-butanol hemifumarátetanoát
Podobne ako podľa príkladu 3 pri použití 539 mg horčíkových triesok, 3,9 g (0,022 mol) l-bróm-4-fluórbenzénu, 2,9 g (0,007 mol) 1—(4-fluórfenyl)-4-[4-(2-metylchinolin-8-yl)piperazin-l-yl]butan-l-onu vzorca 7 a 50 ml absolútneho tetrahydrofuránu sa získa zlúčenina vzorca 9.
Na prípravu adičnej soli s kyselinou sa 2,3 g zlúčeniny vzorca 9 rozpustí za zahrievania v 20 ml etanolu s 545 mg kyseliny fumarovej. Fumarát, ktorý vykryštalizuje po ochladení, sa odfiltruje za odsávania a premyje sa etylacetátom (teplota topenia v rozmedzí 129 až 130°C, [M+H]+: 488).
Príklad 7
4-[4-(Indol-4-yl)piperazin-l-yl]-1-(4-fluórfenyl)butan-l-on dihydrochlorid
Podobne ako podľa príkladu 4 pri použití 4 g (0,02 mol) l-(indol-4-yl)piperazínu vzorca 10, 4 g (0,02 mol) 4-chlór-l-(4-fluórfenyl)butan-l-onu vzorca 2, 2,8 g (0,02 mol) uhličitanu draselného, 40 mg jodidu draselného a 75 ml acetonitrilu sa získa zlúčenina vzorca 11.
Na prípravu adičnej soli s kyselinou sa 800 mg zásady rozpustí za zahrievania v 10 ml etanolu a okyslí sa systémom etanol/kyselina chlorovodíková. Hydrochlorid vykryštalizuje za ochladenia, odfiltruje sa za odsávania a premyje sa etanolom a éterom (teplota topenia v rozmedzí 233 až 234°C, [M+H]+: 366).
Príklad 8
4-[4-(Indol-4-yl)piperazin-l-yl]-1-(4-fluórfenyl)-1-butol dihydrochlorid
Podobne ako podlá príkladu 2 pri použití 1,2 g (0,0033 mol) pri použití 4-[4-(indol-4-yl)piperazin-l-y]-l-(4-fluórfenyl)butan-l-onu vzorca 11, 250 mg (0,0066 mol) bórhydridu sodného a zmesi 30 ml metanolu a 20 ml dichlórmetánu sa získa zlúčenina vzorca 12.
Na prípravu adičnej soli s kyselinou sa 1,1 g zlúčeniny 12 rozpustí za zahrievania v etanole a okyslí etanolovou kyselinou chlorovodíkovou. Hydrochlorid vykryštalizuje za ochladenia, odfiltruje sa za odsávania a premyje sa etanolom a éterom (teplota topenia v rozmedzí 227 až 228’C, [M+H]+: 368).
Nasledujúce zlúčeniny a ich adičné soli sa pripravia obdobne pri použití vhodných prekurzorov.
R1 R2 B Ar
(9) H H -CO- p-C6H4CN
(W) H H -CO- o-C6H4F
(11) H H -CO- m-C6H4F
(12) H H -CO- p-C6H4CI
(13) H H -CO- m-C6H4CI
(14) H H -CO- C6H5
(15) H H -CO- 2-C4H3S
(16) H H -CH(OH)- p-C6H4CN
(17) H H -CH(OH)- o-C6H4F
(18) H H -CH(OH)- m-C5H4F
(19) H H -CH(OH)- p-C6H4C1
(20) H H -CH(OH)- m-C6H4CI
(21) H H -CH(OH)- C6H5
(22) H H -CH(OH)- 2-C4H3S
(23) H H -C(p-C6H4F)(OH)- p-CfiH4CN
(24) H H -C(p-C6H4F)(OH)- o-C6H4F
(25) H H -C(p-C6H4F)(OH)- m-CeH4F
(26) H H -C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4CI
(27) H H -C(p-CSH4F)(OH)- m-C6H4Cl
(28) H H -C(p-C6H4F)(OH)- c6h5
(29) H H -C(p-C6H4F)(0H)- 2-C4H3S
(30) H H -C(C6H5)(OH)- p-C6H4F
(31) H H -C(C6Hs)(OH)- o-C6H4F
(32) H H -C(C6H5)(OH)- m-C6H4F
(33) H H -C(C6H5)(OH)- p-C6H4CI
(34) H H -C(C6H5)(OH)- m-C6H4Cl
R1 R2 B Ar
(35) H H -C(C6H5)(OH)- c6h5
(36) H H -C(C6H5)(OH)- 2-C4H3S
(37) H ch3 -CO- p-C6H4F
(38) H ch3 -CO- 0-C5H4F
(39) H ch3 -CO- m-C6H4F
(40) H ch3 -CO- P-C6H4F
(41) H ch3 -CO- m-C6H4F
(42) H ch3 -CO- C6H5
