CN108707115B - 一种丙烯酸衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成技术领域，提供了一种丙烯酸衍生物的合成方法。该合成方法包括：以(S)‑2‑(叔丁氧羰基氨基)‑3‑(1‑三苯甲基‑1H‑咪唑‑4‑yl)丙酸为原料，与丝氨酸甲酯盐酸盐经EDCI缩合，甲磺酰氯酰化，有机碱消除，无机碱水解共四步反应得到(S)‑2‑(2‑(叔丁氧羰基氨基)‑3‑(1‑三苯甲基‑1H‑咪唑‑4‑yl)丙酰胺)丙烯酸。整个反应操作简单，收率较高，可以用于大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体地说，涉及一种丙烯酸衍生物的合成方法。
背景技术
组氨酸是人类必需的氨基酸之一，其主要作用是用于维持身体各个组织的健康发展，特别是包裹神经细胞的髓鞘，并确保将大脑的信息传递到身体各个部位。它对治疗精神疾病、类风湿关节炎、神经损伤造成的耳聋、肾原性贫血以及尿毒症等都有一定的作用。另外，含组氨酸结构单元的多肽也有着多种的生物活性。2000年，毛裕民等人发现一种含组氨酸片段的多肽对心律失常、支气管哮喘、急生胰腺炎、糖尿病、白化病等有治疗作用(CN1342770A)。2016年，华东理工大学的吴君臣等人发现了一系列富含组氨酸的多肽有高效的抗肿瘤活性，尤其是对卵巢癌SK0V-3细胞、肺癌A549细胞和乳腺癌MCF-7细胞等有较高的选择性(CN106749522)。
(S)-2-(2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-yl)丙酰胺)丙烯酸是一个全新的含组氨酸片段的二肽化合物，通过与其它氨基酸反应能够得到一系列新的多肽，在药物筛选方面有着潜在的重要作用。但是到目前为止，关于(S)-2-(2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-yl)丙酰胺)丙烯酸的合成并没有文献报道。
发明内容
针对现有技术中上述的不足，本发明的目的在于提供了一种丙烯酸衍生物的合成方法；该合成方法操作简便，成本较低，适合于大规模生产。
为了达到上述目的，本发明采用的解决方案是：
一种丙烯酸衍生物的合成方法，包括：(1)缩合反应：以(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-yl)丙酸为原料，与丝氨酸甲酯盐酸盐在碳化二亚胺(EDCI)存在下发生缩合反应得到2-((S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-yl)丙酰胺)-3-羟基丙酸甲酯；(2)酰化反应：以2-((S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-yl)丙酰胺)-3-羟基丙酸甲酯为原料经甲磺酰氯发生酰化反应得到2-((S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-yl)丙酰胺)-3-甲磺酰氧基丙酸甲酯；(3)消除反应：以2-((S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-yl)丙酰胺)-3-甲磺酰氧基丙酸甲酯为原料，经碱消除得到(S)-2-(2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-yl)丙酰胺)丙烯酸甲酯；(4)水解反应：以(S)-2-(2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-yl)丙酰胺)丙烯酸甲酯为原料，经碱水解后酸化得到(S)-2-(2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-yl)丙酰胺)丙烯酸。
本合成方法的反应路线如下所示：
具体地，步骤(1)包括：将(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-yl)丙酸溶于第一有机溶剂后加入丝氨酸甲酯盐酸盐和第一有机碱，接着分批加入EDCI之后进行反应；然后依次经淬灭，过滤，溶解，萃取，浓缩得到2-((S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-yl)丙酰胺)-3-羟基丙酸甲酯。
其中，第一有机溶剂包括二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷和四氢呋喃中的一种。第二有机碱包括三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺和氮甲基吗啡啉中的一种。
步骤(2)包括：将2-((S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-yl)丙酰胺)-3-羟基丙酸甲酯溶于第二有机碱中，接着滴加甲基磺酰氯进行反应；然后依次经淬灭，过滤，溶解，萃取得到2-((S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-yl)丙酰胺)-3-甲磺酰氧基丙酸甲酯。
其中，第二有机溶剂包括二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃和甲基叔丁基醚中的一种。
步骤(3)包括：将2-((S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-yl)丙酰胺)-3-甲磺酰氧基丙酸甲酯溶于第二有机溶剂，接着滴加第三有机碱进行反应；然后依次经萃取，浓缩得到(S)-2-(2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-yl)丙酰胺)丙烯酸甲酯；
