CN104945411A - 噻吩并[3,2-c]吡啶类化合物、其制备方法及应用 - Google Patents

噻吩并[3,2-c]吡啶类化合物、其制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一类噻吩并[3,2-c]吡啶类化合物及其应用，其具有式（I）结构。本发明的结构如式（I）所示的化合物对布鲁顿激酶活性具有很好的抑制作用，本发明还涉及此类化合物在预防和/或治疗因BTK（Bruton酪氨酸激酶）活性抑制而改善的疾病中的应用。

Description

噻吩并[3,2-c]吡啶类化合物、其制备方法及应用
技术领域
本发明涉及一类结构新颖的噻吩并[3,2-c]吡啶类化合物及其在预防和/或治疗因BTK（Bruton酪氨酸激酶）活性抑制而改善的疾病中的应用，其中所述因BTK活性抑制而改善的疾病选自B-细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病、乳腺瘤、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮。本发明还涉及此类化合物的制备方法。
背景技术
蛋白质激酶组成人类酶的最大家族之一并且通过添加磷酸基团到蛋白质上来调节许多不同的信号传导过程(T.Hunter,Ce11198750:823-829)，属于细胞信号传导的关键调节剂，它们提供用小分子激酶抑制剂来调节细胞功能的目标，并且因此成为了良好的药物设计靶标。除了激酶介导的疾病过程的治疗，激酶活性的选择性和有效抑制剂还可用于研究细胞信号传导过程和鉴定其它具有治疗意义的细胞靶标。
蛋白质激酶种类很多，酪氨酸蛋白激酶就是其中的一种，其特点在于磷酸化蛋白质在酪氨酸残基的酚羟基部分。酪氨酸激酶家族包括控制细胞生长、迁移和分化的成员。异常的激酶活性己经涉及许多人类疾病，包括癌症，自身免疫疾病和炎性疾病。
Btk是酪氨酸激酶Tec家族的成员，并且显示是早期B细胞形成以及成熟B细胞活化和存活的关键调节剂(Khan等，Immuni ty19953:283;E11meier等，J.Exp.Med.2000192:1611)。人的Btk突变导致病症X连锁丙球蛋白缺乏血症(XLA)(在Rosen等NewEng.J.Med.1995333:431和Li ndvall等Immunol.Rev.2005203:200中综述)。这些患者是免疫受损的，并且显示受损的B细胞成熟，降低的免疫球蛋白和外用B细胞水平，减少的不依赖T细胞的免疫应答以及在BCR剌激后的减弱的钙动用。
关于Btk在自身免疫疾病和炎性疾病中的作用的证据己经由Btk缺陷型小鼠模型提供。在系统性红斑狼疮(SLE)的临床前鼠模型中，Btk缺陷型小鼠显示疾病进展的显著改善。此外，Btk-缺陷型小鼠对胶原诱导的关节炎具有抗性(Jansson和Holmdahl Clin.Exp.Immunol.199394:459)。己经证明选择性Btk抑制剂在小鼠关节炎模型中的剂量依赖性功效(z.Pan等，Chem.Med Chem.20072:58-61)。
Btk还由除了B细胞之外可能涉及疾病过程的细胞表达。例如，Btk由肥大细胞表达并且Btk缺陷型骨髓来源的肥大细胞显示受损的抗原诱导的脱粒(Iwaki等J.Biol.Chem.2005280:40261)。这显示Btk可以用于治疗病理性肥大细胞反应如变态反应和哮喘。此外，其中缺乏Btk活性的来自XLA患者的单核细胞显示在剌激后减少的TNFα生成(Horwood等JExp Med197:1603,2003)。因此，TNFα介导的炎症可以由小分子Btk抑制剂调节。此外，己经报道Btk在细胞凋亡中发挥作用Oslam和Smith Immunol.Rev.2000178:49)，并且2013年初，美国食品药品管理局（FDA）授予BTK抑制剂Ibrutinib用于治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤及原发性巨球蛋白血症(WM)，因此Btk抑制剂对于治疗某些B细胞淋巴瘤和白血病是有效的(Feldhahn等J.Exp.Med.2005201:1837)。
WO2008039218报道了一类具有BTK抑制活性的吡唑并嘧啶类化合物（如Formula D），代表性的化合物如PCI32765。本发明设计的具有通式（I）所示的噻吩并吡啶的衍生物同现有技术中具体公开的化合物具有较大的结构差异，经过不断努力，我们发现，具有此类结构的化合物表现出优异的BTK抑制效果和作用。因此，本发明实际解决的技术问题是得到一种结构新颖的对BTK有较好抑制活性的噻吩并吡啶类化合物。此外，此类化合物具有有益的技术效果，其体外生化酶选择性的抑制活性测试结果显示：相比于JAK2，JAK3，KDR，c-met等激酶，这些化合物具有优良的BTK酶选择性，其安全性更高。更进一步的，本发明提供的噻吩并吡啶类化合物的制备方法具有原料便宜易得，反应条件温和，后处理简便，收率高的特点。
发明内容
本发明报道了一类结构如式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自
L选自-O-、-C(=O)NH-；
R3选自苯基，苯基可选进一步被一个或多个选自氢、卤素的取代基取代；
R2选自为单键或双键；
R4选自氢、C1-6烷基、C1-6烷基C(=O)-、N,N-二甲胺甲磺酰基、丙烯甲酰基、或(CH2)mR7；
R5选自丙烯甲酰基；
R6选自丙烯甲酰基或C1-6亚烷基C(=O)NH CH3；
m选自1-6；
R7选自C6-10芳基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、丙烯甲酰胺基或-C(=O)R8;
R8选自羟基、C1-6烷基、C1-6烷基-NH-、吗啉代基、哌啶子基或吡咯烷基，其中，吗啉代基、哌啶子基、吡咯烷基可选进一步被一个或多个选自甲磺酰基或甲磺酰氧基的取代基取代。
作为一种优选，R1选自：
更具体的，R1优选于：
作为一种优选，R2选自：
更进一步的，R2优选于：其中：
R4选自C1-6烷基、或(CH2)mR7；
m选自1或2；
R7选自C2-6炔基、丙烯甲酰胺基或-C(=O)R8；
R8选自羟基、C1-6烷基、吗啉代基、哌啶子基或C1-6烷基-NH-，吗啉代基、哌啶子基可选进一步被一个或多个选自甲磺酰基或甲磺酰氧基的取代基取代。
更进一步的，R2优选于：其中：
R4选自或(CH2)mR7；
m选自1或2；
R7选自乙炔基、丙烯甲酰胺基或-C(=O)R8；
R8选自C1-6烷基、吗啉代基、哌啶子基或C1-6烷基-NH-。
更具体的，化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
进一步具体的，化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
发明详述
术语“C1-6烷基”表示未经取代或经取代的直链或支链饱和烃基。包括1至6个碳原子的直链或支链基团。例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等，优选含有1至4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。
术语“C1-6亚烷基”表示1至6个碳原子的二价饱和直连烃基（例如（CH2）n）或2至6个碳原子的支链饱和二价烃基（例如-CHMe），除非另有。除了在亚甲基的情况下之外，亚烷基的开放态不连接到相同的原子上。亚烷基的实施例包含但不限于：亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基-亚丙基、1,1-二甲基-亚乙基、亚丁基、2-乙基亚丁基。
术语“C1-6烷氧基”表示-O-（未取代的烷基）和-O（未取代的环烷基）。代表性的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
术语“C6-10芳基”表示6至10个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子系统。代表性的实例包括但不限于苯、萘、茚和1,2,3,4-四氢喹啉。
术语“C2-6炔基”表示具有1个或多个三键的直链或支链烃基。代表性的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基。
“吗啉代基”表示的是具有以下化学结构的基团。
“哌啶子基”表示的是具有以下化学结构的基团。
“吡咯烷基”表示的是具有以下化学结构的基团。
“卤素”表示氟、氯、溴或碘。优选为氟、氯。
“羟基”表示-OH。
“N,N-二甲胺甲磺酰基”表示
“丙烯甲酰基”表示
“甲磺酰基”表示
“甲磺酰氧基”表示
“药学上可接受的盐”表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。这类盐包括：
（1）与酸成盐，通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得，无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等，有机酸包括乙酸、丙酸、丙烯酸、草酸、（D）或（L）苹果酸、富马酸、马来酸、羟基苯甲酸、γ-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。
（2）存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替或者与有机碱配位化合所生成的盐，金属例子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
本发明基团中的波浪线表示与其他基团的连接点。
在一些实施方案中，“被一个或多个基团取代”是指在指定的原子或基团中的一个、两个、三个或四个氢原子分别被指定范围的基团中选出的相同或不同的基团替换。
“药物组合物”指将本发明中的化合物中的一个或多个或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药与别的化学成分，例如药学上可接受的载体，混合。药物组合物的目的是促进给药给动物的过程。
“药用载体”指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的药物组合物中的非活性成分，例如但不限于：碳酸钙、磷酸钙、各种糖（例如乳糖、甘露醇等）、淀粉、环糊精、硬脂酸镁、纤维素、碳酸镁、丙烯酸聚合物或甲基丙烯酸聚合物、凝胶、水、聚乙二醇、丙二醇、乙二醇、蓖麻油或氢化蓖麻油或多乙氧基氢化蓖麻油、芝麻油、玉米油、花生油等。
前述的药物组合物中，除了包括药学上可接受的载体外，还可以包括在药（剂）学上常用的辅剂，例如：抗细菌剂、抗真菌剂、抗微生物剂、保质剂、调色剂、增溶剂、增稠剂、表面活性剂、络合剂、蛋白质、氨基酸、脂肪、糖类、维生素、矿物质、微量元素、甜味剂、色素、香精或它们的结合等。
本发明的另一方面在于提供本发明所定义的通式化合物（I）在制备酪氨酸激酶抑制剂中的应用，特别是治疗细胞增生类疾病和自身免疫疾病中的应用。所述细胞增生类疾病包括B-细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病、乳腺瘤、慢性粒细胞性白血病。所述自身免疫疾病包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、过敏性鼻炎。
典型地，本发明所定义的通式化合物（I）在制备药物中的用途，该药物用于预防和/或治疗因BTK（Bruton酪氨酸激酶）活性抑制而改善的疾病。该疾病选自恶性肿瘤和自身免疫疾病，如B-细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病、乳腺瘤、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等。
具体实施方式
为了更详细说明本发明，给出下述制备实例，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1：化合物1的制备
3-(4-苯氧苯基)-7-苯基噻吩并[3,2-C]吡啶-4-胺（1）的制备
3-(4-苯氧苯基)噻吩并[3,2-C]吡啶-4-胺（中间体A）的制备
称取3-溴-4-氨基噻吩并[3,2-C]吡啶(3g,13mmol)、Pd(PPh3)4(1.5g,1.3mmol)和4-苯氧基苯基硼酸(3.06g,14.3mmol)置于50mL的三颈烧瓶中，用氩气置换三次后加入甲苯（16mL）搅拌5分钟，加入4ml的乙醇、1ml的水和Na2CO3(3.5g,32.5mmol)后用氩气置换三次后升温至80℃反应2小时，停止反应冷至室温下，垫硅藻土抽滤，滤液加水、乙酸乙酯（50mL*3）萃取，再用饱和NaCl（10mL）洗一次，最后酯层用无水Na2SO4干燥后柱层析分离后得白色固体（4.0g，96%）。MS m/z319.1[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.84-7.82(d,J=5.60Hz,1H),7.59(d,1H),7.48-7.43(m,4H),7.27-7.26(d,J=5.60Hz,1H),7.22-7.18(t,J=14.4Hz,1H),7.14-7.10(t,J=15.6Hz,4H),5.43(br s,2H)。
7-碘-3-(4-苯氧苯基)噻吩并[3,2-C]吡啶-4-胺（中间体B）的制备
称取3-(4-苯氧苯基)噻吩并[3,2-C]吡啶-4-胺(A,2.5g,7.9mmol)、N-碘代丁二酰亚胺(2.14g,9.5mmol)、DMF(10ml)置于50mL的三颈烧瓶中，在室温下搅拌2小时后，取反应液倾倒入冰水混合物中搅拌析出固体，固体真空干燥后得白色固体（2.4g,70%）。MS m/z445.0[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.02(s,1H),7.57(s,1H),7.48-7.42(m,4H),7.22-7.18(t,J=14.8Hz,1H),7.14-7.10(t,J=15.2Hz,4H),5.61(br s,2H)。
7-(4-吗啉苯基)-3-(4-苯氧苯基)噻吩[3,2-c]吡啶-4-胺（1）的制备
称取7-碘-3-(4-苯氧苯基)噻吩并[3,2-C]吡啶-4-胺(B,100mg,0.225mmol)、4-吗啉苯硼酸(56mg,0.27mmol)和Pd(PPh3)4(26mg,0.0225mmol)置于25mL的三颈烧瓶中，用氩气置换三次后加入DME（10mL）搅拌5分钟，加入1ml的水和Na2CO3(72mg,0.675mmol)后用氩气置换三次后升温至80℃反应2小时，停止反应冷至室温下，垫硅藻土抽滤，滤液加水、乙酸乙酯（15mL*3）萃取，再用饱和NaCl（10mL）洗一次，最后酯层用无水Na2SO4干燥后柱层析分离后得白色固体（71mg，65.7%）。Mp:207.7-209.4℃;MS m/z480.2[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.85(s,1H),7.62(s,1H),7.53-7.43(m,7H),7.22-7.21(t,J=8.54Hz,1H),7.15-7.07(m,5H),5.45(br s,2H),3.78-3.76(t,J=8.00Hz,4H),3.19-3.17(t,J=8.00Hz,4H);HPLC95.4%;HRMS(ESI)m/z calcd for C29H25N3O2S[M+H]+.480.1740,found480.1756。
实施例2：化合物2的制备
N-(3-(4-胺基-3-(4-苯氧苯基)噻吩[3,2-c]吡啶-7-基)苯基丙烯酰胺（2）的制备
(3-丙烯酰胺苯基)硼酸（中间体C）的制备
称取3-胺基苯硼酸(0.566g,3.65mmol)、Na2CO3(0.67g,80.3mmol)置于20ml体积比1:1的四氢呋喃和水的混合溶液中，该混合液冷却至0℃下，在搅拌状态下缓慢滴加丙烯酰氯(960mg,8.06mmol)，滴加完毕后自然升温至室温下反应2小时，反应完毕，加入10mL水终止反应，反应液用乙酸乙酯（20mL*3）萃取，再用饱和NaCl（10mL）洗一次，最后酯层用无水Na2SO4干燥，浓缩有机层后柱层析分离得淡黄色固体(0.32g,40.1%)，MS m/z192.0[M+H]+。
N-(3-(4-胺基-3-(4-苯氧苯基)噻吩[3,2-c]吡啶-7-基)苯基丙烯酰胺（2）的制备
采用制备化合物1相类似的方法可制得化合物2(35mg,58.1%).Mp:131-132.8℃;MS m/z464.1[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.79(s,2H),7.70(s,1H),7.48-7.46(d,J=8.0Hz,1H),7.44-7.39(m,6H),7.20-7.18(d,J=8.0Hz,1H),7.16(s,1H),7.08-7.182(t,J=16.0Hz,4H),6.51-6.50(d,J=4.0Hz,1H),6.35-6.29(m,1H),5.81-5.78(d,J=12.0Hz,1H),5.05(br s,2H);HPLC98.4%;HRMS(ESI)m/z calcd for C28H21N3O2S[M+H]+.464.1427,found464.1444。实施例3：化合物3的制备
3,7-双(4-苯氧苯基)噻吩[3,2-c]吡啶-4-胺（3）的制备
采用制备化合物1相类似的方法可制得化合物3(22mg,76.1%).Mp:185.5-187.3℃;MSm/z487.2[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.92(s,1H),7.63-7.61(d,J=8.04Hz,2H),7.46-7.43(d,J=8.34Hz,2H),7.42-7.36(dd,J=8.00Hz,J=8.00Hz,4H),7.20-7.17(t,J=13.20Hz,2H),7.15-7.10(m,9H),4.85(br s,2H);HPLC95.4%;HRMS(ESI)m/z calcd for C31H22N2O2S[M+H]+.487.1478,found487.1482。
实施例4：化合物4的制备
7-(6-甲氧基萘-2-基)-3-(4-苯氧苯基)噻吩[3,2-c]吡啶-4-胺（4）的制备
采用制备化合物1相类似的方法可制得化合物4(32mg,72.1%).Mp:205.1-207.2℃;MS m/z475.2[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.06-8.05(d,J=3.40Hz,2H),7.87-7.85(d,J=8.04Hz,1H),7.82-7.80(t,J=8.41Hz,1H),7.77-7.75(d,J=8.00Hz,1H),7.47-7.45(d,J=8.20Hz,2H),7.42-7.39(t,J=12.18Hz,2H),7.21-7.16(dd,J=6.04Hz,J=4.84Hz,4H),7.12-7.10(dd,J=2.32Hz,J=2.46Hz,4H),4.75(br s,2H),3.96(s,3H);HPLC97.7%;HRMS(ESI)m/z calcd forC30H22N2O2S[M+H]+.485.1474,found485.1485。
实施例5：化合物5的制备
7-环丙基-3-(4-苯氧苯基)噻吩[3,2-c]吡啶-4-胺（5）的制备
采用制备化合物1相类似的方法可制得化合物5(21mg,42.0%).Mp:180.5-182.4℃;MS m/z359.1[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.69(s,1H),7.40(s,4H),7.15(s,2H),7.09(s,4H),4.66(br s,2H),1.97(s,1H),0.97(s,2H),0.75(s,2H).HPLC95.8%;HRMS(ESI)m/z calcdfor C22H18N2OS[M+H]+.359.1212,found359.1211.
实施例6：化合物6的制备
7-丁基-3-(4-苯氧苯基)噻吩[3,2-c]吡啶-4-胺（6）的制备
采用制备化合物1相类似的方法可制得化合物6(21mg,42.0%).Mp:147.5-148.6℃;MSm/z375.2[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.72(s,1H),7.43-7.37(dd,J=8.04Hz,J=7.82Hz,4H),719-7.15(t,J=15.60Hz,1H),7.12(s,1H),711-7.07(t,J=15.80Hz,4H),4.56(br s,2H),2.78-2.75(t,J=12.00Hz,2H),1.77-1.70(m,2H),1.45-1.38(m,2H),0.98-0.95(q,J=12.40Hz,3H);HPLC95.4%;HRMS(ESI)m/z calcd for C23H22N2OS[M+H]+.375.1526,found375.1538。
实施例7：化合物7的制备
3-(4-苯氧苯基)-7-(1-氢-吡唑-4-基)噻吩[3,2-c]吡啶-4-胺（7）的制备
叔丁基-4-(4-胺基-3-(4-苯氧苯基)噻吩[3,2-c]吡啶-7-基)-1-氢-吡啶-1-羧酸酯（中间体D）的制备
称取7-碘-3-(4-苯氧苯基)噻吩并[3,2-C]吡啶-4-胺(150mg,0.337mmol)、1-Boc-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(100mg,0.337mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(27mg,0.0337mmol)置于25mL的三颈烧瓶中，用氩气置换三次后加入1,4-二氧六环（10mL）后搅拌5分钟，加入2M的Na2CO3(107mg,1mmol)后用氩气置换三次后升温至100℃反应2小时，停止反应冷至室温下，垫硅藻土抽滤，滤液加水、乙酸乙酯（10mL*3）萃取，再用饱和NaCl（5mL）洗一次，最后酯层用无水Na2SO4干燥后柱层析分离后得产品(45.7mg,42.0%)。MS m/z485.1[M+H]+。
3-(4-苯氧苯基)-7-(1-氢-吡唑-4-基)噻吩[3,2-c]吡啶-4-胺（7）的制备
称取叔丁基-4-(4-胺基-3-(4-苯氧苯基)噻吩[3,2-c]吡啶-7-基)-1H-吡啶-1-羧酸酯(181mg,0.376mmol)置于10mL的圆底烧瓶中，加入三氟乙酸（2mL）后在室温下搅拌1小时，反应完毕后加入冰水混合物稀释，后用1M NaOH调至溶液pH值为7-8为止，后加乙酸乙酯（10mL*3）萃取，再用饱和NaCl（5mL）洗一次，最后酯层用无水Na2SO4干燥后柱层析分离后得产品(32mg,75%)。Mp:232.3-234.2℃;MS m/z385.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm13.09(br s,1H),8.15(br s,1H),8.06(s,1H),7.95(br s,1H),7.54(s,1H),7.48-7.43(dd,J=7.20Hz,J=8.20Hz,4H),7.22-7.18(t,J=6.80Hz,1H),7.14-7.12(dd,J=2.80Hz,J=2.80Hz,4H),5.42(br s,2H);HPLC99.7%;HRMS(ESI)m/z calcd for C22H16N4OS[M+H]+.385.1117,found385.1128。
实施例8：化合物8的制备
7-(1-甲基-1-氢-吡唑-4-基)-3-(4-苯氧苯基)噻吩[3,2-c]吡啶-4-胺（8）的制备
称取3-(4-苯氧苯基)-7-(1氢-吡唑-4-基)噻吩[3,2-c]吡啶-4-胺(100mg,0.26mmol)、CH3I(55mg,0.39mmol)、K2CO3(71.7mg,0.52equiv)置于15mL的圆底烧瓶中，加入DMF（10mL）后在室温下搅拌12小时，反应完毕后加入冰水混合物稀释，加乙酸乙酯（10mL*3）萃取，再用饱和NaCl（5mL）洗一次，最后酯层用无水Na2SO4干燥后柱层析分离后得产品(90mg,87.1%)。Mp:180.5-182.0℃;MS m/z399.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.91-7.90(d,J=6.20Hz,1H),7.76(s,1H),7.65(s,1H),7.43-7.38(dd,J=8.40Hz,J=7.80Hz,4H),7.21-7.15(dd,J=6.00Hz,J=7.60Hz,2H),7.12-7.07(dd,J=4.80Hz,J=5.20Hz,4H),5.20(br s,2H),4.00(s,3H);HPLC95.3%;HRMS(ESI)m/z calcd for C23H18N4OS[M+H]+.399.1274,found399.1276。
实施例9：化合物9的制备
7-(1-乙基-1-氢-吡唑-4-基)-3-(4-苯氧苯基)噻吩[3,2-c]吡啶-4-胺（9）的制备
采用制备化合物8相类似的方法可制得化合物9(38.5mg,83.0%).Mp:160-162℃;MS m/z413.2[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.02(s,1H),7.90(s,1H),7.78(s,1H),7.45-7.38(dd,J=8.40Hz,J=8.00Hz,4H),7.18-7.16(t,J=8.20Hz,2H),7.11-7.08(dd,J=4.20Hz,J=4.40Hz,4H),4.68(br s,2H),4.28-4.27(q,J=4.00Hz,2H),1.60-1.56(t,J=2.40Hz,3H);HPLC99.0%;HRMS(ESI)m/z calcd for C24H20N4OS[M+H]+.413.1430,found413.1432。
实施例10：化合物10的制备
7-(1-丁基-1-氢-吡唑-4-基)-3-(4-苯氧苯基)噻吩[3,2-c]吡啶-4-胺（10）的制备
采用制备化合物8相类似的方法可制得化合物10(18.3mg,57.2%).Mp:165-167℃;MSm/z441.2[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.00(s,1H),7.89(s,1H),7.76(s,1H),7.44-7.38(dd,J=8.40Hz,J=8.00Hz,4H),7.20-7.18(t,J=8.20Hz,2H),7.12-7.08(dd,J=4.20Hz,J=4.40Hz,4H),4.87(br s,2H),4.23-4.219(t,J=14.0Hz,2H),1.93(m,2H),1.41(m,2H),1.00-0.97(t,J=9.20Hz,3H)；HPLC95.5%;HRMS(ESI)m/z calcd for C26H24N4OS[M+H]+.441.1670,found441.1673。
实施例11：化合物11的制备
7-(1-苄基-1-氢-吡唑-4-基)-3-(4-苯氧苯基)噻吩[3,2-c]吡啶-4-胺（11）的制备
采用制备化合物8相类似的方法可制得化合物11(21mg,86.5%).Mp:182-183.5℃;MSm/z475.2[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.02(s,1H),7.95(s,1H),7.77(s,1H),7.44-7.30(m,9H),7.19-7.15(m,2H),7.11-7.08(dd,J=4.20Hz,J=4.40Hz,4H),5.41(s,2H),4.67(s,2H)；HPLC95.6%;HRMS(ESI)m/z calcd for C29H22N4OS[M+H]+.475.1587,found475.1588。
实施例12：化合物12的制备
3-(4-苯氧苯基)-7-(1-(丙-2-炔-1-基)-1-氢-吡唑-4-基)噻吩[3,2-c]吡啶-4-胺（12）的制备
采用制备化合物8相类似的方法可制得化合物12(31mg,78.5%).Mp:150.3-152.5℃;MSm/z424.1[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.01(s,1H),7.99(s,1H),7.87(s,1H),7.44-7.38(dd,J=8.40Hz,J=8.00Hz,4H),7.20-7.18(t,J=8.20Hz,2H),7.11-7.08(dd,J=4.20Hz,J=4.40Hz,4H),5.18(s,2H),4.83(s,2H),2.83(s,1H).HPLC96.6%;HRMS(ESI)m/z calcd forC25H18N4OS[M+H]+.424.1226,found424.1243。
实施例13：化合物13的制备
7-(1-(3-甲氧丙基)-1-氢-吡唑-4-基)-3-(4-苯氧苯基)噻吩[3,2-c]吡啶-4-胺（13）的制备
采用制备化合物8相类似的方法可制得化合物13(23mg,65.2%).Mp:145-147℃;MS m/z457.2[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.17(s,1H),8.05(s,1H),7.91(s,1H),7.56(s,1H),7.50-7.43(dd,J=8.80Hz,J=8.40Hz,4H),7.22-7.19(t,J=12.4Hz,1H),7.15-7.11(dd,J=4.40Hz,J=4.20Hz,4H),4.86(br s,2H),4.33(t,2H),3.40(t,2H),3.39(s,3H),2.20(t,2H);HPLC96.6%;HRMS(ESI)m/z calcd for C26H24N4O2S[M+H]+.457.1692,found457.1700。
实施例14：化合物14的制备
4-(4-胺基-3-(4-苯氧苯基)噻吩[3,2-c]吡啶-7-基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺（14）的制备
称取7（38.4mg，1.0mmol）置于25mL的圆底烧瓶中，加入干燥的DCM（10mL）、DIPEA（25.6mg，2mmol）冷却至0℃左右，滴加二甲氨基甲酰氯（143mg，1mmol），滴加完毕后升温至室温下反应2小时，停止反应后加入饱和NaHCO3调至溶液PH值为7-8为止，再用DCM（20mL*3）萃取,有机层用无水Na2SO4干燥，浓缩有机层后柱层析分离后得淡黄色固体(18mg,88.5%).Mp:170-172℃;MS m/z492.2[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.61(s,1H),8.43(s,1H),8.22(s,1H),7.63(s,1H),7.51-7.43(dd,J=8.80Hz,J=8.40Hz,4H),7.23-7.19(t,J=12.4Hz,1H),7.15-7.13(dd,J=4.40Hz,J=4.20Hz,4H),5.81(br s,2H),2.93(s,6H);HPLC98.5%;HRMS(ESI)m/z calcd for C24H21N5O3S2[M+H]+.492.1158,found492.1172。
实施例15：化合物15的制备
1-(4-(4-胺基-3-(4-苯氧苯基)噻吩[3,2-c]吡啶-7-yl)-1氢-吡唑-1-基)乙酮（15）的制备
采用制备化合物14相类似的方法可制得化合物15(25mg,62.5%).Mp:169-171℃;MSm/z427.2[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.70(s,1H),8.48(s,1H),8.28(s,1H),7.61(s,1H),7.52-7.44(dd,J=8.40Hz,J=8.40Hz,4H),7.24-7.20(t,J=12.4Hz,1H),7.16-7.13(dd,J=4.40Hz,J=4.20Hz,4H),5.66(br s,2H),2.71(s,3H);HPLC98.5%;HRMS(ESI)m/z calcd forC24H18N4O2S[M+H]+.427.1223,found427.1225。
实施例16：化合物16的制备
1-(4-(4-胺基-3-(4-苯氧苯基)噻吩[3,2-c]吡啶-7-基)-1氢-吡唑-1-基)2-丙烯-1-酮（16）的制备
采用制备化合物14相类似的方法可制得化合物16(33mg,68.0.5%).Mp:163-165℃;MSm/z439.1[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.17(s,1H),8.10(br s,2H),7.95(s,1H),7.70(s,1H),7.46-7.43(dd,J=8.40Hz,J=8.40Hz,4H),7.19-7.10(dd,J=4.40Hz,J=4.20Hz,4H),6.95-6.93(d,J=8.40Hz,2H)，6.51-6.50(d,J=4.0Hz,1H),6.35-6.29(m,1H),5.81-5.78(d,J=12.0Hz,1H);HPLC95.1%;HRMS(ESI)m/z calcd for C25H18N4O2S[M+H]+.439.1223,found439.1233。
实施例17：化合物17的制备
1-(4-(4-胺基-3-(4-苯氧苯基)噻吩[3,2-c]吡啶-7-基)-1氢-吡唑-1-基)丙基-2-酮（17）的制备
采用制备化合物8相类似的方法可制得化合物17(23mg,54.7%).Mp:151-153℃;MS m/z441.2[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.14(s,1H),8.09(s,1H),7.97(s,1H),7.57(s,1H),7.51-7.44(dd,J=8.40Hz,J=8.40Hz,4H),7.23-7.20(t,J=12.4Hz,1H),7.16-7.12(dd,J=4.40Hz,J=4.20Hz,4H),5.48(s,2H),5.23(s,2H),2.15(s,3H).HPLC96.1%;HRMS(ESI)m/zcalcd for C25H20N4O2S[M+H]+.441.1379,found441.1390。
实施例18：化合物18的制备
1-(4-(4-胺基-3-(4-苯氧苯基)噻吩[3,2-c]吡啶-7-基)-1氢-吡唑-1-基)丙酸（18）的制备
采用制备化合物8相类似的方法可制得化合物18(30mg,41.7%).Mp:245-247℃;MS m/z457.2[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.35(s,1H),8.18(s,1H),8.04(s,1H),7.89(s,1H),7.56(s,1H),7.49-7.43(dd,J=8.40Hz,J=8.40Hz,4H),7.22-7.19(t,J=12.40Hz,1H),7.14-7.11(dd,J=4.40Hz,J=4.20Hz,3H),5.44(s,2H),4.39(t,2H),2.72(t,3H).HPLC99.1%;HRMS(ESI)m/z calcd for C25H20N4O3S[M+H]+.457.1328,found457.1332。
实施例19：化合物19的制备
2-(4-(4-胺基-3-(4-苯氧苯基)噻吩[3,2-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(哌啶-1-基)乙酮（19）的制备
采用制备化合物8相类似的方法可制得化合物19(30mg,53.7%).Mp:155-157℃;MS m/z510.2[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.12(s,1H),8.08(s,1H),7.92(s,1H),7.56(s,1H),7.51-7.44(dd,J=8.40Hz,J=8.20Hz,4H),7.22-7.19(t,J=12.80Hz,1H),7.14-7.11(dd,J=4.40Hz,J=4.40Hz,4H),5.45(s,2H),5.21(s,2H),3.47(s,4H),1.60-1.55(s,4H),1.29(s,2H);HPLC95.7%;HRMS(ESI)m/z calcd for C29H27N5O2S[M+H]+.510.1958,found510.1975。
实施例20：化合物20的制备
2-(4-(4-胺基-3-(4-苯氧苯基)噻吩[3,2-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉乙酮（20）的制备
采用制备化合物8相类似的方法可制得化合物20(36mg,56.4%).Mp:135-137℃;MS m/z512.2[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.96-7.92(t,J=16.00Hz,3H),7.44-7.39(dd,J=8.40Hz,J=8.20Hz,4H),7.20-7.17(m,2H),7.12-7.07(t,J=16.00Hz,4H),5.30(s,2H),5.09(s,2H),3.70-3.64(d,8H);HPLC95.1%;HRMS(ESI)m/z calcd for C28H25N5O3S[M+H]+.512.1953,found510.1972。
实施例21：化合物21的制备
3-(4-(4-胺基-3-(4-苯氧苯基)噻吩[3,2-c]吡啶-7-基)-1-氢-吡唑-1-基)-N-甲基丙酰胺（21）的制备
采用制备化合物8相类似的方法可制得化合物21(15mg,46.0%).Mp:140-142℃;MS m/z470.2[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.99(s,1H),7.89(s,1H),7.84(s,1H),7.44-7.38(dd,J=8.40Hz,J=8.00Hz,4H),7.19-7.17(t,J=8.00Hz,2H),7.11-7.08(dd,J=4.40Hz,J=4.00Hz,4H),5.71(br s,1H),4.88(s,2H),4.51(t,2H),2.78(t,2H),2.77(s,3H);HPLC96.2%;HRMS(ESI)m/z calcd for C26H23N5O2S[M+H]+.492.1464,found492.1468。
实施例22：化合物22的制备
2-(4-(4-胺基-3-(4-苯氧苯基)噻吩[3,2-c]吡啶-7-基)-1-氢-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺（22）的制备
采用制备化合物8相类似的方法可制得化合物22(19mg,42.0%).Mp:201-203℃;MS m/z456.2[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.17(s,1H),8.07(br s,2H),7.93(s,1H),7.56(s,1H),7.51-7.43(dd,J=8.00Hz,J=8.20Hz,4H),7.22-7.19(t,J=6.40Hz,1H),7.14-7.12(dd,J=4.40Hz,J=4.00Hz,4H),5.44(br s,2H),4.86(s,2H),2.65(s,3H);HPLC98.6%;HRMS(ESI)m/z calcd for C25H21N5O2S[M+H]+.456.1488,found456.1501。
实施例23：化合物23的制备
2-(4-(4-胺基-3-(4-苯氧苯基)噻吩[3,2-c]吡啶-7-基)-1-氢-吡唑-1-基)哌啶酮（23）的制备
3,3-二溴哌啶-2-酮（中间体D）的制备
称取哌啶酮(1.0g,0.01mol)、无水氯化锌（55mg，0.4mmol）置于20ml的DCM中，冷却至0℃左右缓慢加入五氯化磷(4.16g,0.02mol)，在搅拌状态之下滴加Br2(3.2g,0.02mol)，滴加完毕反应液自然升温至室温继续反映5小时，反应完毕后加入饱和NaHCO3调至溶液PH值为7-8为止，再用DCM（20mL*3）萃取，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤减压去除溶剂后得产品(1.9g,74%)，MS m/z255.9[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm6.45(br s,1H),3.47(m,2H),2.98(m,2H),2.04(m,2H)。
3-溴哌啶-2-酮（中间体E）的制备
称取3,3-二溴哌啶-2-酮(1.89g,7.4mmol)、醋酸钠(0.37g,8.14mmol)，加Pd/C（10%，189mg）以及冰醋酸（15mL），密封后用氢气置换三次后在室温下反应3小时，停止反应后垫硅藻土过滤掉Pd/C,减压除去部分乙酸后，加入饱和NaHCO3调至溶液PH值为7-8为止，再用乙酸乙酯（20mL*3）萃取，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤减压去除溶剂后得产品(1.13g,86.1%)。MS m/z178.0[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.77(br s,1H),4.61(t,1H),3.19(m,2H),2.29(m,1H),2.10(m,1H),1.91(m,1H),1.71(m,1H)。
2-(4-(4-胺基-3-(4-苯氧苯基)噻吩[3,2-c]吡啶-7-基)-1-氢-吡唑-1-基)哌啶酮（23）的制备
采用制备化合物8相类似的方法可制得化合物23(21mg,38.2%).Mp:170-172℃;MS m/z482.2[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.19(s,1H),8.09(s,1H),7.93(s,1H),7.91(br s,1H),7.52-7.44(dd,J=8.40Hz,J=8.20Hz,4H),7.23-7.20(t,J=12.40Hz,1H),7.16-7.12(dd,J=4.40Hz,J=4.00Hz,4H),5.46(s,2H),5.07-5.03(m,1H),3.19(m,2H),2.36(m,1H),2.30(m,1H),2.00(m,1H),1.87(m,1H);HPLC98.2%;HRMS(ESI)m/z calcd for C27H23N5O2S[M+H]+.482.1645,found482.1651。
实施例24：化合物24的制备
1-(3-(4-(4-胺基-3-(4-苯氧苯基)噻吩[3,2-c]吡啶-7-基)-1-氢-吡唑-1-基)丙酰基)哌啶-3-甲磺酸酯（24）的制备
1-(3-羟基哌啶-1-基)-2-丙烯-1酮（中间体F）的制备
称取3-羟基哌啶(1.0g,9.88mmol)、TEA(1.0g,9.88mmol)置于25ml的圆底烧瓶中，加入干燥的DCM（15ml），使反应液冷却至-10℃左右开始缓慢滴加丙烯酰氯(0.89g,9.88mmol)，滴加完毕后继续在该温度下反应2小时，停止反应加入饱和NH4Cl溶液（5ml）终止反应，DCM（20mL*3）萃取，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤减压去除溶剂后得产品(1.3g,85.1%)。MS m/z155.1[M+H]+。
1-丙烯酰哌啶-3-基甲磺酸酯（中间体G）的制备
称取1-(3-羟基哌啶-1-基)-2-丙烯-1酮(200mg,1.28mmol)、DMAP(15.6mg,0.128mmol)、TEA(145mg,1.40mmol)置于置于25ml的圆底烧瓶中，加入干燥的DCM（10ml），使反应液冷却至0℃左右开始缓慢滴加甲磺酰氯(150mg,1.28mmol)，滴加完毕后自然升温至室温下反应3小时，反应完毕后加入饱和NH4Cl溶液（5ml）终止反应，DCM（15mL*3）萃取，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤减压去除溶剂后得产品(276mg,92%)。MS m/z233.2[M+H]+。
1-(3-(4-(4-胺基-3-(4-苯氧苯基)噻吩[3,2-c]吡啶-7-基)-1-氢-吡唑-1-基)丙酰基)哌啶-3-甲磺酸酯（24）的制备
称取化合物7(50mg,0.13mmol)置于25ml的圆底烧瓶中，加入干燥的DMF（5ml），使反应液冷却至0℃左右开始分批加入氢化钠(6.8mg,0.17mmol)，反应液在该温度下搅拌30分钟后加入1-丙烯酰哌啶-3-基-甲磺酸酯(33mg,0.14mmol)，后升温至750℃反应2小时，反应完毕加入饱和NH4Cl溶液（15ml），乙酸乙酯（15mL*3）萃取三次，最后酯层用无水Na2SO4干燥，浓缩有机层后柱层析分离得(34mg,42.5%).Mp:155-157℃;MS m/z618.2[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.27(s,1H),8.06-7.95(s,2H),7.75(s,1H),7.53-7.48(m,4H),7.23-7.17(m,5H),6.10(br s,2H),4.80-4.68(d,1H),4.46(s,2H),3.72(s,3H),3.20(s,4H),1.93(s,2H),1.50-1.25(m,4H);HPLC95.0%;HRMS(ESI)m/z calcd for C31H31N5O5S2[M+H]+.618.1839,found618.1844。
实施例25：化合物25的制备
N-(2-(4-(4-胺基-3-(4-苯氧苯基)噻吩[3,2-c]吡啶-7-基)-1-氢-吡唑-1-基)乙基)丙烯酰胺（25）的制备
叔丁基(2-溴乙基)氨基甲酸酯（中间体H）的制备
称取2-溴乙胺(3g,14.64mmol)和Et3N(1.47g,14.64mmol)溶于20ml的1,4-二氧六环中，冷却至00℃下加入二碳酸二叔丁酯(3.2g,14.64mmol)，在该温度下继续反应3小时，反应完毕，反应完毕加入饱和NH4Cl溶液（15ml），乙酸乙酯（25mL*3）萃取三次，最后酯层用无水Na2SO4干燥，浓缩有机层后无进一步分离纯化。MS m/z223.1[M+H]+;1H-NMR(CDCl3)δppm4.98(br s,1H),3.56-3.53(t,2H),3.47-3.44(t,2H),1.45(s,9H)。
叔丁基(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂己硼烷-2-基)-1氢-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸酯（中间体I）的制备
采用制备化合物8相类似的方法可制得化合物中间体I(75mg,75.1%)as a white solid.MSm/z338.3[M+H]+;1H-NMR(CDCl3)δppm7.81(s,1H),7.68(s,1H),4.87(br s,1H),4.24-4.22(t,2H),3.58-3.55(t,2H),1.45(s,9H)。
叔丁基(2-(4-(4-胺基-3-(4-苯氧苯基)噻吩[3,2-c]吡啶-7-基)-1-氢-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸酯（中间体J）的制备
采用制备化合物D相类似的方法可制得化合物中间体J(127mg,60.3%).MS m/z528.3[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.14(s,1H),8.05(s,1H),7.93(s,1H),7.62(s,1H),7.51-7.43(dd,J=8.40Hz,J=8.20Hz,4H),7.23-7.20(t,J=12.40Hz,1H),7.15-7.12(dd,J=4.40Hz,J=4.00Hz,4H),5.46(br s,2H),4.46(s,1H),4.24-4.21(t,2H),3.38-3.36(t,2H),1.36(s,9H)。
7-(1-(2-氨乙基)-1-氢-吡唑-4-基)-3-(4-苯氧苯基)噻吩[3,2-c]吡啶-4-胺（中间体K）的制备
采用制备化合物7相类似的方法可制得化合物中间体K(83mg,85%).MS m/z428.2[M+H]+。
N-(2-(4-(4-胺基-3-(4-苯氧苯基)噻吩[3,2-c]吡啶-7-基)-1-氢-吡唑-1-基)乙基)丙烯酰胺（25）的制备
采用制备化合物14相类似的方法可制得化合物25(36mg,75%)。Mp:158-160℃;MS m/z482.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.34-8.31(t,1H),8.14(s,1H),8.05(s,1H),7.94(s,1H),7.55(s,1H),7.50-7.43(dd,J=8.56Hz,J=8.00Hz,4H),7.22-7.19(t,J=14.76Hz,1H),7.14-7.11(dd,J=4.40Hz,J=4.00Hz,4H),6.25-6.18(q,1H),6.12-6.07(dd,J=2.24Hz,J=2.24Hz,1H),5.61-5.58(dd,J=2.24Hz,J=2.20Hz,1H),5.43(br s,2H),4.31(t,2H),3.61(t,2H);HPLC95.7%;HRMS(ESI)m/z calcd for C27H23N5O2S[M+H]+.482.1645,found482.1652。
实施例26：化合物26的制备
叔丁基-4-(4-胺基-3-(4-苯氧苯基)噻吩[3,2-c]吡啶-7-基)-5,6-二氢吡啶-1(2-氢)-氨基甲酸酯（26）的制备
采用制备化合物中间体D相类似的方法可制得化合物26(235mg,63.1%).Mp:149-151℃;MS m/z500.2[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.83(s,1H),7.46-7.38(m,4H),7.19-7.15(m,2H),7.11-7.06(m,4H),6.12(s,1H),4.66(s,2H),4.13(s,2H),3.70(s,2H),2.61(s,2H),1.43(s,9H);HPLC97.7%;HRMS(ESI)m/z calcd for C29H29N3O3S[M+H]+.500.2002,found500.2020。
实施例27：化合物27的制备
叔丁基-5-(4-胺基-3-(4-苯氧苯基)噻吩[3,2-c]吡啶-7-基)-5,6-二氢吡啶-1(2-氢)-氨基甲酸酯（27）的制备
采用制备化合物中间体D相类似的方法可制得化合物27(252mg,53.1%).Mp:144-146oC;MS m/z500.2[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.68(s,1H),7.45-7.40(t,4H),7.20-7.17(d,2H),7.13-7.06-7.40(t,4H),6.29(s,1H),5.58(s,2H),4.23(s,2H),1.95(s,2H),1.58(s,2H),1.48(s,9H);HPLC96.3%;HRMS(ESI)m/z calcd for C29H29N3O3S[M+H]+.500.2002,found500.2017。
实施例28：化合物28的制备
3-(4-苯氧苯基)-7-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)噻吩[3,2-c]吡啶-4-胺（28）的制备
采用制备化合物中间体7相类似的方法可制得化合物28(76mg,75.1%).Mp:226-228℃;MS m/z500.2[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.81(s,1H),7.50(s,1H),7.47-7.43(dd,J=8.56Hz,J=8.00Hz,4H),7.22-7.19(t,J=14.76Hz,1H),7.14-7.10(dd,J=4.40Hz,J=4.00Hz,4H),6.15(s,1H),5.43(br s,2H),3.50(d,2H),3.05(t,2H),2.51(t,2H);HPLC96.3%;HRMS(ESI)m/z calcd for C24H21N3OS[M+H]+.400.1478,found400.1476。
实施例29：化合物29的制备
3-(4-苯氧苯基)-7-(1,4,5,6-四氢吡啶-4-基)噻吩[3,2-c]吡啶-4-胺（29）的制备
采用制备化合物中间体7相类似的方法可制得化合物29(76mg,75.1%).Mp:210-212℃;MS m/z500.2[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.66(s,1H),7.42-7.38(t,4H),7.20-7.17(d,2H),7.11-7.06-7.40(t,4H),6.36(s,1H),5.53(s,2H),3.77(s,2H),2.41(s,2H),2.04(s,2H);HPLC95.3%;HRMS(ESI)m/z calcd for C24H21N3OS[M+H]+.400.1478,found400.1486。
实施例30：化合物30的制备
3-(4-苯氧苯基)-7-(哌啶-4-基)噻吩[3,2-c]吡啶-4-胺（30）的制备
称取3-(4-苯氧苯基)-7-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)噻吩[3,2-c]吡啶-4-胺(400mg,1.0mmol)、10%Pd-C(40mg)置于25ml三口瓶中，加入甲醇20ml后用氢气置换三次后在室温下过夜反应，反应完毕加硅藻土抽滤，浓缩滤液后得产品(230mg,57.5%)。MS m/z402.2[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.80(s,1H),7.42-7.37(m,4H),7.19-7.15(t,J=14.76Hz,1H),7.13(s,1H),7.11-7.07(dd,J=4.40Hz,J=4.20Hz,4H),4.61(br s,2H),3.26-3.23(m,2H),2.85-2.79(m,3H),2.02-1.99(m,2H),1.88-1.81(m,2H);HPLC97.3%;HRMS(ESI)m/z calcd for C24H23N3OS[M+H]+.402.1634,found402.1639。
实施例31：化合物31的制备
3-(4-苯氧苯基)-7-(哌啶-3-基)噻吩[3,2-c]吡啶-4-胺（31）的制备
采用制备化合物30相类似的方法可制得化合物31(85mg,77.4%).Mp:160.9-161.9℃;MSm/z402.2[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.75(s,1H),7.42-7.37(m,4H),7.19-7.15(t,J=14.76Hz,1H),7.13(s,1H),7.11-7.07(dd,J=4.40Hz,J=4.20Hz,4H),4.61(br s,2H),3.49(m,1H),3.35(m,1H),2.87-2.72(m,3H),2.15(d,1H),1.88-1.80(m,4H);HPLC98.3%;HRMS(ESI)m/z calcd for C24H23N3OS[M+H]+.402.1634,found402.1637。
实施例32：化合物32的制备
1-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧苯基)噻吩[3,2-c]吡啶-7-基)-二氢吡啶-1(-2-氢)-基)-2-丙烯-1酮（32）的制备
采用制备中间体F化合物相类似的方法可制得化合物32(85mg,77.4%).Mp:160.9-161.9℃;MS m/z402.2[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.75(s,1H),7.42-7.37(m,4H),7.19-7.15(t,J=14.76Hz,1H),7.13(s,1H),7.11-7.07(dd,J=4.40Hz,J=4.20Hz,4H),4.61(br s,2H),3.49(m,1H),3.35(m,1H),2.87-2.72(m,3H),2.15(d,1H),1.88-1.80(m,4H);HPLC98.3%;HRMS(ESI)m/z calcd for C24H23N3OS[M+H]+.402.1634,found402.1637。
实施例33：化合物33的制备
1-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧苯基)噻吩[3,2-c]吡啶-7-基)哌啶-1-基)-2-丙烯-1酮（33）的制备
采用制备中间体F化合物相类似的方法可制得化合物33(35mg,67.0%).Mp:148-150℃;MS m/z456.2[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.72-7.68(t,J=16.40Hz,1H),7.41-7.38(m,4H),7.20-7.16(m,2H),7.11-7.07(dd,J=4.40Hz,J=4.20Hz,4H),6.68-6.61(m,1H),6.38-6.30(m,1H),5.74-5.70(t,1H),5.43-5.41(d,2H),5.03-4.78(dd,J=12.80Hz,J=12.40Hz,1H),4.28-4.09(dd,J=12.80Hz,J=12.4Hz,1H),3.15-3.11(t,1H),2.91-2.88(m,1H),2.24-2.20(m,1H),2.05-1.93(m,3H),1.69-1.60(m,1H).HPLC98.6%;HRMS(ESI)m/z calcd for C27H25N3O2S[M+H]+.456.1740,found456.1743。
实施例34：化合物34的制备
1-(5-(4-氨基-3-(4-苯氧苯基)噻吩[3,2-c]吡啶-7-基)-3,4-二氢吡啶-1(-2-氢)-基)-2-丙烯-1酮（34）的制备
采用制备中间体F化合物相类似的方法可制得化合物34(32mg,67.8%).Mp:131-133℃;MS m/z454.2[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.83-7.75(d,1H),7.42-7.38(m,4H),7.20-7.16(m,2H),7.11-7.07(m,4H),6.66-6.61(m,1H),6.37-6.28(m,2H),5.76-5.74(m,1H),4.99(br s,2H),4.54(s,1H),4.40(s,1H),3.88-3.76(m,2H),2.45(m,2H);HPLC98.6%;HRMS(ESI)m/z calcd for C27H23N3O2S[M+H]+.454.1583,found454.1584。
实施例35：化合物35的制备
1-(5-(4-氨基-3-(4-苯氧苯基)噻吩[3,2-c]吡啶-7-基)-3,4-二氢吡啶-1(-2-氢)-基)-N-甲基乙酰胺（35）的制备
采用制备化合物8相类似的方法可制得化合物35(14mg,53.0%).Mp:143-145℃;MS m/z471.1[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.76(s,1H),7.42-7.38(dd,J=8.56Hz,J=8.00Hz,4H),7.30(s,1H),7.19-7.14(m,2H),7.11-7.07(dd,J=4.40Hz,J=4.20Hz,4H),6.21(s,1H),4.72(br s,2H),3.44(s,2H),3.20(s,2H),2.87(m,3H),2.77(m,2H),2.44(s,2H).HPLC98.4%;HRMS(ESI)m/z calcd for C27H26N4O2S[M+H]+.471.1849,found471.1853。
实施例36：化合物36的制备
3-(4-氨基-7-(1-(2-(甲氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)噻吩[3,2-c]吡啶-3-基)-N-苯基苯甲酰胺（36）的制备
(3-(苯甲酰胺)苯基)苯硼酸（中间体L）的制备
称取3-羧基苯硼酸(1.0g,5.9mmol)、苯胺(0.65g,7mmol)、Et3N(1.29g,12mmol)、1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(3.6g,7mmol)置于10ml的DMF中，在室温下搅拌过夜，反应完毕，加饱和NH4Cl和乙酸乙酯水洗分液，浓缩有机层后得产品(1.47g,75%)。MS m/z241.2[M+H]+。
3-(4-氨基噻吩[3,2-c]吡啶-3-基)-N-苯甲酰胺（中间体M）的制备
采用制备中间体化合物（A）相类似的方法可制得化合物M(0.89g,78.3%).MS m/z345.2[M+H]+。
3-(4-氨基-7-碘-噻吩[3,2-c]吡啶-3-基)-N-苯甲酰胺（中间体N）的制备
采用制备中间体化合物（B）相类似的方法可制得化合物N(0.41g,47.1%).MS m/z470.2[M+H]+。
3-(4-氨基-7-(1-(2-(甲氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)噻吩[3,2-c]吡啶-3-基)-N-苯基苯甲酰胺（36）的制备
采用制备中间体(D)的化合物相类似的方法可制得化合物36(21mg,45.1%).Mp:171-173℃;MS m/z483.2[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.35(s,1H),8.21(s,1H),8.13-8.08(m,4H),7.97(s,1H),7.79-7.77(d,J=8.00Hz,2H),7.75-7.68(q,3H),7.38-7.34(d,J=16.00Hz,2H),7.13-7.11(d,J=8.00Hz,1H),5.41(s,2H),4.88(s,2H),2.65(s,3H).HPLC96.1%;HRMS(ESI)m/z calcd for C26H22N6O2S[M+H]+.483.1597,found483.1601。
实施例37：化合物37的制备
4-(4-氨基-7-(1-(2-(甲氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)噻吩[3,2-c]吡啶-3-基)-N-苯基苯甲酰胺（37）的制备
(4-(苯甲酰胺)苯基)苯硼酸（中间体O）的制备
采用制备中间体化合物（L）相类似的方法可制得化合物O(1.53g,40.8%).MS m/z241.2[M+H]+。
4-(4-氨基噻吩[3,2-c]吡啶-3-基)-N-苯甲酰胺（中间体P）的制备
采用制备中间体化合物（A）相类似的方法可制得化合物P(1.21g,83.1%).MS m/z345.2[M+H]+。
4-(4-氨基-7-碘-噻吩[3,2-c]吡啶-3-基)-N-苯甲酰胺（中间体Q）的制备
采用制备中间体化合物（B）相类似的方法可制得化合物Q(0.56g,50.3%).MS m/z470.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.41(s,1H),8.10-8.08(d,J=4.80Hz,2H),8.06(s,1H),7.82-7.80(d,J=8.00Hz,2H),7.69(s,1H),7.65-7.63(d,J=8.00Hz,2H),7.39-7.35(t,J=16.00Hz,2H),7.14-7.12(d,J=8.00Hz,1H),5.62(br s,2H)。
4-(4-氨基-7-(1-(2-(甲氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)噻吩[3,2-c]吡啶-3-基)-N-苯基苯甲酰胺（37）的制备
采用制备中间体(D)的化合物相类似的方法可制得化合物37(27mg,49.8%).Mp:178-180℃;MS m/z483.2[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.42(s,1H),8.21(s,1H),8.13-8.10(m,4H),7.97(s,1H),7.83-7.81(d,J=8.00Hz,2H),7.68-7.66(d,3H),7.40-7.36(d,J=16.00Hz,2H),7.14-7.12(d,J=8.00Hz,1H),5.47(s,2H),4.88(s,2H),2.65(s,3H).HPLC98.2%;HRMS(ESI)m/z calcd for C26H22N6O2S[M+H]+.483.1598,found483.1603。
实施例38：化合物38的制备
N-(4-(4-氨基-7-(1-甲基-1-氢-吡唑-4-基)噻吩[3,2-c]吡啶-3-基)苯基)-3-氯苯甲酰胺（38）的制备
3-氯-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂己硼烷-2-基)苯基)苯甲酰胺（中间体R）的制备
采用制备化合物14相类似的方法可制得中间体化合物R(352mg,87.2%)。MS m/z357.2[M+H]+。
N-(4-(4-氨基噻吩[3,2-c]吡啶-3-基)苯基)-3-氯苯甲酰胺（中间体S）的制备
采用制备中间体化合物（A）相类似的方法可制得化合物S(151mg,53.7%)。MS m/z379.1[M+H]+。
N-(4-(4-氨基-7-碘噻吩[3,2-c]吡啶-3-基)苯基)-3-氯苯甲酰胺（中间体T）的制备
采用制备中间体化合物（B）相类似的方法可制得化合物T(102mg,43.2%).MS m/z505.1[M+H]+。
N-(4-(4-氨基-7-(1-甲基-1-氢-吡唑-4-基)噻吩[3,2-c]吡啶-3-基)苯基)-3-氯苯甲酰胺（41）的制备
采用制备中间体(D)的化合物相类似的方法可制得化合物38(30mg,38.5%).Mp:221-223℃;MS m/z460.1[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.01(s,1H),7.96(s,1H),7.89-7.88(m,2H),7.78-7.75(t,J=12.40Hz,4H),7.57-7.44(m,4H),4.73(s,2H),4.01(s,3H).HPLC99.0%;HRMS(ESI)m/z calcd for C24H18ClN5OS[M+H]+.460.0993,found460.1002。
实施例39：化合物39的制备
N-(4-(4-amino-7-(1-(2-(甲氨基)-2-氧代乙基)-1-氢-吡唑-4-基)噻吩[3,2-c]吡啶-3-基)苯基)-3-氯苯甲酰胺（39）的制备
采用制备中间体(D)的化合物相类似的方法可制得化合物39(38mg,35.8%).Mp:220-222℃;MS m/z517.1[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.01-8.00(m,3H),7.96-7.86(m,2H),7.80-7.88(d,J=12.40Hz,3H),7.55-7.47(m,4H),7.21(s,1H),6.45(s,1H),5.01(s,2H),4.90(s,2H),2.85(s,3H).HPLC99.0%;HRMS(ESI)m/z calcd for C26H21ClN6O2S[M+H]+.517.1208,found517.1225。
实施例40：所得化合物体外生化酶水平的BTK抑制活性测试
酶活测定：
1.待测化合物溶解在100%的DMSO中，起始稀释浓度分别为10uM,然后在96孔板中用20%DMSO10个浓度点、三倍梯度稀释。
2.转移4ul稀释好的化合物到384孔板中。
3.准备底物和酶的缓冲液。
4.使用微孔板加样器分别加8ul底物和酶到384孔板内。
5.轻轻震荡384孔板，1000g室温短时间离心，室温孵育30分钟。
6.准备终止液，用微孔板加样器分别加入SA-XL665和TK抗体各10ul，震荡1分钟，然后离心，室温孵育60分钟。
7.PHERAstar多功能读板器读数。
8.GraphPad prism分析软件分析数据。
列公式求得IC50：
计算IC50：
以log[给药浓度]为横坐标，抑制率为纵坐标，在Graphpad Prism5中拟合出一条剂量反应曲线，得出其50%抑制率时的药物浓度，即为此化合物在酶水平的IC50值。
所述化合物BTK抑制活性:
+表示抑制率>1000nM；++表示抑制率为100-1000nM；+++表示抑制率10-100nM；++++表示抑制率<10nM.
结论：从上表可以看出，所合成的化合物具有优良的BTK抑制活性。其中公开的部分化合物如12、17、19、20、22、23、25的活性好于或相当于PCI32765。
实施例41：化合物体外生化酶选择性的抑制活性测试
采用与BTK相似的实验方法，对化合物进行了酶活选择性实验。
所述化合物个别酶活抑制活性:
化合物编号 BTK/IC50 JAK2/IC50 JAK3/IC50 KDR/IC50 c-met/IC50
8 +++ + + ++ +
20 ++++ + + ++ +
22 ++++ + + ++ +
23 ++++ + + ++ +
+表示抑制率>1000nM；++表示抑制率为100-1000nM；+++表示抑制率10-100nM；++++表示抑制率<10nM.
结论：从上表可以看出，相比于JAK2，JAK3，KDR,c-met等酶，如表所示的代表性的化合物具有优良的BTK酶选择性。
实施例42：化合物编号22体内药代性质测试
化合物的体内药代实验采用SD大鼠进行。选取6只健康的雄性SD大鼠（体重范围为180g至240g），以10mg/kg的灌胃给药方式（i.g处方为5%DMA+5%Solutol HS-15），采血时间点为：5min,15min,30min,1h,2h,4h,6h,8h,10h,and24h采集血样约0.3mL至肝素化Eppendorf管中，4℃下，4000rpm离心5min。血浆经蛋白沉淀（1%HCOOH酸化的CH3CN下）后，结果分析采用WinNonlin5.2软件，按统计距理论求算化合物10mg/kg后的药代动力学参数。
结论：实施例42在10mg/kg的给药剂量下，在SD大鼠体内，体内暴露量达到了1332hr*ng/mL，半衰期达2.45h，表现出优良的药代性质。

Claims (10)

1.式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1选自
L选自-O-、-C(=O)NH-；
R3选自苯基，苯基可选进一步被一个或多个选自氢、卤素的取代基取代；
R2选自为单键或双键；
R4选自氢、C1-6烷基、C1-6烷基C(=O)-、N,N-二甲胺甲磺酰基、丙烯甲酰基、或(CH2)mR7；
R5选自丙烯甲酰基；
R6选自丙烯甲酰基或C1-6亚烷基C(=O)NH CH3；
m选自1-6；
R7选自C6-10芳基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、丙烯甲酰胺基或-C(=O)R8；
R8选自羟基、C1-6烷基、C1-6烷基-NH-、吗啉代基、哌啶子基或吡咯烷基，其中，吗啉代基、哌啶子基、吡咯烷基可选进一步被一个或多个选自甲磺酰基或甲磺酰氧基的取代基取代。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2选自
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R4选自C1-6烷基、或(CH2)mR7；
m选自1或2；
R7选自C2-6炔基、丙烯甲酰胺基或-C(=O)R8；
R8选自羟基、C1-6烷基、吗啉代基、哌啶子基或C1-6烷基-NH-，吗啉代基、哌啶子基可选进一步被一个或多个选自甲磺酰基或甲磺酰氧基的取代基取代。
5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R4选自或(CH2)mR7；
m选自1或2；
R7选自乙炔基、丙烯甲酰胺基或-C(=O)R8；
R8选自C1-6烷基、吗啉代基、哌啶子基或C1-6烷基-NH-。
6.化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
7.化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
8.一种药用组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和药物可接受的赋形剂或稀释剂。
9.权利要求1-8的化合物的应用，所述药物用于预防和/或治疗因Bruton酪氨酸激酶活性抑制而改善的疾病。
10.根据权利要求9中的应用，其中所述因Bruton酪氨酸激酶活性抑制而改善的疾病选自B-细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病、乳腺瘤、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮。
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