CN103772368B - 盐酸维拉佐酮iv晶型的制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了5‑(4‑(4‑(5‑氰基‑3‑吲哚基)丁基)‑1‑哌嗪基)苯并呋喃‑2‑甲酰胺盐酸盐IV型的制备方法及应用，包括如下步骤：1) 一定温度下，将5‑（4‑（4‑（5‑氰基‑3‑吲哚基）丁基）‑1‑哌嗪基）苯并呋喃‑2‑甲酰胺溶解于有机溶剂中，得到溶液；2）将步骤1）所得溶液升温至40℃‑回流温度；3）缓慢滴加浓盐酸；4）将步骤3）所得体系保温反应0.5‑12小时；5）过滤，得到IV晶型湿品；6）将步骤5）所得湿品在80‑140℃真空干燥至恒重，得到IV晶型。采用本技术方案，简化了工序，克服了现有IV晶型制备工艺过程的复杂，避免了混晶的发生，提供了一种能获得高晶型纯度的、可稳定量产的、高收率的、易于工业化生产的制备方法及其应用。
Description
技术领域
本发明涉及5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐IV型的制备方法及应用。
背景技术
5-（4-（4-（5-氰基-3-吲哚基）丁基）-1-哌嗪基）苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐即盐酸维拉佐酮(Vilazodone Hydrochloride)，是由Clinical Date公司开发的一种抗抑郁药，2011年1月21日经美国食品与药品监督管理局(FDA)批准上市，用于治疗成年人的中重度抑郁症，商品名为Viibryd，其结构式如图10所示。
盐酸维拉佐酮是一种双重作用强效和选择性5羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂和5-HT1A受体部分激动剂，也是第一个吲哚烷基胺类新型抗抑郁药，与临床现有的抗抑郁药相比，具有起效快，无性功能障碍副作用等特点。因此对其制备工艺研究具有重要的实用价值。
专利WO2002/102794(国内同族ZL02812226.7)（文献1）中介绍了5-（4-（4-（5-氰基-3-吲哚基）丁基）-1-哌嗪基）苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐的系列多晶型物，包括溶剂化物、水合物、脱水物、二盐酸盐和无定形物等15种晶型，具体归纳如图11所示。
一般的，结晶形态的产物，拥有很多优点，如能降低药物的吸湿性；在压片过程中具有更好的流动性、操控性和压缩性；具有更好的热力学稳定性，也就是对抗热和湿度的稳定性；具有更好的对日光(UV光)的耐受性；增加堆积密度；提高溶解度；提高多批次间生物利用度的恒定性。专利ZL02812226.7中所报道的盐酸维拉佐酮各种晶型，在溶解度和热力学稳定性等各理化性质方面有较大的差异，其中的溶剂化物因其所含有机溶剂通过常规方法很难除去，容易导致其在成药性研究过程中溶残超标，无法满足现代药物研究对溶剂残留的控制要求。无定型物因其晶型状态不稳定，容易在后期的制剂工艺中发生转晶现象，不利于工艺的稳定。水合物及脱水物则不存在溶残及稳定性方面的问题，但在成药性研究过程中仍需考虑其堆密度、溶解度等影响因素。
脱水物中的5-（4-（4-（5-氰基-3-吲哚基）丁基）-1-哌嗪基）苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐IV晶型，在溶解度和药学加工成固体剂型方面具有惊人的优点，IV型在水中的溶解度为0.32mg/mL（详见文献2：Rik Lostritto, ONDQA Division I, DPAMS, Center for DrugEvaluation and Research, Application number:022567Orig1s000,Chemistry Review(s) (Reference ID：2888631)，文献3：Pei-I Chu, NDA 22-567, Vilazodone 10,20,40mgTablets PGxHealth, LLC, October 30, 2010 P7 of 147 ( Reference ID：2859217)），所得到的IV为白色固体物质，属重复确定的晶体形式，并且，在较高的温度下，例如>100℃，IV型是最稳定的形态，因而是优势药物晶型。
