CN109265455A - 一种达沙替尼的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种达沙替尼的制备方法，利用2‑溴噻唑‑5‑甲酸和2‑甲基‑4‑氨基‑6‑氯嘧啶为原料，经第一次取代反应、和4‑(2‑乙酰氧基)乙基哌嗪经第二次取代反应制备2‑[[6‑[4‑(2‑乙酰氧基乙基)‑1‑哌嗪基]‑2‑甲基‑4‑嘧啶基]氨基]‑5‑噻唑甲酸；然后和酰氯化试剂经酰氯化反、和2‑氯‑6‑甲基苯胺酰胺化反应，最后经水解反应脱除乙酰基制备达沙替尼。本发明方法原料价廉易得，成本低；工艺流程简短，操作安全简便，工艺废水产生量少，绿色环保；原料及中间产物稳定性适宜，反应活性和选择性高，反应条件易于实现，副反应少，所制达沙替尼杂质少、纯度和产率高，利于达沙替尼的工业化生产。

Description

一种达沙替尼的制备方法
技术领域
本发明涉及一种达沙替尼的制备方法，属于医药化学技术领域。
背景技术
达沙替尼(I)，化学名为：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺(一水合物)，商品名为sprycel，是由百时美施贵宝公司研发的一种口服酪氨酸激酶抑制剂。达沙替尼于2006年6月通过美国FDA的优先审批，临床适用于治疗慢性骨髓性白血病和费城染色体良性的急性淋巴细胞性白血病。达沙替尼结构式如下：
达沙替尼主要制备方法有以下几种：
1、文献J.Med.Chem.2004,47(27),6658-6661以2-氯噻唑为起始原料，于正丁基锂作用下和2-氯-6-甲基苯基异氰酸酯反应得到2-氯-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺，于氢化钠作用下，利用对甲氧基氯苄保护酰胺氮原子得到2-氯-N-(2-氯-6-甲基苯基)-N-(4-甲氧基苯基甲基)噻唑-5-甲酰胺，然后和2-甲基-4-氨基-6-氯嘧啶经取代反应得到N-(2-氯-6-甲基苯基)-N-(4-甲氧基苯基甲基)-2-[(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]噻唑-5-甲酰胺，经三氟乙酸脱保护基，最后与N-羟乙基哌嗪经取代反应制备达沙替尼，反应过程描述为如下合成路线1。
上述合成路线1步骤繁琐，涉及保护和脱保护反应；需要使用氢化钠、正丁基锂等，安全操作性差，成本较高；且废水产生量大，不利于工业化生产。
2、专利文献WO2007106879、WO2005077945、US20060004067和CN103554099A使用β-乙氧基丙烯酰氯和2-氯-6-甲基苯胺经酰胺化反应制备(E)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺，然后与N-溴代丁二酰亚胺制得N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-溴-3-乙氧基-3-羟基丙酰胺，再与硫脲缩合得到2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺，与4,6-二氯-2-甲基嘧啶经取代反应得到N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]噻唑-5-甲酰胺，最后再与N-羟乙基哌嗪经取代反应制备达沙替尼；或由4,6-二氯-2-甲基嘧啶和N-羟乙基哌嗪经取代反应得到6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-6-氯嘧啶，然后和2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺于醋酸钯催化作用下偶合制备达沙替尼，实施例给出的总收率为41.0-52.1％，反应过程描述为如下合成路线2。
上述合成路线2所用原料β-乙氧基丙烯酰氯价格高；中间体N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-溴-3-乙氧基-3-羟基丙酰胺稳定性差，容易变质；2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的反应活性低，与4,6-二氯-2-甲基嘧啶的取代反应需要强碱，易于产生二取代副产物，反应选择性低，杂质多，需要多次重结晶纯化，不利于工业化。
3、专利文献CN101845045A以2-氨基噻唑-5-甲酸酯为起始原料，和4,6-二氯-2-甲基嘧啶经取代反应得到2-(2-甲基-4-氯嘧啶-6-基)氨基噻唑-5-甲酸酯，水解得到2-(2-甲基-4-氯嘧啶-6-基)氨基噻唑-5-甲酸，经酰胺化反应得到2-(2-甲基-4-氯嘧啶-6-基)氨基噻唑-5-甲酰氯，然后和2-氯-6-甲基苯胺经酰胺化反应得到N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]噻唑-5-甲酰胺，最后与N-羟乙基哌嗪经取代反应制备达沙替尼，总收率为35.1-49.1％，反应过程描述为如下合成路线3。
上述合成路线3中，2-氨基噻唑-5-甲酸酯和4,6-二氯-2-甲基嘧啶的取代反应活性低，使用强碱氢化钠，单步收率仅有72.1-81.2％，并且易于产生两分子2-氨基噻唑-5-甲酸酯和一分子4,6-二氯-2-甲基嘧啶的二取代副产物，收率低，副产物多；N-羟乙基哌嗪的羟基未加保护，和N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]噻唑-5-甲酰胺进行取代反应时易于分解，致使目标产物收率和纯度低。
4、专利文献WO2007106879、CN1348370A公布了一种以2-氨基噻唑-5-甲酸乙酯为起始原料的制备路线，首先保护氨基制备2-叔丁氧羰基氨基噻唑-5-甲酸乙酯，水解酯基、酰氯化反应得到2-叔丁氧羰基氨基噻唑-5-甲酰氯，然后和2-氯-6-甲基苯胺经酰胺化反应制备2-叔丁氧羰基氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺，脱除氨基保护基得到2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺，再与4,6-二氯-2-甲基嘧啶经取代反应得到N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]噻唑-5-甲酰胺，最后与N-羟乙基哌嗪经取代反应制备达沙替尼，未给出具体收率，反应过程描述为如下合成路线4。
上述合成路线4操作步骤多，操作繁琐，同时无法避免如合成路线3中4,6-二氯-2-甲基嘧啶的二取代副反应弊端。
5、专利文献CN104910143A以2-氨基噻唑-5-甲酸甲酯为起始原料，和4,6-二氯-2-甲基嘧啶经取代反应得到2-(2-甲基-4-氯嘧啶-6-基)氨基噻唑-5-甲酸甲酯，保护氨基，然后水解酯基得到N-保护基-2-(2-甲基-4-氯嘧啶-6-基)氨基噻唑-5-甲酸，和2-氯-6-甲基苯胺经酰胺化反应得到N-PG取代基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]噻唑-5-甲酰胺，最后与N-羟乙基哌嗪经取代反应、脱保护基制备达沙替尼，总收率为48.8％，反应过程描述为如下合成路线5。
上述合成路线5所用原料2-氨基噻唑-5-甲酸甲酯易于自聚，另外，不能避免产生4,6-二氯-2-甲基嘧啶的二取代副反应杂质。
综上所述，现有技术中，达沙替尼的制备方法存在步骤多、操作繁琐、操作安全性差、三废产生量大、成本高、副反应多、产品纯度和收率低等弊端，因此设计一条步骤简单、操作安全简便、绿色环保、成本低、易于实现、高选择性、高产率、高纯度的达沙替尼的合成路线具有重要意义。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种达沙替尼的制备方法。本发明方法原料价廉易得，成本低；工艺流程简短，操作安全简便，工艺废水产生量少，绿色环保；原料及中间产物稳定性适宜，反应活性和选择性高，反应条件易于实现，副反应少，所制达沙替尼杂质少、纯度和产率高，利于达沙替尼的工业化生产。
术语说明：
式Ⅱ化合物：2-溴噻唑-5-甲酸；
式Ⅲ化合物：2-甲基-4-氨基-6-氯嘧啶；
式IV化合物：2-(2-甲基-6-氯嘧啶-4-基)氨基噻唑-5-甲酸；
式V化合物：4-(2-乙酰氧基)乙基哌嗪；结构式中，Ac代表乙酰基；
式Ⅵ化合物：2-[[6-[4-(2-乙酰氧基乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酸；结构式中，Ac代表乙酰基；
式Ⅶ化合物：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-乙酰氧基乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；结构式中，Ac代表乙酰基；
