KR0176014B1 - 세팔로스포린 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 2-(2-아미노티아졸-4-일)아세테이트와 클로로아세틸 클로라이드를 반응시켜 아미노티아졸 구조의 아민기를 보호화한 후, 피발로일클로라이드를 이용한 산무수물법에 의해 7-아미노세펨 유도체와 아실화시킴으로써 보다 간편하게 다음 일반식 (I)의 β-람탐 유도체를 제조할 수 있는 방법에 관한 것이다.
(I)
상기식에서, R1은 아세톡시메틸 또는 5-메트캅토-1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸을 의미하며, R2는 수소 또는 클로로아세트아미도기를 의미한다.

Description

세팔로스포린 유도체의 제조방법
본 발명은 항생 물질로 유용한 다음 일반식(I)의 β-락탐 유도체의 새로운 제조 방법에 관한 것이다.
(I)
상기 식에서, R1은 아세톡시메틸 또는 5-메르캅토-1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸을 의미하며, R2는 수소 또는 클로로아세트아미도기를 의미한다.
상기 일반식(I)의 화합물은 다음 일반식(II)의 아미노티아졸 유도체를 다음 일반식(III)의 7-아미노세펨 화합물과 아실화시킴으로써 얻을 수 있다.
(II)
(III)
상기식에서, R1및 R2는 전술한 바와 같고, R3는 메틸, 에틸 또는 프로필을 의미한다.
상기 일반식에(2)에서 R2가 수소, 그리고 R3가 히드록시기인 화합물은 물리적 성질에 있어서 물 및 대부분의 유기용매에 대한 용해도가 극히 낮으며, 기존의 알려진 아실화 방법, 예를 들어 산염화물, 산무수물, 반응성 에스테르 및 반응성 이미드와 같은 반응성 유도체를 이용한 방법에 의해 반응이 거의 진행되지 않거나 혹은 일부만이 진행된다. 따라서 이와 같은 구조를 갖는 아미노티아졸 화합물의 아실화 반응을 위해서는 아민기를 적당하게 보호화시킬 필요가 있다.
공지된 아실화 방법으로서, 일반식(II)화합물의 아민기를 염산염으로 보호화 시킨후 R3를 적절한 형태로 치환시켜 활성화시키는 방법, 예를 들어 PCl5를 이용하여 산 염화물을 생성시키거나 (일본국 특개소 51-146494 호, 52-46093 호), 혹은 디시클로헥실카보디이미드 및 N-히드록시삭시이미드와 반응시킨 반응성 이미드 방법이 알려져 있다(대한민국 특허공고 80-1595). 그러나 이러한 공지방법들은 공통적으로 건조한 염산기체를 사용해야 한다는 불편함이 있었다.
따라서 본 발명자들은 세팔로스포린 유도체를 보다 간편하게 제조할 수 있는 방법에 대하여 수많은 연구와 실헙을 거듭한 결과, 2-(2-아미노티아졸-4-일)아세테이트와 크로로아세틸 클로라이드를 반응시켜 아미노티아졸 구조의 아민기를 보호화한후, 피발로일크로라이드를 이용한 산무수물법에 의해 7-아미노세펨 유도체와 아실화시켜,β-락탐 유도체를 제조하게 되면, 아미노티아졸의 아민기를 매우 손쉽게 보호할 수 있고 또한 아실화반응도 특별히 무수조건에서 수행하지 않아도 된다는 놀라운 사실을 밝혀냈다.
본 발명은 다음 일반식(II)로 표시되는 아미노티아졸 유도체의 구조에서 치환기 R2를 클로로아세트아미도기로 치환시킨 후, 이를 산무수물법에 의해 다음 일반식(I)으로 표시되는 7-아미노세펨 유도체와 아실화시킴으로 특징으로 하는 다음 일반식(I)로 표시되는 β-락탐 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
(I)
(II)
(III)
상기식에서, R1은 아세톡시메틸 또는 5-메르캅토-1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸을 의미하며, R2는 수소 또는 크로로아세트아미도기를 의미하며, R3는 메틸, 에틸 또는 프로필을 의미한다.