(43) H ch3 -CO- 2-C4H3S
(44) H ch3 -CH(OH)- p-C6H4F
(45) H ch3 -CH(OH)- o-C6H4F
(46) H ch3 -CH(OH)- m-C6H4F
(47) H ch3 -CH(OH)- p-CeH4Cl
(48) H ch3 -CH(OH)- m-C6H4CI
(49) H ch3 -CH(OH)- C6H5
(50) H ch3 -CH(OH)- 2-C4H3S
(51) . H ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4F
(52) H ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- o-C6H4F
(53) H ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4F
(54) H ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4CI
(55) H ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4CI
(56) H ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- c6h5
(57) H ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- 2-C4H3S
(58) H ch3 -C(C6H5)(OH)- p-C6H4F
(59) H ch3 -C(C6H5)(ÔH)- o-C6H4F
(60) H ch3 -C(C6H5)(OH)- m-C6H4F
(61) H ch3 -C(C6H5)(OH)- p-C6H4CI
(62) H ch3 -C(C6H5)(OH)- m-C5H4CI
(63) H ch3 -C(C6H5)(OH)- c6h5
(64) H ch3 -C(C6H5)(OH)- 2-C4H3S
(65) ch3 H -CO- p-C6H4CN
(66) ch3 H -C(C6H5)(OH)- p-C6H4F
(67) ch3 H -C(C6Hs)(OH)- p-C6H4CN
(68) ch3 H -ČH(OH)- p-C6H4CN
(69) H F -CO- p-CôH4F
R1 R2 B Ar
(70) H F -C(C6H5)(OH)- p-C6H4F
(71) H F -C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4F
(72) H Cl -CH(OH)- p-c6h4f
(73) F ch3 -CO- p-c6h4f
(74) F ch3 -C(C6H5)(OH)- p-CeH4F
(75) F ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4F
(76) Cl CHj -CH(OH)- p-c6h4f
Príklad 77 až 144
R1
R1 R2 B Ar
(77) H Cl -CO- p-C5H4F
(78) H Cl -CO- o-C6H4F
(79) H Cl -CO- m-CeHdF
(80) H Cl -CO- p-C6H4CI
(81) H Cl -CO- m-C6H4CI
(82) H Cl -CO- c6h5
(83) H Cl -CO- 2-C4H3S
(84) H Cl -CH(OH)- ' p-C6H4F
(85) H Cl -CH(ÓH)- o-C6H4F
(86) H Cl -CH(OH)- m-C6H4F
(87) H Cl -CH(OH)- p-C6H4CI
(88) H Cl -CH(OH)- m-C6H4CI
(89) H Cl -CH(OH)- C6H5
(90) H Cl -CH(OH)- 2-C4H3S
(91) H Cl -C(p-C6H4F)(OH)- p-CgH4F
R1 R2 8 Ar
(92) H Cl -C(p-C6H4F)(OH)- o-C6H4F
(93) H Cl -C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4F
(94) H Cl -C(p-C6H4F)(OH)- p-C5H4CI
(95) H Cl -C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4Cl
(96) H Cl -C(p-C6H4F)(0H)- c6h5
(97) H Cl -C{p-C6H4F)(OH)- 2-C4H3S
(98) H Cl -C{C5H5)(0H)- p-c6h4f
(99) H F -C(C6H5)(OH)- o-C6H4F
(100) H F -C(C5H5)(OH)- m-C6H4F
(101) H F -C(C6H5)(OH)- p-C6H4CI
(102) H F -C(C6H5)(OH)- m-C6H4CI
(103) H F -C(C6H5)(OH)- c6h5
(104) H F -C(C6Hs)(OH)- 2-C4H3S
(105) H ch3 -CO- p-CeH4F
(106) H ch3 -CO- o-C6H4F
(107) . H ch3 -CO- m-C6H4F
(108) H ch3 -CO- p-C6H4CI
(109) H ch3 -CO- m-C6H4CI
(110) H ch3 -CO- c5h5
(111) H ch3 -CO- 2-C4H3S
(112) H ch3 -CH(OH)- p-c6h4f
(113) H ch3 -CH(OH)- o-C6H4F
(114) H ch3 -CH(OH)- m-C6H4F
(115) H ch3 -CH(OH)- p-C6H4CI
(116) H ch3 -CH(OH)- m-C6H4CI
(117) H ch3 -CH(OH)- C6Hs
(119) H ch3 . . -CH(OH)- 2-C4H3S
(119) H ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- p-c6h4f
(120) H ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- o-CsH4F
(121) H ch3 -C(p-C6H4F)(0H)- m-C5H4F
(122) H ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- p-CeH4CI
(123) H ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- • m-C6H4C!
