CN113717088A - 一种l-硒-甲基硒代半胱氨酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种L‑硒‑甲基硒代半胱氨酸的制备方法，包括以下步骤：首先对L‑丝氨酸的羧基和氨基分别进行甲酯化和N‑Boc基团保护，然后对丝氨酸的羟基进行碘化、溴化和甲苯磺酸酯三种方式的活化，本发明提供以L‑丝氨酸为起始原料制备L‑硒‑甲基硒代半胱氨酸的三种组合合成路线，三种活化中间体分别与原位制备的甲硒醇钠溶液发生甲硒化取代反应，最后在旋转蒸发仪的旋蒸瓶中“一锅”完成保护基脱除和溶剂回收，得到L‑硒‑甲基硒代半胱氨酸。本发明所述方法的原料经济易得，反应步骤简单，反应条件温和，产品不需要光学拆分，反应直接产率高，工艺耦合程度高，所提供的优选中间体方案的通用性和兼容性强，为工业化生产提供便利。

Description

一种L-硒-甲基硒代半胱氨酸的制备方法
技术领域
本发明属于食品营养强化剂加工技术领域，具体涉及一种L-硒-甲基硒代半胱氨酸的制备方法。
背景技术
L-硒-甲基硒代半胱氨酸是一种天然存在的小分子硒代氨基酸，是人体第21种氨基酸L-硒代半胱氨酸的甲基化衍生物。它广泛存在于葱属和芸苔属植物以及酵母中。在青花菜、萝卜、抱子甘蓝、卷心菜、大蒜、洋葱、韭菜、羊肚菜和紫云英（黄芪属、豆科）等蔬菜中，占总硒80%以上的硒以L-硒-甲基硒代半胱氨酸的化学形式存在。L-硒-甲基硒代半胱氨酸很容易被胃肠道吸收，生物利用度高，在组织中通过β-裂解酶的作用转化为甲基硒醇(CH3SeH)，然后转化为硒化氢（H2Se），硒化氢也是无机硒（亚硒酸盐或硒酸盐）的关键代谢产物。硒化氢在体内用于生产特定的硒蛋白，如谷胱甘肽过氧化物酶。过量的硒化氢依次甲基化为单甲基、二甲基和三甲基代谢物，最终在人类尿液和/或呼吸系统中排泄，或转化为硒化汞排泄，因此食品摄入L-硒-甲基硒代半胱氨酸具有安全低毒的特点，被国家卫健委2009年第11号公告批准为新型食品营养强化剂，列入GB14880-2012、GB2760-2014、GB1903.12-2015国家标准。
关于L-硒-甲基硒代半胱氨酸的合成，有酶法拆分法和直接合成法。其中，有专利将2,3-二卤丙腈与甲硒醇盐反应得2-卤-3-甲硒基丙腈，然后用酸水解得2-卤-3-甲硒基丙酸，再与氨水反应得DL-硒-甲基硒代半胱氨酸。还有专利通过甲硒醇或甲硒醇盐水溶液与α-氨基丙烯酸衍生物发生加成反应生成β-甲硒基-α-氨基丙酸衍生物，然后将β-甲硒基-α-氨基丙酸衍生物中的酯化物经碱水解、酸化，再加热酸水解脱去N-酰基得到β-甲硒基-α-氨基丙酸盐，最后碱中和得到DL-硒-甲基硒代半胱氨酸。另有专利先制得二甲基二硒醚和甲硒醇盐，再通过甲硒醇盐与卤代乙醛反应生成甲硒基乙醛，然后制备甲硒基甲内酰脲，最后制得DL-硒-甲基硒代半胱氨酸。以上方法均需要进一步经过消旋和酶法拆分步骤获得D和L-硒-甲基硒代半胱氨酸，步骤繁琐，生产成本高。
目前，采用直接合成法制备L-硒-甲基硒代半胱氨酸具有较明显的技术优势。但早期的直接化学合成方法存在试剂不易获得、价格昂贵、反应条件苛刻，反应时间长等问题，比如氯丙氨酸二硒化钠合成法，需在-70℃的条件下进行，对设备要求严格，很难投入大规模的生产中；比如叔丁氧基酰基保护丝氨酸合成法，反应时间较长，并且涉及到的原料和保护剂价格较高；比如甲硒醇钠取代氯丙氨酸合成法，使用的氯丙氨酸成本高。近年来，有专利以N-乙酰-3-氯-L-丝氨酸甲酯为起始原料直接制备光学纯L-硒-甲基硒代半胱氨酸的方法，首先将N-乙酰基-3-氯-L-丝氨酸甲酯和甲硒醇盐混合，得到N-乙酰基-3-甲硒基-L-丝氨酸甲酯，然后与盐酸溶液混合，进行水解反应，得到硒-甲基硒代半胱氨酸，最后通过结晶纯化得到光学纯L-硒-甲基硒代半胱氨酸。还有专利公开了以N-乙酰-3-氯-L-丝氨酸甲酯为起始原料的 L-硒-甲基硒代半胱氨酸的制备方法，该方法首先将甲硒醇钠与 N-乙酰-3-氯-L-丝氨酸甲酯进行亲核取代反应，得到N-乙酰-3-硒甲基-L-硒代半胱氨酸甲酯；然后在盐酸溶液中水解，得到 L-硒-甲基硒代半胱氨酸。尽管这两种方法初步解决了早期直接化学合成法所面临的反应条件苛刻的问题，但仍存在N-乙酰基-3-氯-L-丝氨酸甲酯原料价格昂贵、不易获得的问题，而且仍存在N-乙酰基脱保护困难，脱乙酰保护基容易发生消旋化的问题。为了解决消旋化问题，有专利公开了一种以L-丝氨酸甲酯盐酸盐为起始原料制备L-硒-甲基硒代半胱氨酸的方法，该方法首先以L-丝氨酸甲酯盐酸盐为起始原料，通过乙酰化、氯化、甲硒化反应，再经过酶催化水解代替强酸水解生成L-硒-甲基硒代半胱氨酸，尝试解决原料强酸水解导致产品消旋化的难题。另外，还有专利还公开了一种由L-丝氨酸为起始原料制备（R）-硒甲基硒代半胱氨酸的方法，该方法首先依次经过酯化、环化、氯化制备（3S,6S）-3,6-二氯甲基-2,5-二酮哌嗪，再制备甲硒醇钠，然后发生亲核取代反应生成（3S,6S）-3,6-二甲硒甲基-2,5-二酮哌嗪，最后水解生成（R）-硒甲基硒代半胱氨酸。该工艺步骤繁琐，需要使用危险化学品金属钠，而且环化步骤收率较低（52.3%），后处理成本较大。由此可见，已有的技术努力仍遗留较多的技术问题，在直接合成L-硒-甲基硒代半胱氨酸的制备技术方面仍需要克服原料易得性、价格昂贵性、反应条件苛刻性以及消旋化副产物出现的诸多问题。
发明内容
为了解决现有问题，本发明提供一种L-硒-甲基硒代半胱氨酸的制备方法，该合成方法具有原料易得价廉，反应条件温和，简单直接实用，避免了消旋化副产物的产生，后处理方便不需拆分步骤，适合规模化生产的特点。
本发明为解决上述技术问题采用的技术方案是：一种L-硒-甲基硒代半胱氨酸的制备方法，包括以下制备步骤：
步骤一、基团保护：将氯化亚砜与甲醇进行反应，得到中间产物与L-丝氨酸混合反应，得L-丝氨酸甲酯盐酸盐，L-丝氨酸甲酯盐酸盐与Boc酸酐在室温下混合反应，得N-Boc-L-丝氨酸甲酯；
步骤二、羟基活化：对步骤一得到的N-Boc-L-丝氨酸甲酯进行羟基位置的官能团活化，得羟基活化中间体；
步骤三、甲硒化取代：将步骤二制备的羟基活化中间体与原位制备的甲硒醇钠溶液发生亲核取代反应，制备得到N-Boc-3-甲硒基-L-丙氨酸甲酯；
步骤四、脱保护基：步骤三制得的N-Boc-3-甲硒基-L-丙氨酸甲酯在HCl/乙酸乙酯/二氧六环/四氢呋喃/水酸性条件下“一锅法”脱除Boc保护基并同时使酯键断裂甲酯水解，得产品L-硒-甲基硒代半胱氨酸。
进一步的，步骤一中氯化亚砜与甲醇在冰浴下混合25~35min，冰浴温度为0~10℃；中间产物与L-丝氨酸混合反应的温度为50~65℃，搅拌反应时间为1.5~2.5h。
进一步的，步骤一中L-丝氨酸甲酯盐酸盐在碱性条件下与Boc酸酐混合反应，反应的温度为室温20~30℃；碱性条件为：L-丝氨酸甲酯盐酸盐与含有三乙胺的二氯甲烷溶液混合均匀；其中，L-丝氨酸：氯化亚砜：甲醇：三乙胺：Boc酸酐：二氯甲烷的摩尔投料比为1：（1.1~1.2）：（8~10）：（2~3）：（1.1~1.2）：（8~10）。
进一步的，步骤二中的羟基活化中间体为溴代中间体，其制备方法为：将N-Boc-L-丝氨酸甲酯、三苯基膦、四氢呋喃在冰浴条件下混合均匀，0.6~1.2h连续滴加N-溴代琥珀酰亚胺（NBS），室温反应10~14h，滤除不溶物，除去溶剂，加入乙酸乙酯/石油醚（1/1）打浆，滤除杂质，除去溶剂，得浅黄色固体N-Boc-3-溴-L-丙氨酸甲酯中间体；其中，N-Boc-L-丝氨酸甲酯：三苯基膦：四氢呋喃：NBS（溴）的摩尔投料比为1：（1.1~1.2）：（8~10）：（1.1~1.2）。
进一步的，步骤二中的羟基活化中间体为碘代中间体，其制备方法为：将N-Boc-L-丝氨酸甲酯与三苯基膦、催化剂和二氯甲烷在冰浴下混合均匀，0.6~1.2h连续加入碘单质，继续室温反应10~14h，滤除不溶物，除去溶剂，加入乙酸乙酯/石油醚（1/1）打浆，滤除杂质后，除去溶剂，得无色油状物N-Boc-3-碘-L-丙氨酸甲酯中间体；其中，N-Boc-L-丝氨酸甲酯：三苯基膦：四氢呋喃：催化剂：碘的摩尔投料比分别为1：（1.1~1.2）：（0.2~0.3）：（8~10）：（1.1~1.2）；催化剂为DMAP（二甲氨基吡啶）或咪唑。
进一步的，步骤三中的羟基活化中间体为甲苯磺酸酯中间体，其制备方法为：将N-Boc-L-丝氨酸甲酯、吡啶、对甲苯磺酰氯及二氯甲烷在-5~5℃条件下混合均匀，室温反应36~72h，滤除不溶物，除去溶剂，加入乙酸乙酯/石油醚（1/1）打浆，滤除杂质，除去溶剂，得白色固体N-Boc-3-OTs-L-丙氨酸甲酯中间体;其中，N-Boc-L-丝氨酸甲酯：吡啶：对甲苯磺酰氯：二氯甲烷的摩尔投料比为1：(4~5)：(1.3~1.5)：(10-20)。
进一步的，步骤三中亲核取代反应的具体步骤为：在惰性气体保护及冰浴条件下，将二甲基二硒醚与干燥溶剂混合均匀，加入硼氢化钠和甲醇剧烈反应后，原位制得甲硒醇钠溶液，然后加入步骤二制备的羟基活化中间体，在40~65℃反应12~18h，盐酸调节pH值为1~4，去除溶剂，加入乙酸乙酯萃取，滤除杂质，除去溶剂，得白色蜡状固体N-Boc-3-甲硒基-L-丙氨酸甲酯；其中，二甲基二硒醚：干燥溶剂：硼氢化钠：甲醇：羟基活化中间体的摩尔投料比为1：（10~30）：（1.5~2.5）：（5.5~6.5）：（1.2~1.8）；所述干燥溶剂为四氢呋喃、DMF、甲苯、二氧六环中的任意一种。
进一步的，步骤四中的具体步骤为：将N-Boc-3-甲硒基-L-丙氨酸甲酯与5.5~6.5M盐酸按照质量体积比1：10~20的比例置于蒸发仪中混合，水浴温度为85~95℃，不开真空蒸发2~3h，打开真空蒸干溶剂；然后二次加入等体积含有5.5~6.5M 盐酸的有机溶剂，水浴温度为55~65℃，不开真空旋转1~2h后，打开真空再次蒸干溶剂，得到白色固体，采用乙醇/水重结晶，活性炭脱色，即得L-硒-甲基硒代半胱氨酸；其中，所述有机溶剂为甲苯、二氧六环、四氢呋喃、甲醇、乙醇中的任意一种。
进一步的，步骤一中基团保护的方法也可以为：将L-丝氨酸直接与Boc酸酐混合反应，得N-Boc-L-丝氨酸。
本发明的有益效果为：
1、本发明以L-丝氨酸为起始原料制备L-硒-甲基硒代半胱氨酸新方法，新合成工艺路线采用的L-丝氨酸原料经济易得，只需通过基团保护、羟基活化、甲硒化反应和脱保护基四个简单步骤即可完成L-硒-甲基硒代半胱氨酸的制备；
2、基团保护步骤采用“一锅法”完成L-丝氨酸的氨基和羧基保护，操作简便；
3、羟基活化步骤分别制备三种不同中间体（溴代中间体、碘代中间体和甲苯磺酸酯中间体），充分体现出L-丝氨酸为起始原料的工艺路线优势、方法通用性以及兼容性；
4、甲硒化取代步骤采用“原位法”制备甲硒醇钠溶液，能够高效兼容三个不同中间体（溴代中间体、碘代中间体和甲苯磺酸酯中间体），原位溶液的均相反应体系体系为亲核取代反应（三个中间体的反应机制相同）的顺利进行提供了适宜的化学环境；
5、脱保护基步骤无需在反应釜中完成，本发明将反应工艺与减压蒸馏工艺耦合，采用旋转蒸发仪分步骤完成了保护基团的脱除，工艺简单，易于操作，达到降耗增效双重目标；
6、本发明所述方法的原料经济易得，中间体容易制备，操作简便，工艺耦合节能降耗，适合工业化生产。
具体实施方式
结合具体实施方式对本发明实施例加以详细说明，本实施例以本发明技术方案为前提，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
一种L-硒-甲基硒代半胱氨酸的制备方法，包括以下制备步骤：
步骤一、基团保护：以L-丝氨酸为起始原料，依次经氯化亚砜/甲醇酯化反应和碱性条件下的Boc酸酐引入氨基酸的N-叔丁氧羰基（N-Boc）保护基反应制得N-Boc-L-丝氨酸甲酯；
步骤二、羟基活化：对步骤一得到的N-Boc-L-丝氨酸甲酯进行羟基位置的官能团活化，方式有二。其一是在三苯基膦/咪唑/DMAP催化下采用溴素（I2）或N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）等卤化试剂对羟基进行溴代（碘代）置换，制备N-Boc-3-溴（碘）代-L-丙氨酸甲酯中间体；其二是在吡啶存在下采用对甲苯磺酰氯（TsCl）对羟基进行酯化，制备N-Boc-3-OTs-L-丙氨酸甲酯中间体；
步骤三、甲硒化取代：将步骤二制备的两种羟基活化中间体均可以分别与原位制备的甲硒醇钠溶液发生亲核取代反应，甲硒基团分别取代溴（碘）或OTs基团，制备N-Boc-3-甲硒基-L-丙氨酸甲酯；
步骤四、脱保护基：步骤三制得的N-Boc-3-甲硒基-L-丙氨酸甲酯在HCl/乙酸乙酯/二氧六环/四氢呋喃/水酸性条件下“一锅法”脱除Boc保护基并同时使酯键断裂甲酯水解，得产品L-硒-甲基硒代半胱氨酸。
进一步的，步骤一中首先将氯化亚砜与干燥甲醇在冰浴下混合半小时，然后与L-丝氨酸混合并搅拌2小时，控制温度不超过65℃反应2小时后，减压蒸馏除去溶液后得白色固体L-丝氨酸甲酯盐酸盐；不需纯化和转锅继续将该白色固体与含有三乙胺的二氯甲烷溶液混合均匀，再与Boc酸酐混合，室温反应过夜，减压蒸馏除去溶剂得白色粘稠状固体N-Boc-L-丝氨酸甲酯；
进一步的，步骤一中L-丝氨酸：氯化亚砜：甲醇：三乙胺：Boc酸酐：二氯甲烷的摩尔投料比为1：（1.1~1.2）：（8~10）：（2~3）：（1.1~1.2）：（8~10）；冰浴条件为0~10℃，室温条件为20~30℃，下同。
进一步的，步骤二中的羟基活化中间体为溴代中间体，其制备方法为：将N-Boc-L-丝氨酸甲酯与三苯基膦和四氢呋喃在冰浴条件下混合均匀，一个小时内连续滴加NBS（溴），滴加完毕室温反应12h，滤除不溶物，减压除去溶剂，加入相当于四氢呋喃三倍体积的乙酸乙酯/石油醚（1/1）打浆，滤除杂质后，减压蒸馏除去溶剂，得浅黄色固体N-Boc-3-溴-L-丙氨酸甲酯中间体；其中，N-Boc-L-丝氨酸甲酯：三苯基膦：四氢呋喃：NBS（溴）的摩尔投料比为1：（1.1~1.2）：（8~10）：（1.1~1.2）。
进一步的，步骤二中的羟基活化中间体为碘代中间体，其制备方法为：将N-Boc-L-丝氨酸甲酯与三苯基膦、催化剂和二氯甲烷在冰浴条件下混合均匀，一个小时内连续加入碘单质，继续室温反应12h，滤除不溶物，减压除去溶剂，加入相当于二氯甲烷三倍体积的乙酸乙酯/石油醚（1/1）打浆，滤除杂质后，减压蒸馏除去溶剂，得无色油状物N-Boc-3-碘-L-丙氨酸甲酯中间体；其中，N-Boc-L-丝氨酸甲酯：三苯基膦：四氢呋喃：催化剂：碘的摩尔投料比分别为1：（1.1~1.2）：（0.2~0.3）：（8~10）：（1.1~1.2）；催化剂为DMAP（二甲氨基吡啶）或咪唑。
进一步的，步骤三中的羟基活化中间体为甲苯磺酸酯中间体，其制备方法为：将N-Boc-L-丝氨酸甲酯与吡啶和对甲苯磺酰氯和二氯甲烷在0℃条件下混合均匀，完毕室温反应48小时，滤除不溶物，减压除去溶剂，加入相当于二氯甲烷三倍体积的乙酸乙酯/石油醚（1/1）打浆，滤除杂质后，减压蒸馏除去溶剂，即得白色固体N-Boc-3-OTs-L-丙氨酸甲酯中间体；其中，N-Boc-L-丝氨酸甲酯：吡啶：对甲苯磺酰氯：二氯甲烷的摩尔投料比为1：(4~5)：(1.3~1.5)：(10-20)。
溴代、碘代和甲苯磺酸酯三种中间体是各选其一的关系，可以组合三种合成工艺，优选顺序分别甲苯磺酸酯中间体优于溴代中间体优于碘代中间体。甲苯磺酸酯中间体为本发明的优选方案，甲苯磺酸酯中间体作为优选的益处除了反应条件温和，试剂价廉易得，纯化处理步骤简单之外，益处还有特别是当甲苯磺酸酯中间体与含有3~5%碘化钠（溴化钠）的丙酮溶液混合时，温和条件下（室温）也可以100%转化为碘代（溴代）中间体。
进一步的，步骤三中亲核取代反应的具体步骤为惰性气体保护下，冰浴条件下，将二甲基二硒醚与干燥溶剂混合均匀，加入硼氢化钠和甲醇剧烈反应后，原位制得甲硒醇钠溶液，然后加入步骤（2）制备的溴代中间体或碘代中间体或甲苯磺酸酯中间体，不超过65℃反应12~18小时后，浓盐酸调节pH值1-4，减压蒸干溶剂，加入乙酸乙酯萃取3~5次，乙酸乙酯萃取液分别用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，减压蒸干乙酸乙酯，得白色蜡状固体N-Boc-3-甲硒基-L-丙氨酸甲酯；其中，二甲基二硒醚：干燥溶剂：硼氢化钠：甲醇：羟基活化中间体的摩尔投料比为1：（10~30）：（1.5~2.5）：（5.5~6.5）：（1.2~1.8）；所述干燥溶剂为四氢呋喃、DMF、甲苯、二氧六环中的任意一种。
进一步的，步骤四中的具体步骤为：将N-Boc-3-甲硒基-L-丙氨酸甲酯与6M 盐酸按照质量体积比1：10~20的比例置于旋转蒸发仪瓶中混合，水浴温度设置85~95℃之间，不开真空旋转2~3小时后，打开真空蒸干溶剂；然后二次加入等体积含有6M 盐酸的有机溶剂，水浴温度设置55~65℃之间，不开真空旋转1~2小时后，打开真空再次蒸干溶剂，保护基完全脱除后，得到脱保护基产物为白色固体，采用乙醇/水重结晶，活性炭脱色，即得L-硒-甲基硒代半胱氨酸纯品；其中，所述有机溶剂为甲苯、二氧六环、四氢呋喃、甲醇、乙醇中的任意一种。
进一步的，步骤一中基团保护的方法也可以为：将L-丝氨酸直接与Boc酸酐混合反应，得N-Boc-L-丝氨酸。
实施例一：
L-丝氨酸为起始原料制备L-硒-甲基硒代半胱氨酸新方法，包括以下步骤：
（1）N-Boc-L-丝氨酸甲酯的制备
将500mL的无水甲醇倒入三颈烧瓶中，并将三颈烧瓶放置于0-10摄氏度的冰浴环境中，用恒压滴液漏斗将60.25mL的氯化亚砜缓慢的加入到三颈烧瓶中，滴加过程中三颈烧瓶内的反应物温度应保持在0-5摄氏度。待氯化亚砜滴加完毕后，继续在0-5摄氏度环境下反应一个小时，之后加入50.0g L-丝氨酸盐酸盐（0.35 mol），并将反应温度提升到65摄氏度进行搅拌反应。在反应进行2小时之后停止反应，并将反应液进行减压浓缩得到粗产品，使用无水甲醇多次少量冲洗粗产品以出去其中含有的氯化氢等杂质，称重得到60.7g L-丝氨酸甲酯盐酸盐，产率为91.36%。勿需转锅，继续将该三颈烧瓶放置于0-10摄氏度的冰浴环境中，加入200mL二氯甲烷和75mL三乙胺，滴加75mL Boc酸酐，滴加完毕停止冰浴，缓慢升温至20℃继续反应12小时，减压蒸馏除去溶剂，残留物用200mL乙酸乙酯萃取3次，收集乙酸乙酯溶液用100mL饱和碳酸氢钠溶液和100mL饱和食盐水分别洗涤三次，无水硫酸钠干燥，减压除去乙酸乙酯后得73.9g无色粘稠油状N-Boc-L-丝氨酸甲酯，产率95.8%。
丝氨酸甲酯盐酸盐的分析检测结果：白色固体。熔点163-164℃。结构经核磁共振氢谱和碳谱（NMR）分析，结果如下：1HNMR(400 MHz，DMSO) δ8.60 (s，3H，-NH2·HCl)，5.66(t，J=4.6 Hz，1H，-OH)，4.10(t，J=3.4Hz，1H,-CH)，3.83 (t，J=7.4Hz，2H,-CH2)，3.74 (s，3H,-CH3)。13CNMR(101MHz，DMSO) δ 168.95，59.89，54.80，53.21。
丝氨酸甲酯的分析检测结果：无色油状物。Rf=0.3（石油醚/乙酸乙酯=1/1）。结构经核磁共振氢谱和碳谱（NMR）分析，结果如下：1HNMR(400 MHz，DMSO) δ 5.47 (br，1H)，4.39 (br，1H)，4.00~3.87 (m，2H)，3.79 (s，3H)，2.45 (br，1H)，1.45 (s，9H)。13CNMR(101MHz，DMSO) δ 171.42，155.75，80.23，63.21, 55.74, 52.55, 28.28。
（2）N-Boc-3-碘-L-丙氨酸甲酯的制备
惰性气体保护下，在0℃将108g三苯基膦和27g咪唑溶解在1200mL二氯甲烷中，分三份加入105g碘后继续搅拌半小时，缓慢分批加入步骤（1）制备的N-Boc-L-丝氨酸甲酯，维持0℃继续搅拌1小时，室温搅拌2小时，减压蒸馏除去溶剂，加入300mL石油醚/乙酸乙酯（1/1）打浆，棕色粘稠液体过滤后用1500mL石油醚/乙酸乙酯（1/1）继续洗涤，收集滤液真空浓缩得93g灰黄色油状液体N-Boc-3-碘-L-丙氨酸甲酯，产率84%。
碘-L-丙氨酸甲酯的分析检测结果：无色油状物。结构经核磁共振氢谱和碳谱（NMR）分析，结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.37 (br s, 1H), 4.52 (br s, 1H),3.80 (s, 3H), 3.61-3.52 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ170.01, 154.84, 80.45,53.62, 53.05, 28.27, 7.81。
（3）N-Boc-3-甲硒基-L-丙氨酸甲酯的制备
惰性气体保护下，<10℃条件下，将30mL二甲基二硒醚与600mL干燥四氢呋喃混合均匀，加入30g硼氢化钠和180mL甲醇剧烈反应后，原位制得甲硒醇钠溶液，然后加入步骤（2）制备的N-Boc-3-碘-L-丙氨酸甲酯，25℃反应12~18小时后，浓盐酸调节pH值1-4，减压蒸干溶剂，加入900mL乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯萃取液分别用450mL饱和食盐水洗涤2次、无水硫酸钠干燥，减压蒸干乙酸乙酯，得65g浅黄色固体N-Boc-3-甲硒基-L-丙氨酸甲酯，产率98%。
甲硒基-L-丙氨酸甲酯的分析检测结果：浅黄色固体。熔点92-93℃。结构经核磁共振氢谱和碳谱（NMR）分析，结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.38 (d, 1H), 3.69(s, 3H), 3.32 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.38 (s, 9H)。13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 171.11, 154.84, 80.05, 53.62, 52.45, 32.42, 25.67, 7.81, 6.03。
（4）L-硒-甲基硒代半胱氨酸的制备
将步骤（4）制得的N-Boc-3-甲硒基-L-丙氨酸甲酯浅黄色固体转移至旋转蒸发仪的2L旋转蒸发瓶中，加入1300mL 6mol/L盐酸溶液，设置旋转蒸发温度为95℃，真空度设置为一个大气压（1atm），开启旋转持续2个小时，然后真空度设置为0.5个大气压（0.5atm），旋转1小时，0.02个大气压（0.02atm）旋转2小时至干燥，减压除去盐酸水溶液后；再次加入650mL乙酸乙酯和100mL浓盐酸, 设置旋转蒸发温度为55℃，真空度设置为一个大气压（1atm），开启旋转持续2个小时，然后真空度设置为0.5个大气压（0.5atm），旋转1小时，旋转2小时至干燥，收集固体产物；使用100℃水洗涤固体产物，收集水溶液，加入活性炭，脱色后滤除活性炭，加吡啶调节pH 6-7，加入乙醇，10℃以下放置析晶12h，过滤干燥，得到L-硒-甲基硒代半胱氨酸白色固体30g（收率93%）。
硒-甲基硒代半胱氨酸的分析检测结果：类白色固体。熔点165-166 °C；旋光度[α]D 20 =-13.6 (c=10mg/mL, H2O)。 L-构型纯度（HPLC手性色谱分析）为98.2%。结构经核磁共振氢谱和碳谱（NMR）分析，结果如下：1H-NMR (D2O) δ (ppm) 4.13 (t, 1H) , 3.07 (dd,2H), 2.05 (s, 3H); 13C-NMR (D2O) δ (ppm) 173.45, 54.56, 25.65, 6.03。
实施例二：
L-丝氨酸为起始原料制备L-硒-甲基硒代半胱氨酸新方法，包括以下步骤：
（1）N-Boc-L-丝氨酸甲酯的制备同实施例一步骤（1）或采用市售商品原料
（2）N-Boc-3-溴-L-丙氨酸甲酯的制备
在0-5℃冰浴条件下，将73g步骤（1）制备的或市售的N-Boc-L-丝氨酸甲酯和110g三苯基膦溶解于900mL干燥的四氢呋喃中，一个小时内分批加入75g N-溴代琥珀酰亚胺（NBS试剂），溶液颜色呈深棕色，缓慢升温至20-30℃，继续搅拌12小时，过滤除去不溶物，减压蒸馏除去溶剂，加入500mL石油醚/乙酸乙酯（1/1）打浆，棕色悬浊液体过滤后用500mL石油醚/乙酸乙酯（1/1）继续洗涤，收集滤液真空浓缩得84g灰黄色油状液体N-Boc-3-溴-L-丙氨酸甲酯，产率89%。
溴-L-丙氨酸甲酯的分析检测结果：淡黄色固体。熔点 55-56℃。结构经核磁共振氢谱和碳谱（NMR）分析，结果如下：1HNMR(400 MHz，DMSO) δ 5.31 (br, 1H), 4.57 (m,1H), 3.65 (dd, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.54 (dd, 1H), 1.29 (9H, s); 13CNMR(101MHz，DMSO) δ 169.63, 154.90, 80.52, 53.91, 52.94, 34.02, 28.31.
（3）N-Boc-3-甲硒基-L-丙氨酸甲酯的制备同实施例一步骤（3）
具体实施中，将N-Boc-3-碘-L-丙氨酸甲酯中间体替换为N-Boc-3-溴-L-丙氨酸甲酯中间体。
（4）L-硒-甲基硒代半胱氨酸的制备同实施例一步骤（4）
实施例三：
L-丝氨酸为起始原料制备L-硒-甲基硒代半胱氨酸新方法，包括以下步骤：
（1）N-Boc-L-丝氨酸甲酯的制备同实施例一步骤（1）或采用市售商品原料
（2）N-Boc-3-OTs-L-丙氨酸甲酯的制备
惰性气体保护下，在0℃冰浴条件下，将73g步骤（1）制备的或市售的N-Boc-L-丝氨酸甲酯溶解到1500mL二氯甲烷中，继续向溶液中加入105mL吡啶，搅拌半小时，一个小时内分批加入91g 对甲苯磺酰氯（TsCl试剂），维持温度在0-5℃之间，继续搅拌48小时，过滤除去不溶物，减压蒸馏除去溶剂，加入500mL石油醚/乙酸乙酯（1/1）打浆，棕色悬浊液体过滤后用500mL石油醚/乙酸乙酯（1/1）继续洗涤，收集滤液真空浓缩得84g黄色固体N-Boc-3-OTs-L-丙氨酸甲酯，产率75%。
丙氨酸甲酯的分析检测结果：白色固体，熔点74-75 ℃。结构经核磁共振氢谱和碳谱（NMR）分析，结果如下：1HNMR(400 MHz，DMSO) δ 7.75 (d,2H) , 7.34 (d,2H) , 5.34(d,1H),4.5 (m,1H) , 4.37 (dd, 1H) , 4.26 (dd, 1H) , 3.68 (s,3H) , 2.43 (s,3H), 1.44 (s, 9H)。13CNMR(101MHz，DMSO) δ 182.83, 168.82, 145.01, 132.21,129.74, 127.72, 80.12, 69.32, 52.84, 52.61, 28.01, 21.43。
（3）N-Boc-3-甲硒基-L-丙氨酸甲酯的制备同实施例一步骤（3）
具体实施中，将N-Boc-3-碘-L-丙氨酸甲酯中间体替换为N-Boc-3-OTs-L-丙氨酸甲酯。
（4）L-硒-甲基硒代半胱氨酸的制备同实施例一步骤（4）
实施例四：
L-丝氨酸为起始原料制备L-硒-甲基硒代半胱氨酸新方法，包括以下简化步骤：
（1）N-Boc-L-丝氨酸的制备
将50g L-丝氨酸加入到三颈烧瓶中，并放置于0-10摄氏度的冰浴环境中，加入360mL二氧六环和40mL水，滴加75mL Boc酸酐，滴加完毕停止冰浴，缓慢升温至20℃继续反应12小时，减压蒸馏除去溶剂，残留物用200mL乙酸乙酯萃取3次，收集乙酸乙酯溶液用100mL饱和碳酸氢钠溶液和100mL饱和食盐水分别洗涤三次，无水硫酸钠干燥，减压除去乙酸乙酯后得N-Boc-L-丝氨酸，产率90%。
（2）N-Boc-3-OTs-L-丙氨酸的制备
在-10℃冰浴条件下，将步骤（1）制备的N-Boc-L-丝氨酸溶解到200mL干燥吡啶中，搅拌半小时，一个小时内分批加入91g 对甲苯磺酰氯（TsCl试剂），维持温度在0-5℃之间，继续搅拌48小时，反应完毕倒入1000mL冰水中，过滤，得白色固体N-Boc-3-OTs-L-丙氨酸，乙醇重结晶，得无色针状晶体，产率68%。
（3）N-Boc-3-甲硒基-L-丙氨酸的制备同实施例一步骤（3）
具体实施中，将N-Boc-3-碘-L-丙氨酸甲酯中间体替换为N-Boc-3-OTs-L-丙氨酸。
（4）L-硒-甲基硒代半胱氨酸的制备同实施例一步骤（4）
实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
申请人首先从原料上选择光学纯度高、更加经济易得的L-丝氨酸作为起始原料，而且近些年来得益于氨基酸合成技术、蛋白肽合成技术的成熟进步和规模化，包括L-丝氨酸下游原料N-Boc-L-丝氨酸甲酯的合成成本和市售价格也出现大幅下降，从经济成本角度来看也具有较高的竞争力。另一方面，从技术工艺上来看，N-Boc保护基相比较于N-乙酰保护基来说，更加容易脱保护，对酸解溶液的酸度要求低，对反应温度和反应时间的要求也低，避免了因为强酸、高温、长时间反应所带来的消旋化副产物问题。
本发明的目的在于提供以L-丝氨酸或N-Boc-L-丝氨酸甲酯为起始原料，或由L-丝氨酸原料经由N-Boc-L-丝氨酸甲酯制备L-硒-甲基硒代半胱氨酸的合成方法。本发明所述的合成方法具有原料易得价廉，反应条件温和，简单直接实用，避免了消旋化副产物的产生，后处理方便不需拆分步骤，适合规模化生产的特点。
本发明以L-丝氨酸为起始原料制备L-硒-甲基硒代半胱氨酸新方法，新合成工艺路线采用的L-丝氨酸原料经济易得，只需通过基团保护、羟基活化、甲硒化反应和脱保护基四个简单步骤即可完成L-硒-甲基硒代半胱氨酸的制备。基团保护步骤采用“一锅法”完成L-丝氨酸的氨基和羧基保护，操作简便。羟基活化步骤分别制备三种不同中间体（溴代中间体、碘代中间体和甲苯磺酸酯中间体），充分体现出L-丝氨酸为起始原料的工艺路线优势、方法通用性以及兼容性。甲硒化取代步骤采用“原位法”制备甲硒醇钠溶液，能够高效兼容三个不同中间体（溴代中间体、碘代中间体和甲苯磺酸酯中间体），原位溶液的均相反应体系体系为亲核取代反应（三个中间体的反应机制相同）的顺利进行提供了适宜的化学环境。脱保护基步骤无需在反应釜中完成，本发明将反应工艺与减压蒸馏工艺耦合，采用旋转蒸发仪分步骤完成了保护基团的脱除，工艺简单，易于操作，达到降耗增效双重目标。总之，本发明所述方法的原料经济易得，中间体容易制备，操作简便，工艺耦合节能降耗，适合工业化生产。
应当指出，虽然通过上述实施方式对本发明进行了描述，然而本发明还可以有其他的多种实施方式。在不脱离本发明精神和范围的前提下，熟悉本领域的技术人员显然可以对本发明做出各种相应的改变和变形，但这些改变和变形都应当属于本发明所附权利要求及其等效物所保护的范围内。

Claims (9)

1.一种L-硒-甲基硒代半胱氨酸的制备方法，其特征在于：包括以下制备步骤：
步骤一、基团保护：将氯化亚砜与甲醇进行反应，得到中间产物与L-丝氨酸混合反应，得L-丝氨酸甲酯盐酸盐，L-丝氨酸甲酯盐酸盐与Boc酸酐在室温下混合反应，得N-Boc-L-丝氨酸甲酯；
步骤二、羟基活化：对步骤一得到的N-Boc-L-丝氨酸甲酯进行羟基位置的官能团活化，得羟基活化中间体；
步骤三、甲硒化取代：将步骤二制备的羟基活化中间体与原位制备的甲硒醇钠溶液发生亲核取代反应，制备得到N-Boc-3-甲硒基-L-丙氨酸甲酯；
步骤四、脱保护基：步骤三制得的N-Boc-3-甲硒基-L-丙氨酸甲酯在HCl/乙酸乙酯/二氧六环/四氢呋喃/水酸性条件下“一锅法”脱除Boc保护基并同时使酯键断裂甲酯水解，得产品L-硒-甲基硒代半胱氨酸。
2.根据权利要求1所述的一种L-硒-甲基硒代半胱氨酸的制备方法，其特征在于：步骤一中氯化亚砜与甲醇在冰浴下混合25~35min，冰浴温度为0~10℃；中间产物与L-丝氨酸混合反应的温度为50~65℃，搅拌反应时间为1.5~2.5h。
3.根据权利要求1所述的一种L-硒-甲基硒代半胱氨酸的制备方法，其特征在于：步骤一中L-丝氨酸甲酯盐酸盐在碱性条件下与Boc酸酐混合反应，反应的温度为室温20~30℃；碱性条件为：L-丝氨酸甲酯盐酸盐与含有三乙胺的二氯甲烷溶液混合均匀；其中，L-丝氨酸：氯化亚砜：甲醇：三乙胺：Boc酸酐：二氯甲烷的摩尔投料比为1：（1.1~1.2）：（8~10）：（2~3）：（1.1~1.2）：（8~10）。
4.根据权利要求1所述的一种L-硒-甲基硒代半胱氨酸的制备方法，其特征在于：步骤二中的羟基活化中间体为溴代中间体，其制备方法为：将N-Boc-L-丝氨酸甲酯、三苯基膦、四氢呋喃在冰浴条件下混合均匀，0.6~1.2h连续滴加N-溴代琥珀酰亚胺（NBS），室温反应10~14h，滤除不溶物，除去溶剂，加入乙酸乙酯/石油醚（1/1）打浆，滤除杂质，除去溶剂，得浅黄色固体N-Boc-3-溴-L-丙氨酸甲酯中间体；其中，N-Boc-L-丝氨酸甲酯：三苯基膦：四氢呋喃：NBS（溴）的摩尔投料比为1：（1.1~1.2）：（8~10）：（1.1~1.2）。
5.根据权利要求1所述的一种L-硒-甲基硒代半胱氨酸的制备方法，其特征在于：步骤二中的羟基活化中间体为碘代中间体，其制备方法为：将N-Boc-L-丝氨酸甲酯与三苯基膦、催化剂和二氯甲烷在冰浴下混合均匀，0.6~1.2h连续加入碘单质，继续室温反应10~14h，滤除不溶物，除去溶剂，加入乙酸乙酯/石油醚（1/1）打浆，滤除杂质后，除去溶剂，得无色油状物N-Boc-3-碘-L-丙氨酸甲酯中间体；其中，N-Boc-L-丝氨酸甲酯：三苯基膦：四氢呋喃：催化剂：碘的摩尔投料比分别为1：（1.1~1.2）：（0.2~0.3）：（8~10）：（1.1~1.2）；催化剂为DMAP（二甲氨基吡啶）或咪唑。
6.根据权利要求1所述的一种L-硒-甲基硒代半胱氨酸的制备方法，其特征在于：步骤三中的羟基活化中间体为甲苯磺酸酯中间体，其制备方法为：将N-Boc-L-丝氨酸甲酯、吡啶、对甲苯磺酰氯及二氯甲烷在-5~5℃条件下混合均匀，室温反应36~72h，滤除不溶物，除去溶剂，加入乙酸乙酯/石油醚（1/1）打浆，滤除杂质，除去溶剂，得白色固体N-Boc-3-OTs-L-丙氨酸甲酯中间体;其中，N-Boc-L-丝氨酸甲酯：吡啶：对甲苯磺酰氯：二氯甲烷的摩尔投料比为1：(4~5)：(1.3~1.5)：(10-20)。
7.根据权利要求1所述的一种L-硒-甲基硒代半胱氨酸的制备方法，其特征在于：步骤三中亲核取代反应的具体步骤为：在惰性气体保护及冰浴条件下，将二甲基二硒醚与干燥溶剂混合均匀，加入硼氢化钠和甲醇剧烈反应后，原位制得甲硒醇钠溶液，然后加入步骤二制备的羟基活化中间体，在40~65℃反应12~18h，盐酸调节pH值为1~4，去除溶剂，加入乙酸乙酯萃取，滤除杂质，除去溶剂，得白色蜡状固体N-Boc-3-甲硒基-L-丙氨酸甲酯；其中，二甲基二硒醚：干燥溶剂：硼氢化钠：甲醇：羟基活化中间体的摩尔投料比为1：（10~30）：（1.5~2.5）：（5.5~6.5）：（1.2~1.8）；所述干燥溶剂为四氢呋喃、DMF、甲苯、二氧六环中的任意一种。
8.根据权利要求1所述的一种L-硒-甲基硒代半胱氨酸的制备方法，其特征在于：步骤四中的具体步骤为：将N-Boc-3-甲硒基-L-丙氨酸甲酯与5.5~6.5M 盐酸按照质量体积比1：10~20的比例置于蒸发仪中混合，水浴温度为85~95℃，不开真空蒸发2~3h，打开真空蒸干溶剂；然后二次加入等体积含有5.5~6.5M 盐酸的有机溶剂，水浴温度为55~65℃，不开真空旋转1~2h后，打开真空再次蒸干溶剂，得到白色固体，采用乙醇/水重结晶，活性炭脱色，即得L-硒-甲基硒代半胱氨酸；其中，所述有机溶剂为甲苯、二氧六环、四氢呋喃、甲醇、乙醇中的任意一种。
9.根据权利要求1所述的一种L-硒-甲基硒代半胱氨酸的制备方法，其特征在于：步骤一中基团保护的方法也可以为：将L-丝氨酸直接与Boc酸酐混合反应，得N-Boc-L-丝氨酸。
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