이하, 본 바명에 따른 제조방법을 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
본 발명의 제조방법은 다음 세가지 공정, 즉 (ⅰ) 아미도티아졸 유도체의 보호화, (ⅱ) 아실화 반응, 및 필요시 (ⅲ) 탈보호와 공정으로 요약할 수 있다. 먼저, 아미노티아졸 유도체를 보호시키기 위해서는 일반식(II)의 치환기 R2가 적당한 형태, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 등의 에스테르 구조이어야 한다. 이 화합물(2)을 염기의 존재하에서 클로로아세틸 클로라이드 약1.0 당량 내지 1.5 당량과 반응시킴으로 아민기를 보호화 시킬 수 있다. 이때 염기는 무수조건에서 사용할 수 있는 것으로서, 예를 들어 피리딘, 트리에틸아민, 디부틸아민 등이 바람직하다. 반응 온도는 -45℃∼30℃ ,바람직하게는 -20℃∼15℃이며, 반응시간은 1시간 내지 3시간으로 반응이 완결된다. 반응 용매는 불활성이면서 반응 생성물을 용해시킬 수 있는 유기용매로서 디클로로매탄, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소가 적당하며, 이중 공업적으로 디클로로메탄이 가장 바람직하다. 이 합성 공정은 매우 간편하여 별도의 정제과정없이 물 및 보조용매를 투입함으로서 목적 화합물 (식(Ⅱ);)을 간단히 분리할 수 있다.
아실화 반응을 수행하기 위한 전 단계로서, 상기 제조한 아미노티아졸 에스테르 유도체(Ⅱ)를 가수분해해야한다. 가수분해는 물 또는 수성 메탄올 용매하에서 가성소다를 직접 투입, 용해시켜 수분내에 진행시켜, 반응이 끝난 후 무기산을 적가함으로써 용액의 pH를 낮추어 생성물 (식(Ⅱ);)을 수득할 수있다.
상기 제조한 아미노티아졸 산 유도체(식(Ⅱ);)와 7-아미노세펨 화합물(Ⅲ)과의 아실화 반응은 다음과 같이 산무수물법에 의해 수행한다.
먼저 아미노티아졸 산 유도체를 활성화 시키기 위해 피발로일 클로라이드와 반응시킨다. 반응 용매는 아세토니트릴을 사용하며, 트리에틸아민 또는 피리딘을 염기로서 첨가한다. 피발로일 클로라이드는 1.0 당량 내지 1.2 당량이 적당하며, 반응이 이루어지는 온도는 -30℃ 내지 0℃, 바람직하게는 -15℃ 내지 -10℃이다. 반응시간은 약1시간 내지 1.5시간으로서 반응이 완결된다.
이상에서 제조된 활성 아미노티아졸 유도체 용액에 미리 제조된 세펨 화합물 용액을 적가함으로써 아실화 반응이 이루어진다. 이때 세펨화합물은 고체 상태에서는 반응이 불가능하며, 적당한 유기 용매하에 일정량의 염기, 예를 들어 트리에틸아민 등을 첨가한 용액상태이어야 한다. 그리고 그 용액은 완전히 맑은 상태이어야 하며, 만약 녹지 않는 물질이 존재하면 그만큼 반응이 덜 진행된다. 필요시에는 물을 첨가하여 세펨 화합물을 완전히 녹일 수도 있다.
이상의 반응에서 반응 생성물을 고체로 분리하는 방법은 다음과 같이 두가지가 있다. 하나는 아실화된 세펨 유도체를 반응용액에 보조용매, 예를 들어 이소프로판올, 초산에틸, 메탄올 등 유기용매를 투입함으로서 바로 석출 시키는 것과, 둘째는 용액중에서 먼저 세펨 유도체의 나트륨 염을 생성시킨 뒤 pH를 낮춤으로서 결정화 시키는 방법이다. 이때 나트륨 염을 생성시키기 위해서는 나트륨 2-에틸헥사노에이트 또는 중조가 사용될 수 있다.
