JP5581401B2 - ダサチニブの合成方法およびその中間体 - Google Patents
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Description
式IIの化合物および式IIIの化合物において、R3は、ハロゲン(すなわちフルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基)、およびアミノ基から選ばれ;R2がハロゲン(すなわちフルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基)から選ばれる場合に、R3はアミノ基である;R2がアミノ基である場合に、R3は、ハロゲン(すなわちフルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基)から選ばれる;
式IIの化合物および式IIIの化合物において、R4は、C1−C6のアルコキシ基または置換基を有するC1−C6のアルコキシ基であり、前記置換基は、C1−C6のアルキル基、アリール基または置換のアリール基から選ばれ;前記アリール基は、フェニル基から選ばれ;前記置換のアリール基は、1つまたは複数のC1−C4のアルキル基もしくはアルコキシ基、ハロゲンおよびニトロ基で置換されたフェニル基から選ばれ、好ましくは、R4は、メトキシ基、ベンジルオキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、tert−ブトキシ基、sec−ブトキシ基、イソブトキシ基、ペンチルオキシ、またはヘキシルオキシ基である;
前記合成方法には、R1およびR2が共にクロロ基であり、R3がアミノ基である時に、式Iの化合物を式IIの化合物と反応させ、式IIIの化合物を得ることは含まれない。
式IIIの化合物を加水分解させることによって、式IVの化合物を得るステップ:
その後、式IVの化合物を酸クロリド化試薬の作用下で酸クロリド化させ、式Vの化合
物を得るステップ:
テップ:
び式VIの化合物におけるR1はハロゲンである。);および
式VIの化合物を、1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンと反応させて、ダサチニブを得るステップ、をさらに含むことができる。
好ましくは、前記ダサチニブの合成方法において、前記アミド縮合剤は、ジクロロリン酸フェニル(PDCP)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI)等から選ばれる。
式IIIの化合物を1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンと反応させることによって、式VIIの化合物を得るステップ:
式VIIの化合物を加水分解させて、式VIIIの化合物を得るステップ:
ステップ:
式Xの化合物を2−クロロ−6−メチルアニリンと反応させ、その後、ヒドロキシル基
の保護基Pgを除去し、ダサチニブを得るステップ;
または、式IXの化合物をアミド縮合剤の存在下で2−クロロ−6−メチルアニリンと反応させ、その後、ヒドロキシル基における保護基Pgを除去し、ダサチニブを得るステップ、をさらに含むことができる。
好ましくは、前記ダサチニブの合成方法において、前記酸クロリド化試薬は、三塩化リン、五塩化リン、塩化チオニル、および塩化オキサリルから選ばれ、好ましくは塩化オキサリルであり;
好ましくは、前記ダサチニブの合成方法において、前記アミド縮合剤は、ジクロロリン酸フェニル(PDCP)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI)等から選ばれる。
式XIの化合物を加水分解させ、式IXの化合物を得るステップ:
の保護基Pgを除去することによって、ダサチニブを得るステップ;
または式IXの化合物をアミド縮合剤の存在下で2−クロロ−6−メチルアニリンと反応させ、その後、ヒドロキシル基における保護基Pgをすることによって、ダサチニブを得るステップ(式中、式IXの化合物および式Xの化合物におけるPgがヒドロキシル基
保護基であり、水素ではない)、をさらに含むことができる。
好ましくは、前記ダサチニブの合成方法において、前記酸クロリド化試薬は、三塩化リン、五塩化リン、塩化チオニルおよび塩化オキサリルから選ばれ、好ましくは塩化オキサリルであり;
好ましくは、前記ダサチニブの合成方法において、前記アミド縮合剤は、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1− イル)−1,1,3,3− テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI)から選ばれる。
式IIIの化合物(すなわち式XIの化合物)を加水分解させて、式IXの化合物を得るステップ:
式IXの化合物を酸クロリド化試薬の作用下で酸クロリド化させ、式Xの化合物を得る
ステップ:
保護基Pgを除去することによって、ダサチニブを得るステップ;
または、式IXの化合物をアミド縮合剤の存在下で2−クロロ−6−メチルアニリンと反応させ、その後ヒドロキシル基の保護基Pgを除去することによって、ダサチニブを得るステップをさらに含むことができる。
好ましくは、前記ダサチニブの合成方法において、前記酸クロリド化試薬は、三塩化リン、五塩化リン、塩化チオニル、または塩化オキサリルから選ばれ、好ましくは塩化オキサリルである。
R1がハロゲンである時に、式XIIの化合物すなわちは、VIの化合物であり、前記方法を使用してダサチニブを合成でき;
R1が4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル基である時に、式XIIの化合物は、すなわちダサチニブであり;
R1がヒドロキシル基が保護された4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル基である時に、ヒドロキシル基の保護基を除去することによって、ダサチニブを得る。
R1は、ハロゲン、4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル基またはヒドロキシル基が保護された4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル基から選ばれ、ただしR1はクロロ基ではなく;
R4は、ヒドロキシル基、C1−C6のアルコキシ基、置換基を含有するC1−C6のアルコキシ基、またはハロゲンであり、前記置換基は、C1−C6のアルキル基、アリール基または置換のアリール基から選ばれ、前記アリール基は、フェニル基から選ばれ、前記置換のアリール基は、1つまたは複数のC1−C4のアルキル基またはアルコキシ基、ハロゲンまたはニトロ基で置換したフェニル基から選ばれ、好ましくは、R4は、ヒドロキシル基、メトキシ基、ベンジルオキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、tert−ブトキシ基、sec−ブトキシ基、イソブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、クロロ基、またはブロモ基である。
2−(6−ブロモ−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸メチル、
2−(6−ブロモ−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸エチル、
2−(6−ブロモ−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸イソプロピル、
2−(6−ヨード−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸メチル、
2−(6−ヨード−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸エチル、
2−(6−ヨード−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸イソプロピル、
2−(6−ブロモ−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸、
2−(6−ヨード−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸、
2−(6−ブロモ−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−カルボニルクロリド、
2−(6−ヨード−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−カルボニルクロリド、
2−(6−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸メチル、
2−(6−(4−(2−アセトキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸メチル、
2−(6−(4−(2−ベンゾイルオキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸メチル、
2−(6−(4−(2−ベンジルオキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸メチル、
2−(6−(4−(2−p−メトキシベンジルオキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸メチル、
2−(6−(4−(2−(メトキシメトキシ)エチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸メチル、
2−(6−(4−(2−(メチルチオメトキシ)エチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸メチル、
2−(6−(4−(2−(エトキシエトキシ)エチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸メチル、
2−(6−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸エチル、
2−(6−(4−(2−アセトキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸エチル、
2−(6−(4−(2−ベンゾイルオキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸エチル、
2−(6−(4−(2−ベンジルオキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸エチル、
2−(6−(4−(2−p−メトキシベンジルオキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸エチル、
2−(6−(4−(2−(メトキシメトキシ)エチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸エチル、
2−(6−(4−(2−(メチルチオメトキシ)エチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸エチル、
2−(6−(4−(2−(エトキシエトキシ)エチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸エチル、
2−(6−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸イソプロピル、
2−(6−(4−(2−アセトキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸イソプロピル、
2−(6−(4−(2−ベンゾイルオキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸イソプロピル、
2−(6−(4−(2−ベンジルオキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸イソプロピル、
2−(6−(4−(2−p−メトキシベンジルオキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸イソプロピル、
2−(6−(4−(2−(メトキシメトキシ)エチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸イソプロピル、
2−(6−(4−(2−(メチルチオメトキシ)エチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸イソプロピル、
2−(6−(4−(2−(エトキシエトキシ)エチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸イソプロピル、
2−(6−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸、
2−(6−(4−(2−アセトキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸、
2−(6−(4−(2−ベンゾイルオキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸、
2−(6−(4−(2−ベンジルオキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸、
2−(6−(4−(2−p−メトキシベンジルオキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸、
2−(6−(4−(2−(メトキシメトキシ)エチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸、
2−(6−(4−(2−(メチルチオメトキシ)エチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸、
2−(6−(4−(2−(エトキシエトキシ)エチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸、
2−(6−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−カルボニルクロリド、
2−(6−(4−(2−アセトキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−カルボニルクロリド、
2−(6−(4−(2−ベンゾイルオキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−カルボニルクロリド、
2−(6−(4−(2−ベンジルオキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−カルボニルクロリド、
2−(6−(4−(2−p−メトキシベンジルオキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−カルボニルクロリド、
2−(6−(4−(2−(メトキシメトキシ)エチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−カルボニルクロリド、
2−(6−(4−(2−(メチルチオメトキシ)エチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−カルボニルクロリド、
または、2−(6−(4−(2−(エトキシエトキシ)エチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−カルボニルクロリド、のうちのいずれか1つの化合物から選ばれる。
反応完了後、濃縮または吸引ろ過の手段によって得たダサチニブ粗生成物を、有機溶剤に加えるステップと、
撹拌しながら、加熱して溶解させるステップと、
水と有機溶媒との混合溶剤系を滴下するステップと、
撹拌しながら、温度を徐々に0〜10℃までに下げて、固体の結晶を完全に析出させ、ろ過して固体を収集し、乾燥することによって、99.50%よりも高い純度のダサチニブを得るステップと、を含む。
1.本発明により提供される各合成ルートおよび方法は、簡易であり、産業上の生産においてより適用されやすい。
1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン(化合物3)(16.6g,127.6mmol)、2−メチル−4,6−ジクロロピリミジン(化合物2)(10.4g,63.8mmol)およびジクロロメタン(80ml)を反応フラスコに投入し、30℃で2.5時間撹拌する。トリエチルアミン(1.8ml)を加えて、保温しながら一晩反応させる。吸引ろ過して、ろ過ケーキをジクロロメタンで洗浄する。ろ液を乾固するまで減圧濃縮して、ノルマルヘキサン(40ml)を加え、撹拌して1時間をかけて結晶を析出させる。吸引ろ過して、ノルマルヘキサン(20ml)でろ過ケーキを洗浄し、恒量まで40℃で乾燥して、14.7gの白色固体状の目的化合物4を得る(収率89.8%)。
理論値:C, 51.46; H, 6.67; N, 21.82;
実測値:C, 51.45; H, 6.69; N, 21.82
実施例2 2−(6−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸メチル(化合物6)の調製
2−(4−(6−クロロ−2−メチルピリミジニル−4−)ピペラジン−1−イル)エタノール(化合物4)(25.7g,0.1mol)、および2−アミノチアゾール−5−蟻酸メチル(化合物5)(18.9g,0.12mol)、炭酸セシウム(45.6g,0.14mol)、酢酸パラジウム(2.2g,0.01mol)、BINAP(6.2g,0.01mol)およびトルエン(1100ml)を反応フラスコに投入し、撹拌しながら温度を還流まで上げて16時間反応させる。温度を下げて、2mol/Lの塩酸を加えて10分間撹拌し、吸引ろ過する。ろ液を分液して、分液して得た水層を500mlトルエンで抽出・洗浄を行う。分液して得た水層を10〜15℃下で6mol/LのNaOH溶液を使用して中和を行い、保温しながら1時間をかけて結晶を成長させ、吸引ろ過し、ろ過ケーキを水で洗浄し、28.5gの黄色固体状の目的化合物6を得る(収率75.2%)。
純度:97.5%(HPLC、面積百分率法)
理論値:C, 50.78; H, 5.86; N, 22.21;
実測値:C, 50.75; H, 5.87; N, 22.40
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.416〜2.438(t,3H),2.480〜2.489(d,2H),2.547〜2.583(s,4H),3.486〜3.546(m,6H),3.797(s,1H),4.471(s,1H)D2O交換後消失,6.063(s,1H),8.060(s,1H),10.232(s,1H)D2O交換後消失。
前記合成方法を応用して:
2−アミノチアゾール−5−蟻酸エチルおよび化合物4によって、(6−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸エチルを調製し得る(収率:70.5%)。
理論値:C, 52.02; H, 6.16; N, 21.41;
実測値:C, 52.08; H, 6.15; N, 21.42
2−アミノチアゾール−5−蟻酸イソプロピルおよび化合物4によって、2−(6−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸イソプロピルを調製し得る(収率:65.2%)。
理論値:C, 53.18; H, 6.45; N, 20.67;
実測値:C, 53.15; H, 6.48; N, 20.65
実施例3 2−(6−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸(化合物7の調製)
方法A:
NaOH(8.0g,0.2mol)および水(190ml)を反応フラスコに加えて、撹拌しながら溶解させる。2−(6−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸メチル(化合物6)(37.8g,0.1mol)を加えて、室温で撹拌しながら一晩反応させる。温度を20〜25℃に制御して6mol/Lの塩酸を使用してpHを6〜6.5まで調節し、保温しながら2時間をかけて結晶を成長させる。吸引ろ過し、乾燥して29.6gの目的化合物7を得る(収率81.4%)。
理論値:C, 49.44; H, 5.53; N, 23.06
実測値:C, 49.46; H, 5.54; N, 23.03
前記合成方法Aを応用して:
(6−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸エチルによって化合物7を調製し得る(収率:75.3%)。
4つ口のフラスコに水酸化リチウム(23.4g,0.35mol)および水(265ml)を加えて、撹拌しながら溶解させる。2−(6−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸メチル(化合物6)(37.8g,0.1mol)を加える。50℃で3時間反応させ、温度を室温まで下げて6Nの塩酸でpHを6〜6.5まで調節する。冷蔵して一晩結晶を成長させる。吸引ろ過して、恒量まで乾燥する。35.2gの目的化合物7を得る(収率:96.7%)。
HPLC純度:98.2%
理論値:C, 49.44; H, 5.53; N, 23.06;
実測値:C, 49.43; H, 5.53; N, 23.05
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ(ppm)2.448〜2.509(d,3H),3.119(s,2H),3.206(s,2H),3.596(s,2H),3.817(s,4H),4.316(s,2H),5.405(s,1H)D2O交換後消失、6.197(s,1H),7.978(s,1H),10.962〜11.759(d,1H)D2O交換後消失、12.835(s,1H)D2O交換後消失。
ESI(M+1):365.43,(M−1):363.42
実施例4 ダサチニブ(化合物1)の調製
方法A−1:
2−(6−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸(化合物7)(36.4g,0.1mol)、THF(180ml)およびDMF(5ml)を反応フラスコに加えて、温度を10〜20℃に制御しながら塩化オキサリル(25.4g,0.2mol)のジクロロメタン溶液(75ml)を加え、滴下完了後、室温で6時間撹拌しながら反応させる。乾固するまで減圧濃縮し、アセトニトリル(300ml)を用いてそれを反応フラスコに移す。撹拌し、温度を10〜15℃に制御して2−クロロ−6−メチルアニリン(化合物8)(21.3g,0.15mol)のアセトニトリル溶液(500ml)を滴下する。滴下完了後、DIPEA(56g,0.4mol)を加えて温度を30℃に制御して一晩反応させる。吸引ろ過し、ろ過ケーキをアセトニトリル(100ml)で洗浄する。ろ過ケーキを取り出して水(200ml)を加えて30分間撹拌して洗浄を行い、吸引ろ過し、ろ過ケーキを水で洗浄する。ろ過ケーキを取り出して80%のエタノール−水(300ml)溶液中に加えて温度を上げて溶解させ、1gの活性炭を加えて脱色を行い、吸引ろ過し、ろ液を冷蔵して一晩結晶を析出させる。吸引ろ過し、乾燥してダサチニブ(化合物1)28.5gを得る(収率:58.4%,純度:99.4%)。
理論値:C, 54.15; H, 5.37; N, 20.09;
実測値:C, 54.17; H, 5.38; N, 20.09
方法A−2:
2−(6−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸(化合物7)(18.2g,0.05mol)、THF(90ml)およびDMF(2.5ml)を反応フラスコに加えて、温度を10〜20℃に制御しながら塩化オキサリル(12.7g,0.1mol)のジクロロメタン溶液(40ml)を加え、滴下完了後、室温で6時間撹拌反応させる。乾固するまで減圧濃縮し、アセトニトリル(150ml)を用いてそれを反応フラスコに移す。撹拌し、温度を10〜15℃に制御して2−クロロ−6−メチルアニリン(化合物8)(10.8g,0.08mol)のアセトニトリル溶液(250ml)を滴下する。滴下完了後、DIPEA(28g,0.2mol)を加えて温度を30℃に制御して一晩反応させる。吸引ろ過し、ろ過ケーキをアセトニトリル(50ml)で洗浄する。ろ過ケーキを取り出して水(100ml)を加えて30分間撹拌して洗浄を行い、吸引ろ過し、ろ過ケーキを水で洗浄する。ジメチルスルホキシド75mlを加えて撹拌しながら温度を60〜70℃に上げ、溶解した後保温しながら230mlの水とアセトンとの混合液(1:1)を加え、撹拌しながら結晶を析出させた後温度を0℃まで下げて10分間をかけて結晶を成長させる。吸引ろ過し、ろ過ケーキを水で洗浄した後水とアセトンとの混合液(1:1)を使用して洗浄を行い、真空乾燥する。ろ過ケーキを約50℃で減圧(−0.095MPa)乾燥し、五酸化二リンを使用して補助乾燥する。吸引ろ過し、乾燥してダサチニブ(化合物1)13.7gを得る(収率:56.2%,純度:99.92%)。
理論値:C, 54.15; H, 5.37; N, 20.09;
実測値:C, 54.21; H, 5.46; N, 20.13
方法B−1:ダサチニブ(化合物1)の調製
2−(6−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸(化合物7)(36.4g,0.1mol)、DMF(720ml)および2−クロロ−6−メチルアニリン(化合物8)(17.0g,0.12mol)を反応フラスコに加えて、温度を20℃に制御してHATU(49.4g,0.13mol)およびトリエチルアミン(25.3g,0.25mol)を加え、室温で一晩撹拌して反応させる。水(3600ml)を加えて、吸引ろ過する。ろ過ケーキを取り出して水(300ml)を加えて30分間撹拌して洗浄し、吸引ろ過し、ろ過ケーキを水で洗浄する。ろ過ケーキを取り出して80%のエタノール−水(600ml)溶液中に加えて温度を上げて溶解させ、1.5gの活性炭を加えて脱色を行い、吸引ろ過し、ろ液を冷蔵して一晩結晶を析出させる。吸引ろ過し、乾燥して、ろ過ケーキをさらに精製し、ダサチニブ(化合物1)35.4gを得る(収率:72.5%,純度:99.7%)。
理論値:C, 54.15; H, 5.37; N, 20.09;
実測値:C, 54.14; H, 5.37; N, 20.07
方法B−2:ダサチニブ(化合物1)の調製
2−(6−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸(化合物7)(36.4g,0.1mol)、DMF(720ml)および2−クロロ−6−メチルアニリン(化合物8)(17.0g,0.12mol)を反応フラスコに加えて、温度を20℃に制御してHATU(49.4g,0.13mol)およびトリエチルアミン(25.3g,0.25mol)を加え、室温で一晩撹拌して反応させる。水(3600ml)を加えて、吸引ろ過する。ろ過ケーキを取り出して水(300ml)を加えて30分間撹拌して洗浄し、吸引ろ過し、ろ過ケーキを水で洗浄する。ジメチルスルホキシド150mlを加えて撹拌しながら温度を60〜70℃に上げ、溶解した後保温しながら600mlの水とエタノールとの混合液(1:1)を加え、撹拌下で結晶を析出させた後温度を0℃まで下げて10分間結晶を成長させる。吸引ろ過し、ろ過ケーキを水で洗浄した後水とエタノールとの混合液(1:1)を使用して洗浄を行い、真空乾燥する。ろ過ケーキを約50℃で減圧(−0.095MPa)乾燥し、五酸化二リンを使用して補助乾燥して、ダサチニブ(化合物1)38.6gを得る(収率:79.1%,純度:99.91%)。
理論値:C, 54.15; H, 5.37; N, 20.09;
実測値:C, 54.09; H, 5.45; N, 20.13
方法C:ダサチニブ(化合物1)の調製
窒素ガスの雰囲気下で、2−(6−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸(化合物7)(7.3g,0.02mol)、PDCP(3.4ml,0.023mol)および2−クロロ−6−メチルアニリン(化合物8)(2.8ml,0.023mol)をジクロロメタン(35ml)中に加え、撹拌して温度を下げ、0℃でトリエチルアミン(8.4ml,0.062mol)を滴下する。滴下完了後、室温で撹拌して一晩反応させる。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて15分間撹拌した後吸引ろ過して、ダサチニブ(化合物1)粗生成物(純度97.2%)を得る。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6,D2O):δ(ppm)2.233(s,3H),2.403〜2.435,(s,5H),2.473〜2.507(d,4H),6.047(s,1H),7.238〜7.292(m,2H),7.386〜7.400(d,1H),8.218(s,1H)
