CZ450999A3 - Derivát 3-benzylpiperidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Abstract

Derivát 3-benzylpiperidinu obecného vzorce I, kde znamená R1 nesubstituovanou nebo 1 nebo 2 substituenty ze souboru Hal, CN, A AO, OH, CONH2, CONA2, COOH a COOA substituovaný 2- nebo 3-indoly nebo 5H-l,3-dioxolo[4,5-f]-7- indolyl, R2 mesubstituovanou nebo 1,2 nebo 3 substituenty ze souboru A AO, OH, Hal, CN, NQ>, NH2, NHA NA2, CF3, COA CO NH2, COOH, CONHA CONA2, OSjCFj a OSChCfy substituovaný benzyl nebo fenylhydroxymethyl, Hal F, Cl, Br nebo J, ACi-CiOalkyl s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovaným 1 až 5 F a/nebo Cl nebo C3-Ciocykloalkyl, k 0 nebo 1 a m 1,2,3 nebo 4, ajejich soli a solváty. Fyziologicky vhodné soli jsoujako mocné σreceptorové ligandy vykazující brzdicí působení na absorpci 5-ΗΓ vhodné pro výrobu léčiv, například pro profylaxi a/nebo ošetřování poruch centrálního nervového systému, mrtvice, traumatu mozku a míchy a mozkové ischémie.

Description

Derivát 3-benzylpiperidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Oblast techniky

Ý

Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I ^R’-(CHJ)m-(C0)l(-N'~^x'r^{Rl (l)} kde znamená

R¹ nesubstituovanou nebo jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu CN, A, AO, OH, CONH2, COMHA, CONA2, COOH a COOA substituovanou 2indolylovou, 3-indol ylovou skupinu nebo 5H-1,3-dioxolo[4,5-f3—7—indolylovou skupinu,

R² nesubstituovanou nebo jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu A, AO, OH, Hal, CN, NO2, NH₂, NHA, NA2, CFs, COA, CO, NH2 , COOH, CONHA, CONA2, OSO2A a OSO2CF3 substituovanou benzylovou nebo fenylhydroxymethy1ovou skupinu,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,

A alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním až pěti atomy fluoru a/nebo chloru nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, k nulu nebo 1 a • · m 1,2,3 nebo 4, a jejích fyziologicky přijatelných solí a solvátů.

Dosavadní stav techniky

Sloučeniny podobné struktury jsou známy ze světových patentových spisů číslo WO 95/02592 nebo WO 95/33743.

Úkolem vynálezu je vyhledat nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi zvláště pro výrobu léčiv.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je sloučenina obecného vzorce I a její fyziologicky vhodné soli. Zjistilo se, že sloučenina obecného vzorce I a její soli soli mají při velmi dobré snášenlivosti velmi hodnotné farmakologické vlastnosti. Vykazují působení na centrální nervový systém a mají mocné antiepi 1eptické a především anti ischemické vlastnosti (doloženo na modelu transientní okluze střední mozkové arterie krys a snížení neurologických poruch). Tyto sloučeniny představují mocné σ-receptorové ligandy s neroprot ek.t i vními vlastnostmi (M. O’Neill a kol., European J. Pharmacol 283, str. 217 až 225, 1995). Sloučeniny, které působí jako σ-receptorové ligandy, ovlivňují také NMDAiontový kanálkový komplex (například H. Yamamoto a kol., J. Neuroscience 15(1), str. 731 až 736, 1995). σ-Agonisty mají přídavně příznivý vliv na stářím podmíněné poruchy vzpomínání (Maurice a kol., Brain Research 733, str. 219 až 230, 1996). Některé sloučeniny obecného vzorce I vykazují dále silné působení brzdicí 5-HT-absorpci. U takových sloučenin lze očekávat obzvláště dobré působení anti depresivní a anxiolytické působení, jakož také pozitivní vliv na nutkavé chování (OCD), na poruchy při j ímán i jídla jako bulimie, na pozvolna se vyvíjející dyskinesii, na poruchy učení, na poruchy vzpomínání související • · se stářím jakož také na psychózy.

Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli mají při dobré snášeni ivosti velmi hodnotné farmakologické vlastnosti. Sloučeniny se hodí pro ošetřování schizofrenie, kognitivníno deficitu, strachu, deprese, nevolnosti, pozvolna se vyvíjející dyskinesie, poruch žaludečné střevního traktu a Prk insonisrnu. Vykazují působení na centrální nervový systém, především brzdí 5-HT-absorpci. Pro důkaz ex vivo se využívá brzdění reabsorpce serotoninu a brzdění synaptosomální absorpce (Wong a kol., Neuropsychopharmacol., str. 23 až 33, 1993) a p-chloramfetaminantagoni srnu (Fuller a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther. 212, str. 115 až 119, 1980).

Sloučeniny podle vynálezu jakožto μ-ligandy mají neuroprot ekt i vn í působení a jsou také obzvláště vhodné jakožto terapeutika při ošetřování mrtvice, k ošetřování traumat mozku a míchy, jakož také k ošetřování ischemických stavů po zástavě srdce.

Sloučeniny obecného vzorce I se proto hodí jak pro veterinární tak pro humánní medicínu k ošetřování fukčních porch centrálního nervového systému jakož také zánětů. Mohou se proto používat pro profylaxi a pro ošetřování následků mozkových příhod (apoplexia cerebri), jako je mrtvice a mozková ischemie jakož také k ošetřování extrapyramidálních motorických vedlejších účinů neuroleptik, jakož také Parkinsonovy nemoci, k akutní a symptomatické terapii Alzheimerovy nemoci a k ošetřování amyotrofní laterální sklerózy. Hodí se rovněž jako terapeutika k ošetřování traumatu mozku a míchy. Hodí se však také jako léčivě účinné látky pro anxiolytika, anti depresiva, antipsychotika, neuroleptika, antihypertonika a/nebo k pozitivnímu ovlivňování nutkavého chování, poruch spánku, pozvolna se vyvíjející dyskinesie, poruch učení, poruch vzpomínání ovlivněných stářím, poruch v přijímání jídla, jako je bulinie a/ • · · · • · ··· ···

nebo poruch sexuální funkce.

Podstatou vynálezu jsou tudíž sloučeniny obecného vzorce I a jejich faziologicky přijatelné soli.

Podstatou vynálezu jsou zvláště sloučeniny obecného vzorce I vybrané ze souboru zahrnujícího

a) 3-[4-(3-benzylpiperidin-1-yl)butyl]indol,

b) 3-[4-(3-fenylhydroxyfenylpiperidin-1-yl)but y1]i ndol,

c) 3-[4-(3-benzylpiperidin-1-yl)buty1]-5-fluorindol,

d) 3-benzyl-1-[4-(5-fluorindol-3-yl)butanoyl]piperidin,

e) 3-benzyl-1-[4-(5-chlorindol-3-yl )butanoyl]piperidin, f ) 3-[4-(3-benzylpiperidin-1-yl)butyl]-5-karboxyindol ,

g) methylester 3-[4-(3-benzy1piper idin-1-y1)buty1]indol-5karboxylové kyseliny,

h) methylester (-)-3-{4-[3-(3R’)benzylpiperidin-1-yl]butyl}indol-5-karboxy1ové kyseliny,

i) methylester (+)-3-{4-[3-(3S’)benzy1piperidin-1-y1]buty1}indol-5-karboxy1ové kyseliny,

j) 3-{4-[3-(3R’)benzylpiperidin-1-yl]butyl}-6-methoxyindol,

k) 3-{4-[3—(3S’)benzylpiperidin-1-yljbutyl}-6-methoxyindol,

l) ( + )-3-[4-(3-benzylpiperidin-1-yl)butyl]i ndol,

m) (-)-3-[4-(3-benzylpiperidin-1-yl ) but y1]i ndol,

n) 3-[4-(3-benzylpiperidin-1-yl)butyl]-5-chlorindol,

o) 3-[4-(3-benzylpiperidin-1-yl)but y1]-5-met hoxyi ndol,

p) 3-{4-[3-(4-fluorbenzyl)piperidin-1-yl]but y1}-5-fluorindol,

q) 7-{4-[(3R)-3-benzylpiperidin-1-yl]butyl}-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol ,

r) 7-{4-[(3S)-3-benzylpiperidin-1-yl]butyl}-5H-1,3-dioxolo[4,5-f ]i ndol,

s) 3-{4-[(3R)-3-benzylpiperidin-1-yl]butyl}-5-f1uorindol,

t) 3-{4-[(3S)-3-benzylpiperidin-1-yl]butyl}-5-fluorindol,

u) 3-{4-[(3R)-3-benzylpiperidin-1-yl]butyl}indo1-5-karbonitril ,

v) 3-{4-[(3S)-3-benzylpiperidin-1-yl]butyl}i ndol-5-karboni t ri 1 ,

w) 3-{4-[-3-(4-fluorfenylhydroxymethyl)piperidin-1-yl]butyl}• · · ·

indol-5-karbon i trii a jejich soli a solváty.

Sloučenin (d), (e) a (f) se používá jakožto meziproduktů.

Všechny skupiny, které se vyskytují několikrát, například skupina symbolu A, mají navzájem nezávislý význam.

Solváty jsou například hemihydráty, monohydráty nebo dihydráty nebo například adiční sloučeniny s alkoholy.

Symbol A znamená alkylovou skupinu s 1 až 10, s výhodou s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 a především s 1 nebo 2 atomy uhlíku. Alkyl znamená zvláště například skupinu methylovou, dále ethylovou, n-propy1ovou, isopropy1ovou, n-butylovou, sek.-butylovou nebo terc.-butylovou, dále také skupinu pentylovou, 1-, 2nebo 3-methylbutylovou, 1,1-, 1,2- nebo 2,2-di methy1propy1 Ονου, 1-ethylpropylovou, hexylovou, 1-, 2-, 3- nebo 4-methylpentylovou, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- nebo 3,3-di methylbutylovou, 1- nebo 2-ethylbutylovou, 1-ethyl-1-methylpropy1ovou, 1-ethyl-2-methylpropy1ovou, 1,1,2- nebo 1,2,2-trimethylpropylovou, dále také f1uormethylovou, dif1uormethy1ovou, trifluormethylovou, 1,1,1-trich1orethy1ovou nebo pentaf1uorethylovou skupinu.

Cykloalkyl znamená zvláště například skupinu cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopenty1ovou, cyk1ohexy1ovou, cykloheptylovou nebo 1-adamanty1ovou.

Symbol OA znamená s výhodou methoxyskupinu, dále také ethoxyskupinu, n-propoxyskupi nu , i sopropoxyskupi nu , n-butoxysk.upinu, iso-butoxyskupinu, sek.-butoxyskupinu nebo terč.-butoxyskupinu. NHA znamená s výhodou methy1aminoskupinu, dále také ethy1aminoskupinu, isopropy1aminoskupinu, n-butylaminoskupinu, isobutylaminoskupinu, sek.-butylaminoskupinu nebo terc.-butylaminoskupinu. NH2 znamená s výhodou dimethylaminoskupinu, dále také N-ethyl-N-methylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, di-npropylaminoskupinu, diisopropylaminoskupinu nebo di-n-butylaminoskupinu. V souvislosti s tím CO-NHA znamená s výhodou skupinu N-methylkarbamoylovou nebo N-ethylkarbamoylovou; CONA2 znamená s výhodou skupinu N,N-dimethylkarbamoylovou nebo N,Nd i et hy1karbamoylovou.

Hal znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, zvláště fluoru nebo chloru. Index k znamená 0 nebo 1, s výhodou nulu. Pokud znamená k 1, jde o meziprodukt pro přípravu vlastní účinné látky. Index m znamená 1, 2, 3 nebo 4, zvláště 3 nebo 4

Symbol R¹ znamená s výhodou nesubstituovanou nebo jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu CN, A, AO, OH, CONH2, CONHA, CONA2, COOH a COOA substituovanou 2-índolylovou, 3-indolylovou skupinu, dále 5H-1,3dioxolo-[4,5-f]-7-indolylovou skupinu, která je rovněž nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího s výhodou atom halogenu, skupinu CN, A, AO nebo OH, zvláště je však tato skupina nesubstituována.

Symbol R¹ znamená tedy s výhodou skupinu 2- nebo 3-indolylovou, 5- nebo 6-methy1 indol-2-y1ovou, 5- nebo 6-methylindol-3-ylovou, 5- nebo 6-methoxyindol-2-y1ovou, 5- nebo 6-methoxyindol-3-ylovou, 5- nebo 6-hydroxyindol-2-ylovou, 5- nebo

6-hydroxyindol-3-ylovou, 5- nebo 6-f1uorindol-2-y1ovou, 5- nebo 6-f1uorindol-3-ylovou, 5- nebo 6-kyanindol-2-ylovou, 5- nebo 6-kyanindol-3-ylovou, 5- nebo 6-chlorindol-2-ylovou, 5- nebo 6-chlorindol-3-ylovou, 5- nebo 6-karboxyindol-2-y1ovou, 5nebo 6-karboxyindol-3-ylovou, 5- nebo 6-methoxykarbonylindol2-ylovou, 5- nebo 6-methoxykarbonylindol-3-ylovou, 5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7-y1ovou, 5- nebo 6-bromindol-2-ylovou, 5nebo 6-bromindol-3-ylovou, 5- nebo 6-ethylindol-2-y1ovou, 5nebo 6-ethylindol-3-ylovou, 5- nebo 6-trif1uormethylindol-2-

ylovou, 5- nebo 6-trif1uormethy1 indol-3-y1ovou, 5- nebo 6-isopropy1 indol-2-y1ovou , 5- nebo 6-isopropy1 indol-3-y1ovou, 5nebo 6-di methylaminoindol-3-y1ovou, 5- nebo 6-dimethylaminoindol-2-y1ovou, 5- nebo 6-ethoxyindol-3-ylovou a 5- nebo 6-ethoxyindol-2-y1ovou skupinu.

Symbol R² znamená s výhodou nesubstituovanou nebo jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu Hal, OH, OA, A, NH2, NHA, NA2 , CONH2, CONHA, CONA2 COOH, COA, CF3, CN, OSO2A a OSO2CF3 a/nebo NO2 substituovanou benzylovou nebo feny 1hydroxymethylovou skupinu. Symbol R² znamená zvláště s výhodou skupinu benzylovou nebo fenylhydroxymet hylovou a jednou atomem halogenu substituovanou skupinu benzylovou nebo fenylhydroxymethylovou, tedy například skupinu p-fluorbenzylovou, nebo p-f1uorfenylhydroxymethylovou, p-methylbenzylovou, nebo p-methy1 feny1hydroxymethylovou, p-chlorbenzylovou, nebo p-ch 1 orfenylhydroxymethylovou skupinu. Dále R² znamená s výhodou skupinu p-aminobenzylovou, p-methylaminobenzylovou, p-dimethylaminobenzylovou, p-ethylaminobenzylovou, p-kyanobenzy1ovou, m-f1uorbenzy1ovou, m-methylbenzylovou nebo m-methylfenylhydroxymethylovou, p-nitrobenzy1ovou nebo p-nitrofenylhydroxymethylovou skupinu.

Vždy platí, že pokud se některý symbol vyskytuje v molekule několikrát, je jeho význam vzájemně nezávisle stejný nebo různý.

Vynález se tedy týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců Ia až Ik, kde zvlášf neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž znamená v obecném vzorci

Ia) R¹ nesubtituovanou 3-indolylovou skupinu, • ·

-διό) R¹ v poloze 5 substituovanou 3-indolylovou skupinu,

I c) k 0 a m 4, ld) k 1a m 3, le) R¹ v poloze 5 atomem halogenu, methoxykarbony1ovou skupinou, kyanoskupinou nebo karboxyskupinou substituovanou 3-indolylovou skupinu, lf) R¹ 5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7-y1ovou skupinu, lg) R² nesubstituovanou benzylovou skupinu, lh) R² jedním substituentem substituovanou benzylovou skupinu, li) R² jedním atomem halogenu substituovanou benzylovou skupinu lj) R² nesubstituovanou nebo jedním substituentem substituovanou fenylhydroxymethylovou skupinu, lk) R² jedním atomem halogenu substituovanou feny1hydroxymethylovou skupinu.

Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, jejich solí a solvátů podle vynálezu spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II

HN^V-R^{2 (l,)} kde R² má shora uvedený význam, nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

R¹ -(CHz )m-(CO)k-L (III) kde L znamená Cl, Br, J, OH, OCOA, OCOPh, OSO2A, OSCmAr, přičemž Ar znamená skupinu fenylovou nebo tolylovou a A skupinu alkylovou nebo jinou reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu nebo lehce nukleofilně substituovatelnou uvolňovanou skupinu, a R¹ , m a k má shora uvedený význam, nebo se redukčně aminuje sloučenina obecného vzorce IV

R¹ - (CH2 )m -1-CHO (IV) kde R¹ a m má shora uvedený význam, reakcí se sloučeninou obecného vzorce II, nebo se sloučenina odpovídající jinak obecnému vzorci I, která však místo jednoho nebo několika atomů vodíku obsahuje jednu nebo několik, redukovatelných skupin, jako skupinu C=0, a/nebo jednu nebo několik přídavných vazeb C-C- a/nebo C-N-, zpracovává redukčním činidlem, nebo se sloučenina odpovídající jinak obecnému vzorci I, která však místo jednoho nebo několika atomů vodíku obsahuje jednu nebo několik sol volyzovatelných skupin, zpracovává sol volyzačním činidlem, a/nebo se skupina symbolu R¹ a/nebo R² převádí na jinou skupinu symbolu R¹ a/nebo R² například tak, že se skupina OA štěpí za vytvoření skupiny OH a/nebo skupina CN-, COOH-, COOA- se derivatizuje a/nebo se primární nebo sekundární atom dusíku alkyluje a/nebo se získaná zásada nebo kyselina obecného vzorce I převádí zpracováním kyselinou nebo zásadou na svoji sůl.

Sloučeniny vzorce I se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie,

Georg-Thieme Verlag, Stuttgart; Orgarvic Reactions, John Wiley & Sons, lne., New York; německá zveřejněná přihláška vynálezu číslo DE-OS 41 01 686), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.

Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet in šitu, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I se s výhodou získají tak, že se sloučeniny obecného vzorce II nechávají reagovat se sloučeninami obecného vzorce III. Výchozí sloučeniny obecného vzorce II a III jsou zpravidla známé. Pokud sloučeniny obecného vzorce II a III známé nejsou, mohou se připravovat podobně jako známé sloučeniny.

Deriváty piperidinu obecného vzorce II jsou většinou známé. Pokud nejsou obchodně dostupné, mohou se připravovat o sobě známými způsoby.

Deriváty indolu obecného vzorce III jsou většinou známé a obchodně dostupné. Sloučeniny se dále mohou připrvovat elektrofilní nebo v některých případech také nukleofilní aromatickou substitucí ze známých sloučenin. Jako výchozí látky se používají s výhodou odpovídající indol-3-alkanové kyseliny (připravované podobným způsobem, jako je Japp-Klingemannův typ Fischerovy indolové syntéze [Bottcher a kol., J. Med. Chem. 35, str. 4020 až 4026, 1992; nebo Iyer a kol., J. Chem. Soc. Perkin Trans. II, str. 872 až 878, 1973]). Kyselinová skupina se pak může zavedením reaktivní uvolňované skupiny L, nebo po předchozí redukci kyselinové skupiny o sobě známými způsoby například 1 ithiumal umí niumhydridem v tetrahydrofuranu na hydroxylovou skupinu, připravovat pro reakci s derivátem piperidinu.

-11• a a a

Reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III se provádí způsoby, které jsou z literatury známy pro alkylaci nebo acylaci aminů. Sloučeniny se mohou bez přítomnosti rozpouštědla spolu tavit popřípadě v uzavřené trubici nebo v autoklávu. Je však také možná reakce sloučenin v přítomnosti inertního rozpouštědla. Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako benzen, toluen nebo xylen; ketony jako aceton nebo butanon; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol nebo n-butanol; ethery jako tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; amidy jako dimethylformamid (DMF) nebo N-methylpyrrol i don (NMP); nitrily jako acetonitril; nebo směsi těchto rozpouštědel navzájem nebo s vodou. Příznivá může být přísada činidel vázajících kyselinu, například hydroxidů, hydrogenuhličitanů nebo uhličitanů alkalických kovů a kovů alkalických zemin nebo jiných solí slabých kyselin s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin, s výhodou se sodíkem, s draslíkem nebo s vápníkem, nebo přísada organických zásad, jako je triethy1amin, di methy1ani 1 in, pyridin nebo chinolin nebo přísada nadbytku derivátu piperazinu obecného vzorce II. Reakční doba je podle reakčních podmínek několik minut až 14 dní a reakční teplota je přibližně 0 až 150 °C, zpravidla 20 až 130 °C.

Popřípadě je nutné před provedením této reakce chránit další obsažené aminoskupiny zavedením vhodných chránících skupin před alkylaci nebo před acylaci. Výraz skupina chránící aminoskupinu” je obecně znám a vztahuje se na skupiny, které jsou vhodné ke chránění aminoskupiny před chemickou reakcí, jsou však snadno odstranitelné, když se žádaná chemická reakce na jiném místě molekuly provede. Pracovníkům v oboru jsou takové chránící skupiny, jakož také jejich zavádění a následné odštěpování z četné literatury a z četných učebnic známy, a proto se zde o nich podrobně nepojednává.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou dále připravovat

redukční aminací sloučenin obecného vzorce IV reakcí se sloučeninami obecného vzorce II. Výchozí látky obecného vzorce IV a II jsou zčásti známy. Pokud nejsou známy, mohou se připravovat o sobě známými způsoby.

Redukční aminace se může provádět v přítomnosti redukčních činidel, jako jsou například natriumkyanoborhydrid (NaBhtaCN) a NaBH(OAc)₃.

Kromě toho je možné získat sloučeniny obecného vzorce I tak, že se předprodukt, který má místo atomů vodíku jednu nebo několik redukovatelných skupin a/nebo jednu nebo několik přídavných vazeb C-C- a/nebo C-N-, zpracovává redukčním činidlem s výhodou při teplotě -80 až +250 °C, v přítomnosti alespoň jednoho inertního rozpouštědla.

Redukovatelnými (atomem vodíku nahraditelnými) skupinami jsou zvláště atom kyslíku v karbonylové skupině, hydroxylová skupina, arylsulfonyloxyskupina (například p-toluolsulfonyloxyskupina), skupina N-benzolsulfonylová, N-benzylová nebo O-benzylová skupina.

Je v zásadě možné sloučeniny, které obsahují jednu nebo takové vedle sebe dvě nebo několik shora uvedených skupin nebo přídavné vazby, převádět redukcí na sloučeninu obecného vzorce I; přitom se také mohou redukovat současně substituenty, obsažené ve výchozí sloučenině. S výhodou se k tomuto účelu používá vodíku ve stavu zrodu nebo komplexních hydridů kovů, nebo se provádí redukce podle Wolff-Kishnera nebo redukce plynným vodíkem za katalýzy přechodovými kovy.

Jakožto redukčního činidla se používá vodíku ve stavu zrodu, který se vytváří například zpracováním kovů slaými kyselinami nebo zásadmi. Tak se naříklad používá směsi zinku s alkalickým louhem nebo železa s kyselinou octovou. Vhodné je • · * · • · • 9

9 9 9 9 • 9 * · » • · ··· ··«

- 13 také použití sodíku nebo jiného alkalického kovu rozpuštěných v alkoholu, jako je například ethanol, isopropanol, butanol, amylalkohol nebo isoamy1alkohol nebo fenol. Může se také použít slitiny hliníku a niklu v alkalickém vodném roztoku popřípadě za přísady ethanolu. Také jsou pro výrobu vodíku ve stavu zrodu vhodné sodný nebo hlinitý amalgam ve vodné alkoholickém nebo ve vodném roztoku. Reakce se také může provádět v heterogenní fázi, přičemž se účelně používá vodné a benzenové nebo toluenové fáze.

Jako redukčních prostředků se může dále obzvláště výhodně používat komplexních hydridů kovů, jako jsou 1 ithiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid, di isobuty1aluminiumhydrid nebo NaAl(OCH2CH2OCH3)2H2 jakož také diboran popřípadě za přísady katalyzátorů, jako jsou fluorid boritý, chlorid hlinitý nebo bromid lithný. Jakožto rozpouštědla se pro takovou redukci hodí obzvláště ethery, jako diethy1ether, di-n-buty1ether , tetrahydrof uran , dioxan, diglyme nebo 1,2-di methoxyethan, jakož také uhlovodíky, například benzen. Pro redukci natriumborhydridem se jako rozpouštědla hodí především alkoholy, jako methanol nebo ethanol, dále voda jakož také vodné alkoholy. Těmito způsoby se redukce provádí s výhodou při teplotě -80 až +150 °C, zvláště při teplotě 0 až přibližně 100 °C.

Obzvláště výhodně je možno redukovat -CO-skupiny na skupiny CH2 v amidech kyselin 1 ithi umaluminiumhydridem v tetrahydrofuranu při teplotě 0 až přibližně 66 °C.

Kromě toho je možné jednu nebo několik karbony1ových skupin redukovat na skupiny CH2 způsobem podle Wolf-Kishnera, například zpracováním bezvodým hydrazinem v absolutním ethanolu pod tlakem při teplotě přibližně 150 až 250 °C. Jakožto katalyzátorů se s výhodou používá natriumalkoholátu. Redukce se také může obměnit způsobem podle Huang-Miη 1 ona, přičemž se nechává reagovat hydrazinhydrát ve vysokovroucím, s vodou mí• ·* ·

• 4 * » • · · « • * * * • · · » · · · sitelném rozpouštědle, jako je diethylenglykol nebo triethylenglykol, v přítomnosti alkalie, jako je hydroxid sodný. Reakční směs se zpravidla vaří po dobu tří až čtyř hodin.

Nakonec se voda oddestiluje a vytvořený hyrazon se rozkládá při teplotě až přibližně 200 °C. Wolff-Kishnerova redukce se také může provádět při teplotě místnosti v dimethylsulfoxidu s hydrazinem.

Kromě toho je možné provádět určité redukce za použití plynného vodíku za katalytického působení přechodových kovů, například Raneyova niklu nebo palladia. Tímto způsobem se například může nahradit chlor, brom, jod, skupina SH a v určitých případech také hydroxylové skupiny vodíkem. Rovněž se mohou nitroskupiny katalytickou hydrogenací systémem palladium/ vodík v methanolu převádět na aminoskupiny.

Sloučenina odpovídající jinak obecnému vzorci I, která však místo jednoho nebo několika atomů vodíku obsahuje jednu nebo několik sol volyzovate1ných skupin, se může sol volyzovat, zvláště hydrolyzovat na sloučeninu obecného vzorce I.

Kromě toho se mohou sloučeniny obecného vzorce I převádět na jiné sloučeniny obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R¹ skupinou CONH2, CONHA nebo CONA2 substituovanou skupinu se mohou získat derivatizací odpovídajícím způsobem substituovaných sloučenin obecného vzorce I parciální hydrolýzou. Kromě toho je možné kyanovou skupinou substituované sloučeniny obecného vzorce I hydrolyzovat nejdříve na kyselinu a kyselinu amidovat na primární nebo skundární amin. Výhodná je reakce volné karboxylové kyseliny s aminem za podmínek peptidové syntézy. Tato reakce se s výhodou daří v přítomnosti dehydrati začni ho činidla, například karbodiimidu, jako je dicyklohexy1karbodiimid nebo N• * • 9 *··· « « * 9 · ΐ· *

• · ·<

(3-dimethylaminopropyl)-N-ethylkarbodiimid a dále anhydridu propanfosfonové kyseliny (Angew. Chem. 92, str. 129, 1980), difenylfosforylazidu nebo 2-ethoxy-N-ethoxykarbonyl-1,2-dihydrochinolinu v inertním rozpouštědle, jako je napříkad halogenovaný uh1 ovod í k jako di ch1ormet han, ether, jako tetrahydrofuran nebo dioxan, amid, jako dimethylformamid nebo dimethylacetamid, nitril, jako acetonitril, při teplotě přibližnbě -10 až 40 °C, s výhodou 0 až 30 °C.

Obzvláště výhodná je však také příprava nitrilů obráceným způsobem odštěpováním vody z amidů například prostřednictvím systému trichloracetylchlorid/Et3N (Synthesis (2), str. 184,

1985) nebo oxychloridu 1003, 1961).

fosforečného (J. Org. Chem. 26, str.

Zásada obecného příslušnou adiční sůl s vzorce I se může kyselinou převádět na kysel i nou.

Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fysiologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropionová, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansu!fonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a nafta!endisulfonová a laurylsírová kyselina.

• · · · • ·

-16Volné zásady se popřípadě mohou uvolňovat ze svých solí zpracováním silnými zásadami, jako je například hydroxid sodný nebo draselný, uhličitan sodný nebo draselný, pokud nejsou v molekule žádané další volné kyselé skupiny.

V případě, že sloučeniny obecného vzorce I mají kyselé skupiny, mohou se zpracováním zásadami rovněž převádět na soli. Jakožto zásady jsou vhodné hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin nebo organické zásady ve formě primárních, sekundárních nebo terciárních minů.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být na základě své molekulové struktury chirální a mohou být proto ve dvou enantiomerních nebo v několika diastereomerních formách. Na základě jednoho nebo několik chirálních center mohou být proto v racemické nebo v opticky aktivní formě.

Jelikož farmaceutická účinnost racemátů popřípadě stereomerů sloučenin podle vynálezu může být odlišná, může být žádoucí používat diastereoméry popřípadě enantioméry. V takovém případě se může konečný produkt avšak již také meziprodukt štěpit na enantiomerní sloučeniny pracovníkům v oboru o sobě známými fyzikálními nebo chemickými způsoby, nebo se příslušné meziprodukty mohou již pro přípravu používat.

V případě racemických aminů se ze směsi vytvářejí diastereoméry reakcí s opticky aktivním dělicím činidlem. Jakožto příklady takových dělicích činidel se uvádějí opticky aktivní kyseliny, jako jsou R a S formy kyseliny vinné, diacety1vinné, dibenzoylvinné, kyseliny mandlové, jablečné nebo mléčné, vhodně na atomu dusíku chráněné aminokyseliny nebo různé opticky aktivní kafrsu1fonové kyseliny. Výhodné je také dělení enantiomerů chromatografií za použití opticky aktivních dělicích činidel (jako je například dinitrobenzoy1fenylg1ycin, triacetát celulózy nebo jiné deriváty uhlohydrátů nebo na silikagel fi• · · xované chirálně der i vat izované methakrylátové polyméry). Jakožto eluční činidla se v tomto případě hodí vodné nebo alkoholové směsi rozpouštědel.

V případě racemických kyselin se mohou používat obdobným způsobem opticky aktivní zásady, například R- a S-forma 1-feny1ethy1aminu, 1-naftylethy1aminu, dihydroabiety1aminu, cinchoninu nebo cinehonídinu.

Za zvláštních podmínek je však také možné již během syntézy používat odpovídajících enantiomerně čistých meziproduktů, které se mohou připravovat některým ze shora uvedených způsobů. Přitom zůstává chiralita v průběhu další syntézy zachována.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fysiologicky přijatelné soli se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými 1át kami.

Vynález se proto také týká prostředků, zvláště farmaceutických prostředků, obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo její fysiologicky vhodnou sůl.

Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, želatina, uhlohydráty, jako laktosa nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vaselina. Pro • · · · • ·

enterální použití se hodí zvláště tablety, dražé, kapsle, sirupy, štávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovatelných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chufové přísady a/nebo aromatické přísady. Mohou také obsahovat ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli se mohou používat pro terapeutické ošetřování lidského nebo živočišného těla a pro potírání nemocí.

Hodí se pro ošetřování nemocí centrálního nervového systému, jako jsou stavy napětí, deprese, úzkosti, k ošetřování schizofrenie, poruch žaludečního a střevního traktu, nevolnosti, pozvolna se vyvíjející dyskinesie, Parkinsonisrnu a/nebo psychóz a vedlejších účinků při ošetřování vysokého krevního tlaku (například použitím α-methy1dopa). Mohou se také používat v endokrinologii a v gynekologii, například pro terapii akromegalie, hypogonadi srnu, sekundární amenorrhoe, předmenstruačního syndromu, nežádoucí puerperální laktace a dále pro profylaxi a terapii mozkových porch (jako je například migréna) a zvláště v geriatrii podobně jako určité ergotalkaloidy.

Obzvláště se mohou používat jako terapeutika pro potírání následků infarktu mozku (apoplexia cerebri), jako je mrtvice a mozková ischemie a k ošetřování traumat mozku a míchy.

Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla • · ·

používá v dávkách podobných jako obchodně známých sloučenin, s výhodou v dávce přibližně 0,1 až 500 mg, zvláště 0,2 až 300 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,001 až 250 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podávání.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech praktického provedení znamená:

Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, filtrace, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu. Provádí se také dělení níže popsaných izomérů a/nebo krystalizace. Hodnoty Rf jsou získány chromatografií v tenké vrstvě na silikagelu. Hodnoty M⁺+1 se získají FAB-MS ( Fast-atom-BombardmentMassen-Spektroskopie hmotová spektroskopie bombardováním rychlými atomy). Hodnoty optické otáčivosti aktivních sloučenin se vždy měří na roztocích volných zásad.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

a)

Roztok 4-(5-fluorindol-3-yl)butanové kyseliny [získatelný například diazotací odpovídajícím způsobem substituovaného

anilinu, kondenzací diazoniové soli s ethyl esterem 1-oxocyklohexan-2-karboxylové kyseliny zůsobem podle Japp-Klingemanna na odpoví dající 4-(5-fluor-2-ethoxykarbonylindol-3-yl)but anovou kyselinu a následným zmýdelněním a dekarboxylací ethoxykarbonylové skupiny] v tetrahydrofuranu se redukuje 1 ithiumaluminiumhydridem. Zpracováním obvyklým způsobem se získá 4-(5f1uorindol-3-yl)butanol.

4-(5-F1uorindol-3-y1)butanol se reakcí s chloridem methansulfonové kyseliny převádí na 4-(5-f1uorindol-3-y1)buty1ester met hansu 1fonové kyseliny.

b)

Směs 2,80 g (0,0098 mol) 4-(5-f1uorindol-3-y1)buty1esteru met hansu 1fonové kyseliny, 3,20 g (0,0097 mol) (S)-( + )(mand 1ová kysel ina/3-benzylpiper idin)u, 3,8 g (0,00294 mol) ethyldiisopropylaminu ve 100 ml acetonitrilu se zahřívá na parní lázni po dobu přibližně 96 hodin. Reakční směs se zfiltruje a zahustí, zbytek se rozpustí v ethylacetátu a extrahuje se vodou. Organická fáze se zpracuje a zbytek se v ethylacetátu chromatografuje na sloupci silikagelu. Frakce se zahustí, zbytek se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se ethanolickou kyselinou ch1orovod í kovou hydrochlorid 3-{4-[(3S)-3-benzylpiperidin-1yl]butyl}—5—fluorindolu o teplotě tání 152,0 až 153,0 °C a o hodnotě od²⁰ (+) 9,7° (c 1,0, dimethylsulfoxid.

Podobně se získá reakcí

4-(5-f1uorindol-3-y1)buty1esteru met hansu 1fonové kyseliny s (R)-(-)-(3-benzylpiperidin)mandelátem odpovídající hydrochlorid 3-{4-[(3R)-3-benzylpiperidin-1-yl]~ butyl}-5-f1uorindolu o teplotě tání 153,0 až 154,0 °C a o hodnotě ao²⁰ (-) 10,8° (c 1,0, dimethylsulfoxid.

• ·

Podobným způsobem se získá:

(+ )-3-[4-(3-benzy1 pí peřídin-1-y1)buty1]indol, teplota tání 74 až 75 °C, od²⁰ ( + ) 22,1 ° (c 1,0, di methy1 sulfoxid ), (-)-3-[4-(3-benzy1piperidin-1-y1)butyl]indol, teplota tání 73 až 74 °C, od²⁰ (-) 22,8° (c 1,0, di methy1su1foxid), methylester ( +)—3—{4—[3—(3S’)benzylpiperidin-1-yl]but y1}indol-5-karboxy1ové kyseliny, od²⁰ (+) 6,0° (c 1,0, dimethylsulfoxid), methylester (-)-3-(4-[3-(3R’)benzylpiperidin-1-yl]butyl}indol-5-karboxy1ové kyseliny, qd ^{2 0} (-) 8,1° (c 1,0, dimethylsulfoxid),

3-(4-[(3R’)-3-benzylpiperidin-1-yl]but y1}-6-met hoxyindolhydrochlorid, teplota tání 218 až 221 °C, qd²⁰ (-) 7,3° (c 1,0, dimethylsulfoxid),

3- {4-[(3S’)-3-benzylpiperidin-1-yl]but yl}-6-methoxyi ndolhydrochlorid, teplot a tání 217 až 220 °C, ao²⁰ (+) 7,5° (c 1,0, dimethylsulfoxid).

Příklad 2

Podobně jako podle příkladu 1, odstavec a) a b), přičemž se však ve stupni b) nepřidá kyselina mandlová, se získá ze 4(5-f1uorindol-3-yl)butanové kyseliny přes 4-(5-f1uorindol-3y1)buty1ester met hansu 1fonové kyseliny reakcí se 3-benzy1pipeří di nem 3-(4-(3-benzylpiperidin-1-yl)butyl]-5-fluorindolhydrochlorid o teplotě tání 163 až 165 °C.

Podobně se získá reakcí

4- (indol-3-y1)buty1esteru methansulfonové kyseliny s 3-benzylpiperidinem 3-[4-(3-benzylpiperidin-1-yl)butyl]indolhydrochlorid, teplota tání 134 až 136 °C,

4-(5-chlorindol-3-yl )butylesteru methansulfonové kyseliny s 3benzylpiperidinem 3-[4-(3-benzylpiperidin-1-yl)buty1]-5-ch1orindolmalonát, teplota tání 127 až 129 °C, • · ·

4-(5-f1uorindol-3-y1)buty1esteru met hansu! fonové kyseliny s 3(4-fluorbenzyl)piperidinem 3-{4-[3-(4-fluorbenzyl)píperidin-1yl]butyl}-5-fluorindol.

Příklad 3

Roztok ekvivalentního množství 3-benzylpí per idinu a 3-(4chlorbutyl)-5-kyanindolu (získatelného například halogenací odpovídající alkoholové slouččniny, která se může připravit podobně jako podle příkladu 1a) redukcí 4-(5-kyanindol—3—yl)butanové kyseliny) v acetonitrilu se míchá při teplotě místnosti po dobu přibližně šesti hodin. Zpracováním obvyklým způsobem a dělením chirálních sloučenin se získá 3-{4-[(3S)-3benzylpiperidin-3-yl]butyl}-5-kyanindolhydroch1orid o teplotě táni 65 až 67 °C (amorfní), od²⁰ (+) 8,9° (c 1,0, dimethylsulfoxid) popřípadě odpovídající 3-{4-[(3R)-3-benzy1piperidin3-yl]butyl}-5-kyanindol o teplotě tání 65 až 75 °C (amorfní), od²⁰ (-) 10,4° (c 1,0, di methy1su1foxid).

Podobným způsobem se získá:

7-{4-[(3R)-3-benzylpi peri di n-1-yl]buty1}-5H-1,3-di oxolo[4,5-f]indol, Rf 0,4 (v systému chloroform:methanol 95:5) a

7-{4-[(3S)-3-benzylpiperidin-1-yl]butyl}—5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol, Rf 0,4 (v systému chloroform:methanol 95:5).

Příklad 4

Ekvimolární množství 3-benzylpiper idinu a 4-(5-methoxyindol-3-y1)butanové kyseliny (získatelné způsobem podle příkladu 1a)) se za přísady 2-chlor-1-methylpyridini umjodidu nechá reagovat v tetrahydrofuranu při teplotě místnosti. Zpracováním obvyklým způsobem se získá 3-benzyl-1 -[4-(5-methoxyindol-3-yl)but anoyl]pi peri di n.

• · · ·

Podobným způsobem se získá:

3-benzyl-1-t4-(5-fluorindol-3-yl)butanoyl]piperidin,

3-benzyl-1-[4-(5-chlorindol-3-yl)but anoy1lpiperidin,

3-benzyl-1-t4-(6-chlorindol-3-yl)but anoy1lpiperidin,

3-benzyl-1-[4-(6-fluorindol-3-yl)butanoyl]piperidin,

3-benzyl-1 -14—(6-met hoxyindol-3-yl)butanoyllpiperidin,

3-benzyl-1-[4-(6-ethoxyindol-3-yl)but anoy1lpiperidin,

3-benzyl-1-[4-(5-ethoxyindol-3-yl)butanoyllpiperidin, 3-benzyl-1-[4-(5-kyanindol-3-yl)but anoy1lpiperidin, 3-benzyl-1-[4-(6-kyanindol-3-yl)but anoy1lpiperidin, 3-benzyl-1-[4-(5-f1uorindo1-2-yl)but anoy1lpiperidin, 3-benzyl-1-[4-(5-chlorindol-2-yl )but anoy1lpiperidin, 3-benzyl-1-[4-(6-chlorindol-2-yl)butanoyllpiperidin, 3-benzyl-1-[4-(6-fluorindol-2-yl )butanoy1lpiperidin,

3-benzyl—1 — [4—(6-met hoxyindol-2-yl )but anoy1lpiperidin, 3-benzyl-1-[4-(6-ethoxyindol-2-yl)butanoyllpiperidin, 3-benzyl-1-[4-(5-ethoxyindol-2-yl )butanoy1lpiperidin, 3-benzyl-1-[4-(5-kyanindol-2-yl)butanoy1lpiperidin a 3-benzyl-1-[4-(6-kyanindol-2-yl)but anoy1lpiperidin.

Příklad 5

3-Benzyl-1-[4-(5-methoxyindol-3-yl)butanoyllpiperidin se nechává reagovat v tetrahydrofuranu s 1 ithiumaluminiumhydri dem. Zpracováním obvyklým způsobem se získá 3-[4-(3-benzylpiperidin-1-y1)buty1]-5-methoxyindolhydroch1orid o teplotě tání 222 až 224 °C.

Podobným způsobem se získá:

3-[4-(3-benzylpiperidin-1-yl)butyll-5-fluorindol,

3-[4-(3-benzylpiperidin-1-yl)but y11-5-chlorindol,

3-[4-(3-benzylpiperidin-1-yl)butyll-6-chlorindol,

3-[4-(3-benzylpiperidin-1-yl)butyl]-6-fluorindol,

3-[4-(3-benzylpiperidin-1-yl)butyl]-6-met hoxyi ndol,

3-[4-(3-benzylpiperidin-1-yl)butyl ]-6-ethoxyindol,

3-[4-(3-benzylpiperidin-1-yl)butyl]-5-ethoxyindol,

3-[4-(3-benzy1piperidin-1-yl)butyl]-5-kyanindol,

3-[4-(3-benzylpiperidin-1-yl)butyl]-6-kyan indol,

2-[4-(3-benzylpiperidin-1-yl)butyl]-5-fluorindol,

2-[4-(3-benzylpiperidin-1-yl)but y1]-5-chlorindol,

2-[4-(3-benzylpiperidin-1-yl)butyl]-6-chlorindol,

2-[4-(3-benzyipiperidin-1-yl)butyl]-6-fluorindol,

2-[4-(3-benzylpiperidin-1-y1)butyl]-6-met hoxyi ndol,

2-[4-(3-benzylpiperidin-1-yl)butyl]-6-ethoxyindol,

2-[4-(3-benzylpiperidin-1-yl)but ylJ-5-ethoxyindol,

2-[4-(3-benzylpiperidin-1-yl)butyl]-5-kyanindol a

2- [4-(3-benzylpiperidin-1-yl)butyl]-6-kyani ndol,

Příklad 6

3-[4-(3-Benzoy1piper idin-1-y1)buty1]indol se redukuje reakcí s natriumborhydridem v tetrahydrofuranu. Zpracováním obvyklým způsobem se získá 3-[4-(3-fenylhydroxymethylpiper idin1-y1 )butyl]indolhydrochlorid o teplotě tání 181 až 183 °C.

Podobným způsobem se získá:

3- [4—(3-fenylhydroxymet hylpiperidin-1-yl)butyl]-5-flurindol, 3-{4-[3-(3R’)fenylhyd roxymet hy1pi per i d in-1-yljbutyl}-6met hoxyi ndol,

3-{4-13-(3S’)fenylhydroxymet hylpiperidin-1-yl]but y1}-6met hoxyi ndol,

3-[4-(3-fenyl hydroxymethylpiperidin-1-yl)butyl]-5-chlorindol ,

3-[4-(3-fenylhydroxymet hylpiperidin-1-yl)butyl]-5-met hoxyi ndol, 3-{4-[3-(4-fluorfenylhydroxymet hylpiperidin-1-yl]butyl}-5f1uori ndol,

3-{4-[(3R)-3-fenylhydroxymethyl piperidin-1-yl]butyl}-5f1uori ndol,

3-{4-[(3S)-3-fenylhydroxymet hylpiperidin-1-yl]butyl}-525 f1uori ndol,

3-{4-[(3R)-3-fenylhydroxymethylpiperidin-1-yl]butyl }i ndol-5karboni t ri 1,

3-{4-[(3S)-3-fenylhydroxymethylpiperidin-1~yl]butyl}i ndol-5karboni t ri 1,

3-{4-[3-(4-fluorfenylhydroxymet hylpiperidin-1-yl]butyl}indol5-karbonitri1, teplota tání 157 až 159 °C.

Příklad 7

Směs 0,0098 mol indol-3-y1)butylesteru met hansu!fonové kyseliny a methylesteru 4-(5-karboxy1ové kyseliny) (připraveno podobným způsobem jako podle příkladu 1a)) a 0,0097 mol 3-ben~ zylpiperidinu se podobně jako podle příkladu 1b) v acetonitrilu zahřívá na parní lázni po dobu přibližně 96 hodin. Reakční směs se zpracuje, jak popsáno, a čistí se. Získá se hydrochlorid methylesteru 3-[4-(3-benzy1piper idin-1-y1)buty 1 ]indol-5karboxylové kyseliny o teplotě tání 181 až 183 °C.

Podobným způsobem se získá;

methylester 3-{4-[3-(4-fluorbenzyl)piperidin-1-yl]but y1}i ndol5-karboxy1ové kyseliny, methyl ester 3-{4-[3-(4-kyanbenzyl)piperidin-1-yl]butyl}i ndol5-karboxy1ové kyseliny, methylester 3-{4-[3-(4-ethylbenzyl)piperidin-1-yl]butyl}indol5-karboxy1ové kyseliny , met hylester 3-{4-[3-(4-met hylbenzyl)piperidin-1-yl]butyl}indol-5-karboxy1ové kyseliny, met hylester 3—{4—[3—(4-met hoxybenzy1)piperidin-1-yl]butyl}indol-5-karboxy1ové kyseliny, met hylester 3~{4-[3-(4-f1uorbenzy1)pi per i di n-1-y1]but y1}indol-6-karboxy1ové kyseliny, methylester 3-{4-[3-(4-f1uorbenzy!)piperidin-1-yl]butyl}~ indol-5-karboxylové kyseliny, • · ♦ · » · > · · · » - « · • · » · » · methylester 3-[4-(3-benzylpiperidin-1-yl)butyl]indol-6karboxylové kyseliny, methylester 3-{4-[3-(4-kyanbenzyl)piperidin-1-yl]butyl}indol6-karboxy1ové kyseliny a methylester 3-{4-[3-(4-methylbenzyl)piperidin-1-yl]butyl}]indol-6-karboxy1ové kyseliny.

Příklad 8

Směs methylesteru 3-[4-(3-benzy1piperidin-1-yl)buty1]indol-5-karboxylové kyseliny a hydroxidu draselného v ethanolu se vaří pod zpětným chladičem. Zpracováním obvyklým způsobem se získá hydrát 3—[4—(3-benzylpiperidin-1-yl)butyl]-5-karboxyindolu o teplotě tání 144 až 147 °C.

Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky:

Příklad A. Injekční ampulky

Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavřou. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.

Příklad B. čípky

Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakového másla, vlije se do formiček a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad C. Roztok

Připraví se roztok 1 g účinné sloučeniny obecného vzorce I,

9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoni um• »

• 9 a

a * » « a · · · · · • » « * · · chloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku je možno používat jakožto očních kapek.

Příklad D. Mast

Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.

Příklad E. Tablety

Ze směsi 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se obvyklým způsobem vylisují tablety, tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.

Příklad F. Dražé

Obdobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které se pak obvyklým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.

Příklad G. Kapsle sobě známým způsobem se plní do kapslí z tvrdé želatiny 2 kg účinné látky obecného vzorce I tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad H. Ampule

Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 1 dvakrát destilované vody plní do ampulí, lyofilizuje se za aseptických podmínek a sterilně se ampule uzavřou. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.

Technická využitelnost

Derivát 3-benzy1piper idinu a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli pro výrobu farmaceutických prostředků například pro profylaxi a/nebo ošetřování mrtvice, traumatu mozku a míchy a mozkové ischémie.

Claims (9)

1. Sloučeniny obecného vzorce I

R’-(CH₂)_m-(C0)_k-N^A-R² ( , kde znamená

R¹ nesubstituovanou nebo jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu CN, A, AO, OH, CONH2, CONHA, CONA2, COOH a COOA substituovanou 2indolylovou, 3-indolylovou skupinu nebo 5H-1,3-dioxolo[4,5-f]—7—indolylovou skupinu,

R² nesubstituovanou nebo jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu A, AO, OH, Hal, CN, NO2, NH2, NHA, NA2, CFs, COA, CO, NH2, COOH, CONHA, CONA2, OSO2A a OSO2CF3 substituovanou benzylovou nebo fenylhydroxymethyl ovou skupinu,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,

A alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním až pěti atomy fluoru a/nebo chloru nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, k nulu nebo 1 a m 1,2,3 nebo 4, a jejích fyziologicky přijatelných solí a solvátů.

2. Stereoizoméry sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1.

3. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, kterými j sou

a) 3-[

4-(3-benzylpiperidin-1-yl)butyl]indol,

b) 3-[4-(3-fenylhydroxyfenylpiperidin-1-yl)but y1]i ndol,

c) 3-[4-(3-benzylpiperidin-1-yl)butyl]-5-fluorindol,

d) 3-benzyl-1-[4-(5-fluorindol-3-yl)butanoyl]piperidin,

e) 3-benzyl-1-[4-(5-chlorindol-3-yl)but anoy1]pi per i di n,

f) 3-[4-(3-benzylpiperidin-1-yl)butyl]-5-karboxyindol,

g) methylester 3-[4-(3-benzy1piper idin-1-y1)buty1]indol-5karboxylové kyseliny,

h) methylester (-)-3-{4-[3-(3R’)benzylpiperidin-1-y1]butyl}~ indol-5-karboxy1ové kyseliny,

i) methylester ( +)-3-{4-[3-(3S’)benzylpiper idin-1-yl]butyl}indol-5-karboxy1ové kyseliny,

l) 3-{4-[3-(3R’)benzylpiperidin-1-yl]butyl}-6-methoxyi ndol, k) 3-{4-[3-(3S’)benzylpiperidin-1~yl]butyl}-6-methoxyi ndol,

1 ) ( + )- 3-[4-(3-benzylpiperidin-1-yl )butyl]indol,

m) (-)-3-[4-(3-benzylpiperidin-1-yl )butyl]indol,

n) 3-[4-(3-benzylpiperidin-1-yl)butyl]-5-chlorindol,

o) 3-[4-(3-benzylpiperidin-1-yl)butyl]-5-methoxyi ndol,

p) 3-{4-[3-(4-fluorbenzyl )piperidin-1-yl]butyl}-5-fluorindol,

q) 7-{4-[(3R)-3-benzylpiperidin-1-yl]buty1]-5H-1 ,3-dioxolo[4,5-f]indol ,

r) 7-{4-[(3S)-3-benzylpiperidin-1-yl]butyl}-5H-1 ,3-dioxolo[4,5-f]indol,

s) 3-{4-[(3R)-3-benzylpiperidin-1-yl]butyl}-5-fluorindol,

t) 3-{4-[(3S)-3-benzylpiperidin-1-yl]butyl}-5-fluorindol,

u) 3-{4-[(3R)-3-benzylpiperidin-1-yl]butyl}i ndol-5-karboni t ri 1 ,

v) 3-{4-[(3S)-3-benzylpiperidin-1-yl]butyl}i ndol -5-karboni t ri1,

w) 3-{4-[-3-(4-fluorfenylhydroxymethyl)piperidin-1-yl]butyl}i ndol-5-karboni t ri 1 a jejich soli.

• · · · • ·

- 30 4. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačují se t i m, že se sloučenina obecného vzorce II kde R² má v nároku 1 uvedený význam, nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

R¹-(CH2 )m-(CO)k-L (III) kde L znamená Cl, Br, J, OH, 0C0A, OCOPh, OSO2A, OSO2Ar přičemž Ar znamená skupinu fenylovou nebo tolylovou a A skupinu alkylovou nebo jinou reaktivní esterifi kovanou hydroxylovou skupinu nebo lehce nukleofilně substituovate1nou uvolňovanou skupinu, a R¹ , m a k má shora uvedený význam, nebo se redukčně aminuje sloučenina obecného vzorce IV

R¹-(CH2 )_m-1-CHO (IV) kde R¹ a m má shora uvedený význam, reakcí se sloučeninou obecného vzorce II, nebo se sloučenina odpovídající jinak obecnému vzorci I, která však místo jednoho nebo několika atomů vodíku obsahuje jednu nebo několik redukovatelných skupin, jako skupinu C=0, a/nebo jednu nebo několik přídavných vazeb C-C- a/nebo C-N-, zpracovává redukčním činidlem, nebo se sloučenina odpovídající jinak obecnému vzorci I, která však místo jednoho nebo několika atomů vodíku obsahuje jednu nebo několik sol volyzovatelných skupin, zpracovává sol volyzačním «·9 · · · · * • · · · · · • · · ··· ··· činidlem, a/nebo se skupina symbolu R¹ a/nebo R² převádí na jinou skupinu symbolu R¹ a/nebo R² například tak, že se skupina OA štěpí za vytvoření skupiny OH a/nebo skupina CN-, COOH-, COOA- se derivatizuje a/nebo se primární nebo sekundární atom dusíku alkyluje a/.nebo se získaná zásada nebo kyselina obecného vzorce I převádí zpracováním kyselinou nebo zásadou na svoji sůl.

5. Způsob výroby farmaceutického prostředku, vyznačují se t í m, že se sloučenina vzorce I podle nároku 1 a/nebo její fyziologicky přijatelná sůl, jeden z jejích enantiomerů nebo diastereomery sloučeniny obecného vzorce I převádí na vhodnou dávkovači formu spolu s alespoň jedním pevným, kapalným nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou, popřípadě v kombinaci s alespoň jednou další účinnou látkou.

6. Farmaceutický prostředek, vyznačují se t í m , že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelnou sůl.

7. Použití sloučeniny obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva.

8. Použití sloučeniny obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelné soli pro boj proti nemocem.

9. Použití sloučeniny obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelné soli pro profylaxi a/nebo ošetřování mrtvice, traumatu mozku a míchy a mozkové ischémie.