마지막 공정으로서, 항생제로 유용한 세팔로스포린 화합물을 얻기 위해서는 아미노티아졸의 보호기, 즉 크로로아세틸기를 탄보호화시킬 필요가 있다. 공지기술(J. Am. Chem. Soc., 90:16, 1968, p. 4508)에 의하면, 클로로아세틸아민기는 티오우레아에 의해 비교적 간단한 방법으로 자유 아민기로 탈보호화 될 수 있다.
이때 반응 용매는 물, 디메틸아세트아미드, 테트라히드로푸란, 메탄올 등 극성 용매가 적당하며,반응 속도를 증가시키기 위하여 초산 나트륨염을 첨가할 수도 있다. 본 발명자들의 실험 결과에 따르면, 반응용매는 디메틸아세트아미드 또는 그것에 물을 소량 첨가한 것이 가장 바람직하며, 반응 속도는 티오우레아의 양이 많을수록, 그리고 초산 나트륨염을 많이 첨가 할수록 빠른 것으로 나타났다. 반응이 완결되면, 반응액에 보조용매, 예를 들어 물, 메탄올, 초산에틸, 이소프로판올 등을 투입하여 목적 화합물(식 (Ⅰ); R1=5-메르캅토-1-(2-디멜틸아미노에틸)-1H-테트라졸, R2= H)을 간단히 분리해낼 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 기술적 범위가 이들로 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
에틸2-(2-클로로아세트아미노티아졸-4-일)아세테이트의 제조
3구 플라스크에 에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)아세테이트 100.0g, 디크로로메탄 1000㎖를 넣고 ice bath로 0℃-5℃로 냉각한다. 여기에 트리에틸아민 74.8㎖를 넣고 30분간 교반한후, -15℃로 다시 냉각하고 클로로아세틸 클로라이드 64.1㎖를 15분간 적가하고 0℃-5℃에서1.5시간 동안 교반시킨다. 반응이 완결되면 반응 용매를 감압하에 증류시키고 냉각수 500㎖, 이소프로판을 1000㎖를 투입한다. 0℃-5℃에서 30분간 교반한 후 여과, 물 200㎖와 이소프로판올 200㎖로 세척하여 진공 건조하면 백색 고체의 화합물 120.0g(85%)를 얻는다
1H NMR (DMSO-d6,δppm) : 1.18 (3H, t), 3.70(2H,d), 4.09(2H,q), 4.36 (2H,s), 7.05 (1H,s)
[실시예 2]
2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)아세트산의 제조
2구 플라스크 메탄올 770㎖, 물 300㎖를 넣고 실시예 1에서 건조한 에틸2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)아세테이트 120g을 넣어 혼탁시킨다.
여기에 93% 가성소다 45.0g를 투입하고 30℃-40℃에서 15분간 교반 시킨다. 다시 10℃-15℃로 냉각한 후, 진한 염산과 물을 1 : 1로 혼합한 용액을 적가하여 pH를 2.0으로 조정하고 0℃-5℃에서 30분간 추가 교반한후 여과, 물 500㎖, 메탄올 500㎖로 세척하여 진공 건조하면 백색 고체의 표제화합물 93.6g(87%)을 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6,δppm) : 3.62 (2H,s), 4.36(2H,s), 7.03(1H,s),
IR (KBr,cm-1) : 2980, 1701, 1587, 1340.