13C−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ(ppm)18.756,26.034,44.098,53.186,58.997,60.658,83.098,126.157,127.458,128.612,129.474,132.910,134.002,139.285,141.286,157.410,160.393,
162.964,165.629
ESI(M+1):490.27
実施例5 2−(6−ブロモ−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸メチル(化合物11)の調製
60%の水素化ナトリウム(12.0g,0.30mol)をTHF(300ml)中に懸濁させ、温度を0℃まで下げる。4−アミノ−6−ブロモ−2−メチルピリミジニル(化合物9)(18.7g,0.1mol)を複数回に分けて加え、30分間撹拌する。2−クロロチアゾール−5−蟻酸メチル(化合物10)(17.7g,0.1mol)を複数回に分けて加え、温度を上げて4時間還流反応させ、室温まで温度を下げて一晩反応させる。吸引ろ過し、ろ過ケーキを水で洗浄し、乾燥して25.8gの目的化合物11を得る(収率78.4%)。
理論値:C, 36.49; H, 2.76; N, 17.02;
実測値:C, 36.51; H, 2.77; N, 16.99
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ(ppm)2.580(s,3H),3.820(s,3H),6.960 (S,1H),8.160(s,1H),12.376(s,1H)D2O交換後消失;
13C−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ(ppm)25.700,52.800,104.161,121.662,146.010,157.910,159.124,162.412,162.949,167.871;
前記合成方法を応用して:
2−クロロチアゾール−5−蟻酸エチルおよび化合物9によって、2−(6−ブロモ−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸エチルを調製し得る(収率:75.5%)。
理論値:C, 38.50; H, 3.23; N, 16.32;
実測値:C, 38.62; H, 3.21; N, 16.30
2−クロロチアゾール−5−蟻酸イソプロピルおよび化合物9によって、2−(6−ブロモ−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸イソプロピルを調製し得る(収率:76.9%)。
理論値:C, 40.35; H, 3.67; N, 15.68;
実測値:C, 40.37; H, 3.66; N, 15.70
実施例6 2−(6−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸メチル(化合物6)の調製
1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン(化合物3)(65g,0.5mol)、2−(6−ブロモ−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸メチル(化合物11)(32.9g,0.1mol)、n−ブチルアルコール(280ml)およびDIPEA(28.3g,0.2mol)を反応フラスコに加えて、8時間還流反応させる。温度を室温まで下げて一晩結晶を成長させる。吸引ろ過し、ろ過ケーキをn−ブチルアルコールで洗浄する。乾燥して31.7gの白色固体状の目的化合物6を得る(収率83.8%)。
元素分析:C16H22N6O3S
理論値:C, 50.78; H, 5.86; N, 22.21;
実測値:C, 50.76; H, 5.86; N, 22.22
前記合成方法を応用して:
2−(6−ブロモ−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸エチルおよび化合物3によって、2−(6−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸エチルを調製し得る(収率:80.6%)。
理論値:C, 52.02; H, 6.16; N, 21.41;
実測値:C, 52.08; H, 6.14; N, 21.41
2−(6−ブロモ−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸イソプロピルおよび化合物3によって、2−(6−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸イソプロピルを調製し得る(収率:77.2%)。
理論値:C, 53.18; H, 6.45; N, 20.67;
実測値:C, 53.21; H, 6.45; N, 20.64
実施例7 2−(6−ブロモ−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸(化合物12)の調製
2−(6−ブロモ−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸メチル(化合物11)(32.9g,0.1mol)を事前に調製したNaOH(8.0g,0.2mol)の水溶液(250ml)中に加え、室温で撹拌して一晩反応させる。吸引ろ過し、ろ液を反応フラスコに移し、温度を20〜25℃に制御して6Nの塩酸を使用してpHを6〜6.5に調節し、撹拌して2時間をかけて結晶を成長させる。吸引ろ過し、乾燥して21.2gの目的化合物12を得る(収率:78.3%)。
理論値:C, 34.30; H, 2.24; N, 17.78;
実測値:C, 34.26; H, 2.27; N, 17.77
前記合成方法を応用して:
2−(6−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸エチルによって、化合物12を調製し得る(収率:81.5%)。
理論値:C, 34.30; H, 2.24; N, 17.78;
実測値:C, 34.32; H, 2.24; N, 17.77
2−(6−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸イソプロピルによって、化合物12を調製し得る(収率:76.3%)。
理論値:C, 34.30; H, 2.24; N, 17.78;
実測値:C, 34.29; H, 2.24; N, 17.78
実施例8 2−(6−ブロモ−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)−N−(2−クロロ−6−トルエン)チアゾール−5−ホルムアミド(化合物14)の調製
方法A:
2−(6−ブロモ−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸(化合物12)(31.5g,0.1mol)、THF(315ml)およびDMF(3ml)を反応フラスコに加えて、温度を10〜20℃に制御して塩化オキサリル(25.4g,0.2mol)のジクロロメタン溶液100mlを滴下し、滴下完了後、室温で5時間撹拌反応させる。乾固するまで減圧濃縮して2−(6−ブロモ−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−カルボニルクロリド(化合物13)を得、500mlのアセトニトリルを使用してそれを反応フラスコに移す。撹拌し、温度を10〜15℃に制御して2−クロロ−6−メチルアニリン(化合物8)(21.2g,0.15mol)のアセトニトリル溶液500mlを滴下する。滴下完了後、DIPEA(56g,0.4mol)を加え、温度を30℃に制御して一晩反応させる。温度を0〜5℃まで下げて1mol/Lの塩酸1000mlを加え、1時間撹拌する。吸引ろ過し、水でろ過ケーキを洗浄し、乾燥して23.3gの目的化合物14を得る(収率:53.2%)。
理論値:C, 43.80; H, 2.99; N, 15.96;
実測値:C, 43.83; H, 2.96; N, 15.97
方法B:
2−(6−ブロモ−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸(化合物12)(31.5g,0.1mol)、DMF(630ml)および2−クロロ−6−メチルアニリン(化合物8)(17.0g,0.12mol)を反応フラスコに加えて、温度を20℃に制御してHATU(45.6g,0.2mol)およびトリエチルアミン(25.3g,0.25mol)を加え、室温で一晩撹拌反応させる。水(3150ml)を加えて30分間撹拌し、吸引ろ過する。乾燥して31.2gの目的化合物14を得る(収率:71.1%)。
理論値:C, 43.80; H, 2.99; N, 15.96;
実測値:C, 43.86; H, 2.95; N, 15.98
方法C:
窒素ガスの雰囲気下で、2−(6−ブロモ−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸(化合物12)(15.8g,0.05mol)、PDCP(9.0ml,0.06mol)および2−クロロ−6−メチルアニリン(化合物8)(7.4ml,0.06mol)をジクロロメタン(650ml)に加え、撹拌して温度を下げ、0℃でトリエチルアミン(20.4ml,0.15mol)を滴下する。滴下完了後、室温で撹拌して一晩反応させる。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて15分間撹拌した後吸引ろ過する。ろ過ケーキを取り出してジメチルスルホキシド(80ml)中に加え、撹拌しながら温度を60〜70℃まで上げ、溶解した後保温しながら320mlの水とエタノールと(1:1)の混合液を加え、撹拌しながら結晶を析出させ、温度を0℃まで下げて1時間をかけて結晶を成長させる。吸引ろ過し、ろ過ケーキを水で洗浄した後水とエタノールと(1:1)の混合液を使用して洗浄を行い、真空乾燥する。ろ過ケーキを約50℃で減圧(−0.095MPa)乾燥し、五酸化二リンを使用して補助乾燥して、17.0gの目的化合物14を得る(収率:77.5%)。
方法A:
1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン(化合物3)(65g,0.5mol)、2−(6−ブロモ−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)−N−(2−クロロ−6−トルエン)チアゾール−5−ホルムアミド(化合物14)(43.9g,0.1mol)、n−ブチルアルコール(670ml)およびDIPEA(28.3g,0.2mol)を反応フラスコに加えて、7時間還流反応させる。室温まで温度を下げて一晩結晶を析出させる。吸引ろ過し、ろ過ケーキを取り出し、500ml n−ブチルアルコールを加えて30分間撹拌して洗浄し、吸引ろ過し、乾燥して42.9gの白色固体状の目的化合物1を得る(収率87.9%,純度:99.3%)。
理論値:C, 54.15; H, 5.37; N, 20.09;
実測値:C, 54.15; H, 5.39; N, 20.06
方法B:
1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン(化合物3)(65g,0.5mol)、2−(6−ブロモ−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)−N−(2−クロロ−6−トルエン)チアゾール−5−ホルムアミド(化合物14)(43.9g,0.1mol)、イソプロピルアルコール(650ml)およびDIPEA(28.3g,0.2mol)を反応フラスコに投入し、5時間還流反応させる。減圧濃縮してダサチニブ(化合物1)粗生成物(純度95.4%)を得る。
理論値:C, 54.15; H, 5.37; N, 20.09;
実測値:C, 54.19; H, 5.42; N, 20.00
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ(ppm)2.243(s,3H),2.411〜2.446(d,5H),2.494〜2.500(d,4H),3.396〜3.523(q,6H),4.333〜4.456(q,1H),6.047(s,1H),7.252〜7.304(t,2H),7.398〜7.414(d,1H),8.217(s,1H),9.875(s,1H),11.467(s,1H)
ESI(M+1):490.33
実施例10 2−(6−(4−(2−ベンジルオキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸メチル(化合物16、Pgはベンジル基である)の調製
4つ口フラスコに2−(6−ブロモ−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸メチル(化合物11)(5.46g,0.017mol)、ベンジルオキシエチルビペラジン(化合物15、Pgはベンジル基である)(11g,0.05mol)およびn−ブチルアルコール(50ml)を加える。撹拌しながらDIPEA(5.5ml)を加えて、還流するまで温度を上げて4時間反応させ、反応した後室温で一晩結晶を成長させる。吸引ろ過し、ろ過ケーキを適量の冷凍したn−ブチルアルコールで洗浄する。恒量まで60℃送風乾燥し、4.95gの黄色固体状の目的化合物16(Pgはベンジル基である)を得る(収率:63.7%)。
理論値:C, 58.95; H, 6.02; N, 17.94;
実測値:C, 58.84; H, 6.11; N, 17.91
前記合成方法を応用して:
p−メトキシベンジルオキシエチルピペラジンによって、2−(6−(4−(2−p−メトキシベンジルオキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸メチルを表す化合物16(Pgはp−メトキシベンジル基である)を調製し得る(収率:59.7%)。
理論値:C, 57.81; H, 6.06; N, 16.86;
実測値:C, 57.76; H, 6.13; N, 16.79
メトキシメトキシエチルピペラジンによって、2−(6−(4−(2−メトキシメトキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸メチルを表す化合物16(Pgはメトキシメチル基である)を調製し得る(収率:61.2%)。
理論値:C, 51.17; H, 6.20; N, 19.89;
実測値:C, 51.11; H, 6.31; N, 19.92
エトキシエトキシエチルピペラジンによって、2−(6−(4−(2−エトキシエトキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸メチルを表す化合物16(Pgはエトキシエチル基である)を調製し得る(収率:55.2%)。
理論値:C, 53.32; H, 6.71; N, 18.65;
実測値:C, 53.25; H, 6.84; N, 18.61
メチルチオメトキシエチルピペラジンによって、2−(6−(4−(2−メチルチオメトキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸メチルを表す化合物16(Pgがメチルチオメチル基である)を調製し得る(収率:50.3%)。
理論値:C, 49.30; H, 5.98; N, 19.16;
実測値:C, 49.37; H, 6.04; N, 19.11
実施例11 2−(6−(4−(2−ベンジルオキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸(化合物17、Pgはベンジル基である)を調製し得る。
理論値:C, 58.13; H, 5.77; N, 18.49;
実測値:C, 58.18; H, 5.83; N, 18.43
前記合成方法を応用して:
2−(6−(4−(2−p−メトキシベンジルオキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸メチル(化合物16、Pgはp−メトキシベンジル基である)によって、2−(6−(4−(2−p−メトキシベンジルオキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸(化合物17、Pgはp−メトキシベンジル基である)を調製し得る(収率:92.2%)。
理論値:C, 57.01; H, 5.82; N, 17.34;
実測値:C, 57.10; H, 5.90; N, 17.30
2−(6−(4−(2−メトキシメトキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸メチル(化合物16、Pgはメトキシメチル基である)によって、2−(6−(4−(2−メトキシメトキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸(化合物17、Pgはメトキシメチル基である)を調製し得る(収率:94.7%)。
理論値:C, 49.99; H, 5.92; N, 20.57;
実測値:C, 50.03; H, 5.99; N, 20.61
2−(6−(4−(2−エトキシエトキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸メチル(化合物16、Pgはエトキシエチル基である)によって、2−(6−(4−(2−エトキシエトキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸を表す化合物17(Pgはエトキシエチル基である)を調製し得る(収率:95.2%)。
理論値:C, 52.28; H, 6.47; N, 19.25;
実測値:C, 52.25; H, 6.43; N, 19.21
2−(6−(4−(2−メチルチオメトキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸メチル(化合物16、Pgはメチルチオメチル基である)によって、2−(6−(4−(2−メチルチオメトキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸を表す化合物17(Pgはメチルチオメチル基である)を調製し得る(収率:91.5%)。
理論値:C, 48.09; H, 5.70; N, 19.80;
実測値:C, 48.13; H, 5.79; N, 19.77
実施例12 ベンジル基で保護したダサチニブ(化合物19、Pgはベンジル基である)の調製