式Ⅰ化合物：达沙替尼。
本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，以化合物结构式为依据。
本发明的技术方案如下：
一种达沙替尼的制备方法，包括步骤：
(1)通过使式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物经第一次取代反应制备式IV化合物或其盐形式；然后和式Ⅴ化合物经第二次取代反应制备式Ⅵ化合物；
(2)通过使式Ⅵ化合物经酰氯化反应，然后和2-氯-6-甲基苯胺经酰胺化反应制备式Ⅶ化合物；
(3)通过使式Ⅶ化合物经水解反应脱除乙酰基制备达沙替尼(Ⅰ)；
根据本发明优选的，步骤(1)中，式Ⅵ化合物的制备包括步骤：于溶剂A中、缚酸剂B的作用下，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物经第一次取代反应制备式IV化合物或其盐形式；不经分离，然后与式Ⅴ化合物经第二次取代反应制备式Ⅵ化合物。
优选的，所述溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、二甲亚砜、氯苯或二氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(5-25):1；进一步优选的，所述溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺；所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(10-15):1。
优选的，所述缚酸剂B为碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂或碳酸钙中的一种或两种以上的组合。
优选的，所述缚酸剂B、式Ⅲ化合物、式Ⅴ化合物和式Ⅱ化合物的摩尔比为(3.0-4.0):(1.0-1.2):(1.1-1.5):1。
优选的，所述第一次取代反应温度为60-150℃；进一步优选的，第一次取代反应温度为80-110℃。所述第一次取代反应时间为2～10小时；进一步优选的，所述第一次取代反应时间为4-6小时。
优选的，所述第二次取代反应温度为70-150℃；进一步优选的，所述第二次取代反应温度为90-120℃。第二次取代反应时间为2～10小时；进一步优选的，第二次取代反应时间为4-6小时。
优选的，第一次取代反应和第二次取代反应过程中，同时减压收集低沸物，所述低沸物包括含水的溶剂。有利于目标产物收率和纯度的提高。
根据本发明优选的，步骤(2)中，式Ⅶ化合物的制备包括步骤：于溶剂C中、酰氯化试剂的作用下，式Ⅵ化合物经酰氯化反应，然后于溶剂D中、缚酸剂E的作用下，与2-氯-6-甲基苯胺经酰胺化反应制备式Ⅶ化合物。
优选的，所述溶剂C为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、苯或甲苯之一或组合；所述溶剂C和式Ⅵ化合物的质量比为(3-15):1；进一步优选的，所述溶剂C和式Ⅵ化合物的质量比为(5-10):1。
优选的，所述酰氯化试剂为氯化亚砜、光气、双光气或三光气；所述酰氯化试剂和式Ⅵ化合物的摩尔比为(0.5-4.0)：1。
优选的，所述酰氯化反应温度为20-100℃；进一步优选的，所述酰氯化反应温度为50-80℃。所述酰氯化反应时间为1-10小时；进一步优选的，所述酰氯化反应时间为2-6小时。
优选的，所述溶剂D为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、苯或甲苯之一或组合；所述溶剂D和式Ⅵ化合物的质量比为(3-15):1；进一步优选的，所述溶剂D和式Ⅵ化合物的质量比为(5-10):1。
优选的，所述缚酸剂E为无机碱或有机碱，其中无机碱选自碳酸钾、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸锂或氢氧化锂；有机碱选自三乙胺、三正丙胺、二异丙基乙胺或吡啶。
优选的，所述缚酸剂E、2-氯-6-甲基苯胺和式Ⅵ化合物的摩尔比为(1.0-2.0)：(1.0-1.3)：1。
优选的，所述酰胺化反应温度为20-100℃；进一步优选的，所述酰胺化反应温度为40-70℃。所述酰胺化反应时间为1-10小时；进一步优选的，所述酰胺化反应时间为3-6小时。
