RU2132848C1 - Производные пиперидина и пиперазина, способ их получения, содержащие их фармацевтические композиции и способ их получения - Google Patents

Производные пиперидина и пиперазина, способ их получения, содержащие их фармацевтические композиции и способ их получения Download PDF

Info

Publication number
RU2132848C1
RU2132848C1 RU94035660A RU94035660A RU2132848C1 RU 2132848 C1 RU2132848 C1 RU 2132848C1 RU 94035660 A RU94035660 A RU 94035660A RU 94035660 A RU94035660 A RU 94035660A RU 2132848 C1 RU2132848 C1 RU 2132848C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
piperazine
indol
butyl
formula
benzofuran
Prior art date
Application number
RU94035660A
Other languages
English (en)
Other versions
RU94035660A (ru
Inventor
Беттхер Хеннинг
Зейфрид Кристоф
Бартошик Герд
Грайнер Хартмут
Original Assignee
Мерк Патент Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Патент Гмбх filed Critical Мерк Патент Гмбх
Publication of RU94035660A publication Critical patent/RU94035660A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2132848C1 publication Critical patent/RU2132848C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Производные пиперидина и пиперазина формулы I, где Ind - индол-3-ильный остаток, однократно замещенный ОН, ОА, CN или COR2; R1 - бензофуран, 2,3-дигидрофуран-5-ил, хроман-6-ил, возможно однократно замещенный СН2ОН или COR2; Q - СmН2m; Z - N или CR3; А - C1-6-алкил; R2 - ОН, ОА, NH2; m = 2, 3, 4, а также их физиологически приемлемые соли оказывают воздействие на центральную нервную систему, прежде всего 5-НТ1A-агонистические и 5-HT-Reupt ake-подавляющие действия. 4 c. и 1 з. п. ф-лы, 1 табл.

Description

Изобретение относится к новым производным пиперидина и пиперазина формулы I
Figure 00000003

где Ind - незамещенный или одно- или двукратно замещенный гидроксилом, OA, CN, Hal, COR2 или CH2R индол-3-ильный остаток;
R1 - незамещенный или однократно замещенный с помощью CN, CH2OH, CH2OA или COR2 бензофуран-5-ил, соответственно 2, 3-дигидробензофуран-5-ил-, хроман-6-ил, хроман-4-он-6-ил, 3-хромен-6-ил или хромен-4-он-6-ил;
Q -CmH2m;
Z - N или CR3;
A - алкил с 1-6 C-атомами;
Hal -F, Cl, Br или I;
R2 -OH, OA, NН2, NHA или NA2;
R3 -H, OH или OA;
m - 2,3 или 4,
а также к их физиологическим приемлемым солям.
В основу изобретения положена задача получения новых соединений, которые можно применять для приготовления лекарственных средств.
Найдено, что соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли присоединения кислот обладают ценными фармакологическими свойствами. Так, в особенности они оказывают воздействия на центральную нервную систему, прежде всего 5-НТ1А-агонистические и 5-НТ-R eupt ake-подавляющие действия. Соединения, далее, проявляют серотонин-агонистические и серотинин-антагонистические свойства. Они подавляют связывание содержащих тритий лигандов серотонина с гиппокамфальными рецепторами (Coss ery и др. , European f. Pharmacol. , 140 (1987), 143-155). Кроме того, наступают изменения в ДОРА-аккумуляции в Striatum и 5- HTP-аккумуляции в N. raphe (Seyfried и др., European f. Pharmacol., 160 (1989), 31-41). Далее, они проявляют анальгетические и снижающие кровяное давление воздействия; так, в случае спонтанно гипертонических, со вставленным катетером, бодрствующих крыс (штамм SHR (Okamoto) NIH-MO-CHB-Kisslegg; метод см. Weeks и fones, Proc. Soc. ExptI. Biol. Med 104 (1960), 646-648), непосредственно измеряемое кровяное давление снижается после перорального введения соединений. Точно также эти соединения пригодны для профилактики и для борьбы с последствиями церебрального инфаркта (apoplexia cerebri), как инсульт и церебральная ишемия.
Соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли присоединения кислот поэтому можно применять в качестве лекарственных биологически активных веществ для анксиолитических, антидепрессивных, нейролейптических, антипсихотических и/или противогипертонических средств и также в качестве промежуточных продуктов для получения других лекарственных биологически активных веществ.
Предметом изобретения являются производные пиперидина и пиперазина формулы I, а также их физиологически приемлемые соли присоединения кислот.
Остаток А обозначает алкил с 1, 2, 3 4, 5 или 6, в особенности с 1 или 2 С-атомами, предпочтительно метил, далее также этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил или трет-бутил. ОА предпочтительно представляет собой метоксигруппу, далее также этокси-, н-пропокси, изопропокси-, н-бутокси-, изобутокси-, втор-бутокси- или трет -бутоксигруппу, NHA обозначает предпочтительно метиламиногруппу, далее этиламино-, изопропиламино-, н-бутиламино-, изобутиламино-, втор-бутиламино- или трет-бутиламиногруппу. NA2 предпочтительно обозначает диметиламиногруппу, далее N-этил-N-метиламино-, диэтиламино-, ди-н-пропиламино-, диизопропиламино- или ди-н-бутиламиногруппу.
Аналогичным образом, CO-NHA предпочтительно обозначает N-метилкарбамоил или N-этил-карбамоил; CO-NH2 предпочтительно обозначает N, N-диметилкарбамоил или N, N-ди-этилкарбамоил.
Остаток Ind обозначает незамещенный или одно- или двукратно замещенный одним из указанных остатков индол-3-ильный остаток. Предпочтительно он замещен в положении 5, далее также в положении 4, 6 или 7. Далее, возможно замещение в положение 1 или 2. Предпочтительными заместителями индол-3-ильного остатка являются OH, OA, CN, CONH2, CH2OH, однако также CO2H, F, Cl, Br, I, CH2NH2, CONHA или CONA2, причем А предпочтительно обозначает метил или этил.
Остаток R1 предпочтительно обозначает незамещенный или однократно замещенный с помощью -CH2OH, - CONH2, - CO2A или -CO2NHA бензофуран-5-ил, 2,3-дигидробензофуран-5-ил, хроман-6-ил или хромен-4-он-6-ил.
Q предпочтительно обозначает -(CH2)4, однако также -(CH2)2- или (CH2)3-, в то время как Z предпочтительно обозначает -N-, -C(OH)- или -CH-.
Соответственно этому, предметом изобретения являются, в частности, те соединения формулы I, в которых по меньшей мере один из указанных остатков имеет одно из вышеуказанных, в особенности предпочтительно указанных выше значений. Некоторые предпочтительные группы соединений могут быть выражены путем частичных формул Ia - Ig, которые соответствуют формуле I, где подробнее неуказанные остатки и параметры имеют указанное в случае формулы I значение, где
в Ia : Und - замещенный в положении 5 с помощью OH или OA ндол-3-ильный остаток;
в Ib : Ind - замещенный в положении 5 с помощью CONH2 или CN индол-3-ильный остаток;
в Ic : Z -азот и R1 -замещенный или незамещенный бензофуран-5-ил;
в Id: Z -C(OH)- и R1 - незамещенный или замещенный бензофуран-5-ил;
в Ie : Z - азот и R1 - 2,3-дигидробензофуран-5-ил;
в If : Z - азот и R1 - хроман-6-ил;
в Ig : Z - азот и R1 - хромен-4-он-6-ил.
В особенности предпочтительны соединения частичных формул Ih, а также Iah - Igh, которые соответствуют частичным формулам I, а также Ia - Ig, где дополнительно Q обозначает -(CH2)4-.
Предметом изобретения далее является способ получения производных индола формулы I, а также их солей, отличающийся тем, что соединение формулы II
Ind-Q-X1
где X1 - X или NH2 и X обозначает Cl, Br, I, OH или реакционноспособную функционально превращенную OH-группу; Ind и Q имеют указанные значения,
вводят во взаимодействие с соединением формулы III
X2-(CH2)2-ZR1-(CH2)2-X3
где X2 и X3 могут быть одинаковыми или разными и, если X1= NH2, каждый обозначает X или вместе обозначают NH; Z и R1 имеют указанные значения;
или для получения соединения формулы I, где Z - N, соединение формулы IV
Ind-Q-N(CH2-CH2-X)2,
где X, Q и Ind имеют указанные значения,
вводят во взаимодействие с соединением формулы V
R1 - NH2,
где R1 имеют указанное значение;
или соответствующее формуле I соединение, которое вместо одного или нескольких атомов водорода содержит одну или несколько восстанавливаемых групп и/или одну или несколько дополнительных C-C- и/или C-N-связей, обрабатывают с помощью восстанавливающего средства; или соответствующее формуле I соединение, которое вместо одного или нескольких атомов водорода содержит одну или несколько сольволизируемых групп, обрабатывают сольволизирующим средством; и/или в случае необходимости расщепляют ОА-группу с образованием OH-группы, и/или группу INd, и/или группу Ar превращают в другую группу Ind, и/или Ar, и/или полученное основание, или кислоту формулы I путем обработки кислотой или основанием превращают в одну из их солей.
Получение соединений формулы I осуществляют известными способами, которые описаны в литературе (например, в справочниках, как Губен-Вейл, Методы органической химии, изд. Georg-Thieme, Штутгарт; Organic R eactions, fohn Wiley and Sons, Inc., New York; выложенное описание изобретения к неакцептованной заявке на патент ФРГ 4101686), а именно при реакционных условиях, которые известны и пригодны для указанных взаимодействий. При этом можно также использовать само по себе известные, здесь подробнее не упомянутые варианты.
Исходные вещества для заявляемого способа при желании можно также получать in situ таким образом, что их не выделяют из реакционной смеси, а тотчас вводят во взаимодействие далее до получения соединений формулы I.
В соединениях формулы II X1предпочтительно обозначает X; соответственно этому в соединениях формулы III X2 и X3 вместе предпочтительно обозначают NH. Остаток X предпочтительно обозначает хлор или бром; однако он может также обозначать иод, OH, или реакционноспособную, функционально измененную OH-группу, в особенности алкилсульфонилоксигруппу с 1-6 C-атомами, (например, метансульфонилокси) или арилсульфонилоксигруппу с 6-10 C-атомами (например, бензолсульфонилокси, п-толуолсульфонилокси, 1- или 2-нафталинсульфонилокси).
Соответственно этому производные индола формулы I получают в особенности путем взаимодействия соединений формулы Ind-Q-Cl или Ind-Q-Br с производными пиперидина или пиперазина формулы III, где X2 и X3 вместе обозначают NH-группу (ниже обозначают как соединения формулы IIIa).
Соединения формулы II и в особенности формулы III отчасти известны; неизвестные соединения формулы II и III можно легко получать аналогично известным соединениям.
Первичные спирты формулы Ind-Q-OH получают, например, путем восстановления соответствующих карбоновых кислот или их сложных эфиров. Обработка с помощью тионилхлорида, бромводорода, трибромида фосфора или подобных галоидных соединений дает соответствующие галогениды формулы Ind-Q-Hal. Соответствующие сульфонилокси-соединения получают из спиртов Ind-Q-OH путем введения во взаимодействие с соответствующими хлорангидридами сульфокислот.
Соединения, содержащие иод, формулы Ind-Q-I, получают, например, путем воздействия иодида калия на соответствующие сложные эфиры п-толуолсульфокислоты. Амины формулы Ind-Q-NH2 получают, например, из галогенидов с фталимидом калия или путем восстановления соответствующих нитрилов.
Производные пиперазина формулы IIIa большей частью известны и получают, например, путем взаимодействия бис-(2-хлорэтил)-амина или бис-(2-хлорэтил)-аммонийхлорида с 5-амино-бензофураном, 2,6-дигидро-5-аминобензофураном, 6-амино-хроманом или 6-амино-хромен-4-оном или с соответственно замещенным производным указанных соединений. Соединения формулы III (X2 и X3 каждый означает X), например, получают путем восстановления сложных диэфиров формулы алкил-OOC-CH2-ZR1-CH2-COO-алкил до соединений формулы HO-CH2-CH2-ZR1 - CH2-CH2OH (III, X2 = X3 = OH) и в случае необходимости путем последующего взаимодействия с SOCl2, соответственно PBr3.
Взаимодействие соединений формул II и III осуществляют по способам, которые известны из литературы для алкилирования аминов. В отсутствие растворителя можно сплавлять компоненты друг с другом, в случае необходимости в закрытой трубке или в автоклаве. Однако также можно превращать соединения в присутствии индифферентного растворителя. В качестве растворителя пригодны, например, углеводороды, как бензол, толуол, ксилол; кетоны, как ацетон, бутанон; спирты, как метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол; простые эфиры, как тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; амиды, как диметилформамид (ДМФ) или N-метил-пирролидон; нитрилы, как ацетонитрил; в случае необходимости также смеси этих растворителей друг с другом или смеси с водой. Может быть благоприятная добавка кислотосвязующего средства, например гидроксида щелочного или щелочноземельного металла, карбоната или бикарбоната щелочного или щелочноземельного металла, или другой соли слабой кислоты щелочного или щелочноземельного металла, предпочтительно калия, натрия или кальция; или добавка органического основания, как триэтиламин, диметиланилин, пиридин или хинолин, или избытка аминокомпоненты Ind-Q-NH2, соответственно производного пиперидина или пиперазина формулы IIIa. В зависимости от применяемых условий время реакции составляет от нескольких минут до 14 дней; температура реакции составляет 0-150oC, обычно 20-130oC.
Далее соединение формулы I можно получать тем, что соединение формулы Ind-Q-(CH2-CH2-X)2 (IV) вводят во взаимодействие с соединением формулы R1-NH2 (V).
Соединения формулы V большей частью известны; неизвестные соединения можно легко получать по аналогии с известными. Их можно получать, например, исходя из соответственно замещенных нитросоединений, путем восстановления переводить в амины формулы (V). Соединения формулы (IV) можно получать путем взаимодействия Ind-Q-Cl, Ind-Q-Br или Ind-Q-I со вторичными аминами формулы HN(CH2-CH2-X)2.
Взаимодействие соединений формулы IV и V осуществляют по способам, которые известны из литературы для алкилирования аминов и уже указаны выше.
Далее, соединение формулы I можно получать тем, что форпродукт, который вместо атомов водорода содержит одну или несколько восстанавливаемых групп и/или одну или несколько дополнительных C-C- и/или C-N- связей, обрабатывают восстановителем, предпочтительно при температурах от -80 до +250oC в присутствии по меньшей мере одного инертного растворителя.
Восстанавливаемые (заменяемые водородом) группы представляют собой, в частности, кислород в карбонильной группе, гидроксил, арилсульфонилоксигруппу (например, п-толуолсульфонилокси), N-бензолсульфонил, N-бензил или O-бензил.
В принципе, соединения, которые содержат только одну, или соединения, которые содержит наряду друг с другом две или более вышеуказанных групп, соответственно дополнительных связей, можно восстановительно переводить в соединение формулы I; при этом одновременно могут восстанавливаться заместители в группе Ind, которые содержались в исходном соединении. Предпочтительно для этого используют атомарный водород или комплексные гидриды металлов, далее восстановление по Вольфу-Кижнеру, а также восстановления с помощью газообразного водорода при катализе с помощью переходных металлов.
Предпочтительные исходные вещества для восстановления соответствуют, например, формуле VI
Figure 00000004