窒素ガスの雰囲気下で、2−(6−(4−(2−ベンジルオキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸(化合物17,Pgはベンジル基である)(13.6g,0.03mol)、PDCP(5.4ml,0.036mol)および2−クロロ−6−メチルアニリン(化合物8)(4.4ml,0.036mol)をジクロロメタン(55ml)中に加え、撹拌し、0℃まで温度を下げてトリエチルアミン(12.3ml,0.09mol)を滴下する。滴下完了後、室温で撹拌して一晩反応させる。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて10分間撹拌した後吸引ろ過する。恒量まで60℃送風乾燥し、目的化合物19(Pgはベンジル基である)11.2gを得る(収率:64.7%)。
元素分析:C29H32ClN7O2S
理論値:C, 60.25; H, 5.58; N, 16.96;
実測値:C, 60.21; H, 5.51; N, 16.92
前記合成方法を応用して:
2−(6−(4−(2−p−メトキシベンジルオキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸(化合物17、Pgはp−メトキシベンジル基である)によって、p−メトキシベンジル基で保護したダサチニブを表す化合物19(Pgはp−メトキシベンジル基である)を調製し得る(収率:59.1%)。
元素分析:C30H34ClN7O3S
理論値:C, 59.25; H, 5.64; N, 16.12;
実測値:C, 59.21; H, 5.70; N, 16.18
2−(6−(4−(2−メトキシメトキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸(化合物17、Pgはメトキシメチル基である)によって、メトキシメチル基で保護したダサチニブを表す化合物19(Pgはメトキシメチル基である)を調製し得る(収率:66.4%)。
理論値:C, 54.18; H, 5.68; N, 18.43;
実測値:C, 54.22; H, 5.71; N, 18.40
2−(6−(4−(2−エトキシエトキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸メチル(化合物17、Pgはエトキシエチル基である)によって、エトキシエチル基で保護したダサチニブを表す化合物19(Pgはエトキシエチル基である)を調製し得る(収率:48.6%)。
理論値:C, 55.75; H, 6.12; N, 17.50;
実測値:C, 55.71; H, 6.19; N, 17.54
2−(6−(4−(2−メチルチオメトキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸(化合物17、Pgはメチルチオメチル基である)によって、メチルチオメチル基で保護したダサチニブを表す化合物19(Pgはメチルチオメチル基である)を調製し得る(収率:59.5%)。
理論値:C, 52.59; H, 5.52; N, 17.89;
実測値:C, 52.61; H, 5.60; N, 17.83
実施例13 ダサチニブ(化合物1)の調製
ベンジル基で保護したダサチニブ(化合物19,Pgはベンジル基である)(5.8g,0.01mol)を無水ジクロロメタン(20ml)中に加え、温度を−15℃まで下げ、1M三塩化ほう素のジクロロメタン(60ml,0.06mol)溶液を滴下し、保温して5時間撹拌反応した後室温で一晩反応させる。反応液を徐々に氷水中に加える。吸引ろ過し、ダサチニブ(化合物1)粗生成物(純度:98.3%)を得、ろ過ケーキをジメチルスルホキシド(20ml)中に直接に加え、撹拌しながら温度を60〜70℃まで上げ、溶解した後保温しながら80mlの水とエタノールとの混合液(1:1)を加え、撹拌しながら結晶を析出させた後、0℃まで温度を下げて10分間をかけて結晶を成長させる。吸引ろ過し、ろ過ケーキを水で洗浄した後、水とエタノールとの混合液(1:1)で洗浄して、真空乾燥する。ろ過ケーキを約50℃で減圧(−0.095MPa)乾燥し、五酸化二リンで補助乾燥し、ダサチニブ(化合物1)4.01gを得る(収率:82.2%,純度:99.92%)。
p−メトキシベンジルで保護したダサチニブ(化合物19、Pgはp−メトキシベンジル基である)によって、ダサチニブ、すなわち化合物1を調製し得る(収率:77.3%,純度:99.72%)。
4つ口フラスコに2−(6−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸(化合物7)(30g,0.082mol)、ピリジン(300ml)およびDMAP(0.3g)を加え、温度を30℃に制御して無水酢酸(25ml)を滴下する。滴下完了後温度を50℃まで上げて保温して一晩反応させる。反応完了後、温度を室温まで下げて結晶を成長させる。吸引ろ過し、適量のジクロロメタンで洗浄する。ろ過ケーキを取り出してジクロロメタン(150ml)を加えて室温で30分間撹拌し、吸引ろ過し、恒量まで60℃送風乾燥し、淡黄色〜オフホワイト固体状の目的化合物17(Pgはアセチルである)24gを得る(収率:71.7%)。
純度:98.3%(HPLC、面積百分率法)
理論値:C, 50.23; H, 5.46; N, 20.68;
実測値:C, 50.25; H, 5.48; N, 20.62
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ(ppm)2.093(s,3H),2.455(s,3H),2.548(s,4H),3.118〜3.214(d,4H),3.591(s,2H),4.340(s,2H),6.165(s,1H),7.984(s,1H),11.312〜11.736(d,1H)D2Oを加えた後消失、12.824(s,1H)D2O交換後消失。
前記合成方法を応用して:
安息香酸無水物によって、2−(6−(4−(2−ベンゾイルオキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸を表す化合物17(Pgはベンゾイル基である)を調製し得る(収率:74.2%)。
元素分析:C22H24N6O4S
理論値:C, 56.40; H, 5.16; N, 17.94;
実測値:C, 56.45; H, 5.11; N, 17.92
実施例15 アセチル基で保護したダサチニブ(化合物19、Pgはアセチルである)の調製
方法A:
4つ口フラスコに2−(6−(4−(2−アセトキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸(化合物17、Pgはアセチル基である)(30g,0.074mol)、ジクロロメタン(270ml)およびDMF(3ml)を加える。温度を下げて、0℃〜5℃以下で塩化オキサリル(12.7ml)のジクロロメタン溶液(30ml)を滴下する。滴下完了後、温度を室温まで上げて3時間反応させる。吸引ろ過し、ろ過ケーキおよびジクロロメタン(300ml)を反応フラスコに加え、撹拌して温度を0℃まで下げて、2−クロロ−6−メチルアニリン(化合物8)(13.6ml,0.11mol)を加え、DIPEA(21ml,0.12mol)のジクロロメタン溶液(30ml)を滴下する。滴下完了後、室温で2時間反応させる。反応完了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて30分間撹拌した後吸引ろ過する。恒量まで60℃送風乾燥し、目的化合物19(Pgはアセチル基である)16gを得る(収率:40.8%)。
純度:98.5%(HPLC、面積百分率法)
理論値:C, 54.38; H, 5.32; N, 18.50;
実測値:C, 54.42; H, 5.40; N, 18.55
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ(ppm)2.030(s,3H),2.245(s,3H),2.372〜2.414(d,3H),2.584〜2.605(t,6H),3.517(s,4H),4.133〜4.155(t,2H),6.056(s,1H),7.248〜7.305(m,2H),7.400〜7.414(t,1H),8.226(s,1H),9.883(s,1H),11.845(s,1H)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6,D2O):δ(ppm)2.020〜2.055(d,3H),2.240〜2.278(d,3H),2.367〜2.441(t,3H),2.491〜2.501(d,4H),2.546〜2.592(q,2H),3.423(s,1H),3.514(s,1H),4.122〜4.144(t,1H),6.054(s,1H),7.240〜7.296(m,2H),7.391〜7.406(d,1H),8.230(m,1H)。
ESI:(M)531.29
前記合成方法Aを応用して:
2−(6−(4−(2−ベンゾイルオキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸(化合物17、Pgはベンゾイル基である)によって、ベンゾイル基で保護したダサチニブを表す化合物19(Pgはベンゾイル基である)を調製し得る(収率:43.1%)。
理論値:C, 58.83; H, 5.11; N, 16.56;
実測値:C, 58.89; H, 5.19; N, 16.58
方法B:
窒素ガス雰囲気下で、2−(6−(4−(2−アセトキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸(化合物17,Pgはアセチル基である)(8.5g,0.021mol)、PDCP(3.4ml,0.023mol)および2−クロロ−6−メチルアニリン(化合物8)(2.81ml,0.023mol)をジクロロメタン(34ml)中に加え、撹拌し、0℃まで温度を下げてトリエチルアミン(8.4ml,0.062mol)を滴下する。滴下完了後、室温で撹拌して一晩反応させる。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて10分間撹拌した後吸引ろ過する。恒量まで60℃送風乾燥し、淡黄色〜ホワイト固体状の目的化合物19(Pgはアセチル基である)7.98gを得る(収率:71.7%)。
理論値:C, 54.38; H, 5.32; N, 18.50;
実測値:C, 54.32; H, 5.38; N, 18.57
前記合成方法Bを応用して:
2−(6−(4−(2−ベンゾイルオキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸(化合物17、Pgはベンゾイル基である)によって、ベンゾイル基で保護したダサチニブを表す化合物19(Pgはベンゾイル基である)を調製し得る(収率:76.3%)。
理論値:C, 58.83; H, 5.11; N, 16.56;
実測値:C, 58.87; H, 5.19; N, 16.61
実施例16 ダサチニブ(化合物1)の調製
4つ口フラスコに水酸化ナトリウム(9.5g,0.24mol)、水(150ml)、アセチル基で保護したダサチニブ(化合物19、Pgはアセチル基である)(30g,0.057mol)を加え、50℃で保温して2時間反応させる。温度を25℃以下まで下げて6Nの塩酸でpHを4まで調節する。室温で一晩結晶を成長させる。吸引ろ過し、ダサチニブ(化合物1)粗生成物(純度97.6%)を得る。これをジメチルスルホキシド(100ml)中に加えて撹拌しながら温度を60〜70℃に上げ、溶解した後、保温しながら400mlの水とエタノールとの混合液(1:1)を加え、撹拌しながら結晶を析出させた後、温度を0℃まで下げて2時間をかけて結晶を成長させる。吸引ろ過し、ろ過ケーキを水で洗浄した後、水とエタノールとの混合液(1:1)を使用して洗浄を行い、真空乾燥する。ろ過ケーキを約50℃で減圧(−0.095MPa)乾燥し、五酸化二リンを使用して補助乾燥して、ダサチニブ(化合物1)24.5gを得る(收率:88.7%,?度:99.93%)。
同様な方法で、
ベンゾイル基で保護したダサチニブ(化合物19、Pgはベンゾイル基である)によって、ダサチニブ、すなわち化合物1を調製し得る(収率:82.5%、純度:99.55%)。
窒素ガス雰囲気下で、2−(6−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸メチル(化合物6)(0.5g,1.3mmol)、PDCP(0.2ml,1.5mmol)および2−クロロ−6−メチルアニリン(化合物8)(0.18ml,1.5mmol)をジクロロメタン(10ml)中に加え、撹拌し、0℃まで温度を下げてトリエチルアミン(0.55ml,4mmol)を滴下する。滴下完了後、室温で撹拌して一晩反応させる。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて10分間撹拌した後吸引ろ過する。恒量まで60℃送風乾燥し、ダサチニブ(化合物1)0.2gを得る(収率:32.0%)。
ESI(M+1):490.33
Claims (13)
- 下記:
式Iの化合物と式IIの化合物とを反応させ、式IIIの化合物を得るステップ:
式IIにおけるR3は、ハロゲンおよびアミノ基から選ばれ、かつ、前記R 2 がハロゲンである場合、該R 3 はアミノ基であり、前記R 2 がアミノ基である場合、該R 3 はハロゲンであり、
式IIおよび式IIIにおけるR4は、C1−C6のアルコキシ基または置換基を有するC1−C6のアルコキシ基であり、なお、前記置換基はC1−C6のアルコキシ基、アリール基および置換されたアリール基から選ばれる、
前記式IIIのがR 1 がハロゲンである時に、式IIIの化合物を加水分解させることによって、式IVの化合物を得るステップ:
前記式IVの化合物を酸クロリド化試薬の作用下で酸クロリド化させ、式Vの化合物を得るステップ:
前記式Vの化合物を2−クロロ−6−メチルアニリンと反応させて、式VIの化合物を得るステップ:
前記式VIの化合物を1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンと反応させ、ダサチニブを得るステップ、
を含み、
または、前記式IIIのR 1 がハロゲンである時に、前記式IIIの化合物を1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンと反応させることによって、式VIIの化合物を得るステップ:
前記式VIIの化合物を加水分解させて、式VIIIの化合物を得るステップ:
前記式Xの化合物を2−クロロ−6−メチルアニリンと反応させ、その後ヒドロキシル基の保護基Pgを除去して、前記ダサチニブを得るステップ、もしくは前記式IXの化合物をアミド縮合剤の存在下で2−クロロ−6−メチルアニリンと反応させ、その後ヒドロキシル基の保護基Pgを除去して、前記ダサチニブを得るステップ、
を含み、
または、前記式IIIのR 1 がハロゲンである時に、前記式IIIの化合物を、ヒドロキシル基が保護された1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンと反応させることによって、式XIの化合物を得るステップ:
前記式XIの化合物を加水分解させ、式IXの化合物を得るステップ:
前記式Xの化合物を2−クロロ−6−メチルアニリンと反応させ、その後ヒドロキシル基の保護基Pgを除去して、前記ダサチニブを得るステップ、もしくは前記式IXの化合物をアミド縮合剤の存在下で2−クロロ−6−メチルアニリンと反応させ、その後ヒドロキシル基の保護基Pgを除去して、前記ダサチニブを得るステップ、
を含み、
または、前記式IIIのR 1 が4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル基である時に、すなわち前記式IIIの化合物は前記式VIIの化合物であり、当該化合物を加水分解させて、式VIIIの化合物を得るステップ:
前記式VIIIの化合物を酸クロリド化試薬の作用下で酸クロリド化させ、式IXの化合物を得るステップ:
または、前記式IIIのR 1 は、ヒドロキシル基が保護された4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル基である時に、すなわち前記式IIIの化合物は前記式XIの化合物であり、当該化合物を加水分解させ、式IXの化合物を得るステップ:
前記式IXの化合物を酸クロリド化試薬の作用下で酸クロリド化させ、式Xの化合物を得るステップ:
を含む、ダサチニブの合成方法。 - 前記式IIの化合物および前記式IIIの化合物におけるR4が、メトキシ基、エトキシ基、ベンジルオキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、tert−ブトキシ基、sec−ブトキシ基、イソブトキシ基、ペンチルオキシ基、またはヘキシルオキシ基である、請求項1に記載の合成方法。
- 前記酸クロリド化試薬が、三塩化リン、五塩化リン、塩化チオニル、および塩化オキサリルから選ばれる、請求項1または2に記載の合成方法。
- 前記酸クロリド化試薬が、塩化オキサリルである、請求項3に記載の合成方法。
- 前記アミド縮合剤が、ジクロロリン酸フェニル(PDCP)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI)から選ばれる、請求項1〜4のいずれか1項に記載の合成方法。
- 前記アミド縮合剤が、ジクロロリン酸フェニルである、請求項5に記載の合成方法。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の合成方法において、反応完了後、濃縮または吸引ろ過によって得られたダサチニブ粗生成物を、有機溶剤に加えるステップと、
撹拌しながら、加熱して溶解させるステップと、
水と有機溶媒との混合溶剤系を滴下するステップと、
撹拌しながら、温度を徐々に0〜10℃までに下げて、固体の結晶を完全に析出させ、ろ過して固体を収集し、乾燥することによって、99.50%よりも高い純度のダサチニブを得るステップと、を含み、
前記有機溶剤が、非プロトン性の極性溶剤である、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、またはそれらの混合物である、ダサチニブの精製方法。 - 前記ダサチニブ粗生成物の純度が、95%超であり、
前記撹拌しながら加熱して溶解させるステップにおいて、加熱の温度が、室温から還流温度までから選ばれ、
前記水と有機溶媒との混合溶剤系を滴下するステップにおいて、前記有機溶媒が、ダサチニブが溶けないまたは溶けにくい1種または複数種の混合物である、請求項7に記載の方法。 - 前記ダサチニブ粗生成物の純度が、97%超であり、
前記撹拌しながら加熱して溶解させるステップにおいて、加熱の温度が、40〜100℃であり、
前記水と有機溶媒との混合溶剤系を滴下するステップにおいて、前記有機溶媒が、ダサチニブが溶けないまたは溶けにくい1種または複数種の混合物である、請求項7に記載の方法。 - 下記式XIII:
R4は、ヒドロキシル基、C1−C6のアルコキシ基、置換基を含有するC1−C6のアルコキシ基またはハロゲンから選ばれる、
