CN101812060A - 一种简捷制备高纯度达沙替尼的新方法以及中间体化合物 - Google Patents
一种简捷制备高纯度达沙替尼的新方法以及中间体化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101812060A CN101812060A CN201010169637A CN201010169637A CN101812060A CN 101812060 A CN101812060 A CN 101812060A CN 201010169637 A CN201010169637 A CN 201010169637A CN 201010169637 A CN201010169637 A CN 201010169637A CN 101812060 A CN101812060 A CN 101812060A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- amino
- thiazole
- methylpyrimidin
- piperazin
- carboxylic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 136
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 title claims abstract description 111
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 110
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 65
- 229940068117 sprycel Drugs 0.000 title abstract 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- -1 4- (2-hydroxyethyl) -piperazin-1-yl Chemical group 0.000 claims description 187
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 claims description 107
- YZVFSQQHQPPKNX-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CS1 YZVFSQQHQPPKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 91
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 49
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- WFNLHDJJZSJARK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1N WFNLHDJJZSJARK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 37
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 claims description 26
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 22
- ZPIPHNMQLSOBDR-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=CN=CS1 ZPIPHNMQLSOBDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- PMENQTGYYHDXQE-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole-5-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CN=CS1 PMENQTGYYHDXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 21
- CIPMPQGRFNDLAP-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CS1 CIPMPQGRFNDLAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- XDIBWBYTRTUUBJ-UHFFFAOYSA-N methyl 1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CN=CS1 XDIBWBYTRTUUBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 19
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 18
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 15
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 14
- TXFOLHZMICYNRM-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphoryloxybenzene Chemical group ClP(Cl)(=O)OC1=CC=CC=C1 TXFOLHZMICYNRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 9
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000007821 HATU Substances 0.000 claims description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical group ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 41
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 29
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 18
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 18
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 9
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 8
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 7
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 7
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 7
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 7
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 6
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 6
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 6
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 5
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 5
- AEWWKIWMCYZMJY-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-methylpyrimidin-4-amine Chemical compound CC1=NC(N)=CC(Br)=N1 AEWWKIWMCYZMJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical group NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 4
- PPJVXZVTPWQOQS-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-1-(1-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOC(C)OC(C)OCC PPJVXZVTPWQOQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GPAAEZIXSQCCES-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-(2-methoxyethoxymethoxymethoxy)ethane Chemical compound COCCOCOCOCCOC GPAAEZIXSQCCES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SDTORDSXCYSNTD-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-[(4-methoxyphenyl)methoxymethyl]benzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COCC1=CC=C(OC)C=C1 SDTORDSXCYSNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLFXALFCMFNTQP-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-methylperoxybenzene Chemical compound COOC1=CC=C(OC)C=C1 YLFXALFCMFNTQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VJJRVNGOHNKPHB-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-4-[(4-nitrophenyl)methoxymethyl]benzene Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1COCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VJJRVNGOHNKPHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YFEXZJKJPFNYKB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-yloxy)oxolane Chemical compound C1CCOC1OC1OCCC1 YFEXZJKJPFNYKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YUMSFEDUCCHSIV-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-methylperoxypropane Chemical compound COOC(C)(C)C YUMSFEDUCCHSIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-enoxyprop-1-ene Chemical compound C=CCOCC=C ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FIMUTBLUWQGTIJ-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-2-methylpyrimidine Chemical compound CC1=NC(Cl)=CC(Cl)=N1 FIMUTBLUWQGTIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KTFBMMKWTQVUIV-UHFFFAOYSA-N 4-[(3,4-dimethoxyphenyl)methoxymethyl]-1,2-dimethoxybenzene Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1COCC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 KTFBMMKWTQVUIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YSHBBFWUTXFRCY-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-methylperoxy-1-propan-2-ylcyclohexane Chemical compound COOC1CC(C)CCC1C(C)C YSHBBFWUTXFRCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- MQUBEBJFHBANKV-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si]C(C)C MQUBEBJFHBANKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UEVHCNGRXLOREV-UHFFFAOYSA-N dimethyl-(methylperoxymethyl)-phenylsilane Chemical compound COOC[Si](C)(C)C1=CC=CC=C1 UEVHCNGRXLOREV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 3
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical compound COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPZBTYRIGVOOMI-UHFFFAOYSA-N methylsulfanyl(methylsulfanylmethoxy)methane Chemical compound CSCOCSC CPZBTYRIGVOOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- TYZYRCHEVXXLSJ-UHFFFAOYSA-N phenylmethoxymethoxymethoxymethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCOCOCC1=CC=CC=C1 TYZYRCHEVXXLSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 3