根据本发明优选的，步骤(3)中，式Ⅶ化合物的水解反应是于溶剂F中、碱的作用下进行的。
优选的，所述溶剂F为水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈或四氢呋喃中的一种或两种以上的组合；所述溶剂F和式Ⅶ化合物的质量比为(5-20):1；进一步优选的，所述溶剂F为水、甲醇或乙醇中的一种或两种以上的组合；所述溶剂F和式Ⅶ化合物的质量比为(7-12):1。
优选的，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂或氢氧化锂；所述碱和式Ⅶ化合物的摩尔比为(0.5-2)：1。
优选的，所述水解反应温度为30-100℃；进一步优选的，所述水解反应温度为50-70℃。所述水解反应时间为2-8小时；进一步优选的，所述水解反应时间为3-5小时。
根据本发明的方法，各步骤中所得产物的后处理，可以参考本领域现有技术进行。本发明优选所得产物的后处理方法如下：
步骤(1)中反应结束后，所得反应液经减压蒸馏回收溶剂，冷却至30-50℃，加入水，用30％盐酸中和体系pH值为2.0，过滤，滤饼用水洗涤两次，然后经干燥即得。
步骤(2)反应结束后，所得反应液趁热过滤，用溶剂D洗涤滤饼两次，合并滤液，滤液减压蒸馏回收溶剂，剩余物用异丙醇重结晶，过滤，滤饼经干燥即得。
步骤(3)反应结束后，所得反应液过滤，滤饼用水洗涤两次，然后经干燥即得。
本发明的反应过程描述为以下合成路线6：
本发明的技术特点和有益效果：
1、本发明提供了一种新的达沙替尼的制备方法，该方法利用2-溴噻唑-5-甲酸和2-甲基-4-氨基-6-氯嘧啶为原料，经第一次取代反应制备2-(2-甲基-6-氯嘧啶-4-基)氨基噻唑-5-甲酸或其盐形式；然后和4-(2-乙酰氧基)乙基哌嗪经第二次取代反应制备2-[[6-[4-(2-乙酰氧基乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酸；然后和酰氯化试剂经酰氯化反应转化为相应的酰氯，和2-氯-6-甲基苯胺酰胺化反应制备N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-乙酰氧基乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺；最后经水解反应脱除乙酰基制备达沙替尼。
2、本发明充分利用原料结构特点来设计合适的反应路线，利用原料2-溴噻唑-5-甲酸和缚酸剂反应生成相应的盐，拉电子效应的5-位羧酸盐活化2-位溴原子，从而使得反应活性较低的2-甲基-4-氨基-6-氯嘧啶顺利进行第一次取代反应。4-(2-乙酰氧基)乙基哌嗪的氮原子亲核能力较强，继续进行第二次取代反应得到2-[[6-[4-(2-乙酰氧基乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酸，反应活性适宜，并且反应专一。后续酰氯化、酰胺化和水解反应均是经典反应，易于操作。该路线充分利用了所用原料和中间体的适宜活性、官能团反应专一性、中间体稳定性高的特点，反应易于操作，产物收率可达88.9％，纯度可达99.9％。
3、本发明方法原料价廉易得，成本低；工艺流程简短，只需3步即可制备目标产物；不需要使用氢化钠、正丁基锂等试剂，操作安全简便；工艺废水量少，绿色环保；本发明原料及中间产物稳定性、活性适宜，反应选择性高，不涉及4,6-二氯-2-甲基嘧啶的二取代副反应，无明显副反应，反应条件易于实现，目标产物收率和纯度高，利于工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例所用原料和试剂均为市售产品。实施例中的“％”为质量百分比，特别说明的除外。
实施例中的收率均为摩尔收率。
实施例1：2-[[6-[4-(2-乙酰氧基乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酸(Ⅵ)的制备