の化合物。 - 前記R1が、フルオロ基、ブロモ基、ヨード基、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジニル基、およびヒドロキシル基が保護された4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジニル基から選ばれ、
前記R4が、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、ベンジルオキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、tert−ブトキシ基、sec−ブトキシ基、イソブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、クロロ基またはブロモ基である、請求項10に記載の化合物。 - 前記R1が、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジニル基またはヒドロキシル基が保護された4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジニル基であり、
前記R4が、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、ベンジルオキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、tert−ブトキシ基、sec−ブトキシ基、イソブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、クロロ基またはブロモ基である、請求項11に記載の化合物。 - 前記化合物は、
2−(6−ブロモ−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸メチル、
2−(6−ブロモ−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸エチル、
2−(6−ブロモ−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸イソプロピル、
2−(6−ヨード−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸メチル、
2−(6−ヨード−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸エチル、
2−(6−ヨード−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸イソプロピル、
2−(6−ブロモ−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸、
2−(6−ヨード−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸、
2−(6−ブロモ−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−カルボニルクロリド、
2−(6−ヨード−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−カルボニルクロリド、
2−(6−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸メチル、
2−(6−(4−(2−アセトキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸メチル、
2−(6−(4−(2−ベンゾイルオキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸メチル、
2−(6−(4−(2−ベンジルオキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸メチル、
2−(6−(4−(2−p−メトキシベンジルオキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸メチル、
2−(6−(4−(2−(メトキシメトキシ)エチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸メチル、
2−(6−(4−(2−(メチルチオメトキシ)エチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸メチル、
2−(6−(4−(2−(エトキシエトキシ)エチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸メチル、
2−(6−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸エチル、
2−(6−(4−(2−アセトキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸エチル、
2−(6−(4−(2−ベンゾイルオキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸エチル、
2−(6−(4−(2−ベンジルオキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸エチル、
2−(6−(4−(2−p−メトキシベンジルオキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸エステル、
2−(6−(4−(2−(メトキシメトキシ)エチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸エチル、
2−(6−(4−(2−(メチルチオメトキシ)エチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸エチル、
2−(6−(4−(2−(エトキシエトキシ)エチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸エチル、
2−(6−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸イソプロピル、
2−(6−(4−(2−アセトキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸イソプロピル、
2−(6−(4−(2−ベンゾイルオキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸イソプロピル、
2−(6−(4−(2−ベンジルオキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸イソプロピル、
2−(6−(4−(2−p−メトキシベンジルオキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸イソプロピル、
2−(6−(4−(2−(メトキシメトキシ)エチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸イソプロピル、
2−(6−(4−(2−(メチルチオメトキシ)エチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸イソプロピル、
2−(6−(4−(2−(エトキシエトキシ)エチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸イソプロピル、
2−(6−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸、
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2−(6−(4−(2−ベンゾイルオキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸、
2−(6−(4−(2−ベンジルオキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸、
2−(6−(4−(2−p−メトキシベンジルオキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−蟻酸、
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2−(6−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−カルボニルクロリド、
2−(6−(4−(2−アセトキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−カルボニルクロリド、
2−(6−(4−(2−ベンゾイルオキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−カルボニルクロリド、
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2−(6−(4−(2−(メチルチオメトキシ)エチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−カルボニルクロリド、
または、2−(6−(4−(2−(エトキシエトキシ)エチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジニル−4−アミノ)チアゾール−5−カルボニルクロリド、のうちのいずれか1つの化合物から選ばれる、請求項10に記載の化合物。
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