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical compound C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KTQKOGBTMNDCFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(diphenyl)silicon Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 KTQKOGBTMNDCFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical class COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- GGNIKGLUPSHSBV-UHFFFAOYSA-N thiazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CS1 GGNIKGLUPSHSBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- GMPKQJAYGPIGIX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenylmethoxyethyl)piperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCCN1CCNCC1 GMPKQJAYGPIGIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEPSEKNYDJZBFC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-ethoxyethoxy)ethyl]piperazine Chemical compound CCOCCOCCN1CCNCC1 SEPSEKNYDJZBFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZOCRTLWWITQBY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(methoxymethoxy)ethyl]piperazine Chemical compound COCOCCN1CCNCC1 AZOCRTLWWITQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQMRWUCTRPFOIO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(methylsulfanylmethoxy)ethyl]piperazine Chemical compound CSCOCCN1CCNCC1 GQMRWUCTRPFOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- KSHSFQVJDISOIB-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-(2-phenylmethoxyethyl)piperazine Chemical compound C1CN(OC)CCN1CCOCC1=CC=CC=C1 KSHSFQVJDISOIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDMNEUXIWBRMPK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylpiperazin-1-yl)ethanol Chemical compound CC1CNCCN1CCO SDMNEUXIWBRMPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLEYVGWAORGTIT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorothiazole Chemical compound ClC1=NC=CS1 KLEYVGWAORGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- VNZXERIGKZNEKB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(N)S1 VNZXERIGKZNEKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- UJNNCGWBDJHCEM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CN=C(N)S1 UJNNCGWBDJHCEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITGAFIAWKUGNIJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CN=C(Cl)S1 ITGAFIAWKUGNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000004214 philadelphia chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- PMWARZJHGIRYJC-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-amino-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=CN=C(N)S1 PMWARZJHGIRYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYCHSMVMZVCFHV-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-chloro-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=CN=C(Cl)S1 MYCHSMVMZVCFHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种简捷的达沙替尼的新合成方法，包括式I化合物与式II化合物反应，从而得到式III化合物。此外，本发明还提供了用于合成达沙替尼的中间体化合物。式I、II和式III中R1、R2、R3或R4的定义详见说明书。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体地说，涉及一种简捷的制备高纯度达沙替尼的新合成方法以及中间体化合物。
背景技术
达沙替尼(Dasatinib)，商品名SPRYCELTM，是由BMS公司研发的一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，用于成人慢性髓性白血病(CML)，还可用于治疗费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病。其化学名称为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺，化学结构如下：
J·达斯等在2002年5月8日公开的中国专利申请，公开号CN1348370A，公开了一种合成达沙替尼的方法。该方法以2-叔丁氧羰基氨基噻唑-5-羧酸乙酯为起始原料，通过下列的路线从而合成达沙替尼：
此外，陈邦池等在2007年6月13日公开的中国专利申请，公开号CN1980909A，公开了另一种合成达沙替尼的方法。该方法通过应用异氰酸酯或硫脲，形成噻唑环，从而合成达沙替尼：
或者
Li等在2007年9月20日公布的专利国际申请(公布号WO2007/106879A2)中描述了另一种合成达沙替尼的方法-其采用另外一种硫脲衍生物来合成三苯甲基保护氨基的噻唑环，再经过脱保护，与2-甲基-4，6-二氯嘧啶、1-(2-羟乙基)哌嗪反应，从而得到达沙替尼：
Das等在J.Med.Chem.2006，49，6819-6832(2-Aminothiazole as aNovel Kinase Inhibitor Temple.Structure-Activity Relationship Studies towardthe Discovery of N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-pyperizinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-1，3-thiazole-5-carboxamide)中公开了另一种合成达沙替尼的方法，以2-氯噻唑为起始原料，采用4-甲氧基苄基保护氨基，从而合成达沙替尼：
尽管如此，本领域仍存在这样的渴望：一种适于工业化生产的、以容易获得的原料简捷地合成高纯度达沙替尼的新方法。
发明内容
发明人经大量的研究，成功地研发出一种简捷的适于工业化生产的且以容易获得的原料为起始物合成高纯度达沙替尼的方法，克服了现有技术中存在的不足。
本发明的目的是提供一种达沙替尼的合成方法。
本发明的另一目的是提供用于合成达沙替尼的中间体化合物。
本发明的第三个目的是提供高纯度达沙替尼的制备方法。
具体地说，本发明是通过下列技术方案来实现的：
本发明提供了一种达沙替尼的合成方法，包括下列步骤：式I化合物与式II化合物反应，从而得到式III化合物：
其中，
在式I和式III中，R1和R2各自独立地选自卤素(即氟、氯、溴或者碘)，4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基或者羟基保护的4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基，或氨基；R1和R2可以相同也可以不同，但不同时为4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基、羟基保护的4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基；优选地，R1选自卤素(即氟、氯、溴或者碘)，或4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基或者羟基保护的4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基；R2选自卤素(即氟、氯、溴或者碘)，或氨基；这里，所述的羟基保护基是本领域技术人员所熟知的，可选自醚、C1-C4烷酸酯或者取代的C1-C4烷酸酯、或碳酸酯保护基；所述的醚选自取代的或未取代的C1-C4烷基醚、取代的或未取代的苄醚、或硅醚；所述的取代的C1-C4烷基醚优选自取代的甲醚或乙醚，更优选地，选自甲氧基甲醚、叔丁氧甲醚、2-甲氧乙氧甲醚、甲硫基甲醚、(苯基二甲硅基)甲氧基甲醚、苄氧基甲醚、(4-甲氧苯氧基)甲醚、孟氧(menthoxy)甲醚、四氢吡喃基醚、四氢呋喃基醚、1-乙氧基乙醚、烯丙基醚等；所述的取代的苄醚优选自对甲氧基苄基醚、3，4-二甲氧基苄基醚、对硝基苄醚等；所述的硅醚优选自二异丙基硅醚、叔丁基二甲基硅醚、叔丁基二苯基硅醚等；所述的烷酸酯选自甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基等；所述的碳酸酯选自甲氧甲酯、9-芴甲酯、2-(三甲硅基)乙酯、异丁酯、乙烯酯、烯丙酯、对硝基苯酯或苄酯等，详见PETER G.M.WUTS等的《GREENE’SPROTECTIVE GROUP IN ORGANIC SYNTHESIS》，第四版，2007，A JohnWiley&Sons，Inc.，Publication，第16-366页；
在式II和式III中，R3选自卤素(即氟、氯、溴或者碘)或氨基；并规定，当R2选自卤素(即氟、氯、溴或者碘)时，R3为氨基；当R2为氨基时，R3选自卤素(即氟、氯、溴或者碘)；
在式II和式III中，R4为C1-C6的烷氧基、或取代的C1-C6的烷氧基，这里，所述的取代基选自C1-C6烷基、芳基或取代的芳基；所述的芳基选自苯基；所述的取代芳基选自一个或多个C1-C4烷基或烷氧基、卤素或硝基取代的苯基，优选地，R4为甲氧基、苄氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、戊氧基、或己氧基；
并规定，所述的合成方法不包括当R1和R2都是氯、R3是氨基时，式I化合物与式II化合物反应，从而得到式III化合物。
在本发明的实施方案中，当式I和式III中R1为卤素(即氟、氯、溴或者碘)时，本发明所提供的上述合成方法进一步地包括式III化合物水解，从而得到式IV化合物：
这里，式III化合物中R4的定义如上；
然后，式IV化合物在酰氯化试剂作用下，得到式V化合物，这里，所述的酰氯化试剂选自三氯化磷、五氯化磷、亚硫酰氯、或草酰氯，优选地，选自草酰氯：
式V化合物再与2-氯-6-甲基苯胺反应，得到式VI化合物：
或者式IV化合物在酰胺缩合剂(例如，二氯化磷酸苯酯(PDCP)、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)等)存在下与2-氯-6-甲基苯胺反应，得到式VI化合物；
式VI化合物再与1-(2-羟乙基)哌嗪反应得到达沙替尼。
在本发明的实施方案中，当式I和式III中R1为卤素(即氟、氯、溴或者碘)时，本发明所提供的上述合成方法进一步地包括式III化合物与1-(2-羟乙基)哌嗪反应，从而得到式VII化合物：
这里，式III和式VII化合物中R4的定义如上；
然后，式VII化合物水解，得到式VIII化合物：
式VIII化合物与羟基保护试剂反应，从而得到式IX化合物：这里，所述的羟基保护试剂为下列羟基保护基的试剂：选自C1-C4烷酸酯或者取代的C1-C4烷酸酯、或碳酸酯保护基；所述的烷酸酯选自甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基等；所述的碳酸酯选自甲氧甲酯、9-芴甲酯、2-(三甲硅基)乙酯、异丁酯、乙烯酯、烯丙酯、对硝基苯酯或苄酯等，详见PETER G.M.WUTS等的《GREENE’SPROTECTIVE GROUP IN ORGANIC SYNTHESIS》，第四版，2007，A JohnWiley&Sons，Inc.，Publication，第16-366页；
式IX化合物在酰氯化试剂作用下，得到式IX化合物，这里，式IX和X中Pg为羟基保护基；所述的酰氯化试剂选自三氯化磷、五氯化磷、亚硫酰氯、或草酰氯，优选地，选自草酰氯：
式X化合物再与2-氯-6-甲基苯胺反应，然后，脱除羟基上的保护基Pg，从而得到达沙替尼；
或者式IX化合物在酰胺缩合剂(例如，二氯化磷酸苯酯(PDCP)、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)等)存在下与2-氯-6-甲基苯胺反应，然后，脱除羟基上的保护基Pg，从而得到达沙替尼。
在本发明的实施方案中，当式I和式III中R1为卤素(即氟、氯、溴或者碘)时，本发明所提供的上述合成方法进一步地包括式III化合物与羟基保护的1-(2-羟乙基)哌嗪反应，从而得到式XI化合物：
这里，式III和式XI化合物中R4的定义如上；Pg为羟基保护基而不为氢，选自醚保护基；所述的醚选自取代的或未取代的C1-C4烷基醚、取代的或未取代的苄醚、或硅醚；所述的取代的C1-C4烷基醚优选自取代的甲醚或乙醚，更优选地，选自甲氧基甲醚、叔丁氧甲醚、2-甲氧乙氧甲醚、甲硫基甲醚、(苯基二甲硅基)甲氧基甲醚、苄氧基甲醚、(4-甲氧苯氧基)甲醚、孟氧(menthoxy)甲醚、四氢吡喃基醚、四氢呋喃基醚、1-乙氧基乙醚、烯丙基醚等；所述的取代的苄醚优选自对甲氧基苄基醚、3，4-二甲氧基苄基醚、对硝基苄醚等；所述的硅醚优选自二异丙基硅醚、叔丁基二甲基硅醚、叔丁基二苯基硅醚等；详见PETER G.M.WUTS等的《GREENE’S PROTECTIVE GROUP IN ORGANIC SYNTHESIS》，第四版，2007，A John Wiley&Sons，Inc.，Publication，第16-366页；
然后，式XI化合物水解，得到式IX化合物：
式IX化合物在酰氯化试剂作用下，得到式X化合物，这里，式IX和X中Pg为羟基保护基；所述的酰氯化试剂选自三氯化磷、五氯化磷、亚硫酰氯、或草酰氯，优选地，选自草酰氯：
式X化合物再与2-氯-6-甲基苯胺反应，然后，脱除羟基上的保护基Pg，从而得到达沙替尼；
或者式IX化合物在酰胺缩合剂(例如，二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)等)存在下与2-氯-6-甲基苯胺反应，然后，脱除羟基上的保护基Pg，从而得到达沙替尼。
在本发明的实施方案中，当式III中R1为4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基或羟基保护的4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基时，本发明所提供的上述合成方法进一步地包括式III化合物(即式XI化合物)水解，得到式IX化合物：
这里，式IX化合物中R4的定义如上，式IX或XI化合物中Pg为羟基保护基或氢；这里，所述的羟基保护基选自醚保护基；所述的醚选自取代的或未取代的C1-C4烷基醚、取代的或未取代的苄醚、或硅醚；所述的取代的C1-C4烷基醚优选自取代的甲醚或乙醚，更优选地，选自甲氧基甲醚、叔丁氧甲醚、2-甲氧乙氧甲醚、甲硫基甲醚、(苯基二甲硅基)甲氧基甲醚、苄氧基甲醚、(4-甲氧苯氧基)甲醚、孟氧(menthoxy)甲醚、四氢吡喃基醚、四氢呋喃基醚、1-乙氧基乙醚、烯丙基醚等；所述的取代的苄醚优选自对甲氧基苄基醚、3，4-二甲氧基苄基醚、对硝基苄醚等；所述的硅醚优选自二异丙基硅醚、叔丁基二甲基硅醚、叔丁基二苯基硅醚等；详见PETER G.M.WUTS等的《GREENE’S PROTECTIVE GROUP INORGANIC SYNTHESIS》，第四版，2007，A John Wiley&Sons，Inc.，Publication，第16-366页；
式IX化合物在酰氯化试剂作用下，得到式X化合物，这里，所述的酰氯化试剂选自三氯化磷、五氯化磷、亚硫酰氯、或草酰氯，优选地，选自草酰氯：
式X化合物再与2-氯-6-甲基苯胺反应，然后任选地，脱除羟基保护基Pg，从而得到达沙替尼；
或者式IX化合物在酰胺缩合剂存在下与2-氯-6-甲基苯胺反应，然后任选地，脱除羟基保护基Pg，从而得到达沙替尼。
在本发明的实施方案中，本发明所提供的上述合成方法进一步地包括式III化合物与2-氯-6-甲基苯胺反应，得到式XII化合物：
这里，式III和式XII中R1选自卤素(即氟、氯、溴或者碘)，4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基或者羟基保护的4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基；
当R1是卤素时式XII化合物即式VI化合物，可采用上述方法合成达沙替尼；
当R1是4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基时式XII化合物即达沙替尼；
当R1是羟基保护的4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基时脱除羟基保护基，从而得到达沙替尼。
在本发明所提供的上述实施方案中，所述羟基保护基的脱除，同样，可参考PETER G.M.WUTS等的《GREENE’S PROTECTIVE GROUP INORGANIC SYNTHESIS》，第四版，2007，A John Wiley&Sons，Inc.，Publication；本领域的技术人员可据此选择适宜的脱除条件。
此外，本发明提供了用于合成达沙替尼的中间体化合物，即式XIII化合物：
其中，
R1选自卤素，4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基或羟基保护的4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基，并规定R1不是氯；
R4为羟基、C1-C6的烷氧基、或取代的C1-C6的烷氧基、或卤素，这里，所述的取代基选自C1-C6烷基、芳基或取代的芳基；所述的芳基选自苯基；所述的取代芳基选自一个或多个C1-C4烷基或烷氧基、卤素或硝基取代的苯基；优选地，R4为羟基、甲氧基、苄氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、戊氧基、己氧基、氯、或溴。
优选地，本发明所提供的式XIII化合物，其中：
R1选自氟、溴、碘、或4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基或羟基保护的4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基，并规定R1不是氯；
R4为羟基、甲氧基、苄氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、戊氧基、己氧基、氯、或溴。
