CN102267932A - 4-(5-氰基-1h-吲哚-3-基)丁基取代磺酸酯类化合物及其应用 - Google Patents

4-(5-氰基-1h-吲哚-3-基)丁基取代磺酸酯类化合物及其应用 Download PDF

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李建其
王冠
王超
王佳静
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Abstract

本发明公开了一种4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基取代磺酸酯类化合物及其应用，本发明所公开的式(I)所示的4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基取代磺酸酯类化合物，作为新中间体，在制备维拉佐酮及其药学上可接受的盐中的应用，克服了现有文献报道制备方法中的缺陷和不足，更适合应用于盐酸维拉佐酮的大量产业化制备，具明显的创造性，具备较大的积极进步效果和实际应用价值。式(I)所示化合物结构通式如下：

Description

4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基取代磺酸酯类化合物及其应用
技术领域
本发明涉及一类用于合成盐酸维拉佐酮的关键中间体：4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基取代磺酸酯类化合物。
技术背景
盐酸维拉佐酮(Vilazodone hydrochloride)，化学名称为5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐，是由Clinical Data公司开发的抗抑郁新药。2011年1月，经美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，用于治疗成年人抑郁症。其化学结构如下：
Figure BDA0000068450070000011
盐酸维拉佐酮为具有5-HT1A受体部分激动和5-HT再摄取抑制双重作用的新型抗抑郁药，与临床现有抗抑郁药物比较，具有起效快，对患者没有性功能障碍副作用等特点。
目前，国内外文献已公开采用以下几种方法制备盐酸维拉佐酮：
1)以3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈为中间体的制备方法
专利CN1056610C(WO2000/035872、EP0648767同族)为最早公开的维拉佐酮化合物专利，是以3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈为中间体制备盐酸维拉佐酮的方法，合成路线如下：
Figure BDA0000068450070000012
首先，3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈与1-(2-羧基苯并呋喃-5-基)哌嗪进行缩合反应，得5-(4-(4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-)苯并呋喃-2-甲酸，然后与2-氯-1-甲基吡啶翁甲磺酸盐反应，最后经成盐精制，得盐酸维拉佐酮。
该方法反应步骤相对较多，各步收率不详，且采用吡啶翁盐化合物进行酰化反应，不适合应用于盐酸维拉佐酮的产业化大量制备。
2)专利CN1155568C和CN1181067C中公开了中间体3-(4-氯代丁基)吲哚-5-甲氰的制备方法，以及其在制备盐酸维拉佐酮中的应用。合成路线如下：
Figure BDA0000068450070000021
以3-(4-氯代丁基)吲哚-5-甲氰为原料，与5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺进行缩合反应，再成盐精制，制备盐酸维拉佐酮的方法。专利CN1181067C中未给出具体收率，其中，中间体3-(4-氯代丁基)吲哚-5-甲氰的制备路线如下：
Figure BDA0000068450070000022
以5-氰基吲哚为原料，在异丁基氯化铝催化下，进行付克酰基化反应，制得3-(4-氯丁酰基)吲哚-5-甲氰，再经异丁基氯化铝活化下，采用硼氢化钠选择性还原酮羰基为亚甲基，制备中间体3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈。
该合成路线中的付克酰基化反应和还原反应步骤，均采用了罕用的路易斯酸异丁基氯化铝为催化剂，该试剂难于购买和制备，而且其化学性质不稳定，空气中极易燃，需采用管道式输送，对反应设备要求高。鉴于异丁基氯化铝的制备、储存和运输成本昂贵，该方法不适合用于盐酸维拉佐酮的大量产业化制备。
3)专利WO2006/114202和CN101163698A中公开了以3-(4-羟基丁基)吲哚-5-甲腈和3-(4-氧代丁基)吲哚-5-甲腈为中间体制备维拉佐酮的方法。合成路线如下：
Figure BDA0000068450070000031
该方法是以3-(4-羟基丁基)吲哚-5-甲腈为原料，经氧化制备3-(4-氧代丁基)吲哚-5-甲腈，再与5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰胺反应，经氰基硼氢化钠还原氨化，得维拉佐酮，最后经酸化成盐及精制，制备盐酸维拉佐酮。
该路线各步反应收率不详，使用毒性大、价格较昂贵的氰基硼氢化钠作为选择性还原剂，且中间体3-(4-氧代丁基)吲哚-5-甲腈经氧化制备，需经柱层析纯化，因此该方法亦不适合应用于盐酸维拉佐酮的大量产业化制备。
其中，关键中间体3-(4-羟基丁基)吲哚-5-甲腈的合成制备方法未见文献报道。
4)专利WO2006/114202和CN101163698A中还公开了以3-(4-哌嗪丁基)吲哚-5-甲腈为中间体的维拉佐酮制备方法，合成路线如下：