向接有搅拌、温度计、减压蒸馏装置的1000毫升四口烧瓶中，加入500克N,N-二甲基甲酰胺，41.6克(0.2摩尔)2-溴噻唑-5-甲酸(Ⅱ)，100.0克(0.73摩尔)碳酸钾，29.0克(0.2摩尔)2-甲基-4-氨基-6-氯嘧啶(Ⅲ)，加热，90至95℃搅拌反应4小时，同时稍减压收集低沸物(含水溶剂)，冷却至70-75℃，加入37.8克(0.22摩尔)4-(2-乙酰氧基)乙基哌嗪(Ⅴ)，100至105℃搅拌反应4小时，同时收集低沸物(含水溶剂)，减压蒸馏回收溶剂，冷却至30-50℃，加入300克水，30％盐酸中和体系pH值为2.0，过滤，滤饼用水洗涤两次，每次40克，干燥，得到76.1克2-[[6-[4-(2-乙酰氧基乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酸(Ⅵ)，收率93.7％，液相纯度99.8％。
实施例2：2-[[6-[4-(2-乙酰氧基乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酸(Ⅵ)的制备
向接有搅拌、温度计、减压蒸馏装置的1000毫升四口烧瓶中，加入500克N,N-二甲基甲酰胺，41.6克(0.2摩尔)2-溴噻唑-5-甲酸(Ⅱ)，57.6克(0.8摩尔)碳酸锂，29.0克(0.2摩尔)2-甲基-4-氨基-6-氯嘧啶(Ⅲ)，80至85℃搅拌反应5小时，同时稍减压收集低沸物(含水溶剂)，冷却至70-75℃，加入37.8克(0.22摩尔)4-(2-乙酰氧基)乙基哌嗪(Ⅴ)，90至95℃搅拌反应5小时，同时收集低沸物(含水溶剂)，减压蒸馏回收溶剂，冷却至30-50℃，加入300克水，30％盐酸中和体系pH值为2.0，过滤，滤饼用水洗涤两次，每次40克，干燥，得到76.7克2-[[6-[4-(2-乙酰氧基乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酸(Ⅵ)，收率94.5％，液相纯度99.9％。
实施例3：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-乙酰氧基乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺(Ⅶ)的制备
向接有搅拌器、温度计、回流冷凝管和连接有35％的氢氧化钠水溶液吸收装置的500毫升四口烧瓶中，加入350克1,2-二氯乙烷，40.6克(0.1摩尔)实施例1方法所得2-[[6-[4-(2-乙酰氧基乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酸(Ⅵ)，23.8克(0.2摩尔)氯化亚砜，55-60℃搅拌反应4小时。冷却至30℃，改为减压蒸馏装置，减压蒸馏回收1,2-二氯乙烷和过量的氯化亚砜(经分析含量后用于下批反应)，蒸馏完毕，冷却至20-25℃，所得剩余物(中间产物)用150克1,2-二氯乙烷溶解，转移至恒压滴液漏斗中待用。向另一接有搅拌器、温度计、蒸馏装置的500毫升四口烧瓶中，加入200克1,2-二氯乙烷，15.0克三乙胺，15.6克(0.11摩尔)2-氯-6-甲基苯胺，保持內温40-50℃之间滴加上述所得中间产物溶液，1小时滴加完毕，此后，45-50℃之间搅拌反应4小时，趁热过滤，用1,2-二氯乙烷洗涤滤饼两次，每次40克，合并滤液，滤液减压蒸馏回收溶剂，剩余物用异丙醇重结晶，过滤，干燥，得到50.6克N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-乙酰氧基乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺(Ⅶ)，收率95.6％，液相纯度为99.9％。
实施例4：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-乙酰氧基乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺(Ⅶ)的制备
向接有搅拌器、温度计、回流冷凝管和连接有35％的氢氧化钠水溶液吸收装置的500毫升四口烧瓶中，加入350克四氢呋喃，40.6克(0.1摩尔)实施例2方法所得2-[[6-[4-(2-乙酰氧基乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酸(Ⅵ)，23.8克(0.2摩尔)氯化亚砜，55-60℃搅拌反应3小时。冷却至30℃，改为减压蒸馏装置，减压蒸馏回收四氢呋喃和过量的氯化亚砜(经分析含量后用于下批反应)，蒸馏完毕，冷却至20-25℃，所得剩余物(中间产物)用150克四氢呋喃溶解，转移至恒压滴液漏斗中待用。向另一接有搅拌器、温度计、蒸馏装置的500毫升四口烧瓶中，加入200克四氢呋喃，15.0克碳酸钾，15.6克(0.11摩尔)2-氯-6-甲基苯胺，保持內温40-50℃之间滴加上述所得中间产物溶液，1小时滴加完毕，此后，50-60℃之间搅拌反应4小时，趁热过滤，用四氢呋喃洗涤滤饼两次，每次40克，合并滤液，滤液减压蒸馏回收溶剂，剩余物用异丙醇重结晶，过滤，干燥，得到51.1克N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-乙酰氧基乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺(Ⅶ)，收率96.5％，液相纯度为99.8％。