更优选地，本发明所提供的式XIII化合物，其中：
R1选自4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基或羟基保护的4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基；
R4为羟基、甲氧基、苄氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、戊氧基、己氧基、氯、或溴。
本发明提供了用于合成达沙替尼的中间体化合物，选自下列的任一化合物：
2-(6-溴-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯；
2-(6-溴-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸乙酯；
2-(6-溴-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸异丙酯；
2-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯；
2-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸乙酯；
2-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸异丙酯；
2-(6-溴-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸；
2-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸；
2-(6-溴-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酰氯；
2-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酰氯；
2-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯；
2-(6-(4-(2-乙酰氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯；
2-(6-(4-(2-苯甲酰氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯；
2-(6-(4-(2-苄氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯；
2-(6-(4-(2-对甲氧基苄氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯；
2-(6-(4-(2-(甲氧基甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯；
2-(6-(4-(2-(甲硫基甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯；
2-(6-(4-(2-(乙氧基乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯；
2-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸乙酯；
2-(6-(4-(2-乙酰氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸乙酯；
2-(6-(4-(2-苯甲酰氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸乙酯；
2-(6-(4-(2-苄氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸乙酯
2-(6-(4-(2-对甲氧基苄氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸乙酯；
2-(6-(4-(2-(甲氧基甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸乙酯；
2-(6-(4-(2-(甲硫基甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸乙酯；
2-(6-(4-(2-(乙氧基乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸乙酯；
2-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸异丙酯；
2-(6-(4-(2-乙酰氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸异丙酯；
2-(6-(4-(2-苯甲酰氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸异丙酯；
2-(6-(4-(2-苄氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸异丙酯
2-(6-(4-(2-对甲氧基苄氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸异丙酯；
2-(6-(4-(2-(甲氧基甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸异丙酯；
2-(6-(4-(2-(甲硫基甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸异丙酯；
2-(6-(4-(2-(乙氧基乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸异丙酯；
2-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸；
2-(6-(4-(2-乙酰氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸；
2-(6-(4-(2-苯甲酰氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸；
2-(6-(4-(2-苄氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸；
2-(6-(4-(2-对甲氧基苄氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸；
2-(6-(4-(2-(甲氧基甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸；
2-(6-(4-(2-(甲硫基甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸；
2-(6-(4-(2-(乙氧基乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸；
2-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酰氯；
2-(6-(4-(2-乙酰氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酰氯；
2-(6-(4-(2-苯甲酰氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酰氯；
2-(6-(4-(2-苄氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酰氯；
2-(6-(4-(2-对甲氧基苄氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酰氯；
2-(6-(4-(2-(甲氧基甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酰氯；
2-(6-(4-(2-(甲硫基甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酰氯；
或，2-(6-(4-(2-(乙氧基乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酰氯。
第三方面，本发明提供了一种达沙替尼的纯化方式：包括将反应完毕后通过浓缩或抽滤的方式得到的达沙替尼粗品，加入特定的有机溶剂中；在搅拌下加热使其溶解，滴加水与有机溶媒的混合溶剂体系；滴加完毕，搅拌下缓缓降温至0～10℃使固体析出完全并养晶，过滤收集固体，并干燥制得纯度大于99.50％的高纯度达沙替尼。
这里，所述的达沙替尼粗品纯度在95％以上，优选为粗品的纯度在97％以上；
所述的这种特定的有机溶剂为非质子性极性溶剂，优先为N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基甲乙酰胺，二甲基亚砜，或其混合物；
所述的在搅拌下加热使其溶解，此处加热温度选自室温至回流温度，优选为40～100℃；
所述的滴加水与有机溶媒的混合溶剂体系，此处有机溶媒可为达沙替尼不溶或微溶的一种或几种的混合溶剂。
在本发明中达沙替尼纯化是通过将达沙替尼粗品在加热的情况下溶于二甲基甲酰胺或二甲基亚砜溶液里，在保持一定温度下，加入一定量的达沙替尼不溶的有机溶媒或水与有机溶媒的混合液，在搅拌下达沙替尼析出后，通过过滤或离心的方式获得固体，通过干燥的方式获得高纯度的达沙替尼。
具体方式为：将杂质含量在3％左右的达沙替尼粗品与二甲基甲酰胺或二甲基亚砜按质量体积比通常大于1∶1的比例混合，优选地选自1∶2以上的比例混合，最优选地选自1∶3以上的比例混合，在室温至加热的情况下将其溶解，具体加热温度可为回流温度以下，优选地选自120℃以下，最有选地选自100℃以下，在保持溶解温度的情况下，加入一定量的达沙替尼不溶的有机溶媒或水与有机溶媒的混合液，加入的溶液与达沙替尼的的二甲基甲酰胺或二甲基亚砜比例通常应大于1∶1，优选地选自比例大于1∶2，最优选地选自比例大于1∶3，在搅拌情况下将其析出固体，再降至0～10℃，保温1～2小时后过滤，洗涤，干燥。
与现有技术相比，本发明的有益技术效果体现在：
1.本发明提供的各合成路线及方法简捷，更利于工业化生产
本发明的合成路线中，可以选择采用来源广泛的普通市售原料，例如：选择本发明中适当路线中所涉及的以得的普通市售原料2-氨基噻唑甲酸酯经与取代的卤代嘧啶缩合，水解后再与2-甲基-6-氯苯胺缩合得到达沙替尼。可避免现有技术中利用Boc基团保护2-氨基噻唑甲酸酯上氨基再进行反应的繁琐步骤，将反应步骤从6步缩短到4步。这不仅可减少了反应步骤和繁琐的合成工序，更大大减少了三废的产生量，易于环保，大大降低了成本。同时本发明使用的工艺反应条件温和，后处理方法简单，中间体纯化简单，更适合工艺化生产。
2.现有的达沙替尼合成方法，均是采用不同的合成路线或制备方式得到2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-氨基)-N-(2-氯-6-甲苯)噻唑-5-甲酰胺，再与1-(2-羟乙基)哌嗪缩合得到达沙替尼。而本发明提供了一种新颖的合成路线，可避免在最后一步使用4-羟乙基哌嗪的简捷的合成达沙替尼的路线及方法，更有利于成品的质量控制及提高。
3.本发明提供的合成方法各步收得率高。
根据公开的资料中记载的已有的各方法的收率在15％～49％之间。选择本发明中最简捷的合成路线，例如：选择本发明中实施例1至实施例4中由2-甲基-4，6-二氯嘧啶和1-(2-羟乙基)哌嗪为原料经缩合、水解四步反应合成达沙替尼的总收率高于已有方法的合成收得率。
4.达沙替尼及其关键中间体溶解性差的特点，使得制备高纯度的达沙替尼变的困难，根据已有的合成路线难以制备得到纯度高的成品。而本发明提供的工艺及纯化方式可以制备得到纯度高达99.9％的达沙替尼。
附图说明
图1表示的是达沙替尼色谱图，其分析结果表如下：
| 峰号 | 保留时间 | 峰高 | 峰面积 | 含量 |
| 1 | 5.873 | 97.721 | 1355.550 | 0.0032 |
| 2 | 8.582 | 1498534.125 | 41887600.00 | 99.9509 |
| 3 | 12.532 | 81.957 | 1653.400 | 0.0039 |
| 4 | 14.232 | 218.811 | 17573.600 | 0.0419 |
| 总计 | 1498932.615 | 41908182.550 | 100.000 |
具体实施方式
代表本发明的具体实施方式如下，但本发明并不局限于此图例所示的方法。
实施例1：2-(4-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-)哌嗪-1-基)乙醇(化合物4)的制备
将1-(2-羟乙基)哌嗪(化合物3)(16.6g，127.6mmol)，2-甲基-4，6-二氯嘧啶(化合物2)(10.4g，63.8mmol)及二氯甲烷(80ml)投入反应瓶中，30℃搅拌2.5小时。加入三乙胺(1.8ml)，保温反应过夜。抽滤，滤饼用二氯甲烷淋洗。将滤液减压浓缩至干，加入正己烷(40ml)，搅拌析晶1小时。抽滤，用正己烷(20ml)淋洗滤饼，40℃干燥至恒重，得白色固体目标化合物4，14.7g(收率89.8％)
元素分析：C11H17ClN4O理论值：C，51.46；H，6.67；N，21.82；实际值：C，51.45；H，6.69；N，21.82。
实施例2：2-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯(化合物6的制备)
将2-(4-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-)哌嗪-1-基)乙醇(化合物4)(25.7g，0.1mol)及2-氨基噻唑-5-甲酸甲酯(化合物5)(18.9g，0.12mol)，碳酸铯(45.6g，0.14mol)，醋酸钯(2.2g，0.01mol)，BINAP(6.2g，0.01mol)及甲苯(1100ml)投入反应瓶中，搅拌升温至回流反应16小时。降温，加入2mol/L盐酸搅拌10分钟，抽滤。滤液分相，分出水相用500ml甲苯萃洗。分出水相于10～15℃下用6mol/L的NaOH溶液中和，保温养晶1小时，抽滤，滤饼用水洗涤。得到黄色固体目标化合物6，28.5g(收率75.2％)。
熔点：243℃
纯度：97.5％(HPLC，归一法)
元素分析：C16H22N6O3S理论值：C，50.78；H，5.86；N，22.21：实测值：C，50.75；H，5.87；N，22.40
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.416～2.438(t，3H)，2.480～2.489(d，2H)，2.547～2.583(s，4H)，3.486～3.546(m，6H)，3.797(s，1H)，4.471(s，1H)D2O交换后消失，6.063(s，1H)，8.060(s，1H)，10.232(s，1H)D2O交换后消失。
13C-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：25.987，43.955，44.081，51.264，52.197，53.162，58.924，60.547，83.355，120.180，146.107，157.222，162.778，164.276，165.578。
ESI(M+1)：379.23
同法：
由2-氨基噻唑-5-甲酸乙酯与化合物4制备得到：(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸乙酯(收率：70.5％)
元素分析：C17H24N6O3S理论值：C，52.02；H，6.16；N，21.41：实测值：C，52.08；H，6.15；N，21.42
由2-氨基噻唑-5-甲酸异丙酯与化合物4制备得到：2-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸异丙酯(收率：65.2％)
元素分析：C18H26N6O3S理论值：C，53.18；H，6.45；N，20.67：实测值：C，53.15；H，6.48；N，20.65
实施例3：2-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸(化合物7的制备)
方法A：
将NaOH(8.0g，0.2mol)和水(190ml)加入反应瓶中，搅拌溶解。加入2-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯(化合物6)(37.8g，0.1mol)，室温搅拌反应过夜。控温20～25℃下用6mol/L盐酸调节pH至6～6.5，保温养晶2小时。抽滤，干燥得到目标化合物7，29.6g。(收率：81.4％)
元素分析：C15H20N6O3S理论值：C，49.44；H，5.53；N，23.06实测值：C，49.46；H，5.54；N，23.03
同法：
由(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸乙酯制备得到：化合物7(收率：75.3％)
由2-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸异丙酯制备得到：化合物7(收率：76.8％)
方法B：
向四口瓶中加入氢氧化锂(23.4g，0.35mol)，水(265ml)，搅拌溶解。加入2-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯(化合物6)(37.8g，0.1mol)。50℃反应3小时，降至室温用6N盐酸调PH至6～6.5。冷藏养晶过夜。抽滤，干燥至恒重。得目标化合物7，35.2g(收率：96.7％)。
熔点：＞250℃
HPLC纯度：98.2％
元素分析：C15H20N6O3S理论值：C，49.44；H，5.53；N，23.06实测值：C，49.43；H，5.53；N，23.05
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)2.448～2.509(d，3H)，3.119(s，2H)，3.206(s，2H)，3.596(s，2H)，3.817(s，4H)，4.316(s，2H)，5.405(s，1H)加D2O后消失，6.197(s，1H)，7.978(s，1H)，10.962～11.759(d，1H)加D2O后消失，12.835(s，1H)加D2O后消失.