[실시예 3]
7-[2-(2-클롤로아세트아미도티아졸-4-일)아세트아미드]-3-[1-[2-(N, N-디메틸아미노)에틸]-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카르복실산의 제조
(A법):3구 플라스크에 2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일) 아세트산 10.0g, 아세토니트릴 100㎖,트리에틸아민 5.9㎖를넣고 교반중에 -10℃로 냉각한 후, 피발로일 클로라이드 6.3㎖를 천천히 적가하고 나서 -15℃∼-10℃를 유지하면서 1시간동안 교반 시킨다. 별도로, 7-아미노-3-[1-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 13.7g을 아세토니트릴 70㎖,트리에틸아민 5.0㎖, 물 40㎖와 함께 20℃에서 완전히 녹을때까지 교반한다. 이 용액을 상기 아미노티아졸 반응 용기에 5분간 0℃에서 적가하고 다시 0℃-5℃에서 1.5시간 동안 교반시킨다. 반응이 완결된후 물 30㎖와 중조 7.5g을가하고 20℃에서 30분간 교반한다. 이 용액에 초산 에틸 100㎖를 넣고 추출, 물층을 분리시킨후, 진한 염산 용액을 적가하여 pH 2.0으로 조정한다. 여기에 보조 용매로서 메탄올 300㎖, 이소프로판올 800㎖을 넣고 0℃-5℃에서 30분간 교반한후, 여과하고 이소프로판올 200㎖, 메탄올 100㎖로 세척하여 진공 건조하면 황색 고체의 표제화합물 6.86g(32%)을 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6,δppm) : 2.74 (6H,s), 3.47 (2H,m), 3.71 (2H,m), 3.87 (2H,m), 4.37 (2H,s), 4.69 (2H,t), 5.09 (1H,d), 5.70 (1H,dd), 6.99 (1H,s), 8.99 (1H,d).
(B법) : 3구 플라스크에 2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)아세트산 10.0g, 아세토니트릴 100㎖, 트리에틸아민 5.9㎖를넣고 -10℃로냉각한후, 피발로일클로라이드 6.3㎖를 천천히 적가하고 나서 -15∼ -10℃를 유지하면서 1시간동안 교반 시킨다. 별도로, 7-아미노-3-[1-[2-(N,N-디메틸아미노에틸)]-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 13.7g을 아세토니트릴 70㎖, 트리에틸아민 6.4㎖, 물 21.0㎖와 함께 20℃에서 완전히 녹을때까지 교반한다. 이 용액을 상기 아미노티아졸반응 용기에 5분간 0℃에서 적가하고 다시 0℃-5℃에서1.5시간동안 교반시킨다. 반응이 완결된 후 초산 에틸 200㎖를 20분간에 걸쳐서 적가하고 다시 이소프로판올 200㎖를 일시 투입한후 상온에서 10분간 교반하고 여과한다. 여과된 습체를 초산에틸 200㎖에 상온에서 1시간 동안 혼탁시키고 여과, 초산 에틸 100㎖, 디에틸에테르 50㎖로 세척하여 진공 건조하면 황갈색 고체의 표제화합물 14.8g(69%)를 얻는다.
[실시예 4]
7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미드]-3-[1-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카르복실산의 제조
3구 플라스크에 7-[2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)아세트아미드]-3-[1-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 4.0g, 디메틸아세트아미드 40㎖, 티오우레아 2.5g, 초산 나트륨 4.5g, 물 20㎖를 넣고 상온에서 4시간동안 교반시킨다. 반응이 끝난후 이소프로판을 250㎖를 20분간 적가하고 여과하고, 습체를 회수하여 메탄올 200㎖에 30분간 혼탁시킨후, 여과하여 진공 건조하면 황갈색 고체의 표제화합물 1.39g(40%)을 얻는다.

Claims (3)

  1. 다음 일반식(I)로 표시되는 아미노티아졸 유도체의 구조에서 치환기 R2를 클로로아세트아미도기로 치환시킨 후, 이를 산무수물법에 의해 다음 일반식(III)로 표시되는 7-아미노세펨 유도체와 아실화 시킴을 특징으로 하는 다음 일반식(I)로 표시되는 β-락탐 유도체의 제조방법.
    (I)
    (II)
    (III)
    상기식에서, R1은 에톡시메틸 또는 5-메르캅토-1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸을 의미하며, R2는 수소 또는 클로로아세트아미도기를 의미하며, R3는 메틸, 에틸 또는 프로필을 의미한다.
  2. 제1항에서, 상기 일반식(II)의 R2를 치완시키는 반응에서 클로로아세틸클로라이드를 사용함을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제1항에 있어서,산무수물법에 의한 아실화 반응에서 피발로일 클로라이드를 사용함을 특징으로하는 제조방법
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