其中，第三有机碱包括三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、二异丙基乙基胺和氮甲基吗啡啉中的一种。
步骤(4)包括：向(S)-2-(2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-yl)丙酰胺)丙烯酸甲酯的有机溶液中加入无机碱进行反应；然后依次经萃取，酸化，过滤得到(S)-2-(2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-yl)丙酰胺)丙烯酸。
其中，无机碱包括氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾中的一种。
本发明提供的一种丙烯酸衍生物的合成方法的有益效果是：
本发明提供的该种(S)-2-(2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-yl)丙酰胺)丙烯酸的合成方法，以便宜易得的(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-yl)丙酸为原料，经过上述四步反应得到(S)-2-(2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-yl)丙酰胺)丙烯酸。整个反应操作简单，收率较高，可以用于大规模生产。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1：2-((S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-yl)丙酰胺)-3-羟基丙酸甲酯的制备；
将(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-yl)丙酸2200g(4.42mol,1.0eq)溶于二甲基甲酰胺15L中，加入吡啶1042g(13.17mol，3.0eq)，加入丝氨酸甲酯盐酸盐753g(4.84mol，1.1eq)；分批加入EDCI 1011g(5.30mol，1.2eq)，控制内温小于15℃，加毕，于20-30℃反应3h。将反应液倒入冰水45L中，有大量固体析出。过滤，滤饼用EA/THF＝5/1 15L溶解，用1N HCl 5L洗涤一次，饱和食盐水5L洗涤一次，元明粉干燥。过滤，有机相减压浓缩至大量固体析出，加入石油醚5L打浆，过滤，干燥得到2-((S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-yl)丙酰胺)-3-羟基丙酸甲酯2500g，收率95％。
实施例2：2-((S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-yl)丙酰胺)-3-甲磺酰氧基丙酸甲酯的制备：
将2-((S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-yl)丙酰胺)-3-羟基丙酸甲酯2500g(4.17mol，1.0eq)溶于吡啶12.5L中，降温至0-10℃。滴加甲磺酰氯1196g(10.43mol,2.5eq)，控制内温0-10℃。滴毕，于20-30℃反应过夜。倒入冰水37L中，有大量固体析出。过滤，滤饼用二氯甲烷30L溶解，用4N HCl10L洗涤，分液。水相用二氯甲烷10L萃取，分液。合并有机相，用饱和食盐水10L洗涤，分液。有机相用元明粉干燥，过滤，直接用于实施例3反应。
实施例3：(S)-2-(2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-yl)丙酰胺)丙烯酸甲酯的制：
将实施例2得到的2-((S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-yl)丙酰胺)-3-甲磺酰氧基丙酸甲酯的二氯甲烷溶液(4.17mol，1.0eq)降温至0-10℃，滴加DBU762g(5.0mol，1.2eq)，全程控温0-10℃。滴毕，于20-30℃反应3h。用1N HCl 10L洗涤一次，饱和碳酸氢钠10L洗涤一次，饱和食盐水10L洗涤一次。浓缩至干，用于实施例4反应。
实施例4：(S)-2-(2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-yl)丙酰胺)丙烯酸的制备：
将实施例3得到的(S)-2-(2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-yl)丙酰胺)丙烯酸甲酯2424g(4.17mol，1.0eq)溶于THF 6L中，加入自来水25L，一次性加入一水氢氧化锂351g(8.34mol，2.0eq)。加毕，于20-30℃反应5h。减压浓缩掉大部分THF，水相加甲基叔丁基醚10Lx2萃取两次，分液。水相用6N HCl调节pH＝3-4，有大量固体析出。过滤，水洗，干燥得到(S)-2-(2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-yl)丙酰胺)丙烯酸1701g，收率72％。
H1NMR(400MHz,DMSO-d6):8.95(s,1H),7.84(s,1H),7.39-7.40(m,9H),7.20-7.38(m,2H),7.07-7.08(m,6H),6.85(s,1H),6.32(s,1H),5.72(s,1H),4.37-4.38(m,1H),2.82-2.98(m,2H),1.34(s,9H).
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种丙烯酸衍生物的合成方法，其特征在于：包括：
(1)缩合反应：以(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-yl)丙酸为原料，与丝氨酸甲酯盐酸盐在碳化二亚胺存在下发生缩合反应得到2-((S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-yl)丙酰胺)-3-羟基丙酸甲酯；
(2)酰化反应：以2-((S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-yl)丙酰胺)-3-羟基丙酸甲酯为原料经甲磺酰氯发生酰化反应得到2-((S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-yl)丙酰胺)-3-甲磺酰氧基丙酸甲酯；
(3)消除反应：以2-((S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-yl)丙酰胺)-3-甲磺酰氧基丙酸甲酯为原料，经碱消除得到(S)-2-(2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-yl)丙酰胺)丙烯酸甲酯；
(4)水解反应：以(S)-2-(2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-yl)丙酰胺)丙烯酸甲酯为原料，经碱水解后酸化得到(S)-2-(2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-yl)丙酰胺)丙烯酸。
2.根据权利要求1所述的丙烯酸衍生物的合成方法，其特征在于：
步骤(1)包括：将所述(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-yl)丙酸溶于第一有机溶剂后加入丝氨酸甲酯盐酸盐和第一有机碱，接着分批加入碳化二亚胺之后进行反应；然后依次经淬灭，过滤，溶解，萃取，浓缩得到所述2-((S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-yl)丙酰胺)-3-羟基丙酸甲酯；
步骤(2)包括：将所述2-((S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-yl)丙酰胺)-3-羟基丙酸甲酯溶于第二有机碱中，接着滴加甲基磺酰氯进行反应；然后依次经淬灭，过滤，溶解，萃取得到所述2-((S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-yl)丙酰胺)-3-甲磺酰氧基丙酸甲酯；
步骤(3)包括：将所述2-((S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-yl)丙酰胺)-3-甲磺酰氧基丙酸甲酯溶于第二有机溶剂，接着滴加第三有机碱进行反应；然后依次经萃取，浓缩得到所述(S)-2-(2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-yl)丙酰胺)丙烯酸甲酯；
步骤(4)包括：向所述(S)-2-(2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-yl)丙酰胺)丙烯酸甲酯的有机溶液中加入无机碱进行反应；然后依次经萃取，酸化，过滤得到所述(S)-2-(2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-yl)丙酰胺)丙烯酸。
3.根据权利要求2所述的丙烯酸衍生物的合成方法，其特征在于：所述第一有机溶剂包括二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷和四氢呋喃中的一种。
4.根据权利要求2所述的丙烯酸衍生物的合成方法，其特征在于：所述第一有机碱包括三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺和氮甲基吗啡啉中的一种。
5.根据权利要求2所述的丙烯酸衍生物的合成方法，其特征在于：所述第二有机碱包括三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺和氮甲基吗啡啉中的一种。
6.根据权利要求2所述的丙烯酸衍生物的合成方法，其特征在于：所述第二有机溶剂包括二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃和甲基叔丁基醚中的一种。
7.根据权利要求2所述的丙烯酸衍生物的合成方法，其特征在于：所述第三有机碱包括三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、二异丙基乙基胺和氮甲基吗啡啉中的一种。
8.根据权利要求2所述的丙烯酸衍生物的合成方法，其特征在于：所述无机碱包括氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾中的一种。
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