CZ20003404A3 - Derivát l-(3-heteroarylpropyl-nebo-prop-2-enyl)- 4-benzylpiperidinu jakožto antagonist NMDA receptoru, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents
Derivát l-(3-heteroarylpropyl-nebo-prop-2-enyl)- 4-benzylpiperidinu jakožto antagonist NMDA receptoru, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20003404A3 CZ20003404A3 CZ20003404A CZ20003404A CZ20003404A3 CZ 20003404 A3 CZ20003404 A3 CZ 20003404A3 CZ 20003404 A CZ20003404 A CZ 20003404A CZ 20003404 A CZ20003404 A CZ 20003404A CZ 20003404 A3 CZ20003404 A3 CZ 20003404A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- disease
- compound
- physiologically acceptable
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 5
- 229940099433 NMDA receptor antagonist Drugs 0.000 title abstract 2
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 title abstract 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims abstract description 8
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 63
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003194 amino acid receptor blocking agent Substances 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- VOLQECHBUFFBPW-UHFFFAOYSA-N 3-prop-1-enyl-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)N(C=CC)C2=C1 VOLQECHBUFFBPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CYCNESADICMUAA-UHFFFAOYSA-N 3-propyl-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)N(CCC)C2=C1 CYCNESADICMUAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- -1 methylsulfonyloxy Chemical group 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 229960003998 ifenprodil Drugs 0.000 description 6
- UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-2-[4-(phenylmethyl)-1-piperidinyl]propyl]phenol Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)C(O)C1=CC=C(O)C=C1 UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 3
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015404 Amino Acid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010025177 Amino Acid Receptors Proteins 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005947 C1-C6 alkylsulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diamine Chemical compound NCCCCCCN NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZVZVGPYTICZBZ-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidine Chemical class C=1C=CC=CC=1CN1CCCCC1 NZVZVGPYTICZBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorobenzyl)piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC1CCNCC1 JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJKWWANXBGLGQN-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1CC1CCNCC1 OJKWWANXBGLGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSTICMFAFQGYSN-UHFFFAOYSA-N 5-[3-[4-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]prop-1-enyl]-1,3-dihydrobenzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC1CCN(CC=CC=2C=C3NC(=O)NC3=CC=2)CC1 KSTICMFAFQGYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAKDFWWFSZIEIX-UHFFFAOYSA-N 6-(3-chloropropyl)-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound ClCCCC1=CC=C2NC(=O)OC2=C1 KAKDFWWFSZIEIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- LBOJYSIDWZQNJS-CVEARBPZSA-N dizocilpine Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@]2(C)C3=CC=CC=C3C[C@H]1N2 LBOJYSIDWZQNJS-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- 229950004794 dizocilpine Drugs 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-NJFSPNSNSA-N hydroxyformaldehyde Chemical compound O[14CH]=O BDAGIHXWWSANSR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008262 pumice Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229910000018 strontium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Derivát l-(3-heteroarylpropyl- nebo -prop-2-enyl)-4-
benzylpiperidinu obecného vzorce I, kde znamená X O, NR1,
S nebo (CH2)n, Y CH, Z CH, přičemž Y a Z spolu dohromady
také skupinu C=C, R1, R2, R3 na sobě nezávisle H nebo A, R4
atom H, Hal, A nebo OA, A C^alkyl, Hal F, Cl, Br nebo J, n
1, 2 nebo 3 ajeho fyziologicky přijatelné soli je jakožto
antagonist NMDA receptoru vhodný pro výrobu
farmaceutických prostředků například pro profylaxi a/nebo
ošetřování neurodegenerativních nemocí včetně
mozkocévních nemocí, epilepsie, schizofrenie, Alzheimerovy
nebo Parkinsonovy nemoci, popřípadě Huntingtonovy nemoci,
mozkové ischemie, infarktů nebo psychóz.