13C-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)25.939，40.495，41.027，51.154，55.561，58.315，84.083，122.135，145.401，157.660，162.451，163.731，165.847.
ESI(M+1)：365.43，(M-1)：363.42
实施例4：达沙替尼(化合物1)的制备
方法A-1：
将2-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸(化合物7)(36.4g，0.1mol)，THF(180ml)及DMF(5ml)加入反应瓶中，控温10～20℃下滴加草酰氯(25.4g，0.2mol)的二氯甲烷(75ml)溶液，滴毕，室温搅拌反应6小时。减压浓缩至干，用(300ml)乙腈将其转入反应瓶中。搅拌，控温10～15℃下滴加2-氯-6-甲基苯胺(化合物8)(21.3g，0.15mol)的乙腈(500ml)溶液。滴毕，加入DIPEA(56g，0.4mol)，控温30℃反应过夜。抽滤，滤饼用乙腈(100ml)淋洗。将滤饼取出加水(200ml)搅洗30分钟，抽滤，滤饼用水洗。取出滤饼加入80％乙醇-水(300ml)中升温使溶解，加入1g活性炭脱色，抽滤，滤液冷藏析晶过夜。抽滤，干燥得到达沙替尼(化合物1)，28.5g(收率：58.4％，纯度：99.4％)。
元素分析：C22H26ClN7O2S理论值：C，54.15；H，5.37；N，20.09实测值：C，54.17；H，5.38；N，20.09
方法A-2：
将2-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸(化合物7)(18.2g，0.05mol)，THF(90ml)及DMF(2.5ml)加入反应瓶中，控温10～20℃下滴加草酰氯(12.7g，0.1mol)的二氯甲烷(40ml)溶液，滴毕，室温搅拌反应6小时。减压浓缩至干，用(150ml)乙腈将其转入反应瓶中。搅拌，控温10～15℃下滴加2-氯-6-甲基苯胺(化合物8)(10.8g，0.08mol)的乙腈(250ml)溶液。滴毕，加入DIPEA(28g，0.2mol)，控温30℃反应过夜。抽滤，滤饼用乙腈(50ml)淋洗。将滤饼取出加水(100ml)搅洗30分钟，抽滤，滤饼用水洗。加入二甲基亚砜75ml，搅拌下升温至60～70℃，待溶解后保温下加入230ml水和丙酮(1∶1)的混合液，搅拌下析出晶体后降温至0℃养晶10分钟。抽滤，滤饼用水淋洗后用水和丙酮(1∶1)的混合液淋洗并抽干。滤饼于50℃左右减压(-0.095MPa)干燥，用五氧化二磷助干。抽滤，干燥得到达沙替尼(化合物1)，13.7g(收率：56.2％，纯度：99.92％)。
元素分析：C22H26ClN7O2S理论值：C，54.15；H，5.37；N，20.09实测值：C，54.21；H，5.46；N，20.13
方法B-1：达沙替尼(化合物1)的制备
将2-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸(化合物7)(36.4g，0.1mol)，DMF(720ml)及2-氯-6-甲基苯胺(化合物8)(17.0g，0.12mol)加入反应瓶中，控温20℃下加入HATU(49.4g，0.13mol)和三乙胺(25.3g，0.25mol)，室温搅拌反应过夜。加入水(3600ml)，抽滤。将滤饼取加水(300ml)搅洗30分钟，抽滤，滤饼用水洗。取出滤饼加入80％乙醇-水(600ml)中升温使溶解，加入1.5g活性炭脱色，抽滤，滤液冷藏析晶过夜。抽滤，干燥，滤饼再精制后得到达沙替尼(化合物1)，35.4g(收率：72.5％，纯度：99.7％)
元素分析：元素分析：C22H26ClN7O2S理论值：C，54.15；H，5.37；N，20.09实测值：C，54.14；H，5.37；N，20.07
方法B-2：达沙替尼(化合物1)的制备
将2-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸(化合物7)(36.4g，0.1mol)，DMF(720ml)及2-氯-6-甲基苯胺(化合物8)(17.0g，0.12mol)加入反应瓶中，控温20℃下加入HATU(49.4g，0.13mol)和三乙胺(25.3g，0.25mol)，室温搅拌反应过夜。加入水(3600ml)，抽滤。将滤饼取加水(300ml)搅洗30分钟，抽滤，滤饼用水洗。加入二甲基亚砜150ml，搅拌下升温至60～70℃，待溶解后保温下加入600ml水和乙醇(1∶1)的混合液，搅拌下析出晶体后降温至0℃养晶10分钟。抽滤，滤饼用水淋洗后用水和乙醇(1∶1)的混合液淋洗并抽干。滤饼于50℃左右减压(-0.095MPa)干燥，用五氧化二磷助干，得到达沙替尼(化合物1)，38.6g(收率：79.1％，纯度：99.91％)
元素分析：C22H26ClN7O2S理论值：C，54.15；H，5.37；N，20.09实测值：C，54.09；H，5.45；N，20.13
方法C：达沙替尼(化合物1)的制备
氮气保护下，将2-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸(化合物7)(7.3g，0.02mol)，PDCP(3.4ml，0.023mol)及2-氯-6-甲基苯胺(化合物8)(2.8ml，0.023mol)加入二氯甲烷(35ml)中，搅拌降温，于0℃滴加三乙胺(8.4ml，0.062mol)。滴毕，室温搅拌反应过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液搅拌15分钟后抽滤，得到达沙替尼(化合物1)粗品(纯度：97.2％)。
将滤饼加入二甲基亚砜(36ml)中，搅拌下升温至60～70℃，待溶解后保温下加入145ml水和乙醇(1∶1)的混合液，搅拌下析出晶体后降温至0℃养晶10分钟。抽滤，滤饼用水淋洗后用水和乙醇(1∶1)的混合液淋洗并抽干。滤饼于50℃左右减压(-0.095MPa)干燥，用五氧化二磷助干，得达沙替尼(化合物1)，7.9g。收率：80.9％，纯度：99.95％，见图1。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)2.245(s，3H)，2.413～2.446(s，5H)，2.491～2.509(m，4H)，3.521～3.557(q，6H)，4.46(s，1H)，6.05(s，1H)，7.248～7.305(m，3H)，8.226(s，1H)，9.883(s，1H)，11.476(s，1H)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，D2O)：δ(ppm)2.233(s，3H)，2.403～2.435，(s，5H)，2.473～2.507(d，4H)，6.047(s，1H)，7.238～7.292(m，2H)，7.386～7.400(d，1H)，8.218(s，1H)
13C-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)18.756，26.034，44.098，53.186，58.997，60.658，83.098，126.157，127.458，128.612，129.474，132.910，134.002，139.285，141.286，157.410，160.393，162.964，165.629
ESI(M+1)：490.27
实施例5：2-(6-溴-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯(化合物11)的制备
将60％氢化钠(12.0g，0.30mol)悬浮在THF(300ml)中，降温至0℃。分批加入4-氨基-6-溴-2-甲基嘧啶(化合物9)(18.7g，0.1mol)，搅拌30分钟。分批加入2-氯噻唑-5-甲酸甲酯(化合物10)(17.7g，0.1mol)，升温至回流反应4小时，冷却到室温反应过夜。控温0～5℃下滴加2N盐酸，中和反应，滴毕保温搅拌养晶1小时。抽滤，滤饼水洗，干燥得到目标化合物11，25.8g。(收率78.4％)
元素分析：C10H9BrN4O2S理论值：C，36.49；H，2.76；N，17.02实测值：C，36.51；H，2.77；N，16.99；
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)2.580(s，3H)，3.820(s，3H)，6.960(S，1H)，8.160(s，1H)，12.376(s，1H)D2O交换后消失；
13C-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)25.700，52.800，104.161，121.662，146.010，157.910，159.124，162.412，162.949，167.871；
同法：
由2-氯噻唑-5-甲酸乙酯与化合物9制备得到：2-(6-溴-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸乙酯(收率：75.5％)
元素分析：C11H11BrN4O2S理论值：C，38.50；H，3.23；N，16.32实测值：C，38.62；H，3.21；N，16.30
由2-氯噻唑-5-甲酸异丙酯与化合物9制备得到：2-(6-溴-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸异丙酯(收率：76.9％)
元素分析：C12H13BrN4O2S理论值：C，40.35；H，3.67；N，15.68实测值：C，40.37；H，3.66；N，15.70
实施例6：2-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯(化合物6)的制备
将1-(2-羟乙基)哌嗪(化合物3)(65g，0.5mol)，2-(6-溴-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯(化合物11)(32.9g，0.1mol)及正丁醇(280ml)及DIPEA(28.3g，0.2mol)投入反应瓶中，回流反应8小时。降至室温析晶过夜。抽滤，滤饼用正丁醇淋洗。干燥得到白色固体目标化合物6，31.7g(收率83.8％)
熔点：242.5℃
元素分析：C16H22N6O3S理论值：C，50.78；H，5.86；N，22.21：实测值：C，50.76；H，5.86；N，22.22
同法：
由2-(6-溴-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸乙酯与化合物3制备得到2-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸乙酯(收率：80.6％)
元素分析：C17H24N6O3S理论值：C，52.02；H，6.16；N，21.41实测值：C，52.08；H，6.14；N，21.41
由2-(6-溴-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸异丙酯与化合物3制备得到2-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸异丙酯(收率：77.2％)
元素分析：C18H26N6O3S理论值：C，53.18；H，6.45；N，20.67实测值：C，53.21；H，6.45；N，20.64
实施例7：2-(6-溴-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸(化合物12)的制备
将2-(6-溴-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯(化合物11)(32.9g，0.1mol)加入预先配好的NaOH(8.0g，0.2mol)水(250ml)溶液中，室温搅拌反应过夜。抽滤，滤液转入反应瓶中，控温20～25℃下用6N盐酸调节pH至6～6.5，搅拌养晶2小时。抽滤，干燥得到目标化合物12，21.2g(收率：78.3％)
元素分析：C9H7BrN4O2S理论值：C，34.30；H，2.24；N，17.78实测值：C，34.26；H，2.27；N，17.77；
同法：
由2-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸乙酯制备得到：化合物12(收率：81.5％)
元素分析：C9H7BrN4O2S理论值：C，34.30；H，2.24；N，17.78实测值：C，34.32；H，2.24；N，17.77；
由2-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸异丙酯制备得到：化合物12(收率：76.3％)
元素分析：C9H7BrN4O2S理论值：C，34.30；H，2.24；N，17.78实测值：C，34.29；H，2.24；N，17.78；
实施例8：2-(6-溴-2-甲基嘧啶-4-氨基)-N-(2-氯-6-甲苯)噻唑-5-甲酰胺(化合物14)的制备
方法A
将2-(6-溴-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸(化合物12)(31.5g，0.1mol)，THF(315ml)及DMF(3ml)加入反应瓶中，控温10～20℃下滴加草酰氯(25.4g，0.2mol)的二氯甲烷100ml溶液，滴毕，室温搅拌反应5小时。减压浓缩至干得到2-(6-溴-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酰氯(化合物13)，用500ml乙腈将其转入反应瓶中。搅拌，控温10～15℃下滴加2-氯-6-甲基苯胺(化合物8)(21.2g，0.15mol)的乙腈500ml溶液。滴毕，加入DIPEA(56g，0.4mol)，控温30℃反应过夜。降温到0～5℃加入1mol/L盐酸1000ml，搅拌1小时。抽滤，水洗滤饼，干燥得到目标化合物14，23.3g。收率：53.2％。
元素分析：C16H13BrClN5OS理论值：C，43.80；H，2.99；N，15.96实测值：C，43.83；H，2.96；N，15.97
方法B：
将2-(6-溴-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸(化合物12)(31.5g，0.1mol)，DMF(630ml)及2-氯-6-甲基苯胺(化合物8)(17.0g，0.12mol)加入反应瓶中，控温20℃下加入HATU(45.6g，0.2mol)和三乙胺(25.3g，0.25mol)，室温搅拌反应过夜。加入水(3150ml)搅拌30分钟，抽滤。干燥得到目标化合物14，31.2g。收率：71.1％。