(124) H ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- • c6h5
(125) H ch3 -C(p-C6H4F)(OH)· - 2-C4H3S
(126) H ch3 -C(C6H5)(OH)- p-c6h4f
R1 R2 B Ar
(127) H CH3 -C(C6H5)(OH)- o-CsH4F.
(128) H ch3 -C(C6H5)(OH)- m-C6H4F
(129) H ch3 -C(C6H5)(OH)- p-C6H4CI
(130) H ch3 -C(C6H5)(OH)- m-C6H4CI
(131) H ch3 -C(C6H5)(OH)- CsHs
(132) H ch3 -C(C6H5)(OH)- 2-C4H3S
(133) CH, ci -CO- p-C6H4F
(134) ch3 Cl -C(C6H5)(OH)- p-C6H4F
(135) ch3 Cl -C(C6H4F)(OH)- p-C5H4F
(136) ch3 Cl •-CH(OH)- p-c5h4f
(137) h F -CO- p-c6h4f
(138) h F -C(C6H5){OH)- p-c6h4f
(139) H F -C(p-C6H4F)(OH)- • p-C6H4F
(140) H Cl -CH(OH)- p-c6h4f
(141) F ch3 -CO- p-c5h4f
(142) F ch3 -C(C6H5)(OH)- p-c6h4f
(143) F ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- p-c5h4f
(144) Cl ch3 -CH(OH)- p-c6h4f
Príklad 145 až 212
R' R2 B Ar
(145) ch3 . H -CO- p-C6H4F
(146) ch3 H -CO- o-C6H4F
(147) ch3 H -CO- ' m-C€H4F
(148) ch3 . H -CO- p-C6H4CI
(149) ch3 H -CO- m-CsH4CI
(150) ch3 H -CO- C6H5
(151) ch3 H -CO- 2-C4H3S
(152) ch3 H -CH(OH)- p-C6H4F
(153) ch3 H -CH(OH)- o-C6H4F
(154) ch3 H -CH(OH)- m-C6H4F
(155) ch3 H -CH(OH)- p-C6H4CI
(156) ch3 H -CH(OH)- m-C6H4CI
(157) ch3 H -CH(OH)- C6H5
(158) ch3. H -CH(OH)- 2-C4H3S
(159) ch3 H -C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4F
(160) ch3 H -C(p-C6H4F)(OH)- o-C6H4F
(161) ch3 H -C(p-C5H4F)(0H)- m-C6H4F
(162) ch3 H -C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4Cl
(163) ch3 H -C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4CI
(164) ch3 H -C(p-C6H4F)(OH)- CeH5
(165) ch3 H -C(p-C5H4F)(OH)- 2-C4H3S
(166) ch3 H -C(C6H5)(OH)- p-C6H4F
(167) ch3 H -C(C6H5)(OH)- o-C6H4F
(168) ch3 H -C(C6H5)(OH)- m-C6H4F
(169) ch3 H -C(C6H5)(OH)- p-C6H4CI
(170) ch3 H -C(C6H5)(OH)- m-CeHíCI
.27
R1 R2 B Ar
(171) ch3 H -C(C6H5)(OH)- c6H5
(172) ch3 H ! -C(C6H5)(OH)- 2-C4H3S
(173) ch3 ch3 -CO- p-CeH4F
(174) ch3 ch3 -CO- o-C6H4F
(175) ch3 ch3 -CO- m-C6rl4F
(176) ch3 ch3 -CO- p-c6h4ci
(177) ch3 ch3 -CO- m-C6H4CI
(178) ch3 ch3 -CO- c5h5
(179) ch3 ch3 -CO- 2-C4H3S
(180) ch3 ch3 -CH(OH)- p-c6h4f
(181) ch3 ch3 -CH(OH)- o-CsH4F
(182) ch3 ch3 -CH(OH)- m-C6H4F
(183) ch3 ch3 -CH(OH)- p-CsH4CI
(184) ch3 ch3 -CH(OH)- m-C6H4CI
(185) ch3 ch3 -CH(OH)- c6h5
(186) ch3 ch3 -CH(OH)- 2-C4H3S
(187) ch3 ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- p-c6h4f
(188) ch3 ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- o-C6H4F
(189) ch3 ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- m-CehUF
(190) ch3 ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- p-c6h4ci
(191) ch3 ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4CI
(192) ch3 ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- c6h5
• (193) ch3 ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- 2-C4H3S
(194) ch3 ch3 -C(C6H5)(OH)- p-c6h4f
(195) ch3 ch3 -C(C6Hs){OH)- o-C6H4F'