Description
Derivát 1-(3-heteroarylpropyl- nebo -prop-2-enyl)-4-benzylpiperidinu jakožto antagonist HMDA receptoru, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I
R2
/
R1 kde znamená
R1, R2,
R4
Hal atom kyslíku, skupinu NR1, atom síry nebo skupinu (CH2)η, skupinu CH, skupinu CH, přičemž Y a Z spolu dohromady také skupinu C=C,
R3 na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu A, atom vodíku, Hal, skupinu A nebo 0A, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,
1, 2 nebo 3 • · a jejich fyziologicky přijatelných solí.
Dosavadní stav techniky
Deriváty benzylpiperidinu s vysokou afinitou k místům vázání receptorů aminokyselin jsou známy například z evropského patentového spisu číslo EP 0 709384 Al.
Úkolem vynálezu je vyhledat nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi zvláště pro výrobu léčiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky vhodné soli. které mají při dobré snášenlivosti velmi hodnotné farmakologické vlastnosti. Vykazují obvzvláště vysokou afinitu k místům vázání receptorů aminokyselin. zvláště k místu vázání ifenprodilu na N-methyl-D-aspartátový (NMDA) receptor, která alostericky modulují místa vázání polyaminu. Test vázání [3H]- ifenprodilu je možný způsobem, který popsal Schoemaker a kol. (Eur. J. Pharmacol 176, str. 249 až 250, 1990). Sloučeniny se hodí pro ošetřování neurodegenerativnich onemocnění včetně mozkocévních nemocí. Mohou se používat také jakožto analgetika nebo anxiolytika a rovněž k ošetřování epilepsie, schizofrenie, Alzheimerovy nebo Parkinsonovy nemoci, popřípadě Huntingtonovy nemoci, mozkové ischemie nebo infarktu. Hodí se také k ošetřování psychóz podmíněných nadměrně vysokou hladinou aminokyselin.
Test vázání [3H]-CGP-39653 pro glutamátová vazební místa NMDA-receptoru se provádí například způsobem, který popsal M. A. Stills a kol. (Eur. J. Pharmacol 192, str. 19 až 24, 1991). Test pro glycinová vazební místa NMDA-receptorů se provádí například způsobem, který popsal M.B. Baron a kol. (Eur. J. Pharmacol 206, str. 149 až 154, 1991).
• · λ a · · • ·
Působení proti Parkinsonovy nemoci, to znamená potenciace L-DOPA navozeného kontralaterálního otáčení hemiparkinsonických krys, je doloži telné způsobem, který popsal G.W. Arbuthnott (Brain Res. 24, str. 4S5, 1970).
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny podle vynálezu k ošetřování nebo profylaxi mrtvicových příhod, jakož také k ošetřování nebo profylaxi otoků mozku a nedostatečného zásobování centrálního nervového systému, především hypoxie a anoxie.
Uvedená působení se mohou také doložit a přezkoušet způsoby popsanými v následující literatuře: J.W. McDonald, F.S.
Silverstein a M.V. Jonhston (Eur. J. Pharmacol 140, str. 359, 1987): R. Gill. A.C. Foster a G.N. Woodruff (J. Neurose i 7, str. 3343, 1987): J.B. Bederson a kol. (Stroke 17, str. 472 až 476. 1986): a S. Brint a kol. (J. Cereb. Blood Flow Metab. 8, str. 474 až 485, 1988).
následně uváděné literatury jsou známy různé antagonisty, které mohou blokovat místa vázání NMDA-receptorů: W. Danysz, C.G. Parsons, I. Bresink a G. Quack (Drug, News & Perspectives 8, str. 261, 1995): K.R. Gee (Exp. Opin. Invest. Drugs 3, str. 1021, 1994): a J.J. Kulagowski a L.L. Iversen,
J. Med. Chem. 37, str, 4053, 1994).
Ifenprodil a eliprodil obecného vzorce III a IV
( IV ) • · • · mohou blokovat NMDA-receptor vzájemným působením s modulátorovými místy vázání polyaminu (C.J. Carter, K.G. Lloyd, B. Zivkovic a B. Scatton, J. Pharmacol. Exp. Ther. 253, str. 475, 1990).