元素分析：C16H13BrClN5OS理论值：C，43.80；H，2.99；N，15.96实测值：C，43.86；H，2.95；N，15.98
方法C：
氮气保护下，将2-(6-溴-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸(化合物12)(15.8g，0.05mol)，PDCP(9.0ml，0.06mol)及2-氯-6-甲基苯胺(化合物8)(7.4ml，0.06mol)加入二氯甲烷(650ml)中，搅拌降温，于0℃滴加三乙胺(20.4ml，0.15mol)。滴毕，室温搅拌反应过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液搅拌15分钟后抽滤。取出滤饼加入二甲基亚砜(80ml)中，搅拌下升温至60～70℃，待溶解后保温下加入320ml水和乙醇(1∶1)的混合液，搅拌下析出晶体后降温至0℃养晶1小时。抽滤，滤饼用水淋洗后用水和乙醇(1∶1)的混合液淋洗并抽干。滤饼于50℃左右减压(-0.095MPa)干燥，用五氧化二磷助干，得到目标化合物14，17.0g。收率：77.5％。
实施例9：达沙替尼(化合物1)的制备
方法A：
将1-(2-羟乙基)哌嗪(化合物3)(65g，0.5mol)，2-(6-溴-2-甲基嘧啶-4-氨基)-N-(2-氯-6-甲苯)噻唑-5-甲酰胺(化合物14)(43.9g，0.1mol)正丁醇(670ml)及DIPEA(28.3g，0.2mol)投入反应瓶中，回流反应7小时。降至室温析晶过夜。抽滤，滤饼取出，加入500ml正丁醇搅洗30分钟，抽滤，干燥得到白色固体目标化合物142.9g。(收率87.9％，纯度：99.3％)
元素分析：C22H26ClN7O2S理论值：C，54.15；H，5.37；N，20.09实测值：C，54.15；H，5.39；N，20.06
方法B：
将1-(2-羟乙基)哌嗪(化合物3)(65g，0.5mol)，2-(6-溴-2-甲基嘧啶-4-氨基)-N-(2-氯-6-甲苯)噻唑-5-甲酰胺(化合物14)(43.9g，0.1mol)，异丙醇(650ml)及DIPEA(28.3g，0.2mol)投入反应瓶中，回流反应5小时。减压浓缩至干得到达沙替尼(化合物1)粗品(纯度：95.4％)。
将达沙替尼(化合物1)粗品加入180ml DMF，升温至60℃使溶解，保温下加入540ml水和丙酮(1∶1)的混合液，搅拌下析出晶体后降温至0℃养晶1.5小时。抽滤，滤饼用水淋洗后用水和丙酮(1∶1)的混合液淋洗并抽干。滤饼于50℃左右减压(-0.095MPa)干燥，用五氧化二磷助干，得到白色固体目标化合物1，35.9g。(收率73.6％，纯度：99.56％)
元素分析：C22H26ClN7O2S理论值：C，54.15；H，5.37；N，20.09实测值：C，54.19；H，5.42；N，20.00
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)2.243(s，3H)，2.411～2.446(d，5H)，2.494～2.500(d，4H)，3.396～3.523(q，6H)，4.333～4.456(q，1H)，6.047(s，1H)，7.252～7.304(t，2H)，7.398～7.414(d，1H)，8.217(s，1H)，9.875(s，1H)，11.467(s，1H)
ESI(M+1)：490.33
实施例10：2-(6-(4-(2-苄氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯(化合物16，Pg为苄基)的制备
向四口瓶中加入2-(6-溴-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯(化合物11)(5.46g，0.017mol)，苄氧基乙基哌嗪(化合物15，Pg为苄基))(11g，0.05mol)及正丁醇(50ml)。搅拌下加入DIPEA(5.5ml)，升温至回流反应4小时，反应毕室温养晶过夜。抽滤，滤饼用适量冷冻正丁醇淋洗。60℃鼓风干燥至恒重。得黄色固体目标化合物16(Pg为苄基)，4.95g(收率：63.7％)。
元素分析：C23H28N6O3S理论值：C，58.95；H，6.02；N，17.94实测值：C，58.84；H，6.11；N，17.91
同法：
由对甲氧基苄氧乙基哌嗪制备得到2-(6-(4-(2-对甲氧基苄氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯：化合物16(Pg为对甲氧基苄基)(收率：59.7％)
元素分析：C24H30N6O4S理论值：C，57.81；H，6.06；N，16.86实测值：C，57.76；H，6.13；N，16.79
由甲氧基甲氧乙基哌嗪制备得到2-(6-(4-(2-甲氧基甲氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯：化合物16(Pg为甲氧基甲基)(收率：61.2％)
元素分析：C18H26N6O4S理论值：C，51.17；H，6.20；N，19.89实测值：C，51.11；H，6.31；N，19.92；
由乙氧基乙氧乙基哌嗪制备得到2-(6-(4-(2-乙氧基乙氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯：化合物16(Pg为乙氧基乙基)(收率：55.2％)
元素分析：C20H30N6O4S理论值：C，53.32；H，6.71；N，18.65实测值：C，53.25；H，6.84；N，18.61；
由甲硫基甲氧乙基哌嗪制备得到2-(6-(4-(2-甲硫基甲氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯：化合物16(Pg为甲硫基甲基)(收率：50.3％)
元素分析：C18H26N6O3S2理论值：C，49.30；H，5.98；N，19.16实测值：C，49.37；H，6.04；N，19.11；
实施例11：2-(6-(4-(2-苄氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸(化合物17，Pg为苄基)的制备
向四口瓶中加入氢氧化钠(1.27g，0.032mol)，水(25ml)，60℃以下加入2-(6-(4-(-2-苄氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯(化合物16，Pg为苄基)(4.95g，0.011mol)。升温至80℃反应4小时。反应毕，降至室温用6N盐酸调PH至2。室温养晶过夜。抽滤，60℃鼓风干燥至恒重。得淡黄色固体目标化合物17(Pg为苄基)，4.7g(收率：97.9％)。
元素分析：C22H26N6O3S理论值：C，58.13；H，5.77；N，18.49实测值：C，58.18；H，5.83；N，18.43；
同法：
由2-(6-(4-(2-对甲氧基苄氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯(化合物16，Pg为对甲氧基苄基)得到2-(6-(4-(-2-对甲氧基苄氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸：化合物17(Pg为对甲氧基苄基)(收率：92.2％)
元素分析：C23H28N6O4S理论值：C，57.01；H，5.82；N，17.34实测值：C，57.10；H，5.90；N，17.30；
由2-(6-(4-(2-甲氧基甲氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯(化合物16，Pg为甲氧基甲基)制备得到2-(6-(4-(2-甲氧基甲氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸：化合物17(Pg为甲氧基甲基)(收率：94.7％)
元素分析：C17H24N6O4S理论值：C，49.99；H，5.92；N，20.57实测值：C，50.03；H，5.99；N，20.61；
由2-(6-(4-(2-乙氧基乙氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯(化合物16，Pg为乙氧基乙基)制备得到2-(6-(4-(-2-乙氧基乙氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸：化合物17(Pg为乙氧基乙基)(收率：95.2％)
元素分析：C19H28N6O4S理论值：C，52.28；H，6.47；N，19.25实测值：C，52.25；H，6.43；N，19.21；
由2-(6-(4-(2-甲硫基甲氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯(化合物16，Pg为甲硫基甲基)得到2-(6-(4-(-2-甲硫基甲氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸：化合物17(Pg为甲硫基甲基)(收率：91.5％)
元素分析：C17H24N6O3S2理论值：C，48.09；H，5.70；N，19.80实测值：C，48.13；H，5.79；N，19.77；
实施例12：苄基保护的达沙替尼(化合物19，Pg为苄基)的制备
氮气保护下，将2-(6-(4-(2-苄氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸(化合物17，Pg为苄基)(13.6g，0.03mol)，PDCP(5.4ml，0.036mol)及2-氯-6-甲基苯胺(化合物8)(4.4ml，0.036mol)加入二氯甲烷(55ml)中，搅拌，降温于0℃滴加三乙胺(12.3ml，0.09mol)。滴毕，室温搅拌反应过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液搅拌10分钟后抽滤。60℃鼓风干燥至恒重。得目标化合物19(Pg为苄基)，11.2g(收率：64.7％)。
元素分析：C29H32ClN7O2S理论值：C，60.25；H，5.58；N，16.96实测值：C，60.21；H，5.51；N，16.92。
同法：
由2-(6-(4-(2-对甲氧基苄氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸(化合物17，Pg为对甲氧基苄基)制备得到对甲氧基苄保护的达沙替尼：化合物19(Pg为对甲氧基苄基)(收率：59.1％)
元素分析：C30H34ClN7O3S理论值：C，59.25；H，5.64；N，16.12实测值：C，59.21；H，5.70；N，16.18；
由2-(6-(4-(2-甲氧基甲氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸(化合物17，Pg为甲氧基甲基)制备得到甲氧基甲基保护的达沙替尼：化合物19(Pg为甲氧基甲基)(收率：66.4％)
元素分析：C24H30ClN7O3S理论值：C，54.18；H，5.68；N，18.43实测值：C，54.22；H，5.71；N，18.40；
由2-(6-(4-(2-乙氧基乙氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯(化合物17，Pg为乙氧基乙基)制备得到乙氧基乙基保护的达沙替尼：化合物19(Pg为乙氧基乙基)(收率：48.6％)
元素分析：C26H34ClN7O3S理论值：C，55.75；H，6.12；N，17.50实测值：C，55.71；H，6.19；N，17.54；
由2-(6-(4-(2-甲硫基甲氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸(化合物17，Pg为甲硫基甲基)得到甲硫基甲基保护的达沙替尼：化合物19(Pg为甲硫基甲基)(收率：59.5％)
元素分析：C24H30ClN7O2S2理论值：C，52.59；H，5.52；N，17.89实测值：C，52.61；H，5.60；N，17.83；
实施例13：达沙替尼(化合物1)的制备
将苄基保护的达沙替尼(化合物19，Pg为苄基)(5.8g，0.01mol)加入无水二氯甲烷(20ml)中，降温至-15℃，滴加1M三氯化硼的二氯甲烷溶液(60ml，0.06mol)，保温搅拌反应5小时后室温反应过夜。将反应液缓缓加入冰水中。抽滤，得到达沙替尼(化合物1)粗品(纯度：98.3％)，将滤饼直接加入二甲基亚砜(20ml)中，搅拌下升温至60～70℃，待溶解后保温下加入80ml水和乙醇(1∶1)的混合液，搅拌下析出晶体后降温至0℃养晶10分钟。抽滤，滤饼用水淋洗后用水和乙醇(1∶1)的混合液淋洗并抽干。滤饼于50℃左右减压(-0.095MPa)干燥，用五氧化二磷助干。得达沙替尼(化合物1)，4.01g。(收率：82.2％，纯度：99.92％)
同法：
由对甲氧基苄保护的达沙替尼(化合物19，Pg为对甲氧基苄基)制备得到达沙替尼：化合物1(收率：77.3％，纯度：99.72％)
由甲氧基甲基保护的达沙替尼(化合物19，Pg为甲氧基甲基)制备得到达沙替尼：化合物1(收率：70.6％，纯度：99.80％)
由乙氧基乙基保护的达沙替尼(化合物19，Pg为乙氧基乙基)制备得到达沙替尼：化合物1(收率：72.5％，纯度：99.53％)
由甲硫基甲基保护的达沙替尼(化合物19，Pg为甲硫基甲基)制备得到达沙替尼：化合物1(收率：80.7％，纯度：99.61％)
实施例14：2-(6-(4-(2-乙酰氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸(化合物17，Pg为乙酰基)的制备
向四口瓶中加入2-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸(化合物7)(30g，0.082mol)，吡啶(300ml)及DMAP(0.3g)，控温30℃下滴加醋酐(25ml)。滴毕升温至50℃保温反应过夜。反应毕，降至室温养晶过夜。抽滤，适量二氯甲烷淋洗。取出滤饼加入二氯甲烷(150ml)室温搅拌30分钟，抽滤，60℃鼓风干燥至恒重。得浅黄至类白色固体目标化合物17(Pg为乙酰基)，24g(收率：71.7％)。
熔点：241℃
纯度：98.3％(HPLC，归一化法)
元素分析：C17H22N6O4S理论值：C，50.23；H，5.46；N，20.68实测值：C，50.25；H，5.48；N，20.62；
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)2.093(s，3H)，2.455(s，3H)，2.548(s，4H)，3.118～3.214(d，4H)，3.591(s，2H)，4.340(s，2H)，6.165(s，1H)，7.984(s，1H)，11.312～11.736(d，1H)加D2O后消失，12.824(s，1H)加D2O后消失。