где Ind - остаток Ind, который может быть дополнительно замещен арилсульфонильной группой или алкилоксикарбонильной группой в положении 1;
L - Q или соответствующую остатку Q цепь, где одна или несколько -CH2-групп заменены на -CO-, и/или один или несколько атомов водорода заменены на одну или несколько OH-групп или двойную связь;
R1 имеет указанное значение,
где одновременно не могут быть Ind' = Ind и L=Q.
В соединениях формулы VI L предпочтительно обозначает -CO-(CH2)n-2-CO-), в частности -COCO-, -COCH2CO-, -CO-(CH2)2-CO-, -CO-(CH2)3-CO-); -(CH2)n-1-CO-), в частности -CH2-CO-, -CH2CH2-CO-, -(CH2)3-CO- или -(CH2)4-CO-); далее, например, -CO-CH2CH2-, -CO-(CH2)3-, -CH2-CO-CH2CH2- или -CH2CH2-CO-CH2-.
Соединения формулы VI получают, например, путем взаимодействия 4-R1-пиперазина или 4-R1-пиперидина с соединением формулы VII
Ind' - L - X1,
где R1, Ind', L и X1 имеют указанные значения,
при условиях, которые были указаны выше для взаимодействия соединений формулы II и III.
Если в качестве восстановителя применяют атомарный водород, то его можно получать, например, путем обработки металлов слабыми кислотами или основаниями. Так, например, можно применять смесь цинка с раствором щелочи или железа с уксусной кислотой. Также пригодно применение натрия или другого щелочного металла, растворенного в спирте, как этанол, изопропанол, бутанол, амиловый или изоамиловый спирт или фенол. Далее, можно применять алюминий-никелевый сплав в водно-щелочном растворе, в случае необходимости при добавке этанола. Также для получения атомарного водорода пригодны амальгамы натрия или алюминия в водно-щелочном или водном растворе. Взаимодействие можно осуществлять также в гетерогенной фазе, причем целесообразно применять водную, или бензольную, или толуольную фазу.
В качестве восстановителя далее особенно предпочтительно можно использовать комплексные гидриды металлов, как Li, AlН4, NaBH4, диизобутилалалюминийгидрат или NaAl(OCH2CH2OCH3)2H2 , а аткже диборан, если желательно, при добавке катализаторов, как Bf3, AlCl3 или LiBr. В качестве растворителя для этого пригодны в особенности простые эфиры, как диэтиловый эфир, ди-н-бутиловый эфир, ТГФ, диоксан, диглимы или 1,2-диметоксиэтан, а также углеводороды, как бензол. Для восстановления с помощью NaBH4 в качестве растворителя в первую очередь пригодны спирты, как метанол или этанол, далее вода, а также водные спирты. Согласно этим способам предпочтительно восстанавливают при температурах от -80oC до +150oC, в особенности примерно при 0-100oC.
Особенно предпочтительно -CO-группы в амидах кислот [например, таковых формулы VI, где L обозначает -(CH2)n-1-CO-группу] можно восстанавливать с помощью LiAlH4 в ТГФ при температурах примерно 0-66oC до CH2-групп. При этом одновременно восстановительно отщепляются находящиеся в положении 1 индольного кольца арилсульфонильные защитные группы. N-Бензильные группы могут восстановительно отщепляться с помощью натрия в жидком аммиаке.
Далее, одну или несколько карбонильных групп можно восстанавливать до CH2-групп по методу Вольфа-Кижнера, например, путем обработки с помощью безводного гидразина в абсолютном этаноле под давлением и при температурах примерно 150-250oC. В качестве катализатора предпочтительно применяют алкоголят натрия. Восстановление также можно варьировать по методу Huang-Minlon тем, что превращают с помощью гидразингидрата в высококипящем, смешивающемся с водой растворителе, как диэтиленгликоль или триэтиленгликоль, в присутствии щелочи, как гидроксид натрия. Реакционную смесь, как правило, кипятят примерно 3-4 часа. Затем отгоняют водой и образовавшийся гидразон разлагают при температурах вплоть до примерно 200oC. Восстановление по Вольфу-Кижнеру также можно осуществлять при комнатной температуре в диметилсульфоксиде с помощью гидразона.
Кроме того, определенные восстановления можно осуществлять при применении газообразного H2 при каталитическом воздействии переходных металлов, как, например, никель Ренея или палладий. Таким образом, например, Cl, Ba, I, SH или в определенных случаях также OH-группы можно заменять водородом. Точно так же нитрогруппы путем каталитического гидрирования с помощью Pd/H2 в метаноле можно превращать в NH2-группы.
Соединения, которые обычно соответствуют формуле I, однако вместо одного или нескольких H-атомов содержат одну или несколько сольволизируемых групп, можно сольволизировать, в частности гидролизовать, до соединений формулы I.
Исходные вещества для сольволиза, например, получают путем взаимодействия соединения формулы IIIa с соединениями, которые соответствуют формуле II (X1= X), однако вместо одного или нескольких H-атомов содержат одну или несколько сольволизируемых групп. Так, в частности, производные 1-ацил-индола, соответствующие формуле I, однако в положении 1 индольного остатка содержащие ацильную группу, предпочтительно алкоксикарбонильную, алканоильную, алкилсульфонильную или арилсульфонильную группу, смотря по обстоятельствам, с количеством атомов углерода вплоть до 10, как метан-, бензол- или п-толуолсульфонил, можно гидролизовать до соответствующих, незамещенных в положении 1 индольного кольца производных индола, например, в кислой, лучше в нейтральной или щелочной среде, при температурах 0-200oC. В качестве оснований целесообразно применяют гидроксид натрия, калия или кальция, карбонат натрия или калия или аммиак. В качестве растворителя предпочтительно выбирают воду; низшие спирты, как метанол, этанол; простые эфиры, как ТГФ, диоксан; сульфоны, как тетраметиленсульфон; или их смеси, особенно содержащие воду смеси. Гидролиз также можно осуществлять уже при обработке одной водой, в особенности при кипении.
Далее, соединение формулы I само по себе известными способами можно превращать в другое соединение формулы I.
Соединение формулы I, где Ind обозначает замещенный с помощью CO-R1 индол-3-альный остаток, можно получать путем дериватизации соответствующих карбокси-индол-3-ильных соединений. Например, кислоты можно этерифицровать до сложных эфиров с помощью соответствующих спиртов или алкоголятов при применении само по себе известных методов. Далее, кислоты или сложные эфиры можно амидировать с помощью первичных или вторичных аминов. Предпочтительно взаимодействие свободной карбоновой кислоты с амином при условиях пептидного синтеза. Эта реакция предпочтительно проводится в присутствии дегидратизирующего средства, например карбодиимида, как дициклогексилкарбодиимид или N-(3-диметиламинопропил)-N-этил-карбодиимид; далее, ангидрид пропанфосфорной кислоты (см. Angew. Chem. 92, 129, 1980), дифенилфосфорилазид или 2-этокси-N-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин, в инертном растворителе, например галогенированном углеводороде, как дихлорметан, простом эфире, как ТГФ или диоксан, амиде, как ДМФ или диметилацетамид, нитриле, как ацетонитрил, при температурах примерно от -10oC до 40oC, предпочтительно при 0-30oC. Вместо кислоты, соответственно амида, также можно использовать в реакции реакционноспособные производные этих веществ, например, такие, в которых реакционноспособные группы промежуточно блокированы защитными группами. Кислоты также можно применять в форме их активированных сложных эфиров, которые целесообразно получаются in situ, например, путем добавки 1-гидроксибензтриазола или N-гидроксисукцинимида.
Далее, циан-замещенные индол-3-ильные остатки можно гидролизовать до карбокси-индол-3-ильных или карбоксамидо-индол-3-ильных остатков.
Особенно благоприятно, однако, наоборот, также получать нитрилы путем отщепления воды, исходя из амидов, например, с помощью трихлорацетилхлорида с (C2H5)3N (Synthesis (2), 184, 1985) или с помощью POCl3(j. Org. Chem. 26, 1003, 1961).
Полученное основание формулы I с помощью кислоты можно переводить в соответствующую соль присоединения кислоты. Для этого превращения пригодны кислоты, которые дают физиологически приемлемые соли. Так, можно применять неорганические кислоты, например, как серная кислота; галогенводородные кислоты, как соляная кислота или бромводородная кислота; фосфорные кислоты, как ортофосфорная кислота; азотная кислота; сульфаминовая кислота; далее, органические кислоты, в частности алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические одно- или многоосновные карбоновые, сульфоновые или серные кислоты, как муравьиная, уксусная, пропионовая, пивалиновая, диэтилуксусная, малоновая, янтарная, пимелиновая, фумаровая, малеиновая, молочная, винная, яблочная, бензойная, салициловая, 2-фенилпропионовая, лимонная, глюконовая, аскорбиновая, никотиновая, изоникотиновая, кислота; метан- или этансульфокислота; этандисульфокислота, 2-гидроксиэтансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, нафталин-моно- и -дисульфокислоты, лаурилсерная кислота.
Свободные основания формулы I, если желательно, можно высвобождать из их солей путем обработки сильными основаниями, как гидроксид натрия или калия, карбонат натрия или калия, если в молекуле нет никаких других кислотных групп. В тех случаях, где соединения формулы I содержат свободные кислотные группы, то солеобразование также можно достигать с помощью оснований. В качестве оснований пригодны гидроксиды щелочных металлов, гидроксиды щелочноземельных металлов или органические основания в форме первичных, вторичных или третичных аминов.
Предметом изобретения далее является применение соединений формулы I и их физиологически приемлемых солей для приготовления фармацевтических композиций, в особенности нехимическим путем. При этом их вместе по меньшей мере с одним носителем или вспомогательным веществом и в случае необходимости в комбинации с одним или несколькими другими биологически активными веществами можно перерабатывать в пригодную дозировочную форму.
Предметом изобретения далее являются средства, в особенности фармацевтические композици, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы I и/или одну из его физиологически приемлемых солей. Эти композиции могут использоваться в качестве лекарственного средства в медицине и ветеринарии. В качестве носителей применяют органические или неорганические вещества, которые пригодны для энтерального (например, орального), парентерального или топического применения и не реагируют с новыми соединениями, например вода, растительные масла, бензиловые спирты, полиэтиленгликоли, желатина, углеводы, как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк, вазелин. Для энтерального применения служат в особенности таблетки, драже, капсулы, сиропы, соки, капли или свечи; для парентерального применения служат растворы, предпочтительно масляные или водные растворы; далее, суспензии, эмульсии или имплантаты; для топического применения служат мази, кремы или пудра. Новые соединения можно также лиофилизировать и полученные лиофилизаты применять, например, для приготовления препаратов для инъекции.
Указанные композиции могут быть стерилизованы и/или могут содержать вспомогательные вещества, как смазки, консерванты, стабилизаторы и/или смачиватели, эмульгаторы, соли для влияния на осмотическое давление, буферные вещества, красители, вкусовые вещества и/или ароматизирующие вещества. Если желательно, они также могут содержать одно или несколько других биологически активных веществ, например один или несколько витаминов.
Соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли могут применяться при терапевтической обработке человеческого или животного организма и при борьбе с заболеваниями. Они пригодны для лечения заболеваний центральной нервной системы, как состояния напряжения, депрессии и/или психозы, и побочных действий при лечении гипертонии (например, с помощью α- метилдона). Далее, соединения могут найти применение в эндокринологии и гинекологии, например для лечения акромегалии, недоразвития половых желез, вторичной аменореи, предменструального синдрома, нежелательной пуэрперальной лактации, далее для профилактики и терапии церебральных нарушений /например, мигрени/, в особенности в гериатрии, подобно, как известные эргот-алкалоиды, и для борьбы с последствиями церебральных инфарктов (Apoplexia cerebri), как инсульт и церебральная ишемия.
При этом предлагаемые согласно изобретению вещества, как правило, вводятся аналогично известным, имеющимся в продаже препаратам (например, Бромокриптин, Дигидроэргокорнин), предпочтительно в дозах примерно 0,2 - 500,0 мг, в особенности 0,2 - 50,0 мг, на дозировочную единицу. Суточная доза предпочтительно составляет примерно 0,001 - 10,0 мг/кг веса тела. Низкие дозировки (примерно 0,2 - 1 мг на дозировочную единицу; примерно 0,001 - 0,005 мг/кг веса тела) применяются, в частности, в случае средства против мигрени; для прочих показаний предпочтительны дозировки 10-50 мг на дозировочную единицу. Специальная доза для каждого определенного пациента, однако, зависит от самых различных факторов, например от эффективности используемого специального соединения, от возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, стоимости, момента и пути введения, от скорости выделения комбинации лекарственных средств и тяжести соответствующего заболевания, которое подлежит лечению. Предпочтительно оральное применение.
В нижеследующих примерах "обычная обработка" обозначает: если необходимо, добавляют воду, экстрагируют дихлорметаном, отделяют, органическую фазу сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают, выпаривают и очищают путем хроматографии на силикагеле и/или путем кристаллизации. Температуры указаны в oC. Rf - значения получают с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле.
Пример 1. 1,8 г 3-(4-хлорбутил)-5-метокси-индола (получен путем диазотирования п-метоксианилина, взаимодействия с этиловым эфиром циклогексанон-2-карбоновой кислоты по Japp-Klingemann до получения 4-(2-карбэтокси-индол-3-ил)-масляной кислоты, омыления, декарбоксилирования, восстановления с помощью LiAlH4 и взаимодействия с SOCl2), а также 1,9 г 1-(2-гидроксиметил-бензофуран-5-ил)-пиперазина (получен путем взаимодействия N,N-бис-(2-хлорэтил)-амина с 2-гидроксиметил-5-амино-бензофураном) растворяют в 200 мл ацетонитрила и перемешивают 10 часов при комнатной температуре. После обычной обработки получают 1-{4-(5-метокси-индол-3-ил)-бутил}-4-/2-гидроксиметилбензофуран- 5-ил/-пиперазин. Т. пл. = 159oC.
Аналогичным образом путем взаимодействия
3-(4-хлорбутил)-5-метокси-индола с 1-(2,3-дигидробензофуран-5- ил)-пиперазином получают 1-[4-(5-метокси-индол-3-ил)-бутил]-4-(2,3- дигидробензофуран-5-ил)-пиперазин; т. пл. = 111 - 112oC;
3-(4-хлорбутил)-5-метокси-индола с 1-(хроман-6-ил)-пиперазином получают 1-[4-(5-гидрокси-индол-3-ил)-бутил] -4-(хроман-6-ил)-пиперазин, т. пл. 220 - 222oC;
3-(4-хлорбутил)-5-метокси-индола с 1-(хроман-6-ил)-пиперазином получают 1-[4-(5-метокси-индол-3-ил)-бутил] -4-(хроман-6-ил)-пиперазин, т.пл. = 129 - 130oC;
метилового эфира 3-(4-хлорбутил)-5-индолкарбоновой кислоты с 1-(хроман-6-ил)-пиперазином получают 1-[4-(5-метоксикарбонил-индол-3-ил)-бутил]-4-(хроман-6-ил)-пиперазин;
этилового эфира 3-(4-хлорбутил)-5-индолкарбоновой кислоты с 1-(бензофуран-5-ил)-пиперазином получают 1-[4-(5-этоксикарбонил-индол-3-ил)-бутил]-4-(бензофуран-5-ил)-пиперазин;
3-(4-хлорбутил)-метокси-индола с 1-(бензофуран-5-ил)-пиперазином получают 1-[4-(5-метокси-индол-3-ил)-бутил]-4-(бензофуран-5-ил)-пиперазин;
3-(4-хлорбутил)-5-меткосикарбонил-индола с 1-(хромен-4-он-6-ил)-пиперазином получают 1-[4-(5-метоксикарбонил-индол-3-ил)-бутил] -4-(хромен-4-он-6-ил)-пиперазин;
3-[4-хлорбутин]-5-циан-индола с 1-(хромен-4-он-6-ил)-пиперазином получают 1-[4-(5-циан-индол-3-ил)-бутил]-4-(хромен-4-он-6-ил)- пиперазин;
3-(4-хлорбутил)-5-хлор-индола с 1-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-пиперазином получают 1-[4-(5-хлор-индол-3-ил)-бутил]-4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-пиперазин;
3-(4-хлорбутил)-5-метоксикарбонил-индола с 1-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-пиперазином получают 1-[4-(5-метоксикарбонил-индол-3-ил)-бутил]-4-(2,3- дигидробензофуран-5-ил)-пиперазин;
3-(4-хлорбутил)-5-метоксикарбонил-индола с 4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-пиперидином получают 1-[4-(5-метоксикарбонил-индол-3-ил)-бутил]-4-(2,3- дигидробензофуран-5-ил)-пиперидин;
3-(хлорбутил)-5-метоксикарбонилиндола с 4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-4-гидрокси-пиперидином получают 1-[4-(5-метоксикарбонил-индол-3-ил)-бутил]-4-(2,3- дигидробензофуран-5-ил)-4-гидрокси-пиперидин;
3-(4-хлорбутил)-5,6-диметокси-индола с 1-(хроман-6-ил)-пиперазином получают 1-[4-(5,6-диметокси-индол-3-ил)-бутил]-4-(хроман-6-ил)-пиперазин;
3-(4-хлорбутил)-5-циан-индола с 1-(2-карбокси-бензофуран-5-ил)-пиперазином получают 1-[4-(5-циан-индол-3-ил)-бутил]-4-/2-карбоксибензофуран-5-ил/пиперазин;
3-(4-хлорбутил)-6-фтор-индола с 1-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-пиперазином получают 1-[4-(6-фтор-индол-3-ил)-бутил-4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)пиперазин.
Пример 2. Кипятят 1,8 г 1-[4-(5-метоксикарбонил-индол-3-ил)-бутил]-4-(хроман-6-ил)-пиперазина (получен согласно примеру 1) со 100 мл 2 н. этанольного раствора КОН в течение 0,5 часа, обрабатывают, как обычно, и получают 1-[4-(5-карбокси-индол-3-ил)-бутил]-4-(хроман-6-ил)-пиперазин.
Аналогичным образом путем омыления соответствующего сложного эфира исходя из
1-[4-(5-этоксикарбонил-индол-3-ил)-бутил] -4-(бензофуран-5-ил)- пиперазина получают 1-[4-(5-карбокси-индол-3-ил)-бутил] -4-(бензофуран-5-ил)-пиперазин;
1-[4-(5-метоксикарбонил-индол-3-ил)-бутил] -4-(хромен-4-он-6-ил)- пиперазина получают 1-[4-(5-карбокси-индол-3-ил)-бутил]-4-(хромен-4- он-6-ил)-пиперазин;
1-[4-(5-метоксикарбонил-индол-3-ил)-бутил] -4-(2,3- дигидробензофуран-5-ил)-пиперазина получат 1-[4-(5-карбокси-индол-3-ил)-бутил]-4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)- пиперазин;
1-[4-(5-метоксикарбонил-индол-3-ил)-бутил] -4-(2,3- дигидробензофуран-5-ил)-4-гидрокси-пиперидина получают 1-[4-(5-карбокси-индол-3-ил)-бутил]-4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)- 4-гидрокси-пиперидин.
Пример 3. 2,8 г 1-[4-(5-карбокси-индол-3-ил)бутил]-4-(2,3- дигидробензофуран-5-ил)-пиперазина суспендируют в 100 мл N-метилпирролидона. Затем добавляют 3,2 г 2-хлор-1-метил-пиридинийметансульфоната и перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. В образовавшийся раствор пропускают вплоть до насыщения высушенный газообразный NH3 и снова перемешивают 10 часов. После обычной обработки получают 1-[4-(5-карбамоил-индол-3-ил)-бутил] -4-(2,3- дигидробензофуран-5-ил)-пиперазин.
Аналогичным образом, путем амидирования нижеследующих карбоновых кислот с помощью 2-хлор-1-метил-пиридинийметансульфоната из 1-[4-(5-карбокси-индол-3-ил)-бутил] -4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)- пиперидина получают 1-[4-(5-карбамоил-индол-3-ил)бутил]-4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)- пиперидин, т. пл.= 155 - 157oC;
1-[4-(5-карбокси-индол-3-ил)-бутил] -4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)- -4-гидрокси-пиперидина получают 1-[4-(5-карбамоил-индол-3-ил)бутил]-4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-4-гидрокси- пиперидин, т.пл.= 69oC (разложение);
1-[4-(5-карбокси-индол-3-ил)-бутил]-4-(хроман-6-ил)- пиперазина получают 1-[4-(5-карбамоил-индол-3-ил)-бутил]-4-(хроман- 6-ил)-пиперазин.
Пример 4. Аналогично примеру 3, исходя из 1-[4-(5-циан-индол-3-ил)-бутил-4-(2-карбокси-бензофуран-5-ил)- пиперазина, путем взаимодействия с 2-хлор-1-метил-пиридинийметансульфонатом получают 1-[4-(5-циан-индол-3-ил)-бутил]-4-(2-карбамоил-бензофуран-5-ил)- пиперазин.
Т.пл. = 269 - 272oC (гидрохлорид).
Пример 5. Смесь 2,6 г 3-(2-аминоэтил)-5-циан-индола (получен путем взаимодействия 5-цианиндола с 2-хлорацетилхлоридом с образованием 3-(3-хлорацетил)-5-циан-индола, последующего восстановления с помощью диборана, взаимодействия с фталимидом и гидролиза) и 1 эквивалента 5-[N,N-бис-(2-хлорэтил)-амино]- бензофурана (получен путем взаимодействия 2-хлорцетил-хлорида с 5-аминобензофураном и последующего восстановления с помощью диборана) в 40 мл ацетона и 40 мл воды кипятят в течение 20 часов и после этого обрабатывают, как обычно. Получают 1-[2-/5-циан-индол-3-ил/-этил]-4-/бензофуран-5-ил/-пиперазин.
Аналогичным образом, путем взаимодействия 5-[N,N-бис-(2-хлорэтил)-амино] -бензофурана
с 3-(4-аминобутил)-5-метоксиметил-индолом получают 1-[4-(5-метоксиметил-индол-3-ил)-бутил]-4-(бензофуран-5-ил)- пиперазин;
с 3-(3-аминопропил)-5-гидрокси-индолом получают 1-[3-(5-гидрокси-индол-3-ил)-пропил]-4-/бензофуран-5-ил/-пиперазин;
с 3-(2-аминоэтил)-5-метокси-индолом получают 1-[2-(5-метокси- индол-3-ил)-этил]-4-)бензофуран-5-ил)-пиперазин;
с метиловым эфиром 3-(3-аминопропил)-5-индол-карбоновой кислоты получают 1-[3-(5-метоксикарбонил-индол-3-ил)-пропил]-4- (бензофуран-5-ил)-пиперазин;
с этиловым эфиром 3-(2-аминоэтил)-5-индол-карбоновой кислоты получают 1-[2-(5-этоксикарбонил-индол-3-ил)-этил]-4-(бензофуран- 5-ил)-пиперазин;
с 3-(4-аминобутил)-5-фтор-индолом получают 1-[4-(5-фтор-индол-3-ил)бутил]-4-(бензофуран-5-ил)-пиперазин;
с 3-(3-аминопропил)-5-циан-индолом получают 1-[3-(5-циан-индол-3-ил/-пропил]-4-(2-карбокси-бензофуран-5-ил)- пиперазин.
Пример 6. Аналогично примеру 5, путем взаимодействия 3,2 г 3-(2-амино-этил)-5-метокси-индола с 1,3 эквивалентами с-[N,N-бис-(2-хлорэтил)-амино]-хромана (получен путем взаимодействия 2-хлорацетил-хлорида с 6-аминохроматом и последующего восстановления с помощью диборана) получают 1-[2-/5-метокси-индол-3-ил/-этил]-4- /хроман-6-ил/-пиперазин.
Аналогичным образом, путем взаимодействия 6-[N,N-бис-(2-хлорэтил)-амино] -хромана
с 3-(4-аминобутил)-5-метоксиметил-индолом получают 1-[4-(5-метоксиметил-индол-3-ил)-бутил]-4-(хроман-6-ил)-пиперазин;
с 3-(3-аминопропил)-5-гидрокси-индолом получают 1-[3-(5-гидрокси-индол-3-ил)-пропил]-4-(хроман-6-ил)-пиперазин;
с 3-(2-аминоэтил)-5-метокси-индолом получают 1-[2-(5-метокси-индол-3-ил)-этил]-4-(хроман-6-ил)-пиперазин;
с метиловым эфиром 3-(3-аминопропил)-5-индолкарбоновой кислоты получают 1-[3-(5-метоксикарбонил-индол-3-ил/-пропил]-4-/хроман-6-ил/-пиперазин;
с этиловым эфиром 3-(2-аминоэтил)-5-индолкарбоновой кислоты получают 1-[2-(5-этоксикарбонил-индол-3-ил)-этил]-4- (хроман-6-ил)-пиперазин;
с 3-(4-аминобутил)-5-фтор-индолом получают 1-[4-/5-фтор-индол-3-бутил] -4-(хроман-6-ил)пиперазин;
с 3-(3-аминопропил)-5-циан-индолом получают 1-[3-(5-циан-индол-3-ил)-пропил]-4-(3-карбокси-хроман-6-ил)- пиперазин.
Пример 7. Раствор 3,9 г 1-[4-(5-карбокси-индол-3-ил)-бутил]-4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)- пиперазина в 250 мл ДМФ смешивают с 1 г N-метилформалина. При перемешивании добавляют раствор 1 эквивалента трет-бутиламина в 5 мл ДМФ, 1,3 г 1-гидроксибензтриазола, а также раствор 1,9 г N-(3-диметиламинопропил)-N'-этил-карбодиимид-гидрохлорида в 20 мл ДМФ. Перемешивают 16 часов при комнатной температуре и фильтрат выпаривают. После обычной обработки получают 1-[4-(5-N-трет-бутил-карбамоил-индол-3-ил)-бутил]-4-(2,3- дигидробензофуран-5-ил)-пиперазин.
Аналогичным образом, путем взаимодействия с трет-бутиламином, исходя
из 1-[4-(5-карбокси-индол-3-ил)-бутил]-4-)хроман-6-ил)- пиперазина получают 1-[4-(5-N-трет-бутилкарбамоил-индол-3-ил) -бутил]-4-(хроман-6-ил)-пиперазин;
из 1-[4-(5-циан-индол-3-ил)-бутил] -4-(2-карбокси-бунзофуран-5-ил)- пиперазина, получают 1-[4-(5-циан-индол-3-ил)-бутил]-4-(2-N- трет-бутил-карбамоил-бензофуран-5-ил)-пиперазин.
Пример 8. Смесь 2,1 г 1-[4-(5-метокси-индол-3-ил)-бутил]-4-(хроман-6-ил)-пиперазина (получается согласно примеру 1), 1,8 г пиридингидрохлорида, а также 50 мл пиридина кипятят в течение 3 часов. Охлаждают, выпаривают, обрабатывают как обычно и получают 1-[4-(5-гидрокси-индол-3-ил)-бутил]-4-(хроман-6-ил)-пиперазин. Т.пл. = 220 - 222oC.
Аналогичным образом:
из 1-[4-(5-метокси-индол-3-ил)-бутил]-4-(2,3-дигидробензофуран -5-ил)-пиперазина получают 1-[4-(5-гидрокси-индол-3-ил)-бутил] - 4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-пиперазин;
из 1-[4-(5-метокси-индол-3-ил)-бутил] -4-(бензофуран-5-ил)- пиперазина получают 1-[4-(5-гидрокси-индол-3-ил)-бутил]-4- (бензофуран-5-ил)-пиперазин;
из 1-[4-(5-метоксикарбонил-индол-3-ил)-бутил] -4-(хромен-4-он-6-ил)- пиперазина получают 1-[4-(5-гидроксикарбонил-индол-3-ил)-бутил]-4- /хромен-4-он-6-ил/-пиперазин;
из 1-[4-(5-метоксиметил-индол-3-ил)-бутил] -4-(бензофуран-5-ил)- пиперазина получают 1-[4-(5-гидроксиметил-индол-3-ил)-бутил]- 4-(бензофуран-5-ил)-пиперазин;
из 1-[2-(5-метокси-индол-3-ил)-этил] -4-(бензофуран-5-ил)- пиперазина получают 1-[2-(5-гидрокси-индол-3-ил)-этил]-4-/бензофуран-5-ил/-пиперазин.
Пример 9. Аналогично примеру 1 исходя из 3-(4-хлорбутил)-5-цианиодида (получен путем взаимодействия 5-циан-индола с 4-хлорбутирилхлоридом с образованием 3-(4-хлорбутирил)-5-метокси-индола) и последующего восстановления с помощью NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2 путем взаимодействия его с 1-(2-этоксикарбонилбензофуран-5-ил)- пиперазином (получен путем взаимодействия N,N-бис-(2-хлорэтил)-амина с 2-этоксикарбонил-5-амино-бензофураном) после обычной обработки получают 1-[4-(5-циан-индол-3-ил)-бутил] -4-(2-этоксикарбонил-бензофуран-5-ил)- пиперазин. Т.пл.=221 - 223oC /дигидрохлорид/.
Аналогичным образом, путем взаимодействия
3-(4-хлорбутил)-5-метокси-индола с 1-(5-цианбензофуран-5-ил)- пиперазином получают 1-[4-(5-метокси-индол-3-ил)-бутил]-4-(2- цианбензофуран-5-ил)-пиперазин;
3-(4-хлорбутил)-5,6-диметокси-индола с 1-(хроман-6-ил)-пиперазином получают 1-[4-(5,6-диметокси-индол-3-ил)-бутил]-4-(хроман-6-ил)- пиперазин;
3-(4-хлорбутил)-5,6-дифтор-индола с 1-(хроман-6-ил)- пиперазином получают 1-[4-(5,6-дифтор-индол-3-ил)-бутил]-4-(хроман-6-ил)-пиперазин;
метилового эфира 3-(4-хлорбутил)-6-индолкарбоновой кислоты с 1-(хроман-6-ил)-пиперазином получают 1-[4-(6-метоксикарбонил-индол-3-ил)-бутил]-4-(хроман-6-ил)-пиперазин;
этилового эфира 3-(3-хлорпропил)-6-индол-карбоновой кислоты с 1-(2-циан-бензофуран-5-ил)-пиперазином получают 1-[3-(6-этокси-карбонил-индол-3-ил)-пропил]-4-(2-циан-бензофуран-5-ил)- пиперазин;
3-(4-хлорбутил)-5-метокси-индола с 1-(2-N-метил-карбамоил-бензофурана-5-ил)-пиперазином получают 1-[4-(5-метокси-индол-3-ил) -бутил]-4-(2-N-метилкарбамоил-бензофуран-5-ил)-пиперазин;
3-(4-хлорбутил)-6-хлор-индола с 1-(хромен-4-он-6-ил)- пиперазином получают 1-[4-(6-хлор-индол-3-ил)-бутил]-4-(хромен-4 -он-6-ил)-пиперазин;
3-(2-хлорэтил)-5-циан-индола с 1-(хромен-4-он-6-ил)- пиперазином получают 1-[2-(5-циан-индол-3-ил)-этил]-4-(хромен-4 -он-6-ил)-пиперазин;
3-(2-хлорэтил)-5,6-дихлор-индола с 1-(2,3-дигидробензофуран 5-ил)- пиперазином получают 1-[2-(5,6-дихлор-индол-3-ил)-этил]-4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-пиперидин;
3-(4-хлорбутил)-5-метоксикарбонил-индола с 1-(2-карбокси-бензофуран-5-ил)-пиперазином получают 1-[4-(5-метоксикарбонил-индол-3-ил)-бутил]-4-(2-карбокси-бензофуран -5-ил)-пиперазин;
3-(2-хлорэтил)-5-метоксикарбонил-индола с 4-(2-карбокси-бензофуран-5-ил)-4-пиперидином получают 1-[2-(5-метоксикарбонил-индол-3-ил)-этил]-4-(2-карбокси-бензофуран -5-ил)-пиперидин;
3-(4-хлорбутил)-6-метоксикарбонил-индола с 4-(3-карбокси-бензофуран-5-ил)-4-гидрокси-пиперидином получают 1-[4-(6-метоксикарбонил-индол-3-ил)-бутил]-4-(3-карбокси-бензофуран- 5-ил)-4-гидрокси-пиперидин;
3-(4-хлорбутил)-7-метоксикарбонил-индола с 4-(3-карбокси-бензофуран-5-ил)-4-гидрокси-пиперидином получают 1-[4-(7-метоксикарбонил-индол-3-ил)-бутил]-4-(3-карбокси-бензофуран- 5-ил)-4-гидрокси-пиперидин;
3-(4-хлорбутил)-5,6-диметокси-индола с 1-(2-карбокси-бензофуран-5-ил)-пиперазином получают 1-[4-(5,6- диметокси-индол-3-ил)-бутил]-4-(2-карбокси-бензофуран-5-ил)-пиперазин.
Пример 10. К суспензии 0,6 г литийалюминийгидрида в 20 мл ТГФ при перемешивании и при комнатной температуре прикапывают раствор 3,6 г 1-[4-(5-метоксикарбонил-индол-3-ил)-бутил] -4-(хромен-4-он-6-ил)- пиперазина в 40 мл ТГФ. Затем перемешивают следующий час при 25oC, добавляют 20 мл разбавленного раствора гидроксида натрия, отфильтровывают и фильтрат обрабатывают, как обычно. Получают 1-[4-(5-гидроксиметил-индол-3-ил)-бутил-]-4-(хромен-4-он-6-ил)- пиперазин.
Аналогичным образом, путем восстановления.
1-[4-(5-метоксикарбонил-индол-3-ил)-бутил] -4-(хроман-6-ил)- пиперазина получают 1-[4-(5-гидроксиметил-индол-3-ил)-бутил] -4- (хроман-6-ил)-пиперазин;
1-[4-(5-метоксикарбонил-индол-3-ил)-бутил] -4-(бензофуран-5-ил)- пиперазина получают 1-[4-(5-гидроксиметил-индол-3-ил)-бутил]-4- (бензофуран-5-ил)-пиперазин;
1-[3-(5-метоксикарбонил-индол-3-ил)-пропил] -4-(хроман-6-ил)- пиперидина получают 1-[3-(5-гидроксиметил-индол-3-ил)-пропил] -4- (хроман-6-ил)-пиперидин;
1-[2-(5-метоксикарбонил-индол-3-ил)-этил] -4-(хроман-6-ил)- пиперидина получают 1-[2-(5-гидроксиметил-индол-3-ил)-этил]-4- (хроман-6-ил)-пиперидин;
Пример 11. В кипящий раствор 2,5 г 1-(4-(5-карбокси-индол-3-ил)-бутил] -4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)- пиперазина в 50 мл абсолютного метанола в течение 2 часов пропускают газообразный HCl. Затем кипятят следующий час, обрабатывают, как обычно, и получают 1-[4-(5-метоксикарбонил-индол-3-ил)-бутил]-4-(2,3-дигидробензофуран- 5-ил)-пиперазин.
Аналогичным образом, путем этерификации до сложного эфира
1-[4-(5-карбокси-индол-3-ил)-бутил] -4-(2,3-дигидробензофуран- 5-ил)-4-гидрокси-пиперидина получают 1-(4-(5-метоксикарбонил- индол-3-ил)-бутил]-4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-4-гидрокси-пиперидин;
1-[4-(5-карбокси-индол-3-ил)-бутил-4-(хроман-6-ил)-пиперазина получают 1-[4-(5-метоксикарбонил-индол-3-ил)-бутил]-4-(хроман-6-ил)- пиперазин;
1-[4-(5-циан-индол-3-ил)-бутил] -4-(2-карбокси-бензофуран-5-ил)- пиперазина получают 1-[4-(5-циан-индол-3-ил)-бутил]-4-(2-метокси- карбонил)-бензофуран-5-ил/-пиперазин.
Пример А. Стеклянный пузырек для инъекции.
В растворе 100 г биологически активного вещества формулы I и 5 г динатрийгидрофосфата в 3 л дважды перегнанной воды с помощью 2 н. соляной кислоты устанавливают pH 6,5, раствор стерильно фильтруют, различают в стеклянные пузырьки для инъекции, лиофилизируют и стерильно закрывают. Каждый стеклянный пузырек содержит 5 мг биологически активного вещества.
Пример Б. Свечи.
Расплавляют смесь 20 мг биологически активного вещества формулы I с 100 г лецитина сои и 1400 г масло какао, разливают в формы и оставляют охлаждаться. Каждая свеча содержит 20 мг биологически активного вещества.
Пример В. Раствор.
Готовят раствор из I г биологически активного вещества формулы I, 9,38 г NaH2PO4•2H2O, 28,48 г NaHPO4 •12H2O и 0,1 г бензальконийхлорида в 940 мл дважды перегнанной воды. Устанавливают pH 6,8, доливают до объема 1 л и стерилизуют путем облучения. Этот раствор можно применять в качестве глазных капель.
Пример Г. Мазь.
500 мг биологически активного вещества формулы I смешивают с 99,5 г вазелина в асептических условиях.
Пример Д. Таблетки.
Смесь 1 кг биологически активного вещества формулы I, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния прессуют обычным образом в таблетки, таким образом, чтобы каждая таблетка содержала 10 мг биологически активного вещества.
Пример Е. Драже.
Аналогично примеру Д, прессуют таблетки, которые затем обычным образом покрывают покрытием из сахарозы, картофельного крахмала, талька, траганта и красителя.
Пример Ж. Капсулы.
2 мг биологически активного вещества формулы I обычным образом вносят в твердые желатиновые капсулы так, что каждая капсула содержит 20 мл биологически активного вещества.
Пример 3. Ампулы.
Раствор 1 кг биологически активного вещества формулы I в 60 л дважды перегнанной воды разливают в ампулы, лиофилизируют в асептических условиях и стерильно закрывают. Каждая ампула содержит 10 мг биологически активного вещества.
Биологическая активность определялась для соединений общей формулы I:
Figure 00000005

Данные по фармакологической активности приведены в таблице.
Таким образом видно, что соединения согласно изобретению обладают антидепрессантной и анксиолитической активностью.

Claims (5)

1. Производные пиперидина и пиперазина формулы I
Figure 00000006

где Ind - однократно замещенный с помощью ОН, ОА, CH или COR2 индол-3-ильный остаток;
R1 - незамещенный или однократно замещенный с помощью CH2OH или COR2 бензофуран-5-ил, 2,3-дигидробензофуран-5-ил, хроман-6-ил;
Q -CmH2m;
Z - N или CR3;
А - алкил с 1 - 6 С-атомами;
R2 - ОН, ОА или NH2;
R3 - Н, ОН или ОА;
m = 2,3 или 4,
а также их физиологически приемлемые соли.
2. Производные формулы I по п.1, представляющие собой
(а) 1-[4-(5-метокси-индол-3-ил)-бутил] -4-(2-гидроксиметил-бензофуран-5-ил)-пиперазин;
(b) 1-[4-(5-карбамоил-индол-3-ил)-бутил] -4-гидрокси-4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-пиперидин;
(с) 1-[4-(5-карбамоил-индол-3-ил)-бутил] -4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-пиперидин;
(d) 1-[4-(5-метокси-индол-3-ил)] -бутил] -4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-пиперазин;
(e) 1-[4-(5-циан-индол-3-ил)-бутил] -4-(2-этоксикарбонилбензофуран-5-ил)-пиперазин;
(f) 1-[4-(5-циан-индол-3-ил)-бутил] -4-(2-карбамоил-бензофуран-5-ил)-пиперазин;
(g) 1-[4-(5-метокси-индол-3-ил)]-бутил]-4-(хроман-6-ил)-пиперазин;
(h) 1-[4-(5-гидрокси-индол-3-ил)-бутил]-4-(хроман-6-ил)-пиперазин.
3. Способ получения производных пиперазина и пиперидина формулы I по п. 1, а также их солей, отличающийся тем, что соединение формулы II
Ind - Q - X1,
где X1-Х или NH2 и X - хлор, бром, иод, ОН или реакционноспособная, функционально измененная ОН-группа;
Ind и Q имеют указанные значения,
вводят во взаимодействие с соединением формулы III
X2 - (CH2)2 - ZR1 - (CH2)2 - X3,
где X2 и X3 могут быть одинаковыми или разными и обозначают X, если X1 = NH2, или вместе обозначают NH;
Z и R1 имеют указанные значения,
или соответствующее формуле I соединение, которое вместо одного или нескольких атомов водорода содержит одну или несколько сольволизируемых групп, обрабатывают сольволизирующим средством, и/или в случае необходимости ОА-группу расщепляют с образованием ОН-группы, и/или группу Ind, и/или группу R1 превращают в другую группу Ind и/или R1, и/или полученное основание или кислоту формулы I путем обработки кислотой или основанием переводят в одну из их солей.
4. Способ приготовления фармацевтической композиции, отличающийся тем, что соединение формулы I по п.1 или одну из его фармацевтически приемлемых солей вместе по меньшей мере с одним твердым, жидким или полужидким носителем или вспомогательным веществом превращают в пригодную дозировочную форму.
5. Фармацевтическая композиция, обладающая 5-НТIA-агонистическим и 5-НТ-Reuptake- подавляющим действием, отличающаяся тем, что она содержит по меньшей мере одно соединение общей формулы I по п.1 или одну из его физиологически приемлемых солей в эффективном количестве и при необходимости обычные добавки и носители.
RU94035660A 1993-09-30 1994-09-29 Производные пиперидина и пиперазина, способ их получения, содержащие их фармацевтические композиции и способ их получения RU2132848C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEP4333254.4 1993-09-30
DE4333254A DE4333254A1 (de) 1993-09-30 1993-09-30 Piperidine und Piperazine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU94035660A RU94035660A (ru) 1996-07-20
RU2132848C1 true RU2132848C1 (ru) 1999-07-10

Family

ID=6499013

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU94035660A RU2132848C1 (ru) 1993-09-30 1994-09-29 Производные пиперидина и пиперазина, способ их получения, содержащие их фармацевтические композиции и способ их получения

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5532241A (ru)
EP (1) EP0648767B1 (ru)
JP (2) JP4065034B2 (ru)
KR (1) KR100341190B1 (ru)
CN (1) CN1056610C (ru)
AT (1) ATE153663T1 (ru)
AU (1) AU679774B2 (ru)
CA (1) CA2133152C (ru)
CZ (1) CZ293558B6 (ru)
DE (2) DE4333254A1 (ru)
DK (1) DK0648767T3 (ru)
ES (1) ES2105454T3 (ru)
GR (1) GR3024551T3 (ru)
HU (1) HU218918B (ru)
NO (1) NO306948B1 (ru)
PL (1) PL178137B1 (ru)
RU (1) RU2132848C1 (ru)
SK (1) SK281793B6 (ru)
TW (1) TW313569B (ru)
UA (1) UA34449C2 (ru)
ZA (1) ZA947622B (ru)

Families Citing this family (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4333254A1 (de) * 1993-09-30 1995-04-06 Merck Patent Gmbh Piperidine und Piperazine
GB9321221D0 (en) * 1993-10-14 1993-12-01 Glaxo Spa Heterocyclic compounds
FR2712591B1 (fr) * 1993-11-19 1996-02-09 Pf Medicament Nouvelles arylpipérazines dérivées d'indole, leur préparation et leur utilisation thérapeutique.
GB9501865D0 (en) * 1995-01-31 1995-03-22 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE19514567A1 (de) * 1995-04-20 1996-10-24 Merck Patent Gmbh Benzofurane
US6436940B2 (en) * 1996-12-20 2002-08-20 H. Lundbeck A/S Indane or dihydroindole derivatives
DE19730989A1 (de) * 1997-07-18 1999-01-21 Merck Patent Gmbh Piperazin-Derivate
CA2297825C (en) 1997-07-25 2006-03-14 H. Lundbeck A/S Indole and 2,3-dihydroindole derivatives, their preparation and use
US6004982A (en) * 1997-09-15 1999-12-21 Hoechst Marion Roussel, Inc. 4-piperidinyl) H-2-benzopyran derivatives useful as antipsychotic agents
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
US6303627B1 (en) * 1998-06-19 2001-10-16 Eli Lilly And Company Inhibitors of serotonin reuptake
DE19858340A1 (de) * 1998-12-17 2000-06-21 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3-Alkanoyl- und 3-Alkylindolen
IL146309A (en) * 1999-05-21 2008-03-20 Scios Inc Derivatives of the indole type and pharmaceutical preparations containing them as inhibitors of kinase p38
US20120077825A1 (en) * 1999-05-27 2012-03-29 Merck Patentgesellschaft Novel use of 1-[4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-carbamoyl-benzofuran-5-yl)-piperazine and its physiologically acceptable salts
TW518218B (en) * 1999-05-27 2003-01-21 Merck Patent Gmbh Pharmaceutical compositions comprising 1-[4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)piperazine or its physiologically acceptable salts for use in the treatment of sub-type anxiety disorders
DE19932314A1 (de) * 1999-07-10 2001-01-11 Merck Patent Gmbh Benzofuranderivate
SI1212320T1 (en) * 1999-08-23 2005-10-31 Solvay Pharmaceuticals B.V. Phenylpiperazines as serotonin reuptake inhibitors
DE60131675T2 (de) * 2000-11-14 2008-11-20 Merck Patent Gmbh Neue verwendung von substanzen mit kombinierten 5-ht1a agonistischen und serotonin reuptake inhibitor-aktivitäten
UA76130C2 (en) * 2000-11-20 2006-07-17 Merck Patent Gmbh Use of compounds combining properties of selective inhibitors of serotonin re-uptake and agonists of 5-ht1a receptor for treatment of irritable bowel syndrome
GB2370270A (en) * 2000-12-20 2002-06-26 Lilly Co Eli Pharmaceutical compounds
AR032712A1 (es) 2001-02-21 2003-11-19 Solvay Pharm Bv Un mesilato de derivados de fenilpiperazina y composiciones farmaceuticas que lo contienen
DE10112151A1 (de) 2001-03-14 2002-09-19 Merck Patent Gmbh Substituierte Benzofuran-2-carbonsäureamide
US6656950B2 (en) 2001-04-25 2003-12-02 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 1,4-dioxino[2,3-b]pyridine
UA76758C2 (ru) * 2001-06-19 2006-09-15 Мерк Патент Гмбх Полиморфные формы гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина
DE10217006A1 (de) * 2002-04-16 2003-11-06 Merck Patent Gmbh Substituierte Indole
DE10259244A1 (de) * 2002-12-17 2004-07-01 Merck Patent Gmbh N-(Indolethyl-)cycloamin-Verbindungen
EP1572647B1 (en) * 2002-12-20 2016-09-21 Basf Se Synthesis of amines and intermediates for the synthesis thereof
DE10305739A1 (de) * 2003-02-11 2004-08-19 Merck Patent Gmbh Benzofuranderivate
DE10306941A1 (de) * 2003-02-18 2004-08-26 Merck Patent Gmbh Benzofuranoxyethylamine
DE10315285A1 (de) * 2003-04-04 2004-10-14 Merck Patent Gmbh Chromenonindole
DE10326940A1 (de) * 2003-06-16 2005-01-05 Merck Patent Gmbh Indol-Derivate
DE10326939A1 (de) * 2003-06-16 2005-01-05 Merck Patent Gmbh Indol-Derivate
DE102004063797A1 (de) * 2004-12-30 2006-07-13 Schwarz Pharma Ag Sauerstoffhaltige annelierte Phenylpiperazin- und Phenyldiazepancarboxamide
DE102005019670A1 (de) * 2005-04-26 2006-11-02 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von (5-(4-[4-(5-Cyano-3-indolyl)-butyl)-1-piperazinyl)-benzofuran-2-carboxamid
EP2110374A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-21 Merck Sante Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators
UY32481A (es) 2009-03-10 2010-09-30 Takeda Pharmaceutical Derivados de benzofurano
US8877778B2 (en) * 2010-12-15 2014-11-04 Hoffmann-La Roche Inc. Benzofurane compounds
EP2688884A1 (en) 2011-03-20 2014-01-29 Cadila Healthcare Limited Amorphous form of vilazodone hydrochloride and process for its preparation
CN102219783B (zh) * 2011-05-05 2013-07-03 天津市汉康医药生物技术有限公司 盐酸维拉佐酮及其组合物
CN102267985B (zh) * 2011-06-15 2015-12-09 上海医药工业研究院 维拉佐酮或其盐酸盐的制备方法
CN102267932A (zh) * 2011-06-15 2011-12-07 上海医药工业研究院 4-(5-氰基-1h-吲哚-3-基)丁基取代磺酸酯类化合物及其应用
CN102949364A (zh) * 2011-08-30 2013-03-06 天津药物研究院 一种含有效成分盐酸维拉佐酮的缓释片
CA2854649A1 (en) 2011-11-23 2013-05-30 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of vilazodone and vilazodone hydrochloride
EP2791131A1 (en) 2011-12-12 2014-10-22 Ranbaxy Laboratories Limited Amorphous vilazodone hydrochloride, a process for its preparation and pharmaceutical compositions thereof
ITMI20120531A1 (it) 2012-04-02 2013-10-03 Erregierre Spa Procedimento per la preparazione di vilazodone cloridrato
US9969721B2 (en) 2012-04-12 2018-05-15 Alembic Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of vilazodone hydrochloride and its amorphous form
EP2838894A1 (en) 2012-04-16 2015-02-25 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of crystalline vilazodone hydrochloride
WO2013164794A1 (en) 2012-05-04 2013-11-07 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline forms of vilazodone hydrochloride
CN102659660B (zh) * 2012-05-11 2014-07-02 杭州和泽医药科技有限公司 3-(4-氯丁基)-1h-吲哚-5-氰基的制备方法及其应用
WO2013175361A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of vilazodone hydrochloride
US8835635B2 (en) 2012-06-05 2014-09-16 Symed Labs Limited Amorphous form of vilazodone hydrochloride substantially free of crystalline forms
WO2013182946A2 (en) * 2012-06-06 2013-12-12 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of vilazodone hydrochloride
CA2876741A1 (en) 2012-06-13 2013-12-19 Apotex Inc. Forms of vilazodone and processes for the preparation thereof
WO2014005134A2 (en) * 2012-06-29 2014-01-03 Forest Laboratories Holdings Limited 4-(2-(6-substituted-hexylidene) hydrazinyl)benzonitrile and preparation thereof
WO2014006637A2 (en) * 2012-07-02 2014-01-09 Symed Labs Limited Improved process for preparing benzofuran-2-carboxamide derivatives
CN102796037B (zh) * 2012-08-09 2013-11-06 成都苑东药业有限公司 一种3-(4-(4-取代哌嗪)-1-丁酰基)吲哚-5-甲腈及其用途
WO2014028473A1 (en) 2012-08-13 2014-02-20 Assia Chemical Industries Ltd. New salts of vilazodone and solid state forms thereof
CA2884676A1 (en) 2012-09-12 2014-03-20 Apotex Pharmachem Inc. Processes for the preparation of 3-alkyl indoles
WO2014049609A2 (en) 2012-09-26 2014-04-03 Cadila Healthcare Limited Novel salts of vilazodone
WO2014061000A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of vilazodone or pharmaceutically acceptable salt thereof
WO2014061004A2 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of vilazodone or pharmaceutically acceptable salt thereof
WO2014064715A2 (en) 2012-10-22 2014-05-01 Cadila Healthcare Limited Amorphous form of vilazodone hydrochloride and process for preparing thereof
CN102977083A (zh) * 2012-12-17 2013-03-20 南京海纳医药科技有限公司 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐的新晶型xⅶ及其制备方法
CN102993186B (zh) * 2012-12-20 2015-11-18 北京海步国际医药科技发展有限公司 一种新型的哌嗪衍生物
ITMI20130392A1 (it) 2013-03-15 2014-09-16 Dipharma Francis Srl Sintesi di un inibitore della ricaptazione della serotonina
CN104098552A (zh) * 2013-04-02 2014-10-15 上海医药工业研究院 维拉佐酮的制备方法
WO2014178013A1 (en) 2013-04-30 2014-11-06 Ranbaxy Laboratories Limited Vilazodone impurities, process for their preparation, and their use as reference standards
WO2014199313A1 (en) 2013-06-12 2014-12-18 Lupin Limited Substantially pure vilazodone hydrochloride and a process thereof
CN103360373B (zh) * 2013-07-12 2016-06-15 苏州永健生物医药有限公司 维拉唑酮中间体及其盐的合成方法
EP2824104A1 (en) 2013-07-12 2015-01-14 Sandoz AG Process for the preparation of form III of Vilazodone hydrochloride
EP3027607B1 (en) 2013-07-29 2020-08-26 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use thereof
WO2015019256A1 (en) 2013-08-06 2015-02-12 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical composition of vilazodone and processes of preparation thereof
WO2015019237A1 (en) 2013-08-06 2015-02-12 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical composition of vilazodone
WO2015090235A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods of use thereof
CN103709089B (zh) * 2013-12-31 2015-08-19 南通恒盛精细化工有限公司 一种制备3-(4’-氯丁基)-5-氰基吲哚的方法
WO2016128987A1 (en) * 2015-02-13 2016-08-18 Harman Finochem Limited A process for preparation of 2-benzofurancarboxamide, 5-[4-[4-(5cyano-1h-indol-3-yl)butyl]-1-piperazinyl] free base and its hydrochloride salt
IN2015CH01182A (ru) * 2015-03-10 2015-04-10 Nosch Labs Private Ltd
US10316025B2 (en) 2015-06-03 2019-06-11 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods of use and use thereof
WO2018082557A1 (en) 2016-11-02 2018-05-11 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Vilazodone inclusion complexes, compositions and preparation thereof
TR201702103A2 (tr) 2017-02-13 2018-08-27 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Vilazodon hi̇droklorürün tablet formlari
TR201702104A2 (tr) 2017-02-13 2018-08-27 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Vi̇lazodon hi̇droklorür farmasöti̇k bi̇leşi̇mleri̇
US11285153B2 (en) 2017-09-29 2022-03-29 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted pyrimidine piperazine compound and use thereof
CN111454250B (zh) * 2019-01-21 2021-05-07 华东理工大学 多靶点活性化合物及其用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1075156A (en) * 1963-08-27 1967-07-12 Luso Farmaco Inst Substituted piperazines
US3468882A (en) * 1966-10-07 1969-09-23 Sterling Drug Inc Phenylhydrazone derivatives as intermediates for preparing indoles
GB8830312D0 (en) * 1988-12-28 1989-02-22 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds
JPH0465034A (ja) * 1990-07-02 1992-03-02 Mitsubishi Electric Corp 酸化物超電導線材の製造方法
FR2670491B1 (fr) 1990-12-14 1993-02-05 Adir Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
DE4101686A1 (de) * 1991-01-22 1992-07-23 Merck Patent Gmbh Indolderivate
DE4127849A1 (de) * 1991-08-22 1993-02-25 Merck Patent Gmbh Benzodioxanderivate
DK148392D0 (da) * 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Heterocykliske forbindelser
DE4333254A1 (de) * 1993-09-30 1995-04-06 Merck Patent Gmbh Piperidine und Piperazine

Also Published As

Publication number Publication date
CN1106811A (zh) 1995-08-16
PL305216A1 (en) 1995-04-03
NO306948B1 (no) 2000-01-17
HU218918B (hu) 2000-12-28
JP4700017B2 (ja) 2011-06-15
CN1056610C (zh) 2000-09-20
ZA947622B (en) 1995-05-16
KR100341190B1 (ko) 2002-11-13
ATE153663T1 (de) 1997-06-15
DE59402902D1 (de) 1997-07-03
DE4333254A1 (de) 1995-04-06
CA2133152A1 (en) 1995-03-31
DK0648767T3 (da) 1997-12-22
JPH07149762A (ja) 1995-06-13
HU9402806D0 (en) 1995-01-30
HUT71833A (en) 1996-02-28
CA2133152C (en) 2005-08-30
AU7424494A (en) 1995-04-13
AU679774B2 (en) 1997-07-10
SK118494A3 (en) 1995-05-10
US5532241A (en) 1996-07-02
NO943616D0 (no) 1994-09-29
SK281793B6 (sk) 2001-08-06
KR950008510A (ko) 1995-04-17
EP0648767B1 (de) 1997-05-28
NO943616L (no) 1995-03-31
PL178137B1 (pl) 2000-03-31
GR3024551T3 (en) 1997-12-31
JP2007119502A (ja) 2007-05-17
UA34449C2 (ru) 2001-03-15
EP0648767A1 (de) 1995-04-19
TW313569B (ru) 1997-08-21
CZ237094A3 (en) 1995-04-12
ES2105454T3 (es) 1997-10-16
JP4065034B2 (ja) 2008-03-19
RU94035660A (ru) 1996-07-20
CZ293558B6 (cs) 2004-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2132848C1 (ru) Производные пиперидина и пиперазина, способ их получения, содержащие их фармацевтические композиции и способ их получения
RU2151148C1 (ru) 3-индолилпиперидины, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения
US5242925A (en) Piperazinylbenzodioxane derivatives
AU655623B2 (en) Indole piperazine derivatives and pharmaceutical preparations containing such derivatives
RU2194048C2 (ru) Производные пиперазина, способ их получения и фармацевтическая композиция
RU2168508C2 (ru) Бензонитрилы и бензофториды, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ ее получения
SK282708B6 (sk) Derivát piperazínu so selektivitou pre D-4 receptor, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
WO1993014084A2 (en) Piperidine derivatives
SK281080B6 (sk) Derivát indolpiperidínu, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje a jeho použitie
US5106850A (en) Indole derivatives
CA2128380C (en) 4-aryloxy- and 4-arylthiopiperidine derivatives
CA2103601A1 (en) 1,4-benzodioxane derivatives
AU622291B2 (en) (substituted (1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl)alkyl or thio- alkyl)indoles
CZ200077A3 (cs) Derivát piperazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
CZ450999A3 (cs) Derivát 3-benzylpiperidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
MXPA01006500A (es) Derivados de amida y urea como inhibidores de reabsorcion de 5-ht y como ligandos 5-ht1b/1d