专利ZL02812226.7实施例16中关于IV晶型溶解度的相关报道如下：
Alex Avdeef等人，Pharm. Pharmacol. Commun.1998,4,165-178和Alex Avdeef等人，Pharmaceutical Research 2000，7，5-89，经由电位滴定法测量II、III、IV、V和VIII型的溶解度数据。
溶解度数据，以mg/ml表示
| I型 | II型 | III型 | IV型 | V型 | VI型 | VIII型 |
| 0.08 | 0.03 | 0.12 | 0.33 | 0.18 | 0.23 | 0.10 |
FDA公布的信息显示，国外医药公司上市产品(商品名：Viibryd)采用了IV型盐酸维拉佐酮作为其原料药(API)（详见文献3：Pei-I Chu, NDA 22-567, Vilazodone 10,20,40mg Tablets PGxHealth, LLC, October 30, 2010 P7 of 147 ( Reference ID：2859217)），并且在ZL02812226.7中对IV晶型的制备方法申请了专利保护：包括通过维拉佐酮在 20-30℃条件下，经含水盐酸转化成一水合物V型，然后在85-90℃下真空干燥转晶；盐酸维拉佐酮甲醇化物XI型在55-65℃真空干燥转晶而得(其说明书实施例7，第16-17/40页)等两种方法，其具体实施例如下(其说明书实施例7，第26/40页):
方法1：
在85-90℃真空中干燥按照实施例7制备的V型至恒重，得到5-（4-（4-（5-氰基-3-吲哚基）丁基）-1-哌嗪基）苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐IV型。
方法2：
在60℃真空中干燥按照实施例5制备的XI型至恒重，得到5-（4-（4-（5-氰基-3-吲哚基）丁基）-1-哌嗪基）苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐IV型。
原研公司在专利ZL02812226.7中报道的盐酸维拉佐酮V晶型的制备方法，包括由维拉佐酮在盐酸溶液中直接制备、通过IV型转晶和通过XIII型转晶等三种方法，其实施例如下(说明书实施例7，第24-25/40页)：
方法1
向1g 5-（4-（4-（5-氰基-3-吲哚基）丁基）-1-哌嗪基）苯并呋喃-2-甲酰胺的32.6g四氢呋喃溶液中加入2.1g盐酸(37重量%)，搅拌后，对所沉淀的晶体进行抽吸过滤，在室温真空中干燥至恒重，得到5-（4-（4-（5-氰基-3-吲哚基）丁基）-1-哌嗪基）苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐水合物V型。
方法2
将2.25g 5-（4-（4-（5-氰基-3-吲哚基）丁基）-1-哌嗪基）苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐IV型分散在10至(bis)20g水中，搅拌24至48小时后，过滤回收晶体，在室温真空中干燥至恒重，得到5-（4-（4-（5-氰基-3-吲哚基）丁基）-1-哌嗪基）苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐水合物V型。
方法3
将10g5-（4-（4-（5-氰基-3-吲哚基）丁基）-1-哌嗪基）苯并呋喃-2-甲酰胺二盐酸盐XIII型分散在1L水中，搅拌48小时后，过滤回收晶体，在室温真空中干燥至恒重，得到5-（4-（4-（5-氰基-3-吲哚基）丁基）-1-哌嗪基）苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐水合物V型。
本发明人经研究发现，上述两种IV晶型制备方法的共同点是通过盐酸维拉佐酮的其他晶型，经不同温度条件下真空干燥转晶而得，这非常容易导致混晶现象的发生，且相关IV晶型制备工艺显复杂。另外，上述三种V晶型的制备方法中，方法1为直接制备，但其溶剂用量非常大，且没有说明晶型制备中起决定性影响因素之一的温度范围；方法2和方法3分别通过IV型和XIII型转晶而得，有其明显的缺点即工艺偏复杂且易于导致混晶，因此，研究全新的盐酸维拉佐酮IV晶型的直接制备方法显得非常具有社会意义与经济价值。
有鉴于此，本发明人结合从事盐酸维拉佐酮及其衍生物的生产领域研究工作多年的经验，对上述技术领域的缺陷进行长期研究，本案由此产生。
发明内容
本发明的主要目的在于提供高纯度5-（4-（4-（5-氰基-3-吲哚基）丁基）-1-哌嗪基）苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐IV 晶型的制备方法及其应用，以克服现有的技术缺陷。
为了解决上述技术问题，本发明通过以下技术方案来实现：
5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐IV型的制备方法及应用，包括如下步骤：
1) 一定温度下，将5-（4-（4-（5-氰基-3-吲哚基）丁基）-1-哌嗪基）苯并呋喃-2-甲酰胺溶解于有机溶剂中，得到溶液；其中溶解的温度为5-45℃，有机溶剂体积（单位：毫升）：5-（4-（4-（5-氰基-3-吲哚基）丁基）-1-哌嗪基）苯并呋喃-2-甲酰胺重量（单位：克）为30-60：1；
2）将步骤1）所得溶液升温至40℃-回流温度；
3）缓慢滴加浓盐酸，其中，浓盐酸的盐酸质量浓度为30-38%，5-（4-（4-（5-氰基-3-吲哚基）丁基）-1-哌嗪基）苯并呋喃-2-甲酰胺重量（单位：克）：浓盐酸重量（单位：克）为1：0.2-0.25；
4）将步骤3）所得体系保温反应0.5-12小时；
5）过滤，得到IV晶型湿品；
6）将步骤5）所得湿品在80-140℃真空干燥至恒重，得到IV晶型。
进一步的，本发明的技术方案优选为：
步骤1）中，所述一定温度指室温，溶解的温度优选为15-35℃，有机溶剂优选为四氢呋喃，有机溶剂体积（单位：毫升）：5-（4-（4-（5-氰基-3-吲哚基）丁基）-1-哌嗪基）苯并呋喃-2-甲酰胺重量（单位：克）的比例优选为40-50：1；
步骤2）中，升温区间优选为45-60℃；
步骤3）中，浓盐酸优选为盐酸质量浓度为30-35%，5-（4-（4-（5-氰基-3-吲哚基）丁基）-1-哌嗪基）苯并呋喃-2-甲酰胺重量（单位：克）：浓盐酸重量（单位：克）的比例优选为1：0.22-0.24；
步骤4）中，优选的保温反应时间为1.0-3.0小时；
步骤6）中，优选的，真空干燥温度优选为80-95℃，干燥时间优选为0.5-48小时。
其中，上述制备方法作为关键步骤，可用于制备维拉佐酮及其药学上可接受的盐。
其中，上述制备方法作为制造药物的关键步骤，该药物可用于治疗和预防抑郁症、焦虑症、双相性精神障碍、躁狂、痴呆、与精神作用物质有关的精神障碍、功能性障碍、进食障碍、肥胖、纤维肌痛、睡眠障碍、精神病样精神障碍、脑梗塞、紧张、高血压治疗中的副作用、脑部病症、慢性疼痛、肢端肥大症、性腺机能减退、继发性经闭、经前期综合征和不需要的产后泌乳等。
采用本技术方案，本发明取得以下有益技术效果：第一，可由一定比例的5-（4-（4-（5-氰基-3-吲哚基）丁基）-1-哌嗪基）苯并呋喃-2-甲酰胺与浓盐酸直接制备得到IV晶型，免去了配制盐酸的麻烦，简化了工序，克服了现有5-（4-（4-（5-氰基-3-吲哚基）丁基）-1-哌嗪基）苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐IV晶型制备工艺过程的高成本、高能耗、操作复杂等问题；第二，有效解决了产品容易混晶的问题，避免了混晶的发生；第三，工艺可稳定放大，易于工业化生产，产品晶型纯度高,具有显著的创造性和实际应用价值；第四，提供了一种能获得高晶型纯度的、可稳定量产的、高收率的、易于工业化生产的直接制备方法。
为了进一步解释本发明的技术方案，下面结合附图和实施例对本发明做进一步的详细描述。
附图说明
图1： 专利ZL02812226.7报道的IV晶型X-射线衍射数据；
图2：专利ZL02812226.7报道的IV晶型IR吸收光谱；
图3：专利ZL02812226.7报道的IV晶型X-射线衍射图；
图4：专利ZL02812226.7报道的IV晶型拉曼光谱图；
图5：实施例一所得产品的X-射线衍射图；
图6：实施例二所得产品的X-射线衍射图；
图7：实施例三所得产品的X-射线衍射图；
图8：实施例三所得产品的IR吸收光谱图；
图9：实施例三所得产品的拉曼光谱图；
图10：Vilazodone Hydrochloride的结构式；
图11：5-（4-（4-（5-氰基-3-吲哚基）丁基）-1-哌嗪基）苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐的15种晶型具体归纳；
图12：X-射线衍射检测关键参数。
具体实施方式
具体地说，本发明涉及以1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪碱为原料，在有机溶剂及一定温度条件下与浓盐酸直接成盐制备高纯度5-（4-（4-（5-氰基-3-吲哚基）丁基）-1-哌嗪基）苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐IV晶型的方法及应用。
下面结合附图对本发明的实施进一步详细的描述。
实施例一 (20120718-C10)
室温下，在三口瓶中加入四氢呋喃(25.0ml)，搅拌下加入5-（4-（4-（5-氰基-3-吲哚基）丁基）-1-哌嗪基）苯并呋喃-2-甲酰胺(1.01g，2.29mmol)，同温搅拌至溶清后，升温至40-55℃，缓慢滴加浓盐酸(0.25g)，滴毕，保温搅拌2小时后，过滤，得到白色固体湿品，放入真空烘箱85-90℃减压干燥至恒重，得到干品(0.97g，摩尔收率88.6%)，其X-射线衍射图见图5。
实施例二 (20120719-C10)
室温下，在三口瓶中加入四氢呋喃(300.0ml)，搅拌下加入5-（4-（4-（5-氰基-3-吲哚基）丁基）-1-哌嗪基）苯并呋喃-2-甲酰胺(10.08g，22.83mmol)，同温搅拌至溶清后，升温至50-55℃，缓慢滴加浓盐酸(2.32g),滴毕，保温搅拌2小时后，过滤，得到白色固体湿品，放入真空烘箱130-135℃减压干燥至恒重，得到干品(9.53g，摩尔收率87.3%)，其X-射线衍射图见图6。
实施例三 (WL-120720)
室温下，在三口瓶中加入四氢呋喃(2500ml)，搅拌下加入5-（4-（4-（5-氰基-3-吲哚基）丁基）-1-哌嗪基）苯并呋喃-2-甲酰胺(100.05g，0.227mol)，同温搅拌至溶清后，升温至40-55℃，缓慢滴加浓盐酸(22.2g)，滴毕，保温搅拌2小时后，过滤，得到白色固体湿品，放入真空烘箱90-95℃减压干燥至恒重，得到干品(94.0g，摩尔收率86.8%)，其X-射线衍射图和IR吸收光谱图和拉曼吸收光谱图分别见图7、图8和图9。
上述制备方法作为关键步骤，可用于制备维拉佐酮及其药学上可接受的盐。
上述制备方法作为制造药物的关键步骤，该药物可用于治疗和预防抑郁症、焦虑症、双相性精神障碍、躁狂、痴呆、与精神作用物质有关的精神障碍、功能性障碍、进食障碍、肥胖、纤维肌痛、睡眠障碍、精神病样精神障碍、脑梗塞、紧张、高血压治疗中的副作用、脑部病症、慢性疼痛、肢端肥大症、性腺机能减退、继发性经闭、经前期综合征和不需要的产后泌乳等。
其中，5-（4-（4-（5-氰基-3-吲哚基）丁基）-1-哌嗪基）苯并呋喃-2-甲酰胺通过5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(CAS号：183288-46-2)与3-(4-氯代丁基)-5-氰基吲哚(CAS号: 143612-79-7)制备而得；1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪由杭州和素化学技术有限公司提供，批号：20120506，纯度>99.5%；四氢呋喃购自浙江常青化工公司，批号：20120518，工业级；浓盐酸购自上海三鹰化学试剂有限公司，批号：20120301，分析纯；真空干燥箱为上海精宏实验设备有限公司，型号：DZF-6020型。
X-射线衍射：
检测方：浙江理工大学：
Bruker D8 Discover XRD
主要检测设备：Bruker D8 Advance XRD。
关键参数见图12所示。
检测环境：温度 23℃；湿度 62%RH
IR吸收光谱：
检测方:浙江大学
主要检测设备：Nicolet 6700 傅里叶变换红外光谱仪
检测条件：
分辨率为4CM-1，扫描次数32，扫描波数范围400-4000CM-1
拉曼吸收光谱：
检测方: 浙江大学
主要检测设备：HR800 Jobin-Yvon Raman
检测条件：激光波长514nm的光谱范围为400-1000nm，光谱分辩率1cm-1，波长标定准确性为±1象元，光谱重复性也为±1象元,激光功率10mv
检测环境：温度 25℃；湿度 40%
以上所述仅为本发明的具体实施例，并非对本案设计的限制，凡依本案的设计关键所做的等同变化，均落入本案的保护范围。
Claims (1)
1.5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐IV型的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
1)在室温下，将5-（4-（4-（5-氰基-3-吲哚基）丁基）-1-哌嗪基）苯并呋喃-2-甲酰胺溶解于四氢呋喃中，得到溶液，四氢呋喃与5-（4-（4-（5-氰基-3-吲哚基）丁基）-1-哌嗪基）苯并呋喃-2-甲酰胺的比例为40-50：1，其中有机溶剂四氢呋喃体积单位为毫升， 5-（4-（4-（5-氰基-3-吲哚基）丁基）-1-哌嗪基）苯并呋喃-2-甲酰胺重量单位为克；
2）将步骤1）所得溶液升温至45℃-60℃；
3）缓慢滴加浓盐酸，其中，浓盐酸的盐酸质量浓度为30-35%，5-（4-（4-（5-氰基-3-吲哚基）丁基）-1-哌嗪基）苯并呋喃-2-甲酰胺与浓盐酸的比例为1：0.22-0.24，其中, 5-（4-（4-（5-氰基-3-吲哚基）丁基）-1-哌嗪基）苯并呋喃-2-甲酰胺重量单位为克，浓盐酸重量单位为克；
4）将步骤3）所得体系保温反应1.0-3.0 小时；
5）过滤，得到IV晶型湿品；
6）将步骤5）所得湿品在80-95℃真空干燥至恒重，干燥时间为0.5-48小时，得到IV晶型；所述IV晶型的X-射线衍射图如图7所示。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: Room 4, building 101, No. 1, No. 310018, Hangzhou economic and Technological Development Zone, Zhejiang, China Applicant after: Hangzhou HEZE Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Address before: Hangzhou City, Zhejiang province 310018 Hangzhou economic and Technological Development Zone No. 6 No. 452 Street (Hangzhou City high-tech business incubator incubator building, No. 1, room 3A13, 1B08) Applicant before: Hangzhou HEZE Pharmaceutical Technology Co., Ltd. |
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| COR | Change of bibliographic data | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP03 | Change of name, title or address | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: Room 201, building 4, No. 101, No. 1 Street, Qiantang New District, Hangzhou City, Zhejiang Province Patentee after: Zhejiang Heze Pharmaceutical Technology Co., Ltd Address before: 201, room 4, building 101, No. 1, 310018 Avenue, Hangzhou economic and Technological Development Zone, Zhejiang, China Patentee before: HANGZHOU HEZE PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. |