13C-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)21.262，25.943，40.916，41.092，51.096，54.578，58.671，84.015，122.143，145.407，157.651，162.424，163.743，165.864，170.532。
ESI：(M+1)：406.48，M：405.47
同法：
由苯甲酸酐制备得到2-(6-(4-(2-苯甲酰氧乙基)哌嗪-1-)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸：化合物17(Pg为苯甲酰基)(收率：74.2％)
元素分析：C22H24N6O4S理论值：C，56.40；H，5.16；N，17.94实测值：C，56.45；H，5.11；N，17.92；
实施例15：乙酰基保护的达沙替尼(化合物19，Pg为乙酰基)的制备方法A：
向四口瓶中加入2-(6-(4-(-2-乙酰氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸(化合物17，Pg为乙酰基)(30g，0.074mol)，二氯甲烷(270ml)及DMF(3ml)。降温，于0℃～5℃以下滴加草酰氯(12.7ml)的二氯甲烷(30ml)溶液。滴毕升至室温反应3小时。抽滤，将滤饼及二氯甲烷(300ml)加入反应瓶中，搅拌降温至0℃，加入2-氯-6-甲基苯胺(化合物8)(13.6ml，0.11mol))，并滴加DIPEA(21ml，0.12mol)的二氯甲烷(30ml)溶液。滴毕，于室温反应2小时。反应毕，加入饱和碳酸氢钠水溶液搅拌30分钟后抽滤。60℃鼓风干燥至恒重。得目标化合物19(Pg为乙酰基)，16g(收率：40.8％)。
熔点：295.2℃
纯度：98.5％(HPLC，归一法)
元素分析：C24H28ClN7O3S理论值：C，54.38；H，5.32；N，18.50实测值：C，54.42；H，5.40；N，18.55；
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)2.030(s，3H)，2.245(s，3H)，2.372～2.414(d，3H)，2.584～2.605(t，6H)，3.517(s，4H)，4.133～4.155(t，2H)，6.056(s，1H)，7.248～7.305(m，2H)，7.400～7.414(t，1H)，8.226(s，1H)，9.883(s，1H)，11.845(s，1H)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，D2O)：δ(ppm)2.020～2.055(d，3H)，2.240～2.278(d，3H)，2.367～2.441(t，3H)，2.491～2.501(d，4H)，2.546～2.592(q，2H)，3.423(s，1H)，3.514(s，1H)，4.122～4.144(t，1H)，6.054(s，1H)，7.240～7.296(m，2H)，7.391～7.406(d，1H)，8.230(m，1H)。
13C-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)18.759，21.237，26.034，44.053，52.866，56.480，61.695，83.198，126.080，127.458，128.594，129.473，132.921，134.036，139.297，141.320，157.532，160.411，163.001，165.617，170.780
ESI：(M)531.29
同法：
由2-(6-(4-(2-苯甲酰氧乙基)哌嗪-1-)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸(化合物17，Pg为苯甲酰基)制备得到苯甲酰基保护的达沙替尼：化合物19(Pg为苯甲酰基)(收率：43.1％)
元素分析：C29H30ClN7O3S理论值：C，58.83；H，5.11；N，16.56实测值：C，58.89；H，5.19；N，16.58；
方法B：
氮气保护下，将2-(6-(4-(-2-乙酰氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸(化合物17，Pg为乙酰基)(8.5g，0.021mol)，PDCP(3.4ml，0.023mol)及2-氯-6-甲基苯胺(化合物8)(2.81ml，0.023mol)加入二氯甲烷(34ml)中，搅拌，降温于0℃滴加三乙胺(8.4ml，0.062mol)。滴毕，室温搅拌反应过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液搅拌10分钟后抽滤。60℃鼓风干燥至恒重。得浅黄至类白色固体目标化合物19(Pg为乙酰基)，7.98g(收率：71.7％)。
熔点：295.5℃。
元素分析：C24H28ClN7O3S理论值：C，54.38；H，5.32；N，18.50实测值：C，54.32；H，5.38；N，18.57；
同法：
由2-(6-(4-(2-苯甲酰氧乙基)哌嗪-1-)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸(化合物17，Pg为苯甲酰基)制备得到苯甲酰基保护的达沙替尼：化合物19(Pg为苯甲酰基)(收率：76.3％)
元素分析：C29H30ClN7O3S理论值：C，58.83；H，5.11；N，16.56实测值：C，58.87；H，5.19；N，16.61；
实施例16：达沙替尼(化合物1)的制备
向四口瓶中加入氢氧化钠(9.5g，0.24mol)，水(150ml)，乙酰基保护的达沙替尼(化合物19，Pg为乙酰基)(30g，0.057mol)，于50℃保温反应2小时。降温至25℃以下，用6N盐酸调PH至4。室温养晶过夜。抽滤，得到达沙替尼(化合物1)粗品(纯度97.6％)。加入二甲基亚砜(100ml)中，搅拌下升温至60～70℃，待溶解后保温下加入400ml水和乙醇(1∶1)的混合液，搅拌下析出晶体后降温至0℃养晶2小时。抽滤，滤饼用水淋洗后用水和乙醇(1∶1)的混合液淋洗并抽干。滤饼于50℃左右减压(-0.095MPa)干燥，用五氧化二磷助干，得达沙替尼(化合物1)24.5g。收率：88.7％，纯度：99.93％。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)2.243(s，3H)，2.411～2.440(s，3H)，2.484～2.507(d，4H)，3.513～3.554(q，6H)，4.443～4.464(t，1H)，6.052(s，1H)，7.246～7.304(m，2H)，7.398～7.413(d，1H)，8.223(s，1H)，9.881(s，1H)，11.474(s，1H)
同法：
由苯甲酰基保护的达沙替尼(化合物19，Pg为苯甲酰基)制备得到达沙替尼：化合物1(收率：82.5％，纯度：99.55％)
实施例17：达沙替尼(化合物1)的制备
氮气保护下，将2-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯(化合物6)(0.5g，1.3mmol)，PDCP(0.2ml，1.5mmol)及2-氯-6-甲基苯胺(化合物8)(0.18ml，1.5mmol)加入二氯甲烷(10ml)中，搅拌，降温于0℃滴加三乙胺(0.55ml，4mmol)。滴毕，室温搅拌反应过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液搅拌10分钟后抽滤。60℃鼓风干燥至恒重。得达沙替尼(化合物1)，0.2g(收率：32.0％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)2.238(s，3H)，2.406～2.431(d，5H)，2.497～2.502(d，4H)，3.398～3.524(q，6H)，4.335～4.457(q，1H)，6.049(s，1H)，7.254～7.305(t，2H)，7.386～7.410(d，1H)，8.218(s，1H)，9.876(s，1H)，11.469(s，1H)
ESI(M+1)：490.33
Claims (13)
1.一种达沙替尼的合成方法，包括下列步骤：式I化合物与式II化合物反应，从而得到式III化合物：
其中，
R1和R2各自独立地选自卤素，4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基，或氨基；并规定不同时为4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基；
R3选自卤素或氨基；
同时规定，当R1和R2中任一个为氨基时，R3不为氨基；
R4为C1-C6的烷氧基或取代的C1-C6的烷氧基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的式II或式III中R4为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、戊氧基、或己氧基。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，当式I和式III中R1为卤素时，所述的方法进一步地包括式III化合物水解，从而得到式IV化合物：
这里，式III化合物中R4的定义如权利要求1；
然后，式IV化合物在酰氯化试剂作用下，得到式V化合物，：
式V化合物再与2-氯-6-甲基苯胺反应，得到式VI化合物：
式VI化合物再与1-(2-羟乙基)哌嗪反应，从而得到达沙替尼。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，当式I和式III中R1为卤素时，所述的方法进一步地包括式III化合物与1-(2-羟乙基)哌嗪反应，从而得到式VII化合物：
这里，这里，式III和式VII化合物中R4的定义如权利要求1；
然后，式VII化合物水解，得到式VIII化合物：
式VIII化合物在酰氯化试剂作用下，得到式IX化合物：
式IX化合物再与2-氯-6-甲基苯胺反应，得到达沙替尼；
或者式VIII化合物在酰胺缩合剂存在下与2-氯-6-甲基苯胺反应，得到达沙替尼。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，当式I和式III中R1为4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基时，所述的方法进一步地包括式III化合物(即式VII化合物)水解，得到式VIII化合物：
这里，式VII化合物中R4的定义如权利要求1；
式VIII化合物在酰氯化试剂作用下，得到式IX化合物：
式IX化合物再与2-氯-6-甲基苯胺反应，得到达沙替尼；
或者式VIII化合物在酰胺缩合剂存在下与2-氯-6-甲基苯胺反应，得到达沙替尼。
6.根据权利要求3、4或5中任一权利要求所述的方法，其中所述酰氯化试剂选自三氯化磷、五氯化磷、亚硫酰氯、或草酰氯，优选地，选自草酰氯。
7.根据权利要求4或5所述的方法，其中，所述酰胺缩合剂选自二氯化磷酸苯酯(PDCP)、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)；优选为二氯化磷酸苯酯(PDCP)。
8.一种达沙替尼的纯化方法，包括将反应完毕后通过浓缩或抽滤的方式得到的达沙替尼粗品，加入特定的有机溶剂中；
在搅拌下加热使其溶解，滴加水与有机溶媒的混合溶剂体系；滴加完毕，搅拌下缓缓降温至0～10℃使固体析出完全并养晶，过滤收集固体，并干燥可制得纯度大于99.50％的高纯度达沙替尼。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，达沙替尼粗品的纯度大于95％，优选为粗品的纯度大于97％；
所述的特定的有机溶剂为非质子性极性溶剂，优先为N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基甲乙酰胺，二甲基亚砜，或其混合物；
所述的在搅拌下加热使其溶解，此处加热温度选自室温至回流温度，优选为40～100℃；
所述的滴加水与有机溶媒的混合溶剂体系，此处有机溶媒为达沙替尼不溶或微溶的一种或几种的混合溶剂。
10.一种式III化合物，其中，：
其中，
R1选自卤素，4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基或氨基；
R4为羟基、C1-C6的烷氧基、或卤素。
11.根据权利要求7所述的化合物，其中，R1选自卤素，或4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基；
R4为羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、戊氧基、己氧基、氯、或溴。
12.根据权利要求8所述的化合物，其中，R1选自4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基；
R4为羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、戊氧基、己氧基、氯、或溴。
13.根据权利要求7所述的化合物，选自下列的任一化合物：
2-(6-溴-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯；
2-(6-溴-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸乙酯；
2-(6-溴-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸异丙酯；
2-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯；
2-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸乙酯；
2-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸异丙酯；
2-(6-溴-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸；
2-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸；
2-(6-溴-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酰氯；
2-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酰氯；
2-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯；
2-(6-(4-(2-乙酰氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯；
2-(6-(4-(2-苯甲酰氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯；
2-(6-(4-(2-苄氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯；
2-(6-(4-(2-对甲氧基苄氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯；
2-(6-(4-(2-(甲氧基甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯；
2-(6-(4-(2-(甲硫基甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯；
2-(6-(4-(2-(乙氧基乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸甲酯；
2-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸乙酯；
2-(6-(4-(2-乙酰氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸乙酯；
2-(6-(4-(2-苯甲酰氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸乙酯；
2-(6-(4-(2-苄氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸乙酯
2-(6-(4-(2-对甲氧基苄氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸乙酯；
2-(6-(4-(2-(甲氧基甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸乙酯；
2-(6-(4-(2-(甲硫基甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸乙酯；
2-(6-(4-(2-(乙氧基乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸乙酯；
2-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸异丙酯；
2-(6-(4-(2-乙酰氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸异丙酯；
2-(6-(4-(2-苯甲酰氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸异丙酯；
2-(6-(4-(2-苄氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸异丙酯
2-(6-(4-(2-对甲氧基苄氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸异丙酯；
2-(6-(4-(2-(甲氧基甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸异丙酯；
2-(6-(4-(2-(甲硫基甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸异丙酯；
2-(6-(4-(2-(乙氧基乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸异丙酯；
2-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸；
2-(6-(4-(2-乙酰氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸；
2-(6-(4-(2-苯甲酰氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸；
2-(6-(4-(2-苄氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸；
2-(6-(4-(2-对甲氧基苄氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸；
2-(6-(4-(2-(甲氧基甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸；
2-(6-(4-(2-(甲硫基甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸；
2-(6-(4-(2-(乙氧基乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酸；
2-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酰氯；
2-(6-(4-(2-乙酰氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酰氯；
2-(6-(4-(2-苯甲酰氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酰氯；
2-(6-(4-(2-苄氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酰氯；
2-(6-(4-(2-对甲氧基苄氧乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酰氯；
2-(6-(4-(2-(甲氧基甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酰氯；
2-(6-(4-(2-(甲硫基甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酰氯；
或，2-(6-(4-(2-(乙氧基乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-甲酰氯。
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2010101696375A CN101812060B (zh) | 2010-02-02 | 2010-04-26 | 一种简捷制备高纯度达沙替尼的新方法以及中间体化合物 |
| AU2011213409A AU2011213409B9 (en) | 2010-02-02 | 2011-01-30 | Synthesis process of dasatinib and intermediate thereof |
| US13/576,637 US9108954B2 (en) | 2010-02-02 | 2011-01-30 | Synthesis process of dasatinib and intermediate thereof |
| KR1020127022642A KR101456347B1 (ko) | 2010-02-02 | 2011-01-30 | 다사티닙의 합성방법 및 중간체 |
| ES11739405.6T ES2568659T3 (es) | 2010-02-02 | 2011-01-30 | Proceso de síntesis de Dasatinib y un intermedio del mismo |
| JP2012551490A JP5581401B2 (ja) | 2010-02-02 | 2011-01-30 | ダサチニブの合成方法およびその中間体 |
| EP11739405.6A EP2532662B1 (en) | 2010-02-02 | 2011-01-30 | Synthesis process of dasatinib and intermediate thereof |
| PCT/CN2011/070828 WO2011095126A1 (zh) | 2010-02-02 | 2011-01-30 | 达沙替尼的合成方法及其中间体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201010104295 | 2010-02-02 | ||
| CN201010104295.9 | 2010-02-02 | ||
| CN2010101696375A CN101812060B (zh) | 2010-02-02 | 2010-04-26 | 一种简捷制备高纯度达沙替尼的新方法以及中间体化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101812060A true CN101812060A (zh) | 2010-08-25 |
| CN101812060B CN101812060B (zh) | 2011-08-17 |
Family
ID=44354977
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2010101696375A Active CN101812060B (zh) | 2010-02-02 | 2010-04-26 | 一种简捷制备高纯度达沙替尼的新方法以及中间体化合物 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9108954B2 (zh) |
| EP (1) | EP2532662B1 (zh) |
| JP (1) | JP5581401B2 (zh) |
| CN (1) | CN101812060B (zh) |
| AU (1) | AU2011213409B9 (zh) |
| ES (1) | ES2568659T3 (zh) |
| WO (1) | WO2011095126A1 (zh) |
Cited By (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011095125A1 (zh) * | 2010-02-02 | 2011-08-11 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 达沙替尼的合成方法和纯化方法 |
| WO2011095126A1 (zh) * | 2010-02-02 | 2011-08-11 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 达沙替尼的合成方法及其中间体 |
| WO2011095059A1 (zh) * | 2010-02-08 | 2011-08-11 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 达沙替尼多晶型物及其制备方法和药物组合物 |
| CN102161660A (zh) * | 2010-02-21 | 2011-08-24 | 中国医学科学院药物研究所 | 2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)-n-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺的制备方法 |
| CN102786517A (zh) * | 2011-05-18 | 2012-11-21 | 中国医学科学院药物研究所 | Gk和ppar双重激动活性的嘧啶噻唑胺类衍生物 |
| CN102838594A (zh) * | 2011-06-24 | 2012-12-26 | 南京圣和药业有限公司 | 一种达沙替尼的制备及精制方法 |
| CN103709156A (zh) * | 2012-09-29 | 2014-04-09 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种达沙替尼多晶型药物及其制备方法 |
| CN104515813A (zh) * | 2013-09-29 | 2015-04-15 | 山东新时代药业有限公司 | 一种达沙替尼中间体的分析检测方法 |
| CN104910143A (zh) * | 2014-03-11 | 2015-09-16 | 百福微生物有限公司 | 制备达沙替尼的方法和中间体 |
| CN106117195A (zh) * | 2016-06-09 | 2016-11-16 | 青岛辰达生物科技有限公司 | 一种用于治疗白血病的药物达沙替尼的合成方法 |
| CN106279143A (zh) * | 2015-05-11 | 2017-01-04 | 天津国际生物医药联合研究院 | 噻唑杂环类化合物及其制备方法和应用 |
| CN104292223B (zh) * | 2013-07-17 | 2017-07-04 | 常州锐博生物科技有限公司 | 一种达沙替尼的新的合成方法 |
| CN109265455A (zh) * | 2018-11-09 | 2019-01-25 | 新发药业有限公司 | 一种达沙替尼的制备方法 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104225611B (zh) * | 2013-06-18 | 2017-06-30 | 天津键凯科技有限公司 | 达沙替尼与非线性构型聚乙二醇的结合物 |
| CN116808044A (zh) | 2018-06-15 | 2023-09-29 | 汉达癌症医药责任有限公司 | 激酶抑制剂的盐类及其组合物 |
| IL312288A (en) * | 2021-10-19 | 2024-06-01 | Iomx Therapeutics Ag | A process for preparing an inhibitor of SIK3 and intermediates obtained in the process |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000062778A1 (en) * | 1999-04-15 | 2000-10-26 | Bristol-Myers Squibb Co. | Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors |
| TWI338004B (en) * | 2004-02-06 | 2011-03-01 | Bristol Myers Squibb Co | Process for preparing 2-aminothiazole-5-aromatic carboxamides as kinase inhibitors |
| CN1980909B (zh) | 2004-02-06 | 2010-08-25 | 布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司 | 作为激酶抑制剂的2-氨基噻唑-5-芳香族甲酰胺的制备方法 |
| TW200628156A (en) * | 2004-11-04 | 2006-08-16 | Bristol Myers Squibb Co | Combination of a SRC kinase inhibitor and a BCR-ABL inhibitor for the treatment of proliferative diseases |
| US20070219370A1 (en) | 2006-03-15 | 2007-09-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing n-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino] -5-thiazolecarboxamide and related metabolites thereof |
| CN101323629B (zh) * | 2007-02-16 | 2011-08-17 | 江苏正大天晴药业股份有限公司 | 4-{6-[5-(2-氯-6-甲基苯胺甲酰基)-噻唑-2-氨基]-2-甲基嘧啶-4}-哌嗪-1-甲基磷酸二乙酯 |
| ES2565521T5 (es) | 2007-10-23 | 2019-12-10 | Teva Pharma | Polimorfos de dasatinib y proceso para la preparación de los mismos |
| CN101597284B (zh) | 2009-07-22 | 2012-09-05 | 北京莱博赛路森药物科技有限公司 | 一种抗肿瘤化合物的制备方法 |
| CN101845045A (zh) * | 2010-02-02 | 2010-09-29 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 一种新的达沙替尼合成方法 |
| CN101812060B (zh) | 2010-02-02 | 2011-08-17 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 一种简捷制备高纯度达沙替尼的新方法以及中间体化合物 |
-
2010
- 2010-04-26 CN CN2010101696375A patent/CN101812060B/zh active Active
-
2011
- 2011-01-30 ES ES11739405.6T patent/ES2568659T3/es active Active
- 2011-01-30 JP JP2012551490A patent/JP5581401B2/ja active Active
- 2011-01-30 AU AU2011213409A patent/AU2011213409B9/en active Active
- 2011-01-30 US US13/576,637 patent/US9108954B2/en active Active
- 2011-01-30 WO PCT/CN2011/070828 patent/WO2011095126A1/zh active Application Filing
- 2011-01-30 EP EP11739405.6A patent/EP2532662B1/en active Active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 《STN检索记录》 20101101 赵贞贞 2010101696375 * |
Cited By (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011095126A1 (zh) * | 2010-02-02 | 2011-08-11 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 达沙替尼的合成方法及其中间体 |
| US9108954B2 (en) | 2010-02-02 | 2015-08-18 | Nan Jing Cavendish Bio-Engineering Technology Co., Ltd. | Synthesis process of dasatinib and intermediate thereof |
| WO2011095125A1 (zh) * | 2010-02-02 | 2011-08-11 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 达沙替尼的合成方法和纯化方法 |
| WO2011095059A1 (zh) * | 2010-02-08 | 2011-08-11 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 达沙替尼多晶型物及其制备方法和药物组合物 |
| US8884013B2 (en) | 2010-02-08 | 2014-11-11 | Nan Jing Cavendish Bio-Engineering Technology Co., Ltd. | Polymorphs of Dasatinib, preparation methods and pharmaceutical compositions thereof |
| CN102161660B (zh) * | 2010-02-21 | 2015-05-20 | 中国医学科学院药物研究所 | 2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)-n-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺的制备方法 |
| CN102161660A (zh) * | 2010-02-21 | 2011-08-24 | 中国医学科学院药物研究所 | 2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)-n-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺的制备方法 |
| CN102786517A (zh) * | 2011-05-18 | 2012-11-21 | 中国医学科学院药物研究所 | Gk和ppar双重激动活性的嘧啶噻唑胺类衍生物 |
| CN102786517B (zh) * | 2011-05-18 | 2017-06-06 | 中国医学科学院药物研究所 | Gk和ppar双重激动活性的嘧啶噻唑胺类衍生物 |
| CN102838594B (zh) * | 2011-06-24 | 2015-06-24 | 南京圣和药业股份有限公司 | 一种达沙替尼的制备及精制方法 |
| CN104788446A (zh) * | 2011-06-24 | 2015-07-22 | 南京圣和药业股份有限公司 | 无水达沙替尼的制备及精制方法 |
| CN102838594A (zh) * | 2011-06-24 | 2012-12-26 | 南京圣和药业有限公司 | 一种达沙替尼的制备及精制方法 |
| CN103709156A (zh) * | 2012-09-29 | 2014-04-09 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种达沙替尼多晶型药物及其制备方法 |
| CN103709156B (zh) * | 2012-09-29 | 2016-08-03 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种达沙替尼多晶型药物及其制备方法 |
| CN104292223B (zh) * | 2013-07-17 | 2017-07-04 | 常州锐博生物科技有限公司 | 一种达沙替尼的新的合成方法 |
| CN104515813A (zh) * | 2013-09-29 | 2015-04-15 | 山东新时代药业有限公司 | 一种达沙替尼中间体的分析检测方法 |
| CN104910143A (zh) * | 2014-03-11 | 2015-09-16 | 百福微生物有限公司 | 制备达沙替尼的方法和中间体 |
| CN106279143A (zh) * | 2015-05-11 | 2017-01-04 | 天津国际生物医药联合研究院 | 噻唑杂环类化合物及其制备方法和应用 |
| CN106117195A (zh) * | 2016-06-09 | 2016-11-16 | 青岛辰达生物科技有限公司 | 一种用于治疗白血病的药物达沙替尼的合成方法 |
| CN109265455A (zh) * | 2018-11-09 | 2019-01-25 | 新发药业有限公司 | 一种达沙替尼的制备方法 |
| CN109265455B (zh) * | 2018-11-09 | 2020-08-18 | 新发药业有限公司 | 一种达沙替尼的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101812060B (zh) | 2011-08-17 |
| EP2532662A1 (en) | 2012-12-12 |
| EP2532662B1 (en) | 2016-01-27 |
| AU2011213409A1 (en) | 2012-09-20 |
| JP2013518829A (ja) | 2013-05-23 |
| AU2011213409B2 (en) | 2015-01-15 |
| WO2011095126A1 (zh) | 2011-08-11 |
| US9108954B2 (en) | 2015-08-18 |
| AU2011213409B9 (en) | 2015-05-14 |
| US20130030177A1 (en) | 2013-01-31 |
| EP2532662A4 (en) | 2013-07-10 |
| ES2568659T3 (es) | 2016-05-03 |
| JP5581401B2 (ja) | 2014-08-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101812060B (zh) | 一种简捷制备高纯度达沙替尼的新方法以及中间体化合物 | |
| CN101845045A (zh) | 一种新的达沙替尼合成方法 | |
| US7071329B2 (en) | Process for preparing cephalosporins with salified intermediate | |
| WO2011141933A2 (en) | Process for preparation of 2-[3-cyano-4-(2-methylpropoxy)phenyl]-4-methylthiazole-5-carboxylic acid and its pharmaceutically acceptable salts | |
| JP5649971B2 (ja) | ２‐ヒドロキシ‐５‐フェニルアルキルアミノ安息香酸誘導体及びその塩の製造方法 | |
| CN105753944B (zh) | 达卡他韦及其衍生物的制备中间体 | |
| WO2013065063A1 (en) | Anhydrous form of dasatinib, process for its preparation and its use | |
| EP1888576B1 (en) | Process for making aztreonam | |
| WO2011095125A1 (zh) | 达沙替尼的合成方法和纯化方法 | |
| CN103319503A (zh) | 一种头孢地尼的制备方法 | |
| KR20120129318A (ko) | 아질사르탄의 개선된 제조방법 | |
| CN104193765A (zh) | 一种头孢克肟的合成方法 | |
| TWI541235B (zh) | 製備喹唑啉衍生物之方法 | |
| CN111848505A (zh) | 一种伐度司他中间体的制备方法 | |
| KR101456347B1 (ko) | 다사티닙의 합성방법 및 중간체 | |
| CN109153652A (zh) | 1-(芳基甲基)喹唑啉-2,4(1h,3h)-二酮的制备工艺 | |
| US20080312254A1 (en) | Process for the Preparation of Ziprasidone | |
| CN109265455A (zh) | 一种达沙替尼的制备方法 | |
| CN112279850B (zh) | 一种奥拉帕利杂质的制备方法 | |
| US20050277651A1 (en) | Preparation of an anhydrate form of 5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one hydrochloride (ziprasidone hydrochloride) | |
| CN118251388A (zh) | 用于制备某些介离子类有害生物剂的方法 | |
| CN117304179A (zh) | 杰克替尼二盐酸盐一水合物的制备工艺 | |
| EP1975169A1 (en) | Process for the preparation of ziprasidone | |
| KR0176014B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| CN108623577A (zh) | 阿莫奈韦及其中间体的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |