CZ231898A3 - Derivát 1-(pyrazol-3-ylethyl)-4-(indol-3-yl)piperidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents
Derivát 1-(pyrazol-3-ylethyl)-4-(indol-3-yl)piperidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ231898A3 CZ231898A3 CZ982318A CZ231898A CZ231898A3 CZ 231898 A3 CZ231898 A3 CZ 231898A3 CZ 982318 A CZ982318 A CZ 982318A CZ 231898 A CZ231898 A CZ 231898A CZ 231898 A3 CZ231898 A3 CZ 231898A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ethyl
- formula
- methyl
- pyrazolyl
- indole
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 9
- JVDQJXRWNLNSER-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[2-(1h-pyrazol-5-yl)ethyl]piperidin-4-yl]-1h-indole Chemical class C1CC(C=2C3=CC=CC=C3NC=2)CCN1CCC1=CC=NN1 JVDQJXRWNLNSER-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 62
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 5
- -1 5-methyl-3-pyrazolyl-ethyl-4-piperidyl Chemical group 0.000 claims description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 claims description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 4
- SWRVUHGAIINOHL-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-[1-[2-[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1h-pyrazol-4-yl]ethyl]piperidin-4-yl]-1h-indole Chemical compound C1CC(C=2C3=C(F)C=CC=C3NC=2)CCN1CCC1=C(C)NN=C1C1=CC=C(F)C=C1 SWRVUHGAIINOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BGDSHWHGAUKHQA-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-[1-[2-[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1h-pyrazol-4-yl]ethyl]piperidin-4-yl]-1h-indole Chemical compound C1CC(C=2C3=CC(F)=CC=C3NC=2)CCN1CCC1=C(C)NN=C1C1=CC=C(F)C=C1 BGDSHWHGAUKHQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims description 3
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 claims description 3
- GQMYQEAXTITUAE-UHFFFAOYSA-N 1H-indole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 GQMYQEAXTITUAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SOWAOELEDSOPON-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[2-(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)ethyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound N1C(C)=CC(CCN2CC=C(CC2)C=2C3=CC(=CC=C3NC=2)C#N)=N1 SOWAOELEDSOPON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CEBGZJBXVJKVIV-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[2-(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)ethyl]piperidin-4-yl]-1h-indole Chemical compound N1C(C)=CC(CCN2CCC(CC2)C=2C3=CC=CC=C3NC=2)=N1 CEBGZJBXVJKVIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JMQGRRYBZZSUNR-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-[1-[2-(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)ethyl]piperidin-4-yl]-1h-indole Chemical compound N1C(C)=CC(CCN2CCC(CC2)C=2C3=C(F)C=CC=C3NC=2)=N1 JMQGRRYBZZSUNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GSSXMSVJROTFRH-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-[1-[2-(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)ethyl]piperidin-4-yl]-1h-indole Chemical compound N1C(C)=CC(CCN2CCC(CC2)C=2C3=CC=C(F)C=C3NC=2)=N1 GSSXMSVJROTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGWWKEFUAKAWDM-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3-[1-[2-(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)ethyl]piperidin-4-yl]-1h-indole Chemical compound C=1NC2=CC(OC)=CC=C2C=1C(CC1)CCN1CCC=1C=C(C)NN=1 DGWWKEFUAKAWDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SUGXJTXDXQSTOM-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C2C(=CN(C2=CC1)C)C1CCN(CC1)CCC1=NNC(=C1)C Chemical compound FC=1C=C2C(=CN(C2=CC1)C)C1CCN(CC1)CCC1=NNC(=C1)C SUGXJTXDXQSTOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- MFOBKQAGVZYMON-UHFFFAOYSA-N cyanoformohydrazide Chemical compound NNC(=O)C#N MFOBKQAGVZYMON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N oxalonitrile Chemical compound N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 4
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical class [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 3
- XSRSEEZCZRABDP-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)acetic acid Chemical compound CC1=CC(CC(O)=O)=NN1 XSRSEEZCZRABDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPHFQZQZJWGICL-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)acetohydrazide Chemical compound CC1=CC(CC(=O)NN)=NN1 WPHFQZQZJWGICL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVVOOKWAIOTJHY-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)-5-methyl-1h-pyrazole Chemical compound CC1=CC(CCCl)=NN1 FVVOOKWAIOTJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GYHBVAHWGBJKHA-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyran-2,4-dione Chemical compound CC1=CC(=O)CC(=O)O1 GYHBVAHWGBJKHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXUNDZSEMSIBNE-UHFFFAOYSA-N 7-ethyl-3-[1-[2-(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)ethyl]piperidin-4-yl]-1h-indole Chemical compound C=1NC=2C(CC)=CC=CC=2C=1C(CC1)CCN1CCC=1C=C(C)NN=1 YXUNDZSEMSIBNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UNCXOQBRFONUFS-UHFFFAOYSA-N 7-ethyl-3-piperidin-4-yl-1h-indole Chemical compound C=1NC=2C(CC)=CC=CC=2C=1C1CCNCC1 UNCXOQBRFONUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZPRMAYOAKKWBCH-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C2C(=CN(C2=CC1)C)C1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound FC=1C=C2C(=CN(C2=CC1)C)C1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C ZPRMAYOAKKWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPEPDLKKQYIKIS-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)ethanol Chemical compound CC1=CC(CCO)=NN1 OPEPDLKKQYIKIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAKIJEPUVBHWCK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethanamine Chemical compound COC(CN)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 GAKIJEPUVBHWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNPNJVWHHHXILZ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethoxyalumane Chemical compound COCCO[AlH2] VNPNJVWHHHXILZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUUVBKVEIXUBHP-UHFFFAOYSA-N 3-(1-benzyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-7-ethyl-1h-indole Chemical compound C=1NC=2C(CC)=CC=CC=2C=1C(CC1)=CCN1CC1=CC=CC=C1 KUUVBKVEIXUBHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQVWVPZIVGZUNP-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1-methyl-3-piperidin-4-ylindole Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(C)C=C1C1CCNCC1 LQVWVPZIVGZUNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 2
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQCAREAVVCFQHW-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-n-hydroxyformamide Chemical compound ONC(=O)C#N RQCAREAVVCFQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006219 1-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 2-(n-benzoylanilino)-2,2-dinitroacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(C(=O)O)([N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQGLARXDWQPKSR-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2-fluorophenyl)-5-methyl-1h-pyrazol-4-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=C(C)NN=C1C1=CC=CC=C1F VQGLARXDWQPKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLRRJIXSMHWUEC-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[1-(1h-pyrazol-5-yl)ethyl]piperidin-4-yl]-1h-indole Chemical class C1CC(C=2C3=CC=CC=C3NC=2)CCN1C(C)C1=CC=NN1 YLRRJIXSMHWUEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFMUSFVDBRNZKM-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[2-(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)ethyl]piperidin-4-yl]-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound N1C(C)=CC(CCN2CCC(CC2)C=2C3=CC(=CC=C3NC=2)C#N)=N1 SFMUSFVDBRNZKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- OATHMUXGLGOSFN-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-[1-[2-(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)ethyl]piperidin-4-yl]-1h-indole Chemical compound N1C(C)=CC(CCN2CCC(CC2)C=2C3=CC(F)=CC=C3NC=2)=N1 OATHMUXGLGOSFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQFAITGIMWXQQK-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-piperidin-4-yl-1h-indole Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2NC=C1C1CCNCC1 VQFAITGIMWXQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- PIIZLMYXLGYWTN-UHFFFAOYSA-N 7-ethyl-1h-indole Chemical compound CCC1=CC=CC2=C1NC=C2 PIIZLMYXLGYWTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- CXKOGOLCUOXBQC-UHFFFAOYSA-K [B+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O Chemical compound [B+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CXKOGOLCUOXBQC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DDSZWBCJXDRQDU-UHFFFAOYSA-N [N].C1CCNCC1 Chemical group [N].C1CCNCC1 DDSZWBCJXDRQDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N azane;1h-indole Chemical compound N.C1=CC=C2NC=CC2=C1 DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N boceprevir Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]2[C@@H](C2(C)C)CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)NC(C)(C)C)C(C)(C)C)NC(C(=O)C(N)=O)CC1CCC1 LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDVJBLJCSLVMSY-UHFFFAOYSA-N carbamoyl cyanide Chemical compound NC(=O)C#N YDVJBLJCSLVMSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N chloric acid Chemical compound OCl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005991 chloric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000005949 ethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000001095 motoneuron effect Effects 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- QYTJFOBUAJLXAR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1C1=CNC2=CC=C(F)C=C12 QYTJFOBUAJLXAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
DerivAt 1 -ípyrazol-3-ylethyl)-4-íindol-3-yl)piperidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
Oblast techniky í
Vynález se týká derivátů 1 - í pyrazol-3-ylethyl) indol-3yl)piperidinu a jejich fysiologicky vhodných solí, které mají při dobré snášenlivosti hodnotné farmakologické vlastnosti a především působí na centrální nervový systém a vykazují serotonin agonistické a serotonin antagonistické působení a dopamin stimulační působení, dále se týká způsobů jejich přípravy a farmaceutických prostředků, které je obsahují.
Dosavadní stav techniky
Jakkoliv jsou známy četné sloučeniny působící na centrální nervový systém a léčiva k ošetřování nemocí vyvolanách špatnou funkcí a poruchami centrálního nervového systému, mají tyto sloučeniny nežádoucí vedlejší účinky a poměrně nespecifické spektrum působení. Proto je úkolem vynálezu vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, vhodné zvláště pro výrobu léčiv selektivně působících na centrální nervový systém s nízkým vedlejším působením a s nepatrným potenciálem závislosti. Úkolem vynálezu je také vyvinout způsob přípravy takoIvých sloučenin v pokud možno vysokém výtěžku a o vysoké čistotě. Vynález řeší tyto úkoly.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát l-(pyrazol-3-ylethyl)-4(indol-3-yl1piperidinu obecného vzorce I ···· *·
kde znamená
R1 atom vodíku nebo skupinu A,
R2 atom vodíku, fenylovou skupinu substituovanou jednou až třemi skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, skupinu obecného vzorce CON(R4>2, SO2NÍR4)2,
.....Rýaňbškupinu,skupinu A nebo R4-0-, ^skupinu ..A R3 atom vodíku, atom halogenu,^ skupinu A-Ο-, aminoskupinu, kyanoskupinu, karboxamidovou skupinu, nitroskupinu, skupinu obecného S02N(R4)2,
R4 atom vodíku nebo skupinu A,
R5 atom vodíku nebo skupinu A,
A alkylovou skupinu s 1 aě 6 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 aě 6 atomy uhlíku substituovanou jedním aě třemi atomy fluoru,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a jeho fysiologicky vhodné soli, které mají farmaceutické výhodné působení.
S překvapením se fotíš zjistilo, ěe deriváty l-(pyrazol-3-ylethyl)-4-íindol-3-yl)piperidinu obecného vzorce I, kde
R1 aš R5, A a Hal mají shora uvedený význam, a jejich fysiologicky vhodné adiční soli s kysel inámi mají široké spektrum
..z /
z ♦ ♦ · ··*· · · ,Í !>
hodnotných farmakologických vlastností. Především působí na centrální nervový systém a především vykazují působené domapin stimulační (působení proti Parkínsonově nemoci) a serotonin agonistické a serotonin antagonistické působení. Sloučeniny obecného vzorce I navozují kontralaterální točivé působení v případě hemi park insonových krys (zjistitelné způsobem, který popsal Ungerstedt a kol. , Brain Res. 24, str. 485 aš 493, 1970). Brzdí vázání tritíovaných dopaminových agonistů a antagonistů na strierní receptory (zjistitelné způsobem, který popsal Schvarcz a kol., 3. Neurochemistry 34, str. 772 aš 778, 1980 a Creese a kol . European J. Pharmacol . 46, str. 377 aš 381, 1977) a vázání tritiováných serotoninligandů na hippokampální receptory (Cossery a kol., European J. Pharmacol, 140, str, 143 aš 155, 1987). Kromě toho dochází ke změnám DOPA-akumulace ve striatu a 5-HTP-akumulace v N.raphe (Sevfried a kol. European J. Pharmacol. 160, str. 31 aš 41, 1989). Kromě toho brzdí reflex jazyka narkotizovaných krys (zjistitelné způsobem, který popsal Barnett a kol., European J. Pharmacol. 21, str. 178 aš 182 1973 a Ilhan a kol,, European J. Pharmacol. 33, str. 61 aš 64, 1975) . Kromě toho vykazují analgetické a tlak krve snišující působení; tak v případě katheter majících bdělých, spontánně hypertonických krys (kmen SHR/Okaffloto/NIÍÍMO-CHB-Kisslegg; způsob popsal Weeks a Jones, Proč. Soc. Exptl . Biol. Med. 104, str. 646 až 648, 1960) klesá přímo měřený tlak krve po perorálním podání sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu.
Způsob přípravy derivátu l-(pyrazol-3-ylethyl)-4-(indol3-yl)piperidinuobecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, spočívá podle vynálezu v tom, ěe se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II
(II) • · ·
- 4 kde R1, R2 a R5 mají shora uvedený význam a kde znamená Z atom halogenu, skupinu -O-SO2CH3, -O-SO2CF3,
-OSO2C6H4 nebo -O-SO2-C6H5, se sloučeninou obecného vzorce III
kde R3 a R4 mají shora uvedený význam, nebo se převádí sloučenina obecného vzorce Ifa
(Ha) kde R1 a R2 mají shora uvedený význam, na aktivovanou formu, která se následně nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce III za podmínek vytváření peptidové vazby a takto získaná sloučenina se redukuje 2a 2Ískání sloučeniny obecného vzorce I, a/nebo se sloučenina obecného vzorce I nechává reagovat se silnou zásadou za získání sloučeniny obecného vzorce I ve formě volné zásady a/nebo se zásada sloučeniny obecného vzorce I nechává reagovat s kyselinou za získání adiční solí s kyselinou.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít chirální centrum.
Proto mohou být v různých enantiomerních formách. Vynález zahrnuje všechny tyto formy (například D a L formy) a také jejich směsi (například DL-formy).
/ z
·♦·
V obecných vzorcích mají jednotlivé symboly R1 až R5, A a Hal shora uvedený význam, pokud není výslovně uvedeno jinak. Pokud skupina v molekule obsahuje několik substituentů, mohou být tyto substituenty stejné nebo různé.
Symbol A znamená alkylovou skupinu s 1 až 6, s výhodou s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, s výhodou skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, isopropy1ovou, butylovou, isobutylovou, sek.-butylovou nebo terč.-butylovou, dále také skupinu pentylovou, 1-, 2- nebo 3-methylbutylovou, 1,1-, 1,2- nebo 2,2-dimethylpropylovou, 1-ethylpropylovou, hexylovou nebo 1-, 2-, 3nebo 4-methylpentylovou skupinu. Dále. znamená .symbol A alkylenovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, zvláště s 1 aě 4 atomy uhlíku, s výhodou skupinu methylenovou, ethylenovou, avšak také například skupinu ethyliděnovou, trimethylenovou skupinu vzorce -CH(CH3ICH2-, -CH2CHÍCH3)-, -C(CH3)2, skupinu propylidenovou, tetramethylenovou, skupinu vzorce -CHÍCH3)-íCH212 -, -CH2-CHíCH3I-fCH212-, -(CH2I2-CHÍCH3)-CÍCH3I2-CH2-, -íCH2)2-CíCH3)2-,
-CHÍ CH2CH31 -CH2-, CH2-CHÍ CH2CH31 -, -CHí CH2CH2CH31 -, CÍCH3)-ÍCH2CH3)-CHÍCH31CHÍCH3)- nebo -CHfCHÍCH3)2l- - Symbol A znamená také alkylovou skupinu s 1 aě 6 atomy uhlíku substituovanou jedním až třemi atomy fluoru.
V souhlase se shora uvedeným znamená R4-0- v případě, kdy R4 znamená skupinu symbolu A, zvláště přes atom kyslíku vázanou alkylenovou skupinu s přímým řetězcem 1 až 6 zvláště s 1 až 4 atomy uhlíku. S výhodou znamená A-0- methoxyskupinu, ethoxyskupinu, 1- nebo 2-propoxyskupinu, 1-butoxyskupinu, isobutoxyskupinu,sek.-butoxyskupinu nebo terč.-butoyskupinu.
Fenylovou skupinou je s výhodou nesubstituovaná fenylová skupina. Substituovaná fenylová skupina má s výhodou jeden substituent. Fenylová skupina může však mít i dva nebo tři substituenty, přičemž substituenty mohou být stejné nebo řůz/ ./
S «fcfcfc · · fc fc • · · • fc ·♦ « fc • fc • fcfcfc ·· fc » fc fc né. Jakožto výhodné substituenty se uvádějí atom fluoru, chloru, methoxyskupina nebo hydroxyskupina. Jakožto substituénty přicházejí však v úvahu také nitroskupina, kyanoskupina, skupina A nebo A-Ο-, přičemž A a A-0- mají shora uvedený význam .
S výhodou jako fenylová skupina připadá v úvahu skupina o-, ro~, nebo p-fluorfenylová, o-, m-, nebo p-ehlorfenylová, o-, m-, nebo p-methoxyfenylová, o-, m-, nebo p-ethoxyfenylová,
2.3- , 2,4-, 2,5-, 2,6*, 3,4- nebo 3, 5-di methoxyfenyl ová, 3hydroxy-4-methoxyfenylová, 3-methoxy-4-hydroxyfenylová, 2,3-,
2.4- , 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3, íj^dihydroxyfenyJLová, 2, 3--nebo
3.4- methylendiůxyfenylová.
Symbolem Hal se míní atom halogenu, kterým může být atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, přičemž s výhodou jde o atom f1uoru nebo ch1oru.
S výhodou znamená
R1 atom vodíku nebo skupinu A:
Rs atom vodíku, fenylovou skupinu substituovanou jedním, dvěma nebo třemi atomy halogenu, skupinou A nebo R4-0-, přičemž R4 znamená s výhodou skupinu A, zvláště však jednou, dvěma nebo třemi skupinami obecného vzorce C0NíR4)2 nebo SO2N(R4)2;
R3 atom vodíku, skupinu A, zvláště methylovou nebo ethylovou, nebo R4-0- s výhodou methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu, obzvláště s výhodou kyanoskupinu, karboxamidovou skupinu nebo nitroskupinu, zvláště však také popřípadě substituovanou sulfonylovou skupinu, přičemž možnými substituenty této sulfonylové skupiny jsou atom halogenu, skupina A nebo skupina A substituovaná jedním, dvěma nebo třemi atomy /
* · ···· ·* • · · ·· .
* « ·· ··
- 7 halogenu;
R4 atom vodíku nebo také popřípadě skupinu A, zvláště methylovou nebo ethylovou skupinu;
R5 podobně jako R4 atom vodíku nebo také popřípadě skupinu A, zvláště methylovou nebo ethylovou skupinu.
Výhodnými jsou deriváty 1 -ípyrazol-3-ylethyl)-4-íindol-3yllpiperi dinu obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze symbolů, má shora uvedený výhodný význam. Výhodnými jsou skupiny sloučenin obecného vzorce la aš Id, které odpovídají obecnému vzorci I, přičemž v obecném vzorci la znamená
Rl atom vodíku nebo methylovou skupinu,
Ib znamená lc znamená
Id znamená
Rl atom vodíku nebo methylovou skupinu a
R2 atom vodíku nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním aš třemi atomy halogenu,
Rl methylovou skupinu, a
R3 atom vodíku nebo fluoru, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, karboxamidovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu něho trifluormethylsul f ony1oxyskup inu,
Rl methylovou skupinu, a
R4 atom vodíku nebo methylovou skupinu, přičemž ostatní symboly mají shora uvedený význam.
Deriváty 1 -ípyrazol-3-ylethylΪ-4-í indol-3-yl)piperidinu obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Heyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart) , a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované re ./
S
Φ φφφφ « φ · φφ ··
- 8 akce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet i π šitu, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.
Výchozí látky se pro přípravu sloučenin obecného vzorce Ϊ se mohou připravovat tak, že se uvolňují ze svých funkčních derivátu solvolýsou, zvláště hydrolýzou nebo hydrogenolýzou. Sloučeniny obecného vzorce I se získají s výhodou pracovníkům v oboru známými kopu lační mi reakcemi sloučenin.^ obec-_____ ného vzorce II nebo Ila a sloučenin obecného vzorce III, popřípadě po selektivní hydrogenací. Po. možnosti še sloučeniny obecného vzorce I připravují tak, že je solvolýza k uvolnění žádoucích sloučenin obecného vzorce I zbytečná, přičemž se nadto sloučeniny této struktury za takových podmínek chovají často nestabilně.
Výchozími látkami pro solvolá2u popřípadě pro hydrogenolý2u jsou sloučeniny, které jinak odpovídají shora uvedeným obecným vzorcům, mají však místo volných aminoskupin nebo hydroxylových skupin odpovídající chráněné aminoskupiny nebo hydroxyskupíny, . s výhodou sloučeniny, které místo atomu vodíku, který je vázán s atomem dusíku mají skupinu chránící aminoskupinu, 2vláště sloučeniny, které místo skupiny HN mají skupinu R' -N, přičemž R' znamená skupinu chránící aminoskupinu a/nebo sloučeniny, které místo atomu vodíku v hydroxylové skupině mají skupinu chránící hydroxylovou skupinu, například sloučeniny, které místo skupiny -COOH mají skupinu -COOR, kde R znamená skupinu chránící hydroxylovou skupinu.
V molekule výchozí látky může být obsaženo několik stejných nebo různých skupin chránících aminoskupinu a/nebo hydroxylovou skupinu. Pokud jsou chránící skupiny navzájem ód
- 9 lišné, mohou být v mnoha případech selektivně odštěpovány.
Výraz skupina chránící aminoskupinu” je obecně znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) aminoskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou zvláště nesubstituované nebo substituované skupiny acylové, arylové (například skupina 2,4-dinitrofenylová - ĎNP), aralkoxymethylové (například skupina benzyloxymethylová - BOM) nebo aralkylové (například skupina benzylová, 4-nitrobenzylová, trifenylmethylová) . Jelikož se skupiny, chránící aminoskupinu, po žádoucí, reakci (nebo po sledu reakcí) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až δ atomy uhlíku. Výraz acylová skupina“ je zde vždy míněn v nejširším slova smyslu. Zahrnuje acylové skupiny odvozené od alifatických, aralifatických, aromatických- nebo heterocyklických karboxylových nebo sulfonových kyselin, jakož zvláště skupiny alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové a především aralkoxykarhonylové. Jakožto příklady takových acylových skupin se uvádějí skupiny alkanoylové jako acetylová, propionylová, butyrylová skupina; aralkanoylové jako fenylacetylová skupina; aroylové jako benzoylová nebo toluylová skupina; aryl oxyalkanoylové jako fenoxyacetylová skupina; alkoxykarbonylové, jako skupina methoxykarbůnylová, ethoxykarbonylová, 2,2,2trichlorethoxykarbonylová, isopropoxykarbonylová, terč.-butoxykarbonyl ová (BOC), 2-jodetboxykarbonylová; aralkoxykarbonylové jako skupina benzyloxykarbonylová (CBZ), 4-methoxybenzyloxykarbonylová a 9-fluorenylmethoxykarbonylová (FMOC) skupina. Výhodnými skupinami, chránícími aminoskupinu, jsou skupiny BOC, DNP a BOM, dále skupina CBZ, benzylová a acetylová skupina .
znám
Výraz skupina chránící hydroxyskupinu” je obecně rovněž a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k bloková-
• * ·· ··« · 9 * » «
··«· · ní) hydroxyskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou shora uvedené nesubstituované nebo substituované skupiny arylové, aralkylové nebo acylové dále také skupiny alkylové. Jelikož se skupiny, chránící hydroxyskupinu, po žádoucí reakci (nebo reakěním sledu) odstraňují, nemá jejich druh a velikost roshodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 10 atomy uhlíku. Jakožto příklady skupin chránících hydroxylovou skupinu, se uvádějí skupina terč.-butylová, benzylová, p-nitrobenzylová, p-boluensulfonylová a acetylová, přičemž jsou obzvláště výhodnými skupina benzylová a acetylová
Jakožto výchozí látky používané funkční deriváty sloučenin obecného vzorce I se mohou připravovat o sobě známými způsoby, například způsoby popsanými ve standardní chemické literatuře včetně literatury patentové, například reakcí sloučenin obecného vzorce II a III, přičemž alespoň jedna z těchto sloučenin má místo atomu vodíku chránící skupinu.
Uvolňování sloučenin obecného vzorce II, Ila nebo III jakož také popřípadě sloučenin obecného vzorce I z jejich funkčních derivátů se daří - podle použité chránící skupiny - například silnými kyselinami, jako je zvláště kyselina trifluoroctová a chloristá avšak také jinými silnými anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková nebo sírová, silnými organickými karboxylovými kyselinami, jako je brichlorocbová kyselina nebo sulfonovými kyselinami, jako je kyselina benzensulfonová nebo p-toluensulfonová. Je možné, nikoliv však vždy nutné provádět reakci v přítomnosti přídavných rozpouštědel.
Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné organické nepřiklad karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová, ethery, jako je tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan, amidy, jako je dimethylformamid (DMF), dále také alkoholy, jako je methanol,
I 4 ♦* ··· · 4 «
ie 44
4 4 4 4 • φ · · · · · φ « · · · φ «ΦΦΦ 44 ·· ·
- 11 ethanol nebo isopropanol jakož také voda. V úvahu mohou přicházet také směsi těchto rozpouštědel. Kyseliny trifluoroctové se s výhodou používá.v nadhytku bez přísady dalších rozpouštědel, kyseliny chlori sté ve formě směsi kyseliny octové a 70% kyseliny ehloristé v poměru 9 : 1. Reakční teplota pro odštěB pění chránící skupiny je účelně přibližně O až přibližně 50 C s výhodou 15 až 30 C fteplota místnosti).
Skupina BOC se může například s výhodpu odštěpovat kyselinou 40% trifluoroctovou v dichlormethanu nebo přibližně 3 až 5n kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu při teplotě 15 až 30 o
.. C, . žatí mco . skupi na FMOC př-ibližně 5 až-20% roztokem d i me thyl--aminu, diethylaminu nebo piperidinu v dimethylformamidu při
O teplotě 15 aš 50 C. Odštěpování DNP skupiny se daří například také použitím přibližně 3 až 10% roztoku 2-merkaptoethanolu a
v systému dimethyl formámid/voda při teplotě 15 aě 30 C.
Hydrogenolyticky odstranitelné chránící skupiny (například skupiny BOM, CBZ nebo skupina benzylová) se mohou odštěpovat například zpracováním vodíkem v přítomnosti katalyzátoru (například katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako palladium, účelně na nosiči, jako na uhlí). Jakožto rozpouštědlo se hodí shora uvedená rozpouštědla, zvláště například alkoholy, jako methanol nebo ethanol nebo amidy jako dimethylformamid. Hydrogenolýza se zpravidla provádí při teplotě přibližně 0 až 100 C, za tlaku přibižně 0,1 aě 20 MPa, s výhodou při teplotě 20 až 30 C, za tlaku přibližně 0,1 aš 1 MPa. Hydrogenolýza CBZ skupiny se daří například dobře na 5 až 10% palladiu na β
uhlí v methanolu při teplotě 20 až 30 C.
Sloučeniny obecného vzorce I se připravují s výhodou reakcí pyrazolového derivátu obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III. S výhodou se používá o sobě známých způsobů N-alkylace aminů.
« · • * • «4« « ·»· · · • · ·« *»
• · 4 • · « • · · ·· ·
- 12 Uvolňovanou skupinou symbolu Z v obecném vzorci II je s výhodou atom chloru, bromu, jodu, alkylsulfonyloxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, jako methansulfonyloxyskupina nebo ethansulfonyloxyskupina, fluoralkylsulfonyloxyskupina s i až 6 atomy uhlíku, jako trifluormethansulfonyloxyskupina, nebo arylsulfonyloxyskupina s 6 až 10 atomy uhlíku, jako benzensulfonyloxyskupina, p-toluensulfonyloxyskupina, 1- nebo 2-nafta1ensulfonyloxyskupi ná.
Provádění reakce se daří v inertním rozpouštědle, jako jsou například halogenované uhlovodíky, jako dichlormethan, trichlořmethan nebo tetrachlorraethan, ethery, jako tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy jako dimethylformamid nebo dimethylacetamid, nitrily, jako acetonitril. Jakožto rozpouštědlo jsou vhodné také dimethylsulfoxid, toluol nebo benzol. Může se také používat směsí těchto rozpouštědel. Tato reakce se provádí při teplotě přibližně -10 až 200 C, s výhodou O až 120 C. Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti přídavné zásady, jako jsou například hydroxidy nebo uhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako hydroxid sodný, draselný nebo vápenatý nebo uhličitan sodný, draselný nebo vápenatý. Pokud je uvolňovanou skupinou jiná skupina než atom jodu, doporučuje se přísada jodidu, například jodidu draselného.
Výchozí látky obecného vzorce II jsou připraví telné způsohy známými z literatury.
Výchozí látky obecného vzorce III jsou připravítelné způsoby známými pracovníkům v oboru, které jsou popsány například v příručkách indolové chemie. Jakožto chránící skupiny píperidinového dusíku jsou výhodné skupiny benzylová a BOC. Obzvláště s výhodou se tyto chránící skupiny zavádějí na substituent označovaný jako R4, který není roven atomu vodíku, na indolovém dusíku. Tato reakce se s výhodou provádí v přítomnosti silné zásady a především zásady ze souboru zahrnujícího hydrid • * · • · · • · * · • · • · ··»· ··
• · · tl ·« sodný, draselný, skupinu K0C(CHa)3 a η-, sek.- a terc.-butyl1 ithium. Následně se skupina chránící aminoskupinu odštěpuje jedním 2e shora popsaných způsobů.
Výchozí látky obecného vzorce Ila jsou připravitelné způsoby známými z literatury, zvláště obdobnými způsoby, jako je popsáno v příkladu 5,
Kopulační reakce sloučenin obecného vzorce Ila se sloučeninami obecného vzorce III se mohou provádět 2a podmínek, které jsou známy pro vytváření peptidových vazeb. Odpovídající způsoby ...-jsou., popsány například v publikací ”A®inos^uren> Peptide, Proteine, Jakubke Hans-Dietér; Jesehkeit Hans; Verlag Chemie, Weinheim, 1982; avšak také v publikaci Wůnsch E. 1974 Synthese von Peptiden” v publikaci Hauben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, svazek 15, 1/2 (vydavatel řítil ler E. )
Georg Thieme Verlag, Stuttgart. Jakožto takové způsoby se uvádějí například azidový způsob, způsob směsných anhydridů s chloridy poloesterú kyseliny uhličité jakožto sloučenin vytvářejících anhydridy, různé způsoby využívající aktivovaných esterů a karbodi imidový způsob, jakož také jejich obměna, DCC aditivní způsob. Z těchto kopulačními reakcemi získaných karbonyl ových sloučenin se mohou žádané sloučeniny obecného vzorce I uvolňovat redukcí za vhodných podmínek.
Taková reakce se obzvláště daří v přítomnosti katalyzátoru ze souboru zahrnujícího komplexní bydridy. Tato reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle ze souboru zahrnujícího ethery. Obzvláště s výhodou se jako rozpouštědla používá tetrahydrofuranu. Obecně se reakce provádí za mírných podmínek při a
teplotě -78 až 66 C, s výhodou při teplotě místnosti. Obzvláště se může tato redukce avšak také provádět natríum-2-bis(2-methoxyethoxy)hydridem hlinitým (jako je například VitrideR). K tomuto účelu se redukčního činidla používá v nadbytku. Jakožto rozpouštědla se v tomto případě s výhodou používá etheru.
• *
- 14 » * .· *999 99
99
9 9 9
9 9
99
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentních množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je ethanol a skončentrováním reakčního roztoku odpařením. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fysiologicky nezávadné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíkové, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo někol ikasytné karboxylové, sulf onové nebo. sírové, .kysel í ny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, trifluoroctové, propionová, pí valová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isoni kotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulf onová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s kyselinami, které nejsou fyziologicky nezávadné, například pikráty, se může používat pro izolaci a/nebo pro čištění sloučenin obecnébo vzorce I.
Volné zásady obecného vzorce I se mohou popřípadě uvolňovat ze svých solí zpracováním silnou zásadou, například hydroxidem nebo uhličitanem sodným nebo draselným.
Jak shora uvedeno, mohou obsahovat sloučeniny obecného vzorce I jedno nebo několik chirálních center a mohou být proto v racemické nebo v opticky aktivní formě. Obecný vzorec I zahrnuje všechny tyto formy jakož také jejich směsi. Získané racemáty se mohou dělit na enantiomerně čisté sloučeniny o sobě známými způsoby mechanicky nebo chemicky. S výhodou se vytvářejí diastereomery z racemických směsí reakcí s opticky aktivním dělicím činidlem. Jakožto příklady takových dělicích • 4
- 15 ··»· «· činidel se uvádějí opticky aktivní kyseliny, jako jsou D a L formy kyseliny vinné, diacetylvinné, dibensoylvinné, kyseliny mandlové, jablečné nebo mléčné nebo různé kafrsulfonové kyseliny jako beta-kafrsulfonová kyselina.
Výhodné je také dělení enantiomerů pomocí sloupců plněných opticky aktivními dělicími činidly (například dinitrobenzoylfenylglycinem). Jakožto eluční činidla se k tomuto účelu bodí například směs hexan/isopropanol/acetonitri 1.
Přirozeně je také možné získat opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I shora uvedenými způsoby za použi.t,l_ výchozích látek (například sloučenin obecného vzorce II) opticky aktivn í ch.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fysiologicky vhodné soli se mohou poušívat jakožto léčivě účinné látky pro anxiolytika, antidepresiva, neuroleptika, prostředky proti Parkinsonově nemoci a/nebo antihypertonika. Jsou vhodné pro ošetřování a profylaxi úzkostných stavů, záchvatů paniky, schizofrenie, šílenýCh nutkavých představ, Alzheimerovy nemoci, migrény, anorexie, bulimie, poruch spánku a zneužívání drog nebo k boji proti následkům mozkových infarktových příhod avšak také pro ošetřování extrapyramidálmotorických vedlejších působení neuroleptik. Může se jich také používat jakožto meziproduktů pro výrobu jiných léčivě účinných látek.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fysiologicky nezávadné soli se proto mohou poušívat pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami. Takto získaných prostředků podle vynálezu se můše používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anor• · φ · φ φ φ · • · · Φ * ν φ φφφ Φ φ • φφφφφ φφ φ φφφφ φφ φφ φ φφ φφ ganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální fnapříklad orální nebo rektální) nebo pro parenterální podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, bensylalkoboly, polyethylenglykoly, glycerintriacetát a jiné glyceridy mastných kyselin, želatina, sojový lecithin, uhlohydráty, jako laktósa nebo škroby, stearát horečnatý, mastek nebo celulóza.
Pro orální použití se hodí zvláště tablety, dražé, kapsle, sirupy, šťávy nebo kapky. Zvláště výhodné jsou lakované tablety a kapsle s povlaky nebo obaly odolnými působení žaludeční kyseliny. Pro rektální použití jsou vhodné- čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty.
Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofi 1 izovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstři kováte1ných prostředků.
Prostředky se mohóu sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konservační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo aromatické látky. Popřípadě, mohou obsahovat ještě alespoň jednu další účinnou látku, jako jsou například vitaminy, diuretika a antiflogistika.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla podávají v dávkách podobných jako známé obchodní prostředky pro uvedené indikace, s výhodou v množství 1 aš 50 mg, především v mnošství 5 aš 30 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02 až 20 mg/kg tělesné hmotnosti, zvláště 0,2 až 0,4 mg/kg tělesné hmotnosti.
Určitá dávka pro každného jednotlivého jedince závisí na • · «·· »··· • · · · · · · ·Β * ♦ ♦ ·····» ··· • ·· · ·· ·· · »· ··
- 17 nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním šťávu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podávání.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Procenta míněna hmotnostně, pokud není uvedeno jinak. Teploty se uvádějí ve stupních C.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
7-Ethyl-3-(1-benzyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyr idyl)indol
V baňce s kulatým dnem o obsahu 2000 ml se rozpustí 144 g (2,57 mol) hydroxidu draselného v 1,6 litru methanolu. Do roztoku se přidá 120 g (přibližně 0,86 mol) 7-ethylindolu a
161,4 g (přibližně 0,86 mol) 1-benzylpiperidin-4-onu. Tato reakční směs se míchá po dobu pěti hodin za podmínek zpětného toku. Znova se přidá 34,1 g (přibližně 0,172 mol) 1-benzylpiperidin-4-onu a míchá se přes noc za podmínek zpětného toku. Získaný reakční roztok se zahustí ve vakuu, přičemž se produkt získá ve krystalické formě. Surový produkt se překrystaluje z methanolu.
Výtěžek je 224 g 7-ethyl-3-(1-benzyl- 1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl) indolu (přibližně 82 % teorie).
Rf 0,35 (systém ethylacetát/petroether, Hl)
Příklad 2
7-Ethyl-3-(4-piperidyl)indol
Podle příkladu 1 2Ískaný 7-ethyl-3-(1-benzyl-1,2, 3, 6-tet ♦ *4» 4 4 · 4 » 44» · 4 4 4 4 · 4 *
4444*4 444
4444 44 ·4 « 44 44
- 18 rahydro-4-pyridyl)indol se rozpustí v rospouštědlové směsi sestávající z 21 methanolu a z 0,5 1 ledové kyseliny octové v pří tomnosti pal 1'adi'a 'há ůhl f a hydrogenuje se. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Získaný zbytek se překrystaluje z toluolu a rozpustí se v 1 litru vody. Při dáním,sodného louhu (32%) se hodnota pH roztoku upraví na alkalickou. Přitom vypadlé krystaly se odfiltrují a vysuš í se.
Výtěžek je 153,6 g 7-ethyl-3-(4-piperidyl)indolu (přibližně 95 % teorie) . Teplota tání je 189 C.
Příklad 3
6-Methyl-2H-pyran-2,4-(3H)dion
V třihrdlé baňce o obsahu 2000 ml se zahřeje na teplotu 130 C 495 ml kyseliny sírové (90%). Za míchání se přidá 300 g
3-acetyl-3,4-dihydro-6-methylpyran-2,4-dionu (dehydrátkyseli na) po malých částech. Míchá se ještě nějakou dobu. Po ukončené reakci se reakční směs vlije na přibližně 1500 g ledu. Vytvořené krystaly se oddělí.
Výtěžek je Í92 g 3,4-dihydro-6-methylpyran-2,4-dionu (surový produkt) (přibližně 85 % teorie).
Příklad 4
Hydrazid 2-(5-methyl-3-pyrazolyl)octové kyseliny
Rozpustí se 191,6 g 3,4-dihydro-6-methylpyran-2,4-dionu v 800 ml methanolu. Za míchání se do získaného roztoku přidá po kapkách 190 g NH2NH2.H2O, přičemž teplota stoupne na 70 C, Při reakci vytvořený produkt se odfiltruje a dále se zpracovává jakožto surový produkt.
Výtěžek je 193 g hydrazidu 2-(5-methyl-3-pyrazolyl)octové kyseliny (přibližně 82 % teorie). Teplota tání je 153 až 154 C.
- · » » ¥ · · · · * · · ♦ · ··«· • · · » v « « ·«· « · ····· · « · ···»♦· «· * »· ··
- 19 Příklad 5
2-í5-Methyl-3-pyrazolyl)octová kyselina
Míchá se 105 g hydrazidu 2- (5-methyl -3-pyrazolyl)octové kyseliny a 720 ml 2N sodného louhu po dobu čtyř hodin sa podmínek zpětného toku. Takto získaný reakční roztok se neutralizuje kyselinou chlorovodíkovou. Reakční roztok se zahustí ve vakuu. Vypadlé krystaly se oddělí a dále se jich používá jakožto surového produktu.
Výtěžek je 202 g 2-(5-methyl-3-pyrazolyl1 octové kyseliny (surový produkt) ..... Příklad 6
Ethyl-2- (5-methyl-3-pyrazolyl)acetát
Smíchá se 95 g 2-(5-methyl-3-pyrazolyl)octové kyseliny a 660 g ethanolu v baňce o obsahu 2000 ml se 74 ml thionylchloridu, míchá se přibližně 72 hodin při teplotě místnosti a následně se nechá stát 48 hodin. Reakční směs se zahustí ve vakuu. Získaný zbytek se vyjme do rozpouštědlové směsi sestávající z ethylacetátu a z methanolu v poměru 2:1, zahřívá se za podmínek zpětného toku, přičemž se produkt rozpustí, nikoliv však vedlejší produkt á chlorid sodný. Filtrací získaný matečný louh se zahustí ve vakuu, přičemž se získá produkt v krystalické formě.
Výtěžek je 141 g ethyl-2-(5-methyl-3-pyrazolyl)acetátu (surový produkt)
Příklad 7
- (5-Methyl-3-pyrazolyl)ethanol
Suspenduje se 100 g ethyl-2-(5-methyl-3-pyrazolyl)acetátu
I » « *
I ♦ · · v · · · · • · · • 1 • · · «· · •·*· «· (surového produktu) ve 2 litrech ethanolu. Za míchání se do suspenze po částech přidá 146,6 g natriumborhydridu. Reakční směs se míchá přibližně 192 hodin při teplotě místnosti. Přidá se přibližně 150 ml vody a 65 ml ledové kyseliny octové a ethanol se oddestiluje. Získaný kašovitý zbytek se vyjme do ethylacetátu a několikrát se extrahuje vodou. Organická fáze se vysuší, zfiltruje a zahustí se ve vakuu. Z vodné fáze se neutralizací a extrakci ethylacetátem získá další produkt.
Výtěžek je 49 g 2-(5-methyl-3-pyrazolyl)ethanolu (přibližně 75 % teorie)
Příklad 8
2-í 5-Methyl-3-pyrazolyl)ethylchlori d
Suspenduje se 49 g 2-(5-methyl-3-pyrazolyl)ethanolu v 78 ml toluolu a zahřeje se na teplotu zpětného toku. Do suspenze se pomalu v průběhu dvou hodin přidá 59,5 g oxychloridu fosforečného, přičemž dojde k silně exotermické reakci. Po ukončeném přidávání še zahřívá po dobu dalších dvou hodin pod zpětným chladičem. Reakční roztok se nechá stát při teplotě místnosti alespoň po dobu 12 hodin. Hodnota pH roztoku se uhličitanem sodným upraví na 9 a reakční směs se a1espoň.třikrát extrahuje ethylacetátem. Spojené ethylacetátové fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se a rozpouštědlo se za vakua oddestiluje. Získaný olej nemůže plně vykrystalovát. Surový produkt se čistí chromatograficky (silikagel, systém ethylacetát/petrolether, 9:1),
Výtěžek je 39,4 g 2-(5-methyl-3-pyrazolyl)ethylchloridu (přibližně 70 % teorie)
- 21 » · · φ
I · * · «« · « · «··· »«
Příklad 9
7-Ethyl - 3-(1-(2-(5-methyl-3-pyrazolyl)ethyl)-4-piperidyl1 indol
V baňce s kulatým dnem o obsahu 250 ml se předloží 2,28 g (0,01 mol) 7-ethyl-3-(4-piperidyl)indolu (podle příkladu 2) a
1,44 g (0,01 mol) 2-(5-methyl-3-pyrazolyl)ethylchloridu (podle příkladu 8) ve 125 ml acetonitrilu a míchá se za podmínek zpětného toku po dobu přibližně 48 hodin. V průběhu této doby vytvořená sraženina se oddělí. Je to nezreagovaný edukt. Rozpouštědlo 2e získaného reakčního roztoku se oddestiluje a zbytek se dělí chromatograficky (silikagel, systém ethylacetát/methanol , 3 = 2). Po zahuštění frakce, obsahující produkt, se reakční produkt vysráží jako oxalát, oddělí se a vysuší se. Výtěžek je 1,3 g 7-ethyl-3-(1-(2-(5-methyl-3-pyrazolyl)ethyl)4- piperídyl)indolu (29 % teorie)
Rf: 0,28 (systém ethylacetát/methanol, 2:1) amorfní
Příklad 10
5- Fluor-3-(1-(2-(3-(4-fluorfenyl)-5-methyl-4-pyrazolyl)methyl)karbonyl)-4-piperidyl)indol
Vyjme se 2,18 g (10 mmol) 5-fluor-3-( 4-piperidyl)indolu, 3,10 g (16 mmol) l-ethyI-3-(3‘-dimethylaminopropyl)karbodiimidhydrochloridu a 2,70 g (20 mmol) 1 -hydroxybenzotriazolu do 100 ml dichlormethanu a míchá se po dobu jedné hodiny. Přidá se 2,34 g (10 mmol) 2-(3-(6-fluorfenyl)-5-methyl-4-pyrazolyl)octové kyseliny a takto získaný reakční roztok se míchá po dobu přibližně 72 hodin. Reakční směs se extrahuje sodným louhem a vysuší se síranem hořečnatým. Roztok se zfiltruje a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Získaný surový produkt se nezpracovává, nýbrž se bo přímo používá v dalším stupni.
Výtěžek je 6,5 g 5-fluor-3-(1-(2-( 3-( 4-fluorfenyl)-5-methyl-4pyrazolyl)methyl)karbonyl1-4-piperidyl)indolu (surový produkt) ·, · ·' • · · » · · · fr ·· ·
- 22 ···* ··
Příklad 41
5-Fluor-3- (1 - (2- ('3- ( 4- f luorf enyl ) -5-methyl -4-pyrazolyl) ethyl) 4- piperidyl)indol
Rozpustí se 6,5 g (10 mmol) 5-fluor-3-( í-(2-(3-(4-fluorfenyl)-5-methyl -4-pyrazolyl)methyl)karbonyl)-4-piperidyl)indolu ve 100 ml tetrahydrofuranu a smíchá se s 5 ml (25 mmol) natrium-his(2-methoxyethoxyhydridu hlinitého (VitrídeR). Získaná reakční směs se míchá po dqhu dvou hodin při teplotě místnosti. Po ukončeni reakce se nadbytek natrium-bis(2-methoxyethoxyhydr i du hlinitého rozruší přísadou vody, přičemž vznikne bezbarvý sliz, který se odfiltruje přes křemelinu. Ze získaného reakčního roztoku se rozpouštědlo odestiluje ve vakuu. Získá se 7,7 g surového produktu, který se Čistí chromatografií (silikagel 60, systém ethylacetátZpetrolether 9:1). Výtěžek je 1,7 g 5-fluor-3-(l-(2-(3-(4-fluorfenyl)-5-methyl-4pyrazolyl)ethyl)-4-piperidyl)indolu (přibližně 40 % teorie).
Podobně se také připraví 4-f1uor-3-(1 -(2-(3-(4-fluorfenyl)-5methyl-4-pyrazolyl)ethyl)-4-piperidyl)indol.
Příklad 12
5- Fluor-1-methyl -3-(1-terč.-butyloxykarbonyl-4-piperidyl)indol
Suspenduje se 0,9 g (30 mmol) hydridu sodného (80SS) ve 300 ml tetrahydrofuranu. Za chlazení se pomalu přikape roztok
9,5 g 5-fluor-3-(1-terč.-butyloxykarbonyl-4-piperidyl)indolu a tetrahydrofuranu a přibližně jednu hodinu se míchá. Nakonec se přikape 1,9 ml (30 mmol) methyljodidu a míchá se po dobu dvou hodin. Roztok se zahustí ve vakuu, zbytek se vyjme do ethylacetátu, extrahuje se vodou a nakonec se vysuší síranem hořečnatým. Po sfiltrování se ve vakuu zahustí. Získaný surový produkt se čistí chromatografií (silikagel 60, systém ethyla444 4 • 4 • 4 «
- 23 4 <· *44
4 4 4 0 4 • « 4 « 4 · •444 >4 44 4 ι * *
I 44 cetát/petrolether),
Výtěžek je 6,7 g 5-fluor-t-methyl-3-(1 -terč.-butyloxykarbonyl 4- piperidyl)indolu (přibližně 67 % teorie), olej.
Příklad 13
5- Fluor-1-methyl-3-(4-piperidyl)indol
Míchá se 6,7 g (20 mmol) 5-fluor-1-methyl-3-(1 - terč.-butyl oxykarbonyl-4-pi per i dyl) indolu po dobu jedné hodiny ve 150 ml směsi kyselina chlorovodfková/ether (silný vývoj plynu). Roztok se zahustí ve vakuu.
Výtěžek je 5 g 5-fluor-1-methyl-3-( 4-piperidyl)indolu (přibližně 93 % teorie).
Podobně jako podle příkladu 9 nebo 11 se získají následující s 1 oučen i ny '
3-(1-(2-(5-methyl-3-pyrazolyl)ethyl)-4-piperidyl)indol-5-karbon i trii, teplota tání 112 aš 114 C,
3- (1-(2-í 5-methyl-3-pyrazolyl)ethyl)-4-piperidyl)i ndol-5-karboxamid, teplota tání 130 aě 131,5 C,
4- fluor-3-(1-(2-(5-methyl -3-pyrazolyl)ethyl)-4-piperidyl)i ndol, Rf 0,31 ( ethyl ether:methanol , 2'·!),
5- fluor-3-(1 -(2-(5-methyl-3-pyrazolyl)ethyl)-4-piperidyl)indol , Rf 0,38 (ethyl ether:methanol, 2:1),
3- (1-(2-(5-methyl-3-pyrazolyl)ethyl)-4-piperídyl)indol,
Rf 0,40 (ethylether:methanol , 2:1) ,
4- fluor-3-(1-(2-(3-(4-fluorfenyl)-5-methyl-4-pyrazolyl)ethyl) 4-piper i dyl ) i ndol, Rf 0,52 (ethylether:methanol, 2'·!), t ·
- 24 » w iT * 9 • · » « · · ·«··< ·· • · · · « · ·· ··· · * • t * ·♦ ·♦
5-fluor-3-(1-(2-(3-(4-fluorfenyl)-5-methyl-4-pyrazolyl)ethyl)4- piperidyl)indol, Rf 0,53 (ethyl ether methanol, 2'·1),
5- fluor-i-methyl - 3-(1-(2-(5-methyl-3-pyrazolyl)ethyl) -4piperidyl1 indol, teplota tání 223 C,
6- fluor-3-(1 -(2-(5-methyl-3-pyrazolyl)ethyl)-4-piperidyl) i ndol, Rf 0,62 (ethyl ether'· methanol, 2:1),
6- methoxy-3-(1-(2-(5-methyl-3-pyrazolyl)ethyl)-4-piperidyl)indol, Rf 0, 44 (ethyl ether:methanol, 2:11,
7- methoxy-3-(1-(2-(5-methyl-3-pyrazolyl 1 ethyl 1-4-piperidyl1 indol, Rf 0,30 (ethylethermethanol, 2:1),
7-ethyl-3-(1-(2-( 5-methyl-3-pyrazolyl)ethyl)-4-piperidyl)indol, Rf: 0,28 (systém ethylacetát/methanol, 2:1)
3-(1-(2-(5-methyl-3-pyrazolyl)ethyl)-1,2,3, 6-tetrahydro-4-pyridyl)indol-5-karbonitri 1,
3-(1-(2-(5-methyl-3-pyrazolyl)ethyl )-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)indol-5-karboxamid.