实施例5：达沙替尼(Ⅰ)的制备
向接有搅拌器、温度计的500毫升四口烧瓶中，加入100克水，100克甲醇，9.7克(0.07摩尔)碳酸钾，26.5克(0.05摩尔)实施例3制备的N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-乙酰氧基乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺(Ⅶ)，60-65℃搅拌反应3小时，降温至20-25℃，过滤，滤饼用水洗涤两次，每次30克，干燥，得到23.5克白色固体粉末达沙替尼(Ⅰ)，收率96.4％，液相纯度99.9％。
所得产物的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ
2.22(s,3H),2.41(s,3H),2.44(t,2H),2.49-2.52(m,4H),3.52-3.55(m,6H),4.43(t,1H),6.05(s,1H),7.25-7.27(m,2H),7.38-7.41(m,1H),8.23(s,1H),9.86(s,1H),11.4(s,1H)。
实施例6：达沙替尼(Ⅰ)的制备
向接有搅拌器、温度计的500毫升四口烧瓶中，加入100克水，100克乙醇，2.0克(0.09摩尔)氢氧化锂，26.5克(0.05摩尔)实施例4制备的N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-乙酰氧基乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺(Ⅶ)，60-65℃搅拌反应3小时，冷却至20-25℃，过滤，滤饼用水洗涤两次，每次30克，干燥，得到23.8克白色固体粉末达沙替尼(Ⅰ)，收率97.5％，液相纯度99.9％。
对比例：2-[[6-[4-(2-乙酰氧基乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酸(Ⅵ)的制备
向接有搅拌、温度计、减压蒸馏装置的1000毫升四口烧瓶中，加入500克N,N-二甲基甲酰胺，41.6克(0.2摩尔)2-溴噻唑-5-甲酸(Ⅱ)，100.0克(0.73摩尔)碳酸钾，29.0克(0.2摩尔)2-甲基-4-氨基-6-氯嘧啶(Ⅲ)，加热，90至95℃搅拌反应4小时，冷却至70-75℃，加入37.8克(0.22摩尔)4-(2-乙酰氧基)乙基哌嗪(Ⅴ)，100至105℃搅拌反应4小时，然后减压蒸馏回收溶剂，冷却至30-50℃，加入300克水，30％盐酸中和体系pH值为2.0，过滤，滤饼用水洗涤两次，每次40克，干燥，得到61.3克2-[[6-[4-(2-乙酰氧基乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酸(Ⅵ)，收率75.5％，液相纯度99.8％。
对比例表明：在反应过程中，同时蒸馏收集低沸物(含水的N,N-二甲基甲酰胺)对于反应收率有利，及时蒸出体系中生成的水，有利于降低原料2-溴噻唑-5-甲酸(Ⅱ)的水解和减少产物在碱性条件下的分解。
本发明在于反应路线的设计，本发明路线所涉及的反应单一，选择性高，其余步骤和反应条件均易于实现。

Claims (10)

1.一种达沙替尼的制备方法，包括步骤：
(1)通过使式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物经第一次取代反应制备式IV化合物或其盐形式；然后和式Ⅴ化合物经第二次取代反应制备式Ⅵ化合物；
(2)通过使式Ⅵ化合物经酰氯化反应，然后和2-氯-6-甲基苯胺经酰胺化反应制备式Ⅶ化合物；
(3)通过使式Ⅶ化合物经水解反应脱除乙酰基制备达沙替尼(Ⅰ)；
2.根据权利要求1所述的达沙替尼的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，式Ⅵ化合物的制备包括步骤：于溶剂A中、缚酸剂B的作用下，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物经第一次取代反应制备式IV化合物或其盐形式；不经分离，然后与式Ⅴ化合物经第二次取代反应制备式Ⅵ化合物。
3.根据权利要求2所述的达沙替尼的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、二甲亚砜、氯苯或二氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(5-25):1；
b、所述缚酸剂B为碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂或碳酸钙中的一种或两种以上的组合；
c、所述缚酸剂B、式Ⅲ化合物、式Ⅴ化合物和式Ⅱ化合物的摩尔比为(3.0-4.0):(1.0-1.2):(1.1-1.5):1。
4.根据权利要求2所述的达沙替尼的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述第一次取代反应温度为60-150℃；优选的，第一次取代反应温度为80-110℃；
b、所述第二次取代反应温度为70-150℃；优选的，所述第二次取代反应温度为90-120℃。
5.根据权利要求2所述的达沙替尼的制备方法，其特征在于，第一次取代反应和第二次取代反应过程中，同时减压收集低沸物，所述低沸物包括含水的溶剂。
6.根据权利要求1所述的达沙替尼的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，式Ⅶ化合物的制备包括步骤：于溶剂C中、酰氯化试剂的作用下，式Ⅵ化合物经酰氯化反应，然后于溶剂D中、缚酸剂E的作用下，与2-氯-6-甲基苯胺经酰胺化反应制备式Ⅶ化合物。
7.根据权利要求6所述的达沙替尼的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂C为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、苯或甲苯之一或组合；所述溶剂C和式Ⅵ化合物的质量比为(3-15):1；
b、所述酰氯化试剂为氯化亚砜、光气、双光气或三光气；所述酰氯化试剂和式Ⅵ化合物的摩尔比为(0.5-4.0)：1；
c、所述酰氯化反应温度为20-100℃；优选的，所述酰氯化反应温度为50-80℃。
8.根据权利要求6所述的达沙替尼的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂D为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、苯或甲苯之一或组合；所述溶剂D和式Ⅵ化合物的质量比为(3-15):1；
b、所述缚酸剂E为无机碱或有机碱，其中无机碱选自碳酸钾、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸锂或氢氧化锂；有机碱选自三乙胺、三正丙胺、二异丙基乙胺或吡啶；
c、所述缚酸剂E、2-氯-6-甲基苯胺和式Ⅵ化合物的摩尔比为(1.0-2.0)：(1.0-1.3)：1；
d、所述酰胺化反应温度为20-100℃；优选的，所述酰胺化反应温度为40-70℃。
9.根据权利要求1所述的达沙替尼的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，式Ⅶ化合物的水解反应是于溶剂F中、碱的作用下进行的。
10.根据权利要求9所述的达沙替尼的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂F为水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈或四氢呋喃中的一种或两种以上的组合；所述溶剂F和式Ⅶ化合物的质量比为(5-20):1；
b、所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂或氢氧化锂；所述碱和式Ⅶ化合物的摩尔比为(0.5-2)：1；
c、所述水解反应温度为30-100℃；优选的，所述水解反应温度为50-70℃。
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