(196) ch3 ch3 -C(C6H5)(OH)- m-CeHíF
(197) CHi ch3 -C(CeH5)(OH)- p-C5H4CI
(198) ch3 ch3 -C(C6H5)(OH)- m-C5H4CI
(199) ch3 ch3 -C(C6H5)(OH)- CSHS
. (200) ch3 ch3 -C(C6H5)(OH)- 2-C4H3S
(201) ch3 H -CO- p-c6h4f
(202) ch3 H -C(C6H5)(OH)- p-c6h4f
(203) ch3 H -C(C6H4)(OH)- p-c6h4f
(204) ch3 H -CH(OH)- p-c6h4f
(205) Cl F -CO- p-CgH4F
R1 R2 B Ar
(206). C) F -C(C6H5)(OH)- p-C6H4F
(207) F F -C(p-C6H4F)(OH)- p-c6h4f
(208) F Cl -CH(OH)- p-CeH4F
(209) F ch3 -CO- p-c6h4f
(210) F ch3 -C(C6H5)(OH)- p-c6h4f
(211) F ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- p-c6h4f
(212) Cl ch3 -CH(OH)- p-c6h4f
Príklad 213 až 280
R1
R1 R2 B Ar·
(213) H H -CO- p-CsH4F
(214) H H -CO- o-C6H4F
(215) H H -CO- m-CeFLF
(216) H H -CO- p-C6H4CI
(217) H H -CO- m-C6H4CI
(218) H H -CO- c6h<
(219) H H -CO- 2-C4H3S
(220) H H -CH(OH)- p-C6H4F
(221) H H -CH(OH)- o-C6H4F
(222)· H H -CH(OH)- m-C6H4F
(223) H H -CH(OH)- p-C6H4CI
(224) H H -CH(OH)- m-C6H4CI
(225) H H -CH(OH)- c6h5
(226) H H . -CH(OH)- 2-C4H3S
(227) H H -C(p-C6H4F)(OH)- p-c6h4f
(228) H H -C(p-C6H4F)(OH)- o-C6H4F
(229) H H -C(p-C5H4F)(OH)- m-C6H4F
R1 R2 B Ar
(230) H H -C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4CI
(231) H H -C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4CI
(232) H H -C(p-C6H4F)(OH)- c6h5
(233) H H -C(p-C6H4F)(OH)- 2-C4H3S
(234) H H -C(C6H5)(OH)- p-C6H4F
(235) H H -C(CeH5)(0H)- o-C6H4F
(236) H H -C(C6Hs)(OH)- m-C6H4F
(237) H H •C(C6H5)(OH)- p-c6h4ci
(238) H H -C(C6Hs)(OH)- m-C6H4CI
(239) H H -C(C6Hs)(OH)- CgHs
(240) H H -C(C6H5)(OH)- 2-C4H3S
(241) H ch3 -CO- p-c6h4f
(242) H ch3 -CO- o-C6H4F
(243) H ch3 -CO- rn-CeHzF
(244) H ch3 -CO- p-c6h4ci
(245) H ch3 -CO- m-C6H4CI
(246) H ch3 -CO- c6h5
(247) H ch3 -CO- 2-C4H3S
(248) H ch3 -CH(OH)- p-C6H4F
(249) H ch3 -CH(OH)- o-C€H4F
(250) H ch3 -CH(OH)- m-C6H4F
(251) H ch3 -CH(OH)- p-C6H4CI
(252) H ch3 -CH(OH)- m-CgFUCI
(253) H ch3 -CH(OH)- c6h5
(254) H ch3 -CH(OH)- 2-C4H3S
(255) H ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- p-c6h4f
(256) H ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- o-C6H4F
(257) H ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4F
(258) H ch3 -C(p-CsH4F)(OH)- p-C6H4CI
(259) H ch3 -C(p-C6H4F)(0H)- • m-C6H4CI
(260) H ch3 -C(p-CeH4F)(0H)- c6h5
(261) H ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- - 2-C4H3S
(262) H ch3 -C(C6H5)(OH)- p-c6h4f
(263) H ch3 -C(C6H5)(OH)- o-C6H4F
(264) H ch3 -C(C6Hs)(OH)- m-CsH4F
R1 R2 B
(265) H ch3 -C(C6H5)(OH)-
(266) H ch3 -C(C6H5)(OH)-
(267) H ch3 -C(C6H5)(OH)-
(268) H ch3 -C(C6H5)(OH)-
(269) ch3 H -CO-
(270) ch3 H -C(C6H5)(OH)-
(271) ch3 H -C(C6H4)(OH)-
(272) ch3 H -CH(OH)-
(273) H F -CO-
(274) H F -C(C6H5)(OH>-
(275) H F -C(p-C6H4F)(OH)-
(276) H Cl -CH(OH)-
(277) F ch3 -CO-
(278) F ch3 -C(C6H5)(OH)-
(279) F ch3 -C(p-C6H4F)(OH)-
(280) C) ch3 -CH(OH)-
PMklad 281 až 348
Ar
P-C6H4C!