Figure BDA0000068450070000032
该方法以3-(4-哌嗪丁基)吲哚-5-甲腈为中间体，首先在叔丁醇钠、三(二亚苄基丙酮)-二钯和三叔丁基磷的催化下，与5-溴苯并呋喃-2-甲酰胺进行偶联反应，再经酸化成盐及精制，制备盐酸维拉佐酮。该方法采用昂贵的金属钯络合催化剂和三叔丁基磷配体，不仅制备成本高，而且中间体3-(4-哌嗪丁基)吲哚-5-甲腈的制备方法未见报道，因此该方法亦不适合用于盐酸维拉佐酮的大量产业化制备。
此外，文献Journal of Medicinal Chemistry，2004，47(19)：4684-4692中述及中间体3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈的制备方法。合成路线如下：
Figure BDA0000068450070000041
该方法是以5-氰基吲哚为原料，在异丁基二氯化铝催化下进行付克酰基化反应，得3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-甲氰，再经二(甲氧基乙氧基)二氢化铝选择性还原酮羰基，制备中间体3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈。
该路线的付克酰基化反应步骤中，同样使用了罕用的路易斯酸异丁基氯化铝为催化剂。由于上述提及的该试剂本身固有缺陷，不适用于产业化大量制备。在该路线的还原反应步骤中，采用二(甲氧基乙氧基)二氢化铝作为选择性还原剂，制备3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈的收率低，仅为27％，且需通过柱层析纯化，亦不适合应用于盐酸维拉佐酮的大量产业化制备。
发明内容
本发明目的在于提供一类4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基取代磺酸酯类化合物及其应用，以克服现有技术存在的缺陷。
所述的4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基取代磺酸酯类化合物，结构通式如式(I)：
Figure BDA0000068450070000042
其中：
R代表C1-4烷基、苯基、对甲基苯基或C1-4烷基苯基，其中C1-4烷基部分的氢可任意被1-6氟原子取代；
优选的，R代表对甲基苯基；
优选的，R代表甲基；
优选的，R代表三氟甲基；
优选的，所述的4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基取代磺酸酯类化合物包括：
I-1 4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基对甲苯磺酸酯、
I-2 4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基苯磺酸酯、
I-3 4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基甲基磺酸酯或
I-4  4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基三氟甲基磺酸酯；
上述化合物的结构式见表1。
表1.4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基取代磺酸酯类化合物的化学结构
Figure BDA0000068450070000051
其中，更优选的为：
I-1  4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基对甲苯磺酸酯或
I-3  4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基甲基磺酸酯；
所述4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基磺酸酯的制备方法，包括如下步骤：
合成路线：
Figure BDA0000068450070000052
以3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-甲氰为原料，首先经硼氢化钠和异丙醇还原，得到3-(4-羟基丁基)-1H-吲哚-5-甲氰，再与相应的取代磺酰氯或取代磺酸酐反应，制备式(I)化合物。采用上述路线可制备化合物I-1至I-4。
路线中起始原料3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-甲氰，可按文献Med.Chem.Lett.2010，1，199-203中的方法制备。其它反应试剂和溶剂均可经商业途径购买，例如：经国药集团化学试剂有限公司购买。
本发明人发现，采用本发明公开的式(I)所示4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基取代磺酸酯类化合物，作为关键中间体可制备维拉佐酮及其药学上可接受的盐，合成路线如下：
Figure BDA0000068450070000061
以式(I)所示的化合物为原料，与1-(2-氨基甲酰基苯并呋喃-5-基)哌嗪进行缩合反应，制得维拉佐酮，再经酸化成盐及精制，制备盐酸维拉佐酮。
本发明所述的制备盐酸维拉佐酮的关键中间体式(I)所示的4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基取代磺酸酯类化合物为新化合物，与目前已公开的专利和文献中报道的盐酸维拉佐酮中间体比较，其化学结构完全不同，具有明显的新颖性。
本发明公开的式(I)所示的4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基取代磺酸酯类化合物，其制备方法及其在制备维拉佐酮中的应用，具有如下特点：
中间体式(I)化合物的制备具有：原料及反应试剂相对廉价易得、反应条件温和，操作简便，避免了昂贵的还原剂(如：二(甲氧基乙氧基)二氢化铝、氰基硼氢化钠)的使用，成本降低，收率提高；采用中间体式(I)化合物制备维拉佐酮的过程中，避免使用毒性大的昂贵金属催化剂或金属配合物及有机磷试剂，大幅降低其制备成本，简化了操作，所得产物纯度高，质量稳定可控，更适合大量产业化制备。
本专利中所公开的式(I)所示的4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基取代磺酸酯类化合物，作为新中间体在制备维拉佐酮及其药学上可接受盐中的应用，克服了现有文献报道的制备方法中的缺陷和不足，更适合应用于盐酸维拉佐酮大量产业化制备，具明显的创造性，具备较大的积极进步效果和实际应用价值。
具体实施方式
实施例1
3-(4-羟基丁基)-1H-吲哚-5-甲氰(II)的制备
室温下，将3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-甲氰(0.02mol，4.95g)溶解于100ml异丙醇中，搅拌5min，加入硼氢化钠(0.06mol，2.3g)，升温至回流反应6小时。将反应液缓慢倒入1N的50ml稀盐酸中，搅拌10min，减压蒸除有机相，剩余固体及水相经100ml乙酸乙酯溶解，分液，水相再经50ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，用30ml饱和食盐水洗，有机相经无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，经柱层析得白色粉末3.17g，收率74％。
ESI-MS[M+H]+：215.12
1H-NMR(CDCl3)：δ1.63-1.70(m，2H)，1.74-1.83(m，2H)，2.77(t，2H，J＝7.6Hz)，3.69(t，2H，J＝6.4Hz)，7.08(d，1H，J＝1.2Hz)，7.38(s，2H)，7.92(s，1H)，8.50(s，1H，D2O交换消失)。
实施例2
4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基对甲苯磺酸酯(I-1)的制备
于氮气保护下，将3-(4-羟基丁基)-1H-吲哚-5-甲氰(5mmol，1.07g)溶解于20ml二氯甲烷中。冰水浴控温0-5℃，搅拌5min，加入三乙胺(15mmol，2ml)，将4-甲苯基磺酰氯(5.25mmol，1g)的10ml二氯甲烷溶液滴加到上述反应溶液中，0.5小时滴毕，升温至15-20℃，反应5小时。将反应液倒入50ml水中，搅拌0.5小时，分液，水相经30ml二氯甲烷萃取，合并有机相，用30ml饱和食盐水洗，有机相蒸干后得固体粉末1.54g，收率84％。
ESI-MS[M+Na]+：391.09
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.60-1.64(m，4H)，2.40(s，3H)，2.66(t，2H，J＝7.8Hz)，4.08(t，2H，J＝5.6Hz)，7.27(d，1H，J＝1.2Hz)，7.40(d，1H，J＝8.4Hz)，7.45(d，2H，J＝8.0Hz)，δ7.50(d，1H，J＝8.4Hz)，7.77(d，2H，J＝8.0Hz)，8.00(s，1H)，11.33(s，1H，D2O重水交换消失)
实施例3
4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基苯磺酸酯(I-2)的制备
于氮气保护下，将3-(4-羟基丁基)-1H-吲哚-5-甲氰(5mmol，1.07g)溶解于20ml二氯甲烷中。冰水浴控温0-5℃，加入三乙胺(15mmol，2ml)搅拌5min。将4-苯基磺酰氯(5.25mmol，0.93g)的10ml二氯甲烷溶液滴加到上述反应溶液中，滴毕后升温至15-20℃，反应12小时。将反应液倒入50ml水中，搅拌0.5小时，分液，水相经30ml二氯甲烷萃取，合并有机相，30ml饱和食盐水洗，有机相蒸干后得固体1.43g，收率79.1％。
ESI-MS[M+H]+：355.10
1H-NMR(DMSO)：δ1.60-1.64(m，4H)，2.66(t，2H，J＝7.8Hz)，4.08(t，2H，J＝5.6Hz)，7.27(d，1H，J＝1.2Hz)，7.40(d，1H，J＝8.4Hz)，7.54(d，2H，J＝8.0Hz)，δ7.50(d，1H，J＝8.4Hz)，7.83(d，2H，J＝8.0Hz)，8.00(s，1H)，8.07(t，1H，J＝8.0Hz)，11.33(s，1H，D2O重水交换消失)
实施例4
4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基甲基磺酸酯(I-3)的制备
于氮气保护下，将3-(4-羟基丁基)-1H-吲哚-5-甲氰(5mmol，1.07g)溶解于20ml二氯甲烷中。冰水浴控温0-5℃，搅拌5min，加入三乙胺(15mmol，2ml)，将甲基磺酰氯(5.25mmol，0.6g)的10ml二氯甲烷溶液滴加到上述反应溶液中，滴毕后升温至15-20℃，反应12小时。将反应液倒入50ml水中，搅拌0.5小时，分液，水相经30ml二氯甲烷萃取，合并有机相，用30ml饱和食盐水洗，有机相蒸干后得固体1.12g，收率76.7％。
ESI-MS[M+H]+：293.09
1H-NMR(DMSO)：δ1.60-1.64(m，4H)，2.66(t，2H，J＝7.8Hz)，3.11(s，3H)，4.08(t，2H，J＝5.6Hz)，7.27(d，1H，J＝1.2Hz)，7.40(d，1H，J＝8.4Hz)，δ7.51(d，1H，J＝8.4Hz)，8.01(s，1H)，11.31(s，1H，D2O重水交换消失)。
实施例5
4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基三氟甲基磺酸酯(I-4)的制备
于氮气保护下，将3-(4-羟基丁基)-1H-吲哚-5-甲氰(5mmol，1.07g)溶解于20ml二氯甲烷中。冰水浴控温0-5℃，搅拌5min，加入三乙胺(15mmol，2ml)，将4-三氟甲基磺酰氯(5.25mmol，0.88g)的10ml二氯甲烷溶液滴加到上述反应溶液中，滴毕后升温至15-20℃，反应12小时。将反应液倒入50ml水中，搅拌0.5小时，分液，水相经30ml二氯甲烷萃取，合并有机相，30ml饱和食盐水洗，有机相蒸干后得固体1.24g，收率71.7％。
ESI-MS[M+Na]+：347.06
1H-NMR(DMSO)：δ1.60-1.65(m，4H)，2.67(t，2H，J＝7.8Hz)，4.10(t，2H，J＝6.0Hz)，7.28(d，1H，J＝1.2Hz)，7.41(d，1H，J＝8.4Hz)，δ7.50(d，1H，J＝8.4Hz)，8.01(s，1H)，11.34(s，1H，D2O重水交换消失)
实施例6
5-(4-(4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-)苯并呋喃-2-甲酰胺(1)的制备
于N2保护下，将4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基对甲苯磺酸酯(1mmol，0.38g)，溶于10ml乙腈中，加入1-(2-氨基甲酰基苯并呋喃-5-基)哌嗪(0.9mmol，0.22g)，三乙胺(4mmol，0.4g)后升温至回流反应3小时，减压蒸除溶剂，剩余物加入水20ml，乙酸乙酯300ml，搅拌分液，100ml乙酸乙酯再萃取一次，合并有机相，50ml饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥过夜，过滤后浓缩得0.5g淡黄色固体产品。
ESI-MS[M+H]+：442.22。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.49-1.51(m，2H)，1.62-1.67(m，2H)，2.30-2.34(m，2H)，2.47-2.50(m，4H)，2.72(t，2H，J＝7.2Hz)，3.04-3.09(m，4H)，7.09-7.12(m，2H)，7.32(s，1H)，7.38-7.51(m，4H)，7.60(br.s，1H，D2O重水交换消失)，8.01(br.s，1H，D2O重水交换消失)，8.06(s，1H)，11.35(s，1H，D2O重水交换消失)。
实施例7
5-(4-(4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐(盐酸维拉佐酮)的制备
在单口瓶中加入上步所得0.5g淡黄色固体和四氢呋喃10ml，充分溶解后，冰浴条件下向其中滴加HCl/乙酸乙酯(3mol/L)的溶液，有固体析出，加热体系至回流，期间加入0.5ml无水乙醇，回流10min，停止加热，自然降至室温，白色固体析出，过滤，干燥得到0.27g固体，收率63％。
ESI-MS[M+H]+：442.22
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.67-1.75(m，2H)，1.78-1.86(m，2H)，2.78(t，2H，J＝7.2Hz)，3.12-3.20(m，6H)，3.53-3.56(m，2H)，3.72-2.75(m，2H)，7.20(dd，1H，J＝9.2Hz，J＝2.4Hz)，7.27(d，1H，J＝2.4Hz)，7.38-7.39(m，1H)，7.40(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝1.6Hz)，7.44(d，1H，J＝1.6Hz)，7.50-7.54(m，3H，D2O重水交换后为2H)，7.98(m，1H，D2O重水交换消失)，8.09(s，1H)，10.69(br.s，1H，D2O重水交换消失)，11.44(s，1H，D2O重水交换消失)。

Claims (5)

1.4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基取代磺酸酯类化合物，其特征在于，结构通式如式(I)：
其中：
R代表C1-4烷基、苯基、对甲基苯基或C1-4烷基苯基，其中C1-4烷基部分的氢可任意被1-6氟原子取代。
2.根据权利要求1所述的4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基取代磺酸酯类化合物，其特征在于，R代表三氟甲基。
3.根据权利要求1所述的4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基取代磺酸酯类化合物，其特征在于，R代表甲基。
4.根据权利要求1所述的4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基取代磺酸酯类化合物，其特征在于，所述的4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基取代磺酸酯类化合物包括：
I-1  4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基对甲苯磺酸酯、
I-2  4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基苯磺酸酯、
I-3  4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基甲基磺酸酯或
I-4  4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基三氟甲基磺酸酯。
5.根据权利要求1～4任一项所述的4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基取代磺酸酯类化合物的应用，其特征在于，作为关键中间体，用于制备维拉佐酮及其药学上可接受的盐。
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