CN102267985B

CN102267985B - 维拉佐酮或其盐酸盐的制备方法

Info

Publication number: CN102267985B
Application number: CN201110161249.7A
Authority: CN
Inventors: 李建其; 王冠; 王超; 黄雷
Original assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Current assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Priority date: 2011-06-15
Filing date: 2011-06-15
Publication date: 2015-12-09
Anticipated expiration: 2031-06-15
Also published as: CN102267985A

Abstract

本发明公开了一种维拉佐酮或其盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：将式(I)化合物在溶剂中，在碱性物质作用下，与式(II)化合物5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺反应，然后从反应产物中收集式1所示的维拉佐酮；所得维拉佐酮1在溶剂中，与盐酸成盐制备式(A)所示的盐酸维拉佐酮。本发明克服了现有的维拉佐酮及其中间体制备方法中的缺陷和不足，更适合应用于盐酸维拉佐酮的大量产业化制备，具明显的创造性，具备较大的积极进步效果和实际应用价值。反应式如下：

Description

维拉佐酮或其盐酸盐的制备方法

技术领域

本发明涉及制备维拉佐酮或其盐酸盐的方法。

技术背景

盐酸维拉佐酮(Vilazodonehydrochloride)，化学名称为5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐，是由ClinicalData公司开发的抗抑郁新药。2011年1月，经美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，用于治疗成年人抑郁症。其化学结构如式(A)所示：

盐酸维拉佐酮为具有5-HT_1A受体部分激动和5-HT再摄取抑制双重作用的新型抗抑郁药，与临床现有抗抑郁药物比较，具有起效快，对患者没有性功能障碍副作用等特点。

目前，国内外已公开采用以下几种方法制备盐酸维拉佐酮：

1)以3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈为中间体的制备方法

专利CN1056610C(WO2000/035872、EP0648767同族)为最早公开的维拉佐酮化合物专利，是以3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈为中间体制备维拉佐酮的方法，合成路线如下：

首先，3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈与1-(2-羧基苯并呋喃-5-基)哌嗪进行缩合反应，得5-(4-(4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-)苯并呋喃-2-甲酸，然后与2-氯-1-甲基吡啶翁甲磺酸盐反应，最后经成盐精制得盐酸维拉佐酮。

该方法反应步骤相对较多，各步收率不详，且采用吡啶翁盐化合物进行酰化反应，不适合大量产业化制备。

2)专利CN1155568C和CN1181067C中公开了中间体3-(4-氯代丁基)吲哚-5-甲氰的制备方法，以及其在制备盐酸维拉佐酮中的应用。合成路线如下：

以3-(4-氯代丁基)吲哚-5-甲氰为原料，与5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺进行缩合反应，再成盐得制备盐酸维拉佐酮的方法，但专利CN1181067C中未给出具体收率。其中，中间体3-(4-氯代丁基)吲哚-5-甲氰的制备路线如下：

以5-氰基吲哚为原料，在异丁基氯化铝催化下，进行付克酰基化反应，制得3-(4-氯丁酰基)吲哚-5-甲氰，再经异丁基氯化铝活化下，采用硼氢化钠选择性还原酮羰基为亚甲基，制备中间体3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈。

该合成路线中的付克酰基化反应和还原反应步骤，均采用了罕用的路易斯酸异丁基氯化铝为催化剂，该试剂难于购买和制备，而且异丁基氯化铝化学性质不稳定，空气中极易燃，需采用管道式输送，对反应设备要求高。鉴于该催化剂的制备、储存和运输的成本昂贵，不适合用于盐酸维拉佐酮的大量产业化制备。

文献JournalofMedicinalChemistry，2004，47(19)：4684-4692中述及中间体3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈的另外一种制备方法。合成路线如下：

该方法是以5-氰基吲哚为原料，在异丁基二氯化铝催化下进行付克酰基化反应，得3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-甲氰，再经二(甲氧基乙氧基)二氢化铝选择性还原酮羰基，制备中间体3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈。

该路线的付克酰基化反应步骤中，同样使用了罕用的路易斯酸异丁基氯化铝为催化剂。由于上述提及的该试剂本身固有缺陷，不适用于产业化大量制备。在该路线的还原反应步骤中，采用二(甲氧基乙氧基)二氢化铝作为选择性还原剂，制备3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈的收率低，仅为27％，且需通过柱层析纯化，亦不适合应用于盐酸维拉佐酮的大量产业化制备。

文献Med.Chem.Lett.2010，1，199-203中采用与上述文献相似的方法制备中间体3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈。合成路线如下：

所不同之处在于，该文献在付克酰基化反应中，采用三氯化铝代替异丁基二氯化铝催化反应，控制反应温度在0℃。而在还原制备3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈过程中，亦采用二(甲氧基乙氧基)二氢化铝作为还原剂，收率较低，且产物需经硅胶柱层析分离纯化，不适合应用于盐酸维拉佐酮的大量产业化制备。

3)专利WO2006/114202和CN101163698A中公开了以3-(4-羟基丁基)吲哚-5-甲腈和3-(4-氧代丁基)吲哚-5-甲腈为中间体制备维拉佐酮的方法。合成路线如下：

该方法是以3-(4-羟基丁基)吲哚-5-甲腈为原料，经氧化制备3-(4-氧代丁基)吲哚-5-甲腈，再与5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰胺反应，经氰基硼氢化钠还原氨化，得维拉佐酮，最后经酸化成盐及精制，制备盐酸维拉佐酮。

该路线各步反应收率不详，采用毒性大、价格较昂贵的氰基硼氢化钠作为选择性还原剂，且中间体3-(4-氧代丁基)吲哚-5-甲腈经氧化制备，需经柱层析纯化，因此该方法亦不适合应用于盐酸维拉佐酮的大量产业化制备。

其中，关键中间体3-(4-羟基丁基)吲哚-5-甲腈的合成制备方法未见文献报道。

4)专利WO2006/114202和CN101163698A中还公开了以3-(4-哌嗪丁基)吲哚-5-甲腈为中间体的维拉佐酮制备方法，合成路线如下：

该方法以3-(4-哌嗪丁基)吲哚-5-甲腈为中间体，首先在叔丁醇钠、三(二亚苄基丙酮)-二钯和三叔丁基磷的催化下，与5-溴苯并呋喃-2-甲酰胺进行偶联反应，再经酸化成盐及精制，制备盐酸维拉佐酮。该方法采用昂贵的金属钯络合催化剂和三叔丁基磷配体，不仅制备成本高，而且中间体3-(4-哌嗪丁基)吲哚-5-甲腈的制备方法亦未见报道，因此不适合用于盐酸维拉佐酮的大量产业化制备。

发明内容

本发明目的在于提供一种维拉佐酮或其盐酸盐的制备方法，以克服现有技术的缺陷。

所述维拉佐酮的制备方法，包括如下步骤：

将式(I)化合物在溶剂中，在碱性物质作用下，与式(II)化合物5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺于20℃～100℃下反应1～10小时，优选1～3小时，从反应产物中收集式1所示的维拉佐酮；

式(I)化合物的化学名称为4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基-4-甲基苯磺酸酯；

其中式(I)化合物与式(II)化合物摩尔比为1∶1～1.2；

所述溶剂为DMF、乙二醇单甲醚、二乙二醇单甲醚、正丁醇、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、丙酮、丁酮或乙腈中的一种以上，优选为乙腈或丁酮；

所述的碱性物质选自本领域常规使用的无机碱或有机碱，选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、三乙胺、吡啶或二异丙基乙胺中的一种及以上，其中优选为三乙胺、二异丙基乙胺；

反应式如下：

其中，式(II)所示化合物5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺，可参考专利CN1181067C中的方法制备。

式(I)化合物的制备方法，包括如下步骤：

将式(III)化合物3-(4-羟基丁基)吲哚-5-甲腈，在溶剂中，有机碱作用下，与对甲苯磺酰氯于-20℃～40℃，优选10℃～30℃进行反应，反应时间0.5～24小时，优选1～3小时，然后从反应产物中收集式(I)化合物：4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基-4-甲基苯磺酸酯；

其中式(III)化合物与对甲基苯磺酰氯的摩尔比为1∶1～2；

所述溶剂为四氢呋喃、丙酮、乙腈、乙醚、二氯甲烷或氯仿中的一种以上，优选二氯甲烷；

所述有机碱为三乙胺、吡啶或二异丙基乙胺中的一种以上；

反应式如下：

式(III)化合物的制备方法，包括如下步骤：

将式(IV)化合物在溶剂中，在还原剂作用下，于25℃～150℃下反应，优选50℃～100℃，反应时间1～10小时，优选2～5小时，然后从反应产物中收集式(III)化合物：3-(4-羟基丁基)吲哚-5-甲腈；

所述溶剂为含直链或支链C₁-C₄醇中的一种以上，优选异丙醇、丁醇或乙醇中的一种以上，更优选为异丙醇；

所述还原剂为本领域常规使用的金属硼氢化试剂，选自硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化钙中的一种以上，优选为硼氢化钠，硼氢化钠与式(IV)化合物的摩尔比为1～5∶1，优选摩尔比为2～4∶1。

反应式如下：

其中，式(IV)化合物可参考文献Med.Chem.Lett.2010，1，199-203中的方法制备。

将式1所示的维拉佐酮与盐酸反应，即可获得维拉佐酮盐酸盐；

所述维拉佐酮与盐酸反应的成盐步骤为本领域公知的方法，包括如下步骤：

将式1所示化合物(维拉佐酮)溶解于四氢呋喃中，与质量浓度为5～37％的盐酸，10～30℃下，搅拌反应0.1～1小时，然后从反应产物中收集盐酸维拉佐酮。

其中，式1所示化合物(维拉佐酮)与质量浓度为5～37％的盐酸中氯化氢的摩尔比为1∶1～5。

反应式如下：

术语“收集”，指的采用本领域常规的方法，将目标产物从反应物中分离或提取出粗品。“常规的后处理方法”，在本领域一般指浓缩溶剂、萃取、干燥、重结晶等。

本发明的重点在于有惊人的意外发现，化合物(IV)3-(4-氯丁酰基)吲哚-5-甲氰在C₁-C₄脂肪醇类溶剂中，加入金属硼氢化试剂，加热条件下，可以得到分子内还原重排的产物化合物(III)3-(4-羟基丁基)吲哚-5-甲腈，该中间体可用于制备合成维拉佐酮的中间体(I)4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基对甲苯磺酸酯。

本发明的重点还在于，采用新颖的方法制备出用于合成维拉佐酮的新型中间体(I)4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基对甲苯磺酸酯。在与5-哌嗪基-苯并呋喃-2-甲酰胺缩合反应过程中，中间体(I)4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基对甲苯磺酸酯与文献报道的中间体3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲氰比较具更高的反应活性，能以更高的收率制备维拉佐酮。该中间体(I)4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基对甲苯磺酸酯的制备方法简单，原料价廉易得，避免了昂贵的还原剂(如：二(甲氧基乙氧基)二氢化铝、氰基硼氢化钠)的使用，成本大幅降低，克服了现有的维拉佐酮中间体制备方法中的缺陷和不足，更适合应用于维拉佐酮及其盐酸盐的大量产业化制备，具明显的创造性，具备较大的积极进步效果和实际应用价值。

具体实施方式

实施例1

3-(4-羟基丁基)吲哚-5-甲氰(III)的制备

室温下，将3-(4-氯丁酰基)吲哚-5-甲氰(0.4mol，99g)溶解于2000ml异丙醇中，搅拌5min，加入硼氢化钠(1mol，38g)，升温至回流反应6小时，将反应液缓慢倒入1N的500ml冰稀盐酸中，搅拌30min，将反应液经减压旋蒸至基本只有水与固体时，用1000ml乙酸乙酯将固体溶解，分液，水相继续用250ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥过夜，浓缩蒸干溶剂得黄色油状物粗产品86g，经1L石油醚洗涤得83g，直接应用于下步反应。

ESI-MS[M+H]⁺：215.12

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.63-1.70(m，2H)，1.74-1.83(m，2H)，2.77(t，2H，J＝7.6Hz)，3.69(t，2H，J＝6.4Hz)，7.08(d，1H，J＝1.2Hz)，7.38(s，2H)，7.92(s，1H)，8.50(s，1H，D₂O交换消失)。

实施例2

4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基对甲苯磺酸酯(I)的制备

将上步反应制备的3-(4-羟基丁基)吲哚-5-甲氰粗品(83g)溶解于1200ml二氯甲烷中，冰水浴控温0-5℃，搅拌5min，加入吡啶(68g)，搅拌10min后加入对甲苯磺酰氯(0.436mol，83g)。升温15-20℃反应2小时，将反应液倒入500ml水中，搅拌0.5小时，分液，水相30ml二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，蒸干后将所得固体置于700ml乙醇中于40℃搅拌2h，冷却至室温，过滤干燥得白色粉末88g，两步收率60％。

ESI-MS[M+Na]⁺：391.09

¹H-NMR(DMSO-d6)：δ1.60-1.64(m，4H)，2.40(s，3H)，2.66(t，2H，J＝7.8Hz)，4.08(t，2H，J＝5.6Hz)，7.27(d，1H，J＝1.2Hz)，7.40(d，1H，J＝8.4Hz)，7.45(d，2H，J＝8.0Hz)，δ7.50(d，1H，J＝8.4Hz)，7.77(d，2H，J＝8.0Hz)，8.00(s，1H)，11.33(s，1H，D₂O重水交换消失)。

实施例3

5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺(化合物1，维拉佐酮)的制备

将4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基对甲苯磺酸酯(0.12mol，44.2g)，溶于800ml乙腈中，加入5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺(0.1mol，24.5g)，二异丙基乙胺(0.3mol，38g)后升温至回流反应3小时，减压蒸除溶剂，剩余物加入水200ml，乙酸乙酯400ml，搅拌1h，过滤收集不溶物，得浅黄色固体粗产品42g，置于150ml甲醇中重结晶得白色粉末35g，收率79％。

ESI-MS[M+H]⁺：442.22。

¹H-NMR(DMSO-d6)：δ1.49-1.51(m，2H)，1.62-1.67(m，2H)，2.30-2.34(m，2H)，2.47-2.50(m，4H)，2.72(t，2H，J＝7.2Hz)，3.04-3.09(m，4H)，7.09-7.12(m，2H)，7.32(s，1H)，7.38-7.51(m，4H)，7.60(br.s，1H，D₂O重水交换消失)，8.01(br.s，1H，D₂O重水交换消失)，8.06(s，1H)，11.35(s，1H，D₂O重水交换消失)。

实施例4

5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐(盐酸维拉佐酮)(A)的制备

在20℃下，取上步反应制得的5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺10g溶解于350g四氢呋喃中，搅拌中滴加浓盐酸(37％)5g，沉淀完全后过滤，用少量水和四氢呋喃洗不溶物，随后置于真空干燥箱中80℃干燥过夜，得白色粉末9.7g，HPLC纯度为99.35％。

ESI-MS[M+H]⁺：442.22

¹H-NMR(DMSO-d6)：δ1.67-1.75(m，2H)，1.78-1.86(m，2H)，2.78(t，2H，J＝7.2Hz)，3.12-3.20(m，6H)，3.53-3.56(m，2H)，3.72-2.75(m，2H)，7.20(dd，1H，J＝9.2Hz，J＝2.4Hz)，7.27(d，1H，J＝2.4Hz)，7.38-7.39(m，1H)，7.40(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝1.6Hz)，7.44(d，1H，J＝1.6Hz)，7.50-7.54(m，3H，D₂O重水交换后为2H)，7.98(m，1H，D₂O重水交换消失)，8.09(s，1H)，10.69(br.s，1H，D₂O重水交换消失)，11.44(s，1H，D₂O重水交换消失)。

实施例5

5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺(维拉佐酮)的制备

将4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基对甲苯磺酸酯(0.12mol，44.2g)，溶于800ml丁酮中，加入5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺(0.1mol，24.5g)，三乙胺(0.3mol，30.4g)后升温至回流反应3小时，减压蒸除溶剂，剩余物加入水200ml，乙酸乙酯400ml，搅拌1h，过滤收集不溶物，得浅黄色固体粗产品40.5g，置于150ml甲醇中重结晶得白色粉末33g，收率75％。

ESI-MS[M+H]⁺：442.22。

实施例6

将4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基对甲苯磺酸酯(0.12mol，44.2g)，溶于800ml丁酮中，加入5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺(0.1mol，24.5g)，碳酸钾(0.3mol，41.4g)后升温至回流反应3小时，减压蒸除溶剂，剩余物加入水200ml，乙酸乙酯400ml，搅拌1h，过滤收集不溶物，得浅黄色固体粗产品38g，置于150ml甲醇中重结晶得白色粉末29.5g，收率67％。

ESI-MS[M+H]⁺：442.22。

Claims

1.维拉佐酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将式(I)化合物在溶剂中，在碱性物质作用下，与式(II)化合物5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺反应，然后从反应产物中收集式1所示的维拉佐酮，反应式如下：

式(I)化合物的制备方法，包括如下步骤：将式(III)化合物3-(4-羟基丁基)吲哚-5-甲腈，在溶剂中，有机碱作用下，与对甲苯磺酰氯进行反应，然后从反应产物中收集式(I)化合物；反应式如下：

式(Ⅲ)化合物的制备方法，包括如下步骤：将式(IV)化合物在溶剂中，与还原剂反应，然后从反应产物中收集式(III)化合物：3-(4-羟基丁基)吲哚-5-甲腈；反应式如下：

所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化钙中的一种以上；

式(Ⅲ)化合物的制备过程中，溶剂为含直链或支链C₁-C₄醇中的一种以上。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，将式(I)化合物在溶剂中，在碱性物质作用下，与式(II)化合物5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺于20℃～100℃下反应1～10小时。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，将式(I)化合物在溶剂中，在碱性物质作用下，与式(II)化合物5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺反应，其中式(I)化合物与式(II)化合物摩尔比为1：1～1.2；

所述溶剂为DMF、乙二醇单甲醚、二乙二醇单甲醚、正丁醇、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、丙酮、丁酮或乙腈中的一种以上；

所述的碱性物质选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、三乙胺、吡啶或二异丙基乙胺中的一种及以上。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中式(Ⅲ)化合物与对甲基苯磺酰氯的摩尔比为1：1～2，所述有机碱为三乙胺、吡啶或二异丙基乙胺中的一种以上。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式(I)化合物的制备中，所述溶剂为四氢呋喃、丙酮、乙腈、乙醚、二氯甲烷或氯仿中的一种以上。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，将式(Ⅳ)化合物在溶剂中，与还原剂，于25℃～150℃下反应，反应时间1～10小时。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述还原剂与式(Ⅳ)化合物的摩尔比为1～5：1。

8.维拉佐酮盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括权利要求1～7任一项所述方法和如下步骤：将式(1)所示的维拉佐酮与盐酸反应，即可获得维拉佐酮盐酸盐。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，包括如下步骤：将维拉佐酮溶解于四氢呋喃中，与质量浓度为10～37％的盐酸，10～30℃下，搅拌反应0.1～1小时，反应，然后从反应产物中收集式(A)所示的盐酸维拉佐酮，反应式如下：