Jelikož ifenprodil a eliprodil s polyami novými místy vázání na NMDA-receptoru vzájemně působí, může se zjistit antagonistická aktivita sloučenin podle vynálezu sperminem stimulovaným [3H1MK-8O1 (Dizocilpin) testem vázání.
V přítomnosti sytící koncentrace glycinu a NMDA může spermin ještě zvýšit vázání MK-801, které se inhibuje ifenprodilem a eliprodilem a obzvláště účinně sloučeninami podle vynálezu .
Přídavně se mohou sloučeniny podle vynálezu zkoušet testu uvolňování [3H1GABA ( gama-aminomásle1ná kyselina) podobným způsobem, jako popsal J. Dreijer, T. Honoré a A. Schousboe (J. Neurosei. 7, str. 2910, 1987), který je popsán jako in-vitro model antagonistické funkce v buňce.
Podstatou vynálezu jsou tudíž sloučeniny obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelné soli jakožto antagonisty na receptorech excitatorických aminokyselin, jako jsou například kyselina glutamové popřípadě její soli.
Podstatou vynálezu jsou zvláště sloučeniny obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelné soli jakožto antagonisty excitatorických aminokyselinových antagonistů pro ošetřování neurodegenerativnich onemocnění včetně mozkocévních nemocí, epilepsie, schizofrenie, Alzheimerovy nebo Parkinsonovy nemoci, popřípadě Huntingtonovy nemoci, mozkové ischemie, infarktů a psychóz.
Vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí pro výrobu léčiv pro ošetřování neurodegenerativních onemocnění včetně mozkocévních nemocí, epilepsie, schizofrenie, Alzheimerovy nebo Parkinsonovy nemoci, popřípadě. Huntingtonovy nemoci, mozkové ischemie, infarktů a psychóz.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou jako léčivě účinné látky pkužívat v humánní a ve veterinární medicíně.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam a jejich fyziologicky přijatelných solí podle vynálezu spočívá v tom, že se
a) sloučenina obecného vzorce II
R2
R1 kde znamená
L atom chloru, bromu nebo jodu, hydroxylovou skupinu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu a
X, Y, Z, R1 , R2 a R3 mají shora uvedený význam, nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
• · • · · · · • · · · « • · · · · * kde R4 má shora uvedený význam, nebo
b) se hydrogenuje sloučenina obecného vzorce I, kde X, R1, R2, R3 a R4 mají shora uvedený význam, a Y a Z spolu dohromady zanamená skupinu C=C, nebo
c) se odštěpuje voda nebo skupina L'H ze sloučeniny obecného vzorce I, kde X, R1, R3 a R4 mají shora uvedený význam, Y znamená skupinu CH, Z skupinu CH a R2 hydroxylovou skupinu nebo skupinu L’, kde znamená L' atom chloru, bromu nebo jodu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu a/ nebo
d) se sloučenina obecného vzorce I převádí zpracováním kyselinou na svoj i sůl.
Vynález se tedy týká zvláště sloučenin obecného vzorce
I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má dále uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců Ia až Ic, kde zvláště neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž znamená v obecném vzorci
| Ia) | R1 | atom | vod i ku, | ||
| lb) | R1 | atom | vodíku a | ||
| X | atom | kyslíku, skupinu NR1 nebo | atom | síry, | |
| Ic) | R1 | atom | vod i ku, | ||
| X | atom | kyslíku, skupinu NR1 nebo | atom | síry, | |
| R2 | atom | vod i ku, | |||
| R3 | atom | vodíku nebo skupinu A a | |||
| R4 | atom | halogenu. |
Alkylová skupina je s výhodou nerozvětvená a má 1, 2, 3,
4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, s výhodou s 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku a především je to skupinu methylová, ethylová, trif1uormethy1ová, pentaf1uorethylová nebo propylová, dále s výhodou skupina isopropylovou, butylovou, isobutylová, sek.butylová nebo terč.butylová avšak také skupina n-pentylová, neopentylová, isopentylová nebo hexylová skupina.
Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet in sítu, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I se s výhodou získají tak, ze se sloučeniny obecného vzorce II nechávají reagovat se sloučeninami obecného vzorce III. Výchozí sloučeniny obecného vzorce II jsou zpravidla nové. Mohou se však připravovat o sobě známými způsoby.
Ve sloučeninách obecného vzorce II znamená L s výhodou atom chloru, bromu nebo jodu, hydroxylovou skupinu nebo reaktivně upravenou hydroxylovou skupinu, jako je alkylsulfonyloxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku (s výhodou methylsulfonyloxyskupina) nebo arylsulfony1oxyskupina se 6 až 10 atomy uhlíku (s výhodou fenylsulfonyloxyskupina nebo p-tolylsulfonyloxyskupina).
Reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III se provádí obvykle v inertním rozpouštědle v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, s výhodou v přitom• · • · nosti organické zásady, jako je triethylamin, dimethylani1in, pyridin nebo chinolin. Příznivá může být také přísada hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu nebo jiných solí slabé kyseliny alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, s výhodou draslíku, sodíku, vápníku nebo cesia.
Reakční doba je podle zvolených reakčních podmínek několik minut až 14 dní, reakční teplota je přibližně -30 až 140 o e
C, zpravidla -10 až 90 Ca zvláště přibližně 0 až přibližně 70 °C.
Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petrolether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachormethan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terč.-butanol; ethery jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethylenglykoldimethylether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid, dimethylformamid (DMF); nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); sirouhlík; karboxylové kyseliny jako je kyselina mravenčí nebo octová; nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; voda nebo směsi těchto rozpouštědel.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Y a Z vždy skupinu CH, se mohou s výhodou také připravovat hydrogenaci sloučenin obecného vzorce I, kde znamená Y a Z spolu dohromady skupinu C=C.
K tomuto účelu se s výhodou používá katalytické hydrogenace v přítomnosti například palladia na aktivním uhlí a vodíku.
• ·
Pro katalytickou hydrogenací se používá katalyzátorů, jako jsou například katalyzátory na basi ušlechtilých kovu, niklu a kobaltu. Katalysátory na bási ušlechtilých kovů mohou být na nosiči (například platina nebo palladium na uhlí, palladium na uhličitanu vápenatém nebo na uhličitanu strontnatém). Může se také používat oxidových katalyzátorů (například oxid platiny) nebo jemně rozptýlených kovových katalyzátorů. Niklových a kobaltových katalyzátorů se používá účelně jakožto Raneyových kovů, niklu se také používá na křemelině nebo na pemze jakožto nosiči. Hydrogenace se může provádět za teploty a tlaku okolí nebo také za zvýšené teploty a/nebo za zvýšeného tlaku. S výhodou se hydrogenace provádí za tlaku 0,1 až 10 MPa a při teplotě -80 až +150 C a především při teplotě místnosti až 100 o
C. Reakce se provádí účelně v kyslém, v neutrálním nebo v alkalickém prostředí v přítomnosti rozpouštědla, jako vody, methanolu, ethanolu, isopropanolu, n-butanolu, ethylacetátu, dioxanu, kyseliny octové nebo tetrahydrofuranu, přičemž je možno také používat směsí uvedených rozpouštědel.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Y a Z spolu dohromady skupinu C=C, se mohou s výhodou připravovat ze sloučenin obecného vzorce I, kde X, R1, R3 a R4 mají shora uvedený význam, Y znamená skupinu CH, Z skupinu CH a R2 hydroxylovou skupinu nebo skupinu L' , kde znamená L' atom chloru, bromu nebo jodu hydroxylovou skupinu nebo reaktivní ester ifi kovanou hydroxylovou skupinu tak, že se voda nebo skupina L'H odštěpí.
Pro odštěpení se s výhodou používá vodných kyselin, zvláště vodných minerálních kyselin.
Symbol L’ znamená s výhodou atom chloru, bromu nebo jodu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, jako je alkylsulfonyloxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku (s výhodou methyl sul fonyl oxyskupi na) nebo arylsulfonyloxyskupina se 6 až 10 atomy uhlíku (s výhodou fenylsulfonyloxyskupina nebo p-tolyl10 sulfonyloxyskupina).
Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R2 skupinu hydroxylovou nebo L' se mohou připravovat redukcí například sloučenin obecného vzorce I, kde znamená Y a R2 karbonylovou skupinu. Redukce se může provádět katalytickou hydrogenací nebo komplexními kovovými hydridy.
Jakožto komplexní hydridy kovů se uvádějí příkladně natriumborhydrid, diisobutylaluminiumhydrid nebo NaAl ( OCH2CH2OCH3)2H2 jakož také diboran popřípadě za přísady katalyzátorů, jako jsou fluorid boritý, chlorid hlinitý nebo Jakožto rozpouštědla se pro takovou redukci hoethery, jako diethylether, di-n-butylether, tetdioxan, diglyme nebo 1,2-dimethoxyethan, jakož také uhlovodíky, například benzen. Pro redukci natriumborhydridem se jako rozpouštědla hodí především alkoholy, jako methanol nebo ethanol, dále voda jakož také vodné alkoholy. Těmito způsoby se redukce provádí s výhodou při teplotě -80 až
O o +150 C, zvláště při teplotě 0 až přibližně 100 C.
brom i d li thný dí obzvláště rahydro f uran,
Převádění hydroxylové skupiny na skupinu OL’ se provádí o sobe známými způsoby.
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické , aralifatické, aromatické nebo heterocyklická jednosytné • · • · • · · · • · · nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansu1fonová, bensensulfonová, ρ-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/ nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými 1átkami.
Vynález se proto také týká prostředků, zvláště farmaceutických prostředků, obsahujících účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelné sol i .
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání nebo pro podávání ve formě inhalčních sprejů a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, dražé, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šťávy nebo • · • · • · kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovátelných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/ nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Pro podávání ve formě inhalačních sprejů se účinná látka rozpouští nebo suspenduje ve hnacím plynu nebo ve směsi hnacích plynů (jako jsou například oxid uhličitý nebo fluorchlorováné uhlovodíky). V takovém případě se přitom používá účinné látky v mikronizované formě, přičemž se může přidávat alespoň jedno fyziologicky kompatibilní rozpouštědlo, například ethanol. Inhalační roztoky se mohou podávat za použití o sobě známých zařízení k tomuto účelu.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné solí se mohou používat jakožto antagonisty excitátorových aminokyselin pro ošetřování neurodegenerativních onemocnění včetně mozkocévních nemocí, epilepsie, schizofrenie, Alzheimerovy nebo Parkinsonovy nemoci, popřípadě Huntingtonovy nemoci, mozkové ischemie, infarktů nebo psychóz.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách podobných jako jiné sloučeniny s podobným profilem působení, jako je například ifenprodil, s výhodou v dávce přibližně 0,05 až 500 mg, zvláště 0,5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,01 až 2 mg/kg tělesné hmotnostní. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na • · · · · účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je parenterální podávání.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyklým způsobem“ v následujících příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizací.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Suspenze 5,5 g 6-( 3-chlorpropy1)-3H-benzoxazol-2-onu v 50 ml ethanolu se smíchá s 5,7 g 4-(4-f1uorbenzy1)piperidinhydrochloridu a se 7,2 ml triethylaminu. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem a zpracuje se obvyklým způsobem. Získá se 8,5 g 6-í3-[4-(4-f1uorbenzy1)piperidi η-1 o ylIpropyl)-3H-benzoxazol-2-onu o teplotě tání 105 až 107 C.
Příklad 2
Roztok 6,7 g 6-{3-[4-(4-f1uorbenzy1)piperidiη-1-yl]-1 -hydroxypropyl 1-3H-benzoxazol-2-onu [získatelného hydrogenací 6{ 3-[4 - ( 4-f1uorbenzy1)piperidin-l-yl]-l-oxopropy11-3H-benzoxa zol-2-onu z 4-(4-fluorbenzyl)piperidinu a 6-(3-chlorpropionyl)-3H-benzoxazol-2-onu] v 70 ml dioxanu se zahřívá se 7 ml • ·
I · · 4 • · · « • · · · · · « • · · · • ·· ·« ·· koncentrované kyseliny chlorovodíkové po dobu 1,5 hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí a přidá se 8,5 g hydrogenuhličitanu sodného a 70 ml vody. Přidá se 30 ml dichlormethanu a reakční směs se míchá po dobu 30 minut. Sraženina se oddělí, promyje se acetonem a etherem a vysuší se. Získá se 5,7 g 6-{3-[4-(4-f1uorbenzy1)piperidiη-1 -y11propenyl)-3H-benzoxazol-2-on (A) o teplotě tání 202 až 203,5 C, e
v podobě hydrochloridu o teplotě tání 220 až 223 C.
Podobně se získají následující sloučeniny·
6-í3-t4-(4-fluorbenzy1)pi per idin-1-yl]-2-methy1 propeny1}-3Ho
-benzoxazol-2-on, teplota tání 156 až 160 C, hydrochlorid teplota tání 230 až 235 C,
6-(3-[4-(4-fluorbenzy1)p iper idin-l-yllpropeny1)-3H-benzoa
-thiazo1 -2-on, hydrochlorid x H2O teplota tání 95 až 99 C (za rozkladu) ,
5-(3-[4-(4-fluorbenzy1)piperidin-l-yl]propeny1)- 1,3-di hydroo
-benzimidazol-2-on, teplota tání 218 až 220 C, hydrochlorid teplota tání 243 až 245 C,
5- í3-[4-(4-fluorbenzy1)piperidin-l-yl]propeny1)- 1,3-di hydro- indol-2-on,
6- <3-[4-(4-fluorbenzy1)pi per idin-l-yllpropeny1)-3,4-di hydro-ΙΗ-chi noli n-2-on.
Příklad 3
Roztok 2,56 g A ve 100 ml methanolu a 100 ml tetrahydrofuranu se hydrogenuje v přítomnosti 1,2 g palladia na uhlí při teplotě místnosti. Katalyzátor se oddělí, a reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem. Získá se 1,31 g 6-(3-[4-(415 f1uorbenzy1)piper idiη-1 -y11proyl1-3H-benzoxazol-2-on o teplotě tání 105 až 107 °C.
Podobně se hydrogenací získají následující sloučeniny:
ze 6-<3-[4-(4-fluorbenzy1)pi peridi η-1 -y1]-2-methylpropeny1)-3H-benzoxazol-2-onu
6-<3-[4-(4-fluorbenzy1)piperidi η-1 -yl1-2-methylpropyl1-3H-benzoxazol-2-on, ze 6-<3-[4-(4-fluorbenzy1)piperidin-1-yl1 propeny11-3H-benzo-thiazol-2-onu
6-<3-[4-(4-fluorbenzy1)piper idin-l-yllpropyl1 -3H-benzo-thiazol-2-on, ze 5-{3-[4-(4-fluorbenzy1)piperidin-l-yllpropeny1}- 1,3-d i hyd-robenzimidazol-2-onnu
5-{3-[4-(4-f1uorbenzy1)pi per idin-1-y11propyl1 - 1,3-dihydrobenz- i m i dazo1 - 2- on, ze 5-(3-[4-(4-f1uorbenzy1)piperidin-l-ylIpropenyl1 -1,3-dihyd-ro i ndol-2-onnu
5- (3-[4-(4-fluorbenzy1)piper idin-1-yl1propyl1 - 1,3-di hydro i ndol-2-on, ze 6-í3-[4-(4-f1uorbenzy1)piper idi η-1-y1]propeny1}-3, 4-di hydro-ΙΗ-chinolin-2-onu
6- í3-[4-(4-fluorbenzy1)piper idin-l-yllpropyl1-3,4-di hydro-1H-chi noli n-2-on.
Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky:
Příklad A. Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinat- 16 -
riumhydrogenfosfátu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavřou. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B. Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakového másla, vlije se do formiček a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C. Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné sloučeniny obecného vzorce I, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoni umchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku je možno používat jakožto očních kapek.
Příklad D. Mast
Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.
Příklad E. Tablety
Ze směsi 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0, 1 kg stearátu hořečnatého se obvyklým způsobem vylisují tablety, tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.
• ·
Příklad F. Dražé
Obdobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které se pak obvyklým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G. Kapsle
O sobě známým způsobem se plní do kapslí z tvrdé želatiny 2 kg účinné látky obecného vzorce I tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad H. Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje, plní se do ampulί, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se ampule uzavřou. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad I. Inhalační sprej
Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I v 10 1 izotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.
Průmyslová využitelnost
Derivát 1 -(3-heteroarylpropyl- nebo -prop-2-enyl)-4-benzylpi peridinu a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli jsou jakožto antagonisty NMDA receptoru vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků například pro profylaxi a/nebo ošetřování neurodegenerat i vn í ch nemoc í.
Claims (9)
- (I) kde znamenáX atom kyslíku, skupinu NR1, atom síry nebo skupinu (CH3)η,Y skupinu CH,Z skupinu CH, přičemž a Z spopu dohromady také skupinu C=C,R1, R2, R3 na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu A,R4Hal atom vodíku, Hal, skupinu A nebo OA, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,1. 2 nebo 3 a jejích fyziologicky přijatelných solí a solvátů.
- 2. Derivát piperidinu podle nároku 1 obecného vzorce I vybraný ze souboru zahrnujícího4 ·a) 6-(3-[4-(4-fluorbenzyl)piper idin-1-yllpropeny1}-3H-benzox-azol-2-on,b) 6-(3-[4-(4-fluorbenzyl)pi per idin-1-yl1propyl1 -3H-benzox-azol-2-on,c) 6-(3-[4-(4-fluorbenzyl)pi per idin-1-yllpropeny1)-3H-benzo-thiazol-2-on,d) 5-(3-14-(4-fluorbenzýl)piper idin-1-yll propeny11 - 1,3-dihydro-benzimidazol-2-on.
- 3. Způsob přípravy derivátů piperidinu obecného sloučenina obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam a jeho solí podle nároku 1, vyznačuj i se tím, že sea) sloučenina obecného vzorce II (II) kde znamenáL atom chloru, bromu nebo jodu, hydroxylovou skupinu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu a a X, Y, Z, R1 , R2 a R3 mají shora uvedený význam, nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce IIIHNR“ (m) *· ♦ · • φ • ·· ·· · · * ·* φ·φ * ® <• •I» φφ φ·»* φ * • · ·· ··Φ· kde R4 má shora uvedený význam, nebob) se hydrogenuje sloučenina obecného vzorce I, kde X, R1, R3, R3 a R4 maj í shora uvedený význam, a X a Y spolu dohromady zanamená skupinu C=C, neboc) se odštěpuje voda nebo skupina L’H se sloučeniny obecného vzorce I, kde X, R1, R3 a R4 mají shora uvedený význam, Y znamená skupinu CH, Z skupinu CH a R2 hydroxylovou skupinu nebo skupinu L', kde znamená L' atom chloru, bromu nebo jodu nebo reaktivní ester ifi kovanou hydroxylovou skupinu a/ nebod) se sloučenina obecného vzorce I převádí zpracováním kyselinou na svoj i sůl.
- 4. Způsob výroby farmaceutického prostředku, vyzná čují se tím, že se sloučenina vzorce I podle nároku 1 a/nebo její fyziologicky přijatelná sůl převádí na vhodnou dávkovači formu spolu s alespoň jedním pevným, kapalným nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou, popřípadě v kombinaci s alespoň jednou další účinnou látkou.
- 5. Farmaceutický prostředek, vyznačují se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelnou sůl podle nároku 1.
- 6. Součeniny obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelné soli jako excitátorové antagonisty aminokyselin.
- 7. Součeniny obecného vzorce I podle nároku 1 jako excitátorové antagonisty aminokyselin pro ošetřování neurodegenerativních onemocnění včetně mozkocévních nemocí, epilepsie, schizofrenie, Alzheimerovy nebo Parkinsonovy nemoci, popřípadě Huntingtonovy nemoci, mozkové ischemie, infarktů nebo psychóz.• · • · • ·
- 8. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jejich fyziologicky přijatelných sol ií pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování neurodegenerativních onemocnění včetně mozkocévních nemocí, epilepsie, schizofrenie, Alzheimerovy nebo Parkinsonovy nemoci popřípadě, Huntingtonovy nemoci, mozkové ischemie, infarktů nebo psychóz.
- 9. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí pro ošetřování neurodegenerativních onemocnění včetně mozkocévních nemocí, epilepsie, schizofrenie, Alzheimerovy nebo Parkinsonovy nemoci, popřípadě Huntingtonovy nemoci, mozkové ischemie, infarktů nebo psychóz.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20003404A CZ20003404A3 (cs) | 1999-03-11 | 1999-03-11 | Derivát l-(3-heteroarylpropyl-nebo-prop-2-enyl)- 4-benzylpiperidinu jakožto antagonist NMDA receptoru, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20003404A CZ20003404A3 (cs) | 1999-03-11 | 1999-03-11 | Derivát l-(3-heteroarylpropyl-nebo-prop-2-enyl)- 4-benzylpiperidinu jakožto antagonist NMDA receptoru, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20003404A3 true CZ20003404A3 (cs) | 2000-12-13 |
Family
ID=5471961
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003404A CZ20003404A3 (cs) | 1999-03-11 | 1999-03-11 | Derivát l-(3-heteroarylpropyl-nebo-prop-2-enyl)- 4-benzylpiperidinu jakožto antagonist NMDA receptoru, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ20003404A3 (cs) |
-
1999
- 1999-03-11 CZ CZ20003404A patent/CZ20003404A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2132848C1 (ru) | Производные пиперидина и пиперазина, способ их получения, содержащие их фармацевтические композиции и способ их получения | |
| SK13692000A3 (sk) | Derivát 1-(3-heteroarylpropyl- alebo -prop-2-enyl)-4-benzylpiperidínu ako antagonistu nmda receptora, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje | |
| EP0300272B1 (de) | Oxazolidinone | |
| NO310023B1 (no) | Benzylpiperidinderivater, farmasöytiske preparater som inneholder dem, og anvendelse av derivatene til fremstilling av legemidler | |
| CZ285369B6 (cs) | Derivát 3-indolylpiperidinu, způsob jeho přípravy, jeho použití pro přípravu farmaceutického prostředku a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| CA2128380C (en) | 4-aryloxy- and 4-arylthiopiperidine derivatives | |
| CZ231898A3 (cs) | Derivát 1-(pyrazol-3-ylethyl)-4-(indol-3-yl)piperidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| CZ147999A3 (cs) | 6-{3-[4-(4-Fluorbenzyl)piperidin-1-yl]propionyl}-3H-benzoxazol-2-on, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| HU194555B (en) | Process for production of new derivatives of indole and medical preparatives containing them | |
| US5714502A (en) | Piperidinylmethyloxazolidinones | |
| CZ20003404A3 (cs) | Derivát l-(3-heteroarylpropyl-nebo-prop-2-enyl)- 4-benzylpiperidinu jakožto antagonist NMDA receptoru, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| SK18596A3 (en) | Oxazolidinone derivative, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing them | |
| AU745519B2 (en) | Piperidinylmethyloxazolidinone derivative | |
| HU193196B (en) | Process for preparing indole derivatives and pharmaceutical som positions containing thereof | |
| CZ2000820A3 (cs) | Derivát piperidinylmethyloxazolidinonu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| MXPA00009090A (en) | 1-(3-heteroarylpropyl- or -prop-2-enyl)-4-benzylpiperidines used as nmda receptor antagonists | |
| MXPA99003834A (en) | Benzoxazole derivative with an affinity to binding sites of amino acid receptors | |
| JPS62263181A (ja) | インド−ル誘導体 |