m-CgFLCl c6H5
2-C4H3S p-CgH4F
P-C5H4F p-CsH4CN p-C5H4F p-C6H4F p-CeH4F p-C6H4F p-c6h4f p-c6h4f p-c6h4f p-CsH4F p-C5H4F
R1
I
R1 R2 B
(281) H H -CO-
(282) H H -CO-
(283) H H -CO-
(284) H H -CO-
(285) H H -CO-
. (286) H H -CO-
(287) H H -CO-
(288) H H -CH(OH)-
Ar p-C6H4CN o-C6H4F m-C6H4F p-C6H4CI m-CeRiCl
C6H5
2-C4H3S p-C6H4CN
R1 R2 B Ar
(289) H H -C H (OH)- o-C5H4F
(290) H H -CH(OH)- m-C6H4F
(291) H H -CH (OH)- p-C6H4CI
(292) H H -CH(OH)- m-C6H4CI
(293) H H -CH(OH)- c6h5
(294) H H -CH(OH)- 2-C4H3S
(295) H H -C(p-C6H4F)(OH)- p-c6h4f
(296) H H -C(p-C6H4F)(OH)- o-C5H4F
(297) H H -C{p-C6H4F)(OH)- m-C6H4F
(298) H H -C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4CI
(299) H H -C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4Cl
(300) H H -C(p-C6H4F)(OH)- c6h5
(301) H H -C(p-C5H4F)(OH)- 2-C4H3S
(302) H H -C(C6Hs)(OH)- p-CeH4F
(303) H . H -C(C6H5)(OH)- o-C6H4F
(304) H H -C(C6H5)(OH)- m-C6H4F
(305) H H -C(C6H5)(OH)- p-C6H4CI
(306) H H -C(C6H5)(OH)- m-C6H4CI
(307) H H -C(C6H5)(OH)- c6h5
(308) H H -C(C6H5)(OH)- 2-C4H3S
(309) H ch3 -CO- p-C6H4F
(310) H ch3 -CO- o-C6H4F
(311) H ch3 -CO- m-CeH^F
(312) H ch3 -CO- p-C6H4CI
(313) H ch3 -CO- m-C6H4CI
(314) H ch3 -CO- c6h5
(315) H ch3 -CO- 2-C4H3S
(316) H ch3 -CH(OH)- p-c6h4f
(317) H ch3 -CH(OH)- o-C6H4F
(318) H ch3 -CH(OH)- m-C6H4F
(319) H . ch3 -CH(OH)- p-CsHdCl
(320) H ch3 -CH(OH)- m-C6H4CI
(321) H ch3 -CH(OH)- c6h5
(322) H ch3 -CH(OH)- 2-C4H3S
(323) H ch3 -C(p-C6H4F)(OH) - p-C6H4F
R1 R2 B Ar
(324) H ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- o-CeH4F
(325) H ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- m-C^H4F
(326) H ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- p-C5H4CI
(327) H ch3- -C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4CI
(328) H ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- C6H5
(329) H ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- 2-C4H3S
(330) H ch3 -C(C6H5)(OH)- p-c6h4f
(331) H ch3 -C(C6Hs)(OH)- o-C6H4F
(332) H ch3 -C(C6Hs)(OH)- m-C6H4F
(333) H ch3 -C(C5H5)(OH)- p-C6H4CI
(334) H ch3 -C(C6H5)(OH)- m-C6H4Cl
(335) H ch3 -C(C6H5)(OH)- c6h5
(336) H ch3 -C(C6H5)(OH)- 2-C4H3S
(337) ch3 H -CO- p-c6h4f
(338) ch3 H -C(C6H5)(OH)- p-c6h4f
(339) ch3 H -C(p-C6H4F)(OH)- p-csh4f
(340) ch3 H -CH(OH)- p-c6h4f
(341) H F -CO- p-c6h4f
(342) H F -C(C6H3)(OH)- p-c6h4f
(343) H F -C(p-C6H4F)(OH)- p-c6h4f
(344) H Cl -CH(OH)- p-c6h4f
(345) F ch3 -CO- P-C5H4F
(346) F ch3 -C(C6H5)(OH)- p-C6H4F
(347) F ch3 -C(p-C6H4F)(0H)- p-c6h4f
(348) Cl ' ch3 -CH(OH)- p-c6h4f
Príklad 349 až 416
R1
4 R‘ R2 B Ar
(349) H H -CO- p-C5H4F
(350) H H -CO- o-C6H4F
(351) H H -CO- m-CeHaF
(352) H H -CO- p-CeH4Ct
(353) H H -CO- m-C6H4CI
(354) H H -CO- C6H5
(355) H H -CO- 2-C4H3S
(356) H H -CH(OH)- p-C6H4F
(357) H H -CH(OH)- o-C6H4F
(358) H H -CH(OH)- m-C6H4F
(359) H H -CH(OH)- p-CeH4CI
(360) H H -CH(OH)- m-C6H4CI
(361) H H -CH(OH)- C6H5
(362) H H -CH(OH)- 2-C4H3S
(363) H H -C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4F
(364) H H -C(p-C6H4F)(OH)- o-C5H4F
(365) H H -C(p-CsH4F)(OH)- m-C6tt4F
(366) H H -C(p-C5H4F)(OH)- p-C6H4CI
(367) H H -C(p-C6H4F)(OH)- m-CsHzCI
(368) H · H . -C(p-C6H4F)(OH)- c6h5
(369) H H -C(p-C6H4F)(OH>- 2-C4H3S
(370) H H -C(C6H5)(OH)- p-C6H4F
(371) H H -C(C6Hs)(OH)- - o-C6H4F
(372) H H -C(C6Hs)(OH)- m-C6H4F
(373) H H -C(C6H5)(OH)- p-c6h4ci
(374) H H -C(C6H5)(OH)- m-C6H4Cl
R1 R2 B Ar
(375) H H -C(C6H5)(OH)- CeHs
(376) H . ,H -C(C5Hs)(OH)- 2-C4H3S
(377) H ch3 -CO- p-c6h4f
(378) H čh3 -CO- o-C6H4F
(379) ' H ch3 -CO- m-C6H4F
(380) H ch3 -CO- p-C5H4Cl
(381) H ch3 -CO- m-C6H4CI
(382) H ch3 -CO- CeH5
. (383) H CHa -CO- 2-C4H3S
(384) H CHa -CH(OH)- p-c6h4f
(385) H CH3 -CH(OH)- o-C6H4F
(386) H CH3 -CH(OH)- m-CeH4F
(387) H ch3 -CH(OH)- p-CeH4CI
(388) H CHa -CH(OH)- m-CeH4Cl
(389) H ch3 -CH(OH)- csh5
(390) H CHa -CH(OH)- 2-C4H3S
(391) H CHa -C(p-C6H4F)(OH)- p-c6h4f
(392) H CHa -C(p-C6H4F)(OH)- o-C6H4F
(393) H ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- m-CsH4F
(394) H CHa -C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4Cl
(395) H CHa -C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4CI
(396) H ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- c6h5
(397) H CHj -C(p-C6H4F)(OH)- 2-C4H3S
(398) H CHa -C(C6Hs)(OH)- p-c5h4f
(399) H CH3 -C(C6H5)(OH)- o-C6H4F
(400) H CH3 -C(C6H5)(OH)- m-C6H4F
(401) H CH3 -C(C6H5)(0H)- p-C6H4CI
(402) H CHa -C(C6H5)(0H)- m-C6H4CI
(403) H CHa -C(C6H5)(OH)- c6h£
(404) H ch3 -C(C6Hs)(OH)- 2-C4H3S
(405) CH3 H ' -CO- p-C6H4F
(406) CH3 H -C(C6H«)(OH)- p-c6h4f
(407) CHa H -C(C6H5F)(OH)- p-c6h4f
(408) CH3 H -CH(OH)- p-C6H4F
(409) H F -CO- p-C5H4F
R1 R2 B Ar
(410) H F -C(C6H5)(OH)- p-C5H4F
(411) H F -C(prC6H4F)(OH)- p-c6h4f
(412) H Cl -CH(OH)- p-CeH4F
(413) F ch3 -CO- p-C6H4F
(414) F ch3 -C(C6H5)(OH)- p-c6h4f
(415) F ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- p-c6h4f
(416) Cl ch3 -CH(OH)- p-c6h4f
Nasledujúce príklady objasňujú farmaceutické prostriedky.
Príklad A
Injekčné ampulky
Roztok 100 g účinnej látky všeobecného vzorca I a 5 g dinátriumhydrogenfosfátu sa v 3 litroch dvakrát destilovanej vody upraví 2 n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa filtruje, plní sa do injekčných ampúl, za sterilných podmienok sa lyofilizuje a sterilné sa uzatvorí. Každá ampula obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B
Čapíky
Roztopí sa zmes 20 g účinnej látky všeobecného vzorca I so 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do foriem a nechá sa stuhnút. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad C
Roztok
Pripraví sa roztok 1 g účinnej látky všeobecného vzorca I a 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinátrium hydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením. Tento roztok sa môže použiť ako očné kvapky.
Príklad D
Masť
Zmieša sa 500 mg účinnej látky všeobecného vzorca I a 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.
Príklad E
Tablety
Zmes 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I, 4 kg laktózy 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa lisuje známym spôsobom na tablety, pričom každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky všeobecného vzorca I.
Príklad F
Potiahnuté tablety
Podobne ako podlá príkladu E sa lisujú tablety, ktoré sa známym spôsobom potiahnu povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.
Príklad G
Kapsuly kg účinné látky všeobecného vzorca I sa plnia do tvrdých želatínových kapsúl známym spôsobom, pričom každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky všeobecného vzorca I.
Príklad H
Inhalačný sprej
Rozpustí sa 14 g účinnej látky všeobecného vzorca I v 10 ml izotonického roztoku chloridu sodného a plní sa do bežných obchodných nádob na striekanie s pumpovým mechanizmom. Roztok sa môže striekať do úst alebo do nosa. Každé nastriekanie (približne 0,1 ml) zodpovedá dávke približne 0,14 mg.
Priemyselná využiteľnosť
Derivát heterocyklického aminoalkylpyridínu viažuci sa na dopamín D2 receptor a 5-HT1Ä receptor použiteľný na výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie chorôb centrálneho nervového systému, predovšetkým mentálnych porúch typu schizofrénie a na ošetrovanie psychotických stavov úzkosti.

Claims (9)

1. Derivát arylpiperazinu všeobecného vzorca I kde znamená
A kondenzovaný heteroaromatický alebo heteroalifatický cyklus obsahujúci jeden alebo dva atómy dusíka,
B skupinu -CO- alebo -CHOH- alebo -C(Ar)(OH)t y
R a R4* od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka alebo atóm halogénu,
Ar skupinu fenylovú alebo tiofénovú nesubstituovanú alebo monosubstituovanú alebo polysubstituovanú atómom halogénu, nitroskupinou alebo kyanoskupinou a n 1, 2, 3 alebo 4, a jeho soli a solváty.
2. Derivát arylpiperazinu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde skupinou všeobecného vzorca je skupina
4. Derivát arylpiperazínu pódia nároku 1 všeobecného vzorca I a jeho fyziologicky prijateiné soli a solváty ako farmaceutický účinné látky.
5. Derivát arylpiperazínu pódia nároku 1 všeobecného vzorca I a jeho fyziologicky prijateiné soli a solváty ako D2 receptorové antagonisty a 5-HT1A agonisty.
6. Derivát arylpiperazínu pódia nároku 1 všeobecného vzorca I a jeho fyziologicky prijateiné soli a solváty na použitie pri ošetrovaní chorôb.
7. Farmaceutický prostriedok vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jeden derivát arylpiperazínu všeobec ného vzorca I a/alebo jeho fyziologicky prijateiné soli alebo solváty pódia nároku 1.
8. Použitie derivátu arylpiperazínu všeobecného vzorca I a/alebo jeho fyziologicky prijatelných solí alebo solvátov podľa nároku 1 na prípravu liečiva.
9. Použitie derivátu arylpiperazínu všeobecného vzorca I a/alebo jeho fyziologicky prijateľných solí alebo solvátov podľa nároku 1 na prípravu liečiva na ošetrovanie chorôb centrálneho nervového systému predovšetkým mentálnych porúch typu schizofrénie a na ošetrovanie psychotických stavov úzkosti.
10. Spôsob prípravy derivátu arylpiperazínu všeobecného vzorca I a ich solí a solvátov podľa nároku 1 až 6,vyzná čujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca II kde R1, R2 a A má pri všeobecnom vzorci I uvedený význam, sa necháva reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca III
U^B'Aľ (III) kde Ar, B a n majú pri všeobecnom vzorci I uvedený význam a kde znamená L odstupujúcu skupinu, a pokiaľ znamená B skupinu -CO-, je skupina B prípadne hydrogenovaná, alkylovaná alebo arylovaná a prípadne sa zásaditá alebo kyslá zlúčenina všeobecného vzorca I mení na svoju sol alebo solvát spracovaním kyselinou alebo zásadou.
SK361-2003A 2000-09-05 2001-08-07 Arylpiperazine derivatives and their use as psychotropic agents SK3612003A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10043659A DE10043659A1 (de) 2000-09-05 2000-09-05 Arylpiperazinderivate
PCT/EP2001/009108 WO2002020491A1 (de) 2000-09-05 2001-08-07 Arylpiperazinderivate und deren verwendung als psychopharmaka

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK3612003A3 true SK3612003A3 (en) 2003-07-01

Family

ID=7655009

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK361-2003A SK3612003A3 (en) 2000-09-05 2001-08-07 Arylpiperazine derivatives and their use as psychotropic agents

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20040014972A1 (sk)
EP (1) EP1326842A1 (sk)
KR (1) KR20030024913A (sk)
CN (1) CN1452614A (sk)
AU (1) AU2001291744A1 (sk)
BR (1) BR0113581A (sk)
CA (1) CA2421219A1 (sk)
CZ (1) CZ2003809A3 (sk)
DE (1) DE10043659A1 (sk)
MX (1) MXPA03001826A (sk)
NO (1) NO20030998D0 (sk)
PL (1) PL360289A1 (sk)
SK (1) SK3612003A3 (sk)
WO (1) WO2002020491A1 (sk)
ZA (1) ZA200302636B (sk)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE424825T1 (de) 2001-07-20 2009-03-15 Psychogenics Inc Behandlung von hyperaktivitätsstörungen und aufmerksamkeitsdefiziten
WO2004082570A2 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with dopamine receptor d2 (drd2)
WO2004113333A1 (ja) * 2003-06-23 2004-12-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 老人性痴呆症治療剤
ES2250000B1 (es) * 2004-09-29 2007-06-01 Medichem, S.A. Procedimiento para la preparacion de ziprasidona.
ES2250001B1 (es) * 2004-09-29 2007-06-01 Medichem, S.A. Proceso para la purificacion de ziprasidona.
KR100660142B1 (ko) * 2005-01-24 2006-12-20 이명섭 건식 모래 생산 방법 및 그 시스템
TWI320783B (en) 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
TW200800959A (en) * 2005-06-10 2008-01-01 Wyeth Corp Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1a receptor
TW200808730A (en) * 2006-06-09 2008-02-16 Wyeth Corp Process for synthesizing piperazine-piperidine compounds
TW200831096A (en) * 2006-11-28 2008-08-01 Wyeth Corp Metabolites of 5-Fluoro-8-{4-[4-(6-methoxyquinolin-8-yl)piperazin-1-yl]piperidin-1-yl} quinoline and methods of preparation and uses thereof
PE20090188A1 (es) 2007-03-15 2009-03-20 Novartis Ag Compuestos heterociclicos como moduladores de la senda de hedgehog
US20100041663A1 (en) 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK148392D0 (da) * 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Heterocykliske forbindelser
WO1998031679A1 (fr) * 1997-01-21 1998-07-23 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Composes de thiophene et leur application medicinale
ES2128266B1 (es) * 1997-07-08 2000-01-16 Vita Invest Sa Compuestos derivados de tiofeno y benzotiofeno y utilizacion y composicion correspondientes.
EP0900792B1 (en) * 1997-09-02 2003-10-29 Duphar International Research B.V Piperazine and piperidine derivatives as 5-HT1A and dopamine D2-receptor (ant)agonists

Also Published As

Publication number Publication date
CA2421219A1 (en) 2003-03-03
BR0113581A (pt) 2003-07-15
CZ2003809A3 (cs) 2003-06-18
DE10043659A1 (de) 2002-03-14
EP1326842A1 (de) 2003-07-16
NO20030998L (no) 2003-03-04
US20040014972A1 (en) 2004-01-22
WO2002020491A1 (de) 2002-03-14
KR20030024913A (ko) 2003-03-26
CN1452614A (zh) 2003-10-29
MXPA03001826A (es) 2003-06-04
NO20030998D0 (no) 2003-03-04
AU2001291744A1 (en) 2002-03-22
ZA200302636B (en) 2004-09-08
PL360289A1 (en) 2004-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3880645B2 (ja) アミノ（チオ）エーテル誘導体
EP0648767B1 (de) Piperidine und Piperazine, die Wirkungen auf das z.n.s. Zeigen
JP3834098B2 (ja) ベンゾニトリル類およびベンゾフルオリド類
SK282708B6 (sk) Derivát piperazínu so selektivitou pre D-4 receptor, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
RU2213743C2 (ru) Производное тиенилазолилалкоксиэтанамина, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция, промежуточный продукт и способ его получения (варианты)
EP0683166B1 (de) 3-Indolylpiperidine
SK352000A3 (en) Piperazine derivatives, process for its preparation and pharmaceutical composition containing same
JPH05502682A (ja) ピペラジン誘導体
EP0529462A1 (de) Benzodioxanderivate
SK3612003A3 (en) Arylpiperazine derivatives and their use as psychotropic agents
EP0007399B1 (de) Indolalkylamine, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
SK77693A3 (en) 1,4-benzodioxan derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical compositions
CA2128380C (en) 4-aryloxy- and 4-arylthiopiperidine derivatives
JP2006527707A (ja) セロトニン再取り込み阻害剤としてのインドール誘導体
EP1400510A1 (en) Cyclic diamine compounds having fused-ring groups
SK17122002A3 (sk) Derivát heterocyklického aminoalkylpyridínu ako psychofarmaceutické činidlo, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
US6333339B1 (en) 3-Benzylpiperidine
JP2014139175A (ja) 治療化合物
SK2942003A3 (en) Chromenone derivatives and their use for treating diseases in conjunction with 5-HTA1 receptors and/or dopamine D2 receptors
DE2910367A1 (de) Indolalkylamine, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung
CZ450999A3 (cs) Derivát 3-benzylpiperidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje