CN110105268A - 一种戊内酰胺生物碱类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种戊内酰胺生物碱类化合物的合成方法，包括：1)将氯化亚砜与甲醇反应，然后加入阿魏酸，合成阿魏酸甲酯；2)阿魏酸甲酯在二异丁基氢化铝作用下反应生成松柏醇；3)将2‑氮己环酮与五氯化磷反应，然后在碘化钾作用下与溴反应生成3,3‑二溴‑2‑氮己环酮；4)3,3‑二溴‑2‑氮己环酮在钯碳作用下与氢气和乙酸钠反应生成3‑溴‑2‑氮己环酮；5)将步骤4)制得的3‑溴‑2‑氮己环酮与步骤2)制得的松柏醇在氢氧化钠作用下反应，生成戊内酰胺生物碱类化合物。本发明的合成方法原料来源易得，反应条件温和，反应过程操作简单。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种戊内酰胺生物碱类化合物的合成方法。
背景技术
内酰胺类化合物广泛存在于天然药物中，具有重要的生物学意义和研究价值，如包含六元内酰胺骨架的化合物UK224671具有神经激素2受体拮抗作用；β-内酰胺类抗生素包括青霉素、头孢菌素、单酰胺环类等，具有杀菌活性强、适应征广、临床疗效好等优点，是目前临床上使用最为广泛的一类广谱抗菌化疗药物；大环内酰胺类化合物在抗癌、神经系统控制、脑血管疾病等方面表现出特殊的生物活性。
戊内酰胺生物碱是从植物中提取分离得到的一个新化合物，经实验结果表明该化合物具有良好的抗炎活性，但是量非常少，无法进行其它活性研究以及更深入的机制研究。因此，亟需一种戊内酰胺生物碱的化学合成方法。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种戊内酰胺生物碱类化合物的合成方法，该方法原料来源易得，反应条件温和，反应过程操作简单。
为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：
本发明公开了一种戊内酰胺生物碱类化合物的合成方法，包括以下步骤：
1)将氯化亚砜与甲醇反应，然后加入阿魏酸，合成阿魏酸甲酯；
2)阿魏酸甲酯在二异丁基氢化铝作用下反应生成松柏醇；
3)将2-氮己环酮与五氯化磷反应，然后在碘化钾作用下与溴反应生成3,3-二溴-2-氮己环酮；
4)3,3-二溴-2-氮己环酮在钯碳作用下与氢气和乙酸钠反应生成3-溴-2-氮己环酮；
5)将步骤4)制得的3-溴-2-氮己环酮与步骤2)制得的松柏醇在氢氧化钠作用下反应，生成戊内酰胺生物碱类化合物，该戊内酰胺生物碱类化合物的分子式为C15H19NO4，结构式如下式所示：
优选地，步骤1)中，合成阿魏酸甲酯的具体操作为：
在冰水浴条件下，将氯化亚砜加入到无水甲醇中反应30min，然后加入阿魏酸的甲醇溶液，其中阿魏酸和氯化亚砜的摩尔比为1:1，室温下搅拌反应5h；
反应完成后，减压浓缩，收集的浓缩物经萃取、干燥、抽滤及浓缩处理，最后用石油醚：乙酸乙酯＝20:1的流动相过硅胶柱，分离得到阿魏酸甲酯。
优选地，步骤2)中，松柏醇的制备方法为：
在冰水浴条件下，将二异丁基氢化铝用10min时间滴入到阿魏酸甲酯的甲苯溶液中，其中，阿魏酸甲酯与二异丁基氢化铝的摩尔比为1:4，反应体系用氮气保护，加完后继续在冰水浴条件下反应1h；
反应完成后，缓慢加入5ml无水乙醇使反应终止，减压浓缩，然后加水分散反应产物，经萃取、干燥、抽滤及浓缩处理，最后用石油醚：乙酸乙酯＝10:1的流动相过硅胶柱，分离得到松柏醇。
优选地，步骤3)中，3,3-二溴-2-氮己环酮的制备为：
在冰水浴条件下，将五氯化磷加入到2-氮己环酮的二氯甲烷溶液中反应10min，然后在氮气保下，加入碘化钾反应1h，最后将溶有溴的二氯甲烷溶液缓慢加到反应体系中，室温反应12h；其中，2-氮己环酮、五氯化磷和溴的摩尔比为1:2:2；
反应完成后，将反应液倒入冰水中终止反应，然后经萃取、干燥、抽滤及浓缩处理，最后用石油醚：乙酸乙酯＝1:1的流动相过硅胶柱，分离得到3,3-二溴-2-氮己环酮。
优选地，步骤4)中，3-溴-2-氮己环酮的制备为：
在氢气和钯碳作用下，将无水乙酸钠加入到溶有3,3-二溴-2-氮己环酮的冰乙酸中，室温反应24h，其中，3,3-二溴-2-氮己环酮与无水乙酸钠的摩尔比为1:2.2；
反应完成后抽滤，浓缩抽滤液，然后用碳酸氢钠中和浓缩物，再用二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥有机层，再抽滤，浓缩抽滤液，用石油醚：乙酸乙酯2：1的流动相过硅胶柱，分离得到3-溴-2-氮己环酮。
优选地，步骤5)中，将氢氧化钠加入到溶有松柏醇的丙酮溶液中室温下反应30min，然后再将3-溴-2-氮己环酮加入到反应体系中室温反应6h；其中，松柏醇、氢氧化钠和3-溴-2-氮己环酮的摩尔比为1:1:1；
反应完成后，减压浓缩，用纯乙酸乙酯过硅胶柱得该戊内酰胺生物碱。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的戊内酰胺生物碱类化合物的制备方法，克服了植物中该类化合物含量较少的缺点，可以大量得到，且具有原料来源易得，反应条件温和，反应过程操作简单，所用试剂便宜易得的优点。
附图说明
图1为本发明化合物的合成路线；
图2为实施例1合成的化合物的1H-NMR图谱；
图3为实施例1合成的化合物的13C-NMR图谱；
图4为实施例1合成的化合物的HR-ESI-MS图谱。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分的实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
需要说明的是，本发明的说明书和权利要求书及上述附图中的术语“第一”、“第二”等是用于区别类似的对象，而不必用于描述特定的顺序或先后次序。应该理解这样使用的数据在适当情况下可以互换，以便这里描述的本发明的实施例能够以除了在这里图示或描述的那些以外的顺序实施。此外，术语“包括”和“具有”以及他们的任何变形，意图在于覆盖不排他的包含，例如，包含了一系列步骤或单元的过程、方法、系统、产品或设备不必限于清楚地列出的那些步骤或单元，而是可包括没有清楚地列出的或对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤或单元。
下面结合附图对本发明做进一步详细描述：
参见图1，为本发明公开的戊内酰胺生物碱类化合物的合成路线图；包括以下步骤：
1)将氯化亚砜与甲醇反应，然后加入阿魏酸，合成阿魏酸甲酯；
2)阿魏酸甲酯在二异丁基氢化铝作用下反应生成松柏醇；
3)将2-氮己环酮与五氯化磷反应，然后在碘化钾作用下与溴反应生成3,3-二溴-2-氮己环酮；
4)3,3-二溴-2-氮己环酮在钯碳作用下与氢气和乙酸钠反应生成3-溴-2-氮己环酮；
5)将步骤4)制得的3-溴-2-氮己环酮与步骤2)制得的松柏醇在氢氧化钠作用下反应，生成戊内酰胺生物碱类化合物。
实施例1
一种戊内酰胺生物碱类化合物的合成方法，包括以下步骤：
1)阿魏酸通过酯化得到阿魏酸甲酯
在冰水浴条件下，取3g(25.7mmol)氯化亚砜加到装有50ml无水甲醇的茄形瓶中，搅拌30min。然后将溶解在40ml甲醇中的5g(25.7mmol)阿魏酸加入到反应体系中，搅拌反应5h。
反应完成后，减压浓缩，用100ml乙酸乙酯溶出产物然后再用20ml饱和食盐水萃取一次，接下来用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，浓缩抽滤液，最后用石油醚：乙酸乙酯＝20:1过硅胶柱得阿魏酸甲酯5g(24mmol)，产率93.4％。
2)阿魏酸甲酯被二异丁基氢化铝还原得到松柏醇
在冰水浴条件下，取2g(9.6mmol)阿魏酸甲酯加到装有100ml甲苯的茄形瓶中，然后在氮气保护下将装有27ml(40.32mmol)二异丁基氢化铝的滴液漏斗装到茄形瓶上，用10min将二异丁基氢化铝滴完，继续在冰水浴条件下搅拌1h。
反应完成后，缓慢加入5ml无水乙醇使反应终止，减压浓缩，然后加50ml水分散反应产物接下来用100ml乙酸乙酯萃取4次合并有机层，无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压浓缩抽滤液，最后用石油醚：乙酸乙酯＝10:1过硅胶柱得松柏醇1.14g(6.3mmol),产率65.6％。
3)2-氮己环酮与溴水发生溴代反应生成3,3-二溴-2-氮己环酮
将9.9g(100mmol)2-氮己环酮加入到1000ml的茄形瓶中，加入200ml二氯甲烷溶解，然后在冰水浴条件下加入41.6g(200mmol)五氯化磷搅拌反应10min。在氮气保护下，加入1g碘化钾室温搅拌反应1h。然后将溶解在100ml二氯甲烷中的32g(200mmol)溴缓慢加到反应体系中，室温反应12h。
反应完成后，将反应液倒入500ml冰水中终止反应，然后用50ml二氯甲烷萃取五次，合并有机相，再用50ml饱和食盐水萃取有机相一次，接下来用无水硫酸钠干燥有机相，抽滤，浓缩抽滤液，最后用石油醚：乙酸乙酯＝1:1过硅胶柱得3,3-二溴-2-氮己环酮15g(58.6mmol)，产率58.6％。
4)3,3-二溴-2-氮己环酮在钯碳作用下与氢气和乙酸钠反应生成3-溴-2-氮己环酮
将3.275g(12mmol)3,3-二溴-2-氮己环酮加入到100ml的茄形瓶中，然后加入60ml冰乙酸溶解，随着加入1g 10％钯碳和2.2g(27mmol)无水乙酸钠，最后接入氢气，常温搅拌24h。
反应完成后抽滤除掉钯碳和不溶盐，浓缩抽滤液，然后用碳酸氢钠溶液中和浓缩物，再用等体积二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥有机层，再抽滤，浓缩抽滤液，用石油醚：乙酸乙酯2：1过硅胶柱得3-溴-2-氮己环酮1.7g(9.6mmol),产率为80％。
5)3-溴-2-氮己环酮与松柏醇通过亲核取代反应生成该戊内酰胺生物碱
将60mg(0.33mmol)松柏醇加入到100ml的茄形瓶中，用50ml丙酮溶解，然后加入13.2mg(0.33mmol)氢氧化钠，室温下搅拌反应30min，接下来再加入60mg(0.33mmol)的3-溴-2-氮己环酮，室温下搅拌反应6h。
反应完成后抽滤，浓缩抽滤液，浓缩物用纯乙酸乙酯过硅胶柱得该戊内酰胺生物碱80mg(0.29mmol),产率87.5％。
本实施例制得的戊内酰胺生物碱经结构鉴定相关实验结果如下：
上述实施例合成的戊内酰胺生物碱类化合物，其化学结构式为：
图2、3、4分别为上述实施例1制得的化合物的1H-NMR图谱、13C-NMR图谱和HR-ESI-MS图谱。该化合物的分子式为C15H19NO4。
以上内容仅为说明本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，凡是按照本发明提出的技术思想，在技术方案基础上所做的任何改动，均落入本发明权利要求书的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种戊内酰胺生物碱类化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将氯化亚砜与甲醇反应，然后加入阿魏酸，合成阿魏酸甲酯；
2)阿魏酸甲酯在二异丁基氢化铝作用下反应生成松柏醇；
3)将2-氮己环酮与五氯化磷反应，然后在碘化钾作用下与溴反应生成3,3-二溴-2-氮己环酮；
4)3,3-二溴-2-氮己环酮在钯碳作用下与氢气和乙酸钠反应生成3-溴-2-氮己环酮；
5)将步骤4)制得的3-溴-2-氮己环酮与步骤2)制得的松柏醇在氢氧化钠作用下反应，生成戊内酰胺生物碱类化合物，该戊内酰胺生物碱类化合物的分子式为C15H19NO4，结构式如下式所示：
2.根据权利要求1所述的戊内酰胺生物碱类化合物的合成方法，其特征在于，步骤1)中，合成阿魏酸甲酯的具体操作为：
在冰水浴条件下，将氯化亚砜加入到无水甲醇中反应30min，然后加入阿魏酸的甲醇溶液，其中阿魏酸和氯化亚砜的摩尔比为1:1，室温下搅拌反应5h；
反应完成后，减压浓缩，收集的浓缩物经萃取、干燥、抽滤及浓缩处理，最后用石油醚：乙酸乙酯＝20:1的流动相过硅胶柱，分离得到阿魏酸甲酯。
3.根据权利要求1所述的戊内酰胺生物碱类化合物的合成方法，其特征在于，步骤2)中，松柏醇的制备方法为：
在冰水浴条件下，将二异丁基氢化铝用10min时间滴入到阿魏酸甲酯的甲苯溶液中，其中，阿魏酸甲酯与二异丁基氢化铝的摩尔比为1:4，反应体系用氮气保护，加完后继续在冰水浴条件下反应1h；
反应完成后，缓慢加入5ml无水乙醇使反应终止，减压浓缩，然后加水分散反应产物，经萃取、干燥、抽滤及浓缩处理，最后用石油醚：乙酸乙酯＝10:1的流动相过硅胶柱，分离得到松柏醇。
4.根据权利要求1所述的戊内酰胺生物碱类化合物的合成方法，其特征在于，步骤3)中，3,3-二溴-2-氮己环酮的制备为：
在冰水浴条件下，将五氯化磷加入到2-氮己环酮的二氯甲烷溶液中反应10min，然后在氮气保下，加入碘化钾反应1h，最后将溶有溴的二氯甲烷溶液缓慢加到反应体系中，室温反应12h；其中，2-氮己环酮、五氯化磷和溴的摩尔比为1:2:2；
反应完成后，将反应液倒入冰水中终止反应，然后经萃取、干燥、抽滤及浓缩处理，最后用石油醚：乙酸乙酯＝1:1的流动相过硅胶柱，分离得到3,3-二溴-2-氮己环酮。
5.根据权利要求1所述的戊内酰胺生物碱类化合物的合成方法，其特征在于，步骤4)中，3-溴-2-氮己环酮的制备为：
在氢气和钯碳作用下，将无水乙酸钠加入到溶有3,3-二溴-2-氮己环酮的冰乙酸中，室温反应24h，其中，3,3-二溴-2-氮己环酮与无水乙酸钠的摩尔比为1:2.2；
反应完成后抽滤，浓缩抽滤液，然后用碳酸氢钠中和浓缩物，再用二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥有机层，再抽滤，浓缩抽滤液，用石油醚：乙酸乙酯2：1的流动相过硅胶柱，分离得到3-溴-2-氮己环酮。
6.根据权利要求1所述的戊内酰胺生物碱类化合物的合成方法，其特征在于，步骤5)中，将氢氧化钠加入到溶有松柏醇的丙酮溶液中室温下反应30min，然后再将3-溴-2-氮己环酮加入到反应体系中室温反应6h；其中，松柏醇、氢氧化钠和3-溴-2-氮己环酮的摩尔比为1:1:1；
反应完成后，减压浓缩，用纯乙酸乙酯过硅胶柱得该戊内酰胺生物碱。
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|---|---|
| CN (1) | CN110105268A (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104945411A (zh) * | 2014-03-27 | 2015-09-30 | 南京勇山生物科技有限公司 | 噻吩并[3,2-c]吡啶类化合物、其制备方法及应用 |
| CN105636936A (zh) * | 2013-08-21 | 2016-06-01 | 艾丽奥斯生物制药有限公司 | 抗病毒化合物 |
| CN106674086A (zh) * | 2016-12-27 | 2017-05-17 | 西安交通大学 | 一种哌啶酮类生物碱化合物及其制备方法和应用 |
| CN109689649A (zh) * | 2016-07-14 | 2019-04-26 | 百时美施贵宝公司 | 经二环杂芳基取代的化合物 |
-
2019
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105636936A (zh) * | 2013-08-21 | 2016-06-01 | 艾丽奥斯生物制药有限公司 | 抗病毒化合物 |
| CN104945411A (zh) * | 2014-03-27 | 2015-09-30 | 南京勇山生物科技有限公司 | 噻吩并[3,2-c]吡啶类化合物、其制备方法及应用 |
| CN109689649A (zh) * | 2016-07-14 | 2019-04-26 | 百时美施贵宝公司 | 经二环杂芳基取代的化合物 |
| CN106674086A (zh) * | 2016-12-27 | 2017-05-17 | 西安交通大学 | 一种哌啶酮类生物碱化合物及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| ADRIANA CHILIN ET AL.: "Synthesis and Biological Activity of (Hydroxymethyl)- and (Diethylaminomethyl)benzopsoralens", 《J. MED. CHEM.》 * |
| HUIPING ZHAO ET AL.: "Identification and initial SAR of silybin: An Hsp90 inhibitor", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
| LINYI WEI ET AL.: "Design and synthesis of benzoazepin-2-one analogs as allosteric binders targeting the PIF pocket of PDK1", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
| 宋东伟 等: "《有机化学》", 31 July 2017, 吉林大学出版社 * |
| 杨光富: "《有机合成》", 31 August 2016, 华东理工大学出版社 * |
| 聂道伟: "《千万个科学故事》", 31 December 2003, 时代文艺出版社 * |
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