Následující příklady blíže objasňují farmaceutické prostředky podle vynálezu.
Příklad A: Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatři umhydrogen fosfátu se nastaví ve 3 1 dvakrát destilované vody 2n kyselinou chlorovodíkovou na pH 6,5, sterilně se zfiltruje, naplní se do injekčních ampulek, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.
- ~ - w » 4*4 4 4 · * . 4 · 4 4 4 4' 4 4
4| · 4 « 4 4 444 « 4
4' 4 1 4 · 4 44 4, • 4 44 44 4 44 44
- 25 Příklad B: Čípky
Roztaví sé směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakaového másla, nalije se do forem a nechá se vystydnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Přiklad C: Roztok
Připraví se roztok 2 1 g účinné látky obecného vzorce I, 9,38 g dihydrát natrium dihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatrium monohydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu ve 940 ml dvakrát destilované vody. Nastaví na hodnotu pH 6,8, doplní se na 1 1 a sterilizuje se ozářením. Tento roztok lze použit ve formě očních kapek.
Příklad D: Mast
Smisí se 500 mg účinné látky obecňéhgo vzorce I s 99,5 g vaše1iny za asepických podmínek.
Přiklad E: Tablety
Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy,
1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu bóřečnatého se obvyklým způsobem vylisuje na tablety tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad F: Dražé
Podobně jako v přikladu E se vylisují tablety, které se pak obvyklým způsobem opatří povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
• » ϊ » • ·|« * I ·' ···· ·· ·* »' » · · ♦ · · ♦ ·· • · ·*· » • · · * • ·· ·»
Příklad G· Kapsle kg účinné látky 1 obecného V2orce I se ovyklým způsobem plní do tvrdých želatinových kapslí tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad H: Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I ve 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje, naplní do ampulί, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Průmyslová využitelnost
Derivát 1 -ípyrazol-3-ylethyl)-4-(indol-3-yl)piperidinu a jeho fysiologicky vhodné soli jsou pro serotonin agonistické a antagonistické působení a pro dopamin stimulační působení vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování nemoci vyvolaných špatnou funkcí a poruchami centrálního nervového systému.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Derivát i-(pyrazol-3-ylethy1)-4-(indol-3-yl)piperidinu obecného vzorce IJUÍ a1 N (I) kde znamenáR1 atom vodíku nebo skupinu A,R2 atom vodíku, fenylovou skupinu substituovanou jednou aě třemi skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, skupinu obecného vzorce C0N(R4)2, SOgNÍR4^, kyanoskupínu, skupinu A nebo R4-0-, vskwpjnw A;.?R3 atom vodíku, atom ha 1 ogfinu.^skupinu A-Ο-, aminoskupinu, kyanoskupinu, karboxamidovou skupinu, nitroskupinu, skupinu obecného S02NíR4)2sR4 atom vodíku nebo skupinu A,R5 atom vodíku nebo skupinu A,A alkylovou skupinu s 1 aě 6 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou jedním aě třemi atomy fluoru,Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a jeho sol i.fc.fc)·.• fc.• fc, • fc- 28 • fcfc · • · ·· • fcfc · * fc ·. fcl ··' fcfc
- 2. Derivát 1-(pyrazol-3-ylethyl)-4-(indol-3-yl)piperidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je
- 3-f1-(2-( 5-methyl -3-pyrazolyl1 ethyl)-4-piperidyl)indol - 5-karbon itril,3- (1-( 2-f 5-methyl-3-pyrazolyl1 ethyl 1-4-piperidyl)indol-5-karboxamid,
- 4- fluor-3-í1-(2-(5-methyl-3-pyrazolyl)ethyl)-4-pi peri dyl)i ndol,
- 5-fluor-3- (1-(2-(5-methyl -3-pyrazolyl1 ethyl)-4-piperidyl) indol,3- (1 -(2-(5-methyl-3-pyrazolyl)ethyl)-4-piperidyl)indol,IÍ4- f1uor-3- (1-(2-(3-( 4-fluorfeny1)-5-methyl -4-pyrazolyl)ethyl)-4píperidyl)indol,5- fluor-3-(1-(2-(3-(4-f1uorfenyl)-5-methyl-4-pyrazolyl)ethylΪ-4piperidyl1 indol,5- f1uor-1-methyl-3-(1-(2-(5 -methyl -3-pyrazolyl)ethyl)-4piperidyl1 indol,
- 6- fluor-3-í1-(2-( 5-methyl-3-pyrazoly1)ethyl)-4-piperidyl)i ndol,6- methoxy-3- ( 1-(2-(5-methyl-3-pyrazolyl)ethyl)-4-piperidyl)indol,
- 7- methoxy-3-(1 -(2-(5-methyl-3-pyrazolyl)ethyl 1-4-piperidyl 1 indol,7-ethyl - 3-(1-(2-(5-methyl-3-pyrazolyl)ethyl)-4-piperidyl1in. „ «. w.. «>' »< * « • » . » · ·: · « ·· • «}»!.· · ·.*· » • ι ·ι · · * t « * ·;• ••ι *· μ * ·· ·· dol,3-(1-(2-(5-methyl-3-pyrazolyl)ethyl )-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl )indol-5-karboni tri 1,3-(1-(2-(5-methyl-3-pyrazoly1)ethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl )indol-5-karboxamid.3. Způsob přípravy derivátu l-(pyrazol-3-ylethyl)-4-(indol3-yl)pí per idi nu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam a fysiologicky vhodné soli podle nároku 1,vyznačující se tím, ěe se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II kde R1, R2 a R5 mají shora uvedený význam a kde znamená Z atom halogenu, skupinu -O-SO3CH3, -O-SO2CF3,-OSO3C6H4 nebo -O-SO3-C6H5, se (Ht) kde R3 a R4 mají shora uvedený význam, ni na obecného vzorce Ha nebo se převádí slouče- (lla) * 9 99 9 « ·' ·ί·» · · ’ 9, ·ι 9.-9 • •9 9) 9 9 99 ·' ·· 9*) · . · •ι * *ι »· • * «· · « · • ·Ι ·' ·' · ·'< * *- 30 kde R1 a R2 mají shora uvedený význam, na aktivovanou formu, která se následně nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce III za podmínek vytváření peptidové vazby a takto získaná sloučenina se redukuje za získání sloučeniny obecného vzorce I, a/nebo se sloučenina obecného vzorce I nechává reagovat se silnou zásadou sa získání sloučeniny obecného vzorce I ve formě' volné zásady a/nebo se zásada sloučeniny obecného vzorce I nechává reagovat s kyselinou .za získání adiční soli s. kysel inou.4. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku derivát 1-(pyrazol-3-ylethyl1-4-íindol3- yllpiperidinu obecného vzorce I nebo jeho fysiologicky vhodné sol i podle nároku 1.5. Léčivo podle nároku 4 se serotonin agonistickým a antagonistickým působením, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku derivát l-(pyrazol-3-ylethyll4- íindol-3-yl1piperidinu obecného vzorce I nebo jeho fysiologicky. vhodné soli podle nároku 1.6. Léčivo podle nároku 4 s dopamin stimulačním působením, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku derivát 1 -ípyrazol-3-ylethyl1-4-íindol-3-yl1piperidinu obecného vzorce I nebo jeho fysiologicky vhodné soli podle nároku 1 .7. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t. í m, že obsahuje jako účinnou látku derivát 1 -ípyrazol-3-ylethyl)-4-í indol-3-yl lpiperidinu obecného vzorce I a/nebo jeho fysiologicky vhodné soli podle nároku 1.• « • · · • » · • · · ·» · * * · « s · ·· ··· · *
- 8.Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku7, vyznačuj ící se, tím, že se derivát l-(pyrazol-3-ylethyl)-4-íindol-3-yl)piperi dinu obecného vzorce I nebo jeho fysiologicky vhodná sůl podle nároku 1 zpracovává na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným, kapalným nebo polokapalným nosičem nebo pomocným Činidlem a popřípadě spolu s alespoň jednou jinou účinnou látkou.
- 9. Použití derivátu 1-(pyrazol-3-ylethyl)-4-(indol-3-yl)piperi dinu obecného vzorce I a/něho jeho fysiologicky vhodné soli podle nároku 1 pro výrobu farmaceutického prostředku pro ošetřování nemocí.
- 10. Použití derivátu 1-(pyrazol-3-ylethyl)-4-(indol-3-yl)piperidinu obecného vzorce I a/něho jeho fysiologicky vhodné soli podle nároku 1 pro výrobu farmaceutického prostředku pro ošetřování nemocí vyvolaných špatnou funkcí a poruchami centrálního nervového systému.ýlT; Farmaceutický prostředek, vyznačující se t 1 m, že obsahuje jako účinnou látku derivát l-ípyrazol-3-ylethyl)-4-(indol-3-yl)piperidinu obecného vzorce I nebo jeho fysiologicky vhodné solí podle nároku 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19602505A DE19602505A1 (de) | 1996-01-25 | 1996-01-25 | 1-(Pyrazol-4-Indol-3-yl)-Piperidine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ231898A3 true CZ231898A3 (cs) | 1998-10-14 |
Family
ID=7783568
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ982318A CZ231898A3 (cs) | 1996-01-25 | 1997-01-17 | Derivát 1-(pyrazol-3-ylethyl)-4-(indol-3-yl)piperidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0879234A1 (cs) |
| JP (1) | JP2000503972A (cs) |
| KR (1) | KR19990081970A (cs) |
| CN (1) | CN1209807A (cs) |
| AR (1) | AR005549A1 (cs) |
| AU (1) | AU715785B2 (cs) |
| BR (1) | BR9707467A (cs) |
| CA (1) | CA2244136A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ231898A3 (cs) |
| DE (1) | DE19602505A1 (cs) |
| HU (1) | HUP9900980A2 (cs) |
| NO (1) | NO983439L (cs) |
| PL (1) | PL328228A1 (cs) |
| SK (1) | SK99298A3 (cs) |
| WO (1) | WO1997027186A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA97572B (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001021614A1 (en) * | 1999-09-09 | 2001-03-29 | H. Lundbeck A/S | 5-aminoalkyl and 5-aminocarbonyl substituted indoles |
| CZ20021604A3 (cs) | 1999-11-10 | 2002-09-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pětičlenné N-heterocyklické sloučeniny, farmaceutický přípravek a činidlo je obsahující a jejich použití |
| US7309703B2 (en) | 2000-08-14 | 2007-12-18 | Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Substituted pyrazoles |
| US7332494B2 (en) | 2000-08-14 | 2008-02-19 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Method for treating allergies using substituted pyrazoles |
| US20050026927A1 (en) * | 2001-11-14 | 2005-02-03 | Henning Boettcher | Pyrazole derivatives as psychopharmaceuticals |
| BRPI0617204A2 (pt) | 2005-10-11 | 2011-07-19 | Hoffmann La Roche | derivados de imidazo benzodiazepina |
| EP1945213A4 (en) * | 2005-10-24 | 2009-12-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | MODULATORS OF THE R3-PIPERIDINE-4-YL-INDOLE ORL-1 RECEPTOR |
| TWI548630B (zh) | 2011-04-06 | 2016-09-11 | Ｌｇ生命科學有限公司 | １－（３－氰基－１－異丙基－吲哚－５－基）吡唑－４－羧酸結晶型及其製造方法 |
| US20240000750A1 (en) * | 2020-11-04 | 2024-01-04 | Lg Chem, Ltd. | Method for preparing crystalline particles of 1-(3-cyano-1-isopropyl-indole-5-yl)pyrazole-4-carboxylic acid, and pharmaceutical composition comprising same |
| WO2025021120A1 (zh) * | 2023-07-24 | 2025-01-30 | 上海翊石医药科技有限公司 | 一类5-ht2a受体激动剂及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2060816C3 (de) * | 1970-12-10 | 1980-09-04 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | 4-Phenylpiperidinderivate Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen enthaltend diese Verbindungen |
| DE2258033A1 (de) * | 1972-11-27 | 1974-05-30 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur herstellung von pyrazolderivaten |
| GB8719167D0 (en) * | 1987-08-13 | 1987-09-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US5045550A (en) * | 1990-09-20 | 1991-09-03 | Warner-Lambert Co. | Substituted tetrahydropyridines as central nervous system agents |
| US5521196A (en) * | 1994-10-05 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | 5-HT1F agonists for the treatment of migraine |
-
1996
- 1996-01-25 DE DE19602505A patent/DE19602505A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-01-17 CN CN97191852A patent/CN1209807A/zh active Pending
- 1997-01-17 JP JP9526493A patent/JP2000503972A/ja active Pending
- 1997-01-17 SK SK992-98A patent/SK99298A3/sk unknown
- 1997-01-17 CZ CZ982318A patent/CZ231898A3/cs unknown
- 1997-01-17 HU HU9900980A patent/HUP9900980A2/hu unknown
- 1997-01-17 WO PCT/EP1997/000187 patent/WO1997027186A1/de not_active Application Discontinuation
- 1997-01-17 CA CA002244136A patent/CA2244136A1/en not_active Abandoned
- 1997-01-17 PL PL97328228A patent/PL328228A1/xx unknown
- 1997-01-17 KR KR1019980705688A patent/KR19990081970A/ko not_active Withdrawn
- 1997-01-17 AU AU14432/97A patent/AU715785B2/en not_active Ceased
- 1997-01-17 BR BR9707467A patent/BR9707467A/pt unknown
- 1997-01-17 EP EP97901049A patent/EP0879234A1/de not_active Withdrawn
- 1997-01-23 ZA ZA9700572A patent/ZA97572B/xx unknown
- 1997-01-24 AR ARP970100297A patent/AR005549A1/es unknown
-
1998
- 1998-07-24 NO NO983439A patent/NO983439L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR19990081970A (ko) | 1999-11-15 |
| NO983439D0 (no) | 1998-07-24 |
| ZA97572B (en) | 1997-08-04 |
| AU1443297A (en) | 1997-08-20 |
| CA2244136A1 (en) | 1997-07-31 |
| SK99298A3 (en) | 1999-01-11 |
| DE19602505A1 (de) | 1997-07-31 |
| NO983439L (no) | 1998-09-25 |
| PL328228A1 (en) | 1999-01-18 |
| BR9707467A (pt) | 1999-07-20 |
| AR005549A1 (es) | 1999-06-23 |
| WO1997027186A1 (de) | 1997-07-31 |
| HUP9900980A2 (hu) | 1999-07-28 |
| AU715785B2 (en) | 2000-02-10 |
| CN1209807A (zh) | 1999-03-03 |
| EP0879234A1 (de) | 1998-11-25 |
| JP2000503972A (ja) | 2000-04-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2132848C1 (ru) | Производные пиперидина и пиперазина, способ их получения, содержащие их фармацевтические композиции и способ их получения | |
| RU2168508C2 (ru) | Бензонитрилы и бензофториды, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ ее получения | |
| JPH01163177A (ja) | オキサゾリジノン化合物 | |
| SK135595A3 (en) | Benzylpiperidine derivative, preparation method and pharmaceutical composition containing the same | |
| CZ288819B6 (cs) | Derivát oxazolidinonu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| CZ294697B6 (cs) | Derivát benzofuranu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| CZ285369B6 (cs) | Derivát 3-indolylpiperidinu, způsob jeho přípravy, jeho použití pro přípravu farmaceutického prostředku a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| SK13692000A3 (sk) | Derivát 1-(3-heteroarylpropyl- alebo -prop-2-enyl)-4-benzylpiperidínu ako antagonistu nmda receptora, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje | |
| JP3269574B2 (ja) | メタノアントラセン化合物、これを含有する神経精神障害を治療するための調剤学的組成物、およびこの化合物を製造するための方法および中間体 | |
| SK141998A3 (en) | Piperidines and pyrrolidines | |
| CZ231898A3 (cs) | Derivát 1-(pyrazol-3-ylethyl)-4-(indol-3-yl)piperidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| RU2135495C1 (ru) | 4-арилокси или 4-арилтио-пиперидиновые производные, способы их получения, содержащая их фармацевтическая композиция и способ ее получения | |
| JPH0699420B2 (ja) | 水素添加された１−ベンゾオキサシクロアルキルピリジンカルボン酸化合物，その製造方法及び該化合物を含む医薬製剤 | |
| KR20000052876A (ko) | 아미노산 수용체의 결합 부위에 친화력을 갖는 벤족사졸 유도체 | |
| RU2175970C2 (ru) | Производные пиперидинилметилоксазолидин-2-она, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| NO177187B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapautisk aktive N,N'-bis(alkoksy-alkyl)-pyridin-2,4-dikarboksylsyrediamider | |
| CZ42996A3 (en) | Oxazolidinone derivative, process of its preparation and pharmaceutical preparation containing thereof | |
| CA1266660A (en) | Hydroxyindole esters | |
| JPS62226977A (ja) | ピリジン誘導体 | |
| CZ20003404A3 (cs) | Derivát l-(3-heteroarylpropyl-nebo-prop-2-enyl)- 4-benzylpiperidinu jakožto antagonist NMDA receptoru, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| EP0741705A1 (en) | 4-(2-(3-aryloxy-2-hydroxypropylamino alkyloxy)-5-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridines as antihypertensive agents | |
| CZ450999A3 (cs) | Derivát 3-benzylpiperidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |